DE2539963A1

DE2539963A1 - Purinverbindungen und ihre salze, sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2539963A1
Application number: DE19752539963
Authority: DE
Inventors: Howard John Schaeffer
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1974-09-02
Filing date: 1975-09-02
Publication date: 1976-03-18
Also published as: IL48035A0; US4294831A; SE428562B; HK84379A; ES440631A1; NO144216C; BG26389A3; DD122092A5; CH628897A5; ES455979A1; SU686618A3; BE833006A; FR2282892A1; LU73304A1; FI752465A; IE42282B1; NL175061C; DK146595C; GB1523865A; RO74275A

Description

DR. BERG DIPL. ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAiR

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245

Anwaltsakte 26 368 2, SEP. 1975

The Wellcome Foundation Ltd. London / England

"Purinverbindungen und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Diese Erfindung betrifft substituierte Purinverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen betrifft die Erfindung die 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-derivate von Purinen wie Adenin, Guanin, Thioguanin und 2.6-Diaminopurin und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

B257 - 2 -

609812/0998

r (089) 988272 8 Mflocben 80, Maoerkiictien&aSo45 Bank«: Bayerische Venansbank Manchen 453100

M7043 Tetramine: BERGSTAPFPATENT München . Hypo-Btnfc München 3892623

$«3310 TELEX: 0524560 BERO d Post**«* München «5343-808

Schaeffer u.a. β, Med. Chem., 14, 367 (1971/ berichten über die Herstellung von verschiedenen Purin-acyclischen Nucleosiden in einer Untersuchung der Enzymsubstrataktivität der Adenosindeaminase. Im besonderen ist 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin und seine Substrataktivität bei gemessener Adenosindeaminase beschrieben.

Es wurde nunmehr gefunden, daß substituierte Purine der allgemeinen Formel (I)

(D,

CH-X-CH. CH-S-

1 2 ⁷M

worin X Sauerstoff oder Schwefel und die Reste R , R , R^,

4 5 6
R , R^ und R verschiedene Substituenten sind, antivirale Aktivität gegen verschiedene Arten von DNA-Viren sowohl bei in vitro- als auch in vivo-Versuchen auf v/eisen. Im besonderen sind die Verbindungen wirksam gegen Cytomegalivirus, Adenovirus, im besonderen Adenovirus 5, infektiöser Mononucleosis, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus. Sie sind besonders wirksam gegen Vaccinia- und Herpes Simplex-Viren, einschließlich Herpeszoster und Varicella, bei Säugern, die Erkrankungen wie beispielsweise durch Herpes verur-

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sachte Keratitis bei Kaninchen und durch Herpes verursachte Encephalitis bei Mäusen verursachen.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Wasserstoff, Alkoxy, Azid, Halogen, Hydroxy, Thio, Alkylthio, Amino, Alkyl-

2
amino oder Dialkylamino, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, R^ Wasserstoff, gerade oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alky, Hydroxyalkyl, Benzoyloxyalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbomoy!gruppe der Formel NH.CO-Z ist, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl- oder Halogengruppen, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist,

2 3 2| mit der Maßgabe, daß wenn X Sauerstoff ist und R , R , R und R Wasserstoff sind, R nicht eine Amino- oder Methylaminogruppe ist, wenn R eine Hydroxygruppe ist oder ein Salz derselben, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert, worin X Sauerstoff, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio,

2 Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Azid, R

Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, R⁵ Wasserstoff,

4 _

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gerade oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff oder Hydroxy, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxyalkyl, Phosphat, Sulfamoyloxy, eine substituierte Carbomoylgruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfo-

;r-

,5

nyl-, Amino-, Carbomoyl- oder Halogengruppen, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe, daß R" Hydroxy ist, nur wenn R Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkyl-

p fi

thio oder Dialkylamino ist und entweder R Amino und R

p C.

Wasserstoff oder R Wasserstoff und R Hydroxyalkyl ist, B? Alkylhydroxy ist, wenn R Hydroxy ist, R^ Wasserstoff

1 ζ

ist, nur wenn R Hydroxy oder Halogen ist, R^ Benzoyloxy

2 5

ist, wenn R nicht Halogen ist, R Acetoxy ist, nur wenn R

2 5

und R beide Amino oder beide Halogen sind, wenn R eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH*CO-Z ist, worin Z eine Gruppe CH(NH₂)CH₂CgH₅' ist, nur wenn R¹ Dialkylamino ist, ausgenommen wenn R^ Hydroxy und R Alkylamino ist,

2
wenn R nicht Wasserstoff ist, oder ein Salz derselben, besonders ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, werden bevorzugt.

Im besonderen werden Verbindungen der Formel (I), wie vorausgehend definiert, worin X Sauerstoff, R Halogen, Amino,

2 ζ Hydroxy oder Alkylthio, R Amino, R-^ Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl ist und

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R^, R^ und R⁶ Wasserstoff sind, mit der Maßgabe, daß R^ Hydroxyalkyl ist, nur wenn R¹ Hydroxy ist und R^y Acetoxy ist, nur wenn R^ Amino ist, insbesondere bevorzugt und es wurde festgestellt, daß sie hoch aktiv sind. Weiterhin wurde festgestellt, daß Verbindungen, worin X Schwefel, R^ Halogen, Amino oder Alkylamino und die Reste R , R , R , R^ und R Wasserstoff sind, in hoher Weise aktiv sind.

Der bevorzugte Halogensubstituent ist Chlor. Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung Alkyl eine Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind insgesamt substituierte Purine, die auch als Purin-acyclische Nucleoside bezeichnet werden können, d.h. Purinnucleoside, bei denen der Ring des Zuckerteils zwischen den 1· und 2' Kohlenstoffatomen und zweischen den 3¹ und 4-¹ Kohlenstoffatomen aufgespalten ist, wodurch eine Kette verbleibt, die mit dem Purinkern in 9-Stellung verbunden ist, der in verschiedener Weise substituiert sein kann. Salze, die besonders für therapeutische Zwecke geeignet sind, sind Salze von pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Milch-, Essig-, Apfel- oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze von pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure.

In zweiter Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung ein

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Verfahren zur Herstellung eines substituierten Purins der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes derselben

-X-CH. CH. E-

worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Wasserstoff, Thio, Alkylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino oder Azid, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, R* Wasserstoff, gerade oder verzweigtkettiges oder . cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkyl, TS/ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyl— oxyalkyl, Benzyloxy, SuIfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbamoylgruppe der formel WR.CO-Z ist, worin Z Alkyl,Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl- oder Halogengruppen,

g
R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe,

^ und R⁶

Wasserstoff sind, r¹ nicht Amino oder Methylamino ist, wenn R^ Hydroxy ist, sowie ein Salz derselben, besonders

$09812/0998 ~⁷~

daß wenn X Sauerstoff und die Reste R², R^,

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ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) sofern in der Verbindung der Formel (I) R^ Hydroxy ist, eine Schutzgruppe Y in einer Verbindung der Formel (II) durch eine Hydroxygruppe ersetzt

R¹

(II)

CH-X-CH.CH-Y

R⁶ R⁵

(to) eine Verbindung der Formel (III), worin M und G

1 P Prekursoren der Gruppen R bzw. R sind

(III)

CH-X-CH.CH.R-

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-8-

in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R und R² die oben definierten Bedeutungen haben,

(c) eine Verbindung der Formel (IV)

mit einer Verbindung der Formel (V)

A-CH-X-CH.CH.R-

(V)

umsetzt, worin A eine austretende Gruppe und Q Wasserstoff oder eine austretende Gruppe ist,

(d) einen Ring in einer Pr ekur Borverbindung entweder mit einem unvollständig gebildeten Pyrimidin- oder Imidazolring schließt,

(e) eine Blockierungsgruppe von einer Verbindung der Formel (I), worin einer oder beide Reste R und R blockiert sind, entfernt und sofern das Produkt der Reaktion eine Base ist, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz derselben umwandelt oder, sofern das Produkt ein Salz einer Verbindung der Formel (I) ist,

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gegebenenfalls das Salz in seine Base oder in ein anderes Salz derselben umwandelt.

Im Falle des Verfahrens (a) ist die 9-Ätherkette endständig blockiert durch eine Schutzgruppe Y, die ein Ester, z.B. eine Acyloxygruppe oder eine Arylmethoxygruppe z.B. Benzyloxygruppe sein kann. In dem ersten Falle kann die Acylgruppe aliphatisch, zum Beispiel Acetyl, oder aromatisch, zum Beispiel Benzoyl, sein, wobei beide Arten von Acrylgruppen durch milde basische Hydrolyse entfernt werden. Im allgemeinen ist ein Erwärmen mit wäßrigem Methylamin ausreichend, um die Endblokkierung zu erzielen.

