NL7908192A - Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidinen en werkwijzen ter bereiding daarvan. - Google Patents
Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidinen en werkwijzen ter bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908192A NL7908192A NL7908192A NL7908192A NL7908192A NL 7908192 A NL7908192 A NL 7908192A NL 7908192 A NL7908192 A NL 7908192A NL 7908192 A NL7908192 A NL 7908192A NL 7908192 A NL7908192 A NL 7908192A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- imidazolin
- group
- aminopyrimidine
- compounds
- compounds according
- Prior art date
Links
- -1 2-IMIDAZOLIN-2-YL Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CMSOCLHYOTXEHM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-amino-4,6-dichloro-2-methyl-2h-pyrimidin-5-yl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound NN1C(C)N=C(Cl)C(C=2N(CCN=2)C(C)=O)=C1Cl CMSOCLHYOTXEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- FNAOWXNMAKVAIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-amino-4,6-dichloro-2-cyclopropyl-2h-pyrimidin-5-yl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN=C1C1=C(Cl)N(N)C(C2CC2)N=C1Cl FNAOWXNMAKVAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVMGOOSNGQIZCT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN=C1C1=C(Cl)N=C(N)N=C1Cl KVMGOOSNGQIZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFGWJXCRWXZRHV-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(C2CC2)=N1 VFGWJXCRWXZRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAIPRQSPYGPMAG-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-cyclopropylpyrimidin-5-amine Chemical compound N1=C(Cl)C(N)=C(Cl)N=C1C1CC1 OAIPRQSPYGPMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LODQXLJNUJXOHS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-hydroxy-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C(O)=NC(C2CC2)=N1 LODQXLJNUJXOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCAAKLMJGXTCMA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-cyclopropyl-5-nitropyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C1C1CC1 XCAAKLMJGXTCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRXXAMAHOGYNT-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 FKRXXAMAHOGYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEMPTJPXOCCVPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methyl-6-methylsulfanyl-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound ClC1=NC(C)N(N)C(SC)=C1C1=NCCN1 OEMPTJPXOCCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFOJCRMEMULDMK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-ethoxy-2-methyl-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound ClC1=NC(C)N(N)C(OCC)=C1C1=NCCN1 BFOJCRMEMULDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSYHHUNRVIAAKV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-methoxypyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(Cl)=C1C1=NCCN1 ZSYHHUNRVIAAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005008 5-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;iodide Chemical compound I.NC(S)=N KRZGKJJPEOUIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical compound NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- MJCIVSKFEOOYHM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)thiourea Chemical compound COC1=NC=C(NC(N)=S)C(OC)=N1 MJCIVSKFEOOYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGUQSZZGHEHLA-UHFFFAOYSA-N (4,6-diethoxypyrimidin-5-yl)thiourea Chemical compound CCOC1=NC=NC(OCC)=C1NC(N)=S ROGUQSZZGHEHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVZXRFEXUBROJ-UHFFFAOYSA-N (4,6-dimethoxypyrimidin-5-yl)thiourea Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=C1NC(N)=S OPVZXRFEXUBROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQAIISIJUAOVLX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxypyrimidin-5-amine Chemical compound COC1=NC=C(N)C(OC)=N1 AQAIISIJUAOVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPBQZTUTVJCHO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4,6-dimethoxy-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound NN1C(OC)=C(C=2NCCN=2)C(OC)=NC1C1CC1 GWPBQZTUTVJCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMQWSFISZWSJDX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=NC(Cl)=C1C1=NCCN1 NMQWSFISZWSJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=C(Cl)N=CN=C1Cl NIGDWBHWHVHOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIAKLAHIZCCEQ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diethoxypyrimidin-5-amine Chemical compound CCOC1=NC=NC(OCC)=C1N QYIAKLAHIZCCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENDOJDJDYXZJR-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1C(=NCC1)C1=NC(=NC=C1)N OENDOJDJDYXZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWAPAZNVFQZPMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyclopropyl-5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound ClC1=NC(C2CC2)N(N)C(OC)=C1C1=NCCN1 PWAPAZNVFQZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYAEOJQEWJGSY-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-2-methyl-4,6-bis(methylsulfanyl)-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound CSC1=NC(C)N(N)C(SC)=C1C1=NCCN1 KIYAEOJQEWJGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOLMMVWBFBMMF-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4,6-dimethoxypyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(OC)=C1C1=NCCN1 GVOLMMVWBFBMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATIQOPFTJLEKZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methoxy-2-methyl-6-methylsulfanyl-2h-pyrimidin-1-amine Chemical compound COC1=NC(C)N(N)C(SC)=C1C1=NCCN1 KATIQOPFTJLEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIARYBGUYNKKOW-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical class C1=NC(N)=NC=C1C1=NCCN1 OIARYBGUYNKKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZHAGHNBCEAIG-UHFFFAOYSA-N [amino(methylsulfanyl)methylidene]-(4,6-diethoxypyrimidin-5-yl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CCOC1=NC=NC(OCC)=C1[NH+]=C(N)SC IVZHAGHNBCEAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FXFPOKGPAPEJNE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1CC1 FXFPOKGPAPEJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical class CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
N.O. 20.349 -1- ψ
Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidinen en werkwijzen ter bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde 5-(2-imida- 1 2 zolin-2-yl)aminopyrimidinen met de algemene formule 1, waarin R , R en R^ gelijk of verschillend zijn en een waterstof- of halogeenatoom, een alkoxy-, alkylthio- of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een 5 cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen voorstellen en R een waterstofatoom of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, alsmede op fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen en de toepassing in farmaceutische preparaten.
10 De verbindingen volgens de uitvinding en de fysiologisch aan vaardbare zuuradditiezouten ervan bezitten waardevolle therapeutische eigenschappen. In het bijzonder onderscheiden ze zich door een bloeddruk verlagende werking en daardoor zijn ze geschikt voor het behandelen van hypertonie. Verder kunnen ze voor de behandeling van glau-15 coom worden gebruikt.
De verbindingen volgens de uitvinding veroorzaken na perorale toediening in een dosisbereik van 1-30 mg/kg aan renaal en spontaan hypertensieve ratten een lang aanhoudende bloeddrukverlaging. De dosering bij mensen bedraagt ongeveer 1 - 10 mg per dag. De voorkeur . 20 hebben verbindingen die ten minste op de 4- of 6-plaats van de pyri- midinerest gesubstitueerd zijn er^arel in het bijzonder verbindingen die op de 4- of 6-plaats gehalogeneerd zijn.
De verbindingen kunnen als zodanig of in de vorm van de zuuradditiezouten, eventueel met geschikte vaste of vloeibare farmacolo-25 gisch aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen van gebruikelijke aard gemengd, voor de bereiding van oplossingen voor injektiedoel-einden en in het bijzonder van peroraal toe te dienen farmaceutische preparaten, zoals dragees, tabletten of liquida, worden gebruikt. Geschikte dragers zijn bijvoorbeeld melksuiker (lactose), gelatine, 30 maïszetmeel, stearinezuur, ethanol, propyleenglycol, ethers van te-trahydrofurfurylalcohol en water.
