DK150142B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150142B
DK150142B DK481879AA DK481879A DK150142B DK 150142 B DK150142 B DK 150142B DK 481879A A DK481879A A DK 481879AA DK 481879 A DK481879 A DK 481879A DK 150142 B DK150142 B DK 150142B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
imidazolin
group
aminopyrimidine
compounds
formula
Prior art date
Application number
DK481879AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK481879A (da
DK150142C (da
Inventor
Wolfgang Stenzel
Erich Cohnen
Wolfgang Fleck
Ben Armah
Original Assignee
Beiersdorf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2849537A external-priority patent/DE2849537C2/de
Priority claimed from DE19792937023 external-priority patent/DE2937023A1/de
Application filed by Beiersdorf Ag filed Critical Beiersdorf Ag
Publication of DK481879A publication Critical patent/DK481879A/da
Publication of DK150142B publication Critical patent/DK150142B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150142C publication Critical patent/DK150142C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

150142
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede 5-(2-imi-dazolin-2-yl)-aminopyrimidiner med den almene formel I (se krav 1), hvori R1, R2 og R3 kan være ens eller forskel-5 lige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, en alkoxy-, alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer eller en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, idet dog R og κ ikke samtidigt kan betegne hydrogen, og R4 betegner et hydrogenatom eller en eventuelt med en phe-10 nylgruppe substitueret formyl-, acetyl-, propionyl- eller butyrylgruppe eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formelen I og dexes fysiologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde terapeu-15 tiske egenskaber. Specielt udmærker de sig ved en blodtrykssænkende virkning og er derfor egnede til behandling af hypertoni. Endvidere kan de anvendes til behandling af glaukom.
Forbindelserne med formelen I udøver ved peroral 20 administrering i et dosisområde på 1-30 mg/kg en langvarig blodtrykssænkende virkning på rotter med renal eller spontan hypertension. Doseringen hos mennesker andrager ca. 1-10 mg pr. dag. Der foretrækkes forbindelser som i det mindste i 4- eller 6-stillingen af 25 pyrimidingruppen er substitueret og specielt sådanne forbindelser, som er halogeneret i 4- eller 6-stillingen.
Forbindelserne med formlen I udviser forskellige fordele i forhold til den kendte forbindelse (2-(2,6-dichlorphenylamino)—2-imidazolin-hydrochlorid), som un-30 der navnet Clonidin har fået udbredelse som blodtryksænkende middel. Også i forhold til, i kemisk henseende nært beslægtede blodtryksænkende midler, som kendes fra britisk patentskrift 1.267.433, specielt 2-(2-pyrimi-dyl)-amino-2-imidazolin-hydrochlorid, udviser forbindel-35 serne med formel I en overlegen virkning.
Til sammenligning af virkningen af forbindelserne, som fremstilles ifølge opfindelsen med virkningen af de nævnte kendte forbindelser er der udført omfattende 150142 2 farmakologiske forsøg.
Til disse forsøg blev benyttet følgende forbindelser, fremstillet efter analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen: 5 Stof A 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-y1)-aminopyrimidin (hydrochlorid) B 2-Chlor-4-methoxy-6-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (hydrochlorid) 10 C 4,6-Dimethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)- amino-pyrimidin D 2,4-Dimethyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin E 4-Chlor-6-methoxy-2-n-propyl-5-(2-imidazolin-15 2-yl)-aminopyrimidin.
Herudover blev der til sammenligning gjort forsøg med den ovennævnte forbindelse 2-(2-pyrimidyl)-amino-2-imidazolin-hydrochlorid, der nedenfor betegnes F, og med Clonidin.
20 Blodtryksænkning hos katte:
De blodtryksænkende egenskaber blev bestemt hos katte både ved intravenøs og intra-arteriel administrering, idet der blev anvendt Van Zwieten's metode, som beskrevet i "Central Action of Antihypertensive Drugs", 25 Journal Pharm. Pharmacol. 25 (1973), 89-95. Resultaterne er anført i nedenstående tabel: 3 150142
Forbin- dosis Antal Maksimal sænkning af blodtrykket, delse mg/kg dyr afhængigt af administreringsmåden i.v. i.a. · (V. femoralis} (A. vertebralis) mm Hg mm Hg 0,01 4 15 30 A .0,03 4 25 45 0,1 10 45. 60 B 0,1 4 15 40 D 0,1 4 . 30 ,45 E 0,1 4 10 55 0,1 4 ingen effekt ingen effekt F 1/0 4 ingen effekt ingen effekt (sammenligning) 10,0 4 ingen effekt ingen effekt
Blodtryksænkende virkning hos kaniner:
Den blodtryksænkende virkning blev også undersøgt ved intracisternal administrering til kaniner. Albinokaniner blev anæstetiseret med pentobarbital, og en kanyle blev anbragt i arteria femoralis til måling af blodtrykket. Forbindelserne blev injiceret i cerebrospina-lis-vaesken via cis terna magna.
Resultaterne fremgår af følgende tabel.
150142 4
Forbin- dosis Antal Blodtryksreduktion i % delse (ug/kg) dyr af niveauet før behand ling 0,01 4 15 5 A 0,1 4 30 1/0 10 45 B 10,0 4 40 10 0,03 4 15 D 0,14 30 1/04 40 F 10,0 4 0 15 30 4 0 (sammenligning) 100,0 4 0
Det fremgår af ovenstående forsøg med forskellige 20 administreringsmetoder, at der både hos katte og kaniner fås en betydelig blodtryksreduktion med forbindelser fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved doseringer, som er væsentligt mindre end doseringer, som ved anvendelse af den kendte sammenligningsforbindelse 25 F slet ingen blodtryksformindskende virkninger giver.
Rebound-Hypertoni
Til påvisning af den kendte reaktion, som indtræder ved afbrydelse af behandling med antihypertensive 30 midler, og som betegnes Rebound-Hypertoni, blev der gennemført forsøg med rotter med renalt betinget forhøjet blodtryk. Ved disse forsøg blev Clonidin givet i en koncentration på 6 ppm i drikkevandet i seks uger. På lignende måde, men i den meget større koncentration på 50 35 ppm, blev stoffet A givet til forsøgsrotter. Når Clonidin blev udeladt fra drikkevandet, steg det arterielle blodtryk i løbet af 24 timer med 70 mm Hg, medens der ved udeladelse af stoffet A kun fremkom en stigning på 150142 5 25 mm Hg efter 24 timer, og blodtrykket havde først nået udgangsværdien efter tre døgn.
