AT397961B - Verfahren zur grossproduktion von 1-((1-(2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)- methyl)-2-pyrrolidinon - Google Patents

Verfahren zur grossproduktion von 1-((1-(2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)- methyl)-2-pyrrolidinon Download PDF

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AT397961B AT0212290A AT212290A AT397961B AT 397961 B AT397961 B AT 397961B AT 0212290 A AT0212290 A AT 0212290A AT 212290 A AT212290 A AT 212290A AT 397961 B AT397961 B AT 397961B
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Description

AT 397 961 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes, wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung von BMY 21502, das zur Durchführung in großem Maßstab geeignet ist. BMY 21502 hat die chemische Bezeichnung 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon und seine Synthese sowie die verwandter Verbindungen wurde von Mattson et al. in der US-PS 4 826 843 vom 2. Mai 1989 beschrieben. BMY 21502 ist ein vielversprechendes pharmazeutisches Mittel, das die Cerabralfunktionen unterstützt, das Gedächtnis und das Lernvermogen verbessert sowie die Amnäsie behebt. Derzeit wird das Präparat BMY 21502 der klinischen Prüfung unterzogen, um seine Sicherheit und Wirksamkeit als Pharmazeutikum zu bestätigen.
Der Bedarf an diesem Arzneimittel ist durch die klinischen Untersuchungen gestiegen und in Zukunft werden noch größere Mengen davon benötigt werden, wenn das Präparat in den Handel gebracht werden soll. Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von BMY 21052 (Schema A) erwies sich als ungeeignet für eine Anpassung an eine Produktion im großen Maßstab, bei der diese großen Arzneimittelmengen hergestellt werden können.
SCHEMA A
BEKANNTES VERFAHREN
Stuft l
Stufe 2 ^0-· // ' ° [^«H ♦ N«H 0 ja &Ξ=0-“·-0
IV
!V II!
Stufe 3
XVI er,
Stufe 4 0 *-/ ’ 1 )*»jC0j
XV
III
Das in der US-PS 4 826 843 beschriebene Verfahren des Labormaßstabs enthielt die Stufe 3 des obigen Schemas A nicht, da das im Handel erhältliche 4-Chlor-2-trifluormethylpyrimidin verwendet wurde. 2
AT 397 961 B
Dieses Zwischenprodukt kann auch durch leicht zugängliche Literaturverfahren synthetisiert werden, wie z.B. gemäß J. Org. Chem., 26/4504 (1961). Verschiedene Halopyrimidine können in Laboratoriumsmengen im Handel bezogen werden.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von BMY 21502 läßt sich aus vielen Gründen nicht im Maßstab 5 vergrößern.
Die Herstellung des 2-Pyrrolidinon-Anions (in Stufe 1) ist von der Entwicklung gasförmigen Wasserstoffs begleitet. Bei diesem speziellen Fall bildet sich auch eine große Menge eines stabilen Schaums, wodurch das 2-Pyrrolidinon nicht mehr weiter zugesetzt werden kann, wenn ein Überfließen der Reaktanten vermieden werden soll. io Die Reduktion des Pyridin-Zwischenprodukts IV in Stufe 2 geht im großen Maßstab nicht ohne weiteres vor sich, wenn IV nicht vor seiner Reduktion durch Vakuumdestillation gereinigt wird.
In Stufe 3 ist das Hauptproblem die Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Hydroxy-2-trifluormethylpyri-midin XVI in großem Maßstab. Für die Großproduktion ist eine vorangehende Herstellung großer Mengen dieses Zwischenprodukts erforderlich. Die zur Verfügung stehenden Synthesewege zur Gewinnung von XVI 75 verwenden alle entweder Trifluoracetonitril (CF3CN; ein teures, giftiges Gas) oder dessen Derivat Trifluora-cetamidin (CF3C(NH)NH2; ebenfalls teuer, giftig und von begrenzter Stabilität) als synthetische Quelle für den Trifluormethylanteil in XVI.
