HU206878B - Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone - Google Patents

Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone Download PDF

Info

Publication number
HU206878B
HU206878B HU9150A HU5091A HU206878B HU 206878 B HU206878 B HU 206878B HU 9150 A HU9150 A HU 9150A HU 5091 A HU5091 A HU 5091A HU 206878 B HU206878 B HU 206878B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
trifluoromethyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
HU9150A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910050D0 (en
Inventor
Gary D Madding
Joseph L Minielli
Ronald J Mattson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HU910050D0 publication Critical patent/HU910050D0/hu
Publication of HU206878B publication Critical patent/HU206878B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Description

A találmány a BMY 21502 javított, gazdaságosabb, nagyüzemi gyártásra alkalmas előállítási eljárásra vonatkozik. A BMY 21502 kémiai neve 1 -{[ l-(2-/trifluor-metil/-4-pirimidini!)-4-piperidinil]-metil }-2-pirrolidinon, és e vegyület, valamint hasonló szerkezetű vegyületek szintézisét Mattson és munkatársai az 1989. május 2-án engedélyezett 4826843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A BMY 21 502 ígéretes gyógyhatású anyag, amely fokozza az agyműködést, javítja a memóriát és a tanulékonyságot és az amnéziákat visszafordítja. A BMY 21502 klinikai vizsgálatai jelenleg is folynak, amelyek az anyagnak mint etikai gyógyszernek a biztonságosságát és hatékonyságát hivatottak igazolni.
A klinikai vizsgálatok megindulásával a gyógyhatású anyag iránti igény jelentősen megnövekedett, és feltehetően a jövőben is sokkal nagyobb mennyiségre lesz szükség, ha a terveknek megfelelően a BMY 21 502 kereskedelmi forgalomba kerül. A BMY 21 502 előállítási eljárása, amelyet az A) reakcióvázlat szemléltet, nem bizonyult megfelelőnek olyan nagyvolumenű előállításra, amely a hatóanyag ezen nagy mennyiségei iránti igényt képes lenne kielégíteni.
A 4 826 843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett laboratóriumi eljárás nem foglalja magába az A) reakcióvázlat 3. lépését, mivel ahhoz a kereskedelemben kapható 4-kIór-2-trifluormetíl-pirimidint használták. Ez a közbenső termék könnyen hozzáférhető irodalmi módszerekkel, például a J. Org. Chem. 26, 4504 (1961) irodalmi helyen leírtak szerint is előállítható. Különböző halogén-pirimidinek a kereskedelemben laboratóriumi mennyiségben kaphatók. Azok, akik a kémiai eljárások léptéknövelésével foglalkoznak, tudják, hogy az árak figyelembevétele és a kívánt kémiai közbenső termék nagy mennyiségei hozzáférhetőségének hiánya ezen intermedierek nagyvolumenű előállítását teszi szükségessé.
Az eljárások fejlesztésében járatos szakemberek azzal is tisztában vannak, hogy sok eljárás, előállítás és/vagy reakció nem alkalmas arra, hogy nagyüzemi méretekben megvalósítsák. A méretnöveléskor gondot okozhat például veszélyes vagy mérgező reagensek és/vagy oldószerek használata; nagy hőfejlődéssel járó reakciók; nagy nyomás vagy nagy vákuum alkalmazása, amelyek bizonyos nyomás alatt végbemenő reakciókhoz vagy nagy vákuumban végzendő desztillációhoz szükségesek; kromatográfiás elválasztás és/vagy tisztítás; a méretnöveléskor csökkenő hozam és hasonlók. Újabban a nagyméretben végzendő műveleteknél azokat a problémákat is figyelembe kell venni, amelyek a kémiai előállítás során kibocsátott anyagokra, valamint a keletkezett hulladékok elhelyezésére vonatkoznak. Az ilyen elemeket magában foglaló eljárások esetében az előállítás költségei magasabbak.
A BMY 21 502 ismert előállítási eljárása a fentebb felsoroltak közül több ok, valamint az alkalmazott reakciók más egyedi eljárási problémái miatt nagyvolumenű előállításra nem alkalmas.
