CH629805A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine. - Google Patents

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CH629805A5
CH629805A5 CH292481A CH292481A CH629805A5 CH 629805 A5 CH629805 A5 CH 629805A5 CH 292481 A CH292481 A CH 292481A CH 292481 A CH292481 A CH 292481A CH 629805 A5 CH629805 A5 CH 629805A5
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alkyl
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Description

629805
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, in 9-Stellung substituierter Purine der Formel I
X-CH-CH-R5
J u
RJ R
(I)
10
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Purine, von denen insbesondere die 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-Derivate, wie Guanin und Thio-guanin von Bedeutung sind.
Über die Synthese verschiedener acyclischer Purin-Nucleoside wurde von Schaeffer et al. in J. Med. Chem. 14 (1971) 367 in einer Studie über die Wechselwirkung zwischen Adenosindesaminase und dem Enzymsubstrat berichtet, wobei insbesondere 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-adenin erwähnt und über die Messung von dessen Substrataktivität mit Adenosindesaminase berichtet wurde.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte Purine der Formel I
» 15
worin
X Schwefel oder Sauerstoff;
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio,
Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Azido;
R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido, wobei R1 und
R2 nicht gleichzeitig Azido bedeuten;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette,
Cycloalkyl oder Benzyloxyalkyl;
R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;
R5 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Hydroxy-
alkyl-, Phosphato-, Benzoyloxy-, Benzoyloxyalkyl-, BenzyJ-
oxy-, Sulfamoyloxy-, Carboxypropionyloxy-, Acetoxy- oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z,
wobei Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sul-
fonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl,
Aryl oder Aralkyl; und
R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass R1 nicht Amino oder Methyl-amino ist, falls X Sauerstoff, R2, R3, R4 und R6 Wasserstoff und R5 Wasserstoff, Hydroxy oder Benzyloxy bedeuten, dass R1 nicht Amino oder Äthylamino bedeutet, wenn X Sauerstoff, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff und R6 Methyl darstellen und dass mindestens R1 oder R2 eine Aminogruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
25
CH-X-CH-CH-R-
I 6 I 3 I il
R RJ R
(I),
(II) >
CH-X-CH-CH-R
I 6 I 3 I 4
R RJ R
worin M und/oder G eine Azidogruppe bedeuten und der gegebenenfalls verbleibende Rest M oder G die für R1 bzw. R2 angegebene Bedeutung hat, reduziert und, sofern das Reaktionsprodukt eine freie Base ist, die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt oder, falls das Reaktionsprodukt ein Salz der Verbindung der Formel I ist, dieses gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
worin X Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 verschiedenartige Substituenten darstellen, eine Antivirus-Wirkung zeigen und insbesondere gegenüber den verschie-35 denen Arten von DNA- und RNA-Viren wirksam sind, wie sowohl in vitro- als auch in vivo-Versuche zeigten. Diese Verbindungen sind insbesondere gegen die folgenden Viren wirksam: Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus, ferner 40 ganz besonders gegen Kuhpocken- und Herpes-Viren, einschliesslich H. simplex, H. zoster und H. varicella, bei Säuge-tiren, welche Krankheiten, wie Keratitis herpetica bei Kaninchen und Encephalitis herpetica bei Mäusen, hervorrufen. Darüberhinaus sind die Verbindungen zur Behand-45 lung von Mononucleosis infectiosa nützlich.
In Formel I bedeuten:
X Sauerstoff oder Schwefel;
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Azido, Mercapto, Alkyl-50 thio, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino;
R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Azido bedeuten;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette, Cycloalkyl oder Benzyloxyalkyl;
ss R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzoyloxy, Benzoyloxyalkyl, Benzyloxy, Sulfamoyloxy, Phosphato, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes 60 oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl; und R6 Wasserstoff oder Alkyl;
vorausgesetzt, dass R1 nicht Amino oder Methylamino 65 bedeutet, sofern X Sauerstoff, R2, R3, R4und R6 Wasserstoff und R5 Hydroxy, Wasserstoff oder Benzyloxy bedeutet; ausserdem vorausgesetzt, dass R1 nicht Amino oder Äthylamino bedeutet, wenn X Sauerstoff, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff
3
629805
und R6 Methyl darstellen, ausserdem vorausgesetzt, dass mindestens R1 oder R2 eine Aminogruppe bedeutet.
