CS203093B2

CS203093B2 - Method of preparing substituted purines

Info

Publication number: CS203093B2
Application number: CS773087A
Authority: CS
Inventors: Howard J Schaeffer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-09-02
Publication date: 1981-02-27
Also published as: BG26389A3; ES455978A1; GB1523865A; YU222075A; IE42282L; CH623586A5; NO753009L; DE2539963C2; SE428562B; BG25094A3; NO144216B; AR220885A1; CY1033A; YU120082A; YU119982A; DK392675A; US4360522A; AU503160B2; FR2282892A1; SU686618A3

Description

Vynález se týká substituovaných purinů a jejich farmaceuticky vhodných solí a způsobu jejich přípravy. Přesněji se vynález týká 9-(2-hydroxyethoxymethyl)derivátů purinů, jako je adenin, guanin, thioguanin a 2,6diaminopurin, a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin. V roce 1971 Schaeffer, aj. (J. Med. Chem. 14. 367 /1971/) uvedli syntézy několika purinových acyklických nukleosidů při studiu interakcí enzymu adenosindeaminasy se substrátem. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) adenin byl uveden a byla měřena jeho aktivita jako substrátu s adenosindeaminásou.

Nyní bylo nalezeno, že substituované puriny vzorce I, kde X je atom kyslíku nebo síry a R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ jsou různé substituenty, mají antivirový účinek proti různým třídám DNA a RNA virů, a to při pokusech jak in vitro, tak i in vivo. Zejména jsou tyto sloučeniny účinné proti cytomegalovirus, adenovirus, zejména adenovirus 5, rhlno virus, Mengo virus a Sindbis virus. Jsou zejména účinné proti vakcinia a herpes virům, včetně simplex zoster a variacella u savců, které způsobují • nemoci, jako jsou například herpetické keratitis u králíků a herpetická encephalitida u myší. Kromě toho jsou použitelné pro léčení infekční mononukleosy.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy substituovaných purinů obecného vzorce I,

kde

X je síry nebo kyslíku,

R1 je atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskuplna s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamlnoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů,

R² je atom vodíku, atom halogenu, nebo aminoskupina,

R³ je atom vodíku, alkyl s nerozvétveným nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklický alkyl až s 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu neboⁱ fenyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, aminoskupina, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupina, benzoyloxymethyl, benzyloxyskupina, sulfamoyloxyskupina, fosfátoskupina, karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina, nebo substituovaná karbamoylskupina vzorce —NH—CO—Z, kde Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, aryl s až 8 atomy uhlíku nebo arylalkyl až s 12 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou až třemi skupinami, jako je sulfonylskupina, aminoskupina, karbamoylskupina nebo atom halogenu,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jestliže X ' je atom kyslíku a R², R³ a R6 jsou atomy vodíku, R5 atom vodíku, benzyloxyskupina nebo hydroxyl, pak R¹ není aminoskupina nebo methylaminoskupina, přičemž · také jestliže X je ' atom kyslíku, R2 není atom vodíku, jestliže R¹ je atom _ chloru, přičemž také jestliže X je atom kyslíku, R2, r³ a R5 atomy vodíku a R⁶ methyl, pak R¹ ' není ethylaminoskupina, nebo jejich solí, zejména farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

kde R3, R5 a R6 _ mají význam uvedený výše a jeden nebo oba ze substituentu M nebo· G jsou atomy halogenu a jestliže M nebo G je atom halogenu, má druhý substituent význam R1 nebo R², jak je uvedený výše, nechá reagovat s aminem

R7 /

HN \

R8 kde jeden nebo oba ze substituentů R⁷ a R8 jsou atomy vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě, jestliže R5 v tomto produktu je hydroxyl, nechá se reagovat s acylačním činidlem, a jestliže produktem reakce je báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou, nebo jestliže produktem je sůl sloučeniny vzorce I, převede se popřípadě tato sůl na bázi nebo· jinou sůl.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I definované výše, kde

X je atom kyslíku,

R¹ je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina, thioskupina, alkylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina nebo azidoskupina,

R² je atom vodíku, atom halogenu nebo aminoskupina,

R3 je atom vodíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo cyklický alkyl, hydroxyalkyl nebo^ fenyl,