Arylmethoxyblockierungsgruppen, wie Benzoyloxy, werden durch Hydrogenolyse, entweder katalytisch, oder durch Wasserstoff und Raney-Nickel oder Palladium-auf-Holzkohle, oder chemisch, durch Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt. Wenn man Natrium in flüssigem Ammoniak verwendet, dient ein Ammoniaküberschuß als Lösungsmittel. Zur katalytischen Hydrogenolyse ist ein Alkanol das bevorzugte Lösungsmittel, obgleich eine Anzahl von inerten, zum Beispiel Nicht-Halogen- und NichtSulfid- oder Mercaptogruppen enthaltende Lösungsmittel verwendet werden können, vorausgesetzt daß sie das acylblockierte Substrat lösen, beispielsweise Lösungsmittel wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (III)

- 10 -

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(hi)

GH-X-CH. CH.

R"

in eine Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren (b) kann in verschiedener Weise erzielt werden. Beispielsweise

1 2 können einer oder beide R - und R -Reste in ein Halogen durch Halogenierung, in eine Hydroxy gruppe durch Hydrolyse, in eine Imino- oder Alkylaminogruppe durch Amminolyse, in eine Thio- oder Alkylthiogruppe durch Sulfurierung, in Wasserstoff durch Reduktion oder Desulfurierung oder durch Bildung des Azids umgewandelt werden. Alle diese Verfahren sind bekannt und sind in "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines Ed. von D. J. Brown (1971) published Wiley-Interscience" zu finden.

Wahlweise kann die Umwandlung unter Verwendung von Enzymen vorgenommen werden und es wandelt beispielsweise Adenosindeaminase in wirksamer Weise eine 2.6-Diaminoverbindung in Guanin R¹ - OH R » NH₂, in einer wäßrigen Suspension

bei etwa 57⁰C und einem Anfangs-pg-Wert von etwa 7,0 um.

1 2 Verbindungen, die Prekursoren der Gruppen R und R ent-

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halten und in Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden können, können als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen angesehen werden.

In dem Verfahren (c) ist die austretende Gruppe A ein reaktionsfähiger Rest einer organischen oder anorganischen Säure und kann daher Halogen oder Carboxylat sein und ist Q Wasserstoff oder Acyl. Das bevorzugte Verfahren umfaßt die Kondensation eines Purins mit der gewünschten 2- und 6-Substitfuierung mit einem Acyl- oder Aralkyl-blockierten 2-Halogenalkoxyäthanol, beispielsweise 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie DMP oder Hexamethylphosphoramid, und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während längerer Zeit durchgeführt, d.h. es können mehrere Tage zur Bildung annehmbarer Ergebnisse erforderlisch sein.

Es kann aber auch eine thermische Kondensation, d.h. Schmelzoder Aufschlußreaktion, durchgeführt werden, um das Produkt unmittelbar zu erhalten. Für diese Reaktion erhitzt man-ein geeignetes substituiertes Purin zusammen mit einem Acyloxyalkoxymethylcarboxylat, zum Beispiel 2-Oxa-l,4-buthandioldiacetat, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie Schwefelsäure. Temperaturen über 100⁰C sind im allgemeinen erforderlich, sollten aber vorzugsweise nicht höher als etwa 200⁰C sein, um Zerfall zu verringern. Die Temperatur

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sollte so ausgewählt werden, daß das Gemisch der Reaktionspartner schmilzt, bevor ein Abbau bzw. Zerfall eintritt·

Die Schmelzreaktion kann unter im wesentlichen gleichen Bedingungen wie oben durchgeführt werden, jedoch möglicherweise mit etwas geringeren Temperaturen, zwischen einem 9-Acylpurin und dem Alkoxymethylcarboxylat oder -halogenid. Wahlweise kann die Schmelzreaktion unter Verwendung des Diesters, beispielsweise 2-Acetoxyäthoxymethylacetat, durchgeführt werden.

Das Verfahren (d) beinhaltet den Ringschluß entweder des Imidazol- oder Pyrimidinrings zur Herstellung des Endprodukts. Im Falle des Imidazolrings kann dies dadurch bewirkt werden, daß man den geeignet substituierten Prekursor mit einem Kohlenstoffreaktionspartner, wie Triäthylorthoformiat, beispielsweise unter mild sauren Bedingungen, bei einer Temperatur von etwa 25⁰C mehrere Stunden umsetzt. Ein geeigneter Prekursor ist ein substituiertes Pyrimidin der Formel (VI)

(VI)

CH-X-CH.CH.R^

Λ Jn. £t

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Ein anderes Reagens, das verwendet werden kann, ist Diäthoxymethylacetat, wenn neutrale Bedingungen bei etwa 100⁰C für etwa 10 bis 15 Minuten bevorzugt werden.

Der Ringschluß des Pyrimidinrings ist ähnlich dem für den Imidazolring, ausgenommen daß der Kohlenstoffreaktionspartner im allgemeinen substituiert zugegeben wird, beispielsweise Amino. Der blockierte substituierte Kohlenstoff wird zunächst mit der 2-Aminogruppe eines Prekursors der Formel (VII)

(VII)

verbunden und dann entblockt und cyclisiert. Die Cyclisierung kann in einigen Fällen dadurch erzielt werden, daß man mit Säure behandelt, jedoch sollte diese Behandlung so dicht wie möglich bei neutralen Werten vorgenommen werden· In anderen Fällen kann eine Verbindung der Formel (VII) durch Reaktion mit einem der Standard-Kohlenstoffreaktionspartner unter milden Bedingungen geschlossen werden. (Siehe J. Org. Chem 81 (1959), Seite 6021 A. Yamazaki u.a.). Es ist bei diesem Verfahren von Bedeutung, daß die Substituie-

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rung der 2-ßtellung, d.h. R , vor dem Ringschluß eingeführt wird· Die geeigneten Substituenten in 6-Stellung, d.h. R¹, sind auf Gruppen wie Thich, Amino oder Hydroxygruppen beschränkt.

1 2

In dem Verfahren (e) können die Substituenten R und R beispielsweise durch Trimethylsilylgruppen blockiert sein. Eine solche Verbindung wird das Produkt der Kondensation eines Trimethylsilyüerten Purins und eines Esters oder Diesters wie im Verfahren (c) sein. Solche Blockierungsgruppen sind sehr labil und können durch Solvolyse mit alkoholischem oder wäßrigem Ammoniak oder durch Alkoholyse entfernt werden.

Es kann auch das Quecksilber-II-chloridsalz eines Purins in Gegenwart von Alkali hergestellt und dann mit einem Halogenäther in einem Lösungsmittel des aromatisch organischen Typs kondensiert werden. Vor der Herstellung des Salzes müssen jedoch alle reaktionsfähigen Substituenten an dem Purin blockiert werden und die letzte Stufe in diesem Verfahren beinhaltet daher die Entblockung der blockierten Substituenten.

Nach einem weiteren Verfahren, bei denen Verfahren (a) und (b) kombiniert sind, kann eine solvolytische Entblockierung zum gleichen Zeitpunkt wie der Ersatz einer aus einem Purinring austretenden Gruppe, zum Beispiel Halogen, bewirkt werden, wie beispielsweise durch die Reaktion mit flüssigem

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' ¹⁵ " 25Ί9963

Ammoniak. In diesem Falle ersetzt man die austretende Gruppe am Purin-Kern durch Amino zum selben Zeitpunkt wie die Entblockierung der Nebenkette erfolgt, siehe Verfahren (a).

In anderer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Präparat, das eine Verbindung der Formel (D, worin X Schwefel oder Sauerstoff, R¹ Halogen, Hydroxy, Thio, Alkoxy, Azid, Alkylthio,

ρ Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, R Wasserstoff, Halogen, Amino, oder Azid, R Wasserstoff, gerade oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxyalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl, R⁵ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z ist, worin Z eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, die gegebenfalls durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl-, Halogen- oder Wasserstoffgruppen substituiert ist, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, worin wenn R eine Alkylgruppe ist, diese 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und in allen anderen Fällen, wenn die Substituenten einen Alkylteil aufweisen, dieser 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmazeutisch verträglisches Salz derselben, zusammen mit einem hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger. In besonderer Hinsicht umfaßt die pharmazeutische Zubereitung eine Verbindung der

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Formel (I) in Form einer wirksamen Dosierungsexnhext.

Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung "wirksame Dosierungseinheit" oder "wirksame Einheitsdosis¹¹ eine voraus bestimmte antivirale Menge, die ausreichend ist, gegen Virenorganismen in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verträgliche Träger sind Materialien, die für die Zwecke der Verabfolgung des Medikaments brauchbar sind und sie können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar und mit dem Wirkstoff verträglich sind.

Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral verabfolgt, als Suppositorien oder Pessarien verwendet, örtlich als Salben, Cremes, Aerosol, Pulver angewendet oder als Augen- oder Nasentropfen usw. verabfolgt werden, je nachdem, ob das Präparat zur Behandlung von inneren oder äußeren Vireninfektionen verwendet werden soll.

Für Inneninfektionen werden die Zubereitungen oral oder parenteral in Dosierungen, errechnet als freie Base, von etwa 0,1 bis 260 mg pro kg, vorzugsweise 1,0 bis 50 mg pro kg, Säugerkörpergewicht und bei Menschen in Form von Dosierungseinheiten verwendet, die mehrmals täglich in einer Menge von 1 bis 250 mg pro Dosierungs einheit verabfolgt werden.

Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate,

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die Verdüimungs- bzw. Streckmittel, Dispergier- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in Tränken, im Wasser oder in einem Fruchtsaft, in Kapseln oder Kachetten in trockenem Zustand oder in nicht-wäßriger Lösung oder Suspension, die Suspendierungsmittel enthalten können, in !Tabletten, worin Bindemittel und Gleitmittel enthalten sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder Fruchtsaft dargeboten werden. Sofern wünschenswert oder notwendig, können Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Suependierungsmittel, Eindick- oder Emulgierungsmittel zugegeben werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können beschichtet werden.

Zur parenteralen Verabfolgung oder zur Verabfolgung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, können die Verbindungen in wäßriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10#, insbesondere 0,1 bis 7#, vorzugsweise 0,2 # Gew./Vol. dargeboten werden. Die Lösung kann Antioxidationsmittel, Puffer, usw. enthalten.

Es können aber auch für Infektionen der Augen oder anderer äußerer Gewebe, zum Beispiel Mund und Haut, die Zubereitungen vorzugsweise auf den infizierten Teil des Körpers des Patienten als örtliche Salbe oder Creme aufgetragen werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbenbasis, oder in einer Creme, beispielsweise mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis,

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in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10#, vorzugsweise 0,1 bis ?#, insbesondere 1# Gew.AoI. dargeboten werden.

Von den Verbindungen der Formel (I), werden 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl) -guanin (R¹ « OH, R² - NH₂) und 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin insbesondere bevorzugt, teilweise wegen ihrer extrem hohen antiviralen Aktivität gegen Herpesviren. Weiterhin zeigen 2-Amino-6-chlor-9-/T2-benzoyloxyäthoxy)-methyl7-purin, 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanin, 9-(3-Hydroxypropoxymethyl)-guanin, 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-purin, 9-/Έ-(3-Carboxypropionyloxy)-äthoxymethyl7-guanin, 9-(2-Acetoxyäthoxymethyl)-2.6-diaminopurin, 6-Chlor-9-äthylthiomethylpurin, 9-Äthylthiomethyladenin, 9-A* thylthiomethyl-6-methylaminopurin ebenso hohe Aktivität gegen Herpesviren und Vaccinia.

Die Erfindung schafft in weiterer Hinsicht ein Verfahren zur Behandlung von Vireninfektionen bei Säugern, wozu man eine wirksame antivirale Menge, wie vorausgehend definiert, eines substituierten Purine der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben verabfolgt. Die Verabfolgung erfolgt vorzugsweise durch örtliche Anwendung oder auf dem oralen oder parenteralen Wege.

Die Erfindung wird nunmehr durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

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Beispiel 1

6-Chlor-9-(2-benz oyloxyäthoxymethyl)-purin Man erhitzt eine Lösung von Benzonitril (103 g) in Äthylenglykol (310 g) 3 Tage am Rückfluß unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, kühlt das Reaktionsgemisch und gibt es zu einem Gemisch von Eis und Wasser (etwa 300 ml). Das erhaltene Gemisch extrahiert man mit Äther ( 3 x 300 ml) und wäscht den kombinierten Ätherextrakt dann mit Wasser (2 χ 300 ml) und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung (300 ml). Man trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft den Äther und destilliert das rückständige öl und erhält 108 g (65# der theoretischen Ausbeute) Äthylenglykolmonobenzoat, Siedepunkt 132 bis 135°C/1,5 Torr.

Man sättigt ein kaltes (O⁰C) Gemisch von Äthylenglykolmonobenzoat (166 g) und Faraformaldehyd (30 g) in trockenem Dichloräthan 3 Stunden unter Rühren mit trockenem HCl. Man trocknet die rosarote Flüssigkeit über Calciumchlorid und entfernt die flüchtigen Komponenten bei 30⁰C auf einem Drehverdampfer unter Bildung von i-Benzoyloxy-2-chlormethoxyäthan (215 s)· Das Infrarotspektrum zeigt das Fehlen einer Hydroxylgruppe an.

Unter im wesentlichen Durchführen des Verfahrens von Schaeffer u.a. (oben), aber mit geringen Abänderungen, gibt man 1 -Benzoyloxy-2-chlormethoxyäthan (4,4 g) unter Rühren zu einer trocknenen Lösung von 6-Chlorpurin (3,1 g)

-20-

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und Triäthylamin (6,5 ml) in Dimethylformamid (50 ml). Die Reaktion verläuft exotherm, anfangs unter Ausfällen von Triäthylaminhydrochlorid. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden und filtriert. Das FiItrat verdampft man auf einem Drehverdampfer bei 70°0. Das zurückbleibende dicke bernsteinfarbige Öl löst man in der Minimalmenge Benzol und reinigt es mittels Kolonnenchromatographie unter Verwendung einer Silikagelkolonne. Durch Benz-oleluieren entfernt man Spuren eines nicht identifizierten Materials. Durch Eluieren mit Äther entfernt man zuerst eine geringe Menge Äthylenglykolmonobenzoat und dann 6-Chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man ein weißes Material, Schmelzpunkt 108,5 bis 111⁰C.

Beispiel 2

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin (I; r1nH₂, R^-H) Man erhitzt eine Lösung von 6-Chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin (50 g) und Ammoniak (31 g) in Methanol (120 ml) in einer Bombe 18 Stunden bei 95⁰C* Das Reaktionsgemisch entfernt man aus der Bombe und verdampft das Lösungsmittel bei 50°C unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Feststoff trituriert man zuerst mit Wasser und dann, nach Trocknen, mit Chloroform. Man erhält den Feststoff, 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin, und extrahiert das wäßrige Triturat mehrmals mit Chloroform. Die wäßrigen Extrakte behandelt man mit einem stark basischen Ionenaustauscherharz und verdampft sie dann zur Trockne unter reduziertem Druck. Den verbleibenden

609812/0998 ~²¹""

Peststoff gibt man mit dem der Triturierungsstufβ zusammen und kristallisiert aus Isopropanol um und erhält 22 g (7<# der theoretischen Menge) weißes 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin, Schmelzpunkt 199,5 bis 200°C.

Beispiel 3

2-Chlor-9-(2-hydroxyä thoxymethyl)-adenin Nach dem Verfahren von Beispiel 1 kondensiert man 2.6-Dichlorpurin mit i-Benzoyloxy-2-chlormethoxyäthan und erhält mit 41#iger Ausbeute 2.6-Dichlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin, Schmelzpunkt 121 bis 125°C. Dieses behandelt man nach dem Verfahren von Beispiel 2 und erhält unter gleichzeitiger Ammonolyse der 6-Chlor- und Benzoylozygruppen 2-Chlor-9-(hydroxyäthoxymethyl)-adenin, in 94#iger Ausbeute, Schmelzpunkt 188 bis 19O°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol·

Beispiel 4

1 2 2-Amino~9-(2-hydrozyäthoxymethyl)-ad«nin I; R-R -HH₂ 2-0Klor-9-(2-hydro3yäthozymethyl)-adenin (0,83 δ) gibt man unter Rühren zu 95£igem Hydras in (11 ml) und rührt die erhaltene Losung 1 Stunde unter Stickstoff. Überschüssiges Hydrazin entfernt man mittels Destillation in einem Drehverdampfer bei einer Badtemperatur von 30°C unter nachfolgender zweimaliger gemeinsamer Verdampfung mit ithylacetat. Den Bückstaad trituriert man gründlich mit Methanol und er hält iii quantitativer Ausbeute (0,8 g) weiße» bis creme-

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farbiges 2-Hydrasln-9-(2-hydroacyäthox3rmetl3yl)-adeniii, Schmelzpunkt 220 bis 222°C.

Man kühlt eine Lösung dieses Hydrazinderivate (0,85 g) i 5#iger wäßriger Essigsäure (30 ml) schnell auf 5 bis 8°C und gibt eine kalte (0°C) Lösung von Natriumnitrit (0,3 g) in Wasser (65 ml) als eine Portion zu. Das Reaktionsgemisch rührt man eine Stunde in einem Eisbad, filtriert, wäscht mit kaltem Wasser und trocknet bei Raumtemperatur unter Bildung von 2-Azido-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (0,86 g). Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein leicht malvenfarbiges Produkt, Schmelzpunkt 191 bis 192°C.