Sedative egenskaber 5 Formindskelse af motiliteten hos mus tjente som målestok for de sedative egenskaber. Hvert stof, som skulle prøves, blev administreret subkutant i fem voksende doser til grupper på hver fem mus, og den sedative virkning blev konstateret i den fjerde time efter indgi-10 velse af stoffet. Dette skete ved, at hvert dyr var anbragt i et magnetfelt, og hver bevægelse af krop og lemmer blev målt som elektrisk impuls.
I nedenstående tabel er anført den sikkert sedative dosis (ED^q) og endvidere den dosis, som endnu ikke 15 bevirker nogen sedativ virkning. Af resultaterne ses, at Clonidin fører til en betydelig motilitetshæmning allerede i så små doser som 0,1 mg/kg. Som det fremgår af tabellen, kræves der til opnåelse af en sådan hæmning, væsentligt større doser (ED^q) af forbindelserne A-E, 20 hvilke doser uden undtagelse ligger langt over de doser, som kræves til opnåelse af en ønsket blodtryksænkning.
Sedativ virkning hos mus 25
Stof ED50 s.c.
A 7,5 op til 3 mg/kg ingen sedativ virkning B -30 op til 3 mg/kg ingen sedativ virkning 30 C - op til 30 mg/kg ingen seda tiv virkning D 15 op til 3 mg/kg ingen sedativ virkning •E 10 op til 3 mg/kg ingen sedativ virkning 35 Clonidin 0,3 Motilitetshæmning ved 0,1 mg/kg.
150142 6
Histamin-H2-receptor-påvirkning:
Denne effekt blev målt hos isolerede papillar-muskler fra marsvin efter A. CzOngrady, W. Kobinger:
Archives of Pharmacology 283 (1974) 123-128). Stofferne 5 blev sat til badvæsken og undersøgt for histaminerg forøgelse af kontraktionskraften på 12 isolerede hjertemuskler. Den gennemsnitlige effektive koncentration (EQ-q) er anført i nedenstående tabel. Clonidin virker næsten lige så stærkt som den selektive H2~agonist 4-methyl-10 histamin. Stofferne A-E derimod udviser kun ringe eller for nogles vedkommende slet ingen H2-receptorstimuleren-de virkning, og har således i forhold til Clonidin en større selektivitet med hensyn til blodtryksænkende virkning .
15
Stof Histamin-H2-påvirkning EC50
20 A 3,2 x 10-4 M
_3 B indtil 10 M ingen virkning -3 C indtil 10 M ingen virkning
D 1 x 10“3 M
-3 E indtil 10 M ingen virkning
25 Clonidin 1,05 x 10-5 M
. . -7
Histamxn 6,5 x 10 M
Forbindelserne kan som sådanne eller i form af deres syreadditionssalte, evt. blandet med egnede faste eller flydende farmakologisk tålelige bærestoffer 30 og/eller fortyndingsmidler af sædvanlig art, anvendes til fremstilling af opløsninger til injektionsformål eller specielt til peroralt administrerbare farmaceutiske præparater, såsom dragees, tabletter eller flydende præparater til oral administrering. Egnede bære-35 stoffer er f.eks. lactose, gelatine, majsstivelse, stearinsyre, ethanol, propylenglycol, ether af tetra-hydrofurfurylalkohol og vand.
150142 7
Forbindelserne med formlen I, som er hidtil ukendte, fremstilles efter en fremgangsmåde, som ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
5 Forbindelserne med de almene formler II og III, som anvendes ved fremgangsmåde (a), er kendte eller kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder.
Egnede cycloalkylsubstituenter er specielt cyclo-propylgruppen, såvel som cyclobutyl- og cyclopentylgrup-10 pen, hvilke grupper eventuelt kan være alkylerede.
F.eks. kan i 2-stillingen alkyl- eller cycloalkyl-substituerede aminopyrimidiner fås ud fra nitrilerne af de tilsvarende substituerede iminoethere, som efter overføring i amidinerne med malonestere cycliseres til 15 hydroxy-pyrimidinderivater, der derpå ved halogene-ring under udveksling af hydroxygrupperne samt ved indføring af aminogruppen over nitrogruppen overføres i de ønskede substituerede halogenerede aminopyrimidiner. Aminopyrimidiner, som er halogeneret i 2- og 4-20 stillingen kan f.eks. fås ud fra de tilsvarende 6-substituerede urasiler ved halogenering og indføring af aminogruppen som ovenfor beskrevet.
Reaktionen mellem aminopyrimidinerne og acylimida-zolidinonerne gennemføres under tilstedeværelse af 25 phosphoroxidtrichlorid ved temperaturer mellem 20°C og phosphoroxidtrichloridets kogepunkt. Reaktionstiden andrager mellem 3 og 70 timer. Fortrinsvis anvendes et overskud af phosphoroxidtrichlorid, der således samtidig tjener som opløsningsmiddel. Der kan imidlertid 30 også anvendes indifferente organiske opløsningsmidler.
Hvis phosphoroxidtrichloridet anvendes alene, er det hensigtsmæssigt at anvende reaktionstider på ca. 50 timer og temperaturer på ca. 50-100°C. Omsætningsproduktet overføres efter fjernelse af overskydende phos-35 phoroxidtrichlorid med vand eller i et vandigt alkalisk medium, f.eks. natriumcarbonatopløsning eller natriumhydroxidopløsning, fortrinsvis ved lavere temperatur, 150142 4 δ i forbindelser med formlen I, hvori R betegner en af de ovenfor definerede acylgrupper.
Ved fremgangsmåde b) kan som syre f.eks. anvendes eddikesyre og som base f.eks. natriumhydroxidopløs-5 ning, natriumcarbonat, alkalialkoholater eller aminer.
Det er også muligt at fjerne acetylgruppen særlig skånsomt ved opvarmning med alifatiske alkoholer, fortrinsvis methanol.
Til den eventuelle overførelse af forbindelserne 10 med formlen I i fysiologisk acceptable salte egner sig f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer, såsom malonsyre, maleinsyre, fumarsyre eller oxalsyre.