Schließlich erfordert in Stufe 4 die Reinigung des Zielproduktes BMY 21502 ein chromatographisches Verfahren, was einen begrenzenden Faktor für die Vergrößerung des Verfahrensmaßstabs darstellt. 20 Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines chemischen Verfahrens, das in großem Maßstab durchführbar ist. Ein zweites Ziel ist die Schaffung eines chemischen Verfahrens, dessen Kostenbetrachtung seine Verwendung in großem Maßstab wirtschaftlich erscheinen läßt. ln der DE-OS 36 22 842 ist die Umsetzung von 2-Pyrrolidinon mit 4-Halogenmethylpyridin zur Verbindung IV und die nachfolgende Hydrierung zur Verbindung III beschrieben. 25 Von diesen Verfahrensschritten ausgehend wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Großproduktion von BMY 21502 entwickelt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Großproduktion von 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon (BMY 21502) der Formel 30 0 u 5=^ 3
N 35 das folgende Schritte umfaßt: a) Zusatz einer Mischung von 2-Pyrrolidinon und 4-Halomethylpyridin zu einer Suspension von Natriumh· 40 ydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei etwa 15-20°C zur Bildung von l-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon 45
0II
N
(IV) und 50 b) katalytische Hydrierung einer angesäuerten wässerigen Lösung von IV zur Herstellung von 0
H (JI! ) worin Y für Chlor, Bram oder üad steht. 3 55
AT 397 961 B
Erfindungsgemäß ist dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß die aus Stufe b) stammende wässerige Lösung ohne Isolierung des Zwischenproduktes c) mit einer Base und einer Verbindung der allgemeinen Formel
3 , (V) γ worin Y die oben genannte Bedeutung hat und die vorzugsweise durch Halogenierung von 4,6-Dihydroxy-2-trifluorpyridin mit einem Halogenierungsmittel gewonnen wurde, versetzt und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
erhalten wird, das d) durch katalytische Hydrogenolyse in das Produkt BMY 21502 umgewandelt wird.
Das gesamte verbesserte Verfahren, das nun eine Vergrößerung des Herstellungsmaßstabs erlaubt, ist in Schema B dargeiegt: 4
AT 397 961 B
SCHEMA B
20
Stufe b 25
Stufe C
30 *
35
3 40
I <βητ *1308) u 45
Dieses verbesserte Verfahren bietet wirtschaftliche Vorteile bei der Bereitstellung der Reagentien, hinsichtlich Zeit und Arbeitskosten ebenso wie eine größere Eignung für den Einsatz in üblichen chemischen Anlagen größeren Maßstabs.
Das neue Verfahren umfaßt auch mehrere neue Prozeßmodifikationen in manchen der oben erwähnten so Reaktionsfolgen und es liegt zum Teil an diesen Veränderungen, daß das gegenständliche Verfahren auf den großen Maßstab gebracht werden konnte.
Bevorzugt steht Y in dem obigen Schema für Chlor. Es wird angenommen, daß auch andere, in organischen Synthesen verwendete Abspaltgruppen an der Stelle von Y in gleicher Weise geeignet sind wie das ersetzbare Halogen. 55 Der Anfangsschritt des ursprünglichen Verfahrens betraf die Bildung des 2-Pyrrolidinon-Anions durch Reaktion des 2-Pyrrolidinons mit NaH in DMF. Das Ausgangsmaterial Chlormethylpyridin-Säureadditionssalz (vorzugsweise HCt) wurde dann eingebracht, um mit dem Anion zu reagieren und die Zwischenverbindung IV zu bilden. Die Bildung des Anions mit der gleichzeitigen Entwicklung von Wasserstoff ist von einer 5
AT 397 961 B beträchtlichen Schaumbildung begleitet und die Stabilität dieses Schaums und seine Anreicherung bedingt eine Unterbrechung des Zusatzes von 2-Pyrrolidinon. Der stabile Schaum verhindert eine Beendigung der Reaktion in einer vernünftigen Zeit, wenn eine Durchführung in großem Maßstab erfolgen soll.