R5 je atom vodíku, hydroxyl, benzoyloxyskupina, hydroxyalkylskupina, aminoskupina, karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyloxymethyl, fosfátoskupina, sulfamoyloxyskupina, substituovaná karbamoylskupina vzorce NH—CO—Z, kde Z je alkyl, aryl nebo arylalkyl, popřípadě substituované jednou nebo více skupinami, jako je sulfonylskupina, aminoskupina, karbamoylskupina, atom halogenu,

R6 je atom - vodíku, alkyl, · přičemž R5 je pouze hydroxyl, jestliže R¹ je aminoskupina, hydroxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina nebo dialkylaminoskupina a R2 je aminoskupina · · a R6 je atom vodíku, R5 je alkylhydroxyl pouze, jestliže R¹ je hydroxyl, R5 jé atom vodíku pouze, jestliže R1 je hydroxyl nebo atom halogenu, jestliže R5 · · je benzoyloxyskupina, R²není · atom halogenu, R5 je · acetoxyskupina pouze, jestliže R1 je hydroxyl nebo· aminoskupina a R2 je aminoskupina· - nebo· ' R1 · a R²jsou oba atomy halogenu, · R5 · je substituovaný karbamoyl vzorce · NHCOZ, · kde Z je skupina · CH(NH2)CH^2C6H5 pouze, jestliže R¹je dialkylaminoskupina, s výjimkou, že ·jestliže R5 je hydroxyl a R1 je alkylaminoskupina, pak R2 není atom vodíku, R1 je atom chloru pouze, jestliže R2 není atom vodíku, R¹ není aminoskupina nebo alkylaminoskupina, jestliže R5 je benzyloxyskupina a R², R3 a R6 jsou atomy vodíku nebo jejich soli, zejména farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny vzorce I definované výše, kde X je atom kyslíku,

R1 je atom halogenu, · aminoskupina, hydroxyskupina, nebo alkylthioskupina,

R2 je aminoskupina,

R5 je hydroxyskupina, benzoyloxyskupina, karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina nebo hydroxyalkyl a

R3 a R6 jsou atomy vodíku, přičemž R5 je hydroxyalkyl pouze, jestliže R¹ je hydroxyl, a R5 je acetoxyskupina pouze, jestliže R¹ je aminoskupina, jsou nejvýhodnější a bylo nalezeno, že jsou vysoce aktivní. Sloučeniny, kde X je síra, R1 atom halogenu, aminoskuplna nebo alkylaminoskupina a R², R³, R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku, jsou také vysoce aktivní.

Soli, které jsou zejména vhodné pro· terapeutické použití, jsou soli s farmaceuticky vhodnými organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, octová, malonová nebo p-toluensulfonová, jakož i soli s farmaceuticky vhodnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová.

Převedení sloučenin vzorce II na sloučeniny vzorce I se provádí aminolysou. Tyto metody jsou dobře známé v literatuře a je možno je nalézt v „Heterocyelic compounds-Fused Pyrimidines“, část II, „Purines“. Vydavatel D. J. ^rown (1971) nakl. Wiley-Interscience.

Alternativně konverse se může provádět použitím enzymu, například adenosin deaminasy, která převádí 2,6-diaminosloučeninu na guanin R¹ = OH, R2 = NH2 ve vodné suspensi při teplotě asi 37 °C a původním pH asi 7,0.

Ty sloučeniny, které obsahují prekursory skupiny R1 a R2 a které se mohou převést na sloučeniny vzorce I, je možno považovat za meziprodukty při syntéze těchto sloučenin.

Při jiné metodě se solvolytické odstraňování chránící skupiny R5 může provádět ve stejnou dobu, jako se provádí náhrada odstupující skupiny purinového kruhu, například halogenu, například reakcí s kapalným amoniakem. V tomto· případě se odstupující skupina na purinovém jádru nahradí za aminoskupinu ve stejnou dobu, jako se provede odštěpení chránící skupiny postranního řetězce.

