KR101134226B1 - 치환된 4-이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009028856226-pct00100
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -CH2-, -CH- 또는 -O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH- 또는 결합이되, X가 -O-인 경우 Y는 -CH2-이고;
Z는 -CH2- 또는 -CH-이고;
m은 1 또는 2이되, m이 2인 경우 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1 또는 2이되, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

치환된 4-이미다졸{SUBSTITUTED 4-IMIDAZOLES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112009028856226-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -CH2-, -CH- 또는 -O-이고;
Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH- 또는 결합이되, X가 -O-인 경우 Y는 -CH2-이고;
Z는 -CH2- 또는 -CH-이고;
m은 1 또는 2이되, m이 2인 경우 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1 또는 2이되, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이의 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학적 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다[문헌 2 내지 5]. 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[문헌 6].
이들의 조절곤란은 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증[문헌 7], 및 다른 이상상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애[문헌 8 및 9]와 연결된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서의 해부학적으로 별개인 고-친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다[문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나, 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 매개되는 것으로 여겨진다[문헌 9, 12 및 13]. 이러한 관점은 최근에 미량 아민 결합 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변화하였다[문헌 7 및 14]. 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포 함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다[문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간 및 설치류 사이에서 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1-4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병적 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
따라서, 미량 아민 결합 수용체에 대한 지식을 증가시키기 위한 광범위한 관심이 존재한다.
참고 문헌
[문헌 1] Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
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[문헌 3] Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
[문헌 4] Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352;
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[문헌 6] Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker;
[문헌 7] Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
[문헌 8] Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
[문헌 9] Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
[문헌 10] Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
[문헌 11] McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
[문헌 12] Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
[문헌 13] Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
[문헌 14] Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명의 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -CH2-이고, Y가 결합인 화합물이다.
이러한 화합물은 다음과 같다:
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
5-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
(RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
7-에틸-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
4-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
7-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
5,6-다이플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
(RS)-5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌; 또는
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -CH2-이고, Y가 -CH2-인 화합물이다.
이러한 화합물은 다음과 같다:
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
(RS)-6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
6-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
(-)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
7-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 또는
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -O-이고, Y가 -CH2-인 화합물이다.
이러한 화합물은 다음과 같다:
4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 또는
(-)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -CH2-이고, Y가 -CH2CH2-인 화합물이다.
이러한 화합물은 다음과 같다:
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀; 또는
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009028856226-pct00002
Figure 112009028856226-pct00003
화학식 I
Figure 112009028856226-pct00004
Figure 112009028856226-pct00005
Figure 112009028856226-pct00006
Figure 112009028856226-pct00007
Figure 112009028856226-pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, Y, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 상기한 바와 같은 제조 방법 변형 및 하기 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 화학 문헌에 달리 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112009028856226-pct00009
반응식 1은 아민 성분으로서 화학식 II의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(X가 -CH2-임) 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(X가 -O-임), 및 카본일 성분으로서 화학식 III의 이미다졸-4-카복스알데하이드 또는 (이미다졸-4-일)-알킬-케톤을 사용하는 환원적 아민화를 기술한다.
방법 2
Figure 112009028856226-pct00010
반응식 2는 화학식 IV의 아민 성분으로서 인돌린 화합물, 및 카본일 성분으로서 화학식 III의 이미다졸-4-카복스알데하이드 또는 (이미다졸-4-일)-알킬-케톤을 사용하는 환원적 아민화를 기술한다. 인돌린 화합물은 상응하는 화학식 V의 인돌 유사체의 환원에 의해 제조될 수 있다.
방법 3
Figure 112009028856226-pct00011
반응식 3은 아민 성분으로서 화학식 VI의 인돌린 화합물(-X-Y-가 -CH2-임), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물(-X-Y-가 -CH2-CH2-임) 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 화합물(-X-Y-가 -O-CH2-임), 및 카본일 성분으로서 화학식 III의 이미다졸-4-카복스알데하이드 또는 (이미다졸-4-일)-알킬-케톤을 사용하는 환원적 아민화를 기술한다. 아미노 화합물은 그리그나드(Grignard) 시약의 첨가 및 이어지는 환원에 의해 상응하는 화학식 VII의 1,3-다이하이드로-인돌-2-온 화합물(-X-Y-가 -CH2-임), 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온 화합물(-X-Y-가 -CH2-CH2-임) 또는 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 화합물(-X-Y-가 -O-CH2-임)로부터 제조될 수 있다.