Ein Gemisch von 2-Aaido-9-(2-hydroxyätho3cyaethyl)-adenin (0,41 g) und 10$ Palladium-auf-Holzkohle (80 mg) in Äthanol (41 ml) schüttelt man unter Wasserstoff 3,5 Stunden bei 3»5 kg/cm . Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren durch ein Celitkissen und wäscht gründlich mit Äthanol und Wasser, entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck und erhält in quantitativer Ausbeute (0,37 g) nahezu reines (ein Flecken auf TLC) 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxyMethyl)-adenin, Schmelzpunkt 183 bis 184°C nach Umkristallisieren axui n-Propanol·

Beispiel 5

t 2

9-(2-Hydro3gräthos3iy«etiiyl)-guanin Ij R-OH, R-HH₂)

Festes Natriuealtrl* (0,97 g) gibt »an bei Raumtemperatur

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unter Rühren während einer Stunde zu einer Lösung von 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (0,5 g) in Eisessig (10 ml). Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 4 1/2 Stunden. Den weißen Feststoff entfernt man durch Filtrieren, wäscht mit kalter Essigsäure und trituriert dann gut mit kaltem Wasser zur Entfernung des vorhandenen Natriumacetats. Man hält ein festes Produkt zurück, verdampft das kombinierte Essigsäurefiltrat und die Waschlauge bei reduziertem Druck und 40°C Badtemperatur und trituriert das rückständige öl mit kaltem Wasser. Das erhaltene feste Material gibt man mit dem voraus isolierten Feststoff zusammen, trocknet die kombinierten Feststoffe und kristallisiert sie aus Äthanol um unter Bildung von 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin (0,25 g)» Schmelzpunkt > 31O⁰G. Die Elementaranalyse und das KMR-Spektrum entsprechen dieser Struktur.

Ein Gemisch von 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-hypoxanthin (0,375 g) und Methanol (80 ml), gesättigt mit wasserfreiem Ammoniak, erhitzt man in einer Boabe 5 Stunden bei 125°C. Man kühlt die Bombe in einem Eisbad und entfernt das Reaktionsgeaiseh. Das Lösungsmittel und überschüssiges Ammoniak entfernt man unter reduzierten Druck bei 50°C. Man trituriert den Rückstand mit kalte« Wasser, entfernt dann das gebildete Aamoniumchlorid, trocknet den verbleibenden Feststoff und kristallisiert aus Methanol u« unter Bildung von reine« 9-(2-flydroxyäthoxy«ethyl)-guanin (0,24 g), Schmelzpunkt 256,5 bis 257°C·

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Beispiel 6

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (I; R^OH, R² ₂ Ein Gemisch von Guanin (2,0 g), Ammoniumsulfat (1,5 g) und Hexamethyldisilazan (126 g) erhitzt man über Nacht am Rückfluß unter Stickstoff. Man entfernt überschüssiges Hexamethyldisilazan durch Destillation bei reduziertem Druck. Man gibt trockenes Benzol (10 ml) zu dem zurückbleibenden öl und entfernt verbleibendes Ammoniumsulfat durch Filtrieren. Zu dieser Lösung gibt man Triethylamin (4 ml) und eine Lösung von 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid (2,8 g) in trokkenem Benzol (15 ml) und erhitzt das Gemisch über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß. Das Lösungsmittel verdampft man in einem Drehverdampfer bei reduziertem Druck und löst den Rückstand in 95#igeni Äthanol. Die Lösung erwärmt man eine halbe Stunde auf einem Dampfbad, um die Hydrolyse der Silylgruppen zu bewirken. Dann verdampft man Äthanol und wäscht den rückständigen Feststoff gründlich mit Wasser, filtriert und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol und dann aus Wasser (das rückständige Guanin ist in heißen Lösungsmitteln unlöslich und nur durch Filtrieren zu entfernen) erhält man 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanin (0,58 g, 14# der theoretischen Menge), Schmelzpunkt 222 bis 226°0. Durch spätere Kondensation des tris-(Trimethylsilyl)-guanin mit einem 60#igen Überschuß von 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid erhält man in 32#iger Ausbeute 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl )-guanin.

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9-(Benzoyloxyäthoxymethyl)-guanin (0,58 g) und Methanol (80 ml), gesättigt mit Ammoniak, erhitzt man 16 Stunden bei 80°C in einer Bombe. Man entfernt das Reaktionsgemisch aus der Bombe und verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, Den Rückstand wäscht man gründlich mit Äther, kristallisiert dann aus Methanol um und erhält 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (0,31 g, 75# der theoretischen Menge), Schmelzpunkt 256,5 bis 257°C.

Beispiel 7

2-Amino-9-(2-hydro3cyäthoxymethyl)-adenin (I; R!bR²=NH₂) Ein Gemisch von 2-Chlor-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (*»* g) unä flüssigem Ammoniak (40 ml) erhitzt man bei 120°C 19 Stunden in einer Bombe. Man entfernt das Reaktionsgemisch aus der Bombe und entfernt überschüssiges Ammoniak unter Vakuum. Den Rückstand teilt man zwischen Äther und Wasser auf und wäscht die wäßrige Schicht darüberhinaus zweimal mit Äther und einmal mit Chloroform. Die wäßrige Lösung behandelt man dann mit einem Überschuß eines stark basischen Ionenaustauscherharzes, um das Ammoniumchlorid in Ammoniak umzuwandeln und verdampf dann im Vakuum air Trockne. Den Rückstand löst man in einer minimalen Menge Äthanol, gibt Florisil (Warenzeichen) (10 g) zu und verdampft das Gemisch zur Trockne. Den Rückstand überfuhrt man in eine vorbereitete Kolonne aus Florisil in Chloroform und eluiert mit 5# Methanol/95^ Chloroform (Vol.AoI.) Man sammelt Fraktionen (50ml) und prüft mittels TLC (Silikagelplatten, entwickelt

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in 10# Methanol/9O# Chloroform) auf Gegenwart des Produkts. Die ersten 40 Fraktionen enthalten Ausgangsmaterial, aber kein Produkt und werden verworfen. Die nachfolgenden Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden kombiniert und zur !Trockne verdampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol (mit Aktivkohlebehandlung) und aus n-Propanol um und erhält 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (0,5 g, 12# der theoretischen Menge), Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C.

Florisil ist ein aktiviertes Magnesiumsilikat, das zur Kionnenchromatographie weitgehend verwendet wird.

Beispiel 8

2-Amino-6—chlor-9—(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-pu32in Eine Suspension von Kaliumcarbonat (4,1 g) und 2-Amino-6-chlorpurin (5»0 E>) in trockenem Dimethylformamid (120 ml) rührt man 20 Minuten. Man gibt 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid (6,3 g) zu und rührt die erhaltene rosa Suspension 6 Tage bei Raumtemperatur. Man gießt dann das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser (210 ml), extrahiert das wäßrige Gemisch mit Chloroform (3 x 200 ml), wäscht die erhaltene Chloroformlösung mit einer 5#igen Essigsäurelösung und dann zweimal mit Wasser. Die Chloroformlösting trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft unter Vakuum. Den Rückstand löst man erneut in einer minimalen Menge Chloroform und bringt

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die erhaltene Lösung in eine Kolonne, die Sillkagel (200g) in Chloroform enthält. Man eluiert die Kolonne mit 2% Methanol/98J Chloroform und sammelt das Eluierte in 30 ml Schnitten. Die Fraktionen, die 2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin (bestimmt mittels TLC) enthalten, werden kombiniert, verdampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 2-Amino-6-chlor-9(2-benzoyloxyäthoxymethyD-purin (12,0 g, Schmelzpunkt 130 bis 135,5⁰C) erhält.

Beispiel 9

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-thioguanin (I; R¹=SH, R²=NH₂)

Thioharnstoff (0,28 g) gibt man zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyD-purln (1,27 g) in Isopropanol (¹IO ml). Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden am Rückfluß, kühlt es
dann ab und entfernt 9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)-thioguanin (0,58 g, Schmelzpunkt 199 bis 2O2°C) durch Filtrieren. Dieses gibt man zu kO ml wäßrigem Ammoniak (etwa 7N), erhitzt das Gemisch auf einem Dampfbad 10 Minuten und rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernt das Wasser
und Ammoniak unter Vakuum und trituriert den Rückstand mit Aceton und dann mit Äther zur Entfernung von Benzamid. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man zweimal aus Wasser unter Bildung gelber Flocken von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-thioguanin (0,26 g, Schmelzpunkt 251 bis 25*»°C) um.

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Beispiel 10

ϊ 2 9-(2-Hydroxyäthoxymetliyl)-guanin (I; R-OH, R ₂ Zu einer Lösung von 2-Amdjio-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (0,22 g) in Wasser ($0 ml) gibt man eine Suspension von Adenosindeaminase in wäßrigem Ammoniumsulfat (0,44- ml, die 4,4 mg des Enzyms enthält). Das R eakt ions ge misch., das anfangs einen pg-Wert von 7,0 hat, erhitzt man 18 Stunden bei 37⁰G, wobei nach dieser Zeit der p^Wert 8,5 ist und die TLC-Analyse (Silikagelplatten entwickelt in 15$ Methanol 85$ Chloroform) zeigt, daß ein einziges vom Ausgangsmaterial unterschiedliches Produkt vorliegt. Man kühlt das Reaktionsgemisch gründlich in einem Eisbad und entfernt den erhaltenen weißen Feststoff durch Filtrieren und wäscht ihn gründlich mit kaltem Wasser. Das Produkt trocknet man bei 100⁰G/ 0,1 Torr 16 Stunden und erhält 0,20 g 9-(2-Hydroxyäthoxymethy^ -guanin. 1/4 H₂O, wobei die Struktur durch Schmelzpunkt, TLG^ U.V.-, KMR- und Massenspektroskopieanalysen bestätigt wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man wasserfreies 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin.