Verschiedene Versuche wurden unternommen, um das Problem der Schaumbildung zu lösen. Die versuchten Veränderungen konnten entweder die Schaumbildung nicht deutlich herabsetzen oder verursachten zusätzliche Probleme bei der Durchführung in großem Maßstab. Die anfänglichen Veränderungen betrafen die Natur des flüssigen Reaktionsmediums. Ein Ersatz des DMF durch andere organische Flüssigkeiten führte zu einem im Vergleich zu DMF herabgesetzten Lösungsvermögen und das brachte wieder eine Verfestigung der Reaktionsmischung durch einen stark exothermen Prozeß mit sich. Eine Entfernung des aus dem Natriumhydrid-Reagens stammenden Mineralöls hatte im großen Maßstab wenig Wirkung auf die Schaumbildung. In ähnlicher Weise erbrachte der Einsatz anderer starker Basen, wie von Natriumisopropoxid, KH und LiNH2, kein isolierbares Zwischenprodukt IV. Versuchsreihen ergaben, daß die Bildung des stabilen Schaums voraussichtlich den oberflächenaktiven Eigenschaften des Pyrrolidinon-Anions in DMF zuzuschreiben war. Jedoch erbrachte eine Zugabe in umgekehrter Reihenfolge, (zuerst Chlormethylpyridin-Hydrochlorid-Zugabe zu der Aufschlämmung aus Natriumhydrid-DMF und anschließen-. des Versetzen mit dem Ausgangsmaterial 2-Pyrrolidinon) eine verminderte Produktbildung und offensichtliche Polymerisation des Chlormethylpyridin-Reagens, wenn die Reaktion in größerem Maßstab durchgeführt wurde. Das Schaumproblem, das eine Vergrößerung des Maßstabs verhinderte, wurde schließlich durch die überraschende Maßnahme verhindert, eine Mischung aus etwa gleichen Teilen 2-Pyrrolidinon und Chlormethylpyridin-Hydrochlorid zu einer DMF-Suspension von Natriumhydrid bei einer Temperatur von 0-20 'C zuzusetzen. Die Produktausbeute wird verringert, wenn die Temperatur 20 *C übersteigt, während bei Temperaturen von unter etwa 0*C die Reaktionsgeschwindigkeit so stark herabgesetzt wird, daß eine Anreicherung von Ausgangsmaterial bewirkt wird, die bei einer Durchführung der Reaktion in großem Maßstab ein unkontrolliertes Durchgehen der Reaktion möglich macht.
Ein anderes Problem bei der Herstellung und anschließenden Verwendung des Zwischenprodukts IV bei einem Verfahren in großem Maßstab besteht darin, daß das Zwischenprodukt IV ursprünglich in einer Vakuumdestillation gereigt wurde und daß ohne diesen Reinigungsschritt das anschließende Reduktionsverfahren für die Verbindung IV nicht sehr gut arbeitet. Es wurde festgestellt, daß durch Extraktion des Reaktionsrückstands von Stufe 1 des verbesserten Verfahrens mit heißem Isopropylether eine geeignet gereinigte Verbindung IV erhalten werden konnte, ohne daß eine Vakuumdestillation erforderlich war.
Ein anderes dem Verfahren des Stands der Technik inherentes Problem ist die Verfügbarkeit der HydroxypyrimidinZwichenverbindung XVI, die in Stufe 3 zur Herstellung der Kupplungskomponente XV verwendet wurde. Das früher für ihre Herstellung verwendete Verfahren ist unten in Schema C dargestellt:
SCHEMA C
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDÜNG XVI
xv:
Die oben in Schema C angegebene Synthese ist Stand der Technik: Ethylacetat und Ethylformiat werden zur Bildung von Formylethylacetat in Form seines Natriumsalzes kondensiert, welch letzteres dann 6
AT 397 961 B mit Trifluoracetamidin zyklisiert wird, um das gewünschte Hydroxypyrimidin-Zwischenprodukt (XVI) zu ergeben. Eines der Probleme bei dieser Vorgangsweise besteht darin, daß das Natriumformylethylacetat instabil ist und sich in isolierter Form zersetzt, wodurch eine geringe Ausbeute an Zwischenprodukt für die anschließende Reaktion die Folge ist. Bei größerem Maßstab führt dies zu beträchtlichen Problemen bei Produktion und Handhabung. Ein anderes Problem bei Verwendung dieses Reaktionsweges betrifft das Reagens Trifluoracetamidin (1). Beim Kauf ist (1) sehr teuer und bei der Herstellung nach dem Stand der Technik (Reilly und Brown, J. Amer. Chem. Soc. 78 6032 (1956)) erfordert seine Synthese ein weiteres teures Ausgangsmaterial: Trifluoraceonitril, das ein niedrigsiedendes (-64-0), toxisches Gas ist. Nicht nur, daß die Herstellung von (1) niedrige Temperaturen erfordert (-70 °C), die in den meisten Anlagen nicht erreichbar sind, sondern es bietet die Handhabung von Trifluoracetonitril zusätzlich dazu noch große Sicherheitsprobleme bei der Anwendung in großem Maßstab. Schlußendlich hat auch das Acetamidin-Zwischenprodukt (1) eine geringe Stabilität, wodurch Verschiffung und Lagerung begrenzt sind. Im Hinblick auf diese Probleme bildet die Verwendung des HydroxypyrimidinZwischenprodukts XVI ein Hauptproblem in der Entwicklung eines großmaßstäblichen Verfahrens zur Herstellung von BMY 21502.