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen door omzetting van overeenkomstige gesubstitueerde 5-aminopyrimidinen met de 12 3 algemene formule 2, waarin R , R en R de genoemde betekenis hebben, 35 met 1-acylimidazolidin-2-onen met de algemene formule 3 worden ver- L· "S kregen, waarin R een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, bijvoorbeeld de formyl-, acetyl-, propionyl- of butyrylgroep, waar- \ 790 8 1 92 -2- bij deze groepen ook een aromatische substituent, bijvoorbeeld de fenylgroep, kunnen bezitten. De verbindingen met de algemene formules 2 en 3 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden worden verkregen.
5 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook vol gens de volgende werkwijze worden bereid:
Door omzetting van de overeenkomstige S-alkylisothiuroniumzouten 12 3 met de algemene formule *f, waarin E , E en B de genoemde betekenis 5 hebben en B een alkylgroep, bij voorkeur de methylgroep en X een 10 halogeenatoom voorstelt, met ethyleendiamine op op zichzelf bekende wijze. Deze omzetting kan bijvoorbeeld door verscheidene uren verwarmen van de beide componenten in oplosmiddelen zoals alcoholen, bij voorkeur methanol, plaats hebben. De voorkeur hebben S-methylisothiu-roniumzouten.
15 De op deze wijze verkrijgbare verbindingen volgens de uitvinding if waarin E een waterstofatoom voorstelt kunnen op gebruikelijke wijze if voor het invoeren van de substituent H met een acyleri'ngsmiddel worden omgezet en men verkrijgt de nieuwe imidazoline vacylderivaten.
Als acyleringsmiddel kunnen zuuranhydriden en zuurchloriden worden 20 gebruikt bij aanwezigheid van basen zoals bijvoorbeeld pyridine. Op deze wijze kunnen bijvoorbeeld formyl-, acetyl-, propionyl- of buty-rylgroepen worden ingevoerd, die ook een aromatische substituent zoals de fenylgroep kunnen bezitten. De voorkeur heeft de acetylgroep. De uitgangsverbindingen.met de algemene formule k worden vol-25 gens gebruikelijke methoden het overeenkomstige bekende of volgens bekende werkwijzen verkrijgbare 5-aminopyrimidinederivaten met de al- 12 3 gemene formule 2 bereid, waarin E , B en E de genoemde betekenis hebben.
De verbindingen met de formule 2 kunnen met benzoylisothiocya- 30 naat, dat uit ammoniumthiocyanaat en benzoylchloride verkrijgbaar is, in de overeenkomstige benzoylthiourea worden omgezet en deze kunnen 1 o 3 tot de pyrimidylthiourea met de formule 5, waarin B , E^ en B de genoemde betekenis hebben, worden gehydrolyseerd.
De verbindingen met de formule 5 kunnen dan met methyljodide of 35 andere methyleringsreagentia in de S-methylisothiuroniumzouten met de formule 4 worden omgezet.
De vorming van de pyrimidylbenzoylthiourea geschiedt doelmatig uit ammoniumthiocyanaat, benzoylchloride en het aminopyrimidine in een oplosmiddel onder verwarmen enWl bij· voorkeur in kokend aceton. 40 De verkregen thioureumderivaten worden dan ter afsplitsing van de 790 8 1 92 -3- * benzoylrest bijvoorbeeld bij aanwezigheid van basen eventueel onder verwarmen gehydrolyseerd. Goed geschikt is verdunde natronloog, De op deze wijze verkregen gesubstitueerde pyrimidylthiourea worden vervolgens bijvoorbeeld in aceton gesuspendeerd en met methyleringsmid-5 delen» bij voorkeur methyl jodide, in het isothiuronium jodide omgezet·, - Bij voorkeur heeft de reactie plaats in kokend aceton.
Geschikte cycloalkylsubstituenten zijn in het bijzonder de cy-cloprópylgroep alsmede de cyclobutyl- en cyclopentylrest en de alky lderivat en daarvan.
10 Op de 2-plaats door een alkyl- of cycloalkylgroep gesubstitueer de aminopyrimidinen zijn bijvoorbeeld uitgaande van de nitrilen uit de overeenkomstige gesubstitueerde iminoëthers verkrijgbaar,die na omzetting in de amidinen met malonesters tot.'hydroxypyrimidinederivaten worden gecycliseerd en die daarna door halogenering onder uitwis-15 seling van de hydroxylgroepen alsmede invoering van de aminogroep via de nitrogroep in de gewenste gesubstitueerde gehalogeneerde aminopyrimidinen worden omgezet. Op'de 2- en 4-plaats gehalogeneerde aminopyrimidinen zijn bijvoorbeeld uit de overeenkomstige 6-gesubstitueer-de uracillen verkrijgbaar door halogenering en invoering van de amino-20 groep zoals hiervoor beschreven.
De reactie van de aminopyrimidinen met de acylimidazolidinonen wordt bij aanwezigheid van fosforoxytrichloride bij temperaturen van 20°C tot de kooktemperatuur van het fosforoxytrichloride uitgevoerd.
De reactietijden liggen tussen 3 en 70 uren. Bij voorkeur gebruikt 25 men een overmaat van het fosforoxytrichloride, dat dan gelijktijdig als oplosmiddel dient. Er kunnen echter ook indifferente organische oplosmiddelen worden gebruikt. Wordt het fosforoxytrichloride'alleen gebruikt, dan zijn reactietijden van ongeveer 50 uren en temperaturen van ongeveer 50 - 100°C gunstig. Het omzettingsprodukt wordt na ver-50 wijderen van de overmaat fosforoxytrichloride met water of in waterig alkalisch milieu, bijvoorbeeld natriumcarbonaatoplossing of natronloog, bij voorkeur bij lage temperatuur in de acylderivaten volgens de uitvinding omgezet.
Ter bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding waarin 4 55 H een waterstofatoom is kan de acylgroep zowel met minerale zuren en organische zuren zoals azijnzuur als met alkalische reagentia zoals natronloog, natriumcarbonaat, alkalimetaalalcoholaten en aminen 'worden afgesplitst. Het is ook mogelijk de acetylgroep bijzonder mild door verwarmen met water of alifatische alcoholen, bij^oorkeur metha-40 nol, te verwijderen.
% 790 8 1 92 Λ ' · ~k~ * '
De op deze wijze_verkrijgbare verbindingen volgens de uitvinding waarin een waterstofatoom voorstelt kunnen op gebruikelijke wijze ter invoering van een eventueel andere substituent R met een acyleringsmiddel worden omgezet en men verkrijgt de nieuwe 1-acylimir 5 dazolinen. Als acyleringsmiddelen kunnen zuuranhydriden en zuurchloriden bij aanwezigheid van basen zoals bijvoorbeeld pyridine worden gebruikt. Op deze wijze kunnen bijvoorbeeld formyl-, acetyl-, propio-nyl- of butyrylgroepen worden ingevoerd, die ook een aromatische substituent zoals de fenylgroep kunnen bezitten. De voorkeur heeft de 10 acetylgroep.