Az 1. lépésben a 2-pirrolidinon anion előállításakor hidrogéngáz fejlődik. Ebben a speciális esetben nagymennyiségű stabil hab is keletkezik, amelynek jelenléte megakadályozza a 2-pirrolidinon további adagolását, mivel különben a reaktáns túlfolyása következnék be.
A 2. lépésben a (IV) képletű piridin közbenső termék redukciója nem megy végbe nagyon jól nagy mennyiség alkalmazása esetén, ha a (IV) képletű vegyületet a redukció előtt vákuumdesztillációval nem tisztítják.
A 3. lépésben a kiindulási anyagként használt (XVI) képletű 4-hidroxi-2-(trifluor-metiI)pirimidin nagy mennyiségben való előállítása okoz gondot. Ezen kémiai közbenső terméket előzőleg szintetizálni kell, hogy a nagyvolumenű gyártáshoz szükséges mennyiség rendelkezésre álljon. A (XVI) képletű vegyülethez vezető ismert szintézis-utak a trifluor-metil-csoport kialakítására vagy trifluor-acetonitrilt alkalmaznak, amely egy drága és egészségre ártalmas gáz, vagy annak származékát, a trifluor-acetamidint (CF3C(NH)NH2) használják, amely szintén drága és egészségre ártalmas és korlátozott mértékben stabil.
Végül a 4. lépésben a cél vegyület, a BMY 21502 tisztítása kromatográfiásan történik, ami a mértéknövelés szempontjából egy fontos korlátozó tényező.
A jelen találmány tárgya tehát egy nagyüzemi méretben megvalósítható olyan eljárás kidolgozása, amelynek költségei lehetővé teszik annak gazdaságos nagyüzemi alkalmazását.
A jelen találmány olyan javított szintetikus eljárásra vonatkozik, amely az l-{[l-(2-/trifIuór-metil/-4-pirimidinil)-4-piperid inil]-metil}-2-pirrolid inon (BMY
21502, egy értékes pszichokognitív tulajdonságokat mutató vegyület nagyüzemi előállítására használható. Ez a javított eljárás a reagensek, az idő és munka költségei szempontjából gazdasági előnyöket biztosít és a nagyüzemi kémiai folyamatokhoz használt szokásos berendezésekben jobban megvalósítható.
A javított eljárás a korábban ismertetett reakciósorozat bizonyos lépéseiben néhány új kiviteli módosítást valósít meg, és részben ezek a módosítások azok, amelyek lehetővé teszik a szóbanforgó eljárásnak a termék kereskedelmi forgalomba hozatalához szükséges léptékben való alkalmazását. Nyilvánvaló, hogy az áruk költsége egy termék forgalmazásánál az egyik fő szempont, és az olyan módosítások, amelyek a gyártásban a költség hatékonyságát javítják, nagyon fontossá váltak.
A találmány szerinti javított eljárást, amely a hatékony mértéknövelést lehetővé teszi, a B) reakcióvázlat szemlélteti.
A B) reakció vázlaton Y halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, amelyek közül a klóratom az előnyös. Elvárható, hogy Y, a helyettesíthető halogénatom helyén más alkalmas szerves szintetikus kilépő csoportok is hasonlóan viselkedjenek.
Az eredeti eljárás kezdő lépése az anion 2-pin'olidinonból nátrium-hidriddel, dimetilformamidban való előállítása. Ezután a klór-metil-piridin savaddíciós sóját, előnyösen hidrokloridját mint kiindulási anyagot vezetik be a rendszerbe, hogy az anionnal a (IV) képletű vegyület keletkezése közben reagáljon. Az anion képződését hidrogén fejlődése kíséri, ami jelentős habképződést okoz,
HU 206 878 B és ennek a habnak a stabilitása és felhalmozódása megállítja a 2-piiTolidinon adagolását. A stabil hab eleve kizárja, hogy a reakció elfogadható időn belül végbemenjen, ha azt nagy mennyiségekkel végzik.