Diese Probleme wurden bei der Entwicklung des verbesserten Verfahrens umgangen. Es wird dabei als Ausgangsmaterial ein Dihydroxypyrimidin-Produkt VI verwendet. Die Herstellung von VI wurde in der Literatur beschrieben: Weg a, Schema D (S. Inoue, A. Saggiomo und E. Nodiff, J. Org. Chem., 1961, 26, 4504) und Weg b, Schema D (G. Kheifets, Zh. Org. Khim. (Engl, trans.) 1975, 15(8), 1564-71).
SCHEMA D
SYNTHESE DES ZWISCHENPRODUKTS VI a. CH3CH20
c.
HgN 0 0 JJ Ä NH och2ch3
Der Weg a verwendet immer noch das teure Trifluoracetamidin und der Weg b hat Verfahrensschwierigkeiten. Daher wurde der Weg c entwickelt, bei welchem Ethyltrifiuoracetat anstele von Trifluoracetamid eingesetzt wird. Die Reaktionsparameter wurde ebenfalls verändert. Verbindung VI ist dann in 44%-iger Ausbeute aus einem billigen, leicht erhältlichen und relativ untoxischen Ausgangsmaterial gewinnbar.
Die Halogenierung von VI mit einem geeigneten Halogenierungsreagens, wie sie dem Fachmann für organische Synthesen bekannt ist (vgl. Inoue et al.) ergibt ohne Schwierigkeiten die Dihalo-Zwischenverbin-dung V. In der Praxis wird POCI3 als Halogenierungsmittel bevorzugt um die Verbindung V, in welcher Y für Chlor steht, zu ergeben.
Die Stufen 2 und 4 des bekannten Verfahrens (Schema A) werden kombiniert und gemeinsam als Stufe b+c des vorliegenden verbesserten Verfahrens in Wasser durchgeführt (Schema B). Dieser Kombinationsschritt eigibt in günstiger Weise die halogenierte Vorstufe II von BMY 21502 durch direkte Niederdruckhydrierung von IV, Entfernung des Katalysators und Zusatz einer geringen Menge Acetonitril sowie Zwischenprodukt V zu der basisch gemachten wässerigen Lösung von III. Das Zwischenprodukt II fällt nach der Entstehung aus und wird durch einfache Filtration isoliert. Diese kombinierte Stufe b+c des verbesserten Verfahrens führt zu einer beträchtlichen Einsparung von Arbeit, Reagentien und Verfahrenszeit. Das in einer Menge von etwa 10 % des Lösungsmittelvolumens zugesetzte Acetonitril scheint den Kupplungspro- 7
AT 397 961 B zeß zu fördern und erhöht dabei die Produktausbeute.
Der Hydrierungskatalysator von Stufe b kann aus der Gruppe der üblichen Hydrierungskatalysatoren ausgewählt werden, die in der Regel Platin oder Palladium enthalten. Bevorzugte Katalysatoren sind Platin-IV-Oxid und Platin auf Kohle.
Bei Durchführung der Reduktion in Wasser, das sich durch wesentlich niedrigeren Preis, Unbrennbarkeit und leichte Verfügbarkeit auszeichnet, und durch anschließende direkte Kupplung in der wässerigen Lösung gewinnt man in dem neuen Verfahren eine ganz wesentliche Verbesserung. Im Gegensatz dazu wurde bei dem alten Verfahren in Alkohol reduziert, das Zwischenprodukt isoliert, in einer heterogenen Reaktionsmischung gekuppelt (festes Natriumcarbonat und DMF), filtriert, im Vakuum von DMF befreit und mindestens aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Bei dem früher beschriebenen Verfahren erforderten die meisten auf diese Weise hergestellten Diazinprodukte zur Abtrennung/Reinigung eine Chromatographie. Bei einer Großproduktion sollen chromatographische Prozesse am besten vermieden werden. In Stufe b + c des verbesserten Verfahrens werden sowohl Gesamtausbeute als auch Reinheit des Produkts (ohne Chromatographie) ebenso wie der Wirkungsgrad von Arbeit, Materialien und Verfahrenszeit, wie oben erwähnt, verbessert. Als Ergebnis wird der Verfahrensdurchsatz erhöht.
Der letzte Schritt des verbesserten Verfahrens (Stufe d) verwendet eine katalytische Hydrierung des Halogenatoms am Pyrimidinring, um das angestrebte BMY 21502 zu ergeben. Die Hydrierung kann unter Verwendung von Standardkatalysatoren für dieses Verfahren, wie etwa Raney-Nickel oder Palladiumkatalysatoren, durchgeführt werden, doch ist Palladium auf Kohle der bevorzugte Katalysator. Andere chemische Reagentien können die gleiche Umwandlung bewirken, wie z.B. Zink und Säure, doch wird die katalytische Hydrierung bevorzugt.
Zusammenfassend wird festgehalten, daß ein verbessertes Verfahren für eine Produktion in großem Maßstab von BMY 21502 beschrieben wird, das folgende Stufen umfaßt: - Zusatz einer äquimolaren Mischung von 2-Pyrrolidinon und 4-Halomethylpyrimidin-Hydrohalogenid zu einer Suspension, von NaH in DMF bei 0°C-20°C zur Bildung von l-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidi-non (IV). - Das Zwischenprodukt IV wird in einer zur Verwendung in Stufe b geeigneten Form gewonnen, indem die Reaktionsmischung aus Stufe 1 filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft wird. Extraktion des Rückstands mit heißem Isopropylether erbringt die Verbindung IV durch Filtration des gekühlten Isopropyletherextrakts. - Halogenierung von 4,6-Dihydroxy-2-trifluorpyrimidin (VI), das aus Malonamid und Ethyltrifluoracetat hergestellt wurde, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zur Herstellung von 4,6-Dihalo-2-trifluorpyrimidin (V). Typische Halogenierungsmittel sind beispielsweise Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, Phosphorpentachlorid, Diphenylphosphonochlorid und dergl. Die bevorzugte Zwischenverbindung V ist das Dichlorderivat, das vorzugsweise mit POCh hergestellt wird. - Katalytische Hydrierung einer wässerigen Lösung von IV unter niedrigem Druck, um III zu ergeben, das basisch gemacht und mit der Dihalopyrimidin-Zwischenverbindung V behandelt wird, um schließlich die Verbindung II zu ergeben. - Umwandlung von II durch katalytische Hydrierung zum endgültigen Produkt BMY 21502.
Dieses verbesserte Verfahren entspricht den angegebenen Zielen zur Schaffung eines gut durchführbaren Syntheseverfahrens, das in wirtschaftlicher Weise in großem Maßstab zur Herstellung von BMY 21502 verwendet werden kann. Dieses Verfahren kann in einer chemischen Verfahrensanlage in großem Maßstab durchgeführt werden. Es wurden Modifikationen des Verfahrens gefunden und in den Prozeß aufgenommen, die: * die Bildung des die Reaktion begrenzenden Schaums verhindern * die Vakuumdestillation und chromatographische Reinigung ohne Abnahme der Ausbeute vermeiden * organische Lösungsmittel durch Wasser ersetzen ’ die Isolierung und Reinigung von Reaktionszwischenprodukten auf ein Minimum herabsetzen * die Endprodukte mit verbesserter Ausbeute und Reinheit bei niedrigeren Gestehungskosten liefern.
Im Detail wird die vorliegende Erfindung durch die folgenden Beispiele erläutert, die auf bevorzugte Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensstufen gerichtet sind. Diese Beispiele sollen jedoch in keiner Weise als Begrenzung des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung angesehen werden. 8
AT 397 961 B
Herstellung von Ausgangsverbindungen: Beispiel I 4,6-Dichlor-2-trifluormethylpyrimidin, Verbindung V, 4,6-Dihydroxy-2-trifluormethylpyrimidin (VI, 540 g; 3,0 Mol) wurde mit Phosphoroxychlorid (1300 mL; 2147 g; 14,0 M) in einem 5 L-Rundkolben mit mechanischem Rührer gerührt und Triethylamin (607 g; 6,0 M) wurde während 1 h zugesetzt. Nach der exothermen Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad 3 h erhitzt. Sie wurde dann auf 40 "C abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung von 10 kg Eis und 2 kg Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit 4 x 0,5 L Methylenchlorid gerührt. Die vereinigten extrakte wurden getrocknet (MgSCU) und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte die rohe Verbindung V. Wenn eine weitere Reinigung gewünscht wurde, wurde die rohe Verbindung V bei 48’C - 50°C/266 Pa auf dem Dampfbad destilliert (Literatursiedepunkt: 38'C/133Pa), wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wurde. Die gereinigte Ausbeute betrug 78,8 %.
Anal. ber. für C5HCI2F3N2: C: 27,68; H: 0,47; N: 12,91 gef.: C: 27,45; H: 0,39; N: 12,86
IR und NMR-Spektren stimmen überein. Beispiel II 4,6-Dihydroxy-2-trifluormethylpyrimidin, Verbindung-Vl,
Ausgangsmaterial für Beispiel I
Natriumhydrid (900 g, 57,5 % Dispersion in Mineralöl; 518 g aktives NaH; 22,5 M) wurde mit 7,5 L Toluol in einem 22 L Rundkolben gerührt. Butanol wurde während eines Zeitraums von 5 h zugefügt, sodaß die Sumpftemperatur bei 40-0 gehalten wurde. Dann wurde die Mischung weitere 16 h gerührt. Malonamid (765 g; 7,5 M) und anschließend Ethyltrifluoracetat (1065 g, 7,6 M) wurden zugesetzt. Die entstehende Reaktion war exotherm. Dann wurde die Mischung 3,5 h über dem Dampfbad erhitzt und weitere 16 h bei 23-25 “C gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser extrahiert (1 x 4 L und 1 x 2 L). Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde bei mit 37%-iger Salzsäure auf einen pH von 1-2 angesäuert, wobei die Temperatur auf 10 - 15'C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 5°C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 50°C im Vakuum getrocknet, um 600 g (44,4 % Ausbeute) an Verbindung VI zu ergeben. Schmelzpunkt: 255-2560 C (Lit. 265 ° C).
Beispiel A. 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon, Verbindung IV, Stufe a
Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl (9,4 kg, 235 Mole) in N,N,-Dimethylformamid (119 kg, 125 L) wurde in Portionen von 8 Mol eine Mischung von 2-Pyrrolidinon (10 kg, 117,5 Mol) und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (19,3 kg, 117,5 Mole) zugesetzt, wobei mit einer Reaktionstemperatur von 0'C begonnen, diese dann auf 15*C ansteigen gelassen und bei 15*C gehalten wurde. Die Zugabe dauerte 3 h, wobei so rasch zugesetzt wurde, als die Temperatur- und Schaumkontrolle es zuließ. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 25 *C t6 h gerührt. Anschließend wurde die Mischung durch Filtration über Diatomeenerde geklärt. Der Feststoff wurde verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit siedendem Isopropylether (2 x 167 L) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde zum Sieden erhitzt und die Lösung dann langsam auf 30 · C abgekühlt. Das Produkt fiel aus. Die Mischung wurde 16 h gerührt und dann 3 h auf 5*C abgekühlt. Die Verbindung III wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum bei 3Q*C getrocknet, wobei 16 kg Produkt, d.h. eine Ausbeute von 77 % erhalten wurden. 9

Claims (5)

  1. AT 397 961 B Anal. ber. für C10H12N2O: C: 68,16; H: 6,87; N: 15,90 gef.: C: 67,93: H: 6,78; N: 15,78 B. 1 -[[1 -[6-Chlor-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl3-2-pyrrolidinon, Verbindung II, Stufe b + c Zu einer Lösung von 1-(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon (Zwischenverbindung IV, 905 g, 5,14 M) in Trinkwasser (1 L) wurde Salzsäure mit Reagensqualität (470 ml, etwa 5,65 Mol) und Platin-IV-oxid (25 g) 2ugesetzt. Die gerührte Mischung wurde bei niedrigem Druck (127 mm Wassersäule) mit Wasserstoff behandelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (nach etwa 3 Tagen) wurde der Katalysator abfiltriert und Natriumhydroxid (50%-ige Lösung, 130 g, 14,1 M) zugesetzt. Dann wurde Acetonitril (1,68 L) zugesetzt, die Lösung unter kräftigem Rühren auf 25 · C gekühlt und während eines Zeitraums von etwa 2 h tropfenweise mit 5,14 M 4,6-Dichlor-2-trifluormethylpyrimidin, V, versetzt. Die Temperatur wurde während dieser Zugabe im allgemeinen bei oder unter 25 · C gehalten. Das Produkt scheidet sich während dieser Zugabe oder bei weiterem Rühren über Nacht ab und kann abfiltriert werden. Der Feststoff wurde auf dem Filter gut mit Wasser gespült und dann an Luft über Nacht getrocknet, um eine 85%-ige Ausbeute der vorletzten Verbindung II zu liefern. Eine Probe wurde in einem Vakuumofen bei 50 · C 4 h getrocknet, wobei kein Gewichtsverlust beobachtet wurde. Die Analyse ergab: Anal. ber. für C15H18CIF3N4O: C: 49,66: H: 5,00; N: 15,04 gef.: C: 49,32; H: 4,94; N: 15,65. IR- und NMR-Spektren waren übereinstimmend. C. 1-[[1-[2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon BMY 21502, Verbindung I, Stu- fe d Die vorletzte Chlor-Zwischenverbindung (Verbindung II, 43,6 g, 0,12 M) wurde in 500 mL absolutem 35 Ethanol gelöst und mit 21,8 g Natriumcarbonat und 3 g 10 % Palladium auf Kohle versetzt. Der Behälter wurde mit überschüssigem Wasserstoff beladen und über Nacht gerührt. Ein Teelöffel voll Celit wurde in den Behälter eingebracht und der Katalysator durch ein Celit-Bett auf Glasfaserpapier filtriert. Die farblose ethanolische Lösung wurde eingeengt und ergab 40,5 g eines schmutzigweißen Feststoffs. Dieser wurde in 300 mL Wasser gelöst und mit 6N Salzsäure auf pH 1 40 angesäuert. Die Mischung wurde filtriert, gekühlt (Eisbad) und mit 4N NaOH-Lösung unter Rühren neutralisiert. Nahe dem Neutralpunkt wurde eine geringe Menge Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt und die entstehende Mischung 16 h auf 5"C gehalten. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und 2mal mit 50 ml Wasser gespült, worauf er an der Luft getrocknet wurde. Resultat: 39 g. Nach 16-stündigem Trocknen im Vakuumofen bei 50'C wurden 37,2 g (94 % Ausbeute) des Zielprodukts BMY 21502 erhalten. 45 Anal.ber. für C15H19F3N4O: gef.: C: 54,87; C: 54,83; H H 5,83; 5,70; N: 17,06 N: 16,73. IR- und NMR-Spektren waren übereinstimmend. Patentansprüche 1. Verfahren zur Großproduktion von HtH2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyil[-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli dinon (BMY 21502) 10 50 AT 397 961 B 0 u
    er 3 N N das folgende Schritte umfaßt: a) Zusatz einer Mischung von
  2. 2-Pyrrolidinon und 4-Halomethylpyridin zu einer Suspension von Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid bei etwa 15-20°C zur Bildung von 1 -(4-Pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon
    b) katalytische Hydrierung einer angesäuerten wässerigen Lösung von IV zur Herstellung von 0 r\ NH ΉΎ ' (HD worin Y für Chlor, Brom oder Jod steht, dadurch gekennzeichnet, daß die aus Stufe b) stammende wässerige Lösung ohne Isolierung des Zwischenproduktes c) mit einer Base und einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (V) worin Y die oben genannte Bedeutung hat und die vorzugsweise durch Halogenierung von 4,6-Dihydroxy-2-trifluorpyridin mit einem Halogenierungsmittel gewonnen wurde, versetzt und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II
    d) durch katalytische Hydrogenolyse in das Produkt BMY 21502 umgewandelt wird. Verfahren nach Anspruch t, bei welchem Ausgangsstoffe eingesetzt werden, in denen Y für Chlor steht. 11 10 15 20 25 30 35 40 45 50 AT 397 961 B
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Halogenierungsmittel zur Herstellung der Verbindung V Phosphoroxychlorid ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der Hydrierkatalysator in Stufe b) Platin-IV-oxid ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem in der katalytischen Hydrierung von Stufe d) der Katalysator 10% Palladium auf Kohle ist. 12 55
AT0212290A 1989-10-27 1990-10-22 Verfahren zur grossproduktion von 1-((1-(2- (trifluormethyl)-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl)- methyl)-2-pyrrolidinon AT397961B (de)

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