Vynález se také týká farmaceutických směsí nebo preparátů obsahujících sloučeninu vzorce I, kde X je atom síry nebo kyslíku, R1 je atom halogenu, hydroxyskupíná, thioskupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, R2 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo azidoskupina, R³ je atom vodíku, alkyl s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklický alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl nebo fenyl, R5 je atom vodíku, hydroxyskupina, aminoskupina, alkyl, hydroxyalkyl, benzoyloxyskupina, benzoyloxymethyl, benzyloxyskupina, sulfamoyloxyskupina, fosfátoskupina, karboxypropionyloxyskupina, acetoxyskupina nebo substituovaná karbamoylskupina vzorce NH—CO—Z, kde Z je alkyl, aryl nebo arylalkyl, popřípadě substituované jednou nebo více sulfonylskupinou, aminoskupinou, karbamoylskupinou nebo atomem halogenu, R⁶ je atom vodíku, alkyl, kde alikylskupina R6 má od 1 do 8 atomů uhlíku a ve všech ostatních případech alkylsubstituenty mají od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.

Podle určitého rysu obsahuje farmaceutická směs sloučeninu vzorce I v účinné jednotkové dávkové formě.

Výraz „jednotková dávková forma“ znamená předem stanovené protivirové množství, které je dostatečně účinné proti virovým organismům in vivo. Farmaceuticky vhodné nosiče jsou materiály použitelné pro účely aplikace léčiv, které mohou být pevné, kapalné nebo· plynné a které jsou jinak inertní, farmaceuticky vhodné a snášenlivé s aktivními složkami.

Tyto farmaceutické směsi se mohou aplikovat parenterálně, orálně, používat ve formě čípku nebo pesarů, aplikovat topikálně ve formě mastí, krémů nebo aerosolů, prášků nebo jako kapky do očí nebo nosu apod. a to v závislosti na tom, zda se má léčit vnitřní nebo vnější infekce.

Pro vnitřní infekce se směs aplikuje orálně nebo· parenterálně v dávce vypočtené na formu volné báze, od 0,1 do 250 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 1,0 do 50 miligramů na kg hmotnosti savce a používá se u lidí v jednotkové dávkové formě, která se aplikuje několikrát za den v množství od 1 do 250 mg na jednotkovou dávku.

Pro orální aplikaci mohou jemné prášky nebo granule obsahovat ředidla, dispersní a/nebo povrchově aktivní činidla a mohou se aplikovat jako nálevy ve vodě nebo sirupu, v kapslích nebo oplatkách v suchém stavu nebo jako nevodné roztoky · nebo suspense, které mohou obsahovat ještě suspendační činidla, jako tablety, které mohou obsahovat pojidla a mazadla, nebo· ve formě vhodné suspense ve vodě nebo v sirupu. Tam, kde se to požaduje a je nutné, mohou preparáty obsahovat chuťová, konservační nebo suspendační, zahušťovaní nebo emulgační činidla. Výhodnou formou jsou tablety a granule, které mohou být potaženy.

Pro parenterální aplikaci nebo pro aplikaci kapkami, například při očních infekcích, může být sloučenina aplikována ve formě vodného roztoku v množství asi od 0,1 do· 10'%, s výhodou od 0,1 do 1%, s výhodou 0,2 % hmot./obj. Roztok může ještě obsahovat antioxidační látky, pufry apod.

Alternativně se pro infekci očí nebo jiných vnějších tkání, jako jsou ústa· a kůže, aplikuje na infikovanou část těla pacienta topikálně ve formě masti nebo krému. Sloučeniny mohou být podávány ve formě mastí, například v základu pro mast, který je rozpustný ve vodě nebo v krému, například ve formě oleje, v základu pro krém rozpustném ve vodě, a to v koncentraci od 0,1 do· 10 %, s výhodou od 0,3 do 3 ·%, s výhodou 1 % hmot./obj.

Ze sloučenin vzorce I jsou nejvýhodnější

9- [ 2-hy dr oxyethoxymethy 1 j guanin (R1 = OH,

R² = NH2j a 2-amino-9-(2-hydroxye.thoxym.ethyl) adenin, zejména pro svou vysokou antivirovou aktivitu proti virům herpes. Dále

2-amino-6-chlor-9-[ · (2-benzoyloxyethoxy)methyljpurin,

9- [ 2-benzoyloxyethoxymethyl Jguanin,

9- (3-hydroxypropoxymethyl} guanin, 2-amino-6-methylthio-9- (2-hydroxyethoxymethyl Jpurin,

9-[2-[ 3-karboxypropionyloxy) ethoxymethyl] guanin,

9- (2-acetoxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurin,

6-chlor-9-ethylthiomethylpurin, 9-ethylthiomethyladenin, g-ethylthiOmethylů-anethylaminopurin, vykazují vysoký účinek proti virům herpes a vaccinia.