Különböző módosításokat kíséreltünk meg a habzás problémájának megoldására. Ezek vagy nem csökkentették a habzást, vagy további problémákat okoztak a méretnövelés szempontjából. Először a folyékony reakcióközeg természetét vizsgáltuk meg. A dimetilformamidot más szerves folyadékokkal helyettesítettük, így az az oldóhatás, amelyet a dimetil-formamid kifejtett csökkent, és részben az erősen exoterm folyamat következtében, a reakcióelegy megszilárdult. A nátrium-hidrid reagens ásványolaj tartalmának eltávolítása csekély hatással volt a habzásra nagy mennyiségek alkalmazása esetén. Más erős bázisok, így nátriumizopropoxid, kálium-hidrid és lítium-amid használata esetén nem keletkezett izolálható (IV) képletű közbenső termék. A kísérletek arra utaltak, hogy a stabil hab képződése a dimetil-tonnamidban levő pirrolidinonanion felületi tulajdonságainak tudható be. Azonban a fordított adagolás, amelynek során először a klór-metilpiridin-hidrokloridot adjuk a nátrium-hidrid-dimetilformamid szuszpenzióhoz, és ezt követően a 2-pinOlidinon kiindulási anyagot, csökkent termékképződéshez és a klór-metil-piridin nyilvánvaló polimerizálódásához vezetett nagy mennyiségek alkalmazása esetén. A habzás problémáját, amely a méretnövelést akadályozta, végül egy nem nyilvánvaló módosítással oldottuk meg, amely szerint 2-pirrolidinon és klór-metil-piridinhidroklorid kb. azonos sztöchiometriai mennyiségeit tartalmazó elegyet adtunk a nátrium-hidrid dimetilformamidos szuszpenziójához 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten. A termék hozama a 20 °C fölötti hőmérsékleten csökkent, míg 0 °C alatt úgy lelassult a reakció, hogy a kiindulási anyagok felhalmozódtak és ezáltal ellenőrizhetetlen, nem kívánt irányba vezető reakció lehetősége teremtődött meg nagy mennyiségek alkalmazása esetén.
A (IV) képletű vegyület nagy mennyiségben való előállításában és azt növelő alkalmazásában további probléma, hogy az eredeti eljárás szerint a (IV) képletű vegyületet vákuumdesztillációval tisztították, és enélkül a tisztítási lépés nélkül a (IV) képletű vegyület következő lépésben végzett redukciója nem megy nagyon jól. Felismertük, hogy előnyös, ha a javított eljárás első lépésének reakciómaradékát forró diizopropiléterrel extraháljuk, mert így vákuumdesztilláció nélkül is megfelelő tisztaságú (IV) képletű vegyületet kapunk.
Az ismert eljárással kapcsolatban még további gond a (XVI) képletű hidroxi-pirimidin közbenső termék hozzáférhetősége, amelyet a 3. lépésben a (XV) képletű reakciókomponens előállítására használtak. Az ismert hidroxi-pirimidin előállítási eljárását a C) reakcióvázlaton láthatjuk.
Ez a reakció az irodalomból ismert; etil-acetátot és etil-formiátot formil-etil-acetát-nátrium-sóvá kondenzálunk, majd e vegyületet trifluor-acetamidinnel a kívánt (XVI) képletű hidroxi-pirimidin közbenső tennékké eiklizáljuk. Ennek a reakcióiknak egyik problémája, hogy a nátrium-formil-etil-acetát nem stabil és elkülönítéskor bomlik, emiatt a következő reakcióhoz szükséges közbenső termék hozama nagyon alacsony. Nagyobb mennyiségekkel végezve a reakciót, a fenti bomlás jelentős termelési és kezelési gondokat okoz. További problémát maga a trifluor-acetamidin reagens jelent. Ha vásárolják, nagyon drága, ha pedig előállítják, az alkalmazás előtt [Reilly és Brown, J. Am. Chem. Soc., 78, 6032 (1956)] a szintézis további költséges kiindulási anyagot, azaz trifluor-acetonitrilt igényel, amely -64 °C-on forró mérgező gáz. Nemcsak a trifluor-acetamidin előállítását kell alacsony hőmérsékleten (-70 °C-on) végezni, amely hőmérsékleti érték a legtöbb üzemi berendezésben elérhetetlen, hanem a nagymennyiségű trifluor-acetonitril kezelése biztonsági szempontból okoz gondot. Utolsóként azt a tényt említjük, hogy az (1) képletű acetamidin közbenső tennék szintén nem stabil, ami a szállítási és tárolási lehetőségeket korlátozza. Ezen problémák rávilágítanak arra, hogy a (XVI) képletű hidroxi-pirimidin közbenső termék alkalmazása jelenti a BMY 21502 nagyvolumenű előállítási eljárásnak fejlesztésekor az egyik legnagyobb gondot.