Von den oben definierten Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin
X Sauerstoff:
R1 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto,
Alkylthio, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Azido;
R2 Wasserstoff, Halogen, Amino oder Azido;
R3 Wasserstoff, Alkyl mit gerader oder verzweigter Kette oder Cycloalkyl;
R4 Wasserstoff;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, Benzoyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Carboxypropionyloxy, Acetoxy, Benzyloxy, Ben-zoyloxymethyl, Phosphato, Sulfamoyloxy, substituiertes Carbamoyl der Formel NH-CO-Z, worin Z unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Sulfonyl, Amino, Carbamoyl oder Halogen substituiertes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet; und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, dass a) R5 nur dann Hydroxy bedeutet, wenn R1 Hydroxy, Alkylthio, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino, R2 Amino und R6 Wasserstoff darstellen;
b) R5 nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt;
c) R5 nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn R1 Hydroxy oder Halogen darstellt;
d) R2 nicht Halogen bedeutet, wenn R5 Benzoyloxy darstellt;
e) R5 nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 und R2 beide Amino oder Halogen darstellen; und
0 R5 nur dann eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel NH-CO-Z, worin Z der Gruppe -CH(NH2)CH2-C6H5 entspricht, bedeutet, wenn R1 Dialkylamino darstellt; ausgenommen, dass R2 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R5 Hydroxy und R1 Monoalkylamino darstellen; R1 nur dann Chlor bedeutet, wenn R2 nicht Wasserstoff darstellt; R1 nicht Amino oder Monoalkylamino bedeutet, wenn R5 Benzyloxy und R2, R3 und R6 Wasserstoff darstellen,
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Aufgrund ihrer starken Wirkung sind diejenigen Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worin
X Sauerstoff;
R1 Amino, Hydroxy oder Alkylthio;
R2 Amino;
R5 Hydroxy, Benzoyloxy, Carboxypropionyloxy, Acetoxy oder Hydroxyalkyl; und
R3, R4und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, vorausgesetzt, dass R5 nur dann Hydroxyalkyl bedeutet, wenn R1 Hydroxy darstellt, und dass R5 nur dann Acetoxy bedeutet, wenn R1 Amino darstellt.
Verbindungen der Formel A, worin
X Schwefel;
R1 Halogen, Amino oder Monoalkylamino; und
R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils Wasserstoff bedeuten, haben sich ebenfalls als hochwirksam erwiesen.
Als Halogensubstituent wird Chlor bevorzugt. Alkyl s bedeutet im vorliegenden Fall allgemein eine Gruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, Kohlenstoffatomen.
Als Säureadditionssalze, die für therapeutische Anwendungen bevorzugt sind, kommen insbesondere solche in Betracht, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organi-io sehen oder anorganischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, herleiten.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren.
ls Die Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R2 Halogen bedeutet, können beispielsweise durch Halogenie-rung entsprechender Verbindungen erhalten werden. Ferner können Hydroxygruppen durch Hydrolyse, Amin- oder Mono- oder Dialkylaminogruppen durch Aminolyse; Mer-20 capto- oder Alkylthiogruppen durch Schwefelung entsprechender Vorstufen eingeführt werden. Diese Methoden sind sämtlich bekannt und können der Veröffentlichung Hetero-cyclic Compounds-Fused Pyrimidines, Part II Purines, herausgegeben von DJ. Brown, 1971 Wiley-Interscience, ent-25 nommen werden.
Die Ausgangs Verbindungen der Formel II können herge-
Q
worin Q Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV
40
A-CH-X-CH-CH-R5 (IV),
I I I
R« R3 R4
45 worin A eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt.
Für A kommen beispielsweise reaktive Reste organischer oder anorganischer Säuren, z.B. Halogen oder Carboxylat, in Betracht. Bedeutet Q eine abspaltbare Gruppe, so ist diese bevorzugt eine Acylgruppe.
so Die bevorzugte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht in der Kondensation von Purinen, die in 2- und 6-Stellung die gewünschten Substitu-enten tragen, mit einem acyl- oder aralkyl-blockierten 2-Halogen-alkoxyäthanol, z.B. 2-Benzoyloxyäthoxy-55 methylchlorid, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Di-methylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Dabei wird allgemein ein längerer Zeitraum, z.B. von so mehreren Tagen, benötigt, um vernünftige Ausbeuten zu erhalten.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Kondensation durch Einwirkung von Wärme, z.B. in der Schmelze, zu bewirken. Dabei wird das gewünschte Produkt direkt 65 erhalten.