De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze in de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden omgezet. Geschikte zuren zijn bijvoorbeeld minerale zuren zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur of organische zuren 15 zoals malonzuur, maleïnezuur, fumaarzuur en oxaalzuur.
Verder zijn de alkoxy- en alkyIthioverbindingen volgens de uitvinding ook uit de nieuwe gehalogeneerde verbindingen verkrijgbaar door uitwisseling van de halogeenatomen onder geschikte reactie-om-standigheden.
20 De halogeensubstituenten van de pyrimidinerest van de nieuwe verbindingen kunnen met alcoholen of alcoholaten, bij voorkeur bij temperaturen.tussen 0°C en de kooktemperatuur van de alcohol, in al-koxygroepen werden omgezet. Daarbij kunnen al naar de aard van de re-actie-omstandigheden één of ook meer halogeenatomen tegen de overeen-25 komstige alkoxygroep met 1 - ^ koolstofatomen worden uitgewisseld. De reactie kan door geschikte keuze van de reactie-omstandigheden zoals temperatuur, reactieduur en concentratie van de reactiecomponenten zodanig worden uitgevoerd, dat ten minste nog één aan de pyrimidine-kern gebonden halogeenatoom eventueel ter synthese van de alkylthio-30 verbindingen volgens de uitvinding ter beschikking staat. Verder kunnen ook nog meer halogeenatomen onder scherpere omstandigheden zoals verhoogde temperatuur, langere reactietijd en grotere alcohol-,of - alcoholaatconcentratie worden uitgewisseld. Gelijktijdig is een af- 4 splitsing van de acylgroep S mogelijk.
35 Bij voorkeur voert men de omzetting met alcoholen of verdunde alcoholaatoplossingen bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur uit. Goed geschikt zijn alcoholen met 1-4 koolstofatomen zoals bijvoorbeeld methanol en ethanol en de alcoholaten daarvan.
Bij voorkeur kunnen op deze wijze ook verbindingen met de formu-
A
kO le 1 waarin R een halogeen- of waterstofatoom, een alkoxy-, alkyl- 790 8 1 92 -5- thio- of alkylgroep met. 1 - 4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep o met 3 - 5 koolstofatomen, R een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een alkoxy-, alkylthio- of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofa- 4 5 tomen en R een waterstofatoom voorstellen, worden bereid door uit te gaan van verbindingen met de formule 1 waarin R een halogeen- of waterstofatoom of een alkylthio- of alkylgroep met 1-4 koolstofa- 2 tomen of een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen, R een halo- geenatoom, R^ een waterstof- of halogeenatoom of een alkylthio- of 10 alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-5 4 koolstofatomen en R een acylgroep of een waterstofatoom voorstellen.
Bij voorkeur kunnen verbindingen met de formule 1 waarin R een waterstofatoom, een alkoxy- of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 2 3 R een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R. een waterstofatoom, 15 een alkoxy- of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom voorstellen, worden bereid door uit te gaan van verbindin-
A
gen met de formule 1 waarin R een halogeen- of waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, R^ een halogeenatoom, R een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofato-4 · 20 men en R een acylgroep of een waterstofatoom voorstellen.
De invoering van de alkoxygroep is volgens de beschreven methode eveneens mogelijk, wanneer alkylthiosubstituenten aanwezig zijn. Ook . kan in het bijzonder bij verbindingen met de algemene formule 1 waar in R1 een halogeenatoom, R2 een alkylthiogroep of cycloalkylgroep en 25 R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep voorstelt, de halogeensubstituent met alcoholen of alcoholaten bij temperaturen tussen 0°C en de kooktemperatuur van de alcohol tegen de overeenkomstige alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen worden uitgewisseld, 30 Verder kunnen de halogeensubstituenten van de pyrimidinerest van de verbindingen volgens de uitvinding met alkalimetaalzouten van al-kylsulfiden (alkylmercaptanen) in oplos- of suspensiemiddelen bij temperaturen tussen 0°C, bij voorkeur 20°C en de kooktemperatuur van het oplosmiddel, in alkylthiogroepen worden omgezet. Daarbij kunnen al 35 naar de aard van de reactie-omstandigheden één of ook meer halogeen-atomen tegen overeenkomstige alkylthiogroepen worden uitgewisseld. Gelijktijdig is een afsplitsing van de acylgroep mogelijk.
De uitwisselingsreactie kan door geschikte keuze van de reactie-omstandigheden zoals temperatuur, reactieduur en concentratie van de 40 reactiecomponenten zodanig worden uitgevoerd, dat ten minste nog één ; t * } w\ 790 8 1 92 > i -6- aan de pyrimidinekern gebonden halogeenatoom eventueel voor de synthese van andere verbindingen volgens de uitvinding ter beschikking staan. Op deze wijze gelukt ook een uitwisseling bij aanwezigheid van . alkoxysubstituenten. Verder kunnen ook nog meer halogeenato-5 men onder scherpere omstandigheden zoals verhoogde temperatuur, langere reactietijd en grotere alkalimercaptideconcentratie worden omgezet.
Bij voorkeur wordt de reactie met een suspensie van natrium- methylmercaptide in tolueen uitgevoerd.
10 Op deze wijze kunnen bij voorkeur uit verbindingen met de alge- 1 3 mene formule 1 waarin R en R^ een halogeen- of waterstofatoom, een alkyl- of alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep o 4 met 3-5 koolstofatomen, R* een halogeenatoom eii R een waterstofatoom of een alifatische of aromatische acylgroep voorstellen, verbin-15 dingen volgens de uitvinding met alkylthiosubstituenten door uitwisseling van de halogeensubstituenten worden verkregen.
Aldus bestaat de mogelijkheid, bij verbindingen volgens de uit- 12 3 vinding waarin de substituenten R , R en R ten dele of alle halogeensubstituenten zijn, door geschikte keuze van de reactie-omstan-20 digheden hetzij slechts één halogeenatoom door een alkoxy- of alkyl-thiogroep te substitueren hetzij trapsgewijs eventueel verdere alkoxy- i en alkylthiogroepen in willekeurige volgorde en combinatie in te voeren.
De uitvinding wordt nader toegelicht in de volgende voorbeelden. 25 Voorbeeld I.
4 ,6-Dichloor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyri-midine.
20 g 5-Amino-4,6-dichloor-2-methylpyrimidine, 15 g 1-acetyl-2-imidazolidin-2-on en 200 ml fosforoxytrichloride werden 48 uren bij 30 50°C geroerd. De overmaat fosforoxytrichloride werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd daarna in ijswater gebracht en met kaliumcarbonaat geneutraliseerd. Vervolgens extraheerde men met chloroform, dampte de chloroformoplossing in en herkristalliseer-de het residu uit 700 ml methanol-ethylacetaat (1 : 1) en verkreeg 35 16,5 g 4,6-dichloor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopy-rimidine. Smeltpunt 257°G.
Voorbeeld II.
, - 4-Chloor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimi- dine.