Ještě podle dalšího rysu se vynález týká způsobu léčení virových infekcí u savců, který zahrnuje aplikaci účinného antivirového množství, definovaného výše, substituovaného purinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Aplikace se s výhodou provádí topikálně, orálně nebo parenterálně.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1

9- (2-Hy droxyethoxymethy 1 Jadenin (I, R1 = NH2, R²=H)

Roztok 6-chlor-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl)purinu (50 g) a amoniaku (31 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá v tlakové nádobě 18 hodin na 95 °C. Vzniklá pevná látka se rozmělní nejprve ve vodě a po vysušení v chloroformu. Pevný 9-(2-hyd>roxyethoxymethyl) adenin se oddělí a vodný promývací roztok se několikrát extrahuje chloroformelm. Vodné extrakty se smísí se silně bazickým inontoměničem a pak se po filtraci odpaří к suchu. Zbylá pevná látka se spojí s látkou z rozmělňovacího stupně a krystaluje se z isopropanolu. Získá se 22 g (70% teorie) bílého 9-(2-hydroxyethoxymethyl Jadeninu teploty tání 199,5 až 200 °C.

Příklad 2

2-Chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenin

Postupem podle postupu popsaného v práci Schaeffer aj. J. Med. Chem. 14, 367, (1971) se 2,6-dichlorpurin kondenzuje s 1-benzoyloxy-2-chlormethoxyethanem a získá se 411% výtěžek 2,6-dichlor-9-( 2-benzoyloxyethoxymethyl) purinu teploty tání 121 -až 125 °C. Ten se zpracuje postupem podle příkladu 1 a současně amonolysou 6-chlorskupiny a benzoyloxyskupiny se získá 2-ch.lor-9- (hydroxyethoxymethyl)adenin v 9,4% výtěžku teploty tání 188 až 190^cC po krystalizací z isopropanolu.

Příklad 3

9- (2-Hy droxyethoxymethyl) guanin (I, R¹ = OH, R2 = NH2)

Pevný dusitan sodný (0,97 g) se přidá za míchání při teplotě mastnosti měhem jedné hodiny к roztoku 2-chlor-9-( 2-hydroxyethoxymethyl Jadeninu (0,5 g) v ledové kyselině octové (10 ml). Reakční směs se míchá dále 4,5 hodiny. Bílá pevná látka se odfiltruje, promyje studenou kyselinou octovou a pak se dobře rozmělní studenou vodou, aby se odstranil přítomný octan sodný. Pevný produkt se zachová. Spojené filtráty kyseliny octové a promývací -roztoky se odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 40 °C a zbylý olej se rozmělní se studenou vodou. Vzniklý pevný materiál se spojí s výše isolovanou pevnou látkou a spojený pevný podíl se suší a krystaluje z ethanolu. Získá se 2-chlor-9-( 2-hydroxyethoxymethyl )hypoxanthin (0,25 g), t. t. > 310 °C. Elementární analysa a NMR-spektrum jsou v souhlase s uvedenou strukturou.

Směs 2-chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthinu (0,375 g) a methanolu (80 mililitrů) nasycené bezvodým amoniakem se zahřívá v tlakové nádobě pět hodin na 125 °C. Tlaková nádoba se ochladí v ledové lázni a reakční směs se vyjme. Rozpouštědlo a přebytek amoniaku se odstraní za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Zbytek se rozmělní studenou vodou, aby se odstranil chlorid amonný, zbylá pevná látka se vysuší a po krystalisaci z methanolu se získá čistý 9- (2-hydroxyethoxymethyl)guanin (0,24 g), t. t. 256,5 až 257 °C.

