DE69732413T2

DE69732413T2 - Verfahren zur synthese chemischer verbindungen mit pde-iv-hemmender wirkung

Info

Publication number: DE69732413T2
Application number: DE69732413T
Authority: DE
Inventors: Mark Chasin; Peter Hofer; David Cavalla
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1996-06-06
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2017-06-07
Also published as: EP0912575A4; JP2000507599A; EP0912575A1; DE69732413D1; WO1997046561A1; US6310205B1; CA2257807A1; EP0912575B1; AU735198B2; CA2257807C; US5864037A; AU3410097A; ATE288435T1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue und verbesserte Verfahren zur Herstellung von Adenin- und Purin-Derivaten, und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere verbesserte Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Adeninen und 3,8-disubstituierten 6-Aminopurin-Derivaten zur Verwendung als Phosphodiesterase-Inhibitoren. Die erfindungsgemäßen Verfahren stellen ein überraschendes und unerwartet verbessertes Verfahren bereit, das die Notwendigkeit für Thionierungsschritte eliminiert und weiter dabei hilft, Reaktionen unter Druck mit flüchtigen Aminierungsreagenzien bei der Herstellung cyclischer Nukleotidphosphodiesterase-Inhibitoren zu vermeiden.
Cyclische Nukleotidphosphodiesterasen (PDE) haben erhebliche Aufmerksamkeit als molekulare Targets für Antiasthmatika auf sich gelenkt. Cyclisches 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) sind bekannte zweite Botenstoffe („second messengers"), die die funktionellen Antworten von Zellen auf eine Vielzahl von Hormonen, Neurotransmittern und Autocoiden vermitteln. Die Phosphodiesterase-Inhibition könnte zumindest zu zwei therapeutisch wichtigen Wirkungen, und dem sich daraus ergebenden Anstieg des intrazellulären cyclischen 3',5'-Adenosinmonophosphats (cAMP) oder des cyclischen 3',5'-Guanosinmonophosphats (cGMP) in Schlüsselzellen der Pathophysiologie des Asthmas führen. Bei diesen handelt es sich um die Relaxation der glatten Muskulatur (die zur Bronchodilatation führt) und die antiinflammatorische Aktivität.
Es ist bekannt geworden, dass es multiple, distinkte PDE-Isoenzyme gibt, die sich hinsichtlich ihrer zellulären Verteilung unterscheiden. Es wurden viele verschiedene Inhibitoren synthetisiert, die einen deutlichen Grad der Selektivität für ein Isoenzym oder das andere besitzen.
Die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) von Isoenzym-selektiven Inhibitoren wurden z. B. im Artikel von Theodore J. Torphy, et al., „Novel Phosphodiesterases Inhibitors For the Therapy Of Asthma", Drug News & Prospectives, 6 (4) Mai 1993, Seiten 203–214, eingehend besprochen. Die PDE-Enzyme können gemäß ihrer Spezifität für die Hydrolyse von cAMP oder cGMP, ihrer Sensitivität für die Regulierung durch Calcium, Calmodulin oder cGMP und ihre selektive Inhibition durch verschiedene Verbindungen in Gruppen zu fünf oder mehr Familien unterteilt werden. PDE I wird durch Ca²⁺/Calmodulin stimuliert. PDE II wird cGMP-stimuliert und wird im Herz und den Nebennieren gefunden. PDE III wird cGMP-inhibiert und besitzt eine positive inotrope Aktivität. PDE IV ist cAMP-spezifisch und verfügt über Atemwegsrelaxations- und antiinflammatorische und antidepressive Aktivität. PDE V scheint bei der Regulierung des cGMP-Gehalts in der glatten Gefäßmuskulatur wichtig zu sein, und PDE-V-Inhibitoren könnten folglich kardiovaskuläre Aktivität aufweisen.
Während es Verbindungen gibt, die sich von zahlreichen Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung herleiten, die PDE-III-Inhibition bereitstellen, ist die Anzahl der Strukturklassen von PDE-IV-Inhibitoren relativ begrenzt.
Es wurde zuvor gezeigt, dass die 3,8-disubstituierten 6-Thioxanthin-Derivate, wie in EP-A-0256692 beschrieben, im Vergleich zu den entsprechenden Xanthin-Derivaten eine verbesserte Bronchodilatator- und Antiinflammationsaktivität aufweisen. Die Transformation dieser 6-Thioxanthin-Derivate in die entsprechenden Isoguanine reduziert in bestimmten Tests weitgehend die Bronchodilatator- und Antiinflammationsaktivität.
Eine unterschiedliche Herstellung von 3-Methyl-6-dimethylamino-3H-purin, 3-Benzyl-6-methylamino-3H-purin und 3-Benzyl-6-isopropylamino-3H-purin wurde in J. Org. Chem., 55, 5761 – 5766 (1990) berichtet. Für diese Verbindungen wurde keine biologische Aktivität offenbart.
PDE IV (und möglicherweise PDE V) ist in allen wichtigen Entzündungszellen bei Asthma, einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Endothelzellen, anwesend. Ihre Inhibition veranlasst die Down-Regulation der Zellaktivierung und relaxiert die Glattmuskelzellen in der Trachea und dem Bronchus. Andererseits führt die Inhibition von der im Myokard vorliegenden PDE III zu einer Zunahme sowohl der Kraft und Rate der kardialen Kontraktilität. Hierbei handelt es sich für ein antiinflammatorisches Mittel um unerwünschte Nebenwirkungen.