40 Aan 8 g 4,6-Dichloor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidaz'olin-2-yl)- 790 8 1 92 -7- * » aminopyrimidine in 25 ml absoluut tolueen werd een suspensie van 3 g natriummethylmercaptide in '25 ml tolueen toegevoegd en het mengsel werd 3 uren bij 40°C geroerd. Men liet afkoelen, zoog de vaste stof af, bracht deze in 300 ml water en extraheerde tweemaal met 250 ml 5 chloroform. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Het resi-. du werd uit methanol herkristalliseerd. Opbrengst 5»79 g 4-chloor-2-methyl-6-methylthio~5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine. Smeltpunt 233°C (onder ontleding).
Ter bereiding van het hydrochloride werden 5»5 g base in 15 ml 10 10-procents oplossing van HC1 in ethanol opgelost, er werden 4-5 ml ether toegevoegd en de oplossing werd afgekoeld. Het hydrochloride van het 4-chloor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)amino-pyridimine kristalliseerde uit. Smeltpunt 214°C (onder ontleding).
Voorbeeld III.
15 4-Chloor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimi- dine.
Aan 10 g 4,6-dichloor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine werd een oplossing van 3*78 g natriummethylaat in 35 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd 2 uren gekookt. Daarna 20 werden 100 ml water toegevoegd, de oplossing werd afgekoeld en afge-zogen. Men verkreeg 7,2 g 4-chloor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazo-lin-2-yl)aminopyrimidine (smeltpunt 217 - 219°C onder ontleding) uit nitromethaan.
Ter bereiding van het hydrochloride werd de base in 20 ml water 25 gesuspendeerd en met zoutzuur op pH 3 gebracht. Men dampte de oplossing in, waste het residu met weinig ethanol en ether en zoog af. Men verkreeg 6,9 g 4-chloor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)amino-pyrimidine als hydrochloride. Smeltpunt 189°C (ondër ontleding).
Voorbeeld IV.
30 4,6-Dimethylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine.
5 g 4,6-Dichloor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopy-rimidine werden in 20 ml tolueen opgëbst waarna een suspensie van 2,4 g natriummethylmercaptide in 20 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd 15 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na het afkoelen 35 werd de vaste stof afgezogen, in 200 ml water gebracht en tweemaal met 200 ml chloroform geëxtraheerd. De verenigde organische fasen werden ingedampt. Het residu werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd (loopmiddel chloroform/methanol 40 : 5). Men verkreeg 3»1 g 4,o-dimethylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine. Smelt-40 punt 2oO°C (onder ontleding).
790 8 1 92 -8- .
ê * *
Voorbeeld V.
zf-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyri- midine.
Aan 3 g if-chloor-2-raethyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-5 aminopyrimidine (voorbeeld II! ) werden 60 ml 15-procents oplossing’ van natriummethylaat in methanol toegevoegd en het mengsel werd k uren onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werden ongeveer 40 ml methanol afgedestilleerd. Aan de oplossing werd water toegevoegd tot kristallisatie en daarna werd afgekoeld. Men verkreeg 1,5 g 4-methoxy-10 2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine (smeltpunt 2é7°C) na herkristalliseren uit nitromethaan.
Voorbeeld VI.
4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyri-midine.
15 Aan 3,0 g *l·-chloor-6-methoxy-2-methy1-5-(2-imidazolin-2-yl)ami-nopyrimidine in 20 ml absoluut tolueen werd een suspensie van 1,2 g natriummethylmercaptide in 10 ml tolueen toegevoegd en onder roeren werd 2 uren op 70°C verwarmd. Het opwerken geschiedde analoog aan voorbeeld II. Men verkreeg 1,2 g if-methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-20 (2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine. Smeltpunt 267°C.
Op de in de voorafgaande voorbeelden.beschreven wijze werden de verbindingen volgens de voorbeelden VII - XV met de algemene formule 1 bereid, die in tabel A zijn samengevat.
Tabel A.
25 Voor- 1 2 p3 p^f Smelt- Zout Bereiding analoog beeld gunt, aan voorbeeld
VII Cl Cl H Ac 221 - I
VIII SCH3 SCH^ H ' H 253 - IV
30 IX Cl CH, Cl Ac 252 -1 5
X SCH^ CH^ Cl H 230 HC1 II
XI SCH^ CH3 SCHj H 200 HC1 IV '
XII Cl Cl C2H5 Ac 211 I
XIII Cl 0CH3 C2H5 H 178 HC1 III
35 XIV SCH, OCH, C-H- Η 180 - VI
3 5 2 5
XV OCH, SCH, cyclo- H 2*f8 (ontl.) - VI
_prcwl_Ac = acetyl
Voorbeeld XVI.
Q B-Cyclopropyl-Jf,6-dichloor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)amino- \/^0 pyrimidine.
\ 790 8 1 92 i -9- 7,0 g 5-Amino-2-cyclópropyl-4,6-dichloorpyrimidine, 4,9 g 1-ace-tyl-2-imidazolidin-2-on en 70 ml fosforoxytrichloride werden één uur onder terugvloeikoeling verhit. De overmaat fosforoxytrichloride werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu in ijswater ge-5 bracht. Vervolgens neutraliseerde men met kaliumcarbonaat, extraheer-de met chloroform, droogde en dampte de organische fase in. Het residu werd uit nitromethaan herkristalliseerd. Men verkreeg 6,5 g 2-cyclopropyl-4,6-dichloor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimi-dine. Smeltpunt 247°C (onder ontleding).
10 Voorbeeld XVII.
4-Chloor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopy- rimidine.
Aan 3,0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichloor-5-(l-acetyl-2-imidazolin- 2-yl)aminopyrimidine werd een oplossing van 0,5 g natriummethylaat in 15 30 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werden ongeveer 20 ml methanol afgedestilleerd.
Men voegde water toe, extraheerde met chloroform, droogde en dampte de organische fase in. Het residu werd uit nitromethaan herkristalliseerd. Men verkreeg 1,9 g 4-chloor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imi-20 dazolin-2-yl)aminopyrimidine. Smeltpunt 214°C. Het op gebruikelijke wijze verkrijgbare hydrochloride had een smeltpunt van 200°C.
Voorbeeld XVIII.
* 2-Cyclopropyl-4,ó-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine.
Aan 3,0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichloor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-25 2-yl)aminopyrimidine werd een oplossing van 1,4 g natriummethylaat in 15 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd 6 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Daarna werd ingedampt, water werd toegevoegd en er werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformfase werd gedroogd en ingedampt. Men verkreeg 1,8 g 2-cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imi-30 dazolin-2-yl)-aminopyrimidine (smeltpunt 193 - 193°C). Het hydrochloride van deze verbinding smolt bij 214 - 216°C.
Voorbeeld XIX.
2-Cyclopropyl-4,6-dimethylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyri-raiöine.