Příklad 4

2-Amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenin (I, R1 = R2=NH2

Směs 2-chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl)adeninu (4,4 g) a kapalného amoniaku (40 ml) se zahřívá na 120 °C v tlakové nádobě po dobu 19 hodin. Reakční směs se vyjme z tlakové nádoby a přebytek amoniaku se odstraní ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ether a vodu a vodná fáze se ještě dvakrát promyje etherem a jednou chloroformem. Vodný roztok se pak smísí s přebytkem silně bazické iontoměničové pryskyřice, aby se chlorid amonný převedl na amoniak a odpařil ve vakuu. Odparek se rozpustí v minimálním množství ethanolu, přidá se Flo-risil (10 g) a směs se odpaří к suchu. Odparek se přenese do připravené kolony Florsilu v chloroformu a eluuje se směsí 5 % methanolu a 95 % chloroformu (obj/obj). Jímají se 30 ml frakce a přítomnost produktu se sleduje chromatograií na tenké vrstvě silikagelu ve směsi 10 % methanolu a 90 % chloroformu. Prvních 40 frakcí obsahuje výchozí materiál a žádný produkt. Tyto frakce se vylejí. Následující frakce, obsahující požadovaný produkt, se spojí a odpaří к suchu. Odparek se překrystaluje z ethanolu (po zpracování s aktivním uhlím) a z n-propanolu a získá se 2-amino203093

-9-(2-hydroxyethoxymethyl) adenin (0,5 g, 12 % teorie ) t. t. 183 až 184 °C.

Florisil je aktivovaný křemičitan horečnatý, běžně používaný pro chromatograíii na kolonách.

Příklad 5

9-Ethylthiomethyladenin

Reakční smě's obsahující chlormethylethylsulfid (5,53 g), 6-chlorpurin (7,73 g) a triethylamin , (5,57 g) v dimethylformamidu (50 ml) se nechá stát tři dny při teplotě místnosti. Potom se přefiltruje a filtrát se odpaří. Polopevný zbytek se rozpustí v chloroformu (asi 80 ml], umístí do kolony florisilu (aktivovaný křemičitan hořečnatý) (360 g) v chloroformu a eluuje se chloroformem. Počáteční eluát (asi 500 ml) se vyhodí; dalších 2,8 litru se odebere a odpaří. Ke zbylému oleji se přidá ligroin (asi 50 ml), směs se ochladí a vzniklé bílé krystaly 6-chlor-9-ethylthiomethylpurinu se Odfiltrují a promyjí ligroinem. Výtěžek 3,3 g (t. t. 78 až 81 °C). Rekrystalisací ze směsi etheru a ligroinu se získají bílé jehličky teploty tání 81 až 82,5 °C.

6-Chlor-9-ethylthiomethylpurm (1,5 g) a kapalný amoniak (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a přes noc se zahřívá na 60 °C. Amoniak se . odpaří a zbytek se rozmělní se studenou vodou, přefiltruje a promyje studenou vodou. Vzniklý 9-ethylthiomethyladenin (1,17 g) je bílá pevná látka teploty tání 140 až 142 °C. Re-krystalisací z ethanolu se získají bílé destičky teploty tání 142 až 143 °C.

Příklad 6

9- (Hydroxyeehy ИЬютеНгу!) adenin

Podle metody Milese a Owena, J. Chem. Soc., 817 (1957) se připraví 2-acetoxyethanthiol. Během 1 a Ví hodiny se ke směsi 2-merkaptoethanolu (78,1 g) · a 10% roztoku kyseliny sírové v kyselině octové (3 ml) přidá acetanhydrid (102,1 g). Během přidávání se vnějším chlazením udržuje reakční teplota pod 40· °C. Po skončení přidávání acetanhydridu se reakční směs zahřívá jednu hodinu na 65 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ether (500 ml) a vzniklý roztok se promyje vodou (3 X 100 ml) a roztokem· chloridu sodného (1 X 100 ml). Etherický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným· a kyselým uhličitanem sodným·. Destilací se získá 2-acetoxyethanthiol (77,5 g) teploty varu 57 až 67 °C při 1,3 kPa.

Do směsi 2-acetoxyethanthiolu (24,0 g) a paraformaldehydu (6,0 g) se pomalu za vnějšího chlazení zavádí po dobu tří hodin plynný chlorovodík, přidá se chlorid vápenatý (Z5 g) a reakční směs se nechá stát 4 hodiny v lázni se solí a ledem. Přidá se methylenchloríd (200 ml), · reakční směs se filtruje a rozpouštědlo· se odpaří za vyloučení vlhkosti. Zbylý olej se dředestiluje a získá se 2-acetooχethylchlormethylsulfid (18,5 g), teploty varu 82 až 87 °C při 0,4 kPa.

Podle postupu (Schaeffer aj., J. Med. Chem. 14, 367 /1971/) se přidá 2-acetoxyethylchlormethylsulfid (3,37 g) ke směsi ' 6-chlorpurinu (3,09 g), triethylaminu (2,23 g) . a dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 hod · n a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v chloroformu (30 ml) a umístí se na kolonu florisilu (200 g) v chloroformu. Elucí chloroformem se získá požadovaný produkt ve 2,1 litru eluátu (po vylití počátečních 300 ml). Rozpouštědlo se odpaří a vznikne olej. Přidá se ether a petrolether a směs se ochladí. Získá se 9-(2-acetoxyethylthiomethyl)-6-chlorpurin · (1,4 g), teploty tání 82 až 87 °C. Rekrystalisací z etheru se získají bílé krystalky teploty tání 89 až 91 °C.

9- (2-Acetoxy ethylthiomethyl)-6-chlorpurin (1,1 g) a amoniak (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a 24 hodiny se zahřívá na 60 °C. Reakční směs se odstraní z tlakové nádoby a amoniak se nechá o-dp^ařit- Zbytek se rozmělní se studenou vodou, přefiltruje a promyje dostatečným množstvím studené vody. Vzniklý surový 9-(2-hydroxyethylthiomethylj-adenin (0,73 g) má teplotu tání 166 až 169,5 °C. Rekrystalisací z ethanolu se získají bílé destičky teploty tání 170 až 172 °C.

P říkl ad 7

9-(2-( 3-KarbO'xypr opionyloxy) ethoxymethylj guanin

Směs 9- (2-hydroxye t hoxy те etry i ) guaninu, (0,25 g), ' anhydridu kyseliny jantarové (0,55 g) a pyridinu (50 ml) se za bezvodých podmínek zahřívá na parní lázni přes . noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C, poslední stopy se odstraní azeotropicky s toluenem. Zbytek se rozmělní v acetonu a produkt se odfiltruje. Rekrystalisací z methanolu se získá 9-(2-(3-karboxypropiony loxyj ethoxymethyl ] guanin teploty tání 203 až 207 °C (spékání 190 °C) ve 44% výtěžku.

Příklad 8

9-Ethylthiomethyl-N-6-methyladenin

6-Chlor-9-ethylthiomethylpurin (1,2 g) a methylamin (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a zahřívá se· 24 hodin na 60 °C. Nadbytek m-ethylaminu se potom nechá odpařit při teplotě místnosti. Zbytek se rozmělní v ledové vodě (10 ml) a přefiltruje se. Rekrystalisací žlutohnědé pevné látky z etheru s aktivním uhlím (Darco 60) se získá . 9- ethylt^Vio^methyl-N-6-methyladenin (0,64 g) ' teploty tání 111,5 až 113 °C.

P^;íklnd 9

9- [l-( 2-Hydroxyethoxy) oktyl ] adenin

9-(1-( 2-hydroxyethoxy) oktyl ] adenin se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 121 až 123 °C).

Příklad 10

6-Dímethylamino-9- [ 1- (2-hydroxyethoxy) ethyl ]purin

6-Dimethylamino-9- [ 1- (2-hydroxyethoxy] ethyl] purin se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 86 až 88 °C).

Příklad 11

9- (2-Hydroxypropoxy Jmethyladenin

9-(2-Hydroxypropoxy)methyladenin se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 164 až 167 °C).

Příklad 12

9- (l,3-Dibenzoyloxy-2-propoxymethyl) adenin

9- (l,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethyl ] - adenin se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 120,5 až 122,5 °C).

Příklad 13

9- (l,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethy 1) -6-merkaptopurin monobydrát

9- (l,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethyl-6-merkaptopurinmonohydrát se připraví postupem podle příkladu 4 (t. t. 162 až 164 °C).

