DE1595946A1 - Nucleoside und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

Postanschrift/Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

22. September I969 9275 /M 66 1

P 15 95 9*6. 3 Neue Unterlagen

HERCK & CO., IMCQRFORATED Rahway, New Jersey. V.St.A.

Nucleoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von Arabinofuranosylpyrlniidinen und insbesondere stereospezifisohe Verfahren zur Herstellung solcher Pyrimidine. Besonders betrifft sie die Herstellung von 1-ß-D-

- 1

BAD

009828/1843

Arablnofuranosylpyrimldlnen, von denen einige neu sind, nach den neuen Verfahren und die Herstellung gewisser neuer Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte, die bei diesen Verfahren Verwendung finden.

Seit kurzem ist den Arabinofuranosylpyrimidinen in Anbetracht der Feststellung, dass sie chemotherapeutische Verwendbarkeit besitzen, grosses Interesse entgegengebracht worden. Insbesondere, mit besonderer Bezugnahme auf Cytosinarablnosid, wurde festgestellt.« dass sie selektive Antivirus-Aktivität gegen DNA«Viren, wie beispielsweise Herpes keratitis und Vaooinia, besitzen«

üblicherweise hat bisher die Synthese von Pyrimidinarablno« nucleoslden mehrstufige Überführungen der entsprechenden Ribofuranosy!nucleoside , im allgemeinen Über den Cyclonuoleosid-Weg, umfasst. Solche Wege sind Jedoch nicht vollständig zufriedenstellend, da die erhaltenen Ausbeuten häufig niedrig sind und die Synthese selbst viel Arbeitsaufwand erfordert. Es besteht daher ein Bedürfnis nach neuen Synthesen zur Herstellung solcher Verbindungen, die in wirtschaftlicher Wel3e und bequem aus zugänglichen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden können.

- 2 «■-

^ßAD ORIGINAL

00982 8/1843

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verfahren zur Herstellung von Arabinofuranoeyl« pyriraidinen, Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Arabinofuranosylpyriraidinen in der B-Konfiguration. Ein noch anderes Ziel' ist ein Gesamt-» verfahren zur Herstellung verschiedenster Arabinofuranosylpyrimidine in der ß»Konfiguration, Ein noch weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung gewisser neuer 1-ß-D-Arabinofuranosylpyritnidine. Ausserdem ist es Ziel der Erfindung, gewisse neue Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von i-ß-D-Arabinofuranosylpyrimidinen wortvoll sind« bereitzustellen·

Es wurde nun gefunden« dass Arabinofuranosylpyrimidine nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden können, das die Kondensation von Pyrimldinverbindungen mit einem halogen· substituierten Arabinofuranosid nach dem folgenden allgemeinen Schema umfasst«

009828/1843 BAD ORiG»NAL

OR

(D

(IV)

R₁O-

(la)

(IX)

ROCH

RO

OR

Cm)

co cn co

In diesem Schema bedeutet H eine substituierte oder unsubstituier« te Aralkylgruppe, wie beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, wie beispielsweise Alkylbenzyl, Halogenbenzyl, Alkoxy» benzyl, Nitrobenzyl und dgl., R₁ und R₂ bedeuten Alkylreste, R^ stellt ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder einen halogenierten Alkylrest, wie beispielsweise Trifluormethyl, dar« X bedeutet ein Halogenated, wie beispielsweise Chlor oder Brom, Y stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar und Rj, und R₁. bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylreste·

Aus dem obigen Schema ist ersichtlich, dass das erfindungBge·». masse Verfahren die Kondensation eines HalogenarabinofuranoBlde mit einem geeigneten Pyriinidin unter bestimmten Bedingungen unter Bildung von Verbindungen XX umfasst, die allgemein als 1 -(2' ,5' ,5' -Tri~0-eralkyl~ß-D~aräbinof uranosyl) -4-subst. -2 (1H)-pyrimidinone bezeichnet werden. Es ist ersichtlich, dass diese Stufe auch die überführung der 2-Alkoxygruppe des Pyrimidine""' in die 2-Ketogrupps bewirkt. Die Verbindungen II werden zur""''" überführung der 4-Alkoxy- oder 4«Alkylthiogruppe in eine Araihö- oder subst.»Amlnogruppe durch Aminierung bei erhöhter Temperatur mit einem geeigneten Amin und anschlieasende Hydrierung der ^ aminierten Verbindung, wie im folgenden nooh eingehender gezeigt

009828/1843

wird, am· Entfernung der 2',3^f- und 5'-Aralkylgruppen behandalt, wobei oin 1-ß~n-Arabinofurano3ylpyriniidin erhalten

Es wird nun auf die einzeln besoiohneten Stufen in dein obigen Sonoma Bezug genommen. Al« Verbindung I wird e5.ii '2,jj,5~Tri-0-aralkyl~D~arabinofuranosylhalogenid, wie beispielsweise das Chlorid oder Bromid, wobei das Chlorid bevorssvgt ist, (im Nachfolgenden manchmal als Halogenzucker, Chloysuoker oder Bromzuoker bezeichnet) bei der Reaktion mit dem substituierten Pyrimidin (Ia) verwendet. Der Halogenzucker liegt in der D-Konfiguration bezüglich dos ^--Kohlenstoffatom^·· vor.

Die in Stufe A angewendeten Bedingungen sind boi der Erzielung einer hohen Ausbeute des Pyrirnidinons kritisch. So erfordert die Reaktion, dass die Reaktionskoraponentcn in Gegenwart eines LOsungßmittels und bei einer Tsmpearatur zwischen 0 und 70⁰C kondensiert werden. Die bevorzugt© Arbeitste-Hiperatu»· beträgt 15 bia 40*C· Die Mengen der Reaktionskoiaponenten uind nicht kritisoh, doch wird vorzugsweise oin überschuss des Pyriiuidins verwendet. Als LSsungsmlttoX kenn jedes beliebige Lösungsmittel, das gegenüber dem System inert ist, verwendet Worden. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind halogeniefte aliphatisch^ Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Äthylenchlorid} Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Heptan; aromatische

Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol* Äther, wie 1,2-Dlmethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dläthyllitheri und Ester, wie Äthylaoetat, Amide, wie Dimethylformamid, und dgl.. Vorzugsweise werden halogenierte allphatisohe Lösungsmittel verwendet, wobei Methylenehlorid das bevorzugtoste ist. Die Reaktion wird fortschreiten gelassenjund sie ist, wenn sie bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen um Zimmertemperatur, abläuft, im allgemeinen in 24 bis 96 Stunden beendet. Anschllessend wird die Reaktionsmasse einer'Vakuumbehandlung unterzogen, um zurückgebliebenes Lößungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wird gewünachtenfallß direkt in dor nächsten Stufe B ohne weitere Reinigung oder Behandlung verwendet. Wird die Reaktion wie beschrieben durohgeführt, so werden Ausbeuten an Pyrimidlnon, die sich der quantitativen Ausbeute nähern, in der Kondensationsstufe erhalten. Als Pyrimidln-Reaktionskomponenten können die folgenden verwendet werden; 2,4»Dimethoxypyrimidin, 2-Methoxy-4«raethylthiopyrimidin, 2,4-Dlöthoxypyrimidin, 2~Äthoxy~4-äthylthio~ pyrimidin, 2*4-Dimethoxy-5«>trlfluormethyl"pyrimidirt, 2,4- * Dimethoxy-5~fluorpyriraidin, 2,4-nimethoxy-5~methylpyriinidln, 2-Methoxy-4-methylthio-5~trlfluormethyl~pyrlmidin und dgl., wobei 2,4-Dimothoxy-, 2,4~Dlmetnoxy-5~trifluormethyl», 2-Methoxy-4'methylthio- und 2«Methoxy-4-methylthio-5-trifluormethyl-pyrimidin bevorzugt sind. Typische Beispiele für verwendbare Halogenzucker sind 2,3,5-Trl-O-benzyl-D-arabino- "

009828/ 1 843

BAD ORIGINAL

furanosylohlorid, 2,3,5~Tri~0-benzyl-D-arabinofurano3ylbromid, 2,3,5-Tri-O-p-inethylbenzyl-D-arabinofuranoeylch lor id, 2_#3»5-Tri«0«p-ohlorben2yl-D~ai»abinof uranosylohlorid und dgl«, wobei das Tri-O~benzylohlorid bevorzugt let.

Die Stufe A dee Verfallrena liefert, wie oben erwShnt, Pyrlraidlnone, die in 2¹-, 3'~ und 5'-Stellung mit dem Aralkylrest, der dem in dem Arabinosid vorhandenen entspricht, und den geeigneten Substltuenten in der 4- und 5-Steilung substituiert sind. Ist fU ein Alkylrest, ein Halogenetorn oder ein halogenierter Alkylrestj so sind die Verbindungen XI neu. Die Kondensation zwischen dem Halogenzucker und dem Pyrimidin erfolgt an dem 1- Kohlenstoffatom des Halogenzuokers und dem 1*N-Atom des Pyrimidine und in der β-Konfiguration, so dass sich .die S'-RO-Gruppe dee Halogenzuokers in ois-Steilung zu der Pyriraidinonhälfte befindet. Ausserde» wird die ursprünglich in der 2-Stellung der Pyrimidin-Reaktionskomponente vorhandene Alkyoxygruppe In eine Ketogruppe unter Bildung des Pyrlmidinonrests übergeführt. :'

Typische Beispiele von Verbindungen, die gemäss Stufe A des Verfahrens erhalten werden/sind 1 -(2S3¹,5'-Tri>0« :' benzyl-ß-D-arabinofuranoeyl)-4-methoxy-2(1H)-pyrleidinon, .