A javított eljárás kidolgozásakor ezeket a problémákat megoldottuk. Ebben az eljárásban a (VI) képletű dihidroxi-pirimidin közbenső terméket hsználjuk kiindulási anyagként. A vegyület előállítását az irodalomban már leírták; tehát ismert a D) reakcióvázlaton az a) eljárás, [S. Inoue, A. Saggiomo és E. Nodiff, J. Org. Chem. 26, 4504 (1961)] és a D) reakcióvázlaton a b) eljárás [G. Kheifets, Zh. Org. Khim. (Eng. trans.) 15(8), 1564-71(1975)].
Az a) eljáráshoz kiindulási anyagként drága trifluor-acetamidint használnak, a b) eljárás pedig kivitelezési nehézségeket okoz. Ezért a c) eljárást fejlesztettük ki, amelyben a trifluor-acetamidotetil-trifluor-acetáttal helyettesítettük. A reakciókörülményeket is módosítottuk. A (VI) képletű vegyületet így 44%-os hozammal kapjuk egy nem drága, könnyen hozzáférhető és aránylag nem mérgező kiindulási anyagokból.
A (VI) képletű vegyület halogénezését alkalmas halogénezőszerrel végezzük, mint ahogy az a szerves szintézisben jártas szakember számára ismert (például -Inoue és munkatársai), és így a javított eljárás 2. lépésében könnyen jutunk az (V) általános képletű dihalogén közbenső termékhez. A gyakorlatban a foszfor-oxiklorid az előnyös halogénezőszer, így Y helyén klóratomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület képződik.
Az ismert, A) reakcióvázlat szerinti eljárás 2. és 4. lépését kombináljuk, és vízben, a javított eljárást 3. lépésenként végezzük el. Ez a kombinációs lépés kényelmesen szolgáltatja a BMY 21502 (II) általános képletű halogénezett prekurzorát oly módon, hogy a (IV) képletű vegyületet alacsony nyomáson közvetlenül hidrogénezzük, a katalizátort eltávolítjuk, a (III) képletű tennék vizes oldatát meglúgosítjuk, előnyösen kis mennyiségű acetonitrillel elegyítjük és az (V) általános képletű közbenső terméket hozzáadjuk. A (II) képletű közbenső terméket, amely képződése után ki3
HU 206 878 B válik, egyszerű szűréssel elkülönítjük. A javított eljárás
3. lépése Figyelemreméltó mennyiségű munka-, reagens- és időmegtakarítási eredményez. Az eljárás előnyös kiviteli módja esetén hozzáadott acetonitril, amelynek mennyisége az oldószertérfogat kb. 10%-a, elősegíti a kapcsolási reakciói és ezáltal növeli a termék hozamát.
A 3. lépés hidrogénező katalizátorát a szokásos hidrogénező katalizátorok közül választhatjuk ki, amelyek általában platinát vagy palládiumot tartalmaznak. Előnyös a platina(IV)-oxid és a szénhordozós platinakatalizátor.
Az új eljárás egyik fő előnye, hogy a redukciót vízben végezzük, amely olcsó, nem gyúlékony és könnyen eltávolítható; és hogy a következő közvetlen kapcsolást a vizes oldatban végezzük, szemben a régi eljárással, amelyben a redukció alkoholban történt; a közbenső terméket elkülönítették; a kapcsolás heterogén reakcióelegyben játszódott le (szilárd nátrium-karbonát és dimetil-formamid); ezt szűrés követte; a dimetil-formamidot vákuumban távolították el; és a terméket minimálisan egy szerves oldószerből átkristályosították. Ez utóbbi eljárásban az előállított diazin termék legnagyobb részének elválasztása/tisztítása kromatografálást tett szükségessé. Mint korábban említettük, nagyvolumenű eljárásoknál a kromatografálásl legjobb elkerülni. A javított eljárás 3. lépésében a termék összhozama és tisztasága (kromatografáiás nélkül) egyaránt nőtt, mint ahogy a munka, anyag és az idő kihasználásának hatékonysága is. Az eredmény tehát az eljárás időbeli teljesítményének növekedése is.