Příklad 14

2-Amino-9- (2-be nzo уЮху eťh ох у meHiy i ) purin

2-Amino-9- (2-b enzy lo x ye Úioxy me tty 1) purin se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 149 až 154 °C).

příklad 15

9- (2^-^i^ii^c^-.-meí^l^yletho^y ] methyladenindihydrochlorid

9- (2-amino-l-methy lethoxy) methyladenindihydrochlorid se připraví postupem podle příkladu 5 (t. t. 181 až 182 °C).

Příklad 16

9- [ (2-Amino-l-C1klopťntylťthoxy) me Шу 1 ] -6-dímethylaminopurindihydrochlorid

9- [ (2-AmmΌ-l-cykl·opťntylťthoxy) -methyl ]-6-dimethylaminopurindihydrochlorid se připraví postupem popsaným v příkladu 8 (t. t. 153 až 154 °C, rozklJ.

příklad 17

9- [ (2-Amino-l-mťthylťthoxy) methyl ] -6-dimet:h^^am^^^]^i^u’inhydrochlorid

9-[ (2-Amino-l-mťthylťthoxy)mťthyl]-6-dimethylaminopurinhydrochlorid se připraví postupem podle příkladu 8 (t. t. 201 až

203 °C).

P ř í k 1 a d 18

Olej ve vodném krémovém základu

9- (2-hydroxyťthoxymťthyl ] guanin Lano]lin, bezvodý polysorbát 60 sorbitan monopalmitát světlý kapalný parafin propylenglykol methylhydroxybťnzoát čištěná voda	5,0 g 20,0 g 4,0 g 2,0 g 4,0 g 5,0 g 0,1 g do 100,0 g
P říklad 19
Základ masti rozpustný ve vodě
2-amino-9- (2-hydroxyethoxy-
methyl) adenin	0,5 g
glycerin	15,0 g
makrogol 300	20,0 g
polyethylenglykol 1500	64,5 g
Příklad 20
Tableta — (celková váha 359	mg]
9- (2-hydroxyethoxymethy i ) -
guanin	100 mg
laktosa	200 mg
škrob	50 mg
polyvinylpyrrolidon	5 mg
stearát hořečnatý	4 mg

Příklad A

9- (2-Sulf amoo1oxyethoxymethy1) .adenin

9-(2-SuIfamoytoxyethyI) adenin se připraví postupem popsaným v příkladu 7 (t. t. 172 až 173,5 °C).

P říklad B

9- [ 2- (p-Fluorsulf onylbenzamido ] ethoxymethyl] adenin

Směs p- (fluorsulfoitiyl) Ь^гоу^^^о (2,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml], 9-(2-aminoethoxymethy1 jadeninu (1,56 g] v tetra203093 hydrofuranu Obsahujícím 10 % vody (100 ml a triethylaminu (1,15 g] se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody, mírně se zalkalizuje 5% kyselým uhličitanem sodným a extrahuje se (2 X ) · chloroformem obsahujícím 10 % ethanolu. Spojené extrakty se odpaří a získá se bílá pevná látka, která krystalisací z ethanolu poskytuje 9-[2-(p-fluorsulfonylbenzamidojethoxymethyl] adenin (2,1 gj t. t. 201 až 202 °C.

Příklad C

9- (2-Bro rna ce ta mi doethoxy methy 1) adeninhydrogenooxalát

9- (2- Bro ma ce tamid o ethoxy mc thy Jí) adenin hydrogenoxalát se připraví postupem popsaným v příkladu B (t. t. 132 až 133 °C).

Příklad D

9-(2-N-Kaabobenzoxyfenylaaanylamido-l-ethoxymethyl) adenin

9- (2-N-Karbobenzoxyřenylalany lamido-1-ethoxymeehylj adenin se připraví postupem podle příkladu B (t. t. 208 až 210 °C).

Příklad E

9- [ (2-N-Kaabobenzoxy feny Jalanylamido-1-cyklopentylethoxymethyl ] -6-dimethylaminopurin

9- [ (2-N- Ka rbo be nz oxyfeny lalanylamido-l-cyklopentylethoxy) methyl ]-6-dimethylaminopurin se připraví postupem podle příkladu B (t. t. 146 až . 147 °Cj.