*... . ·.·..■> 009828/1843

BAD ORIGINAL

1-(2',3'# 5' ~Tri-0«-benz,yl«-ß~D-arabinof uranosyl )-4-methylthio-2( 1H)-pyriuildlnon, 1 -(2' ,3' »5 '-Trl-O-benayl-ß-D.arabinofuranoayl)-4-mothyltMo-5-trifiuormethyl-2(1H)-pyrimIdinon, 1 -(2' ,3' ,5' -Tri»O'-benzyl«0^»arabinofuranosyl )-4«methoxy»5-trif luorcie thyl-2 (IH) -pyriraidinon, 1 - (2', 3', 5' -Tri«O-benzyl-β-D-arabinofuranosyl)-4-mothoxy-5-fluor-2(IH)-pyrimidinon, 1-(2',3¹^S* "Tri«"O-b©nzyl-ß -D«arablnof uranosyl) -4-methyl thio-5-fluor-2(-iH)-pyrimidinon, 1-(2' ,^',S'-Tri-O-benzyl-fl-D-arabinofuranosyl)~4-raethoxy-5'°methyl~2(1H)-'pyrlraidinon und dgl., wobei die bevorzugton Verbindungen 1-(2',3',5''-TrI-0«benzyl-ß«'D»arabinofuranosyl)>>4-metho3qr~5~trif luorinethyl- (' 2(1H)»pyrimidinon, 1-(2■,3',5'-Tri-O«benzyl~ß-D-arabinof uranosyl) «4Hnethylthio-5~trif luormethyl-2 (1H)-pyrimidinon,. 1 -(2' *3' »5 '»>Tri~O»benzyl -ß-D-arabinofuranosyl )-4Haethoxy-2(1H)-pyrimidinon und 1-(2%3^f _f5'-Tri»0-benzyl«-ß-D-arabinofuranosyl) <-4»methylthio-'2(1H)-pyrimidinon sind.

Die Stufe B des Verfahrens umfasst die Aminierung der Verr' bindungen II zur überführung des 4-Substituenten derselben in eine Amino- oder substituierte Anlnogruppe durch Aminierung mit Ammoniak oder Animoniumhytlroxyd oder einem primären öa&F* sekundären Amin* je nachdem, wie ea geeignet ist, und unter Druck zur Bildung, von Verbindungen III, die neu sind, wenn ^J* R, ein Alkylraat, ein Halogenation» oder ein halogenierter . :$ Alkylrest ist,. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen^

009828/1843

BAD ORIGINAL

durchgeführt, wobei Temperaturen Im Bereich von 50 bis 125⁰C geeignet eind. Es besteht eine Zeit Temperatur·-Beziehung für die Reaktion, für die bei den niedrigeren Temperaturen Zeit· spannen von 2 bis 3 Tagen für eine praktisch vollständige Reaktion erforderlich aind . E3 1st Jedoch bevorzugt, dio Reaktion bei Temperaturen zwischen 80 und 110^eC durchzuführen, wobei dann die Reaktion in Zeitspannen im Bereich von 10 bis 20 Stunden beendet ist. Der Druck für die Reaktion ist der von den verwendeten Reaktionskomponenten und dem verwendeten LUsungsmlttelsyBtem bei der angewendeten Temperatur erzeugte Druck. So wird das System in einem geschlossenen Oefäss gehalten, um diesen Druck sich ausbilden au lassen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von einem inerten Lösungsmittel, wie. beispielsweise niedrigen Alkanolen, für welche Methanol, Äthanol, Bubanol und dgl· Beispiele sind, Äthern, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Dimethylätherι und flüssigen Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Hexan, Octan und dgl., durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die niedrigen Alkenole, wobei Methanol am meisten bevorzugfc i«t, Bs wurde ferner gefunden, dass bei Durchführung der Reaktion mit Ammoniak bei Verbindungen der Formel II, für welche R, ein Trifluormethylrest ist, Überraschenderweise zusätzlich zu dem 4-arainierten 5-Trifluormethylarabinosid eine andere Verbindung erhalten wird, dis selbst neu 1st und sich gemäss der Elementaranalyse und den Ultraviolett- und

- 10 -009828/1843 8AD original

Infrarotdaten als 5-Cyanod©rivat erweist. Es wird somit eine Reaktion an der 5-Trifluorinethylgruppe bewirkt, die zu einer überführung dieser Gruppe in die Cyanogruppo führt. Diese Verbindungen können von der 5-Trifluormethylverbindung durch wiederholte fraktionierte Kristallisation aus Methanol- und/oder Isopropanol- oder Benzollösungen abgetrennt werden.

Venn R^ und R₅ Wasserstoffatome sind, so ist das Aininlerungsmittel flüssiges Ammoniak oder. Amnioniumhydroxyd. W«nn einer der Reste R^ oder R₅ ein AXkylrest ist, so wird ein primäres Amin mit dem geeigneten Alkylrest, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylasin und dgl·, als Aniinierungsmittel verwendet, und, falle beide Reste R^ und R₅ Aikylreote sind, so wird ein sekundäres JUoin mit den geeigneten Alkylresten, wie beispielsweieee Diethylamin, Diethylamin und Dipropylamin, vorwendet· Werden höhere Alkylreste gewünscht, so wird das geeignete Äminierungsmittel verwendet. Bezüglich der Mengen der verwendeten Materialien 1st es bevorzugt, einen überschuss des Aminlerung3mittels zu verwenden. Nach beendeter Reaktion wird das arainierte Produkt au» dem Reaktionsgemisch durch irgendeines der üblichen Mittel gewonnen und in Stufe C des Verfahrens verwendet. Typische Beispiele von Verbindungen, die infolge der Durchführung der "Stufe B erhalten werden, sind !-(aSSSS'-Tri-O-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-araino-2(1H)-pyriraidinon, auch 1-(2',3SS¹-

- 11 -

009828/1843 _BAD ORIGINAL

Tri-O-benayl^ß^D-arabinofuranoßyl^cytosin genannt, 1-(2' ,3' # 5^f ~Tri-O-benzyl-T0-D~arabinof uranosyl) ~ oyano-SOHj-pyrlmidlnon, i-^^SS'-Tri'O arabinofuranosyl) -4~aiethylaminö-2 (1H) -pyrimidinon, 1 -(2^f j 3 *,5'-Tri-O-benzyl-ß-D-arabinofuranofiyl)~4-äthylamino~ 2(1H)-pyrimidinon, 1-(2%3S5'-Tri-0«45enzyl«ß-I)~arabinofuranooyl) -4«dirae thylamino-2 (1H) «pyrimidlnon, 1-(2',3',S¹*.^ Tri«0-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl) -^Httäthylaniino-^ (IH) -pyrlmidinon, 1-(2^!,5',5^f-Tri^O^benzyl-ß-D-arabinofuranosyl) -

Trl-0«benzyl-ß»D-arabinof uranosyl) -4-amino-5"niethyl~2 (1H)-pyriinidlnon, 1-(2' ,3* ,S^-T^i-O^Donzyl-B-D-arabinofui^anoeyl)*· 4-amino-5-f luor-2 (1H) -pyrlmldinon, 1"(2^f#3',5' -U'ri-O-benzyl· ß-D-arabinofuranosyl) -4«niBthylainlno»5-trlfluorm«fchyl«»2 (1H) - . pyriraidinon, 1 ~ (2' ,3 * ,5 * -Tri-O-benzyl-ß-D-arabinof uranosyl) -4-dimothylamino«-5"trifluormethyl-2 (1H) -pyriraidinon, ' /

1-(2'_#3'#5^f-Tri-O-benzy1-ß-D-arabinofuranosyl)«^« 5~trifluoraethyl»2(1H)-pyriMidinon und 1-(2·,3 banzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-^-diäthylamino-ö-trifluormethyl-2(1H)-pyriraidinon.

Die Stufe C des Verfahrens umfasst die Behandlung der Verbindungen III zur Entfernung der 2^t,3^r#5^f-Aralkylreste durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators zur Bildung von Verbindungen IV« die neu sind,

- 12 -

009828/.1843 . · .

BAD ORIGINAL

wenn der 5~Substltu©nt ein Alkylrest, ein Halogenatom, ein halogenierter Alkylrest, wie Trifluonnethyl, oder ein Cyanorest ißti und Antivirus~WirkfianJkeit und antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Als Katalysatoren können Platin, Nickel und Palladium verwendet worden, wobei Palladium bevorzugt let. Der Palladiumkatalysator wird zweckmässigerweise In dem gleichen Keaktlonsgeföss, das zur Hydrierung verwendet wird, durch Reduktion einer Palladiuravorläuferverbindung, wie beispielsweise Palladiumchlorid, in dea gleichen Lösungsmlttelsystem, wie es,für die Hydrierung verwendet wird, gebildet. Anschliesaend werden die Verbindungen IX zu dem System zugegeben und mit Wasserstoff In Kontakt gebracht. Al» geeignete Lösungsmittel können niedrige Alkenole, wie Methanol, Äthanol, Butanol und dgl·} Kther, wie Dirnethyläther, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäfchan; Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden· Niedrige Alkenole sind bevorzugt, wobei Methanol' am meisten bevorzugt 1st. Die Reaktion wind zweckmässigerwelse bei Zimmertemperatur, die bevorzugt ist, wobei Jedooh auch andere Temperaturen, die nicht nachteilig für die Stabilität des Systems sind, verwendet werden können, und bei atmosphärischem oder schwach tiberatmosphärisohem Druck durchgeführt. Die Reaktion 1st normalerweise in einer kurzen Zeitspanne in der Gröaeehordnung von 10. oder 15 Minuten bis zu 1 Stunde beendet, wonach der Katalysator Abfiltrlert und das Piltrat zur Ent- ; fernung dea Lösungsmittels .einem Vakuum ausgesetzt wird.

00 9828/ΐ 843 bad original

WShrend der in situ erfolgenden Bildung dee Palladium» Katalysators aus Palladiumohlorid wird das Realcfcionamßdium aufgrund dor Bildung von Chlorwassei-stoff sauer und induziert die Bildung des Hydrochloride des Endprodukts an der Amino- oder substituierten Aminogruppe in der ^-Stellung Bs ist daher zweckmäßig, die Lösung mit einer Base oder einem Ionenaustausch rharζ oder einem ähnlichen Material vor der Isolierung d-.s Produkts zu neutralisieren« Zu diesem Zeitpunkt wird dann die neutrale Lös .ig eingeengt und das Produkt gewonnen und zur Entfernung von Verunreinigungen mit an sich bekannten Mitteln behandelt. Diese Stufe des Verfahrens bewirkt die Bildung des endgültigen Arabinosidpyrimidins durch Bewirkung dar Entfernung der 2',3*»5'-Aralkylsubstituenten. Me Gesamtsausbeuten an Endprodukt liegen normalerweise im Bereich von 50 - 65 5^. Typische Beispiele der erhaltenen Verbindungen sind 1-ß-D-Arabinofuranosyl«4~amino»2(1H)-pyriMdinon, das allgemein auch als'

Cytoßinarabinosid bekannt iat, 1 "Ö-D-Arabinofuranosyl-4- ^Λ

methylamino-2(1H)-pyriraidinonji 1 ^S-D-Arabinofuranosyl-4-dimethylaniino«-2{ 1H)-pyrimidinon, 1 -ß-D-Arabinofiü*anosyl-4-ainino-'S-trifluorfflethyl-aCiHj-pyriinidinon, 1-ß-D-Arabinofuranosyl«4"amino'=5-Gyano»2(1H)-pyriraidinon, 1-ß-D-Arabino-" f uranosyl-4»amino-5-f luor»2 (1H) -pyrimidinon» 1 -fi-D-Arabino- '■ furanosyl-4-»amino-5-inethyl-2 (1H) -pyriraidinon, 1 -fi-D-Arabino» furano8yl-^JtHnethylamino--5~trif luorjnethyl-2 (1H) -pyriaidinony *

- 14 00 9 8 2 8/48A3 sad owg«nal

i -ß~D-Arabinof uranosyl«4-jnet;hylnmiiio-5"f 3.uor-a (IH) «pyrimidlnon» 1 -ß-D-Arnbinof uranoayl-^-nisfchylcirdiiio^S^nethyl-a (IK) "pyrimidinon,

pyrlmidinon, 1 -ß«D-Arabinof uranosyl-4~dimethylaminQ"5<-fluor·« 2 (1 H) -pyrimidinon und 1 -3«D-Arabinofuranosyl-^-dimethylamino-5~methyl-2(1H)-pyrimidinon. '

Wie aus der Beschreibung der vorhergehenden AusfUhriingsform der vorliegenden Erfindung ersichtlich ist, fi'hrt das Gesamt verfahren z\x Cytooinarabinesid und Derivaten hiervon. Alternativ kann die Stufe B gelindert werden. Die Verbindungen II können zur überführung des 4»Alkoxy~ oder 4-Alkylthio» substituenten in eine Ketogruppe hydrolysiert werden, um bei aneohliessender Hydrogenolyse Uraoilarabinoaidfe und Derivate von diesen zu erhalten· Strukturell kann diese Ausführungs-

form wie folgt dargestellt wardens

. - 15 0Q9823/1843

BAD

(IVa)

ZtB allgemeinen umfasst die Stufe B< die Behandlung von Verbindungen der Formel II, um die 4-Alkylthio- oder 4-Alkoxygruppe zur Ketogruppe zu hydrolysieren. Dies kann erfolgen« indem die Verbindungen mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Bromwasser^ Btoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, in Kohtakt^" gebracht werden. Eine zweckmässige Arbeitswelse besteht darin,"

- 16 -009828/1843

BAD ORIGINAL

wässrige Säure und gegebenenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel, wie beispielsweise ein niedriges Alkenol* zu verwenden. Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und der Rückfiuflstemperatur sind geeignet. Typische Beispiele für Verbindungen HXa, die geraSss dieser alternativen Stufe erhalten werden, sind 1-(2',,3SS¹^TrI-O-benzyl-ß-D-arabinoftiranosyl)-4-oxopyrlmidinon [anderweitig 1-(2',3',5'-Tri-O-benzylß~D-arabinofuranosyl)~umc:Ll genannt}, 1-(2',3',5'-TrI-O- . benzyl»ß.-D-arablnofuranoayl) «4-oxo"5-trif luoraiethylpyrimidinoni 1 «(2' ,3^f j»5 ' -Trl-0»benzyl-ß-D-arabinofurano3yl )"5-f luorpyrimidinon, 1 -(2' ,3 * #5 ^l-Trl~0-benzyl"ß-D°arabinof uranosyl)-" 5°n)ethylpyrltQidinon und dgl·· Diese Verbindungen werden dann in Verbindungen der Formel XVa durch Behandlung nach der in der obigen Stufe C beschriebenen Verfahrensweise übergeführt; . um die Entfernung der 2',3^I*5^I-Aralkylsubstituenten zu be- ■ wirken und Verbindungen der Uraoilarabinosid-Klasse zu bilden· Die Reihenfolge der Stufen B₁ und C kann gewünschtenf alls ungekehrt werden, wobei in diesem Falle R in der Formel XIIa Wasserstoff wäre und die 4-YR_o-Gruppe der Verbindung II unverändert bleiben würde, bis B₁ durchgeführt wird. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind 1-ß-D-Arablnofuranosyl- ; 4-oxopyrimidinon (auch Uracilarabinosld genannt )7 1-fl-D- ,i ' Arabinofuranosyl»4«oxo~5-trifluorraethyl-pyrlmidihön_# 1-ß-D-Arabinofm'anosyl~4-oxo-5-'fluorpyrimidtaon und 1-ß-D-Arabinofuranosyl-4-oxo«»5Hnethylpyrimidinon· ' .,....,.,...«

ORIGINAL ■'"""?

Gemäss einer weiteren Aiigführungsfor'ui oar vorXiefiertöon Erfindung werden die Verbindungen dor Formal III, für welohe Rj. und Rc Waaserstoffafco'.no Bind, auch erlralton, indeai die Halogenzuoker^Röaktionskomponente von Stufe A und ein Quecksilberkomplßx eines N^Aootylcyfeosins iN-Acefcy34 2(1H)"pyrimidinon] ia einer Renktio. bei hoher ^ vorzugav/öiso unter rtuckfluKsbedinguiT^n in öep^enwari; eines LOsungnmifctelB, kondoneierb wird und. istisohlieußend das kondensierte Produkt mit einer Base zur Bewirkung der Entfernung der 4-N-Aoetylgruppe behandelt .wird. Das nachfolgende Schema erläutert, diese überführung·

- 18 -

BAD ORIGINAL

009828/1843

ROCH

(D

NH-Acetyl

RO

OR

(V)

ROCI

*■

NH~Acfttyl

OR

Hg

RO

(III)

In der Stufe A₁ können, iß allgemeinen Lösungsmittel« wie beispielsweise aromatische Lösungsmittel, z. B. Toluol, Xylol« Benzol und dgl·» sowie aliphatißohe Lösungsmittel«

009828/1843

BAD ORIGINAL

to

ζ· B. Heptan, Octan und dgl., verwendet «erden. Die Reaktionetcmperaturen k&inen geeigneten/eise im Bereich von O bis 100⁹C liegen» wobei die Rückflussteinperatur dos beaon&oron verwendeten Lösungsmltteleystems bevorzugt 1st* doch sind die . tatsächlichen Bedingungen nicht kritisch· Am Ende der Reaktion, die unter Rückflussbedingungen "normalerweise 10 Hinuten bis 1 Stunde dauert« wird das Produkt in Lösung erhalten· Die Kristallisation 1st schwierig zu bewirken, und ea ist bevorzugt« das Reaktionsgeralach durch Vakuumbehandlung vom Lösungsmittel zu befreien und das Produkt durch Extraktion " in ein Lösungsmittal, wie bdispielswelse Chloroform, abzutrennen· Infolge dieser Stufe wird die Kondensation zwischen den Queoksilberkomplex des N-Aoetylcytocins und dem Halogensucker bewirkt» und es werden Verbindungen« die allgemein 4-N-Aoetyl-5R3~1-(2',5'»5'-tri-0-aralkyl-ß-D-arabinofuranoflyl)- .cytosine genannt werden« hier als Verbindungen V bezeichnet« erhalten« Typische Beispiele für durch diese Stufe '■'■ erhaltene Produkte sind die folgenden: 4~N~Acetyl-5-tri - Ti: fluormethyl-1-{2^f _#3^t,5^l-tri--0--aralkyl-ß-D-arablnofuranosyl)-cytoslne, ^N-Aoetyl-S-fluor-i-ig'iJ'iS'-tri-O-aralkyl-fl-D- .arabinofuranosyl)-cytosine und 4-N-Acetyl-5-methyl-1-(2^l,3^l#5^ffcri-O-aralky.l-ß-D-arabinofuranosy l)-oy tos ine.

f-

Die Verbindungen V werden dann in Stufe D in Verbindungen IXI durch Behandlung mit einer geeigneten Base übergeführt« xua .

