CH634308A5

CH634308A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyrimidonderivate.

Info

Publication number: CH634308A5
Application number: CH1310376A
Authority: CH
Inventors: Kjell Undheim; Soren Gustav Moe Laland; Mikkel Josef Gacek; Reidar Oftebro
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1975-10-16
Filing date: 1976-10-15
Publication date: 1983-01-31
Also published as: BE847234A; SE439305B; NL7611415A; NO151040C; CA1086736A; CH634310A5; SE7611493L; IE44431B1; IE44431L; US4395406A; FR2327765A1; GB1561290A; NO763533L; LU75994A1; DK462376A; DE2646676C2; DK144525C; NO151040B; DE2646676A1; DK144525B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 35 Pyrimidonderivate, welche zur Bekämpfung von bösartigen Tumoren und Leukämien sehr geeignet sind.

Das Zellwachstum und die Zellteilung bei bösartigen Tumoren und Leukämien erfolgt im allgemeinen in der gleichen Weise wie das Wachstum normaler Zellen. Dieser Wachstums-40 ablauf kann in mehrere einzelne Phasen zerlegt werden, eine davon ist die Metaphase.

Die verliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen, die die Metaphase im Wachstum bösartiger Tumore und Leukämien hemmen.

« In der Chemotherapie bösartiger Tumore und Leukämien bestand eine Methode zur Verhütung metastatischen Wachstums und zur Hemmung einer raschen Vermehrung bösartiger Zellen darin, vollständiges Wachstum zu hemmen, indem man die Entwicklung der Zelle in der Metaphase hemmte oder so verhinderte.

Mittel, die für diese Art der Therapie geeignet sind, hat man Metaphase-Inhibitoren genannt und sie können entweder allein oder — was gebräuchlicher ist — in Kombination mit anderen Anti-Krebsmitteln verwendet werden. Da der Meta-55 phase-Inhibitor bewirkt, dass die Tumorzellen in der mitotischen Phase gehalten werden und dass sie in vielen Fällen zu einem synchronen Wachstum gebracht werden, lassen sich Tumorzellen, die mit einem Metaphase-Inhibitor behandelt worden sind, besser durch bestimmte Chemotherapeutika, ins-60 besondere durch Bleomycin und Ara-C angreifen.

Ein derartiger, vor kurzem von der Anmelderin entwickelter Inhibitor ist 5-Fluor-pyrimid-2-on (biochem. Pharm. 21, 2451 bis 2456).

Überraschenderweise fand man bei Untersuchungen, mit 65 denen man aufklären wollte, warum die Verbindung selbst die DNA-Synthese nicht hemmte, während ihr Desoxyribosylderi-vat dies tat, dass diese oben genannte Verbindung eine Meta-phase-Wachstums-Hemmwirkung besass. Es hat sich jetzt her

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ausgestellt, dass diese Verbindung nicht in DNA und RNA eingebaut wird. Die entsprechende 5-Chlorverbindung ist ebenfalls beschrieben worden.

Im folgenden werden nun mannigfaltige Pyrimid-2-on-Derivate beschrieben, die als Metaphase-Inhibitoren von Interesse sind.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

I .X

PI

' R3

worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alk- oder SAlk-Gruppe bedeuten und R3 für eine Alk-Gruppe steht, wobei Alk eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und jede dieser Gruppen ein oder mehrere Halogenatome oder Oxogruppen oder gegebenenfalls substituierte Phe-nylreste, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido-oder Aminogruppen tragen kann, R3 aber keine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wenn X für ein Bromatom und R1 und R2 je für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze.

Die vom Schutzumfang ausgenommenen Verbindungen der Formel I sind bereits beschrieben worden, das 5-Brom-l-me-thyl-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin in Can. J. Chem. 52 (1974), 451, die entsprechende 1-Äthylverbindung in Austral. J.

Chem. 21 (1968), 244.

Früher waren die Hauptmetaphase-Inhibitoren, die für die Behandlung von Krebs empfohlen wurden, die Alkaloide Vin-cristin und Vinblastin. Diese Substanzen sind jedoch toxisch und ihre Verwendung hat sich daher als gefährlich erwiesen.

Sie scheinen eine ungünstige Wirkung auf die Nervenzellen und auf den Proteintransport auszuüben.

Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ausgesprochen ungiftig und sie sind in dieser Beziehung im allgemeinen auch den unsubstituierten Stammverbindungen, bei denen R1, R2 und R3 allesamt Wasserstoffatome darstellen, überlegen. Durch theoretische Überlegungen soll hier zwar keine Festlegung erfolgen, es wird jedoch angenommen, dass die unsubstituierten 5-Halo-pyrimid-2-one in der Leber zu den entsprechenden 5-Halo-uracilen oxidiert werden, die ausgesprochen toxisch sind, obgleich sie günstige Anti-Krebsmittel darstellen, wenn sie richtig angewendet werden. Diese Toxizität ergibt sich teilweise aus dem Einbau des 5-Halo-uracils in die DNA und es wird angenommen, dass bei den erfindungsgemässen Verbindungen sowohl die Oxidation zu Uracilen als auch der Einbau der letzteren in die DNA durch Substitution verhindert oder gehemmt werden. Es ist jedoch bemerkenswert, dass viele mögliche substituierte 5-Halo--pyrimidine von der Anmelderin getestet worden sind, die sich inaktiv als Metaphase-Inhibitoren erwiesen haben, so dass die Natur und Stellung der möglichen Substituenten eindeutig von grosser Bedeutung sind.

R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, stellen vorteilhaft Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe dar, die vorteilhaft einen Phenylrest oder eine veresterte Carboxylgruppe tragen kann, oder sie stellen vorteilhaft eine Alkyl- oder Pro-pargylgruppe dar, die ein endständiges Chloratom aufweisen kann; vorzugsweise bedeutet nur einer der Reste R1 und R2 etwas anderes als Wasserstoff. Vorteilhaft stellt R3 — ausser Wasserstoff — die oben erwähnten Gruppen dar.