Beispiel 11

2-Amino-9- ( 2-hydr oxyäthoxymethyl) -adenin-hydrochlor id 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin (0,25 g) löst man in heißem Äthanol (50 ml) und kühlt die Lösung in einem Eisbad. Zu der kühlen Lösung gibt man ausreichend HCl-gesättigtes Ithanol unter Bildung eines pg-Wertes von 1,0. Man gibt

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dann trocknenen Äther (50 ml) zu und kühlt das Gemisch gründlich, entfernt des erhaltenen fleischfarbigen Feststoff durch Filtrieren und wäscht mit kaltem Äthanol. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin.Hydrochlorid (0,21 g, 74# der theoretischen Menge), Schmelzpunkt 207 bis 211⁰C. Elementar- und EMR-Analyse bestätigen die Struktur·

Beispiel 12

Eigenschaften von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin Mittels U«V· wurde festgestellt, daß 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin entweder in Wasser oder in 0,1N wäßriger Salzsäure bis zu etwa 2# löslich ist. Es war stabil entweder in 0,01N oder 0,1N wäßriger Salzsäure bei 2£°C und bei 37⁰C und zeigte keine Anzeichen von Hydrolyse nach einer Woche· Jedoch wurde es in 1N wäßriger Salzsäure entweder bei 26°C oder 37⁰C leicht zu Guanin innerhalb einer Woche hydrolysiert·

Beispiel 13

Herstellung von 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-;adenin 2.6-Dichlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin (10 g), Natriumazid (3,5 g) und 54 ml 1:1 (Vol.AoI.) Äthanol-Wasser hält man unter Rühren 3 1/2 Stunden bei 110 bis 120⁰C am Rückfluß. Die TlC des Reaktionsgemische zeigt, daß die Reaktion abgelaufen ist. Nachdem man über Nacht gekühlt hat, verfestigt sich das Öl und man filtriert, wäscht mit Ätha-

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nol und Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält das Produkt in quantitativer Ausbeute, Schmelzpunkt 124 bis 125°C. Es ist in wäßriger Base labil und gegenüber Sonnenlicht empfindlich.

Man löst 1,2 g 2.6-Diazido-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin in I50 ml 1:1 Methanol/Tetrahydrofuran und gibt das Lösungsmittel in eine "Paar"-Hydriervorrichtung, die 33 mg 10?ige Palladiumkohle enthält, die mit Wasser benetzt wurde. Man schüttelt unter 3,5 kg/cm² Wasserstoff 4,5 Stunden, filtriert den Katalysator und wäscht gut mit Wasser und Methanol. Die TLC zeigt die vollständige Reduktion an. Man verdampft die Lösung zur Trockne und erhält in 87#iger Ausbeute 2.6-Diaminozwischenprodukt.

Man löst den Rückstand in einer minimalen Menge 40$igem wäßrigem Methylamin und erhitzt 1/2 Stunde auf dem Dampfbad, kühlt und extrahiert 3 x mit einem gleichen Volumen Äther. Die Ätherextrakte wäscht man mit Wasser und die vereinigte wäßriger Phase wurde zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält in 89$iger Ausbeute 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin, Schmelzpunkt l82 bis 183,5°C.

Beispiel 14

Herstellung von 2.6-Dlchlor-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)-purin 2.6-Dichlorpurin (5,5 g) und 2-Oxa-1.4-butandioldlacetat (513 g) gibt man in einen Kolben, den man teilweise ent-

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lüftet und dann auf anfänglich 138⁰C erhitzt. Das Gemisch ist zu dick zum Rühren, fängt aber allmählich zu schmelzen an, wobei man die Schmelze rührt und nach 20 Minuten ist es vollständig geschmolzen, wonach man das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten erhitzt (Gesamterhitzungszeit 30 Minuten). Man kühlt dann das Gemisch auf Raumtemperatur und gibt Paratoluoisulfonsäure (150 mg) zu, verwendet wiederum Vakuum und setzt das Erhitzen unter Rühren fort. Nach 20 Minuten Erhitzen ist kräftige Blasenbildung festzustellen, man kühlt auf Raumtemperatur, gibt Chloroform zu und extrahiert die Lösung einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und einmal mit Wasser, trocknet die Chloroform-Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft. Den ölrückstand, belöst in Benzol, gibt man in eine Kolonne von 200 g Silikagel in Benzol. Durch die Benzoleluierung werden die Acetatnebenprodukte entfernt. Durch Äthereluierung erhält man das 9-Isomere in einer Ausbeute von 6H%. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält man glänzende weiße Flocken, Schmelzpunkt 96 bis 99°C.

Beispiel 15

2.6-Diamlno-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purln Ein Gemisch von 2.6-Diaminopucfiimonohydrat (2,0g), Ammoniumsulfat (1,32g) und Hexamethyldisilizan (100g) erhitzt man unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unüer reduziertem Druck und löst den öligen Rückstand in einer minimalen Menge Benzol. Zu der Benzollösung gibt man 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid (2,56g),

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Triäthylamin (2 ml) und Benzol (55 ml), erhitzt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 18 Stunden am Rückfluß und gibt weitere 2-Benzoyloxyäthoxymethylchlorid (2,56 g) und Triäthylamin (2 ml) zu und setzt das Erhitzen am Rückfluß weitere 6 Stunden fort. Das Lösungsmittel verdampft man unter reduziertem Druck und digeriert den Rückstand auf dem Dampfbad 30 Minuten in 95#igem Äthanol (40 ml). Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den harzigen Rückstand aus Äthanol, zweimal aus Methanol und zuletzt aus Wasser um und erhält 2.6-Diamino-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)· purin als gelben Feststoff, Schmelzpunkt 2O5°C, in 7»5#ige:c Ausbeute.

Beispiel 16

2-Amino-6-benzyloxy-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-purin Eine Lösung von Natriumbenzylat in Benzylalkohol stellt man aus Natrium (2,58 g) und Benzylalkohol (28 ml) her. Man erhitzt die Lösung auf 120⁰C und gibt 2-Amino-6-chlor-9-(2-benz oyloxyäthoxymethyl)-purin (3,47 g) während 10 Minuten zu, erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht bei 120 bis 130⁰C und gießt es in ein Gemisch von Eis und Wasser. Das erhaltene Gemisch extrahiert man gründlich mit Chloroform. Die wäßrige Phase neutralisiert man mit Essigsäure und erhält einen weißen Niederschlag, den man aus Methanol und dann aus Wasser umkristallisiert, wodurch man analytisch reines 2-Amino-6-benzyloxy-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-purin, Schmelzpunkt 291 bis 292°C (Zerfall) in 50#-

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" ³³ - ?539963

lger Ausbeute erhält.

Diese Verbindung kann reduktiv gespalten werden, zum Beispiel mit Wasserstoff, Palladium/Holzkohle in Methanol, wodurch man 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin erhält.

Beispiel 17

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin

2-Mercaptoäthanol (0,75 ml), gelöst in .1 M raethanolischem Natriummethylat (7,5 ml) gibt man zu 2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)-purin (0,89 g) in Methanol (150 ml) und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und löst den Rückstand in Wasser. Die wäßrige Lösung erhitzt man auf dem Dampfbad 2 Stunden, kühlt ab und säuert auf ρ_Η 5,0 mit Essigsäure an. Den erhaltenen weißen Peststoff entfernt man durch Filtrieren, wäscht gut mit eiskaltem Wasser und Äther und kristallisiert dann aus Methanol um unter Bildung von 9-(2-Hydroxymethoxymethyl)-guanin in 45?iger Ausbeute.

Beispiel J8

9-Äthylthiomethyladenin

Ein Reaktionsgemisch, das Chlormethyläthylsulfid (5,53 g), 6-Chlorpurin (7,73 g) und Triäthylamin (5,57 g) in Dimethylformamid (50 ml) enthält, läßt man bei Raumtemperatur drei Tage stehen. Man filtriert und verdampft das Filtrat. Den

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Pp Γ μ γ

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halbfesten Rückstand löst mart in Chloroform (ca. 80 ml), gibt es in eine Kolonne von Floris.il (aktiviertes Magnesiumsilikat) (360 g) in Chloroform und eluiert mit Chloroform. Das Anfangseluat (ca. 500 ml) verwirft man; die nächsten 2,8 1 sammelt man, und verdampft sie. Man gibt Ligroin (ca. 50 ml) dem öligen Rückstand zu, kühlt das Gemisch, ab und erhält weißliche Kristalle von G-Chlor-g-äthylthiomethylpurin, die man durch Filtrieren sammelt und mit Ligroin wäscht; Ausbeute 3*3 g (Schmelzpunkt 78 bis 81⁰C). Durch Umkristallisieren aus Äther-Ligroin erhält man weiße Nadeln, Schmelzpunkt 81 bis 82,5⁰C.