I forbindelse med fremgangsmåderne c) og d) be-15 mærkes følgende:
Halogensubstituenterne i pyrimidingruppen i forbindelser med formlen I lader sig med alkoholer eller alkoholater, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og alkoholens kogetemperatur, omdanne til alkoxygrupper.
20 Herved kan der afhængigt af reaktionsbetingelserne enten udveksles et eller flere halogenatomer med de pågældende alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer. Reaktionen kan ved passende valg af reaktionsbetingelserne, såsom temperatur, reaktionstid og koncentration af reak-25 tionspartnerne gennemføres således, at i det mindste ét yderligere til pyrimidinkernen bundet halogenatom evt. står til rådighed til syntese af de omhandlede alkyl-thioforbindelser. Endvidere lader sig også yderligere halogenatomer omdanne under kraftigere betingelser, 30 såsom højere temperatur, længere reaktionstid og højere alkohol- eller alkoholatkoncentration. Endvidere er 4 det muligt at fraspalte acylgruppen R .
Fortrinsvis gennemfører man omsætningen med alkoholer eller fortyndede alkoholatopløsninger ved stue-35 temperatur eller ved forhøjet temperatur. Velegnede er alkoholer med 1-4 carbonatomer som f.eks. methanol og ethanol og alkoholater heraf.
150U2 9
Fortrinsvis kan man på denne måde også fremstille forbindelser med formelen I, hvori R^ betegner et halogen- eller hydrogenatom, en alkoxy-, alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkyl- 2 5 gruppe med 3-5 carbonatomer, R betegner en alkoxy- 3 gruppe med 1-4 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom, en alkoxy-, alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonate· 4 mer, og R betegner et hydrogenatom, ved som udgangsma- 10 teriale at anvende forbindelser med formelen I, hvori R^ betegner et halogen- eller hydrogenatom eller en alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller 2 en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, R betegner 3 et halogenatom, R betegner et hydrogen- eller halogen-15 atom eller en alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, og R4 betegner en acylgruppe som defineret ovenfor eller et hydrogenatom.
Det er ligeledes muligt at indføre en alkoxygrup-20 pe efter den beskrevne metode, når en alkylthiosubsti-tuent er tilstede. Endvidere kan man, specielt ved forbindelser med den almene formel I, hvori R^ betegner 2 et halogenatom, R betegner en alkylthiogruppe eller 3 en cycloalkylgruppe, og R betegner et hydrogenatom 25 eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe, med alkoholer eller alkoholater ved temperaturer mellem 0°C og alkoholens kogetemperatur udveksle halogensubstituenten med den tilsvarende alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer.
30 Endvidere lader halogensubstituenterne i de om handlede forbindelsers pyrimidingruppe sig omdanne til alkylthiogrupper med alkalisalte af alkylsulfider (alky Imercaptaner) i opløsnings- eller suspenderingsmidler, ved temperaturer mellem 0°C, fortrinsvis 20°C, og koge-35 temperaturen for det pågældende opløsnings- eller suspenderingsmiddel. Herved kan man alt efter reaktionsbe- 10 150U2 tingelserne udveksle et eller flere halogenatomer mod tilsvarende alkylgrupper. Samtidig er det muligt at fraspalte acylgruppen.
En udvekslingsreaktion kan ved passende valg af 5 reaktionsbetingelserne, såsom temperatur, reaktionstid og koncentration af reaktionspartnerne, gennemføres således, at i det mindste et yderligere til pyrimidin-kernen bundet halogenatom evt. står til rådighed for syntese af andre af de omhandlede forbindelser. På 10 denne måde er det også muligt at foretage en udveksling under tilstedeværelse af alkoxysubstituenter. Endvidere lader også yderligere halogenatomer sig omdanne under kraftigere betingelser, såsom højere temperatur, længere reaktionstid og højere alkalimercaptidkoncentration.
15 Fortrinsvis gennemføres reaktionen med en suspen sion af natriummethylmercaptid i toluen.
På denne måde kan man fortrinsvis ud fra forbin- 1 3 delser med den almene formel I, hvori R og R betegner et halogen- eller hydrogenatom, en alkyl- eller alkoxy- 20 gruppe med 1-4 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe 2 med 3-5 carbonatomer, R betegner et halogenatom, og R^ har den ovenfor anførte betydning, fremstille forbindelser med formlen I med alkylthiosubstituenter ved udveksling af halogensubstituenterne.
25 Ialt består der således mulighed for ved de for- 12 3 bindeiser med formlen I, hvori grupperne R , R og R alle eller for en1s eller to's vedkommende er halogen-substituenter, ved passende valg af reaktionsbetingelserne enten kun at substituere et halogenatom med en 30 alkoxy- eller alkylthiogruppe eller trinvis at indføre yderligere alkoxy- eller alkylthiogrupper i vilkårlig ønsket rækkefølge og kombination.
5
Ved fremgangsmåden (e) er alkylgruppen R i forbindelsen med formlen IV fortrinsvis en methylgruppe.
35 Omsætningen kan f.eks. gennemføres ved opvarmning i flere timer af de to ved denne reaktion benyttede komponenter i et opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis methanol. Det foretrækkes som isothioronium- 150142 11 salt at anvende et S-methylisothiuroniumsalt.
Som eventuelt acyleringsmiddel ved denne fremgangsmåde (e) kan anvendes et syreanhydrid eller syre-chlorid under tilstedeværelse af baser som f.eks. pyri-5 din. På denne måde kan man, om ønsket, indføre formyl-, acetyl-, propionyl- eller butyrylgrupper som eventuelt kan have en phenylsubstituent. Acetylgruppen foretrækkes.
Udgangsmaterialerne med den almene formel IV (se 10 krav 1) kan fremstilles efter sædvanlige fremgangsmåder ud fra passende, kendte eller efter kendte fremgangsmåder fremstillelige, 5-amino-pyrirnidinderivater 1 2 med den almene formel II (se krav 1), hvori R , R og 3 R har den ovennævnte betydning.
15 Forbindelserne med formlen II kan med benzoyl- isothiocyanat, som kan fås ud fra ammoniumthiocyanat og benzoylchlorid, omsættes til de tilsvarende benzoyl-thiourinstoffer, og disse kan hydrolyseres til pyrimi-dylthiourinstofferne med formlen V 20 R1 N_/
rLj^ \—nh-c-nh2 V
\=/ S
\r2
25 R
12 3 hvori R , R og R har den ovennævnte betydning.