A javított eljárás 4., utolsó lépése a pirimidingyűrű halogénatomjának katalitikus hidrogenolízise, amely a célvegyületet, a BMY 21502-t eredményezi. Míg a hidrogenoíízis az ilyen esetben használatos katalizátorokkal, például Raney nikkellel vagy palládiumkatalizátorral megvalósítható, az előnyös katalizátor a szénhordozós palládium. Noha más kémiai reagensek, például cink és sav is ugyanazt az átalakulást eredményezik, a katalitikus hidrogenoíízis az előnyös.
Az előzőeket összefoglalva tehát a BMY 21502 nagyvolumenű előállítására alkalmas eljárást ismertetünk, amely 4 lépésből áll:
1. Nátrium-hidrid dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 2-pirrolidinon és 4-halogén-metil-pirimidin-hidrogén-halogenid ekvimoláris elegyét adjuk 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten, így 1 -(4-piridinil-metil)-2-piiTolidinon, azaz (IV) képletű vegyület keletkezik.
Az 1. lépésben kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Előnyös, ha a maradékot forró diizopropil-éterrel extraháljuk, és a lehűtött diizopropil-éter extraktumokat szűrjük, így a (IV) képletű közbenső terméket a 3. lépésben felhasználható formában kapjuk.
2. A malonamidból és etil-trifluor-acetátból előállított (VI) képletű 4,6-dihidroxi-2-(trifluor-metil)-pirimidint alkalmas halogénezőszerrel halogénezve (V) általános képletű 4,6-dihaiogén-2-(trifluor-metil)pirimidint kapunk. Tipikus halogénezőszerek például a foszfor-oxi-klorid vagy -oxi-bromid, foszfor4 ' pentakloríd, difenil-foszfono-klorid és hasonlók.
Az előnyös (V) általános képletű közbenső vegyület a diklór-származék, amelyet előnyösen foszforoxi-kloriddal állítunk elő.
3. A (IV) képletű vegyület vizes oldatát kis nyomáson katalitikusán hidrogénezzük, a kapott (III) képletű vegyület oldatát meglúgosítjuk és az (V) általános képletű közbenső termék dihalogén-pirimidint hozzáadjuk, így a (II) általános képletű, utolsó előtti vegyületet kapjuk.
4. A (II) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a végtermékké, BMY 21 502-vé alakítjuk.
Ez a javított eljárás a kitűzött céloknak megfelel, mivel egy gyakorlatban alkalmazható szintetikus eljárást szolgáltat, amely a BMY 21502 nagyvolumenű gazdaságos előállítására használható. Az eljárás lényegében négy lépésből áll, és a nagyüzemben a kémiai eljárások megvalósítására használatos berendezésekben kivitelezhető. Az új eljárás előnyei:
- az 1. lépésben a reakciót korlátozó hab képződését szabályozzuk,
- kiiktatjuk a vákuumdesztillációs és kromatográfiás tisztítás szükségességét a hozam csökkenése nélkül,
- a szerves oldószert vízzel helyettesítjük,
- minimalizáljuk a reakció közbenső termékeinek elkülönítését és tisztítását,
- a végterméket javított hozammal és tisztasággal és alacsonyabb költségráfordítás mellett bocsátjuk rendelkezésre.
A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő, a fentebb leírt eljárási lépések előnyös kiviteli módjait bemutató példákkal illusztráljuk.