ö-Chlor^-äthylthiomethylpurin (1,5 g) und flüssiges Ammoniak (20 ml) gibt man in eine Bombe and erhitzt bei 60⁰C über Nacht. Durch Verdampfen des Ammoniaks erhält man einen Rückstand, den man mit kaltem Wasser behandelt, filtriert und mit kaltem WasseDjwäscht. Man erhält 9-Äthylthiomethyladenin O»17 S) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 140 bis 142⁰C. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man weiße Plättchen, Schmelzpunkt 142 bis 143⁰C.

Beispiel 19

9- (2-Hydr oxyäthy],thiomethyl) -adenin

2-Acetoxyäthanthiol stellt man nach dem Verfahren yon Miles und Owen, J. Chem. Soc., .817 (1952) her. Man gibt Essigsäureanhydrid (102,1 g) während 1,25 Stunden zu einem Gemisch von 2-Mercaptpäthanol (78,1 g) und einer 1Obigen Lö-

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sung von Schwefelsäure in Essigsäure (3 ml). Man verwendet äußeres Kühlen während der Zugabe, um die Reaktionstemperatur unter etwa 40°C zu halten. Nach beendeter Essigsäureanhvdridzugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 65°0 und läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gibt Äther (500 ml) zu dem Reaktionsgemisch und wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser (3 x 100 ml) und Salzlösung (1 χ 100 ml). Man trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Ratriumbicarbonat. Durch Destillation erhält man 2-Acetoxyäthanthiol (77,5 g, Siedepunkt 57 bis 67°C/10 Torr).

Man führt Chlorwasserstoffgas in das Gemisch von 2-Acetoxyäthanthiol (24-,O g) und Paraformaldehyd (6,0 g) mit einer mäßigen Geschwindigkeit während 3 Stunden unter äußerem Kühlen ein, gibt Calciumchlorid (25 g) zu und läßt das Reaktionsgemisch in einem Salz-Eisbad 4- Stunden stehen. Man gibt Methylenchlorid (200 ml) zu, filtriert das Reaktionsgemisch und verdampft das Lösungsmittel unter rigorosem Ausschluss von Feuchtigkeit. Den. öligen Rückstand destilliert man und erhält 2-Acetyloxyäthylchlormethylsulfid (18,5 g, Siedepunkt 82 bis 87°C/3 Torr).

Nach dem Verfahren von Schaeffer u.a., J.Med. Chem.,14, (1971) gibt man 2-Acetoxyäthylchlormethylsulfid (3,37 g) zu einem Gemisch von 6-Chlorpurin (3,09 g), Triäthylamin (2,23 g) und Dimethylformamid (20 ml). Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 90 Stunden und entfernt

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dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Den öligen Rückstand löst man in Chloroform (30 ml) und gibt ihn in eine Kolonne von Florisil (200 g) in Chloroform. Durch Verdünnen mit Chloroform erhält man das gewünschte Produkt in 2,1 1 Eluat (nachdem man die anfangs gesammelten 300 ml verwirft). Man verdampft das Lösungsmittel und erhält einen ölrückstand, gibt Äther-Petroläther zu und kühlt das Gemisch, wodurch man 9-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)-6-chlorpurin (1,4- g, Schmelzpunkt 82 bis 87°C) erhält. Nach Umkristallisieren aus Äther erhält man weiße Prismen, Schmelzpunkt 89 bis 91°C).

Man gibt 9-(2-Acetoxyäthylthiomethyl)-6-chlorpurin (1,1 g) und Ammoniak (20 ml) in eine Bombe und erhitzt 24 Stunden bei 60⁰C, entfernt das Reaktionsgemisch aus der Bombe und läßt das Ammoniak verdampfen. Den Rückstand trituriert man mit kaltem Wasser, filtriert und wäscht mit zusätzlichem kaltem Wasser, und erhält rohes 9-(2-Hydroxyäthylthiomethyl)-adenin (0,73 g), Schmelzpunkt 166 bis 169,5°C Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man weiße Platten, Schmelzpunkt 170 bis 172⁰C.

Beispiel 20

9-( 2-( 3-C«rbox3rpropionyloxj) -äthoxjmethjl )-guanin

Man erhitst ein Gemisch ron 9-(2-Hydroxyäthoxyeethyl)-

guanin (0,25 g)» Bernsteinsäureanhydrid (0,55 g) und Pyri din (5OiMl) unter wasserfreien Bedingungen über Nacht auf eines Dampfbad, verdampft das Lösungsmittel unter reduzier-

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tem Druck bei einer Temperatur unter 40°C, wobei man die letzten Spuren azeotrop mit Toluol entfernt. Den Rückstand trituriert man mit Aceton und entfernt das Produkt durch Filtrieren. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9-^-(3-Carboxypropionyloxy)-äthoxymethyi7-guanin_i Schmelzpunkt 203 bis 207⁰C (Versintern bei 190°C) mit Wiger Ausbeute.

Beispiel 21

9-Äthylthiomethyl-N-:6-methy ladenin

6-Chlor-9-äthylthiomethylpurin (1,2 g) und Methylamin (20 ml) gibt man in eine Bombe und erhitzt 2k Stunden bei 60°C. Den Methylaminüberschuss läßt man dann bei Raumtemperatur verdampfen. Den Rückstand trituriert man mit Eiswasser (10 ml) und filtriert. Nach Umkristallisieren des dunkelgelben Peststoffs aus Äther mit Holzkohle (Darco 60) Behandlung erhält man 9-Äthylthiomethyl-N-6^methyl-adenin (0,6Jt g), Schmelzpunkt 111,5 bis 113°C

Beispiel 22

9-(2-Aminoäthoxymethy1)-adenin

Zu einer Eisbad-gekühlten Dispersion von Natriumhydrid (4,0 g einer 60*igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (500 ml) gibt man unter Rühren Adenin (13,5 g)· Nach einer Stunde entfernt man das Eisbad und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden. Eine Lösung von N-(2-Chlormethoxyäthyl)-phthalimid (23,9 g) in Dimethyl-

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formamid (100 ml) gibt man tropfenweise während 0,5 Stunden zu. Das Reaktionsgemisch rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann unter Rühren über Eiswasser (2 1). Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus 2-Methoxyäthanol und dann aus Dimethylformamid um und erhält 9-<2-Phthalimidoäthoxymethyl)-adenin (15»O g), Schmelzpunkt bis 258⁰C.

Ein Gemisch von 9-(2-Phthalimidoäthoxymethyl)-adenin (3»38 g), Hydrazinhydrat (1,0 ml einer 85#igen wäßrigen Lösung) und Äthanol (150 ml) erhitzt man 2 Stunden am Rückfluß, gibt 2-Methoxyäthanol (50 ml) zu und hält weitere 2 Stunden am Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und gibt 1N Salzsäure (50 ml) zu. Das Gemisch rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und läßt es über Nacht bei O⁰C stehen. Man filtriert die Lösung, verdünnt das Filtrat mit Wasser (100 ml) und rührt mit basischem Ionenaustauscherharz /Sexyn 201(GEQ/ im Überschuß, bis man einen negativen Silbernitrattest erhält. Man filtriert dann und entfernt den größten Teil des Wassers unter reduziertem Druck. Die wäßrige Lösung wird gekühlt und der erhaltene Feststoff durch Filtrieren entfernt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 9-(2-Aminoäthoxymethyl)-adenin (1,0 g), Schmelzpunkt 170 bis 171⁰C.

Beispiel25

2.6-Diam±p.€H>9-(2-ftG@toxyäthoxymeth.yl)-purin Nach dem Yerfahren von Beispiel 13 wandelt man 2.6-Dichlor-

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9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)-purin in 2.6-Diazido-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)-purin, Schmelzpunkt 69 hiß 7O⁰C (aus Äthanol-Wasser), in 83#iger Ausheute um. Dieses reduziert man katalytisch mittels Wasserstoff üher 10# Palladium-auf-

Holzkohle in Methanol hei 3»5 kg/cm unter Bildung von 2.6-Diamino-9-(2-acetoxäthoxymethyl)-purin, Schmelzpunkt 158 his 159°C (aus Äthanol), in 88#iger Ausheute.

Beispiel 24

2-Amino-6-methylthio-9- ( 2-hydroxyäthoxyaethyl) -pur in Ein Gemisch von 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-thioguanin (0,7 g)» Methyljodid (0,2 ml), Dowex HCO^ Harz (1,7 g) und Methanol (200 ml) rührt man üher Nacht hei Raumtemperatur. Man entfernt das Harz durch Filtrieren, wascht mit Methanol, verdampft die kombinierte Filtration, kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol und dann aus Aceton um und erhält 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyätho3Eyaethyl)-purin, Schmelzpunkt 188 bis 191°C in 38#iger Ausbeute.