Forbindelserne med formlen V kan herefter omsættes med methyliodid eller andre methyleringsreagenser til S-methylisothiuroniumsaltene med formlen IV.
30 Dannelsen af pyrimidyl-benzoylthiourinstof sker hensigtsmæssigt med ammoniumthiocyanat, benzoylchlorid og aminopyrimidin i et opløsningsmiddel under opvarmning, fortrinsvis i kogende acetone. De opnåede thio-urinstofderivater hydrolyseres derpå til fraspaltning 35 af benzoylgruppen, evt. under tilstedeværelse af baser under opvarmning. Velegnet er fortyndet natriumhydroxidopløsning. Det på denne måde vundne substituerede pyri- 150142 12 midyl-thiourinstof suspenderes derpå f.eks. i acetone og overføres med et methyleringsmiddel, fortrinsvis methyl-iodid/ i isothiuroniumiodidet. Fortrinsvis sker reaktionen i kogende acetone.
5 Fortrinsvis fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori R^ betegner et hydrogenatom, en 2 alkoxy- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R be- 3 tegner en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom, en alkoxy- eller alkylgruppe med 10 1-4 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom, idet der som udgangsmateriale anvendes forbindelser med formlen I, hvori R·*· betegner et halogen- eller hydrogenatom 2 eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R betegner 3 et halogenatom, R betegner et hydrogen- eller halogen-15 atom. eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R^ har den i krav 1 anførte betydning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
20 Eksempel 1 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
20 g 5-amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, 15 g 1- acetyl-2-imidazolidiir2-bn og 200 ml phosphoroxidtri-25 chlorid omrøres i 48 timer ved 50°C. Overskydende phos- phoroxidtrichlorid sidestilleres i vakuum. Remanensen udhældes i isvand og neutraliseres med kaliumcarbonat.
Derpå ekstraheres med chloroform, chloroformopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra 700 ml 30 methanol/eddikesyreethylester (1:1), og der fås herved 16,5 g 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin- 2- yl)-aminopyrimidin, smp. 257°C.
Eksempel 2 35 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
8 g 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin i 25 ml absolut toluen tilsættes 150142 13 en suspension af 3 g natriummethylmercaptid i 25 ml toluen, og blandingen omrøres 3 timer ved 40°C. Derpå henstilles blandingen til afkøling, det faste stof suges fra og sættes til 300 ml vand, hvorpå der ekstraheres 5 to gange, hver gang med 250 ml chloroform. Den organiske fase tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra methanol. Udbytte 5,79 g 4-chlor-2-methyl-6-methyl-thio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 233°C (sønderdeling).
10 Til fremstilling af hydrochloridet opløses 5,5 g base i 15 ml 10%'s ethanolisk HC1, tilsættes 45 ml ether og afkøles. Herved udkrystalliserer hydrochloridet af 4-chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Smp. 214°C (sønderdeling).
15
Eksempel 3 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-y1)-aminopyrimidin.
10 g 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazo-20 lin-2-yl)-aminopyrimidin tilsættes en opløsning af 3,78 g natriummethylat i 35 ml methanol og koges 2 timer. Derpå tilsættes 100 ml vand, afkøles og suges fra.
Der fås 7,2 g 4-chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazo-1in-2-yl)-aminopyrimidin (smp. 217-219°C, sønderdeling) 25 fra nitromethan.
Til fremstilling af hydrochloridet opslemmes basen i 20 ml vand, og pH-værdien indstilles til 3 med saltsyre. Opløsningen inddampes, remanensen vaskes med en ringe mængde ethanol og ether og suges fra. Der fås 30 6,9 g 4-chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin som hydrochlorid, smp. 189°C (sønderdeling) .
Eksempel 4 35 4,6-Di-methylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
5 g 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin opløses i 20 ml toluen og tilsættes '14 150142
Oparbejdningen sker analogt med eksempel 2. Der fås 1,2 g4-methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Smp. 267°C.
Som beskrevet i de ovenstående eksempler blev 5 fremstillet forbindelserne 7-15 med den almene formel I som sammenfattet nedenfor: en suspension af 2,4 g natriummethylmercaptid i 20 ml toluen og opvarmes 15 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling suges det faste stof fra, overføres i 200 ml 10 vand og ekstraheres 2 gange med 200 ml chloroform. De sammenblandede organiske faser inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel (eluerings-middel chloroform/methanol 40:5). Der fås 3,1 g 4,6-di-methylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyri-15 midin, smp. 260°C (sønderdeling).
Eksempel 5.
4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
20 3 g 4-chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin- 2-yl)-aminopyrimidin (eksempel 2) tilsættes 60 ml 15%'s methanolisk natriummethylatopløsning og koges i 4 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestilleres ca. 40 ml methanol. Opløsningen tilsættes vand til krystallisa-25 tion og afkøles. Der fås 1,5 g 4-methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (smp.
267°C) efter omkrystallisation fra nitromethan.
Eksempel 6 30 4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. , 3,0 g 4-chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin i 20 ml absolut toluen tilsættes en suspension af 1,2 g natriummethylmercaptid i 10 ml 35 toluen og opvarmes under omrøring i 2 timer til 70°C.
- 15 150142 Η I fl) ns a 5 ε (0 0)
CO
P .¾
0) 0) rH
Η Ό
•H (1) r|^rlN<Kr)(»)lD(D
+j 6
CO
e +j
Φ bi P 0 h H
+) Η Η H
h i i i a u i u i i <o ® ss k w .f—>
rH
u Ji ° φ • >ϋ h aHMCMOOHOOOd >, H cNjininnoHr'OO'©· +)
Ui (ΊίΊ('Ι(Ί(ΊίΊΗΗ1” φ ϋ CO Id CN ||
Η1 ϋ O O O
Pi rfj
ro in in in M
ro k 1¾ a w a
04 1-1 rH ο N N nQ
atuuowuooo & ro ro n co
cm K ro ro ro ffiffiK
KHUEEKHUUU
UWUOOUOOCQ
ro m ro co ro
rH hC| W W ffi K
04 rHOrHUUiHiHUO
uwuwwouwo
M
β
rH
(U
a e Φ ^οοσίΟΗηίΓΟ^ιη CQ i—! 1—1 rH i—I rH I—!