방법 4
Figure 112009028856226-pct00012
상기 식에서,
PG는 R3으로의 FG1의 변형에 사용된 조건에 안정한 질소 보호기, 예를 들어 t-부톡시카본일(BOC)이다.
출발 물질이 아릴 고리상에 반응성 작용기(예를 들어, 유리 하이드록시 기)를 갖는 경우, 환원적 아민화 단계를 수행하기 전에 작용기 변형을 수행하는 것이 가능할 수 있다. 목적 작용기 변형을 수행하기 위하여, 먼저 후속적으로 환원적 아민화 단계에 참가할 필요가 있는 질소 원자를 보호하는 것이 유리함이 빈번하게 증명된다. 예를 들어, 이러한 질소 원자는 t-부틸 카밤에이트 잔기로의 전환에 의해 보호될 수 있다. 작용기 변형의 예는 화학 문헌에 이미 기술된 통상적인 작용 기 변형, 예를 들어 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 및 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 사용한 처리에 의한 R3(이때, 알킬 에터)으로의 FG1(이때, 하이드록시)의 변형을 포함한다. 다른 가능한 작용기 변형은 에반스(Evans) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940]의 방법에 따른, 아릴 보론산 및 구리(II) 아세테이트를 사용한 처리에 의한 R3(이때, 아릴 에터)으로의 FG1(이때, 하이드록시)의 변형이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 상기 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정은 하기 본원의 제조예 및 실시예를 참조하여 구체적으로 예시될 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 과정이 당연히 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 화학량론적 양 이상의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤 조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 사용하는 처리에 의해 수행된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등, 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃에서 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전하거나, 또는 보다 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 분리될 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 화학량론적 당량 이상의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카본에이트, 나트륨 바이카본에이트, 암모니아 등을 사용하여 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 양호한 친화도를 갖음이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 린데만(Lindemann) 등의 문헌 14에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식하였다. 제조사의 지시에 따라 익스펜드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)) 을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간에 배양 매질을 1mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 EIA 과정에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
합류점에서의 세포를 Ca2+ 및 Mg2+가 없고, 10mM EDTA를 함유하는 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 세정하고, 4℃에서 5분 동안 1,000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 이어서, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 함침시킴으로써 즉시 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)에 현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 20㎖ 완충액 A에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 미국 일리노이주 록포드 소재)의 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg로 원심분리하고, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20mM)(완충액 B)에 ㎖ 당 200g 단백질로 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
결합 분석을 1㎖의 최종 부피에서 4℃ 및 30분의 배양 시간을 사용하여 수행하였다. 방사리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도로 사용하여, 첨가된 총 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 바운드 및 약 70 내지 80%의 총 결합을 나타내는 특이적인 결합을 제공하였다. 비특이적인 결합은 적절한 비표지된 리간드(10μM)의 존재하에 결합 된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의된다. 경쟁 리간드를 넓은 범위의 농도(10pM 내지 30μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이고, 이는 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각각의 실험은 2회 수행되었다. 모든 배양은 폴리에틸렌이민 0.3%중에서 2시간 이상 동안 예비-침액된 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통해, 필터메이트 96 셀 하베스터(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하는 신속한 여과를 통해 종결되었다. 이어서, 관 및 필터를 1㎖ 분취액의 차가운 완충액 B로 3회 세척하였다. 필터를 건조하지 않고, 울티마 골드(Ultima gold; 45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침액시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter; 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 0.001 내지 0.100의 TAAR1에 대한 마우스내 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure 112009028856226-pct00013
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제형의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제형은 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제형의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤 라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제형은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계의 질환, 예를 들어 우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞추어 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01mg 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 상한치는 이것이 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure 112009028856226-pct00014
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 분쇄 장치를 통과하도록 한다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112009028856226-pct00015
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00016
이미다졸-4-카복스알데하이드(0.75g, 7.81mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로 하이드라이드(3.31g, 15.6mmol) 및 아세트산(0.06㎖, 1.04mmol)을 순차적으로 1,2-다이클로로에탄(12㎖)중 2-메틸인돌린(0.50g, 5.20mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 진탕한 후, 트라이에틸아민(0.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 진탕하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.28g, 25%); MS(ISP): 214.1([M+H]+).
실시예 2
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00017
1,2-다이클로로에탄중 인돌린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 200.1([M+H]+).
실시예 3
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00018
1,2-다이클로로에탄중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴날딘, 이미다졸-4-카복스알 데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.4([M+H]+).
실시예 4
5-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00019
1,2-다이클로로에탄중 5-브로모인돌린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 280.1([{81Br}M+H]+), 278.1([{79Br}M+H]+).
실시예 5
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00020
1,2-다이클로로에탄중 6-(트라이플루오로메틸)인돌린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 268.3([M+H]+).
실시예 6
(RS)-6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00021
1,2-다이클로로에탄중 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 246.3([M+H]+).
실시예 7
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00022
1,2-다이클로로에탄중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.4([M+H]+).
실시예 8
(RS)-2-메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00023
1,2-다이클로로에탄중 2-메틸인돌린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.4([M+H]+).
실시예 9
2-메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00024
1,2-다이클로로에탄중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴날딘, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 242.3([M+H]+).
실시예 10
5-브로모-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00025
1,2-다이클로로에탄중 5-브로모인돌린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 294.0([{81Br}M+H]+), 292.0([{79Br}M+H]+).
실시예 11
1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00026
1,2-다이클로로에탄중 6-(트라이플루오로메틸)인돌린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 282.3([M+H]+).
실시예 12
(RS)-6-플루오로-2-메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00027
1,2-다이클로로에탄중 6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 260.3([M+H]+).
실시예 13
1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00028
1,2-다이클로로에탄중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.6([M+H]+).
실시예 14
5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00029
1,2-다이클로로에탄중 5-클로로인돌린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 15
5-클로로-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00030
1,2-다이클로로에탄중 5-클로로인돌린, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 250.1([{37Cl}M+H]+), 248.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 16
(RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00031
(a) (RS)-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00032
나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.76g, 12.1mmol)를 아세트산(7㎖)중 5-클로로-2-메틸인돌(1.00g, 6.04mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 5N 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.00g, 100%); MS(ISP): 170.2([{37Cl}M+H]+), 168.3([{35Cl}M+H]+).
(b) (RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00033
1,2-다이클로로에탄중 (RS)-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산 으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 250.2([{37Cl}M+H]+), 248.3([{35Cl}M+H]+).
실시예 17
(RS)-5-클로로-2-메틸-1-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00034
1,2-다이클로로에탄중 (RS)-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 264.2([{37Cl}M+H]+), 262.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 18
4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00035
1,2-다이클로로에탄중 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 216.4([M+H]+).
실시예 19
4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00036
1,2-다이클로로에탄중 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 2-메틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 20
1-(2-부틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00037
THF중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 2-n-부틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 270.4([M+H]+).
실시예 21
1-(2-부틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00038
THF중 인돌린, 2-n-부틸-이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 256.4([M+H]+).
실시예 22
(2RS,3RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00039
아세트산중 2,3-다이메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.6([M+H]+).
실시예 23
7-에틸-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00040
아세트산중 7-에틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.6([M+H]+).
실시예 24
6-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00041
아세트산중 6-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 25
4-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00042
아세트산중 4-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 26
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00043
아세트산중 5-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 27
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00044
아세트산중 6-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 28
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00045
아세트산중 7-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 29
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00046
아세트산중 5-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 30
(RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00047
아세트산중 5-메톡시-2-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였 다. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 31
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00048
아세트산중 4-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 32
7-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00049
아세트산중 7-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 33
6-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00050
1,2-다이클로로에탄중 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 294.1([{81Br}M+H]+), 292.1([{79Br}M+H]+).
실시예 34
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00051
아세트산중 6-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.1([M+H]+).
실시예 35
( RS )-1-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00052
아세트산중 3-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.1([M+H]+).
실시예 36
5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00053
아세트산중 5-플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 218.3([M+H]+).
실시예 37
6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00054
아세트산중 6-플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 218.3([M+H]+).
실시예 38
5,6-다이플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00055
아세트산중 5,6-다이플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 236.4([M+H]+).
실시예 39
(RS)-5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00056
아세트산중 5-플루오로-2-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 232.1([M+H]+).
실시예 40
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00057
아세트산중 7-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.1([M+H]+).
실시예 41
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009028856226-pct00058
아세트산중 4-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 16과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 214.1([M+H]+).
실시예 42
1-(5-플루오로-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00059
(a) 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure 112009028856226-pct00060
5-플루오로-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g)를 10분의 기간에 걸쳐 아르곤 대기하에 0℃에서 DMF(15㎖)중 NaH(276mg; 광유중 55% 분산액)의 교반된 현탁액에 분할식으로 첨가하였다(강력한 발포). 빙 욕을 제거하고, 혼합물(거의 투명한 담갈색 용액)을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙 욕에서 다시 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)-에톡시메틸클로라이드(1.24㎖)를 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물(실온까지 천천히 가온됨)을 16시간 동안 교반하였다. 회백색 슬러리를 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc(25㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리 카 겔; 구배: 사이클로헥산으로부터 사이클로헥산/EtOAc 3:2)로 정제하여 담황색 오일로서 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.57g)를 수득하였다. MS(ISP): 288.9([M+H]+).
(b) [5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
Figure 112009028856226-pct00061
첨가하는 동안 10분 동안(온도 -75℃ 미만) DIBAL(1.72㎖; 톨루엔중 20중량% 용액)을 아르곤 대기하에 -78℃에서 톨루엔(10㎖)중 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(400mg)의 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 에스터의 전환이 불완전함을 발견하였다. DIBAL 용액(1.17㎖)을 5분의 기간에 걸쳐 더욱 첨가하고, -78℃에서의 교반을 1시간 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 10㎖ 칼륨-나트륨 타르트레이트 농축 수용액을 첨가함으로써 급랭시켰다. 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체로서 [5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(346mg)을 수득하였다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다. MS(ISP): 247.3([M+H]+).
(c) 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
Figure 112009028856226-pct00062
MnO2(1.20g)를 아르곤 대기하에 실온에서 다이클로로메탄(15㎖)중 [5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(339mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 가열 환류하고, 이러한 온도에서 교반을 18시간 동안 계속한 후, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 담황색 점성 오일로서 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(262mg)를 수득하였다. 조질 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다. MS(EI): 171.1([M-Si(Me)3]).
(d) 1-[5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00063
아연 클로라이드(409mg) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(100mg)을 실온에서 아르곤 대기하에 메탄올(10㎖)중 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(202mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 투명한 담황색 용액을 4시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(141mg)을 한 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이러한 온도에서의 교반을 22시간 동안 계속하였다. 반응물을 실리카 겔에 직접 흡착시켰다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산으로부터 사이클로헥산/EtOAc 65:35)로 단리하여 무색 점성 오일로서 1-[5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(238mg)을 수득하였다. MS(ISP): 362.3([M+H]+).
(e) 1-(5-플루오로-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00064
TBAF(1.1㎖; THF중 1M 용액)를 아르곤 대기하에 실온에서 THF(5㎖)중 1-[5-플루오로-1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(103mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 이러한 온도에서의 교반을 20분 동안 계속한 후, 혼합물을 실리카 겔에 직접 흡착시켰다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산으로부터 EtOAc)로 단리하여 담황색 고체로서 1-(5-플루오로-1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(32mg)을 수득하였다. (MS(ISP): 232.1([M+H]+).
실시예 43
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀
Figure 112009028856226-pct00065
1,2-다이클로로에탄중 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀 하이드로클로라이드(CAS: 23561-82-2), 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 258.3([M+H]+).
실시예 44
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀
Figure 112009028856226-pct00066
1,2-다이클로로에탄중 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 228.1([M+H]+).
실시예 45
(RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00067
(a) ( RS )-3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00068
메틸마그네슘 클로라이드(17.9㎖, 3 M, 53.7mmol)의 THF 용액을 5℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖)중 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(2.00g, 13.4mmol)의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 20㎖ 아세트산의 적가에 의해 급랭시켰다. 이어서, 나트륨 보로하이드라이드(1.27g, 33.5mmol)를 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하고, 3N 나트륨 하이드록사이드 수용액을 혼합물이 pH 10이 될 때까지 적가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.92g, 46%); MS(ISP): 150.3([M+H]+).
(b) (RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00069
1,2-다이클로로에탄중 (RS)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 46
(+)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00070
키랄 HPLC(키라셀(Chiracel) OD 칼럼; 용리액 이소프로판올/헵탄 10:90; 유속 35㎖ 분-1; 압력 15바; 체류 시간 65분)를 사용하여 (RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(실시예 3)의 거울상 이성질체를 분리하였다. MS(ISP): 228.4([M+H]+). [α]D 20=+6.54°(c=0.52, MeOH).
실시예 47
(-)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00071
키랄 HPLC(키라셀 OD 칼럼; 용리액 이소프로판올/헵탄 10:90; 유속 35㎖ 분-1; 압력 15바; 체류 시간 87분)를 사용하여 (RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(실시예 3)의 거울상 이성질체를 분리하였다. MS(ISP): 228.4([M+H]+). [α]D 20=-6.28°(c=0.52, MeOH). 96% ee.
실시예 48
(+)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00072
키랄 HPLC(키라셀 OD 칼럼; 용리액 이소프로판올/헵탄 10:90; 유속 35㎖ 분-1; 압력 15바; 체류 시간 59분)를 사용하여 (RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(실시예 45)의 거울상 이성질체를 분리하였다. [α]D 20=+31.8°(c=0.60, MeOH).
실시예 49
(-)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009028856226-pct00073
키랄 HPLC(키라셀 OD 칼럼; 용리액 이소프로판올/헵탄 10:90; 유속 35㎖ 분-1; 압력 15바; 체류 시간 67분)를 사용하여 (RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(실시예 45)의 거울상 이성질체를 분리하였다. MS(ISP): 228.4([M+H]+). [α]D 20=-24.4°(c=0.58, MeOH). 76% ee.
실시예 50
(RS)-2-에틸-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00074
테트라하이드로푸란중 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온 및 에틸마그네슘 클로라이드로부터 출발한 후, 아세트산 및 테트라하이드로푸란중 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 처리하고, 이어서 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 45와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 242.3([M+H]+).
실시예 51
1-(3H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00075
1,2-다이클로로에탄중 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 52
1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00076
(a) 7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112009028856226-pct00077
다이-t-부틸다이카본에이트(1.54g, 7.04mmol) 및 트라이에틸아민(1.86㎖, 13.4mmol)을 다이클로로메탄(40㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올(0.50g, 3.35mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 pH 6까지 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 설 페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 메탄올(40㎖)중에 용해시키고, 나트륨 하이드록사이드 수용액(6.70㎖, 13.4mmol, 2M)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% 시트르산 수용액을 첨가함으로써 pH 6까지 산성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용되는 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.33g, 40%); MS(ISP): 250.3([M+H]+), 194.4([M+H-Me2C=CH2]+).
(b) 7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112009028856226-pct00078
나트륨 하이드라이드(23mg, 0.57mmol, 오일중 60% 분산액)를 N,N-다이메틸폼아마이드(6㎖)중 7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스터(120mg, 0.48mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸 요오다이드(0.04㎖, 0.64mmol)를 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10㎖)을 첨가함으로써 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(52mg, 41%); MS(ISP): 264.0([M+H]+), 208.1([M+H-Me2C=CH2]+).
(c) 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00079
트라이플루오로아세트산(0.23㎖, 3.01mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(7㎖)중 7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-부틸 에스터(52mg, 0.20mmol)의 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 나트륨 카본에이트 수용액을 적가함으로써 pH 9까지 염기성으로 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란의 1:1 혼합물로 3회 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에서 농축하여 담갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(37mg, 92%); MS(ISP): 164.4([M+H]+).
(d) 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00080
1,2-다이클로로에탄중 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 53
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00081
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드중 메틸 요오다이드 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 54
6-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00082
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드 로 처리하고, 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드중 벤질 브로마이드 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 320.3([M+H]+).
실시예 55
5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00083
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드중 벤질 브로마이드 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 320.3([M+H]+).
실시예 56
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-이소프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00084
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, N,N-다이메틸폼아마이드중 이소프로필 브로마이드 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 272.3([M+H]+).
실시예 57
7-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00085
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드중 벤질 브로마이드 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 1,2- 다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 320.3([M+H]+).
실시예 58
7-에톡시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00086
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드중 요오도에탄 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 258.0([M+H]+).
실시예 59
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-이소프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00087
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-t-부틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 메탄올중 나트륨 하이드록사이드로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드중 2-브로모프로판 및 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 52와 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 272.5([M+H]+).
실시예 60
1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00088
(a) 7-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00089
0.19g(1.56mmol) 페닐보론산, 0.27g(1.49mmol) 구리(II) 아세테이트, 압수저 끝의 4Å 분자 체 및 0.64㎖(5.03mmol) 트라이에틸아민을 10㎖ 다이클로로메탄중 0.15g(1.01mmol) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄으로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 진공중에 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실 리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 담황색 오일로서 15mg(7%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 226.3([M+H]+).
(b) 1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00090
1,2-다이클로로에탄중 7-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS(ISP): 306.4([M+H]+).
실시예 61
1-(1H- 이미다졸 -4- 일메틸 )-5- 페녹시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린
Figure 112009028856226-pct00091
다이클로로메탄중 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올, 페닐보론산, 구리(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발한 후, 1,2-다이클로로에탄중 이미다졸-4-카복스알데하이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산으로 처리하여 실시예 60과 유사하게 수득하였다. MS(ISP): 306.1([M+H]+).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
    Figure 112009028856800-pct00101
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R2는 C1-7 알킬이고;
    R3은 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    X는 -CH2-, -CHR2- 또는 -O-이고;
    Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 결합이되, X가 -O-인 경우 Y는 -CH2-이고;
    Z는 -CH2- 또는 -CHR2-이되, -CHR2-인 X 및 Z에 대해 R2가 동시에 2개의 위치에 존재하는 경우 R2는 동일한 알킬이거나 상이할 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이되, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 상이할 수 있되;
    화학식 Ia의 화합물은 1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 또는 1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Y가 결합인 화학식 Ia의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    5-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    (RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    7-에틸-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    4-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    7-클로로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    (RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    5,6-다이플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    (RS)-5-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌;
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌; 또는
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
    인 화학식 Ia의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Y가 -CH2-인 화학식 Ia의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (RS)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    (RS)-6-플루오로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    6-브로모-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    (-)-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    7-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 또는
    1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
    인 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-이고, Y가 -CH2-인 화학식 Ia의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (RS)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 또는
    (-)-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
    인 화학식 Ia의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, Y가 -CH2CH2-인 화학식 Ia의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀; 또는
    1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀
    인 화학식 Ia의 화합물.
  10. (a) 하기 화학식 IIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIa의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I2a의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IVa의 화합물 및 하기 화학식 IIIa의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 I1a의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VIa의 화합물 및 하기 화학식 IIIa의 화합물을 환원적으로 아민화하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009028856800-pct00102
    Figure 112009028856800-pct00103
    Figure 112009028856800-pct00104
    Figure 112009028856800-pct00105
    Figure 112009028856800-pct00106
    Figure 112009028856800-pct00107
    화학식 Ia
    Figure 112009028856800-pct00108
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X, Y, Z 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물.
  12. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 Ia의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질환, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용, 또는 수면 또는 일주기 리듬 장애의 치료를 위한 약제.
  13. 삭제
  14. 제 12 항에 있어서,
    우울증, 정신병적 장애, 파킨슨병, 불안 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제.
  15. 삭제
  16. 삭제
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