Beispiel 25

9-( 3-Hydroxypr opo:xy ethyl) -guanin

Man erhitzt Natriuabensoat (96,32 g) in DMF (690 al) auf 8O⁰C und gibt 1-CShlor-3-hydroxTpropen (63,06 g) während 15 Minuten zu. Man erhöht die Temperatur aiii 135°C und erhitzt das Reaktionegeeisch 3 Stunden bei 135 bis 175°C. Durch Filtrieren entfernt mmn 33 g des Natriuachlorids (97Ji der theoretischen Auebeute). Man verdaapft die Filtration teilweise

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bei reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C. Das konzentrierte Piltrat gießt man in Eiswasser und extrahiert es gut mit Äther. Die kombinierten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft. Den öligen Rückstand destilliert man dann in einer Vigreux-Kolonne und erhält 3-Benzoyloxy-l-propanol (85,2g), Siedepunkt 124 bis 132°C/O,O55 Torr.

Man perlt wasserfreien Chlorwasserstoff eine Stunde bei O⁰C in eine Lösung von 3-Benzoyloxy-l-propanol (15,02g) und Paraformaldehyd (2,^9 g) in Dichlormethan (35 ml). Man verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C und erhält in 92?iger Ausbeute rohes 3-Bezoyloxypropoxymethy!chlorid, das ohae Reinigung verwendet wird.

Eine Lösung von Trimethyl^silyliertem Guanin in Bezol (25ml), hergestellt wie im Beispiel 6 (aus 2,0 g Guanin), die Triäthylamin enthält, erhitzt man am Rückfluß und gibt 3-Benzoyloxypropoxymethylchlorid (2,96 g), gelöst in Benzol (15ml), während 3 Stunden zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und gibt 95% Äthanol und Methanol zu dem öligen Rückstand zu. Man erhitzt das Gemisch auf einem Dampfbad mehrere Minuten und Verdampft dann das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, gibt Chloroform (200 ml) zu und entfernt den erhaltenen Peststoff durch Filtrieren. Man löst den Peststoff in einer minimalen Menge DMP,

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filtriert (um vorhandenes Guanin zu entfernen^ und fällt erneut durch Zugabe von Wasser aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol (unter Holzkohlenverwendung) erhält man 9-(3-Benzoyloxypropoxymethyl)-guanin (0,94 g) als blaßgelben Feststoff, Schmelzpunkt 198 bis 2O1°C.

Ein Gemisch von 9-(3-Benzoyloxypropo3tymethyl)-guanin (0,5 g) und wäßrigem 45#igem Methylamin (10 ml) rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdampft überschüssiges Methylamin und Wasser bei einer Temperatur unter 30⁰C unter reduziertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um, wodurch man 9-(3-Hydroxypropoxymethyl)-guanin (0,24 g), Schmelzpunkt 223⁰C (unter erneuter Verfestigung), als das .1/2 Hydrat erhält.

Beispiel 26

öl-in-Wasser-Cremebasis

9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin 5,0g

Lanolin, wasserfrei 20,0 g

Polysorbat 60 · 4,0g

Sorbitan Monopalmität 2,0 g

Helles flüssiges Paraffin 4,0g

Propylenglykol 5,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,1 g Gereinigtes Wasser auf 100,0 g

-42-

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Beispiel 27 Wasserlösliche Salbenbasis

2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin

Glyzerin Macrogol Polyäthylenglykol 1500 0,5 S 15,0 g 20,0 g 64,5 g

Beispiel 28

Tablette - (Gesamtgewicht 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin Lactose Stärke

Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat 100 mg 200 mg 50 mg

5 mg

4- mg

-Patentansprüche-

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Claims

Patentansprüche :

^./Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I)

CH-X-CH. CH*-

00,

worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Halogen, Hydroxy, Wasserstoff, Thio, Alkylthio, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkyl-

amino oder Azid, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, R^ Wasserstoff, gerad oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkyl, Έ/ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl,Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, -SuIfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl- oder Wasserstoffgruppen, ist, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe, daß
wenn Σ Sauerstoff und jeder der Reste R , R^, R und R^

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Wasserstoff ist, R¹ nicht Amino oder Methylamino ist, wenn R^ Hydroxy ist,

oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

2. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom ist.

3. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy,

2 Thio, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Azid, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, Rr Wasserstoff, gerad oder verzwexgtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl

4 c

oder Phenyl, R Wasserstoff oder Hydroxy, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxyalkyl, Phosphat, SuIfamoyloxy, eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl-, Halogengruppen ist und R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe daß: R^ nur Hydroxy ist, wenn R¹ Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkylthio oder Dialkylamino und entweder R Amino und R° Wasserstoff oder R Wasserstoff und R Hydroxyalkyl ist,

R^ nur Alkyl-hydroxy ist, wenn R Hydroxy ist, R^ nur Wasserstoff ist, wenn R' Hydroxy oder Halogen ist,

-45-

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5 2

wenn R nur Beeoyloxy ist, R nicht Halogen ist,

5 12

R nur Acetoxy ist, wenn beide Reste R und R Amino oder beide Reste Halogen sind,

R nur eine subtituierte Carbamoylgruppe der Formel

NH.CG&-Z ist, worin Z eine CH(NH₂)CH₂CgH -Gruppe ist, wenn

1 ¹S 1

R Dialkylamino ist; außer daß E^J Hydroxy ist und R Alkyl-

2
amino ist, wobei dann R nicht Wasserstoff ist,

oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch-verträgliches Salz desselben.

4. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R Halogen, Amino, Hydroxy oder Alkyl-

2 5
thio, R Amino, R Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl ist und R , R uud R 'insgesamt Wasserstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß

5 1

R nur Hydroxyalkyl ist, wenn R Hydroxy ist und

R nur Acetoxy ist, wenn R Amino ist,

oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

5· Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R Amino, Thio oder Hydroxy ist, wann R Amino, R Hydroxy und Jeder der Reste R , R und R
Wasserstoff ist oder ein Salz, Amnbesonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

-46-

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6. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin X Schwefel ist.

7. Substituiertes Purin der Formel (I) gemäß Anspruch 6, worin R*¹ Halogen, Amino oder Alkylamino ist, wenn jeder der Reste R², R^, r\ R^ und R⁶ Wasserstoff ist, oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben.

8. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das Halogenatom Chlor ist.

9· Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat.

10. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff atome hat.

11. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin beide Reste R^ und R Amino sind, R^ Hydroxy und ^eder der Reste R^, R^ und R⁶, Wasserstoff ist.

12. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, worin R Amino ist, beide Reste R* und R^

-47-609812/0998

Hydroxy sind und jeder der Reste R*, R und R Wasserstoff ist.

13. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß

1 2 5 Anspruch 5, worin R Chlor, R Amino, R^ Benzoyloxy und jeder der Reste R^, R^ und R⁶ Wasserstoff ist.

14. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß

1 2 5

Anspruch 4, worin R Hydroxy, R Amino, ~Br Benz oyl oxy und jeder der Reste R*, R und R Wasserstoff ist.

15. Substituiertes Purin der Formel (I) gemäß Anspruch 4,

1 2 5

worin R Hydroxy, R Amino, R^ Hydro Reste R^, R und R Wasserstoff ist.

1 2 5

worin R Hydroxy, R Amino, R^ Hydroxymethyl und jeder der

16. Substituiertes Purin der Formel (I) gemäß Anspruch 4,

1 2 5

worin R Methylthio, R Amino und R^ Hydroxy und jeder der Reste R⁵, R⁴ und R⁶ Wasserstoff ist.

17· Substituiertes Purin der Formel (I) gemäß Anspruch 4,

1 2 5

worin R Hydroxy, R Amino, R^ Carboxypropionyloxy und je der der Reste R^, R^ und R⁶ Wasserstoff ist.

18. Substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, worin jeder der Reste R*¹ und R Amino, R^ Acetoxy und jeder der Reste R^, R und R⁶ Wasserstoff ist.

-48-6 09812/0998

19- Säureadditionssalz eines substituierten Purine der allgemeinen Formel (I), worin R¹ Amino ist, wenn R^ Hydroxy ist und die Reste R², R^, R^ und R Wasserstoff sind.

20. Salz gemäß Anspruch 19» worin die Säure eine pharmazeutisch verträgliche Säure ist.

21. Salz gemäß Anspruch 2o, ..-worin die Säure eine pharmazeutisch verträgliche Mineralsäure ist.

22. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie enthält ein substituiertes Purin der Formel, worin X Schwefel oder Sauerstoff,

R^ Halogen, Azid, Hydroxy, Thio, Wasserstoff, Alkyl, Thio,

ρ Amino, Alkylamino oder Dialkylamino, R Wasserstoff, Halo-;· gen, Amino oder Azid, B/ Wasserstoff, gerad oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl, R-* Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphat, Oarboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl-, Halogen- oder Wasserstoff gruppen ist, R⁶ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, worin, wenn R eine Alkylgruppe ist, diese 1 bis 8 Kohlenstoff atome aufweist und in allen anderen Fällen, wenn die

—4-9-

609812/0998

ßubstituenten einen Alkylteil aufweisen,dieser 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch hierfür geeigneten Träger.

23. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel gemäß einem der Ansprüche 2 bis 21 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch hierfür geeigneten Träger enthält.

24. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel gemäß Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutisch hierfür geeigneten Träger enthält.

25· Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel gemäß Anspruch 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem hierfür pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.

26. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Salbe oder Creme vorliegt.

-50-

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27. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekenn ze ichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt.

28. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen oder parenteralen Verabfolgung gemäß einem der Ansprüche 21 bis 24-, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung in einer Menge von 1 bis 250 mg pro Dosierungseinheit enthält.

29· Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 28, zur parenteralen Verabfolgung oder als Augen- oder Nasentropfen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung in einer Konzentration von 0,1 bis 10# in einem wäßrigen Medium enthält.

30. Pharmazeutische Zubereitung zur örtlichen Verabfolgung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 25» dadurch gekennzeichnet , daß sie die Verbindung in einer Konzentration von 0,1 bis 10# enthält.

31. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 30, d a durch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung in einer Konzentration von 1# enthält.

32. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 31, d a -

-51-609812/0998

durch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Purin der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben und einen hierfür geeigneten pharmazeutischen Träger zusammenbringt.

33. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Purine der allgemeinen Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes desselben

CH-X-CH.CH-R-

R⁶ R⁵

(D,

worin X Schwefel oder Sauerstoff, Rⁿ Halogen, Hydroxy,Alkojy, Wasserstoff, Thio, Alkylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Azid, R Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azid, R* Wasserstoff, gerad oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkyl, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, SuIfamoyloxy, Phosphat, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder eine substituierte Carbamoyl-

609812/0998 "⁵²~

-52- 2589963

gruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl- oder .Halogengruppen, ist, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe, daß

wenn X Sauerstoff und die Reste R , R^, R und R Wasser-

Ί S

stoff sind, R nicht Amino oder Methylamino ist, wenn IRr Hydroxy ist,

oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, dadurch gekennzeichnet , daß man

(a) sofern in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) r5 Hydroxy ist, eine Schutzgruppe Y in einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch eine Hydroxygruppe ersetzt

(II)

CH-X-CH. CH-Y

R"

(b) eine Verbindung der Formel (III), worin M und G Prekursoren der Gruppen R¹ bzw. R² sind,

-53-

609812/0998

(IH)

CH-X-CH. CH. H-

in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt,

i 2
worin die Reste R und R die oben definierten Bedeutungen

haben,

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) R¹

(IV)

ait einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

A-CH-X-CH.CH.R

. R

(V)

umsetzt, worin A eine austretende Gruppe und Q Wasser-

-54-

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stoff oder eine austretende Gruppe ist,

(d) den Ringschluß in einer Prekusorverbindung bewirkt, bei der entweder der Pyrimidin- oder Imidazolring unvollständig gebildet ist,

(e) eine Blockierungsgruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) entfernt, worin einer oder beide Reste

1 2
R und R blockiert sind und

sofern das Produkt der Reaktion eine Base ist, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ihr Säureadditionssalz umwandelt, oder sofern das Produkt ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist, gegebenenfalls das Salz in seine Base oder in ein anderes Salz umwandelt.

3^. Verfahren gemäß Anspruch 33 a), c), d) oder e), dadurch gekennzeichnet, daß man, entsprechend der Formulierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), diese Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Verfahren gemäß Anspruch 33 (b) umwandelt.

35. Verfahren gemäß Anspruch 3*1, dadurch gekennzeichnet , daß man, sofern in dem Produkt

1 2 der Formel (I) in Anspruch 33 einer der Reste R und R

1 2 Wasserstoff ist oder einer oder beide Reste R und R Halogen, Hydrazin, Azid, Thio, Aralkoxy, Hydroxy oder Amino sind, diesen Substituent bzw. diese Substituenten in Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Alkyl-

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-55-

thio, Amino, Alkylamino, Azid oder Dialkylamino umwandelt.

36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35» dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Thio, Alkylthio,

ο Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Azid, R Wasserstoff,

Halogen, Amino oder Azid, R* Wasserstoff, gerade oder verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, Έ& Wasserstoff oder Hydroxy, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Benzoyloxyalkyl, Phosphat, SuIfamoyloxy, eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino-, Carbamoyl-, Halogengruppen ist, R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl ist, mit der Maßgabe, daß R^ nur Hydroxy ist, wenn R Amino, Hydroxy, Alkylamino,

2 Alkylthio oder Dialkylamino ist und entweder R Amino und

R⁶ Wasserstoff oder R² Wasserstoff und R⁶ Hydroxyalkyl ist,

R^ nur Alkylhydroxy ist, wenn R' Hydroxy ist, Έ/ nur Wasserstoff ist, wenn R Hydroxy oder Halogen ist, R-' nur Benzoyloxy ist, wenn R Halogen ist,

R-? nur Acetoxy ist, wenn beide Reste R^ und R Amino oder

Λ 2
wenn beide Reste R und R Halogen sind, R-^ nur eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH.CO-Z ist, worin Z eine Gruppe CH(NH₂)CH₂C₆Hc ißt, wenn

R¹ Dialkylamino ist, außer daß R^ Hydroxy und R¹ Alkylamino

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2 1

ist, wobei dann R Wasserstoff ist, wobei beide Reste R

und R nicht Wasserstoff bedeuten, oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

37· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauer-

1 2

stoff, R Halogen, Amino, Hydroxy oder Alkylthio, R Amino, R Hydroxy, Benzyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl ist und die Reste R , R und R insgesamt

Wasserstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß R^ nur Hydroxy-

1 5

alkyl ist, wenn R Hydroxy ist und R"^ nur Acetoxy ist, wenn R Amino ist, oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

38. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35,

dadurch gekennzeichnet, daß X Sauer-

1 2 5

stoff, R Amino, Thio oder Hydroxy ist, wenn R Amino, R Hydroxy und jeder der Reste R , R und R Wasserstoff ist, oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

39. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, worin X Schwefel, R¹ Halogen, Amino oder Alkylamino ist, wenn jeder der Reste R², R⁵, R , R⁵ und R Wasserstoff ist, oder ein Salz, im besonderen ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.

- 57 609812/0998

40. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, worin X Sauerstoff ist, beide Reste R¹ und R² Amino sind, R^ Hydroxy und jeder der Reste R , R und R Wasserstoff ist.

41. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, worin X Sauerstoff, R Amino ist, beide Reste R und R^ Hydroxy

■=5 4 6

sind und jeder der Reste R , R und R Wasserstoff ist.

42. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33a und 34 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe durch Hydrolyse, katalytische oder chemische Reduktion ersetzt.

43. Verfahren gemäß Anspruch 42,dadurch gekennzeichnet , daß die Schutzgruppe ¥ eine aliphatische oder aromatische Acyl- oder Arylmethoxygruppe ist,

44. Verfahren gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet , daß man die Acylgruppe durch schwach basische Hydrolyse entfernt.

45. Verfahren gemäß Anspruch 43,dadurch gekennzeichnet , daß man die Arylmethoxygruppe durch katalytische oder chemische Hydrogenolyse entfernt.

46. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33c und 34 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß die aus-

- 58 -

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tretende Gruppe A ein reaktionsgähiger Rest einer organischen oder anorganischen Säure und Q Wasserstoff, Silyl oder Acyl ist.

47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet , daß A Halogen oder Carboxylat ist.

48. Verfahren gemäß Anspruch ^,dadurch gekennzeichnet , daß man, wenn A Halogen und Q Wasserstoff ist, die Kondensation in Gegenwart einer Base durchführt.

Ij 9. Verfahren gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet , daß man, wenn A Carboxylat und Q Wasserstoff oder A Carboxylat oder Halogen und Q Acyl ist, die Schmelzreaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure durchführt.

50. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 3d und 34 bis 4l, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß des Imidazolrings durch Umsetzung mit einem Kohlenstoffreaktionspartner bewirkt.

51. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33d und 34 bis 4l, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß des Pyrimidinrings durch Behandlung mit Säure

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bewirkt.

52. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33e und 34 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß man die

1 2

Reste R und/oder R sllyliert und die erhaltene Gruppe bzw. Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt.

53· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33a und 33b, Jk bis 41,dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahren a) und b) in einer einzigen Stufe zusammen durchführt.

54. Verfahren gemäß Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet , daß die Schutzgruppe Y eine aliphatische oder aromatische Acyl- oder Arylmethoxygruppe ist.

55· Verfahren gemäß Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet , daß man, sofern einer der Reste R und R² Wasserstoff oder beide Reste R¹ und R² Halogen, Thio, Azido, Aralkoxy bedeute^ man diesen Substituent oder Substituenten in Amino -^Hydroxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen umwandelt.

56. Verfahren gemäß Anspruch 53,dadurch ge kennzeichnet , daß man die Umwandlung durch Ammonolyse oder Hydrolyse durchführt.

57· Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes,

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vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-Hydroxyäthoxymethyladenin mit einer Säure zur Bildung eines Salzes mischt.

58. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methylamino-9"-(2-hydroxyäth03cymethyl)--purin mit einer Säure unter Bildung eines Salzes mischt.

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