M
150142 16
Eksempel 16 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5- (l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
7.0 g 5-amino-2-cyclopropyl-4,6-dichlor-pyrimidin, 5 4,9 g 1-acetyl-2-imidazolidin-2-on og 70 ml phosphoroxid- triehlorid opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Overskydende phosphoroxidtrichlorid afdestilleres i vakuum, og remanensen udhældes i vand. Derpå neutraliseres med kaliumcarbonat, ekstraheres med chloroform og tørres, 10 og den organiske fase inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra nitromethan. Der fås 6,5 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 247°C (sønderdeling).
Eksempel 17 15 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
3.0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin tilsættes en opløsning af 0,5 g natriummethylat i 30 ml méthanol og omrøres i 20 3 timer ved stuetemperatur. Derpå afdestilleres 20 ml methanol. Man tilsætter vand, ekstraherer med chlorofontv tørrer og inddamper den organiske fase. Remanensen omkrystalliseres fra nitromethan. Der fås 1,9 g 4-chlor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopy-25 rimidin, smp. 214°C. Det på sædvanlig måde fremstillelige hydrochlorid har et smp. på 200°C.
Eksempel 18 2-Cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
30 3,0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2- imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin tilsættes en opløsning af 1,4 g natriummethylat i 15 ml methanol og opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes, tilsættes vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen 35 tørres og inddampes. Der fås 1,8 g 2-cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp.
150142 17 193-195°C. Hydrochloridet af denne forbindelse smelter ved 214-216°C.
Eksempel 19 2-Cyclopropyl-4,6-di-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)- 5 aminopyrimidin.
2,0 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin i 10 ml toluen tilsættes en suspension af 0,8 g natriummethylmercaptid i 10 ml toluen og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derpå 10 afdampes toluen i vakuum, remanensen tilsættes vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen inddampes, og remanensen renses ved søjechromatografi (eluerings-middel chloroform/methanol 40:5). Der fås 0,8 g 2-cyclopropyl-4,6-di-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-15 aminopyrimidin, der på sædvanlig måde overføres i hydrochloridet. Smp. 252°C (sønderdeling).
Eksempel 20 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-aminopyrimidin.
a) Cyclopropancarboximidethylether.
20 Til en opløsning af 61,7 g, 0,92 mol, cyclopropan- carboxylsyrenitril i 52,5 ml, 0,92 mol, absolut ethanol ledes ved 0-10°C i løbet af 3 timer 33,6 g, 0,92 mol, HCl. Derpå omrøres reaktionsblandingen 3-4 timer ved ca.
10°C, til blandingen krystalliserer. Efter rensning og 25 tørring fås 133 g af hydrochloridet af cyclopropan-carboximidethylether, smp. 115-117°C (sønderdeling).
b) Cyclopropancarboximidamid.
Til 9 g, 0,52 mol, NH^ i 100 ml absolut ethanol sættes ved 10°C 65 g, 0,435 mol, cyclopropancarboximid-30 ethylether-hydrochlorid. Efter tilsætning afyderligere 100 ml absolut ethanol opvarmes reaktionsblandingen til 35°C og omrøres derpå 1/2 time. Efter inddampning af opløsningen optages remanensen i 500 ml isopropylether og omrøres kraftigt, til et krystallinsk produkt er ud-35 skilt. Efter frasugning og vaskning af krystallerne, fås 51,2 g cyclopropancarboximidamid-hydrochlorid, smp.
124-26°C.
18 150142 c) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-pyrimidin.
Til en opløsning af 29,3 g natrium i 600 ml ethanol sættes 63,5 ml, 0,425 mol, malonester og 51 g, 5 . 0,425 mol, cyclopropancarboximidamid-hydrochlorid, og blandingen opvarmes 3 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning af reaktionsblandingen opløses remanensen i vand og syrnes med koncentreret saltsyre. Det efter afkøling opnåede bundfald frasuges, vaskes med vand, alko-10 hol og isopropylether og tørres. Der fås 57 g 2-cyclo-propy1-4,6-dihydroxy-pyrimidin, smp. større end 290°C.
d) 2-cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin.
Til 128,8 ml eddikesyre sættes 50,57 ml rygende salpetersyre, idet temperaturen ikke må overskride 15 20°C. Man tilsætter derpå portionsvis 57 g, 0,375 mol, 2-cyclopropyl-4,6-dihydroxypyrimidin, idet temperaturen ikke må overstige 15°C. Derpå omrøres i yderligere 1/2 time ved 15°C og reaktionsblandingen fortyndes med is, hvorefter det udskilte bundfald vaskes med en stor . 20 mængde vand og tørres. Der fås 69,8 g 2-cyclopropyl- 4,6-dihydroxy-5-nitropyrimidin, smp. 230-235°C (sønderdeling) .
e) Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin.
Til en suspension af 69,8 g, 0,339 mol, 2-cyclo-25 propyl-4,6-dihydroxy-5-nitrqpyrimidin i 280 ml POCl^ dryppes ved 30°C 70 ml Ν,Ν-diethylanilin, hvorpå der opvarmes i 3 timer til 60°C og henstilles natten over.
Derpå afdestilleres P0C13, remanensen afkøles med 500 g is, omrøres kraftigt, suges fra i kold tilstand og 30 vaskes med en stor mængde vand. Efter omkrystallisation fra cyclohexan fås 70,5 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor- 5-nitro-pyrimidin, smp. 50-52°C.
f) 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin.
70 g 2-cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin 35 hydreres under tilstedeværelse af 8,2 g Raney-nikkel i 700 ml ethanol ved 100 bar i 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet ekstraheres derpå med methylenchlorid, 150142 19 hvorefter opløsningen inddampes/ og remanensen optages i cyclohexan og omkrystalliseres. Man får 41 g 2-cyclo-propyl-4,6-dichlor-5-amino-pyriroidin, smp. 54°C.
Eksempel 21 5 4/6-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
Til en opløsning af 12/9 g ammoniumthiocyanat i 120 ml absolut acetone lader man først langsomt til-dryppe 25,3 g benzoylchlorid, opvarmer i 5 minutter under tilbagesvaling og tildrypper derpå 27 g 5-amino-10 4,6-dimethoxypyrimidin opløst i 50 ml acetone. Man koger blandingen 1 time yderligere under -tilbagesvaling/ lader den afkøle og udhælder den i 1,5 liter vand. Derpå ekstraheres med chloroform og tørres over magnesiumsulfat, hvorpå chloroformen afdestilleres, og remanensen 15 rives med ether og suges fra. Udbytte 34 g (61%) N-ben-zoyl-N'-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidyl)-thiourinstof, smp. 193°C.