- 20 -

009828/1843 ⁰^ owqj_NAl

die Entfernung des Acetylresta aus der 4-N-St el lung zu bewirken. Die Reaktlonetemperatur ist erhöht, wobei geeignete Ergebnisse zwlsohen 50 und 100⁰C erhalten werden und Temperaturen zwischen 65 und 90⁰C bevorzugt sind« Als Basen kann man jede beliebige geeignete Base« die stärker als Natriumcarbonat ist, wie beispielsweise Hatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd» organische Basen; wie BenzyltrimethylaiBmoniuahydroxyd und dgl.» verwenden. Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels» z. B.. eines · niedrigen Alkanols» für welches Mehthanol, Äthanol, Butanol Beispiele sind» und Kther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran» Dloxan» Diraethoxyäthan und dgl.» durchgeführt· .'.:.;

Nach beendeter Reaktion wird das' Produkt in Lösung erhalten und kann in ein geeignetes Lösungsmittel» wie beispielsweise . Chloroform extrahiert und anschliessend gemSss der obigen Stufe C behandelt werden» um Verbindungen der Formel IV _: zu erhalten, für welche R^ und R₅ Wasserstoff atome sind.

Oemäss einer weiteren AusfUhrungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen IXX erhalten, indem der Haüogenzuoker» vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels» alt einem Alkaliderivat von 4-Alkylthio- oder 4-Alkoxy-pyrieidin-2-on» wie »ie durch Behandlung des Pyrimidine mit Natriua-

- 21 i. 009828/1843 _BAD original.

hydrld, Kaliunhydrid« Natriuinamld, Methyllithiuni und dgl.» erhalten werden« umgesetzt wird. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist die Methylenverbindung. Es ist bevorzugt« das Alkaliderivat in situ zu bilden« indem ein Gettieoh des Pyrimidinej des Halogenzuokers und des geeigneten Alkalihydride gebildet und gleichzeitig uagesetzt wird. Das nachfolgende Schema zeigt den allgemeinen Verlauf der Reaktion.

- 22 -

SAD ORIGINAL

009828/1843

# r ft

159

ft 1

ΙΛ I

7^s

''S-mit

«Γ

ΙΛ I

00 Iß 2J / 1 8 U 3

BAD

Die Reaktionstemper&tur ist nicht kritisch, und Zimmartemperatur ist bevorzugt. Arbeitsbereiche liegen geeigneterwelM zwischen 0 und 50°C, je nach dem verwendeten,Lösungsmittel, falls ein solches verwendet wird« Als Lösungsmittel kann man Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Xylol und dgl. nennen. Die Kondensationsreaktion führt

* zur Bildung von Verbindungen, die allgemein 1-(2',3',5*-Tri- Y 0-aralkyl-ß-D-arabinoflyl)-4-alkylthio- oder -alkoxy-5R,-pyrlnidinone genannt werden (Verbindungen VI)· Typische Bei* spiele für diese sind die folgendem 1-(2',2',5'-TTi-O- ,: ben2yl-8-D-arabino8yl)-4HDethylthio-pyrimidinon, 1-(2',5',5Z- "■'" Tri-0-benzyl-ß-D-arßbinosyl)-4-methoxypyriraidinon, 1 - (2' ,3* ,5 '-Tri-0-ben«yl-ß^-ar«bino;eiri)-4Hiiethylthio-5-trifluorinethylpyrimidinon, 1 - (2^f, 3', 5' -Tri-O-benzyl-ß-D-arabinosyl) -4-methoxar 5-trifluormethyl-pyrimidinon, 1-(2',3^l#5'-Tri-0-benzyl-ß-D-arabinoeyl)-4-netbyltaio-'5-fluor'pyriraidinon und 1-(S¹^SS¹-".' Tri-0-benzyl»e-D-arabino8yl)-4-inethylthio-5Hnethylpyrimidinon· Diese Verbindungen können dann in Verbindungen III gemäes : ^A den Ausführungen zu der oben genannten Stufe B übergeführt werden, um die Alkylthio- oder Alkoxygruppe zu entfernen und

^c in der ^-Stellung die Amino- oder substituierte Aminogruppe , . zu erhalten. Die Verbindungen IV können dann aus Verbindungen III genfiss der oben beschriebenen Stufe C hergestellt werden.

009828/1843 bad original

tr

Verbindungen la« für welohe R, ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder halogenieren Alkylrest, z· B. Trifluorniethyl, bedeutet, sind neu und können auf verschiedensten Wegen hergestellt werden« Vorzugsweise wirddas geeignet ^«substituierte Uracil als Ausgangsmaterial gewühlt» Die S-Trifluornwthyl-, 5-Fluor« und 5-Metb;yluraoile »inu bekannt, und die anderen entsprechenden halogen- oder alky!.substituierten Uracile, die unbekannt sein können, werden nach den zur Herstellung der bekannten Materialien angewendeten Methoden unter Verwendung der geeigneten Halogen- oder Alkylreagentien anstelle der Fluor- oder Methyl» reagentlen hergestellt· Diese 5-substituierten Uracile worden dann behandelt, um die 2,4-Diket©gruppen in 2,4-Dihalogengruppen Überzuführen, wobei vorzugsweise Phosphoroxyohlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet wird· Die er-, halfcene Verbindung wird dann mit dem geeigneten Alkallalkylat behandelt, um die 2,4-Diohlorgruppen in 2-R₁O- und ^-AgY-Gruppen überzuführen, worin Y ein Sauerstoffatom ist, wodurch

■ . .; v'm -. ■

Verbindungen Ia erhalten werden. ;: '"' """~"*

Wenn Y in der 4-R_gY-0ruppe ein Schwefelatom ist, wefden die /; Verbindungen Xa ebenfalls aus dem geeigneten 5-substitulert#n Uraoil wie oben hergestellt» indem das Uracil mit Phosphor- : oxychlorld oder -pentachlorid behandelt und an8ohliessön4 ^;rt die 2,4~Dihalogenverbindung mit 1 Mol eines Methyleercaptan-.

00982a/1843 ^₀

salzes je Mol Dihalogenverbindung behandelt wird* um bevorzugt die 4-Chlorgruppe in die 4-S-Gruppe überzuführen. Diese Verbindung wird dann wie oben Kit dem geeigneten Alkylat behandelt, um das 2-Alko^-4-alkylthio-5-subst,-pyrimidin zu erhalten· Es sollte darauf geachtet werden, scharfe Bedingungen bei den obigen Überführungen zu vermeiden, wenn IU ein Trlfluormethylrest ist« um die Zersetzung dieser Gruppen zu vermeiden.

Die in der Stufe Ag verwendeten 5-substituierten Pyrimidine werden« wenn Y ein Schwefelatom ist, hergestellt» indem das geeignet 5<> substituierte Uraoil mit Phosphorpentasulfid behandelt wird, um die ^-Ketogruppe in eine 4-Thiongruppe ·': überzuführen. Diese wird uaxm mit dem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert, wobei die 2~Keto-4-aikylthioverbindung erhaltet yri?u d*-¹.» darm zur überführung in das Älkaliderlvat wie suvor beschrieben fertig ist. Die in Stufe A₁ verwendeten 5-substituierten Pyrimidine werden aus der 2°Keto»4-alkylthioverbindung hergestellt, indem das Material zuerst mit Amtooniak und dann mit FsßigsSureanhydrid behandelt Wird, wodurch das 4«4i-Aaetyl-4-amino~5-subst.«-2(1H)-pyrimidinon er- :

ι haiton wJu\li C&a dann durch bekannte Mittel in den Queok-

eilberkorpxex: überführt wird.

Die folgenden Beispiele «rläutern die Erfindung, ohne sie su rttnkdn. ... .

I » ft

to

Beispiel 1

1 -(2S5S5^l»Tri^-benzyl-ß-D«airabinol*uranosyl)-4Haethoxy-2( IH)-pyrlmldinon (IZ)

Ein Überschuss von 2,4-Dim9thoxypyriraidin (17*36 g, 0*124 Hol)« gelöst in 50 ml trockenem Kethylenohlorid, wird r.u 25,9 ε (0*0391 Mol) farblose» 2,5,5-Tri-0-benzyl-D»arabinofurano3yl-Chlorid in βΟΟ ml- Nethylenohlorld* das Über Magnesiumsulfat getrocknet und direkt in das Reaktionsgefäss filtriert wurde« zugegeben· Der Halogenzucker wird aus einem anomeriaohen Gemisch des p-Nltrobenzoylesters von 2«3«5-Tri-0-benzyl-ß-D-arabinofuranose hergestellt« Die durch ein Calolumsulfat-Trockenrohr geschützt· Lösung wird gelinde bei Zimraertem- . : peratur 3 Tag«..lang gerührt. ■ ■ ! ■ i

Das Lößungaraittel wird dann aus dem schwach bernsteinfarbenen Kondensationeprodukt in Vakuum bei einer Badtemperatur unter*· halb *5*C entfernt* wobei ein rohes Gemisch erhalten wird, das in dem nachfolgenden Beispiel 2 verwendet wird. Eine kleine Probe des rohen Geraische wird an eine Säule von mit Säure getfa80henea Aluminiumoxyd adsorbiert und alt Xthylacetat eluiert. Das (Slige Produkt zeigt [aJ^⁶. - ♦ 115* (ρ - 2,0 % in MethylesicM rid)« Λ !«2 27^ ^Btt '(C 6 ^0OiA_-J₁₁ 244 ήμ·

- 27 -

009828/1843

BAD ORIGINAL

A mm ^ «ro A t* XX Λ —Ikf ·

Ji J«» O s

Berechnet« C 70,45 H 6,10 N 5#30 Ji Gefunden ι 69,41 6,08 5,23 %

Man wiederholt die obige Arbeitsweise» verwendet jadooh anstelle von 2,4-Dimethoxvpyriiüidin äquivalente Mengen 2-Methoxy-4-methylthiopyrimldin, 2, 4-Diraethoxy-5-tri fluorine thy 1-pyrimidin, 2-Methoxy-4-methylthio-3-trifluormethylpyrimidin, 2» 4-Dimethoxy-5-fluorpyrimldin, 2«4!ethoxy-4-aothylthio-5-fluorpyrimidin, 2,4-Dijnethoxy-5-oethylpyrlntidin oder 2,4-Diäthoxy-5-trifluormethylpyriaidin und erhält so die entspreohenden 4-substituierten oder 4,5-diaubetituierten '""^J""' Pyrinidinonarablnoslde· .*■·*: ^...-.*...,,.

in entsprechender Weise erhält man .bei V/lederholung der⁴ obigen Arbeitsweise unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,5,5-Tri-O-benzyl-D-arabinofuranoeylbroioid anstelle des Chlorids entspreohende Ergebnisse. ' ' ' ' '"

Aüeserden führt die Verwendung von Kthylenchlorid, Bänzol, toluol. Xylol» Hexan« Heptan, Tetrahydrofuran oder Oimethyläther als Lösungsmittel bei der obigen Arbeiteweise anstelle von Methylenchlorid au keiner merklichen Änderung dör AuB- ^:"

beute. :.■> r · · '■'■ ·" " ■" ■ -"

009828/.1«43 .

BAD ORIGINAL

Der folgende Versuoh dlont dazu« die Bildung einer merklichen Menge an Nebenprodukt zu zeigen« wenn dor Halogenzucker und das Pyrimidln bei erhöhten Temperaturen in Ab- Wesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt werden·

Eine Kondensation bei erhöhter Temperatur ohne !lösungsmittel wird unter Verwendung von 2,4*Dimethoxypyri»ldin und 2,3»5-Trl-0-ben7.yl-D~araMnofuranosylohlorid durchgeführt· Das Gemisch wird in einem ölbad 30 Stunden bei- 100*C erhitzt· Das rohe Reaktionsgemisoh wird an eine Säule von mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Xthylaoetat als Slutlonsmittel ohrcmatographlert· Zusätzlich zu dem gewünschten Produkt wird eine zweite» schneller laufende Verbindung erhalten« die etwa 25 £ des Produkts " ausmacht5 M^ » +3*1° (o » 2,0 % In Dichlorraethan), UV-Absorption AJ^^H 264$ 208 ιημ« € 152; 612. Dieaes Nebenprodukt wird nicht erhalten« wenn ein Lusungsmittelsystem Verwendet und die Kondensation bei niedrigeren Tetnperäturen "-wie oben beschrieben durchgeführt wird·

Beispiel 2

1-(2^f,3*»5'-Tri-O-bensyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-amlno-2(1H)-pyrimidlnon (III) . ;:.

Dmß rohe Kondensationsgemisoh (39 g) von Beispiel 1 wird la ■

009828/1843 "' _BA0 original

ein grosses Rohr Mit 190 ml wasserfreiem Methanol tiberführt, SU dem 190 ml konzentriertes Aioaoniuitiiydroxyd zugegeben werden· Das Rohr wird verschlossen und 17 Stunden in einer Bombe bei 100*C erhitzt·

Nach Öffnen des OefHsses wird das kristalline Produkt durch Filtrieren von dem Reaktionsgeraiaoh abgetrennt. Das Aramonolyse-Nebenprodukt aus dem überschüssigen Dimothoxypyriaidin verbleibt in dem Piltrat.

Durch Umkristallisieren aus 225 ml heissem Äthylaoetat er« hält man 19 g (68 Ji) des gewünschten Produkts vom F » 153 - 154*C| M^ m >12?· (o « 2 % in Kethylenchlorid)» W-Absorptionsdatenj h S? 272,5* 232,5 *μ (£ 8 635» 7 504), 254 ομ

Analyse

Berechnett C 70,16 H 6,08 N 8,18 %

Gefunden t 70,24 5*92 8,3? %

Verwendet -am eine bivalente Menge an wasserfreiem mmiak anstelle %*& ;_; jaoniuohydroxyds bei der obigen Arbeitsweise V ^ so erhBlt man praktisch die gleiche Auebeute des '4-Aainoprodukts· ■· ' " " ^ .--■■ ·_:->·.

-30 - ^_. 00Si28/1843. BAD ORIGINAL

In entsprechender Weise erhält nan» wenn nan das Ammoniak oder Ainraonixnnhydroxyd bei der obigen Arbeitsweise durch eine äquivalente Menge Methylamin, Äthylatnin, Propylamln, Dimethylamine Diethylamin oder Dipropylamin ersetst, das entsprechende 4-ffethylanino-, 4-Kthyleunino-, 4-Propylamine-, 4-Dinethylamlno-, ^-DiUthylamino- oder 4-Dipropylamino-2(1H)~pyrimidlnonarabinosid.

Ausserden erhält oan bei der obigen Arbeitsweise die entsprechenden 5-substitulerten 2(1H)-Pyrimidinone, wenn man äquivalente Mengen der ^^substituierten Produkt von Beispiel 1 bei der obigen Arbeltsweise anstelle von 1-(2',2'#5'~Tri-0-benzyl-ß-D-arabinofuranoeyl) -4nnethoxy->2 (1H) -pyrinidinon verwendet, nit der Ausnahme, dass bai Verwendung von 1-(2',3¹IS¹-Tri-0-bonzyl-ß-D-arabinofuranoayl)-4-mothoxy-5-trifluormethyl-2( 1H)-pyrimidinon zusätzlich zu der 4-aminierten 5-Trifluornethylverbindung 1-(2^l>3^l#5^l-Tri«0-ben^l-ß-D- aTabinofurano&yl)-4-anino-5-oyano«2(1H)-pyriiBidinon erhalten wird, das als solches duroh Elestentaranalyee und UV- und XR-Spektren bestätigt wird.

Beispiel 3

1«-ß-D»Arabinofuranosyl-4-amino-2(1H)-pyri«idinon (Cytosinarabinosid) (IV)

5,0 g Palladiumchlorid, suspendiert In 1 000 «1 wasserfreien

- 31 -

009828/1843

BAD ORIGINAL

Methanol» werden mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur zu Palladium reduziert« und 5# 1* £ (0,01 Mol) grtlndlloh getrocknetes 1 -(2 ·, 3 · ,5 * -Tri-0-benzyi-ß-O-arabinof uranosyl)-4-amlno-2(1K)-pyrimidinon, gelöst in 100 ml Methanol* werden zugegeben. Wasserstoff wird jdem Gemisch zugeführt, und die theoretische Wasserstoffmenge 1st durch die saure Lösung in 11 Minuten absorbiert« Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Flltrat mit 125 ml Dotrex 2-XO (Polyetyiroldiiietnyläthaiwlbonzylainmonium-Aniotienaußtauscherharz) im Bicarbenat-Zyklus gerührt· Das Harz; wird dann von der neutralen Lösung abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt·

Das kristalline Produkt wird in Wasser gelöst und filtriert* um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Nach Binengon im Vakuum bis fast sur Trookne kristallisiert das Cytoslnärablnosld spontan aus und wird mit Hilfe von 15 nl Äthanol filtriert! F - 212 - 213*C* 1,96 g (80 %)\ [«]§* - *153* (e « 0,5 % in Wasser)} Literatur: F - 212 - Si3*Cj[aJ_D - /

Analyse C1	^5<	ΐ U	H	5,39	η,	28	%
Berechnet:	C	44,44		5*41	17,	35	%
Gefunden t		44,85

-32 -

8AD ORIGINAL 009828/1843

Ersetzt man das 1-(a^l _#3^l#5^l-5?ri-0-banzyl«ß-D-Giⁱabinofuranosyl)-4-aß!ino-2(1H)-pyrimidinon bei der obigen Arbeitsweise duroh äquivalente Mengen 1-(2*_>3S5^l-Tri~0-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-aBJino-5-fcrifluorjnethyl-2(1H)-pyr3.raidinon, 1-(2^f *3'»5 * -Tri-O-benzyl-ß-P-arabinofuranosyl) -4-aialno-5-oyano-2 (1H) -pyrimidinon, 1 - (2' ,3^f »5' -Tri-O-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-oxo-2(1H)-pyrimidinon_# 1-(2',3^l#5^f-Tri« O-ibenzyl-ß-D-arabinofuranosyl) -4-oxo-5-trif luormethyl-2 (IH) . pyrimidinon* 1-(2^lt3^f#5ⁱ"Tri-0*°benssyl-ß-D-arabinofurönosyl)-

-2 (1H) -pyr Jinidinon, 1 - (2' ,3^f #5^f -Tri-O-bonzyl-ß-

pyriaidinon oder 1-(2^l,3^t*5^l-Tri-0»benzyl-ß-D-arabinofuranoeyl) 4-diKethylaBiino-2(1H)-pyriiaidinon, »ο erhält man das entsprechende i-a-D-Arabinofuranoeyl-^-subst.- oder -4,5-di-siibsti. pyriiiiidinon· .

Beispiel ^

ij-M-Acetyl-1 - (2' _#3 · ,5' -wri-O^benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-

oytosin (V)

4,39 g (0_a01 Mol) siruparfeiges 2,3*5^Sri«0-benzyl-D-ariüjJU;oioranosylohlorid werden in 65 ml frisch destilliertem Toluol gelöst und in 2 Anteilen zu einer unter Rüekfluse feeflMliohea

- 33 - ^A

0098 28/1843 bad original

Suspension von gründlich getrocknetem 1-Acefcylcytosin-Queoksilber in 100 ml Toluol zugegeben. Kurz vor Zugabe des Chlorids wird die Suspension durch azeotrope Destillation von 30 ml Lösungsmittel aus 130 ml Toluol und den 1,76 g (0,005 Mol) Acotyloytosin-Quecksilber, die sich Im Kolben befinden, getrocknet. Es wird eine klare Lösung erhalten, nachdem das Gemisch unter Rückfluss unter kräftigem Rühren 20 Minuten erhitzt 1st. Naoh Abkühlen wird die Lösung in 500 ml Petrol-Hther gegossen und Über Nacht In einem Kühlschrank bei 5°C stehen gelassen.

Da eine Kristallisation nicht erfolgt, wird die Lösung im Vakuum zu einem dünnen Sirup eingeengt, der in 200 ml Chloroform gelöst, njit 25 ml 30 S»~ig6a Kaliua,Jodid und 25 ml Wasser gewaschen , Über Magnesiumsulfat setrocknet und erneut eingeengt wird, wobei 5,18 g elms* robs.-< Sinps er^lten werden. Das Produkt eiweiß t β~ο;·- xis ein Gealsoh bei der Dünnschicht* chromatCe,raphie Ks wird an 250 g Silioagel unter Verwendung eines 50 % Äthylacetat-Benaol-Lösungsmittelsystemß chromatographlert und getrennt. Eine grease Fraktion (3*0 g) und mehrere Spurcnfrciktionen werden aus der Säule vor de» gewünschten Produkt, ftvfa 4-N·^Acetyl«1~(2',3^l»5^f~Tri-Ö-benzylfl-D-arabirfu >iib^i.)-cytosin, elulert, das als Sirup (0,80 g) gvH^en wird; Λ 2|$^H 300, 248 ταμ (€ 7 33Λ, 14 168), A _ain 273.5 »μ.

BAD ORIGINAL

009828/1843

Analyse C-	Λ:	>°6»>	R	5,98	M	7,56
Berechnetι	C	69,17		5,80		7,36
Gefunden t		68,77

Entsprechende Ergebniese werden unter Verwendung äquivalenter Mengen des Queokeilberkomplexeo von 4«-Acetyl-ainino-*5-trifluor- «e thy 1-2(1 H)-pyrimidinon anetelle von 4-Aoetyl-anino-2(1H)- -pyriraidlnon-Queoksllber bei der obigen Arbeitsweise erhalten·

Beispiel 5

pyrimidinon (ITJE)

0,80 g (0,1MmMoI) gereinigtes 1-(2^l,5^l,5^l-Tri"O~benzyl-fl-D"8trabinofuranoeyl)-4-acetyle«ino-2(1H)-pyrieidinon werden in 8 ml Äthanol gelltet, dann werden 3,1 Ml 1 η-Natriumhydroxyd sugegeben, und das Gemisch wird unter RUhren 50 Minuten bei 70 - 80*C erhitrt.

Wenn sloh die Lösung abkUhlt, extrahiert man das Produkt mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird sweimal aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 525 mg (M £) 1 -(2',5¹,5'-TTi-O-ben*yl-ß-D-arabinofur*nosyl)-4-aalno-2(IB)-pyrimidinon von

- 55 - ·

009828/1843

BAD ORlG¹NAL

P m 143 - 151 ·0ι [ajjp - +117*9* (c - 2,0 % in Dichlormethan)· Analyse ^C30^H31°5^N3 Berechnet: C 70,16 H 6,08 M 8,18 %

Gefunden 1 69,8? 6,10 8,27 %

Beiepiel 6

1 -B-D-arabinofiu?anoayl-4-amino-2(1H)-pyrimidinon (Cytosinarabinosid) (XV)

120 ng Palladiumohlorid, suspendiert in 75 ml wasserfreiem Methanol, werden mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur zu Palladium reduziert. Dann werden 150 mg 1-(2',3',5'-TrI-O-benssyl>e-D->arabinofuranosyl)-4-amino-2( 1H)-pyrimidinon, gelöst in 25 ml trockenem Methanol, zu der Suspension zugegeben. Das Gemisch wird unter Schütteln bei Zimmer temperatur hydriert, bis die theoretische Wasseretoffmenge aufgenommen ist. Nach Entfernung des Katalysators duroh Filtrieren wird die saure Lösung duroh eine Säule, die 6 ml Dowex 2-X8 (HCO,~)-Ionenaustausoherharz enthält, geleitet, und das neutrale Eluat wird im Vakuum eingeengt· Bs werden 100 ag gereinigtes Ausgangematerial mit einem höheren Schmelzpunkt von 154 bis 156*C zurückgewonnen. ^! ·

■ - 36 -·-·-·■

. . ßAD ORIGINAL

009828/1843

* Die Hydrogenolyse wird erfolgreich unter Verwendung von 100 ng Palladlumohlorid, suspendiert In 20 ml getrocknetem Methanol« wie oben beschrieben mit der Ausnahme« dass die Hydrierung 24 Stunden für die Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge« 13,2 ml« fortschreiten gelassen wird« wiederholt«

Das Produkt wird wie In Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet« In he is ecm 50 £-igem wässrigem Methanol gelöst und filtriert«

um ein unlösliohea Material zu entfernen« das nach Verbrennen.

einen Rückstand ergibt und gegen feuohtes Alkali-Säure-Papier alkalisch 1st· Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird das harte glasartige Material durch Verreiben mit einer kleinen Menge Äthanol kristallisiert} 23 mg (50 %), P «·

212 - 213^eC [α\ψ « +129* (ο - 0,5 * in Wasser).

Analyse ^CQ^H13°5^N3 Berechnet! C 44,44 H 5,39 N 17,28 £

Gefunden ι 43,53 5«01 16,57 %

Beispiel 7

1 - C 2^f »3 *«5 '-Tri-O-benzyl-i-B-arabinosyl) -4Hnethylthi«|rp»feldinoii

Zu einer Suspension von O«13t g einer 50 j£-igcn Emulsion

- 37 -

BAD OBlGiNAU

009828/1843

von Natriumhydrid in Mineralöl (2,8 roMol) in 15 »1 trockenem Dimethylformamid «erden unter Rühren O»4Q3 g (2,8 uttol) ^-Mcthylthiopyrimidin-S-on zugegeben . Sin· Lösung von 1,2 g (2,8 mMol) 2,3,5-T?l~0"benzyl~D-arablnosylQhlorid in 10 ml Dimethylformamid wird zugesetzt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird alt 100 ml kaltem Wasser behandelt und mit Xfcher extrahiert. Die Xtherlusung wird mit Wasser gewesenen, Über Magneslumaulfat getrocknet und zu einem gelben Ol eingeengt, das 1i4}g wiegt· Duron Chroaatographie an 50 g Sllloagel erhält man 1,5* g Produkt in einen Peak, elulert ait Xther.

Beispiel 8

- (2' ,5^r * 3 * -frTl-O-beiURr'i- »-^<-*rabinoeyl}*4«-arainopfriaidlnon (III)

Oe^isoh voß 1% -^. -i^v .pföans B*<ispial f erhaltenen 4-

(TI), '? ml Methanol und 15 al flüssigem

j i Ammonia <ϊνά -hi einer BcHübe 12 Stunden bei 100 ⁹C erhitzt. '

N&oh Verdampfen &&$ L^eungsaittels wird der Rückstand alt Jtther-Äkiisl4f»etat verrieben und dann aus £thyalaoetat ue- ; kristalliöi«trt , woböi ?0,5 »g Produkt vom F - 150 bis 155^eC erhalten rnjy-den» »ar Schmelzpunkt wird bei Mischen alt einer > . aue t-(2S3%5ⁱ*'Ti?l^"ben3yl-fl-D-^u?abinofuranosyl)^Haethoxy-' '

2(1H)~pyriicldinon hergestellten Probe nicht herabgesetzt.

8AD ORIGINAL
009828/1843 . \

Die Infrarotspektren [NuJoI-Mull (nujol mull)] der zwei Proben sind Identisch«

Beispiel 9 2,4-Dichlor-5-trlfluoraethylpyrlttidln

Zu 5,0 g (0,0277 Mol) 5-Trifluonoethyluracil, suspendiert in 20 ml Phosphoroxychlorid, werden 4,9 g N,N-Diäthylanllin zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss in einem ölbad 23 Stunden erhitzt, abgekühlt, auf 10 ml Im Vakuum eingeengt und in 20 g Bis gegossen. Nach kräftigem Bewegen zur Vervollständigung der Zersetzung von Überschüssigem Phosphoroxychlorid wird das Gemisch viermal mit 50 ml·-Anteilen Äther extrahiert, die vereinigt und nacheinander mit 30 ml Natrlumbicarbonat und 20 ml Wasser gewaschen werden. Die Xtherlösung wird über Calciumchlorid getrocknet und duroh Destillation duroh eine 45,7 cm (18 inch) Vigreaux-Kolonne bei Atmosphärendruok eingeengt. Die letzten 10 ml werden sorgfältig im Vakuum entfernt. Duroh Destillation bei schwach vermindertem Druok erhält man 5,5 S (58 %) eines hellgelben Öls vom Kp - 126*0/650 ""^JJjS? - 266, 215 W (62 452, 9 309), λ_Βΐη 237 *μ.

Analyse ^c5^Hi^K2^C12^F3 Berechnet! V 27,66 H 0,47 C* 32,67 P 26,27 % "■■

Gefunden ι 28,57 0,58 32,62 27,7 %

Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 10
2,4«Dimetho3ty-5-trifluormathylpyrimidin

Eine Lösung von 3,16 g (0,0145 Mol) 2,4-Dichlor-5-trifluor-

methylpyrimidin in 7 ml wasserfreiem Methanol wird tropfen-

weise zu einer Lösung von 1,57 g (0,0290 Mol) N&triunmiethylat, | gelöst in 10 ml Methanol, unter Rühren zugegeben. Natriumchlorid soheidet sich sofort aus der. Lösung» die bei der Zu- ! gäbe warm wird, ab. Nach weiterem 20-rainütigera Rühren der Suspension wird das Natriumchlorid abfiltriert (99 #~ige j Ausbeute), und das Filtrat wird durch Abdestillier en des j Lösungsmittels durch eine Vigreaux-Xolonxie bei AtmoßphKrendruok auf 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Äther gelöst, mit 7 ml 20 #-igera Natriisnhydroxyd und 7 ml Wasser gewaschen \ und über Natriumsulfat getrocknet. Dos Lösungsmittel Wird J durch Destillation durch eine Vigreaux-Kolonne entfernt, wobei der letzte Teil dies Lösungsmittels sorgfältig unter ""■''

schwachem Vakuum entfernt wird. Die zurückbleibende Pest- ' ^: J substanz wird durch .Auflösen in einer minimalen Menge Petrol- '' j äther und Abkühlen der Lösung In Trockeneis umkristallisiert. :

J - i

^ßA0 009828/1843 ■

Man erhält 2,90 g (26 #) Substanz vom F « i>5 - 56⁰Ci

^S* ²⁵⁷' ^S16 "¹^ (6 5 366, 9 817KA_n^_n 236,5 «μ. Analyse

Berechnet* C 40,39 H 3,39 N 13,45 P 87,39 # Gefunden j 40,89 3*06 13,29 25*31 %

I>.le iintspreohendö Dialkoxyvorbindung wlrcl böi öer obigen Arbeitsweise erhalten, wenn man Natrium- oder Kaliumäthylat, »propylat oder -butylat anstelle von Natriumraethyiat vorv/endet.

Beispiel ί1 ' -

1 - (S ·, 3 ·, 5^f -TrA-O-bonzyl-ß -D-arabinofuranosyl) trif luormethyl-2 (IH) -pyr imldinon

SO ml Methylenchlorid, das über Magnesiumsulfat getrocknet Worden war, werden direkt in einen trockenen Kolben filtriert, der 5·60 g (0,0128 Mol) 2^t,3^l,5^l-Ti*i-0-b©n7,yla2^t&binofuranoaylchlorid enthält. Ein© Lösung von 2,66 g (0,0128 Mol) 2,4-Dimethoacy-S-trlfluorjnethylpyrimldin in 20 ml Methylenohlorid wird über Natriumsulfat getrocknet und direkt in daö Reaktlonsi geföss filtriert. Die Lösung wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gelind® gerührt, wobei sie durch ein Trockenrohr geschützt 1st.

- 41 -

BAD ORIG'NAL

009828/1843

Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt, 7*5 ß (quantitativ), ohne Reinigung in dem fo.\g«ni*en Beispiel verwendet.

Beispiel 12

1 -ß-D-Ar&binofuranosyl-^Hmethocsy-S-trif luoxincthyJU2 (IH)-p;criiaidinon

2 g des rohen Kondensationsprodukts werden in 90 teil trockenem Methanol (Molekularsiebe) gelöst und zu 2 g Palladiumohlorid, das in 60 ml wasserfreiem Methanol gelöst und vorreduziert worden war, zugegeben. Die theoretische Wasserstoffabsorption wird naoh jHainütigem Schütteln bei Zimmertemperatur beobachtet. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird die saure Lösung chargenweiae mit Dowsx 2°X8 (HCO,") neutralisiert und filtriert. Wenn das Lösungsmittel im Vakuum entfernt ist, tritt eine spontane Kristallisation auf. Das Produkt wird mit Wasser verrieben, filtriert und mehrere Male gewaschen, ura Arnbinofuranoseverunreinigungen zu entfernen. Durch Auflösen in der mini&mlen Menge Methanol und Zugabe eines gleichen Volumens von Äther und überschüssigem Hexan ' ; ' wird umkristalliQiert. Man erhält 0,720 g (66 %) reines Produkt von F - 184 - 186^#C; [a]_D te +133,4· (o - 0,5 % in

• BAD ORIGINAL "' ·

009828/18A3

Methanol). Ultraviolettspelctrenj pH 2, Λ _mov 270, 205 πιμ

(£ 5 935* 18 006), S_min 238 Βΐμ, pH 12,A_1n^ 278, 217 ημ

(£6 390, 12 812), Inflexion 225 ωμ (C 12 290), h _i:|in

255 κμ·

Analyse ^cii"i3°6^M2^3 Berechnet« C 40,50 H 4,02 N 8,58 P 17,47 #

Gefunden t 40,68 3,80 8,52 17*3 %

Boiopiol 13 S-Trifluonnethyl-i-ß-D-arablnofuranosyluraoil

Zu 5 ml Biethanollschem Ι,ΐη-Chlortfasaerstoff Tforden 160 rag 1 -β -D-Arab AnofiH^%ünosyl-4«^etho3ty-5-trif luorraö thyl-2 (IH)-pyrimidlnon zugegeben· Die lösung wird In einem dicht verschloEcenon Kolben bol Ziismortcinporatur 3 Tage aufbewahrt. Naoh Einengen im Vakuum wird dor RUok&tand in einer minimalen Nonge Methanol gelöst, mit Äther verdünnt und duroh Zugabe Von Hexan kristalllelert. Naoh einer Utakrißtallisation werden 125 mg (82 %) reines Produkt vom P ** 225 - 227 ^eC erhalten; C«1_D « +76· (c « 0,5 % in H₂O). Ultraviolettepektreni pH 2 ^ A„_M 262,5* 205 »μ (CiO 296, 8 923)* Λ _Blll 228 mμί pH 12 sofort naoh Auf lösend ^_x 262,5 ηιμ (^ 7 020), λ _Bln 241

.43-

009828/1843

BAD ORlGiNAL

nach einer Stunde«A ^ 267 raji (C 7 %&)»'K_niXk 2*7,5 W* nach 24 Sfcundent λ _κ&χ 272 ΐημ (C 8 170),λ_η|1η 2^9,5 »μ. Analyse ^cio^H11°6^N2^P3

Bereohnett C 38,47 H 3,55 M 8,89 F 18,25 $ Gefunden i 38,11 3,81 8,80 19,4 %

- 44 -

BAD ORIGINAL

009828/1843

Claims (1)