Für diese Art der Reaktion erhitzt man ein geeignet substituiertes Purin zusammen mit einem Acyloxyalkoxymethyl-carboxylat, z.B. 2-Oxa-l, 4-butandiol-diacetat, in Gegenwart
529805
4
einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie Schwefelsäure. Im allgemeinen sind Temperaturen oberhalb 100°C erforderlich, sie sollten jedoch 200°C nicht überschreiten, um die Gefahr einer Zersetzung auf ein Minimum zu reduzieren.
Zweckmässigerweise wählt man die Temperatur so, dass das Gemisch der Reaktionspartner zusammenfliesst, d.h. schmilzt, bevor sich diese zersetzen.
Die Schmelzreaktion kann auch durchgeführt werden, indem man ein 9-Acylpurin mit einem entsprechenden Alko-xymethylcarboxylat oder -halogenid unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, jedoch möglicherweise etwas niedrigeren Temperaturen, reagieren lässt.
Ausserdem kann die Schmelzreaktion auch unter Verwendung eines entsprechenden Diesters, z.B. 2-Acetoxyäthoxy-methylacetat, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparaten verarbeitet werden. Hierfür besonders geeignet sind solche Verbindungen, bei denen R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, ferner solche Verbindungen, bei denen die Substituenten einen Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Wirkstoffe können, insbesondere in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit geeigneten, in der Pharmazie üblichen, Trägerstoffen verarbeitet werden. Bevorzugt werden die Präparate in Form von Einzeldosiszubereitungen angeboten.
Dieser oben verwendete Ausdruck «wirksame Einzeldosis» bedeutet eine vorausbestimmte gegen Viren wirksame Menge, die genügt, um in vivo den Virusorganismus zu bekämpfen. Pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind Stoffe, welche sich zur Darreichung des Medikamentes eignen. Sie können fest, flüssig oder gasförmig sein, ferner sollen sie inert und medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sein.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral, als Zäpfchen oder als Scheideneinlage verabreicht werden, ferner lokal als Salbe, Crème, Aerosol oder Puder angewendet werden, oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden. Die jeweilige Zubereitungsform hängt davon ab, ob eine innerliche oder äusserliche Virusinfektion behandelt werden soll.
Bei innerlichen Infektionen werden die Zubereitungen für gewöhnlich oral oder parenteral in Dosen verabreicht,
welche für die freie Base berechnet sind, nämlich 0,1 bis 250, vorzugsweise 1,0 bis 50, mg/kg Körpergewicht des Säugetiers. Beim Menschen werden sie als Einzeldosis, und zwar mehrmals täglich, in einer Menge von 1 bis 250 mg/Einzeldosis verabreicht.
Für die orale Darreichung geeignete Zubereitungen können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in einer Mixtur, entweder in Wasser oder in Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässrigen Lösung oder Suspension, welche Suspendie-rungsmittel enthalten, vorliegen. Ferner können die Zubereitungen Tabletten sein, welche Bindemittel oder Gleitmittel enthalten oder aber Suspensionen in Wasser oder Sirup.
Ist es wünschenswert oder notwendig, so können in den Zubereitungen auch Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Eindickungsmittel oder Emulatoren enthalten sein. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Tabletten und Granulate, wobei diese auch überzogen sein können. Für die parenterale Darreichung oder für die Darreichung in Tropfenform, beispielsweise bei Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am meisten bevorzugt in einer Konzentration von 0,2, Gew./ Vol./%, vorliegen. Die Lösungen können Antioxydantien,
Puffer und/oder andere Zusätze enthalten.
Andererseits können die vorliegenden Verbindungen bei der Infektion von Augen oder anderen äusserlichen Geweben, beispielsweise im Mund oder auf der Haut, als äusserliche Salbe oder Crème an dem infizierten Körperteil des Patienten angewendet werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispeilsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Crème, beispielsweise mit einer Öl-in-Wasser-Crèmegrundlage, in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,1 bis 7, am besten jedoch 1, Gew./Vol./% verabreicht werden.
Besonders bevorzugt aufgrund ihrer äusserst starken Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen Herpes-Viren, sind 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin (R1 = OH, R2 = NH2) und 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin. Darüberhinaus besitzen auch die nachfolgenden Verbindungen eine sehr starke Wirkung gegen die Herpes-Viren und Kuh-pocken-Viren:
9-(2-Benzoyloxyäthoxymethyl)guanin, 9-(3-Hydroxypro-poxymethyl)guanin, 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxy-äthoxymethyl)-purin, 9-[2-(3-Carboxypropionyloxy)äthoxy-methyl] guanin, 9-(2-Acetoxyäthoxymethyl)-2,6-diamino-purin, 6-Chlor-9-äthylthiomethylpurin und 9-Äthylthio-methyl adenin.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin (I; R1 = R2 = NH2)
0,83 g 2-Chlor-9-(2hydroxyäthoxymethyl) adenin wurden unter Rühren zu 11 ml 95-%igem Hydrazin gegeben und die resultierende Lösung 1 Stunde lang in Stickstoffatmoshpäre gerührt. Überschüssiges Hydrazin wurde durch Destillation in einem Rotationsverdampfer bei einer Bad-Temperatur von 30°C entfernt, gefolgt von zweimaligem gleichzeitigen Abdampfen mit Äthylacetat. Der Rückstand wurde sorgfältig mit Mehanol verrieben, wobei eine quantitative Ausbeute von 0,8 g weissem bis crème-farbenem 2-Hydrazino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin resultierte.
Schmelzpunkt: 220 bis 222°C.
Eine Lösung von 0,85 g dieses Hydrazinderivates in 30 ml 5-%iger wässriger Essigsäure wurde auf 5 bis 8°C abgekühlt und eine kalte (0°C) Lösung von 0,3 g Natriumnitrit in 65 ml Wasser auf einmal hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad eine Stunde lang gerührt und sodann filtriert, anschliessend mit kaltem Wasser ausgewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Es resultierten 0,86 g 2-Azido-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin. Die Umkristalli-sierung aus Wasser ergab ein leicht violettes Produkt. Schmelzpunkt: 191 bis 192°C.
Eine Mischung von 0,41 g 2-Azido-9-(2-hydroxyäthoxy-methyl)adenin und 80 mg 10-%igem Palladium auf Kohle in 41 ml Äthanol wurde unter Wasserstoff bei 3,5 kp/cm2 3,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch ein Infusorienerdekissen entfernt und sorgfältig mit Äthanol und Wasser ausgewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt, wobei eine quantitative Ausbeute von 0,37 g nahezu reinem (ein Fleck auf dem Dünnschichtchromatogramm) 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)adenin resultierte.
Schmelzpunkt: 183 bis 184°C nach dem Umkristallisieren aus n-Propanol.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin
10 g 2,6-Dichlor-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin, 3,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629805
g Natriumazid und 54 ml eines Äthanol/Wasser-Gemisches (1:1, Vol/Vol.) wurden unter Rühren 3'A Stunden lang bei 110 bis 120°C unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches zeigte eine vollständige Umsetzung. Beimn Abkühlen über Nacht verfestigte sich das Öl und wurde filtriert, mit Äthanol und Wasser ausgewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die Verbindung wurde mit quantitativer Ausbeute erhalten und wies einen Schmelzpunkt bei 124 bis 125°C auf. Die Verbindung ist in wässriger Base labil und sonnenlichtempfindlich.
1,2 g 2,6-Diazido-9-(2-benzoyloxyäthoxymethyl)purin wurden in 51 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und das Lösungsmittel in einer «Paar»-Hydrierungsvorrichtung, welche 33 mg 10-%iger Palladiumkohle, die mit Wasser befeuchtet worden war, eingebracht und bei einem Druck von 3,5 kp/cm2 4,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und gut mit Wasser und Methanol ausgewaschen.
Die Dünnschichtchromatographie zeigte die vollständige Reduktion. Sodann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und ergab eine Ausbeute von 87% einer 2,6-Diamino-Zwischenverbindung.
Der Rückstand wurde in der Mindestmenge 40-%igem wässrigem Methylamin gelöst und eine halbe Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und dreimal mit dem gleichen Volumen/Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-5 auszüge wurden mit Wasser gewaschen und die vereinigte wässrige Phase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 98% d.Th.
Schmelzpunkt: 182 bis 183,5°C.
10
Beispiel 3
2,6-Diamino-9-(2-acetoxyäthoxymethyl)purin Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde 2,6-Dichlor-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)purin in 2,6-Dia-15 zido-9-(2-acetyloxyäthoxymethyl)purin mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 70°C (aus Äthanol/Wasser) übergeführt (Ausbeute 83% d.Th.). Diese Verbindung wurde katalytisch mit Wasserstoff über 10-%igem Palladium auf Kohle in Methanol bei einem Druck von 3,5 kp/cm2 reduziert. Man 20 erhielt das 2,6-Diamino-9-(2-acetoxyäthoxymethyl)purin in 88-%iger Ausbeute.
Schmelzpunkt: 158 bis 159°C (aus Äthanol).
B
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