34 g N-benzoylthiourinstof koges i 30 ml 10%'s NaOH i 5 minutter. Efter afkøling syrnes med koncentre-20 ret HC1, og pH-værdien indstilles til 9 med 15%'s vandig NH^-opløsning. De udskilte krystaller suges fra og vaskes med vand. Der fås 16 g (70%) N-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidyl)-thiourinstof, smp. 210°C.
16 g af dette thiourinstofderivat suspenderes i 25 3 liter acetone og tilsættes 25,5 g methyliodid. Blan dingen opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Efter afkøling frasuges de udskilte krystaller, som vaskes med acetone og tørres. Der fås 20 g (75%) N-(4,6-dimethoxy- 5-pyrimidyl)-S-methylisothiuroniumiodid, smp. 215°C.
30 En opløsning af 10,7 g af det opnåede isothiuroni- umiodid i 50 ml methanol dryppes til en kogende opløsning af 3,5 g ethylendiamin i 10 ml methanol. Derpå opvarmes reaktionsblandingen i 6 timer under tilbagesvaling. Ved afkøling udskilles krystaller. Man suger fra, 35 optager remanensen i vand, indstiller pH-værdien til 12 med alkali og ekstraherer med chloroform. Derpå tørres den organiske fase og inddampes. Der fås 3,1 g (46%) 150142 20 4.6- dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 230°C.
Eksempel 22 4.6- Diethoxy -5- (2-imidazolin-2-yl) -aminopyrimidin.
5 Analogt med eksempel 21 fremstilles ud fra 5- amino-4,6-diethoxypyrimidin over N-benzoyl-N'-(4,6-die-thoxy-5-pyrimidyl)-thiourinstof (smp. 162°C) N-(4,6-diethoxy-5-pyrimidyl)-thiourinstof (smp. 212°C). Dette methyleres til N-(4,6-diethoxy-5-pyrimidyl)-S-methyΙ-ΙΟ isothiuroniumiodid (smp. 153°C) og giver med ethylen-diamin 4,6-diethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 176-177°C.
Eksempel 23 2,4-Dimethoxy~5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
15 Analogt med eksempel 21 fås ud fra 5-amino-2,4- dimethoxypyrimidin over N-benzoyl-N'-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidyl)-thiourinstof (smp. 182°C) N-(2,4-dimethoxy- 5-pyrimidyl)-thiourinstof (smp. 175°C). Methylering heraf giver N-(2,4-dimethoxy-5-pyrimidyl)-S-methy1-20 isothiuroniumiodid (smp. 166°C), som med ethylenamin giver 2,4-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 194-195°C.
Eksempel 24 4.6- Dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-25 aminopyrimidin.
20 g 5-amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, 15 g l-acetyl-2-imidazolidin-2-on og 200 ml phosphoroxidtri-chlorid omrøres i 48 timer ved 50°C. Overskydende phosphoroxidtrichlorid sidestilleres i vakuum. Rema-30 nensen udhældes derpå i isvand og neutraliseres med kaliumcarbonat. Derpå ekstraherer man med chloroform, inddamper chloroformopløsningen og omkrystalliserer remanensen fra 700 ml methanol-eddikeester (1:1) og får 16,5 g (52%) 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-35 imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 257°C.
150142 21
Eksempel 25 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin.
10 g 4,6-dichlor-2-methyl-5- (l-acetyl-2-imidazoliir-5 2-yl)-aminopyrimidin koges i 400 ml methanol i 48 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes, og remanensen rives med varm tetrahydrofuran. Krystallerne omkrystalliseres fra isopropanol/ether. Der fås 6,4 g (80%) 4-chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-10 pyrimidin som hydrochlorid, smp. 189°C, smp. for basen 217-219°C (sønderdeling).
^H-NMR-spektrum i DMSO-dg, δ-værdi i ppm: 2,53 (SjCH^), 3,65 (s,N-CH2-CH2-N), 3,98 (s, OCH3), 8,66 (to gange NH, deuterierbar).
15 Eksempel 26 4-Chlor-6-ethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
3,0 g 4,6-dichlor-2-methyl-5-(l-acetyl-2-imidazo-lin-2-yl)-aminopyrimidin sættes ved stuetemperatur til 20 en opløsning af 0,5 g natrium i 10 ml ethanol. Derpå opvarmes i 30 minutter til 75°C og filtreres, filtratet inddampes, og remanensen hældes i isvand og krystallerne suges fra. Efter omkrystallisation fra nitromethan fås 1,2 g (45%) 4-chlor-6-ethoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-25 2-yl)-aminopyrimidin, smp. 221°C.
Eksempel 27 4,6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
15 g 5-amino-4,6-dichlorpyrimidin, 13,8 g 1-30 acetyl-2-imidazolin-2-on og 460 ml phosphoroxidtrichlo-rid omrøres i 12 timer ved 50°C. Overskydende phosphor-oxidtrichlorid afdestilleres i vakuum. Remanensen hældes derpå i isvand og neutraliseres med kaliumcarbonat.
Derpå ekstraheres med chloroform og chloroformopløs-35 ningen inddampes, remanensen omkrystalliseres fra nitromethan. Der fås 4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin- 150142 22 .2-yl)-aminopyrimidin, snip. 221°C.
Eksempel 28 4.6- Dichlor-5-(2-imidazolin~2-yl)-aminopyrimidin.
5 4,0 g 4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)- aminopyrimidin henstilles i 80 ml 50%'s eddikesyre i 2 døgn ved 60°C. Derpå inddampes, remanensen optages i vand og ekstraheres med chloroform, hvorved udgangsmateriale og biprodukter fraskilles. Derpå gøres den 10 vandige fase alkalisk, og reaktionsproduktet ekstraheres med chloroform. Der inddampes og fås 1,4 g (41%) 4.6- dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp.
197-198°C.
15 Eksempel 29 4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
3,5 g 4,6-dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin sættes til 30 ml 1%'s natriummethylat-opløsning. Efter 3 timers forløb suges bundfaldet fra, 20 vaskes med vand og omkrystalliseres fra nitromethan.
Der fås 2,1 g 4-chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, smp. 212°C.
Som beskrevet i de ovenstående eksempler blev fremstillet forbindelserne 30-40 med den almene formel I, 25 hvilke forbindelser er sammenfattet i nedenstående tabel: 150142 23 +> Ο Η Π} a Φ t7> r-i a φ •H ft η ε Η φ +)ΛίΝΝΝΝΜ(Ν(ΜΝ01Μ(Μ W 0) ε Φ Ό
* * II
Η Η φ φ
i I
ου I 1
PjCNjoimr^ojomoHovo η goiNmnm^NN<jooH >ι MHOirlNNNNNMrlN +> Φ υ φ ιι ο ο ο ο ο
PnrtJWrfJISrfiWSBSBSBrfiSB
ro ro ro Μ m ro ro
ΓΟ HHlIiiBrHHrHUiliffiW PSUUUUUUUOOUU
η η γογογογογογοκΜ®
οι KffiWMWMUUU
PSffiSBOUUUUUOOO
ro ro ro Η roro Κ SB ® ro ro
P4HHSBKHHUUOSBSB
υυαυυυοοουα r~i Φ ft ·
ε liOrlNfO'il/llOhfflUlO
φ βΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟΓΟ·^ 01
X
W

Claims (7)

150142
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner med 5 den almene formel I R1 R4 N-/ N- R3 $ \—NH / I
10 N=/ N- V 12 3 hvori R , R og R kan være ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen- eller halogenatom, en alkoxy-, alkylthio- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller 15 en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer, idet dog R og R2 ikke samtidigt kan betegne hydrogen, og R4 betegner et hydrogenatom eller en eventuelt med en phenylgruppe substitueret formyl-, acetyl-, propionyl- eller butyryl-gruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte 20 deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en 5-aminopyrimidin med den almene formel II R1
25 R3—^ \ NH2 II N—V 12 3 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, 30 med en l-acylimidazolidin-2-on med den almene formel III ‘ f -N \=0 III
35 L-N i4' 41 4 hvori R har samme betydning som R bortset fra hydrogen, til dannelse af en 1-acylimidazolinylaminopyrimi- 150142 din, og, om ønsket til fremstilling af en forbindel-4 se, hvori R betegner et hydrogenatom, fraspalter 4' R eller 4 b) til fremstilling af forbindelser, hvori R betegner 5 et hydrogenatom, behandler en forbindelse med form- 4 len I, hvori R har den ovenfor angivne betydning, bortset fra hydrogen, med en uorganisk eller organisk syre, en stærk eller svag base, eller med alifatiske alkoholer, eller 10c) til fremstilling af forbindelser, i hvilke mindst én 1 2 3 af substituenterne R , R og R betegner en alkoxy-gruppe som ovenfor defineret, omsætter en forbindelse med formlen I, som har mindst ét halogenatom, med alkoholer med 1-4 C-atomer eller med alkalimetalal-15 koholater med 1-4 C-atomer ved temperaturer mellem 0°C og alkoholens kogepunkt, eller d) til fremstilling af forbindelser, hvori mindst én 12 3 af substituenterne R , R og R betegner en alkyl-thiogruppe med 1-4 C-atomer, omsætter en forbindelse 20 med formlen I, som har mindst 1 halogenatom, med et alkalimetalsalt af .alkylmercaptan med 1-4 C-atomer ved G°C, eller ved forhøjet temperatur, eller e) omsætter et S-alkylisothiuroniumsalt med den almene formel IV R1
25 N_/ ,NH
3 H \ / R. // \\—NH-C ,ΗΧ IV N \-R5 'R2 12 3 30 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betyd- 5 ning, og R betegner en alkylgruppe, fortrinsvis en methylgruppe, og X betegner et halogenatom, med ethylendiamin, og, når R skal betegne en eventuelt med en phenylgruppe substitueret formyl-, acetyl-, 35 propionyl- eller butyrylgruppe, indfører en sådan, hvorpå man, om ønsket, overfører en fremstillet forbindelse med formlen (I) i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK481879A 1978-11-15 1979-11-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf DK150142C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2849537 1978-11-15
DE2849537A DE2849537C2 (de) 1978-11-15 1978-11-15 Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19792937023 DE2937023A1 (de) 1979-09-13 1979-09-13 Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung
DE2937023 1979-09-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK481879A DK481879A (da) 1980-05-16
DK150142B true DK150142B (da) 1986-12-15
DK150142C DK150142C (da) 1987-06-01

Family

ID=25776489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK481879A DK150142C (da) 1978-11-15 1979-11-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4323570A (da)
AT (1) AT374197B (da)
AU (1) AU541305B1 (da)
CA (1) CA1138454A (da)
CH (1) CH642965A5 (da)
DK (1) DK150142C (da)
ES (1) ES486349A1 (da)
FR (1) FR2441625A1 (da)
GB (1) GB2039275B (da)
IT (1) IT1127225B (da)
NL (2) NL190553C (da)
SE (1) SE440079B (da)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2146986B (en) * 1983-09-23 1987-06-17 Lilly Co Eli Process for preparing 5-substituted pyrimidines
DE3729299A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Beiersdorf Ag Transdermales therapeutisches system
DE3739779A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Beiersdorf Ag Pharmazeutische praeparate
DE3904795C2 (de) * 1989-02-17 2000-10-12 Lilly Pharma Produktion Gmbh & Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung
US5972948A (en) * 1994-07-01 1999-10-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method of inhibiting hyperglycemia and pharmaceutical composition for use therein
DE4423177A1 (de) * 1994-07-01 1996-01-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Antihyperglykämisch wirksame Arzneimittel
US5977121A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Use of moxonidine for the treatment of atherosclerosis
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
PL330637A1 (en) * 1996-06-06 1999-05-24 Lilly Co Eli Agent for and method of treating hypostatic cardiac insufficiency
CA2229123A1 (en) * 1997-02-11 1998-08-11 Mitchell Irvin Steinberg Pharmaceutical agents
DE19722322A1 (de) * 1997-05-28 1998-12-03 Solvay Pharm Gmbh Nephroprotektives Arzneimittel
EP0954316A4 (en) * 1997-09-03 2002-02-13 Lilly Co Eli PYRIMIDINE DERIVATIVES
DE19911371A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von funktionellen Störungen und Erkrankungen der unteren Darmwege, insbesondere von damit einhergehenden abdominalen visceralen Schmerzen
AU2003257418A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicament for the treatment of diseases requiring inhibition or a reduction in the activity of ph value-regulating bicarbonate transporter proteins
CA2637292A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
ES2369113T3 (es) 2006-06-26 2011-11-25 Chemagis Ltd. Procedimiento mejorado para producir moxonidina.
DE602006003204D1 (de) * 2006-06-26 2008-11-27 Chemagis Ltd Reinigungsverfahren von Moxonidine
EP1894926A1 (en) * 2006-06-26 2008-03-05 Chemagis Ltd. Polymorphs of moxonidine and processes for preparation therefor
WO2008020425A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Chemagis Ltd. Crystalline moxonidine comprising single tautomer and preparation process therefor
DE602006018139D1 (de) * 2006-08-31 2010-12-23 Chemagis Ltd Verwendung der Monoxidinssalze zur Reinigung von Monoxidin
KR101172940B1 (ko) * 2006-10-19 2012-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 트레이스 아민 관련 수용체에 대해 친화도를 갖는 아미노메틸-2-이미다졸
AU2007312390B2 (en) * 2006-10-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminomethyl-4-imidazoles
JP5064511B2 (ja) * 2006-11-02 2012-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 痕跡アミン関連受容体調節剤としての置換２−イミダゾール
KR101134226B1 (ko) * 2006-11-16 2012-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환된 4-이미다졸
WO2008073125A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Chemagis Ltd. Moxonidine analogs, preparation processes and uses therefor
WO2008071574A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
JP5248528B2 (ja) 2007-02-02 2013-07-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ疾患用のｔａａｒ１リガンドとしての新規２−アミノオキサゾリン
CA2676944C (en) * 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
EP2173720A2 (en) 2007-07-02 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
BRPI0812833A2 (pt) * 2007-07-03 2014-12-09 Hoffmann La Roche 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos
KR101133862B1 (ko) * 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
JP2010535172A (ja) * 2007-08-02 2010-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ障害の処置のためのベンズアミド誘導体の使用
AU2008285795A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as TAAR1 ligands
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
CN102083805A (zh) * 2008-07-24 2011-06-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 4,5-二氢-唑-2-基衍生物
US20100311798A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Decoret Guillaume 2-aminooxazolines as taar1 ligands
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
EP2586779A1 (en) 2011-10-24 2013-05-01 Hetero Research Foundation Process for the preparation of moxonidine
DE102012215896A1 (de) 2012-09-07 2014-03-13 Wörwag Pharma GmbH & Co.KG Moxonidinsynthese mit Hilfe organischer Basen
EP2738165B1 (en) 2012-12-03 2016-10-12 WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG Method by means of phase transfer catalysis
EP2765131B1 (en) 2013-02-08 2016-11-23 Arevipharma GmbH Process for the production of Moxonidine
WO2014140034A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Farmak, A.S. Improved process for the manufacture of moxonidine
EP2829540A1 (en) 2013-07-26 2015-01-28 Abbott Healthcare Products B.V. Synthesis of substituted aminopyridines
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
SG11201807516UA (en) 2016-03-17 2018-09-27 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
EP4243826A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 3Z Ehf Novel treatments of attention deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754832A (fr) 1969-08-14 1971-02-15 Beecham Group Ltd Iminazolines
GB1319840A (en) * 1970-08-27 1973-06-13 Beecham Group Ltd Substituted 5-amino imidazoles
BE795636A (fr) * 1972-02-19 1973-08-20 Schering Ag Nitroimidazolylpyrimidines, et leur procede de preparation
US4029792A (en) * 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
DE2220906A1 (de) * 1972-04-28 1973-11-15 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
BE503170A (da) * 1975-09-02

Also Published As

Publication number Publication date
CA1138454A (en) 1982-12-28
CH642965A5 (de) 1984-05-15
US4323570A (en) 1982-04-06
NL190553C (nl) 1994-04-18
FR2441625B1 (da) 1981-12-31
IT1127225B (it) 1986-05-21
ES486349A1 (es) 1980-06-16
NL7908192A (nl) 1980-05-19
GB2039275B (en) 1982-11-17
ATA727079A (de) 1983-08-15
NL940011I2 (nl) 1998-05-06
AU541305B1 (en) 1985-01-03
AT374197B (de) 1984-03-26
DK481879A (da) 1980-05-16
SE7909392L (sv) 1980-05-16
NL940011I1 (nl) 1994-08-01
FR2441625A1 (fr) 1980-06-13
SE440079B (sv) 1985-07-15
DK150142C (da) 1987-06-01
IT7927284A0 (it) 1979-11-14
GB2039275A (en) 1980-08-06
NL190553B (nl) 1993-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150142B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
EP0055583B1 (en) Antihypertensives
AU652238B2 (en) Sulfonamides and their medical use
US2430439A (en) Sulfonamido pyrimidines
US4746664A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
Zanatta et al. Haloacetylated enol ethers. 9. Synthesis of 4‐trifluoromethyl‐2‐methyl [phenyl] pyrimidines and tetrahydro derivatives
US8735412B2 (en) Sulfoximine-substituted anilinopyrimidine derivatives as CDK inhibitors, the production thereof, and use as medicine
CA2538909A1 (en) 2,4 di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as zap-70 and/or syk inhibitors
NO115800B (da)
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
JPH02191247A (ja) グアニジン誘導体
WO2010150279A2 (en) Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
JPS6354714B2 (da)
US2624731A (en) S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US2688019A (en) 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
US3498984A (en) 4-amino-2-phenyl-6-thiopyrimidines
Curd et al. 71. Synthetic antimalarials. Part IV. 2-Phenylguanidino-4-aminoalkylamino-6-methylpyrimidines
US3432493A (en) Substituted sulfanilamides
Li et al. An efficient three-component, one-pot synthesis of 2-alkylthio-4-amino-5-cyano-6-aryl (alkyl) pyrimidines in water
US3461131A (en) Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives
US3553198A (en) 2,4,6-substituted-5-arylsulfonyl-pyrimidines
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
US2465568A (en) Pyrimidine compounds
US4434167A (en) Pyrimidyl thioureas useful for the treatment of hypertension and hyperlipidemia

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00003, 940517

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00003, 940517

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1994 00003, 940517, EXPIRES: 20041114

PUP Patent expired