Příklad F

9- [ (2-N-Kai’bobenzoxyfenylalanylamido-1-methy lethoxy ] methyl ] -6-di methylaminopurin

9- [ (2-N-Karbobenzoxyfenylalanylamido-1-methylethoxy) methyl ] -6-dimethylaminopurin se připraví postupem podle příkladu B (t. t. 149 až 152 °C).

Příklad G

9- [ (2-Feny lalany lamido-l-methylethoxy) methyl]-6-dimethylaminopurln 1/4 hydrát

9- [ (2-Fenylalanylamido-l-methylethoxyj methyl pd-dimethylaminopurin 1/4 hydrát se připraví postupem podle příkladu B (t. t. 77 až 80 °C).

Příklad H

9-[ (2-Feny lalany lamido-l-f enylethoxy]methyl]-6-dimethylaminopurin 1/4 hydrát

9- [ (2-Fenylalanylamido-l-fenylethoxy ]m.ethyl]-6-dimethylaminopurin 1/4 hydrát se připraví postupem podle příkladu B (nastává ~ 135 °C, taje 142 až 144 °C).

Claims

1. Způsob přípravy substituovaných purinů obecného· vzorce l, kde

X je atom síry nebo kyslíku,

R¹ je atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, ^R5 Je atom vodíku, atom halogenu, nebo aminoskupina,

R3 je atom vodíku, alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem· s 1 až 4 atomy uhlíku nebo -cyklický alkyl až s 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoyloxyalkyl s 1 -až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo fenyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, aminoskupina, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, · benzoyloxyskupina, benzoyloxymethyl, benzyloxyskupina, suleаmoyloxys^!kupinr, fosfátoskupina, krrboxypropionyloxyskupina, · acetoxyskupina, nebo substituovaná karbamoylskupina vzorce —NH—CO—Z, kde Z je . alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -aryl s až 8 atomy uhlíku nebo· arylalkyl až s 12 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou až třemi -skupinami ze souboru zahrnujícího -sulfonylskupinu, aminoskupinu, karbamoylskupinu nebo atom halogenu,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jestliže X je atom kyslíku a R2, r3 a R⁶ jsou atomy vodíku, R⁵ atom vodíku, benzyloxyskupina nebo hydroxyl, pak R1 není aminoskupina nebo methylaminoskuplna, přičemž také jestliže X je atom kyslíku, R² není atom vodíku, jestliže R¹ je atom chloru, přičemž také jestliže X je atom kyslíku, R², R³ a R⁵ jsou atomy vodíku a R⁶ pina, merkaptoskupina, hydroxyskupina nebo atom chloru, R² je aminoskupina nebo atom chloru, R³ je atom vodíku, R5 je hydroxyl a R® je atom vodíku, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, methyl, pak R1 není ethylaminoskupina, nebo jejich solí, zejména farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se. sloučenina obecného vzorce II, (II) kde R³, R5 a R® mají význam uvedený výše a jeden nebo oba ze substituentů M nebo G jsou atomy halogenu a jestliže M nebo G je atom halogenu, má druhý substituent význam R¹ nebo R2, jak je uvedený výše, nechá reagovat s aminem

R7 /

HN \

R⁸ kde jeden nebo oba ze substituentů R⁷ a R⁸jsou atomy vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě, jestliže R5 v tomto produktu je hydroxyl, nechá se reagovat s acylačním· činidlem, a jestliže produktem reakce je báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou, nebo jestliže produktem· je sůl sloučeniny vzorce I, převede se popřípadě tato sůl .na bázi nebo jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sll^^^učeniny obecného vzorce I, definované v bodě 1, kde X je atom kyslíku, R1 je aminosku kde R³, R5 a R® mají význam uvedený výše a jeden nebo oba ze substituentů M nebo G jsou atomy halogenu a jestliže M nebo G je atom halogenu, má druhý substituent význam R1 nebo R2, jak je uvedený výše, nechá reagovat s aminem

R7 /

HN \

R⁸ kde jeden nebo oba ze subi^t^ituentů R7 a R8 jsou atomy uhlíku nebo* alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě, jestliže R⁵ v tomto·· produktu je hydroxyl, nechá se reagovat s acylačním činidlem, a jestliže produktem reakce je báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou, nebo jestliže produktem je sůl sloučeniny vzorce I, převede se popřípadě tato sůl na bázi nebo· jinou sůl.