35 Aan 2,0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichloor-5-(l-acetyl-2-imidazolin- 2-yl)aminopyrimidine in 10 ml tolueen werd een suspensie van 0,8 g natriummethylmercaptide in 10 ml tolueen toegevoegd en het mengsel > werd een uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd tolueen onder verminderde druk afgedestilleerd, aan het residu werd water toege-40 voegd en er werd met chloroform geextraheerd. De chloroformfase werd i > 790 8 1 92 * -10- 4 ingedampt en het residu door kolomchromatografie gezuiverd (loopmid-del chloroform/methanol 40 : 5). Men verkreeg 0,8 g 2-cyclopropyl-
4 ,6-dimethylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine, dat op gebruikelijke wijze in het hydrochloride werd omgezet. Smeltpunt 252°C
5(onder ontleding).
Voorbeeld XX.
2-Cyclopropyl-4,6-dichloor-5-aminopyrimidine.
a) Cyclopropaancarboximidethylether.
In een oplossing van 61,7 g (0,92 mol) cyclopropaancarbonzuur-10nitrile in 52,5 ml (0,92 mol) absoluut ethanol werden bij 0 - 10°C
5 uren lang 33*6 g (0,92 mol) HC1 ingeleid. Vervolgens werd het reac-tiemengsel 3-4 uren bij ongeveer 10°G geroerd totdat het mengsel kristalliseerde. Na zuiveren en drogen verkreeg men 133 g van het hydrochloride van cyclopropaancarboximidethylether met een smeltpunt 13van 115 - 117°C (onder ontleding).
b) Cyclopropaancarboximidamide.
Aan 9 g (0,52 mol) NH^ in 100 ml absoluut ethanol werden bij 10°C 65 g (0,435 mol) cyclopropaancarboximidethyletherhydrochl'oride toegevoegd. Na toevoegen van nog 100 ml absoluut ethanol werd het re-20actiemengsel op 35°C verwarmd en vervolgens een half uur geroerd. Na indampen van de oplossing werd het residu in 500 ml isopropylether opgenomen' en krachtig geroerd dat zich een kristallijn produkt had afgescheiden. Na afzuigen en wassen van de kristallen verkreeg men 51,2 g cyclopropaancarboximidamidehydrochloride met een smeltpunt 25van 124 - 126°C.
c) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidine.
Aan een .oplossing van 29»3 g natrium in 600 ml ethanol werden 63,5 ml (0,425 mol) malonester en 51 g (0,425 mol) cyclopropaancarbox-imidamidehydrochloride toegevoegd en het mengsel werd 3 uren onder 30terugvloeikoeling verwarmd. Na indampen van het reactiemengsel werd het residu in water opgelost en met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd. Het na afkoelen verkregen neerslag werd afgezogen, met water, alcohol en isopropylether gewassen en gedroogd. Men verkreeg 57 g 2-cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidine met een smeltpunt boven 290°C.
35 d) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidine.
Aan 128,8 ml azijnzuur werden 50,57 ml rokend salpeterzuur toegevoegd, waarbij een temperatuur van 20°C niet werd overschreden. Daarna voegde men bij gedeelten 57 g (0,375 mol) 2-cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidine toe, waarbij een temperatuur van 15°C niet werd 40overschreden. Vervolgens werd nog een half uur bij.15°C geroerd, \ 790 8 1 92 -11- . ' daarna werd het reactiemengsel met ijs verdund en het zich afscheidende neerslag werd met veel water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 69,8 g 2-cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidine, met een smeltpunt van 230 - 235°C (onder ontleding).
5e) 2-Cyclopropyl-4,6-dichloor-5-nitropyrimidine.
- Bij een suspensie van 69*8 g (0,339 mol) 2-cyclopropyl-1f,6-di- hydroxy-5-nitropyrimidine in 280 ml POCl^ werden bij 30°C 70 ml N,N-diethylaniline gedruppeld. Daarna werd 3 uren op'60°C verwarmd, waarna men het mengsel een nacht liet staan. Vervolgens werd het POCl^ 10 afgedestilleerd, het residu afgekoeld, er werden 500 g ijs toegevoegd, het mengsel werd krachtig geroerd, koud afgezogen en met veel water gewassen. Na herkristalliseren uit cyclohexaan verkreeg men 70,5 g 2-cyclopropyl-^,6-dichloor-5-nitropyrimidine met een smeltpunt van 50 - 52°C.
15 f) 2-Cyclopropyl-^,6-dichloor-5-aminopyrimidine.
70 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichloor-5-nitropyrimidine werden bij aanwezigheid van 8,2 g Haney-nikkel in^QOml ethanol bij 100 bar bij 6 uren bij kamertemperatuur gehydrogeneerd. Het reactieprodukt werd eerst met methyleenchloride geëxtraheerd, daarna werd de oplossing 20 ingedampt en het residu in cyclohexaan opgenomen en herkristalliseerd. Men verkreeg *f1 g 2-cyclopropyl-4,6-dichloor-5-aminopyrimidine met een smeltpunt van 5^°C.
Voorbeeld XXI.
k,6-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine.
25 In een oplossing van 12,9 g ammoniumthiocyanaat in 120 ml abso luut aceton liet men eerst 25*3 g benzoylchloride langzaam toedruppelen, verhitte 5.minuten onder terugvloeikoeling en druppelde daarna nog 27 g 5-a-mino-4,6-dimathoxypyrimidine opgelost in 50 ml aceton toe. Men kookte nog een uur onder terugvloeikoeling, liet afkoelen 30 en bracht het mengsel in 1,5 liter water. Vervolgens werd met chloroform geëxtraheerd, op magnesiumsulfaat gedroogd, het chloroform werd afgedestilleerd, het residu met ether gewreven en afgezogen. Opbrengst 3*f g (61#) N-benzoyl-N'-(^,6-dimethoxy-5-pyrimidyl)thioureum met een smeltpunt van 193°C.
35 Jk g Van het N-benzoylthioureum werden in 30 ml 10-procents
NaOH-cplossing 5 minuten gekookt. Na afkoelen werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en set 15-procents ammonia op pH 9 ingesteld, De neergeslagen kristallen werden afgezogen en met water gewassen. Sr werden 16 g (70¾) N-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioureum met een *f0 smeltpunt van 210°C verkregen.
790 8 1 92 I" 4 : -12- 16 g Van dit thioureumderivaat werden in 3 liter aceton gesuspendeerd en daaraan werden 25,5 g methyljodide toegevoegd. Het mengsel werd één uur onder terugvloeikoeling verwarmd. Na afkoelen werden de neergeslagen kristallen afgezogen, met aceton gewassen en gedroogd, 5 Men verkreeg 20 g (75$) N-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methyliso-thiuroniumjodide met een smeltpunt van 215°C.
Een oplossing van 10,7 g van het verkregen isothiuroniumjodide in 50 ml methanol werd in een kokende oplossing van 3,5 g ethyleendi-amine in 10 ml methanol gedruppeld. Daarna werd het reactiemengsel 6 10 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Bij het afkoelen scheidden zich kristallen af. Men zoog deze af, nam het residu in water op, stelde met alkali op pH 12 in en extraheerde met chloroform. Daarna werd de organische fase gedroogd en ingedampt. Men verkreeg 3,1 g (46%) 4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine met een smeltpunt van 15 230°C.
Voorbeeld XXII.
4,6-Diëthoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine.
Analoog aan voorbeeld XXI werd uit 5-amino-4,6-diethoxypyrimidi- ne via N-benzoyl-N,-(4,6-diethoxy-5-pyrimidyl)thioureum (smeltpunt 20 162°C) N-(4,6-diëthoxy-5-pyrimidyl)thioureum (smeltpunt 212°C) verkregen, Dit werd tot het N-(4,6-diëthoxy-5-pyrimidyl)-S-methylisothi-uroniumjodide (smeltpunt 153°C) gemethyleerd en leverde met ethyleen-diamine 4,6-diéthoxy-5-(2-imidazolin-2-yli)aminopyrimidine met een smeltpunt van 176 - 177°C op.
25 Voorbeeld XXIII.
2,4-Dime thoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine.
Analoog aan voorbeeld XXI werd uit 5-amino~2,4-dimethoxypyrimi-dine via N-benzoyl-N,-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidyl)thioureum (smeltpunt 182°C) N-(2,.4-dimethoxy-5-pyrimidyl)thioureum (smeltpunt 175°C) 30 verkregen. De methylering daarvan leverde N-(2,4-dimethoxy-5“pyrimi-dyl)-S-methylisothiuroniumjodide (smeltpunt 166°C) op, dat met ethy-leendiamine 2,4-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine met een smeltpunt van 194 - 195°G gaf. .
Voorbeeld XXIV.
35 4,6-Dich.loor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimi- dine.
20 g 5-Amino-4,6-dichloor-2-methylpyrimidine, 15 g 1-acetyl-2-imidazolidin-2-on en 200 ml fosforoxytrichloride werden 48 uren bij \50°C geroerd. De overmaat fosforoxytrichloride werd onder verminder-40 de druk afgedestilleerd. Het residu werd daarna in ijswater gebracht 790 8 1 92 -13- en met kaliumcarbonaat geneutraliseerd. Vervolgens extraheerde men met chloroform, dampte de chloroformoplossing in en herkristalliseer-de het residu uit 700 ml methanol-ethylacetaat (1 : 1) en verkreeg 16,5 g (52.%) 4,6-dichloor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-5 aminopyrimidine met een smeltpunt van 257°C.
Voorbeeld XXV.
4-Chloor-6-methoxy-2-methy1-5-C 2-imidazolin-2-y1)aminopyrimidine.
10.0 g 4,6-Dichloor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)ami-nopyrimidine werden in 400 ml methanol 4-8 uren onder terugvloeikoe- 10 ling gekookt. Daarna werd ingedampt en het residu werd met warm te-trahydrofuran gewreven. De kristallen werden uit isopropanol/ether herkristalliseerd. Men verkreeg 6,4 g (80$) 4-chloor-6-methoxy-2-methyl~5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine als hydrochloride met een smeltpunt van 189°C. Smeltpunt van de base 217 - 219°C (onder ont-15 leding). ^H-NMH-spectrum in DMSO-d^, ^-waarden in dpm: 2,53 (s,CH^), 3,65 (s,N-GH2-CH2-N), 3»9δ (s, OCH^), 8,66 (tweemaal NH, deutereer-baar).
Voorbeeld XXVI.
4-Chloor-6-ethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine. 20 3,0 g 4,6-Dichloor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)amino- pyrimidine werden bij kamertemperatuur in een oplossing van 0,5 g natrium in 10 ml ethanol gebracht. Vervolgens verwarmde men 30 minuten * op 75°C, filtreerde, dampte het filtraat in, bracht het residu op ijswater en zoog de kristallen af. Na herkristalliseren uit nitro-25 methaan verkreeg men 1,2 g (45$) 4-chloor-6-ethoxy-2-methyl-5-(2-imi-dazolin-2-yl)aminopyrimidine met een smeltpunt van 221°C.
Voorbeeld XXVII.
4.6- Dichloor-5-(1-acetyl-2-iraidazolin-2-yl)-aminopyrimidine.
15.0 g 5-Amino-4,6-dichloorpyrimidine, 13*8 g 1-acetyl-2-imida-30 zolidin-2-on en 460 ml fosforoxytrichloride werden 12 uren bij 50°C
geroerd. De overmaat fosforoxytrichloride werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd daarna in ijswater gebracht en met kaliumcarbonaat geneutraliseerd. Vervolgens extraheerde men met chloroform, dampte de chloroformoplossing in en herkristalliseerde het 35 residu uit nitromethaan. Men verkreeg 4,6-dichloor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidihe met een smeltpunt van 221°C.
ΓVoorbeeld XXVIII.
4.6- Dichloor-5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidine.
\ 4,0 g 4,6-Dichloor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)amin'opyrimidine \^40 werden in 80 ml 50-procents azijnzuur twee dagen lang op 60°C gehou- 790 8 1 92 i ' .-14- · v den. Daarna dampte men in, nam het residu op in water en extraheerde met chloroform, waarbij uitgangsmateriaal en bijprodukten werden afgescheiden. Vervolgens werd de waterfase alkalisch gemaakt en het re-actieprodukt met chloroform geëxtraheerd. Men dampte in en verkreeg 5 1,4 g (41¾) 4,6-dichloor-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine met een smeltpunt van 197 - 198°C.
Voorbeeld XXIX.
4-Chloor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine.
3,5 g 4,6-Dichloor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine 10 werden in 30 ml 1-procents natriummethylaatoplossing gebracht. Na- 3 uren werd het neerslag afgezogen, met water gewassen en uit nitro-methaan herkristalliseerd. Men verkreeg 2,1 g 4-chloor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidine met een smeltpunt van 212°C.
Zoals in de voorafgaande voorbeelden beschreven, werden de ver-15 bindingen volgens de voorbeelden XXX - XL met de algemene formule 1 bereid, die in tabel B zijn samengevat.
Tabel B»
Voor- 1 2 3 p4 Smeltpunt Bereiding ana- beeld °C loog aan. voor·* 20 beeld
XXX Cl H Cl Ac 192 XXIV
XXXI Cl H Cl H 222 XXV
XXXII CH, CH, CH, Ac · 195 XXIV
5 5 5
XXXIII CH, · CH, CH, H 237 XXIX
5 5 5
25 XXXIV Cl CH3 Cl Ac 252 XXIV
XXXV Cl CH, Cl H 240 (ontl.) XXIX
5
XXXVI ' 0CH3 CH3 Cl H 225 XXVII
XXXVII 0CH3 CH3 0CH3 H 220 XXI
XXXVIII OCH, OCH, CH, H 241 (ontl.) XXI
5 5 3
30 XXXIX CH3 0CH3 CH3 Ac 180 XXIV
XL CH, OCH, CH, H 216 XXI
_____Ac ^ acetyl i 790 8 1 92
Claims (7)
1. Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl)aminopyrimidineimet de 1. x algemene formule 1, waarin R ,. R en R·? gelijk of verschillend zijn en elk een waterstof- of halogeenatoom, een alkoxy-, alkylthio- of 5 alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 5-5 ij. koolstofatomen voorstellen, en R een waterstofatoom of een alifati-sche of aromatische acylgroep voorstelt, alsmede fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclu- 10 sie 1, met het kenmerk, dat men 5-aminopyrimidine met 1 o 3 de algemene formule 2, waarin R , R^ en R de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, met 1-acylimidazolidin-2-onen met de algemene if formule 3» waarin R een alifatische of aromatische acylgroep vol- if gens R in conclusie 1 voorstelt, in 1-acylimidazolinylaminopyrimidi-15 nen volgens conclusie 1 omzet en de acylgroep afsplitst ter berei- if ding van de verbindingen waarin R een waterstofatoom voorstelt.
3. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men S-alkylisothiuronium- Λ 0 3 zouten met de algemene formule 4, waarin R , 2r en R- de in conclu-20 sie 1 aangegeven betekenis hebben en R-5 een alkylgroep, bij voorkeur de methylgroep en X een halogeenatoom voorstellen, met ethyleendia-mine omzet en de imidazolinerest, wanneer R^ een acylgroep volgens conclusie 1 voorstelt, acyleert.
4. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclu- if 25 sie 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, met het ken- 2f merk, dat men de overeenkomstige verbindingen waarin R een acylgroep voorstelt met anorganische of organische zuren, sterke of zwakke basen of alifatische alcoholen behandelt ter afsplitsing van de acylgroep.
5. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclu- 2f sie 1 waarin R een acylgroep voorstelt, met het ken- . if merk, dat men de overeenkomstige verbindingen waarin R een waterstofatoom voorstelt met een acyleringsmiddel omzet.
6. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclu- 12 3 35 sie 1 waarbij ten minste één van de substituenten R , R of R een alkoxygroep voorstelt, met het kenmerk, dat men ver-f bindingen volgens conclusie 1 die ten minste één halogeenatoom bezit ten met alcoholen of alkalimetaalalcoholaten bij een temperatuur van 0°C tot de kooktemperatuur van de alcohol omzet en op deze wijze één 40 of meer van de halogeenatomen door alkylgroepen vervangt, 790 8 1 92 * .·* -16- 7. ' Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens conclu-sie 1 waarin ten minste één van de substituenten R , R of R·7 een al-kylthiogroep voorstelt, met het kenmerk, dat men verbindingen volgens conclusie 1 die ten minste één halog'eenatoom bevat- 5 ten, met alkalimetaalzouten van alkylmercaptanen bij 0°C of bij verhoogde temperatuur omzet en op deze wijze één of meer van de halo-geenatomen door alkylthiogroepen vervangt.
8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het één of meer verbindingen volgens conclusie 1 of fysiologisch toe- 10 laatbare zouten daarvan en eventueel gebruikelijke dragers en/of ver-dunningsmiddelen bevat, ****** 790 8 1 92 Μ 1 . - -L JL R2 A. Η [> « Α Λ R1 r’ R1-^ V-NH-/^ ·ΗΧ R3—/ ”\-NH-C-NH, V* ν=Λ I Rl V 790 8 1 92
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2849537 | 1978-11-15 | ||
| DE2849537A DE2849537C2 (de) | 1978-11-15 | 1978-11-15 | Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE19792937023 DE2937023A1 (de) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung |
| DE2937023 | 1979-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908192A true NL7908192A (nl) | 1980-05-19 |
| NL190553B NL190553B (nl) | 1993-11-16 |
| NL190553C NL190553C (nl) | 1994-04-18 |
Family
ID=25776489
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7908192,A NL190553C (nl) | 1978-11-15 | 1979-11-08 | Gesubstitueerde (2-imidazolin-2-yl)aminopirimidinen, alsmede farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking, dat een of meer van deze verbindingen bevat. |
| NL940011C NL940011I2 (nl) | 1978-11-15 | 1994-06-27 | Gesubstitueerde (2-imidazolin-2-yl)aminopirimidinen, alsmede farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking, dat een of meer van deze verbindingen bevat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL940011C NL940011I2 (nl) | 1978-11-15 | 1994-06-27 | Gesubstitueerde (2-imidazolin-2-yl)aminopirimidinen, alsmede farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking, dat een of meer van deze verbindingen bevat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323570A (nl) |
| AT (1) | AT374197B (nl) |
| AU (1) | AU541305B1 (nl) |
| CA (1) | CA1138454A (nl) |
| CH (1) | CH642965A5 (nl) |
| DK (1) | DK150142C (nl) |
| ES (1) | ES486349A1 (nl) |
| FR (1) | FR2441625A1 (nl) |
| GB (1) | GB2039275B (nl) |
| IT (1) | IT1127225B (nl) |
| NL (2) | NL190553C (nl) |
| SE (1) | SE440079B (nl) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0139477A3 (en) * | 1983-09-23 | 1985-11-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrimidines |
| DE3729299A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
| DE3739779A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Beiersdorf Ag | Pharmazeutische praeparate |
| DE3904795C2 (de) * | 1989-02-17 | 2000-10-12 | Lilly Pharma Produktion Gmbh & | Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung |
| US5972948A (en) * | 1994-07-01 | 1999-10-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of inhibiting hyperglycemia and pharmaceutical composition for use therein |
| DE4423177A1 (de) * | 1994-07-01 | 1996-01-04 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Antihyperglykämisch wirksame Arzneimittel |
| CA2212294A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Use of moxonidine for the treatment of atherosclerosis |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| CA2182851A1 (en) * | 1995-08-15 | 1997-02-16 | August Masaru Watanabe | Method for treating substance abuse withdrawal |
| WO1997046241A1 (en) * | 1996-06-06 | 1997-12-11 | Eli Lilly And Company | Formulation and method for treating congestive heart failure |
| NO980546L (no) * | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Lilly Co Eli | Farmas°ytiske midler |
| DE19722322A1 (de) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Solvay Pharm Gmbh | Nephroprotektives Arzneimittel |
| CA2269971A1 (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Trent Lee Abraham | Pyrimidine derivatives |
| DE19911371A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel zur Behandlung von funktionellen Störungen und Erkrankungen der unteren Darmwege, insbesondere von damit einhergehenden abdominalen visceralen Schmerzen |
| PL372695A1 (en) * | 2002-06-19 | 2005-07-25 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins |
| JP2009524619A (ja) * | 2006-01-27 | 2009-07-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｃｎｓ障害の処置のための２−イミダゾールの使用 |
| DK1873152T3 (da) * | 2006-06-26 | 2009-02-09 | Chemagis Ltd | Hidtil ukendt fremgangsmåde til oprensning af Moxonidin |
| EP1894926A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-03-05 | Chemagis Ltd. | Polymorphs of moxonidine and processes for preparation therefor |
| EP1982983B1 (en) | 2006-06-26 | 2011-08-17 | Chemagis Ltd. | Improved process for producing moxonidine |
| EP2054391A4 (en) * | 2006-08-17 | 2009-08-26 | Chemagis Ltd | A SINGLE TAUTOMER-CONTAINING CRYSTALLINE MOXONIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| EP1894927B1 (en) * | 2006-08-31 | 2010-11-10 | Chemagis Ltd. | The use of moxonidine salts for purification of moxonidine |
| MX2009003887A (es) * | 2006-10-19 | 2009-04-22 | Hoffmann La Roche | Aminometil-2-imidazoles con afinidad con los receptores asociados a trazas de amina. |
| CN101528710B (zh) * | 2006-10-19 | 2012-11-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 氨基甲基-4-咪唑类 |
| WO2008052907A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors |
| JP2010510184A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換４−イミダゾール類 |
| WO2008073125A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Chemagis Ltd. | Moxonidine analogs, preparation processes and uses therefor |
| CN101557810B (zh) * | 2006-12-13 | 2012-11-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为痕量胺相关受体（taar）的配体的新的2-咪唑类 |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| KR101174191B1 (ko) * | 2007-02-02 | 2012-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린 |
| WO2008098857A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| EP2173720A2 (en) | 2007-07-02 | 2010-04-14 | F. Hoffmann-Roche AG | 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
| CA2691704A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-imidazolines and their use as antidepressants |
| KR101133862B1 (ko) * | 2007-07-27 | 2012-04-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민 |
| CN101765425A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途 |
| WO2009019149A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands |
| US8242153B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| CA2728480A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5-dihydro-oxazol-2-yl derivatives |
| US20100311798A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Decoret Guillaume | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| EP2586779A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-01 | Hetero Research Foundation | Process for the preparation of moxonidine |
| DE102012215896A1 (de) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Wörwag Pharma GmbH & Co.KG | Moxonidinsynthese mit Hilfe organischer Basen |
| ES2608004T3 (es) | 2012-12-03 | 2017-04-05 | WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG | Método mediante catálisis por transferencia de fase |
| EP2765131B1 (en) | 2013-02-08 | 2016-11-23 | Arevipharma GmbH | Process for the production of Moxonidine |
| EP2970214A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Farmak, A.S. | Improved process for the manufacture of moxonidine |
| EP2829540A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-28 | Abbott Healthcare Products B.V. | Synthesis of substituted aminopyridines |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| WO2017157873A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
| US20240002369A1 (en) | 2020-11-12 | 2024-01-04 | 3Z Ehf | Novel treatments of attention deficit/hyperactivity disorder |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754832A (fr) | 1969-08-14 | 1971-02-15 | Beecham Group Ltd | Iminazolines |
| GB1319840A (en) * | 1970-08-27 | 1973-06-13 | Beecham Group Ltd | Substituted 5-amino imidazoles |
| BE795636A (fr) * | 1972-02-19 | 1973-08-20 | Schering Ag | Nitroimidazolylpyrimidines, et leur procede de preparation |
| US4029792A (en) * | 1972-02-29 | 1977-06-14 | Pfizer Inc. | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents |
| DE2220906A1 (de) * | 1972-04-28 | 1973-11-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
| BE503170A (nl) * | 1975-09-02 |
-
1979
- 1979-11-07 US US06/092,134 patent/US4323570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-08 NL NLAANVRAGE7908192,A patent/NL190553C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 IT IT27284/79A patent/IT1127225B/it active
- 1979-11-14 AT AT0727079A patent/AT374197B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 CA CA000339844A patent/CA1138454A/en not_active Expired
- 1979-11-14 ES ES486349A patent/ES486349A1/es not_active Expired
- 1979-11-14 DK DK481879A patent/DK150142C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 SE SE7909392A patent/SE440079B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 GB GB7939460A patent/GB2039275B/en not_active Expired
- 1979-11-15 FR FR7928169A patent/FR2441625A1/fr active Granted
- 1979-11-15 AU AU52873/79A patent/AU541305B1/en not_active Expired
- 1979-11-15 CH CH1021679A patent/CH642965A5/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-27 NL NL940011C patent/NL940011I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT374197B (de) | 1984-03-26 |
| IT7927284A0 (it) | 1979-11-14 |
| SE440079B (sv) | 1985-07-15 |
| US4323570A (en) | 1982-04-06 |
| NL940011I1 (nl) | 1994-08-01 |
| FR2441625B1 (nl) | 1981-12-31 |
| FR2441625A1 (fr) | 1980-06-13 |
| ATA727079A (de) | 1983-08-15 |
| CH642965A5 (de) | 1984-05-15 |
| NL190553C (nl) | 1994-04-18 |
| SE7909392L (sv) | 1980-05-16 |
| DK150142B (da) | 1986-12-15 |
| DK150142C (da) | 1987-06-01 |
| AU541305B1 (en) | 1985-01-03 |
| GB2039275B (en) | 1982-11-17 |
| IT1127225B (it) | 1986-05-21 |
| NL190553B (nl) | 1993-11-16 |
| ES486349A1 (es) | 1980-06-16 |
| GB2039275A (en) | 1980-08-06 |
| NL940011I2 (nl) | 1998-05-06 |
| DK481879A (da) | 1980-05-16 |
| CA1138454A (en) | 1982-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7908192A (nl) | Gesubstitueerde 5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidinen en werkwijzen ter bereiding daarvan. | |
| CA1300624C (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| JPS6354714B2 (nl) | ||
| CA2271744A1 (en) | Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same | |
| HU180081B (en) | Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives | |
| CA1218368A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same | |
| JPH05262749A (ja) | ６−トリフルオロメチル−１，３，５トリアジン誘導体の製造方法 | |
| AU658965B2 (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidines and processes for their preparation | |
| JP3261181B2 (ja) | ５−置換シトシンおよび他の４，５−ジ置換ピリミジン−２（１ｈ）−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体 | |
| KR100233068B1 (ko) | 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법 | |
| US5011927A (en) | Preparation of 2-amino-4-fluoropyrimidine derivatives | |
| US5717096A (en) | Process for the preparation of a 2-alkoxy-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-ol | |
| US6673925B2 (en) | Method of producing thiobarbituric acid derivatives | |
| Kober | Reactions of Trichloromethyl-Substituted s-Triazines in the Presence of Tertiary Amines1a | |
| RU2238269C1 (ru) | Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)-пиримидинонов | |
| EP0515464B1 (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| KR790001309B1 (ko) | 우라실 유도체의 제조법 | |
| EP0066440A1 (en) | Chemical process | |
| EP0112637A2 (en) | Chemical process for preparing H2-antagonists | |
| Clark et al. | Heterocyclic studies. Part XXXI. New routes to reduced imidazole, pyrimidine, and pyridopyrimidine derivatives | |
| JPH08311047A (ja) | シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH05255255A (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPS6044310B2 (ja) | ウラシル化合物の製造方法 | |
| JPH0378865B2 (nl) | ||
| PL161295B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-heterocyklopochodnych piperazyny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: BEIERSDORF GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUNG |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BEIERSDORF-LILLY GMBH |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 940011, 940627 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 940011, 19991108, EXPIRES: 20041107 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19991108 |