1. P 15 95 9*6. 5 Merck & Co., Inc.

   22. September I969 9275 /M 66 132

   Neue Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   HCCI

   in der R', ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, halogenierten Alkyl- oder Cyanoreat bedeutet und R^ und R- Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen« vorausgesetzt, dass, falls R¹, eine Cyanogruppe ist, R^ und R₅ Wasserstoffatome sind, daduroh gekennzeichnet, dass man ein

   BAD ORIGINAL

   Halogenarabinosid der Formel

   ROCH

   OR

   in der R eine Aralkylgruppe und X ein Halogenated bedeuten» init einem Pyrinidin der Formel

   R-O-

   in der R₁ und Rg Alkylreste, R, ein kasserstoff- oder Halogen atoa oder einen Alkyl- oder halogenieren Alkylreob und ein Sauerotoff* oder Schwefelatom bedeuten, bei einer Temperatur zwisohen 0 und 70*C und in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu einem ß-Kuoleoaid der Formel

   ROCH

   OR

   - 46 -

   • BAD ORIGINAL

   009 8 2 8/1843

   in der R, R₂» ^R3 ^{und Y die oben} angegebenen Bedeutungen besetzen* umsetzt« dieses ß-Nuolöosid mit einem Aminierungianlttel unter Bildung einer aminierten Verbindung der Formel

   RQCH₂

   in der R, R¹,, R^ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt und dieses arainierte Produkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung einer deearalkylierten Verbindung der Fonsei

   009828/ 18A3

   BAD OFUGiNAL

   in der R¹-, R^ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt·

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass nan als Halogenarabinosld 1-(2',3',5'-TrI-O^eIiZyI-D-orablnosyl)»Chlorid verwendet«

   3. Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet» dass nan als Pyrimidin 2,4-Dimethoxypyrinidln verwendet·

   4· Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet» dass nan als Pyrimidin 2,*-Di*rethoxy-5-trifluorniethylpyrimidin verwendet. .

   5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan als Pyriaidin 2-ltethQ3cy-4-aethylthio-5-trifluoraethylpyrlmidln verwendet.

   6· Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet» dass ' nan als Aninierungsnittel Ammoniak, Anaoniumhydroxyd, ein Alkylamin oder ein Dialkylamln verwendet.

   7* Verfahren nach Anspruch 1» daduroh gekennzeichnet» dass nan als Katalysator in der Reduktlonsstufe Palladium verwendet.

   ⁶At) ORlGfNAL 009828/1843

   8. Verfahren naoh Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet» dass man als Halogenarablnoeid ^»S-Tri-O-benzyl-D-arabinofuranoey!chlorid, als Lösungsmittel solche aus der Gruppe der halogenieren aliphatischen Verbindungen» aliphatischen Verbindungen» aromatischen Verbindungen» Xther und Ester» als Aminierungemittel Araaonialc und als Redulstionssystea ein solches» das Wasserstoff und einen Palladiumkatalyaator enthält» verwendet und so eine Verbindung der Formel

   HOCH₂

   in der R ¹^ die in Anspruoh 1 angegebene Bedeutung besitzt und R₂J und R₅ Wasserstoff atome bedeuten» herstellt.

   9. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-D-Arabinofuranosyl~4-ateLho-2(1H)-pyrimidlnon» dadurch gekennzeichnet» dass man ' 2,5,5-Tri-O-benzyl-D-arabinofuranoeylohlorid mit 2,4-Dimethoxypyrlmidin in Gegenwart tines Lösungsmittels und " bei einer Temperatur «wischen 0 und 70*0 *u 1-(2^I,3'#5'-Tri-

   " 009828/1843 ·■ bad owQ'NAL

   O-bonzyl-ß-D-arabinof uranosyl) -4-methoxy-2 (IH) -pyrlmidinon umsetzt, diese Verbindung rait flüssigen Ammoniak unter Bildung von 1-(2^f,3*»S'-Tri-O-benzyl-ß-D-aratoinofuranosyl)-4»amino~2(IH)-pyrlmidinon bebandelt und diese Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bildung des 1»ß-D-Arabinofuranosyl-4-aßjino-2(1H)-pyrimidinone in Xontakt bringt.

   10· Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet* dass wan als Lösungcmittel in der ersten Stufe ein halogenlertes aliphatisohos Lösungsmittel verwendet.

   11· Verfahren naoh Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet« dass man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

   12· Verfahren zur Herstellung von ß-Nuoleoslden der Formel

   BAD ORIGINAL

   009828/18 43

   In der R einen Aralkylrest, Rg einen Alfcylrest, R₃ ein Wasserstoff- odor Halogenated oder einen Alkyl- oder halogenierten Alkylrest und Y ein Sauerstoff- oder Schwefel· atom bedeuten» dadurch gekennzeichnet, dasa man ein Halogen* arabinosid der Formel

   OR

   in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt« mit einem Fyrinidin der Formel

   in der R₁ einen Alkylreat bedeutet und R₂* R* und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« bei einer Temperatur zwischen 0 und 70^#C und in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

   13· Verfahren nach Anspruoh 12» dadurch gekennzeichnet« dass man als Lösungsmittel solche aus der Oruppe der halogenierten

   - 51 -

   009828/1843

   aliphatischen Lösungsmittel, Alkane« Betör« Äther* und aro -matisohen Lösungsmittel· verwendet.

   14. Verfahren nach Anspruch 13« dadurch gekennzeichnet « dass man als Lösungsmittel ein Alkylenchlorid verwendet«

   15« Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet« dass man als Lösungsmittel Nethylenohlorld verwendet.

   16. Verfahren'nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet« dass man Verbindungen verwendet« für welche X ein Chloratom und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.

   17. Verfahren nach Anspruoh 12« daduroh gekennzeichnet« dass man Verbindungen verwendet« für welche X ein Chloratom, R einen Benzylrest« R₁ einen Hethylrest« R₂ einen Methylrest und R, einen Trifluormethylrest bedeuten.

   18. Verfahren zur Herstellung von ß-Nucleosiden der Formel

   ROCH,

   R0>

   BAD ORIGINAL t OR

   009828/18 A3 - 52 -

   in der R eine Aralkylgruppe, R, ein Wasserstoff« oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder halogenierten Alkylrest und R^ und Rj- Wasserstoffatorae bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass nan ein Hälogenarabinoeid der Formel

   ROCH

   in der X ein Halogenatora bedeutet» seit einem Quecksilber-Komplex eines N-Acetyloytosins der Formel

   NH-Acetyl

   Hg

   in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt« in Degen*» wart eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100*C zu einer Verbindung der Formel

   009828/1843

   ROCH₂ J)

   in der R und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die so gebildete Verbindung mit einer Base unter Bildung des iS-Nuoleosida behandelt.

   19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass nan Verbindungen verwendet, für welche R einen Benzylrest, X ein Chloratom und R3 ^ein Wasserstoffatom bedeuten, und die Kondensationsstufe zwischen dem Halogenarabinosid und dem Quecksilber-Komplex in Gegenwart von Toluol durchführt und als Base ein Alkalihydroxyd verwendet. ■-·

   20. Verfahren nach Anspruch 13, daduroh gekennzeichnet, dass man Verb Ii düngen verwendet, für welche R einen Benzylrest, X ein Chloratom und R, einen Trifluormethylrest bedeuten und die Kondenaationsstufe zwischen dem Halogenarabinosid und dem Quecksilber-Komplex in Gegenwart von Toluol durchführt und als Base ein Alkalihydroxyd vewrwendet.

   . ' BAD ORIGINAL

   009828/1843 - 54 -

   9275

   21. Verbindungen der allgemeinen Formel

   R₁O-

   -R,

   worin R₁ und Rg Alkylreste, R, ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder halogenieren Alkylrest und Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeuten.

   22_O 2,4-Oimethoxy-5-trifluonnethylpyrimidin. 23. Verbindungen der allgemeinen Formel

   O-1

   ROCH₂

   RO/

   Or

   - 55 -

   009828/18 Λ 3

   worin R einen Aralkylrest, R₂ einen Alkylrest, R_ ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder halogenieren Alkylrest und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten.

   24. Verbindungen der allgemeinen Formel

   ROCH₂

   in der R eine Aralkylgruppe, R^ und R₅ Wasserstoffatome oder Alkylreete darstellen und R¹, ein Halogenatom oder einen Alkyl-, halogenieren Alkyl- oder Cyanorest bedeutet, vorausgesetzt, dass, falls R¹, eine Cyanogruppe 1st, R^ und R,-Wasserstoffatome sind.

   23. Verbindungen nach Anspruch 24, worin R^f, Trifluormethyl bedeutet.

   26. Verbindungen nach Anspruch 24, worin R', den Cyanorest bedeutet.

   BAD ORIGINAL

   009828/ 1 8 A3 - 56 -

   27. Verbindungen der allgemeinen Formel

   NR₄R₅

   HOCH

   worin R^ und R^ Wasserstoffatome oder Alkylreete darstellen und R', ein Halogenatom oder einen Alkyl-, halogenierten Alkyl- oder Cyanorest bedeutet, vorausgesetzt, dass, falls R°, eine Cyanogruppe ist, R^ und R₅ Wasserstoffatome sind.

   28. l-ß-D-Arabinofuranosyl-4-oxo-5-trifluormethyl-2(lH)-pyrimidinon.

   -57 -

   009828/1843

   BAD