I. példa
-(4-Piridinil-metil)-2-pirrolidinon (IV) képletű vegyület, 1. lépés
9,4 kg (235 mmól) 60%-os ásványi olajos nátriumhidrid 119 kg (125 liter) Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 8 mólos részletekben 10 kg (117,5 mól) 2-pirrolidinon és 19,3 kg (117,5 mól) 4-(klór-metil)-piridin-hidroklorid elegyét adjuk 0 °C-on, keverés közben, és az adagolás alatt hagyjuk az elegyet 15 °C-ra melegedni, majd a hőmérsékletét ezen az értéken tartjuk. Az adagolás 3 órát vesz igénybe, ha olyan gyorsan végezzük, ahogy a hőmérséklet és a habzás szabályozása lehetővé teszi. A reakcióelegyet kb. 25 °C-on 16 órán át keverjük, majd diatómaföldön átszűrjük, A szilárd anyagot eldobjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2x167 liter forró diizopropil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat forrásig melegítjük, majd az oldatot lassan 30 °C-ra hűtjük. A tennék kiválik. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 3 órán át 5 °C-on tartjuk. A (IV) képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük és vákuumban 30 °C-on szárítjuk, így 16 kg (77,7%) terméket kapunk.
Elemanalízis a C,0H12N2O összegképlet alapján: számított: C: 68,16%; H: 6,87%; N: 15,9.0%; talált:. C: 67,93%; H: 6,78%; N: 15,78%,
HU 206 878 B
2. példa
4.6- Diklór-2-(trifluor-metil)-pirimidin (V) képletű vegyület, 2. lépés
540 g (3,0 mól) (VI) képletű 4,6-dihidroxi-2-(trifluor-metil)-pirimidint 1300 ml (2147 g: 14,0 mól) foszfor-oxi-kloriddal keverünk egy 5 literes gömblombikban mechanikus keverővei, és 1 óra alatt 607 g (6,0 mól) trietil-amint adunk hozzá. A hőfejlődés után a reakcióelegyet 3 órán át gőzfürdőben melegítjük. A reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük és keverés közben 10 kg jég és víz keverékére öntjük. Az elegyet 4x0,5 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így a nyers (V) általános képletű vegyületet kapjuk. Ha további tisztítás kívánatos, az (V) általános képletű vegyületet 48-50 °Con 266 Pa nyomáson gőzfürdőről desztilláljuk, így színtelen folyadékhoz jutunk. (Az irodalmi forráspont 38 °C/133 Pa). A tisztított termék hozama 78,8%.
Elemanalízis a C5HC12F3N2 összegképlet alapján; számított: C: 27,68%; H: 0,47%; N: 12,91%; talált: C: 27,45%; H: 0,39%; N: 12,86%.
3. példa
4.6- Dihidroxi-2-(trifluor-metil)-pirimidin (VI) képletű vegyület, a 2. lépés kiindulási anyaga
900 g (518 g aktív NaH, 22,5 mól) nátrium-hidrid
57,5%-os ásványi olajos szuszpenziót 7,5 liter toluollal keverünk egy 22 literes gömblombikban. 5 órán át butanolt adunk az elegyhez olyan ütemben, hogy a lombik hőmérséklete 40 °C maradjon. Az elegyet további 16 órán át keverjük. Ezután 765 kg (7,5 mól) malonamidot, majd 1065 g (7,5 mól) etil-trifluor-acetátot adunk hozzá. A lejátszódó reakció exoterm; az elegyet aztán 3,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd további 16 órán át 23-25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 1x4 liter és 1x2 liter vízzel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet 10-15 °C-on tartva, 37%-os sósavval pH 1-2re savanyítjuk. Az elegyet ezután 5 °C-ra hűtjük, és a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. 50 °C-on vákuumban való szárítás után 600 g (44,4%) (VI) képletű terméket kapunk, amely 255-256 °C-on olvad (irodalmi op. 265 °C).
4. példa l-{[l-[6-Klór-2-(trifluor-metil)-4-piridimidinil]-4piperidinil]-metil}-2-pinOlidinon (II) általános képletű vegyület, 3. lépés
905 g (5,14 mól) (IV) képletű közbenső tennék, azaz l-(4-piridinil-metil)-2-piiTolidinon 11 liter ivóvízzel készült oldatához 470 ml (kb. 5,65 mól) reagens minőségű sósavat és 25 g platina (IV)-oxidot adunk. A kevert elegyet kis nyomáson (l,23xl03 Pa nyomáson) hidrogénnel kezeljük, és a hidrogén felvétel befejeződése után (kb. 3 nap elteltével) a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és 130 g (14,1 mól) 50-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szűrlethez. Ezután 1,68 liter acetonitrillel elegyítjük az oldatot és 25 °C-ra hűtjük, majd gyors keverés közben 5,14 mól (V) általános képletű vegyületet, azaz 4,6 diklór-2-(trifluor-metil)-pirimidint csepegtetünk hozzá kb. 2 óra alatt. Az elegy hőmérsékletét 25 “C-on vagy ez alatt tartjuk az adagolás alatt. A termék az adagolás közben vagy az egy éjszakán át folytatott keverés alatt kiválik és szűréssel elkülöníthető.