Theophyllin, ein nicht-selektiver PDE-Inhibitor, inhibiert sowohl PDE III als auch PDE IV, was sowohl zu erwünschten antiasthmatischen Wirkungen und unerwünschter kardiovaskulärer Stimulation führt. Mit dieser weithin bekannten Unterscheidung zwischen PDE-Isoenzymen ist die Gelegenheit für eine konkomittierende Antiinflammation und Bronchodilatation ohne viele der die Theophyllin-Therapie begleitenden Nebenwirkungen offensichtlich. Die erhöhte Inzidenz für Morbidität und Mortalität aufgrund von Asthma in vielen westlichen Ländern im Verlauf des letzten Jahrzehnts hat den klinischen Schwerpunkt auf die inflammatorische Natur dieser Erkrankung und die Vorteile inhalierter Steroide konzentriert. Die Entwicklung eines Mittels, das sowohl bronchodilatatorische als auch antiinflammatorische Eigenschaften besitzt, wäre höchst vorteilhaft. Es hat den Anschein, dass selektive PDE-IV-Inhibitoren mit weniger Nebenwirkungen als Theophyllin wirksamer sein sollten. Diese Hypothese fand klinische Unterstützung. Deshalb wurden Versuche unternommen, neue Verbindungen zu finden, die eine selektivere und verbesserte PDE-IV-Inhibition aufweisen.
In der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 95/00516 (erteilt an Euro-Celtique, S.A.) wurde gezeigt, dass die analoge Transformation von 3- und 3,8-disubstituierten Thiohypoxanthinen in die entsprechenden Purin-Derivate Verbindungen ergibt, die eine PDE-IV-Inhibitionsaktivität aufweisen, die mit 6-Thioxanthin-Derivaten von EP-A-0256692 vergleichbar oder in einigen Fällen größer ist.
WO 95/00516 offenbart, dass 3- und 3,8-substituierte 6-Aminopurin-Derivate eine potente PDE-IV-inhibitorische und verwandte antiinflammatorische Aktivität besitzen. Die in dieser Veröffentlichung für die Herstellung der 3- und 3,8-substituierten 6-Aminopurin-Derivate von Interesse berichteten synthetischen Verfahren machen jedoch einen Thionierungsschritt erforderlich und machen erforderlich, dass die Reaktion unter Druck durchgeführt wird, um die notwendigen niedrig siedenden Amine zu enthalten, wobei beide dieser Anforderungen wirtschaftliche und hinsichtlich der Verarbeitung Ineffizienzen während der Synthese dieser wünschenswerten Verbindungen in einem größeren Maßstab schaffen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein primärer erfindungsgemäßer Gegenstand betrifft die Bereitstellung neuer Verfahren zur Synthese von Verbindungen, bei denen es sich um PDE-IV-Inhibitoren handelt.
Ein anderer erfidungsgemäßer Gegenstand betrifft die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Synthese von Verbindungen, bei denen es sich um PDE-IV-Inhibition handelt, ohne die Notwendigkeit für einen Thionierungsschritt und ohne die Notwendigkeit für einen Druckreaktor.
Weitere erfindungsgemäße Gegenstände werden beim Lesen der folgenden Beschreibung ersichtlich.
Mit den vorstehenden und anderen Aufgaben vor Augen betrifft die vorliegende Erfindung teilweise eine neue Gruppe 3-substituierter und 3,8-disubstituierter 6-Aminopurin-Derivate, die bronchodilatatorische und/oder antiinflammatorische Aktivität aufweisen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel IV aus Verbindungen der Formel I in drei Schritten mit einer deutlichen Verbesserung der Leichtigkeit, mit der die Reaktionen durchgeführt werden können. Das Verfahren wird am besten anhand des folgenden Reaktionsschemas (Schema A) erläutert:
SCHEMA A worin:
R₆ für N(R_6a)(R_6b) steht;
R₃ ein C_2–8-Alkyl darstellt, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_3-8-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂ oder =O; Aryl oder Benzyl, das gegebenenfalls nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, oder =O; Aryl oder Benzyl, das gegebenenfalls nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Ar(C_1-4)alkyl, das gegebenenfalls nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; C_1-4-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, oder =O; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl; und Heteroar(C_1-4)alkyl;
R₈ für H oder ein C_1-8-Alkyl steht, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_3-8-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; Aryl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Ar(C_1-4)alkyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl und Heteroar(C_1-4)alkyl; und
R_6a und R_6b unabhängig ausgewählt sind aus einem H, einem C_1-8-Akyl, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C₃_₈-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; Aryl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Ar(C₁-C₄)alkyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl; und Heteroar(C_1-4)alkyl; oder N(R_6a)(R_6b) zusammen einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring bilden können, der substituiert oder nicht substituiert sein kann und gegebenenfalls bis zu zwei zusätzliche Heteroatome enthält; oder N(R_6a)(R_6b) zusammen einen mono- oder bicyclischen Ring aus 3 bis 8 Atomen bilden können, enthaltend von einem bis drei Stickstoffatom(en), von null bis zwei Sauerstoffatomen, bis zu zwei Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, CO₂H, CONH₂, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido, =O.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel IV stellt R₃ eine C_1-8-Alkylgruppe dar; stellt R_6a ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C₁-C₄)alkylgruppe dar; stellt R_6b ein Wasserstoffatom dar; und stellt R₈ ein Wasserstoffatom, eine C_1-7-Cycloalkylgruppe oder eine C_1-8-Alkylgruppe dar.
In einer anderen bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel IV stellt R₃ eine C_1-5-Alkylgruppe, eine Ar(C_1-4)alkylgruppe oder eine C_3-7-Cycloalkylgruppe dar; stellt R_6a eine Heteroaryl(C₁-C₄)alkylgruppe dar; stellt R_6b ein Wasserstoffatom dar; und stellt R₈ eine C_1-8-Alkylgruppe dar.
In einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen stellt R₃ Propyl, nicht substituiertes Benzyl oder eine Cyclopropylmethylgruppe dar; stellt R₈ Cyclopropyl oder Isopropyl dar; stellt R_6a Methyl oder Ethyl dar; und stellt R_6b ein Wasserstoffatom dar.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen, die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden, schließen folgende ein: 3-Benzyl-6-ethylamino-3H-purin; 6-Ethylamino-3-hexyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-cyclopropylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 6-Cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-propyl-6-(4-pyridylmethylamino)-3H-purin; 6-Cyclopentylamino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropyl-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3H-purin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethyl-amino-3H-purin; 3-Benzyl-6-ethylamino-8-(1-methylethyl)-3H-purin; 3-ethyl-6-cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-ethylamino-3-(3-methylbutyl)-3H-purin; 3-Cyclohexylmethyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-cycolopropylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Ethyl-6-ethylamino-8-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-3H-purin; 3-Butyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-cyclopropylamino-8-isopropyl-3H-purin; 6-Amino-3-(4-chlorbenzyl)-8-isopropyl-3H-purin, 8-Cyclopropyl-6-ethylamino-3-propyl-3H-purin; 3-Ethyl-6-cyclopentylamino-8-isopropyl-3H-purin; 6-Amino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-cyclopropylamino-3-propyl-3H-purin; 6-Cyclopentylamino-8-isopropyl-3-propyl-3H-purin; 6-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 6-Butylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 3-Cyclopropylmethyl-8-isopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamino-3H-purin; 6-Cyclohexylamino-8-isopropyl-3-propyl-3H-purin; 3,8-Diethyl-6-morpholino-3H-purin; 6-Amino-3-(4-chlorbenzyl)-8-isopropyl-3H-purin; 6-Amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropyl-3H-purin; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Für erfindungsgemäße Aufgaben, wie hierin verwendet, steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl. Eine Heterocyclylgruppe stellt einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring dar, der ein bis drei Stickstoffatom(e), null bis zwei Sauerstoffatome, null bis zwei Schwefelatome aufweist und gegebenenfalls an den Kohlenstoffen oder Stickstoffen des Heterocyclylrings mit den gleichen Substituenten, die für die Arylgruppe identifiziert wurden, substituiert werden kann; und nicht fusioniert oder fusioniert an Phenyl oder ein anderes Heterocyclyl, nicht überbrückt oder überbrückt mit einer C₁-C₃-Brücke sein kann. Eine Alkylgruppe kann ein gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoff sein und kann substituiert oder nicht substituiert sein. Einige der bevorzugten Substituentengruppen stellen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Hydroxy, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy), Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom) und Haloalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl) dar.
Eine C_3-7-Cycloalkylgruppe oder die Cycloalkylkomponente einer C_4-8-Cycloalkylalkylgruppe kann bevorzugt eine Cyclobutyl-, Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe darstellen, stellt aber bevorzugt Cyclopropyl oder Cyclopentyl dar. Eine C_4-8-Cycloalkylalkylgruppe kann Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cycloheptylmethyl darstellen, stellt aber bevorzugt Cyclopropylmethyl oder Cyclopentylmethyl dar. Die Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe kann substituiert oder nicht substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen Hydroxy, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy oder Ethoxy), Halogen (zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom) und Haloalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl) ein.
Eine Heteroarylgruppe oder die Heteroarylkomponente einer Heteroar(C_1-4alkyl-Gruppe stellt bevorzugt Pyridyl dar. Die Heteroarylkomponente kann nicht substituiert oder zum Beispiel durch eine C_1-4-Alkylgruppe (wie zum Beispiel Methyl), einen elektronenentziehenden Substituenten, wie zum Beispiel ein Halogenatom (zum Beispiel Fluor oder Chlor), Nitro oder Trifluormethyl oder eine elektronenspendende Gruppe, wie zum Beispiel Alkoxy oder Cycloalkoxy, substituiert werden. Eine Ar(C_1-4)alkyl-Gruppe stellt bevorzugt Benzyl oder substituiertes Benzyl dar.
Die heterocyclischen Komponenten einer Heterocyclo(C_1-4)-alkyl-Gruppe kann geeigneterweise ein oder mehrere Heteroatom(e), wie zum Beispiel Sauerstoff oder Stickstoff enthalten, und stellt zweckmäßigerweise eine Morpholinylgruppe dar.
Es ist zur Kenntnis zu nehmen, wenn R_6a und R_6a zusammen einen 5-gliedrigen oder einen 6-gliedrigen Ring, enthaltend ein zusätzliches Heteroatom, bilden, dass das zusätzliche Heteroatom bevorzugt Stickstoff oder Sauerstoff darstellt. Der durch -NR_6aR_6b gebildete Ring kann nicht substituiert oder zum Beispiel durch eine C_1-4-Alkylgruppe (wie zum Beispiel Methyl oder Ethyl), Hydroxy, Alkoxy oder ein Halogenatom (wie zum Beispiel Fluor oder Chlor) substituiert sein und kann gegebenenfalls eine oder mehr Einheit(en) von Ungesättigtheit (Doppelbindung) enthalten. -NR_6aR_6b kann zweckmäßigerweise ein substituierter oder nicht substituierter Morpholin- oder Piperazinring sein.
Der Begriff „niederes Alkyl" ist für die erfindungsgemäßen Zwecke als gerad- oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit von 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) definiert. Der Begriff „Alkoxy" ist ebenso für die erfindungsgemäßen Zwecke als OR definiert, worin R ein geradkettiges Alkylradikal mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein verzweigtkettiges oder cyclisches Alkylradikal mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Es wurde nun in WO 95/00516 gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wie auch ihr Thioisoguanin und 2,6-Dithioxanthin-Präkursoren unter Verwendung von Standardlabortests, wie zum Beispiel Enzymanalyse, dem Assay an der glatten Tracheamuskulatur des Meerschweinchens und PAF-Hautödem- und Arachidonsäuretests am Mausohrödem und Lymphozytenproliferationstest, PDE-IV-Inhibitionsaktivität aufweisen. Diese Verbindungen können auch Verwendung bei der Behandlung anderer Krankheitszustände bei Menschen und anderen Säugern, wie zum Beispiel bei der Behandlung der mit einem physiologisch nachteiligen Überschuss an Tumornekrosefaktor (TNF) einhergehenden Krankheitszuständen, finden. TNF aktiviert Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten. Diese Aktivierung wurde bei der Progression der Human Immunodeficiency Virus-Infektion (HIV-Infektion) und anderen mit der Bildung von TNF und anderen durch TNF modulierten Cytokinen in Bezug stehenden Krankheitszuständen impliziert.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß auch die Bereitstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine PDE-IV-Inhibitionswirkung (zum Beispiel bei der chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung) angezeigt ist.
Gegenstand der Erfindung sind weiter insbesondere verbesserte Verfahren zur Herstellung von PDE-IV-Inhibitionsverbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon durch ein neues Verfahren, das den Thionierungsschritt vermeidet und die Notwendigkeit des Durchführens der Reaktion unter Druck für niedrig siedende Aminreagenzien vermeidet, bereitgestellt. Die neue synthetische Sequenz produziert demgemäß erfindungsgemäße PDE-IV-Inhibitionsverbindungen durch Ersatz einer Oxy- Komponente durch ein Chlor, gefolgt von der Substitution der Chlor-Gruppe durch einen gewünschten Aminsubstituenten.
Der wie hierin beschriebene hergestellte Wirkstoff ist bevorzugt ein Teil einer pharmazeutischen Formulierung in einer zweckmäßigen Einheitsdosisform.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Pharmazeutikum bereitgestellt, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel IV oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die zur Verabreichung über eine zweckmäßige Route formuliert wurden. Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können zweckmäßigerweise auf eine konventionelle Weise zusammen mit einem oder mehr pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Hilfsstoffen formuliert werden.
Gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen können zweckmäßigerweise in Dosierungsformen zur oralen und parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen schließen feste Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten und Kapseln, ein, die mittels üblicher pharmazeutischer Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Bindemitteln (zum Beispiel Stärke oder Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmitteln (wie zum Beispiel Magnesiumstearat oder Talcum) Süßungsmitteln oder Gleitmitteln, hergestellt werden können. Flüssige Dosierungsformen, die verwendet werden können, schließen Lösungen, Sirupe oder Suspensionen ein, die mittels üblicher Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Adjuvanzien, wie zum Beispiel Benetzungsmitteln, Suspensionsmitteln, Emulgatoren und Geschmacks- und Duftstoffen, hergestellt werden können.
Zur parenteralen Verabreichung der anhand der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können zweckmäßigerweise die Form steriler wässriger oder nicht wässriger Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen annehmen, die stabilisierende, suspendierende oder dispergierende Mittel enthalten können. Die Zusammensetzungen können auch in der Form fester Zusammensetzungen, wie zum Beispiel Pulvern vorliegen, die mit einem geeigneten Vehikel, wie zum Beispiel sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vor Gebrauch rekonstituiert werden können.
Zur Verabreichung durch Inhalation kann der Wirkstoff über ein Aerosol oder einen Vernebler abgegeben werden. Der Wirkstoff kann als ein Feststoff, eine Suspension oder eine Lösung vorliegen.
Wenn die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen außerdem in orale Dosierungsformen inkorporiert werden, wird in Betracht gezogen, dass diese Dosierungsformen eine sofortige Freigabe der Verbindung in den Gastrointestinaltrakt bereitstellen können oder als Alternative eine protrahierte und/oder hinhaltende Freigabe durch den Gastrointestinaltrakt bereitstellen können. Dem Durchschnittsfachmann sind eine Reihe verschiedener Formulierungen mit protrahierter und/oder hinhaltender Freigabe gut bekannt, und werden zur Verwendung in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Formulierungen in Betracht gezogen. Die protrahierte und/oder hinhaltende Freigabe kann zum Beispiel durch einen Überzug auf der oralen Dosierungsform oder durch Inkorporation der erfindungsgemäßen Verbindungen) in eine Matrix zur protrahierten und/oder hinhaltenden Freigabe bereitgestellt werden.
Spezifische Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger und Hilfsstoffe, die zum Formulieren oraler Dosierungsformen verwendet werden können, werden im Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), die hierin unter Bezugnahme inkorporiert sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen werden in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman und Schwartz, Herausgeber), 2. Auflage, Verlag Marcel Dekker, Inc., die unter Bezugnahme hierin inkorporiert sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (komprimiert und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Dragees werden auch in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oxol, Herausgeber), 1553 – 1593 (1980), die unter Bezugnahme hierin inkorporiert sind, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung flüssiger oraler Dosierungsformen werden in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger und Banker, Herausgeber), Verlag Marcel Dekker, Inc., die unter Bezugnahme hierin inkorporiert sind, beschrieben.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist von der zu behandelnden Erkrankung, dem Schweregrad der Symptome, der Verabreichungsroute, der Frequenz des Dosierungsintervalls, dem Vorliegen jedweder unerwünschter Nebenwirkungen und der speziellen verwendeten Verbindung unter anderem abhängig.
Die Dosis des verabreichten Wirkstoffs hängt von der speziellen verwendeten Verbindung, der Erkrankung des Patienten, der Frequenz und der Route der Verabreichung und der zu behandelnden Krankheit ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einmal oder mehrmals, zum Beispiel 1- bis 4-mal täglich, verabreicht werden. Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 100 mg bis 1000 mg pro Tag.
Die vorliegende Erfindung stellt im Vergleich zu dem in Schemata B1 und B2 (3A, Schema 1 von WO95/00516) offenbarten synthetischen Weg, wie nachstehend gezeigt, eine Verbesserung dar: SCHEMA B1
SCHEMA B2
worin die Synthese der Route von 1 (I) – 2 – 3 – 4 (Schema B 1) und 1 – 5 (II) – 6 – 4 (IV) folgte (die römischen Zahlen in Klammem zeigen die hierin beschriebene Formeln an). Die Schritte 2 – 3 und 6 – 4 (Produkt) müssen unter Druck durchgeführt werden, um die niedrig siedenden Aminverbindungen im Reaktionsgemisch zu halten. Dies ist unpraktisch und fügt bei der Synthese dieser Verbindungen auch signifikante Kosten hinzu.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass dieses Verfahren durch Umgehen des Thionierungsschrittes und der Durchführung einer alternativen Reaktion, wie durch Schema A angezeigt, erheblich verbessert werden kann.
Folglich werden in einem der bevorzugten Reaktionswege die 2-Thio-6-oxy-Verbindungen der Formel I mit Raney-Nickel zur Entfernung der Thio-Komponente zur Bereitstellung von Hypoxanthin, Formel II, das wiederum mit einem Halogenierungsreagenz, das zum Ersatz der Oxo-Komponente mit Halogen fähig ist, zur Reaktion gebracht, um die entsprechenden neuen intermediären 6-Halopurin-Verbindungen der Formel III herzustellen. Das 6-Halopurin-Intermediärprodukt wird dann zum Ersatz des Halogens durch eine Aminogruppe wiederum mit einem Amin zur Reaktion gebracht, um die entsprechende substituierte Aminopurin-Verbindung der Formel IV bereitzustellen.
Gemäß dem allgemeinen erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Formel IV durch das in Schema A vorstehend dargestellte synthetische Schema hergestellt werden. Der erste Schritt besteht aus der Dethionierung einer Verbindung der Formel I, worin R₃ und R₈ wie früher für Formel IV definiert sind, mit einer wirksamen Menge eines Dethionierungsmittels, wie zum Beispiel Raney-Nickel, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben. Eine Verbindung der Formel II, worin R₃ und R₈ wie früher für Formel IV definiert sind, wird – sofern nicht anderweitig angegeben wird – mit einem wirksamen Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid zur Reaktion gebracht, um Verbindungen der Formel III bereitzustellen.
Verbindungen der Formel III werden dann wiederum mit einem wirksamen Aminierungsmittel zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV zur Reaktion gebracht, worin die Chlorin-Gruppe durch eine Amingruppe, wie durch R₆ dargestellt, ersetzt und worin R₃, R₆ und R₈ wie früher definiert sind. Aminierungsmittel, wie zum Beispiel Ethylamin oder Ammoniak, von denen bekannt ist, dass sie wirksam sind, können unter geeigneten Bedingungen verwendet werden.
Die entsprechenden 2-Thioxanthine der Formel I können wiederum gemäß den im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe zum Beispiel Arch Phar, 244, 11–20 (1906) und J. Org, Chem., 27, 2478–2491 (1962)).
Verbindungen der Formel II werden durch Reaktion einer 5%igen bis 20%igen Lösung eines 2-Thioxanthins der Formel I in einem C_1-5-Alkohol oder Wasser synthetisiert, wenn das Alkalimetallsalz oder das Erdalkalisalz portionsweise mit Raney-Nickel bei einer Temperatur im Bereich von 10°C bis 120°C, bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, wenn Ethanol oder Propanol das Lösungsmittel darstellt, oder bei Umgebungstemperatur als Natriumsalz in Wasser, behandelt wird.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem wirksamen Halogenierungsmittel kann in einem geeigneten Reaktionsmedium bei einer Temperatur im Bereich von ca. 10°C bis ca. 150°C, bevorzugt im Bereich von ca. 50°C bis ca. 100°C und bevorzugter bei ca. 70°C durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluen, CHCl₃, CH₂Cl₂, DMF, DMA, Dimethoxyethan, THF, DMSO, Ethylether und dergleichen ein. Das Halogenierungsmittel ersetzt die Oxykomponente durch ein Halogen, wie zum Beispiel Chlor, Fluor, Iod und Brom, wobei Chlor das bevorzugte Halogen darstellt. Wirksame Halogenierungsmittel schließen Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid und Phosphortrichlorid ein.
In einem erfindungsgemäßen Aspekt wird die Reaktion zum Synthetisieren einer Chlorsubstituierten Purin-Verbindung der Formel III in einem geeigneten Reaktionsmedium durchgeführt, das Hypoxanthin in einer Konzentration enthält, die im Bereich von ca. 0,1 M bis ca. 1,0 M oder mehr liegt, wobei die Konzentration von Hypoxanthin bevorzugt ca. 0,25 M beträgt und ein Chlorierungsreagenz, wie z. B. Phosphoroxychlorid, das im Bereich von ca. –10°C bis ca. 150°C, bevorzugt von ca. 50°C bis ca. 100°C liegt, wobei die bevorzugtere Temperatur für diese Reaktion bei ca. 70°C liegt.
Die Synthese von Amino-substituierten Purinen (Aminopurinen), Verbindungen der Formel IV, wird durch Reagieren von Halopurinen, der Formel III, mit einem geeigneten Amin erreicht. In einem erfindungsgemäßen Aspekt liegt ein Chlorpurin der Formel III, in einem Reaktionsmedium bei einer Konzentration im Bereich von ca. 0,1 M bis ca. 1,0 M, bevorzugt bei ca. 0,5 M mit wässrigem Ethylamin vor. Die Konzentration des Ethylamins ist, im Bereich bis zum ca. 20-fachen oder mehr, höher als die Chlorpurin-Verbindung der Formel III. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von ca. 0°C bis ca. 100°C oder höher durchgeführt werden. Die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Das neue erfindungsgemäße Reaktionsverfahren kann, nur als Beispiel, zur Herstellung der folgenden Verbindungen, Derivate und/oder Homologa davon verwendet werden:
3,8-Diethyl-6-morpholino-3H-purin;
8-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-3-ethyl-6-ethylamino-3H-purin-Hydrochlorid;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin-Hydrochlorid;
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-3H-purin-Hydrochlorid;
8-Cyclopropyl-6-(4-pyridylmethyl-amino)-3-propyl-3H-purin-Dihydrochlorid;
6-Cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin-Hydrochlorid;
8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-ethylamino-3H-purin;
8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamino-3H-purin; und
6-Amino-3(4-chlorbenzyl)-8-isopropyl-3H-purin.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen, die anhand des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens synthetisiert werden, können anhand der einem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern verschiedene erfindungsgemäße Aspekte und dürfen nicht zur Einschränkung der Ansprüche auf welche Weise auch immer ausgelegt werden.
BEISPIEL 1
8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-ethylamino-3H-purin
(i) 6-Chlor-8-cyclopropyl-3-ethyl-3H-purin
0,41 g (2 mM) Hypoxanthin wurden mit 8 ml Phosphoroxychlorid 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde dann bis zur Trockene verdampft: 0,45 g (100%) rohes 6-Chlorpurin mit einem Schmp. von 140–145°C.
(ii) 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-ethylamino-3H-purin
Eine Lösung aus 0,42 g (1,9 mM) 6-Chlorpurin in 5 ml THF wurde 0,61 ml (7,6 mM) wässrigem 70%igem Ethylamin zugefügt. Nach 1,5 Stunden des Rührens wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene verdampft: 0,49 g (111%) rohes Aminopurin, das in 5 ml Methanol aufgelöst und mit 2,0 ml 1 M methanolischer HCl (hergestellt aus 32%iger HCl) behandelt wurde. Die Lösung wurde mit Aktivkohle (5%) behandelt, filtriert und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde dann in Aceton suspendiert und die Kristalle gesammelt: 0,43 g (84,3%) Purin-Hydrochlorid mit einem Schmp. von 210–2°C.
BEISPIEL 2
8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamino-3H-purin
(i) 6-Chlor-8-cyclopropyl-3-ethyl-3H-purin
Diese Verbindung wurde anhand des in Beispiel 1 dargelegten allgemeinen Verfahrens hergestellt.
(ii) 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamin-3H-purin
Eine Lösung aus 0,10 g (0,4 mM) 6-Chlorpurin in 5 ml THF wurde mit 1 ml Propylamin behandelt. Nach 0,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene verdampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaON-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene verdampft, in 5 ml Methanol aufgelöst und mit 1,0 ml methanolischer HCl behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockene verdampft und aus Aceton kristallisiert: 0,70 g (46,7%) Purin-Hydrochlorid mit einem Schmp. von 185–7°C.