Bei Verbindungen, bei denen Alk eine substituierte Hy-droxyl-, -SH-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogruppe trägt, kann der Substituent (oder, im Falle von Aminogruppen, die Substituenten) an dieser Gruppe z.B. eine Niedrig-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Zuckerrest sein. Bevorzugte veresterte Carboxylgruppen sind Äthoxycarbonylgruppen. Zuk-kerreste werden vorzugsweise als Substituenten von Hydroxyl-oder Aminogruppen am Alk-Rest vorhanden sein. Es ist klar, dass bei einigen Alk-Gruppierungen die aktiven Verbindungen in geometrischen oder optisch isomeren Formen vorkommen und dass die Erfindung natürlich auch diese Formen einbezieht.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I, in etwa in der Reihenfolge der antimitotischen Wirksamkeit, sind:

1. 1 -Propargyl-5 -brompyrimid-2-on

2. 1 -Propargyl-5 -chlorpyrimid-2-on

3. 1 -(3 -ChloraIlyl)-5 -brompyrimid-2-on

4. l-Propargyl-5-fhiorpyrimid-2-on

5. l-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on

6. 1 -Propargyl-4-propargylthio-5 -fluorpyrimid-2-on

7. l-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on

8. l-Allyl-5-brompyrimid-2-on

9. l-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on

10. l-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on

11. l-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on

12. l-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on 13.1 -Carboxymethyl-5-chlorpyrimid-2-on-äthylester

14. l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on-äthylester

15. l-Allyl-5-fluorpyrimid-2-on 16.1,4-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on 17.1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on 18.1 -(2-hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on

19. l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on

20. l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on

21. l-Propyl-5-fluorpyrimid-2-on

22. l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on

23. l-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-chlorpyrimid-2-on

24. l-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on

25. 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on

26. l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on.

Zu Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Salze mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz oder die Ammoniumsalze, einschliesslich substituierte Ammoniumsalze. Verbindungen der Formel I, die Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, besitzen im allgemeinen auch eine erhöhte Wasserlöslichkeit, wobei die Aminogruppen natürlich auch Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Nichtionische Verbindungen (I) sind jedoch im allgemeinen bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel sind strukturell ganz einfach ■ aufgebaut. Umsetzungen zur Herstellung des 6gliedrigen Pyri-midinringsystems aus Harnstoff und Komponenten mit 3 Kohlenstoffatomen sind wohlbekannt.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

R

N

0

wendet wird, ist das Reagens der Wahl vorzugsweise N-Brom-succinimid.

Auch kann ein Zwischenprodukt der folgenden Formel III oder seine entsprechende tautomere Thion-Form der Formel 5 III'

(II)

H

worin R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein Alkalimetallsalz davon, mit einem Alkylierungsmittel, das zur Einführung der Alk-Gruppe dient, umgesetzt wird. Dies kann z.B. eine Verbindung der Formel Alk.Y sein, worin Alk die oben genannten Bedeutungen hat und Y ein Halogenatom oder ein reaktives Esterderivat darstellt, gegebenenfalls,, jedoch vorzugsweise, bei einem alkalischen pH-Wert in Abwesenheit von Wasser. Je nachdem, ob ein Salz des Pyrimid--2-ons oder nicht verwendet wird, kann die Anwesenheit einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid, als säurebindendes Mittel vorteilhaft sein. Y ist ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein reaktionsfähiges Esterderivat, z.B. ein Kohlenwasserstoff-sul-fonyloxyderivat, wie z.B. das Mesylat, Brosylat oder Tosylat. Diese Methode ist besonders geeignet, wenn R3 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe. gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert, oder substituierte Derivate davon, darstellt.

Andererseits kann das Alkylierungsmittel aber auch eine ungesättigte aliphatische Verbindung sein, wobei die ungesättigte aliphatische Gruppierung mit dem Ringstickstoff reagiert. Ein derartiges Reagens kann ein Olefin oder eine Acetylenver-bindung sein, die Substituenten tragen kann. Wenn es sich dabei um austauschbare Substituenten handelt, z.B. um Halogenatome, ist die Stellung, die mit dem Stickstoffatom reagiert, von der Reaktionsfähigkeit der ungesättigten Bindung abhängig. Vorzugsweise sollte die ungesättigte Bindung aktiviert sein, z.B. durch eine benachbarte Carbonylgruppe, wie es beispielsweise beim Methyl-äthinylketon der Fall ist.

Das Ausgangsprodukt (II) kann dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel:

R

1

0

N

H

worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel, z.B. mit molekularem Halogen, wie Chlor oder Brom, oder einem Perfluoral-kylhypofluorit oder einem N-Haloimid oder -amid, wie z.B. von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. mit N-Bromsuccinimid oder N-Chloracet-amid umgesetzt wird. Derartige direkte Kern-Halogenierungs-reaktionen werden gerne bei etwa Umgebungstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Wasser ist ein passendes Lösungsmitteel für die direkte Halogenierungreak-tion mit molekularem Halogen und ein polares, nicht-wässri-ges Lösungsmittel, z.B. Essigsäure/Acetanhydrid ist geeignet für die N-Haloimid-Reaktion. Wenn R' etwas anderes als ein Wasserstoffatom darstellt und ein N-Haloimid-Reagens ver-

(III)

(III')

durch Behandlung mit einer oben definierten Alk Y-Verbindung bei alkalischem pH-Wert in eine Verbindung der Formel II 30 übergeführt werden, worin R1 für SAlk steht. Alk- ist vorzugsweise eine Alkylgruppe, gegebenenfalls durch eine Carboxyl-oder substituierte Carboxylgruppe substituiert, und Y ist vorzugsweise ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Der alkalische pH-Wert kann entweder durch Verwen-35 dung eines Alkalimetallsalzes der Formel III als Ausgangsmaterial, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, erreicht werden oder indem man die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, z.B. in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchführt. Falls man eine 40 durch eine Carboxylgruppe substituierte Thioalkylgruppe schaffen möchte, hat es sich als zweckdienlich erwiesen, eine Verbindung AlkY zu verwenden, die eine veresterte Carboxylgruppe trägt, um so ein verestertes Derivat herzustellen und anschliessend eine-iibliche Esterspaltung durchzuführen, z.B. 45 eine basische Hydrolyse; wenn eine Base bei der Umsetzung verwendet wird, bildet sich gewöhnlich eine Carboxylgruppe in situ. '

Das Zwischenprodukt, bei dem R1 für -SH steht oder seine tautomere Thion-Form, kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

Q

(V)

60 worin R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Reagens das die 4-Oxo-Gruppe in eine > C = S-Gruppe überführt, hergestellt werden. Ein für diese Zwecke geeignetes Reagens ist Phosphorpentasulfid.

Eine Thionverbindung der Formel III, wie oben definiert, 65 kann mit Hilfe eines reduzierenden Metallkatalysators, vorzugsweise Raney-Nickel, entschwefelt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem basischen Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Ammoniak, durchgeführt und die Reaktionsmi-

50

5

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schung wird dabei erhitzt. Das Produkt der Formel II hat die Formel:

•NH,

0

(XI)

NH,

die mit der Verbindung:

umgesetzt werden.

10 Das Reaktionsprodukt kann eines der nachfolgenden Isomeren oder beide nachfolgende Isomeren enthalten:

identisch ist, da die 4- und 6-Stellung äquivalent sind. Ebenso kann eine Verbindung der Formel II, worin R1 eine -SAlk-Gruppe darstellt, durch derartige Reagentien entschwefelt werden. 25

Die NHî-Gruppe einer Verbindung der Formel:

(II)

und

30

(VIII)

(IIa)

worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben,

kann durch ein Halogenatom ersetzt werden, indem man diese Aminogruppe diazotiert und das so gebildete Diazoniumsalz mit einem Kupfer-I-halogenid mit einer Halogenwasserstoffsäure in Anwesenheit von Kupferpulver umsetzt oder mit Fluorborsäure umsetzt und anschliessend das zuerst gebildete Borfluorid zersetzt.