A szilárd anyagot a szűrőn vízzel jól átöblítjük, majd egy éjszakán át levegőn szárítjuk, így 85%-os hozammal kapjuk az utolsó előtti, a (II) általános képletű vegyületet. Egy mintát vákuumszárítószekrényben 50 °C-on 4 órán át szárítunk (tömegveszteséget nem észlelünk) és aztán meganalizálunk. Op.: 95,098,0 °C.
Elemanalízis a C15H|8C1F3N4O összképlet alapján; számított: C: 49,66%; H: 5,00%; N: 15,04%;
talált: C: 49,32%; H: 4,94%; N: 15,65%.
5. példa
1-{[1 -(2-/Trifluor-metil/-4-pirimidinil)-4-piperidinil]-metil}-2-pirrolidinon (BMY 21502) (I) képletű vegyület, 4. lépés
43,6 g (0,12 mól) (II) általános képletű utolsó előtti közbenső klórvegyületet 500 ml abszolút etanolban 21,8 g nátrium-karbonát és 3 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében keverünk. A lombikot feleslegben vett hidrogénnel megtöltjük és az elegyet egy éjszakán át keverjük.
A lombik tartalmához teáskanálnyi celitet adunk, és a katalizátort üveggyapotra helyezett celitrétegen keresztül szűrve távolítjuk el. A színtelen etanolos oldatot bepárolva 40,5 g piszkosfehér szilárd anyaghoz jutunk. Ezt 300 ml vízben oldjuk és az oldatot 6n sósavval 1-es pH-ra savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, jeges fürdőben hűtjük és keverés közben 4n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Amikor már majdnem semleges, kevés nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 16 órán át 5 °C-on tartjuk. A fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és két alkalommal 50-50 ml vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A 39 g anyagot vákuumszárítószekrényben 50 °C-on 16 órán át továbbszárítjuk, így 37,2 g (94%) célvegyületet, azaz BMY 21502-t kapunk; op.: 118,5—120,5 °C.
Elemanalízis a Ο|5Η19Ρ3Ν4Ο összegképlet alapján: számított: 0:54,87%; H: 5,83%; N: 17,06%;
talált: C: 54,83%; H: 5,70%; N: 16,73%.
Az IR- és NMR-adatok megfelelnek a feltételezett szerkezetnek.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű l-{[l-(2-/trifluor-metil/-4pirimidinil)-4-piperidiniI]-metil}-2-pirrolidinon (BMY 21502) előállítására 2-pirrolidinon, 4-(halogén-metil)piridin és nátrium-hidrid reakciója, katalitikus redukció és halogénnel szubsztituált 2-(trifluor metil)-pirimidinnel való reagáltatás útján, azzal jellemezve, hogy
    i) nátrium-hidrid Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 2-pirrolidinon és 4-(halogén-metil)-piridin elegyét adjuk 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, majd
    HU 206 878 B ii) a kapott (IV) képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel megsavanyítva a hidrogén-halogenid vizes oldatává alakítjuk, ezt katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott (III) általános képletű hidrogén-halogenid vizes oldatát meglúgosítjuk és egy (V) általános képletű
    4,6-dihalogén-2-(trifIuor-melil)-pirimidint adunk hozzá, a képletekben Y jelentése halogénatom, majd iii) a kapott (II) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet a megfelelő dihidroxi-vegyületből állítottunk elő.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben hidrogén-halogenidként sósavat alkalmazunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy halogénezőszerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy az ii) lépésben hidrogénező katalizátorként platina (IV)-oxidot alkalmazunk.