BEISPIEL 3
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin
(i) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-hypoxanthin
4,15 g (10 mM) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-2-thioxanthin wurden in 42 ml 1 N NaOH aufgelöst und mit drei Portionen aus 3 g Raney-Nickel mit 0,5-stündigen Intervallen behandelt. Nach weiteren 0,5 Stunden wurde der Nickel abfiltriert und die Lösung mit 8 ml 5 N HCl auf pH 3 angesäuert und dann mit Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 7 neutralisiert. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet: 3,62 g (94,5%) Hypoxanthin mit einem Schmelzpunkt von 243–4°C.
(ii) 6-Chlor-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-3H-purin
1,19 g (5 mM) Hypoxanthin wurden in ca. 20 ml Phosphoroxychlorid ca. 0,5 Stunden bei einer Badtemperatur von ca. 65–70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und zweimal mit Toluen wiederholt. Der gelbe Gummi (3,33 g/162%) wurde dann direkt für den folgenden Schritt verwendet.
(iii) 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin
Das rohe Chlorpurin (5 mM) wurde in ca. 10 ml THF aufgelöst und ca. 20 ml (250 mM) wässrigem 70%igem Ethylamin unter 30°C zugefügt. Nach ca. 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch bis zur Trockene verdampft, der Rückstand in ca. 60 ml Dichlormethan aufgenommen und mit ca. 1 N NaOH-Lösung (pH 13) extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene evaporiert, der Rückstand (2,05 g/100%) in ca. 10 ml Methanol aufgelöst und mit ca. 5,5 ml methanolischer HCl (von 32%iger HCl) behandelt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockene evaporiert, der Rückstand in heißem Ethylacetat suspendiert und der Feststoff gesammelt: 1,83 g (82,1%) Purin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 205–7°C.
Die vorliegende Erfindung ist hinsichtlich ihres Rahmens durch die hierin beschriebenen spezifischen Ausführungsformen nicht eingeschränkt. Außer den hierin beschriebenen wird der Durchschnittsfachmann anhand der vorstehenden Beschreibung tatsächlich verschiedene erfindungsgemäße Ausführungsformen erkennen. Es ist beabsichtigt, dass solche Modifikationen in den Rahmen der Ansprüche fallen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV mit der Struktur:
worin R₆ für N(R_6a)(R_6b) steht; R₃ ein C_2-8-Alkyl darstellt, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_3-8-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_2-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂ oder =O, Aryl oder Benzyl, das gegebenenfalls nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, Ar(C_1-4)alkyl, das gegebenenfalls nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl und Heteroar(C_1-4)alkyl; R₈ für H oder ein C_1-8-Alkyl steht, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_3-8-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; Aryl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Ar(C_1-4)alkyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl und Heteroar(C_1-4)alkyl; R_6a und R_6b unabhängig ausgewählt sind aus H, C_1-8-Akyl, das unverzweigt oder verzweigt und nicht substituiert oder substituiert ist mit OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_3-8-Cycloalkyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; C_4-8-Cycloalkylalkyl, worin der Cycloalkyl-Anteil nicht substituiert oder substituiert ist mit -OH, Alkoxy, Halogen, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido oder =O; Aryl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit Halogen, -NH₂, Alkylamino, Dialkylamino, Carbamyl, -OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₈-Cycloalkoxy, CH=NOH, CH=NOCONH₂, NH(OH)CONH₂, C₁-C₈-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; Ar(C₁-C₄)alkyl; Heterocyclyl; Heterocyclyl(C₁-C₄)alkyl; und gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Alkoxy, CO₂H, CONH₂, =NOH, =NOCONH₂, (Hydroxy)carbamido, =O; worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht und worin Heterocyclyl für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring mit von einem bis zu drei Stickstoffatom(en), null bis zwei Sauerstoffatomen, null bis zwei Schwefelatomen steht und gegebenenfalls an den Kohlenstoffen oder Stickstoffen des Heterocyclylrings mit den gleichen Substituenten, die für die Arylgruppe identifiziert wurden, substituiert werden kann; und nicht fusioniert oder fusioniert an Phenyl oder ein anderes Heterocyclyl, nicht überbrückt oder überbrückt mit einer C₁-C₃-Brücke sein kann; das Folgendes umfasst: (a) Behandlung einer Verbindung der Formel 1,
worin R₃ und R₈ wie vorstehend definiert sind, mit einer wirksamen Menge eines Dethionierungsmittels zur Herstellung einer Verbindung der Formel II,
(b) Behandlung einer Verbindung der Formel II, worin R₃ und R₈ wie vorstehend definiert sind, mit einem wirksamen Halogenierungsmittel unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel III,
wirksam sind, worin R₃ und R₈ wie vorstehend definiert sind; und (c) Behandlung einer Verbindung der Formel III, worin R₃ und R₈ wie vorstehend definiert sind, mit einem wirksamen Aminierungsmittel unter Bedingungen, die zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV wirksam sind.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R₃ ein(e) C_2-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloallcylalkyl, Aryl oder Ar(C_1-4)alkyl, Heterocyclyl- oder Heteroar(C_1-4)alkyl-Gruppe darstellt; R_6a eine) Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl, C₁-C₇-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkylalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaralkyl, Ar(C₁-C₄)alkyl-Gruppe oder Heterocyclyl(C_1-4)alkyl-Gruppe darstellt; R_6b eine) H, C_1-8-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_4-8-Cycloalkylalkyl-, Aryl- oder Ar(C_1-4)Alkyl-Gruppe darstellt; oder -NR_6aR_6b zusammen einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring bildet, welcher Ring gegebenenfalls bis zu zwei zusätzliche Heteroatome enthält; und R₈ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-8-Alkyl-, C_1-7-Cycloalkyl-, C_4-8-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Ar(C_1-4)alkyl-, Pyridyl- oder Pyridyl(C_1-4)alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R₃ eine C_2-8-Alkyl-Gruppe, ein Aryl, eine Ar(C_1-4)Alkyl-Gruppe, eine C_3-7-Cylcoalkyl-Gruppe, ein Heterocyclyl oder eine Heteroar(C_1-4)alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R_6a eine) Wasserstoffatom, C_1-8-Alkyl-Gruppe, C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe, Benzyl- oder Picolyl-Gruppe darstellt und R_6b ein Wasserstoffatom darstellt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R₈ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R₈ eine C_4-8-Cycloalkylalkyl- oder C_3-7-Cycloalkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 6, worin R₈ eine Cyclopropyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R₈ eine C_1-8-Alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 8, worin R₈ eine Isopropyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der Formel IV aus einer Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 6-Ethylamino-3-hexyl-3H-purin; 3-Hexyl-6-methylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-ethylamino-3-(3-methylbutyl)-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-methylamino-3H-purin; 3-Butyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Butyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 6-Ethylamino-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-ethylamino-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-cyclopropylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Benzyl-6-ethylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-cyclopropylamino-3-propyl-3H-purin; 3-(2-Methylbutyl)-6-(2-(piperazin-1-yl)ethylamino)-3H-purin; 3-Cyclohexylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Benzyl-6-ethylamino-8-(1-methylethyl)-3H-purin; 3-Cyclo-hexylmethyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Cyclopropylmethyl-8-isopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-isopropyl-6-benzylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-isopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-cyclopentyl-6-benzylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-cyclopentyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-ethylamino-3H-purin; 3-(2-Chlorbenzyl)- 6-ethylamino-3H-purin; 3-(2-Chlorbenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 6-Benzylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-hexylamino-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-propyl-6-(4-pyridylmethylamino)-3H-purin; 6-Cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 6-Butylamino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-(2-hydroxyethylamino)-3-propyl-3H-purin; 6-(-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 6-Amino-8-cyclopropyl-3-propyl-3H-purin; 3-Ethyl-6-cyclopentylamino-8-isopropyl-3H-purin; 6-Cyclohexylamino-8-isopropyl-3-propyl-3H-purin; 6-Cyclo-pentylamino-8-isopropyl-3-propyl-3H-purin; 3-Ethyl-6-cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-cyclopentylamino-8-cyclopropyl-3H-purin; 6-Cyclo-pentylamino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropyl-3H-purin; 3-(2-Chlorbenzyl)-6-cyclopentylamino-8-isopropyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-diethylamino-3-propyl-3H-purin-Hydrochlorid; 8-Cyclopropyl-6-(3-pentylamino)-3-propyl-3H-purin-Hydrochlorid; 6-Ethylamino-8-isopropyl-3-(4-pyridylmethyl)-3H-purin; 3-Ethyl-8-isopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-cyclopentyl-6-benzylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-cyclopentyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Cyclohexylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Cyclohexylmethyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-ethylamino-3-(-methylbutyl)-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-ethyl-6-propylamino-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-cyclopropylmethyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Hexyl-6-methylamino-3H-purin; 3-Cyclopropylmethyl-8-isopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Ethyl-8-isopropyl-6-benzylamino-3H-purin; 3-Butyl-6-ethylamino-3H-purin; 3-Butyl-8-cyclopropyl-6-ethylamino-3H-purin; 8-Cylcopropyl-6-ethylamino-3-propyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-6-cyclopropylamino-3-propyl-3H-purin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 3-Ethyl-6-ethylamino-8-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-3H-purin und 6-Amino-3(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-8-isopropyl-3H-purin.
Verfahren nach Anspruch 10, worin eine Verbindung der Formel IV aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-3H-purin; 3-(4-Chlorbenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin; 8-Cyclopropyl-3-propyl-6-(4-pyridylmethylamino)-3H-purin; 6-Amino-3(3-cyclo-pentyloxy-4-methoxy-benzyl)-8-isopropyl-3H-purin und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Verfahren nach Anspruch 3, worin R₃ eine C_1-5-Alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren nach Anspruch 4, worin R_6a Ethyl oder 4-Picolyl darstellt und R_6b ein Wasserstoffatom darstellt.
Verfahren nach Anspruch 12, worin R₃ Propyl darstellt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin R₃ substituiertes und nicht substituiertes Benzyl darstellt.
Verfahren nach Anspruch 3, worin R₃ Cyclopropylmethyl darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel zur Reaktion aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasser, Alkohol, Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Verbindungen der Formel II durch Dethionierung der entsprechenden 2-Thioxanthine hergestellt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin (a) eine Verbindung der Formel I mit einer wirksamen Menge von Raney-Nickel zur Herstellung einer Verbindung der Formel II behandelt wird; (b) eine Verbindung der Formel II mit einer wirksamen Menge von Phosphoroxychlorid zur Herstellung einer Verbindung der Formel III behandelt wird; (c) eine Verbindung der Formel III mit einer wirksamen Menge von Ethylamin zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV behandelt wird.