Eine Verbindung der Formel:

R

0

(X)

Da jedoch die Definition von R1 und R2 identisch sind, handelt es sich bei der Verbindung IIa in der Tat um eine Verbindung der Formel II.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel X und XI kann, unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. in Äthanol, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff darstellen und Y für OH steht, d.h. wenn ein Halogen-malondialdehyd verwendet wird.

Wenn Z eine NHR4-Gruppe darstellt, besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung mit dem Harnstoff der Formel XI die Gruppe NH2 des Harnstoffs eher austritt als NHR4; das Produkt ist dann als Ausgangsprodukt der Formel II nicht brauchbar.

Diese allgemeine Reaktion kann auch für die Herstellung von Ausgangsmaterialien der Formel II durch Umsetzung mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel verwendet werden, wenn man entsprechende Verbindungen der Formel X auswählt, bei denen X für Wasserstoff steht.

Im Rahmen einer anderen Variante kann Z in der Verbindung der Formel X für -NH2 oder -NHR4 stehen, d.h. die Verbindung kann der Formel:

eo worin X, R1 und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom oder OH, OR4, SR4, NH2, NHR4 oder NR4R5 darstellt, worin R4 eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-oder Trialkylsilylgruppe bedeutet und R5 eine dem Rest R4 entsprechende Gruppe darstellt oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann mit Harnstoff der Formel XI:

X

R

(XV)

0

NH/

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6

entsprechen, worin X, R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Verbindung kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz mit einem Reagens oder mit Reagentien umgesetzt werden, die die Oxogruppe der Formel R'CO- und den Wasserstoff der Gruppe NH2 durch eine CO-NH2-Gruppe ersetzen. Ein derartiges Reagens oder derartige Reagentien reagieren zu Beginn entweder an der NH2-Gruppe unter Bildung eines Ureides oder sie reagieren an der Carbo-nylgruppe unter Bildung eines Aminocarbinoles oder einer Schiff'schen Base. In jedem Falle wird jedoch anschliessend ein Ringschluss herbeigeführt, indem man das nicht umgesetzte Gruppenpaar reagieren lässt.

Das mit der Verbindung XV reagierende Reagens kann z.B. Cyansäure oder ein Carbamoylester sein, womit der Ringschluss direkt bewirkt wird, oder es handelt sich um ein Car-bonyldihalogenid, Oxalylhalogenid oder Haloformiatester oder um einen Kohlensäurediester, der ein Amin in ein Carbamoyl-derivat oder Isocyanat umwandelt, das dann mit Ammoniak zwecks Bewirkung des Ringschlusses umgesetzt werden kann. Andererseits kann aber auch das Ammoniak zuerst mit der Carbamoyl- oder mit der Carbonylgruppierung umgesetzt werden und das resultierende Produkt kann leicht den Ringschluss unter Bildung eines Produktes der Formel II unterworfen werden.

Man kann auch die Verbindung der Formel XV direkt mit Ammoniak umsetzen, um ein Aminocarbinol oder eine Schiff' sehe Base zu bilden, die dann mit einem Carbonyldihalogenid, einem Haloformiatester oder Thioester oder mit einem Kohlensäurediester umgesetzt werden kann. Andererseits kann aber auch der Ringschluss durch Umsetzung des Aminocarbinoles oder der Schiff'schen Base mit Kohlenmonoxid in Anwesenheit von Schwefel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bewirkt werden.

Im Rahmen einer anderen Variante kann ein Aminocarbinol oder eine Schiff'sche Base der Formel:

1

R

1

oder

(XVII)

(XVIII)

worin R1, R2, X und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Carbaminsäureester oder Halogenid oder,

wenn Z Halogen, OR4, SR4, NR4R5 darstellt, mit Cyansäure oder einem Salz davon, umgesetzt werden, um Z durch eine NH-R10-Gruppe zu ersetzen (worin R10 eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Halocarbonylgruppe darstellt) oder durch eine Isocyanatgruppe zu ersetzen, die dann mit der Schiff'schen Base oder Aminocarbinolgruppierung unter Ringschluss reagiert. Andererseits kann die Umsetzung auch zuerst an der Schiff'schen Base oder Aminocarbinolgruppierung stattfinden und der Ringschluss durch Ersatz von Z erfolgen.

Im Rahmen einer anderen Variante können die Aminocar-bonylverbindungen der Formel XV mit einem Cyanogenhalo-genid zu einem Zwischenprodukt der Formel X umgesetzt werden, dass dann in Anwesenheit von Wasser cyclisieren kann. Im Rahmen einer weiteren Verfahrensvariante kann eine Verbindung der Formel X, wie oben definiert, mit einem Carba-matester oder Cyansäure oder einem Salz davon, zu einem

Produkt umgesetzt werden, das eine Carbamoyl- oder Isocyanatgruppe anstelle der Z-Gruppe hat, die anschliessend mit Ammoniak unter Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden kann.

5 Mannigfaltige Reaktionen können durchgeführt werden, um die verschiedenen, möglichen Seitenketten umzuwandeln. Wenn z.B. Alk eine durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe darstellt, kann die Hydroxylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt werden, 10 indem man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das für den Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen geeignet ist, z.B. ein Phosphorhalogenid oder -oxyhalogenid, wie PBr3, POCI3 oder PCI3, oder man benutzt ein anderes Säure-Nichtmetallhalogenid, wie Thionylchlorid. Die erhaltenen Ver-15 bindungen, die Halogenatome in der Alk-Seitenkette enthalten, können gewünschtenfalls anschliessend einer Halogenwas-serstoffeliminierung unterworfen werden, um so Alkenyl- oder Alkinylgruppen zu erzeugen, oder sie können Aminierungs-reaktionen unterworfen werden, um Amine zu erzeugen. Alle 20 diese Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden, vorausgesetzt andere Gruppen im Molekül werden nicht angegriffen. Es kann insbesondere wünschenswert sein, Substituenten in den Alk-Gruppen, die in den 1-, 4- und/oder 6-Stel-lungen vorhanden sind, auszuwählen, die keine merkliche 25 Reaktionsfähigkeit in den oben beschriebenen präparativen Verfahren besitzen.

Man kann Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Salze davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und/oder üblichen Zusätzen enthalten, herstellen.

30

Diese Mittel können in geeigneter Weise für die pharmazeutische Anwendung zubereitet werden. Sie werden daher 35 üblicherweise in eine Form gebracht, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Derartige geeignete Formen sind z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen für die Aufnahme durch den Gastro-intestinaltrakt oder es sind sterile injizierbare Lösungen in pyrogenfreiem Wasser. 40 Diese Mittel werden im allgemeinen in täglichen Dosen im Bereich von etwa 0,5 bis 5,0 g Verbindung verabreicht. Die Mittel werden zweckdienlich als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit in der Regel 100 mg bis 1,0 g Verbindung enthält, obwohl Einheiten, die sogar 5 g enthal-45 ten, manchmal brauchbar sein können.

Man kann übliche Träger und Verdünnungsmittel verwenden, wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magne-siumstearat, Kakaobutter, tierische und pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glykole, Treibmittel und verschiedene Benêt-50 zungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.

Die Verbindungen können auch zusammen mit anderen Chemotherapeutika, z.B. mit Cytosinarabinosid, zu Präparaten verarbeitet werden. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbin-55 dung ein guter Partner für Metaphase-Inhibitoren ist, im Hinblick auf die vereinigte Wirkung der beiden Verbindungen auf das Zellwachstumsgeschehen.

Herstellung der Ausgangsprodukte

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1) 4-Methyl-5-chlorpyrimid-2-on (a) 5-Chlor-6-methyl-4-thiouracil

5-Chlor-6-methyluracil [hergestellt wie von B.T. Johnson, in J. Amer. Chem Soc. 65 (1943) 1220 beschrieben] (0,018 65 Mol) und Phosphorpentasulfid (0,019 Mol) werden zusammen in an Rückfluss kochendem Dioxan (200 ml) 45 Min. lang erhitzt. Anschliessend filtriert man die heisse Reaktionsmischung, engt das kalte Filtrat ein und verdünnt mit Äther. Der

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nach mehrstündigem Stehen in der Kälte isolierte Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert, Ausbeute = 75%, Fp. = 297 bis 300°C (Zersetzung).

(b) 4-Methyl-5-chlorpyrimid-2-on

Konzentriertes wässriges Ammoniak (200 ml) und Natrium-carbonat (0,012 Mol) gibt man zu einer Aufschlämmung von 20 g Raney-Ni in 200 ml Wasser. Anschliessend wird 5-Chlor--6-methyl-4-thiouracil (0,023 Mol) zugegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Std. bei Raumtemperatur, erhitzt dann 3 Std. lang unter Rückfluss, entfernt anschliessend aus der kalten Reaktionsmischung den Katalysator und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 5n NaOH (20 ml) gerührt, das Natriumsalz wird aus der eiskalten Mischung abfiltriert und mit absolutem Äthanol und Aceton gewaschen. Man kristallisiert das Produkt aus wässrigem Äthanol um; Ausbeute = 53%, Fp. = 300°C (Zersetzung); für die Zwecke der Elementaranalyse wird das Natriumsalz in wässriger Lösung mit HCl neutralisiert.

2) 4-Methyl-5-brompyrimid-2-on

Man gibt Brom (0,004 Mol) zu einer wässrigen Lösung (20 ml) von 4-Methylpyrimid-2-on (0,002 Mol).Man lässt die Reaktionsmischung 4 Std. lang bei Raumtemperatur stehen, engt dann ein, verreibt den Ruckstand mit Aceton und kristallisiert aus Essigsäure um; Ausbeute = 80%.

3) 4,6-Dimethyl-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Lösung von Chlor (0,01 Mol) in Acetanhydrid (100 ml) gibt man zu einer Lösung von 4,6-Dimethylpyrimid-2-on (0,008 Mol) in 100 ml Acetanhydrid, lässt die Lösung bei Raumtemperatur 1 Std. lang stehen, bevor man den festen Niederschlag isoliert und kristallisiert diesen aus Wasser um. Fp. = 235 °C (Zersetzung).

4) 4,6-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on

Man gibt 0,025 Mol Brom zu einer Lösung von 4,6-Di-methylpyrimid-2-on (0,02 Mol) in 400 ml Wasser bei 50° C. Die Reaktionsmischung wird 2 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann der Gefriertrocknung unterworfen. Man verreibt den Rückstand mit Aceton und kristallisiert aus wässrigem Äthanol um. Ausbeute = 40%, Fp. = 220°C (Zersetzung).

5) 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on

Hergestellt nach der Methode von Ueda und Fox, J. Med. Chem. 6 (1963), 679.

6) 4-Methylthio-5-chIorpyrimid-2-on

Man löst 5-Chlor-4-thiouracil (0,0027 Mol) in 1 m Natriumhydrid (3 ml) und gibt Methyljodid (0,007 Mol) zu. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt und der feste Niederschlag wird nach der Abtrennung aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute = 21%, Fp. = 254°C.

7) 4-Methylthio-5-brompyrimid-2-on

0,01 Mol 4-Methylthiopyrimid-2-on [hergestellt wie von L.H. Wheller und B.T. Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 42 (1909) 30 beschrieben] werden bei ca. 80° C in 30 ml Essigsäure, die 2% Acetanhydrid enthält, gelöst. Man erniedrigt die Temperatur auf ca. 55°C und gibt N-Bromsuccinimid (0,013 Mol) hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur 40 Min. lang gerührt, dann gibt man eiskaltes Wasser (150 ml), das ein wenig Natriumbisulfit enthält, hinzu, isoliert den Niederschlag und kristallisiert aus Wasser um. Ausbeute = 28%, Fp. = 260°C.

8) 4-Äthylthio-5-fluorpyrimid-2-on a) 5-Fluor-4-thiouracil

Hergestellt aus 5-Fluoruracil nach der Methode von Ueda und Fox (s. oben) unter Verwendung von Phosphorpentasulfid in Pyridin. Es wurde gefunden, dass Dioxan ein besseres Lösungsmittel für die Reaktion ist, man erzielt damit eine Ausbeute von 80% an reinerem Produkt.

b) 4-Äthylthio-5-fluorpyrimid-2-on

Das Kaliumsalz von 5 Fluor-4-thiouracil (0,0065 Mol) und Äthyljodid (0,014 Mol) in Methanol (40 ml) werden bei Raumtemperatur 6 Tage lang gerührt. Die Lösungen werden bei vermindertem Druck eingeengt, man gibt 6 ml Wasser zu und kristallisiert das langsam ausgefällte Produkt aus Wasser um; Ausbeute = 70%, Fp. = 168°C.

9) 4-Butylthio-5-fluorpyrimid-2-on n-Butylbromid (0,007 Mol) gibt man zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 5-Fluor-4-thiouracil (0,006 Mol) in Dime-thylformamid (30 ml) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Tage lang. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) wird das gewünschte Produkt aus dem Rückstand durch präparative Papierchromatographie (Whatman No. 3) unter Verwendung von ButanokÄtha-nol:Ammoniak:Wasser (4:1:2:1) in 20%iger Ausbeute isoliert; Fp. = 113°C (H20).

10) 4-Carboxymethythio-5-fluorpyrimid-2-on

Man erhitzt 4-Äthoxycarbonylmethylthio-5-fluorpyrimid--2-on (0,0013 Mol) in 2 m Kaliumhydroxid (4 ml) 5 bis 6 Min. lang auf einem Wasserbad. Man lässt die Lösung abkühlen, bevor man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die ausgefallene Festsubstanz wird aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute = 41%, Fp. = 255°C.

11) 4-Äthoxycarbonylmethylthio-5-fluorpyrimid-2-on Eine Lösung des Natriumsalzes von 5-Fluor-4-thiouracil

(0,0195 Mol) und Äthylchloracetat (0,0195 Mol) in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluss 2 Std. lang erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, verreibt mit kaltem Wasser und kristallisiert den Rückstand aus Wasser um; Ausbeute = 29%, Fp. = 156°C.

12) 4-Methylthio-5-brom-6-methylpyrimid-2-on

Man löst 0,01 Mol 4-Methylthio-6-methylpyrimid-2-on [vgl. L.H. Wheeler und F.D. MacFarland, J. Amer. Chem. Soc. 42 (1909) 43] in Essigsäure (30 ml), die 2% Acetanhydrid enthält und gibt N-Bromsuccinimid (0,013 Mol) hinzu. Die Reaktionsmischung wird 40 Min.lang bei 55°C gehalten, dann gibt man eiskaltes Wasser (150 ml), das ein wenig Natriumbisulfit enthält, zur kalten Reaktionsmischung. Der gebildete Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert; Ausbeute = 35%, Fp. = 244° C.

13) 6-Methy\-4-methylthio-5-chlorpyrìmid-2-on

Man gibt 0,012 Mol Methyljodid zu einer wässrigen Lösung, hergestellt aus 5-Chlor-6-methyl-4-thiouracil (0,01 Mol) und 0,725 m KOH (25 ml), rührt die Reaktionsmischung 5 Std. lang bei Raumtemperatur und isoliert den gebildeten festen Niederschlag, der aus Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute = 65%, Fp. = 268°C.

14) 4-Methyl-5-chlorpyrimìd-2-on a) 2-Methylthio-4,5-dichlor-6-methylpyrimidin 2-Methythio-5-chlor-6-methyuracil (0,075 Mol) und Phos-phoroxychlorid (100 ml) werden zusammen unter Rückfluss 2 Std. lang umgesetzt. Der grösste Teil des Phosphoroxychlo-rides wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rück5

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stand wird auf Eis gegossen. Man extrahiert das Produkt in Chloroform, das mit gesättigter NaHCC>3-Lösung gewaschen und anschliessend über MgSC>4 getrocknet wird. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute = 91%, Fp. = 49 bis 50°C.

b) 2-Methylthio-5-chlor-6-methylpyrimidin 2-Methylthio-4,5-dichlor-6-methylpyrimidin (0,039 Mol) und 5% Palladium auf Kohle (2,4 g) gibt man zu einer 0,67 m NaOH-Lösung (167 ml) und hydriert das Gemisch 12 Std. lang bei Atmosphärendruck. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das Filtrat wird wiederholt mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen des über MgSCU getrockneten Chloroformextraktes bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung zurück, die durch Destillation gereinigt wird. Ausbeute = 55%, Fp. = 126 bis 128°C bei 16 mm Hg.

b) 4-Methyl-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Mischung aus 2-Methylthio-5-chlor-6-methylpyrimidin (0,01 Mol) und konz. HCl (12 ml) wird 100 Min. unter Rückfluss erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein, verreibt den Rückstand mit Aceton, kristallisiert einmal aus Essigsäure und einmal aus Äthanol um und erhält 77% Ausbeute. Bei der Schmelzpunktsbestimmung findet bei etwa 180°C eine Verfärbung unter Zersetzung statt.

Beispiel I

l-Methyl-5-fluorpyrimid-2-on 5

Ein Gemisch aus dem Kaliumsalz des 5-Fluorpyrimid-2-ons [hergestellt wie von K. Undeheim und Gacek, M. Acta,

Chem. Scand. 23 (1969) 294 oder Z. Budesinsky, J. Prikyl und Svatek, E. Coll., Czech. Chem. Commun. 30 (1965) 3895 beschrieben] (0,01 Mol) und Methyljodid (0,013 Mol) in Di-methylformamid (40 ml) wird 20 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (1 mm Hg) entfernt und der Rückstand mit Chloroform (4 X 50 ml) verrieben. Die das gewünschte Produkt enthaltende Chloroformlösung wird mit wässriger In NaOH (3 ml) und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Dann wird die getrocknete (MgSC>4) Chloroformlösung eingedampft und der feste Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute = 40%, Fp. = 177 bis 178°C;

Analyse für C5H5FN2O:

ber.:C 46,88 H 3,93 gef.:C 47,21 H 3,95

Beispiel 2

l-Methyl-S-chlorpyrìmid-2-on

1 -Methyl-5-chlorpyrimid-2-on wird wie oben beschrieben aus dem Kaliumsalz des 5-Chlorpyrimid-2-ons [hergestellt wie von G.D. Crosby und V.R. Berthold, J. Org. Chem. 25 (1960) 1916 beschrieben] in 50%iger Ausbeute hergestellt; Fp. = 210°C (Aceton);

Analyse für C5H5CIN2O:

ber.:C 41,54 H 3,48 gef.:C 41,61 H 3,65

Beispiel 3

l-Propyl-5-fluorpyrimid-2-on l-Propyl-5-fluorpyrimid-2-on wird wie oben beschrieben aus dem Kaliumsalz des 5-Fluorpyrimid-2-ons und n-Propyl-jodid in 20%iger Ausbeute nach 48 Std. hergestellt; Fp. = 93 °C (Ligroin);

Analyse für C7H9FN2O:

ber.:C 53,86 H 5,81 gef.:C 54,04 H 5,82

Beispiel 4

l-(2-Hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on

5-Fluorpyrimid-2-on (0,008 Mol) wird in einer Kaliumhydroxidlösung (0,008 Mol) in absolutem Äthanol (100 ml) bei 80°C gelöst, dazu gibt man allmählich unter Rühren Äthylen-bromhydrin (0,008 Mol). Die Alkylierung ist noch unvollständig, wenn der pH einen neutralen pH-Wert erreicht hat. Die Umsetzung wird durch Chromatographie weiter überwacht und man gibt äquivalente Mengen Kaliumhydroxid und Äthy-lenbromhydrin hinzu, bis das gesamte Pyrimidin alkyliert ist. Man filtriert die Reaktionsmischung, dampft das Filtrat zur Trockene ein, bevor der Rückstand mit Äther verrieben und mit warmem Aceton extrahiert wird. Beim Eindampfen der Acetonlösung bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 50%iger Ausbeute zurück; Fp. = 134 bis 136°C nach Umkristallisation aus Äthanol;

Analyse für C6H7FN2O2:

ber.:C 45,58 H 4,46 gef.:C 45,83 H 4,42

Beispiel 5

l-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on

Diese Verbindung wird wie oben beschrieben aus 5-Chlorpyrimid-2-on in 60%iger Ausbeute erhalten, Fp. = 170 bis 171 °C (Isopropanol);

Analyse für C6H7CIN2O2:

ber.:C 41,27 H 4,04 gef.:C 41,33 H 4,10

Beispiel 6

l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on wird aus 5-Brom-pyrimid-2-on, wie oben beschrieben, hergestellt. Wenn die Al-kylierungsreaktion beendet ist, wird die heisse Reaktionsmischung filtriert. Der im kalten Filtrat gebildete feste Niederschlag wird isoliert und mit siedendem Äthanol (2 x 25 ml) extrahiert. Die Äthanolextrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird dann mit siedendem Isopropanol extrahiert, aus welchem sie beim Abkühlen kristallisiert; Ausbeute = 71%, Fp. = 177 bis 179°C;

Analyse für C6H7BrN202:

ber.:C 32,90 H 3,22 gef.:C 33,12 H 3,38

Beispiel 7

l-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-chlorpyrimid-2-on

Eine aus 5-Chlorpyrimid-2-on (0,02 Mol), Kaliumhydroxid (0,02 Mol) und 3-Chlor-l,2-propandiol (0,02 Mol) in absolutem Äthanol (160 ml) hergestellte Lösung wird unter Rückfluss bis zu neutralem pH erhitzt. Die warme Reaktionsmischung wird filtriert, bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und der sirupöse Niederschlag kristallisiert teilweise beim Stehen in der Kälte. Man entfernt das ölige Material vom kristallinen Material durch Absaugen auf einem Filter und kristallisiert das kristalline Material aus Acetonitril um, Ausbeute = 32%, Fp. = 136 bis 138°C;

Analyse für C7H9CI N2O3:

ber.:C 41,09 H 4,43 gef.:C 41,15 H 4,55

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Beispiel 8

l-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on (0,001 Mol) und Phosphoroxychlorid (5 ml) werden zusammen bei 80° C 60 Min. lang erhitzt, bevor die Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform, löst dann in Wasser (4 ml) und neutralisiert mit Na-triumbicarbonat. Man extrahiert mit Chloroform und erhält nach dem Eindampfen eine Festsubstanz, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird, Ausbeute = 52%, Fp. = 167 bis 168°C; Analyse für C6H6CI2N2O:

ber.:C 37,34 H 3,13 gef.: C 37,20 H 3,20

Beispiel 9

l-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on (0,012 Mol) gibt man zu eiskaltem Phosphoroxychlorid (60 ml) und rührt die Mischung 15 Min. lang in der Kälte, danach erhitzt man langsam auf 80°C (Ölbad) und hält 1 Std. lang bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform (20 ml), löst in Wasser (20 ml), neutralisiert die wässrige Lösung mit NaHCC>3 und extrahiert mit 4 x 50 ml Chloroform. Beim Eindampfen der vereinigten und getrockneten (MgS04) Chloroformextrakte bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 65%iger Ausbeute zurück, Fp. = 185 bis 186°C (Äthylacetat);

Analyse für C6H6BrClN20:

ber.:C 30,34 H 2,54 gef. :C 30,58 H 2,62

Beispiel 10

l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on

Eine Mischung von 5-Brompyrimid-2-on (0,018 Mol), l-Chlor-2,3-epoxypropan (0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (40 mg) in Dimethylformamid (80 ml) wird unter Rühren 20 Std. lang bei 80°C erhitzt. Man filtriert die kalte Reaktionsmischung und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wird mit wäss-riger In NaOH (3 ml), mit Wasser (5 ml) gewaschen und über MgSC>4 getrocknet. Die Lösung wird dann durch eine Kolonne mit neutralem AI2O3 (Woelm. Aktivitätsstufe III) filtriert: Ausbeute = 33%, Fp. = 162 bis 164°C (Aceton);

Analyse für CvHgBrClNaOi:

ber.:C 31,43 H 3,01 gef.: C 31,61 H 3,13

Beispiel 11

l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on

Hergestellt wie oben beschrieben aus 5-Chlorpyrimid-2-on in 20%iger Ausbeute, Fp. = 159 bis 162°C (Aceton);

Analyse für C7H8CI2N2O2:

ber.:C 37,69 H 3,61 gef.: C 38,00 H 3,51

Beispiel 12

l-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on

Ein Gemisch aus 5-Brompyrimid-2-on (0,009 Mol), 1,2--Epoxy-3,3,3-trichlorpropan (0,009 Mol) und K2CO3 (33 mg) in 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 80°C

4 Std. lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Äther verrieben und in Äthylacetat gelöst. Die gefilterte Äthylacetatlösung wird auf etwa 50 ml eingeengt und in der Kälte stehengelassen, wo das Produkt auskristallisiert in 52%iger Ausbeute, Fp. = 210 bis 212°C (Äthylacetat);

Analyse für C7H6BrCl3N202:

ber.: C 24,99 H 1,79 gef.:C 25,00 H 1,59

Beispiel 13

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on

2-Dimethylaminoäthylchlorid (0,016 Mol) gibt man zum Kaliumsalz des 5-Chlorpyrimid-2-ons (0,012 Mol) in 50 ml Dimethylformamid und rührt die Reaktionsmischung 7 Std. bei 80°C. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) eingedampft und der Rückstand wird mit Chloroform (150 ml) extrahiert. Man wäscht die Chloroformlösung mit In NaOH (2x4 ml), mit Wasser (5 ml) und trocknet über MgSÛ4, bevor man eindampft. Das Produkt wird aus Benzol, das ein wenig Petroläther enthält, umkristallisiert, die Ausbeute beträgt 47%, Fp. = 157°C;

Analyse für C8H12CIN3O:

ber.:C 47,64 H 5,99 gef.: C 47,87 H 6,05

Beispiel 14

l-(2-Trimethylaminoäthyl)-S-chlorpyrimid-2-on-jodid l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on (0,004 Mol) und Methyljodid (0,006 Mol) werden in Acetonitril (20 ml) gelöst und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 6 Std. lang gerührt. Der Niederschlag wird dann isoliert, mit Äther gewaschen und umkristallisiert, indem man in siedendem Isopropanol (50 ml) löst, zu dem man insgesamt 14 ml Wasser tropfenweise hinzugibt, bis die Auflösung vollständig ist; Ausbeute = 50%, Fp. = 235°C (Zersetzung); Analyse für C9H15CIJN3O:

ber.:C 31,46 H 4,40 gef. : C 31,34 H 4,48

Beispiel 15

1-A llyl-5-fluorpyrimid-2-on

Das Natriumsalz des 5-Fluorpyrimid-2-ons (0,01 Mol) wird in 100 ml Methanol gelöst und man gibt Allylbromid (0.015 Mol) allmählich bei Raumtemperatur hinzu und lässt die Umsetzung vonstatten gehen, bis ein neutraler pH erreicht worden ist. Dann wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser (2x5 ml) gewaschen und vor dem Eindampfen getrocknet; Ausbeute = 48%, Fp. = 88 bis 90°C nach Umkristallisation aus Aceton; Analyse für C7H7FN2O:

ber.:C 54,56 H 4,58 gef.: C 55,10 H 4,80

Beispiel 16

1 -A llyl-5-chlorpyrim id-2-on

Diese Verbindung wird aus 5-Chlorpyrimid-2-on wie oben beschrieben in 64%iger Ausbeute hergestellt, Fp. = 130 bis 131°C (Aceton);

Analyse für C7H7CIN2O:

ber.:C 49,28 H 4,13 gef. :C 49,22 H 4,13

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Beispiel 17

l-Allyl-5-brompyrimid-2-on

Diese Verbindung wird aus 5-Brompyrimid-2-on wie oben beschrieben in 40°/oiger Ausbeute hergestellt, Fp. = 142 bis 143°C (Aceton);

Analyse für Cz^BrNîO:

ber.:C 39,10 H 3,28 gef.:C 39,28 H 3,43

Beispiel 18

l-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Mischung aus dem Kaliumsalz des 5-Chlorpyrimid--2-ons (0,009 Mol) und Propargylbromid (0,013 Mol) in 40 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck (1 mm Hg) entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform (150 ml) extrahiert. Man schickt die Chloroformlösung durch eine AlìCh-Kolonne (Woelm, 30 g, Aktivitätsstufe III). Beim Eindampfen der Chloroformeluate bleibt eine Festsubstanz zurück, die mit ein wenig Äther verrieben und dann aus ÄtOAc umkristallisiert wird; Ausbeute = 56%, Fp. = 130°C; Analyse für C7H5CIN2O:

ber.:C 49,87 H 2,99 gef. :C 50,11 H 2,95

Beispiel 19

l-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Fluorpyrimid-2-on in 30%iger Ausbeute, Fp. = 107 bis 108°C (Benzol/Ligroin); Analyse für C7H5FN2O:

ber.rC 55,28 H 3,31 gef.: C 55,55 H 3,58

Beispiel 20

l-Propargyl-5-brompyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Brompyrimid-2--on in 60%iger Ausbeute, Fp. = 139 bis 141 °C (Äthylacetat); Analyse für C7H5BrN20:

ber.:C 39,47 H 2,36 gef. :C 39,64 H 2,47

Beispiel 21

l-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on

Man gibt Benzylchlorid (0,01 Mol) unter Rühren zu einer Mischung aus dem Kaliumsalz des 5-Fluorpyrimid-2-ons (0,007 Mol) in 40 ml Dimethylformamid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur bis die Chromatographie zeigt, dass die Umsetzung beendet ist. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) verdampft und der Rückstand wird mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Man wäscht die Chloroformlösung mit wässriger 2n NaOH (2x3 ml) und mit Wasser (3 ml), trocknet dann über MgS04 und verdampft; Ausbeute = 50%, Fp. = 163°C (Äthylacetat);

Analyse für C11H9FN2O:

ber.:C 64,70 H 4,44 gef. :C 64,69 H 4,49

Beispiel 22

l-Benzyl-5-chlorpyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Chlorpyrimid--2-on in 53%iger Ausbeute, Fp. = 197°C (Äthylacetat);

Analyse für C11H9CIN2O:

ber.:C 59,89 H 4,11 gef.: C 60,20 H 4,20

Beispiel 23

l-Carboxymethyl-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Lösung, hergestellt aus 5-Chlorpyrimid-2-on (0,015 Mol), wässriger 0,78 m KOH (45 ml) und Chloressigsäure (0,018 Mol) wird unter Rückfluss erhitzt, bis der pH auf unter 8 gefallen ist. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Auf Zugabe von In HCl (15 ml) kristallisiert das Produkt, Ausbeute = 47%, Fp. = 186 bis 188°C (Aceton);

Analyse für C6H5CIN2O3:

ber.:C 38,23 H 2,67 gef.:C 38,35 H 2,69

Beispiel 24

l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Fluorpyrimid-2-on in 67%iger Ausbeute, Fp. = 200 bis 202°C (Zersetzung) (Aceton/Methanol) ;

Analyse für C6H5FN2O3:

ber.:C 41,87 H 2,93 gef.: C 41,80 H 3,10

Beispiel 25

l-Carboxymethyl-5-brompyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Brompyrimid-2-on in 50%iger Ausbeute, Fp. = 183 bis 185°C (Aceton);

Analyse für CeH5BrN203:

ber.:C 30,93 H 2,16 gef.:C 30,85 H 2,08

Beispiel 26

l-Äthoxycarbonylmethyl-5-chlorpyrimid-2-on

5-Chlorpyrimid-2-on (0,02 Mol) gibt man unter Rühren zu einer Lösung von KOH (0,02 Mol) in Äthanol (100 ml), anschliessend gibt man Äthylbromacetat (0,023 Mol) hinzu. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss 4 Std. lang erhitzt, dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen wird der Chloroformextrakt mit wässriger 0,5n NaOH (2x3 ml) und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Beim Eindampfen der mit MgS04 getrockneten Lösung bleibt das Produkt zurück, das aus Aceton umkristallisiert wird; Ausbeute = 39%, Fp. = 175 bis 177°C;

Analyse für C8H9CIN2O3:

ber.:C 44,36 H 4,19 gef.: C 44,65 H 4,17

Beispiel 27

l-Äthoxycarbonylmethyl-5-fluorpyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Fluorpyrimid-2-on in 31%iger Ausbeute, Fp. = 121 °C (Äthylacetat);

Analyse für C8H9FN2O3:

ber.:C 48,02 H 4,53 gef. :C 47,90 H 4,70

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Beispiel 28

l,4-Dimethyl-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Lösung des Natriumsalzes von 4-Methyl-5-chlor-pyrimid-2-on (0,005 Mol) und Methyljodid (0,0055 Mol) in absolutem Äthanol (70 ml) wird unter Rückfluss bis zu einem etwa neutralen pH erhitzt. Man gibt nochmals 0,005 Mol Kaliumhydroxid und Methyljodid hinzu und erhitzt weiter, bis sich ein etwa neutraler pH einstellt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird wiederholt mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden eingedampft und der feste Extrakt wird aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute = 35%, Fp. = 132 bis 134°C;

Analyse für C6H7CIN2O:

ber.:C 45,44 H 4,45 gef.: C 45,51 H 4,51

Beispiel 29

l-Methyl-4-methylthio-5-ßuorpyrimid-2-on

Man gibt 0,017 Mol Methyljodid zum Kaliumsalz von 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on (0,012 Mol) in Dimethylformamid (50 ml) und rührt die Reaktionsmischung 24 Std. lang bei Raumtemperatur, bevor man bei vermindertem Druck (1 mm Hg) eindampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und die Lösung wird mit wässriger 2n NaOH und mit Wasser gewaschen und schliesslich vor dem Eindampfen über MgSÛ4 getrocknet. Man kristallisiert das Produkt aus ÄtOAc/Ligroin um; Ausbeute = 76%, Fp. = 154°C;

Analyse für C6H7FN2OS:

ber.:C 41,37 H 4,05 gef. :C 41,48 H 4,10

Beispiel 30

l-Carboxymethyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on

Man gibt 0,01 Mol 4-Methylthio-5-fhiorpyrimid-2-on zu einer 2 m Kaliumhydroxydlösung (10 ml) und löst die Substanz darin auf. Dann gibt man Chloressigsäure (0,01 Mol) hinzu, erhitzt die Reaktionsmischung 60 Min. lang unter Rückfluss, wobei der pH-Wert nahe beim Neutralpunkt liegt. Aus der kalten Reaktionsmischung wird etwas gebildeter Niederschlag abfiltriert, das Filtrat wird mit HCl auf pH 2 gebracht und das ausgefällte Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert; Ausbeute = 36%, Fp. = 244 bis 245 °C;

Analyse für C7H7FN2O3S:

ber.:C 38,53 H 3,23 gef.:C 38,68 H 3,58

Beispiel 31

l-Carboxymethyl-4-methylthio-5-brompyrimid-2-on

Hergestellt aus 4-Methylthio-5-brompyrimid-2-on, wie oben beschrieben, in 77%iger Ausbeute; Fp. = 238°C (Zersetzung), nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol;

Analyse für Cz^Br^OjS:

ber.:C 30,12 H 2,53 gef.: C 30,10 H 2,70 .

Beispiel 32

l-(2-Hydroxyäthyl)-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on

Man gibt (0,023 Mol) Äthylenbromhydrin zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on (0,015

Mol) in Dimethylformamid (65 ml) und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 24 Std. lang, bevor man bei vermindertem Druck (1 mm Hg) eindampft. Man extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wäscht die Lösung mit wässriger 2n NaOH und mit Wasser und trocknet über MgS04, bevor man eindampft. Der feste Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, Ausbeute = 77%, Fp. = 161 bis 162°C; Analyse für C7H9 FN2O2S:

ber.:C 41,17 H 4,44 gef.: C 41,36 H 4,62

Beispiel 33

l-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on

Eine Mischung aus dem Kaliumsalz von 5-Chlorpyrimid--2-on (0,01 Mol) und 1,3-Dichlorpropan (0,02 Mol) in 50 ml Dimethylformamid wird 8 Std. lang bei 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft (1 mm Hg), der Rückstand wird in Chloroform (80 ml) gelöst und die Lösung wird mit In NaOH (2 ml) und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Ausbeute = 60%, Fp. = 102 bis 104°C (Benzol/Ligroin);

Analyse für C7H6C1N20:

ber.:C 41,01 H 2,95 gef.: C 41,83 H 3,02

Beispiel 34

l-(3-Chlorallyl)-5-brompyrimid-2-on

Hergestellt, wie oben beschrieben, aus 5-Brompyrimid--2-on in 45%iger Ausbeute, Fp. = 114 bis 116°C (Benzol); Analyse für C7H6BrCIN20:

ber.:C 33,70 H 2,42 gef.: C 33,56 H 2,62

Beispiel 35

l-(3-Butenyl)-5-brompyrimid-2-on

Eine Mischung aus dem Kaliumsalz von 5-Brompyrimid--2-on (0,01 Mol) und 4-Brom-l-buten (0,015 Mol) wird 40 Std. lang bei 70°C in Methanol (60 ml) erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann eingedampft und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die Lösung mit In NaOH (5 ml), mit Wasser (5 ml) und trocknet über MgS04, bevor man eindampft. Ausbeute = 50%, Fp. = 127 bis 128°C (Aceton);

Analyse für CgHgBrNîO:

ber.:C 41,94 H 3,96 gef.:C 42,06 H 3,94

Beispiel 36

l-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on

Das Kaliumsalz von 4-Methylthio-5-fluorpyrimid-2-on (0,005 Mol) und Propargylbromid (0,06 Mol) werden zusammen in Dimethylformamid (20 ml) 40 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man die Mischung, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck (1 mm Hg) ein, extrahiert den Rückstand mit Chloroform (60 ml), wäscht die Chloroformlösung mit In NaOH, mit Wasser und trocknet über MgSÛ4 und dampft schliesslich ein. Ausbeute = 71%, Fp. = 101 bis 102°C (Methylacetat);

Analyse für C8H7SN2O:

ber.:C 48,48 H 3,56 gef.:C 48,50 H 3,62

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

Claims

634 308

1 -(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on 1 -Propargyl-4-propargylthio-5 -fhiorpyrimid-2-on l-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on 1 -Allyl-5 -brompyrimid-2-on s l-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on l-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on l-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on l-Carboxymethyl-5-chlorpyrimid-2-on-äthylester 10 l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on-äthylester 1 -Allyl-5 -fhiorpyrimid-2-on 1,4-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on 15 l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on 1 -Propyl-5-fluorpyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2,3-Dihydroxypropyl)-5-chlorpyrimid-2-on 20 l-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on

1 -Propargyl-5 -brompyridin-2-on l-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on l-(3-Chlorallyl)-5-brompyrimid-2-on l-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel Alk-Y verwendet wird, worin Alk die bereits genannten Bedeutungen hat und Y ein Halogenatom oder ein reaktionsfähiges Esterderivat ist.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel:

(I)

worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt;

R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alk- oder SAlk-Gruppe bedeuten und R3 eine Alk-Gruppe darstellt, wobei Alk eine Alkyl-, Al-kenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und diese Gruppe ein oder mehrere Halogenatome oder Oxo-gruppen oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydro-xyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogrup-pen tragen kann, wobei R3 keine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wenn X für ein Bromatom und R1 und R2 je für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

(II)

worin R1, R2 und X die oben genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem die Gruppe R3 abgebenden Al-kylierungsmittel umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alk-Gruppe bedeuten und R3 für eine Alk-Gruppe steht, wobei Alk eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, die ein oder mehrere Halogenatome oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogruppen tragen kann und wenigstens eines von R1 und R2 Wasserstoff darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher Alk eine Methyl-, veresterte Carboxymethyl-, Benzyl-, AHyl-, 3-ChloralIyl-, Propargyl- oder 3-ChlorpropargyIgruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt:

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen einer der Reste R1, R2 und 25 R3 eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung, bei der einer der Reste R1, R2 und R3 eine durch ein oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe darstellt, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt 30 wird, das das Hydroxyl durch Halogen ersetzt.