  6. 10 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésben a katalitikus hidrogénezéshez 10%-os szénhordozós palládiurnkatalizátort alkalmazunk.
HU9150A 1989-10-27 1989-10-27 Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone HU206878B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/427,546 US4963678A (en) 1989-10-27 1989-10-27 Process for large-scale production of BMY 21502

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910050D0 HU910050D0 (en) 1991-08-28
HU206878B true HU206878B (en) 1993-01-28

Family

ID=23695332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9150A HU206878B (en) 1989-10-27 1989-10-27 Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4963678A (hu)
KR (1) KR910007917A (hu)
CN (1) CN1032916C (hu)
AT (1) AT397961B (hu)
EG (1) EG19764A (hu)
ES (1) ES2026059A6 (hu)
FI (1) FI95467C (hu)
GR (1) GR1001125B (hu)
HU (1) HU206878B (hu)
NO (1) NO177303C (hu)
PT (1) PT95711B (hu)
YU (1) YU203290A (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT398972B (de) * 1989-10-27 1995-02-27 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von 1-((diazinylpiperidinyl)-methyl)-2-pyrrolidinon n
US4963678A (en) * 1989-10-27 1990-10-16 Bristol-Myers Squibb Co. Process for large-scale production of BMY 21502
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5401744A (en) * 1993-10-04 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
MXPA03008121A (es) 2001-03-15 2003-12-12 Basf Ag 5-fenilpirimidinas, metodos y productos intermedios para su produccion y uso de las mismas para controlar hongos patogenicos.
US7073271B2 (en) * 2002-02-14 2006-07-11 Faro Technologies Inc. Portable coordinate measurement machine
CN106883185B (zh) * 2015-12-15 2021-07-09 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
DE3703103A1 (de) * 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Mittel gegen fischparsiten
US4963678A (en) * 1989-10-27 1990-10-16 Bristol-Myers Squibb Co. Process for large-scale production of BMY 21502

Also Published As

Publication number Publication date
NO904587L (no) 1991-04-29
ATA212290A (de) 1993-12-15
GR1001125B (el) 1993-04-28
FI905225A0 (fi) 1990-10-24
GR900100776A (en) 1992-03-20
NO904587D0 (no) 1990-10-24
PT95711A (pt) 1991-09-13
US4963678A (en) 1990-10-16
EG19764A (en) 1996-01-31
PT95711B (pt) 1997-12-31
ES2026059A6 (es) 1992-04-01
KR910007917A (ko) 1991-05-30
FI95467B (fi) 1995-10-31
NO177303C (no) 1995-08-23
NO177303B (no) 1995-05-15
HU910050D0 (en) 1991-08-28
CN1051175A (zh) 1991-05-08
AT397961B (de) 1994-08-25
FI95467C (fi) 1996-02-12
CN1032916C (zh) 1996-10-02
YU203290A (sh) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110627736B (zh) 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法
NL7908192A (nl) Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidinen en werkwijzen ter bereiding daarvan.
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
HU206878B (en) Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone
HU180081B (en) Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives
EP2079674B1 (en) Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes
US5877312A (en) Method for preparing alkylating agents for their use for alkylating cyclic ureas
CN102675294A (zh) 一种合成氯沙坦及其中间体的方法
DE69316309T2 (de) Phenylborinsäure-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese
FI95468C (fi) Parannettu menetelmä käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US3880854A (en) Selective dehalogenation
JPH02225473A (ja) ２―アミノ―４―フルオルピリミジン誘導体の製造方法
WO1999044969A1 (fr) Techniques permettant d'effectuer de maniere hautement selective une o-alkylation de composes d'amide a l'aide de sels de cuivre
KR100311949B1 (ko) 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
EP0116205A1 (en) 4(5)-Acetyl-2-methylimidazole process
RU2054420C1 (ru) Способ очистки 2-замещенных имидазолов
USRE28865E (en) Selective dehalogenation
CN117327008A (zh) 多替拉韦中间体的绿色合成工艺
JPH08225572A (ja) Ｂｍｓ １８００４８および類似体を大量生産するための改良法
HU206877B (en) Process for producing diazinyl-piperidines
JP4263427B2 (ja) ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法
KR790001309B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법
NL8800484A (nl) Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees