KR101176700B1 - 미량 아민 결합된 수용체의 조절자로서 치환된 2-이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026018044-pct00079
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, n이 2인 경우 R은 동일하거나 그렇지 않을 수 있으며;
X는 -CH2-, -CH- 또는 -O-이고;
Y는 -CH2-, -CH- 또는 결합이고, X가 -O-인 경우 Y는 결합이 아닐 수 있고;
Z는 -CH2- 또는 -CH-이고;
m은 0, 1 또는 2이고, m이 2인 경우 R2는 동일하거나 그렇지 않을 수 있으며;
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

미량 아민 결합된 수용체의 조절자로서 치환된 2-이미다졸{SUBSTITUTED 2-IMIDAZOLES AS MODULATORS OF THE TRACE AMINE ASSOCIATED RECEPTORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009026018044-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
X는 -CH2-, -CH- 또는 -O-이고;
Y는 -CH2-, -CH- 또는 결합이고, X가 -O-인 경우 Y는 결합이 아닐 수 있고;
Z는 -CH2- 또는 -CH-이고;
m은 0, 1 또는 2이고, m이 2인 경우 R2는 동일하거나 그렇지 않을 수 있으며;
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 그의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
일반적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 담당한다[1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후의 분해 및 재흡수는 긴밀하게 규제된다. 생체 아민 수준의 불균형은 다수의 병리학적 상태 하에서 변형된 뇌 기능의 원인이 되는 것으 로 알려져 있다[2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포 수준 이하의 국지화와 관련하여 일반적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 포유동물 신경계에서 일반적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[6].
TA의 조절이상(dysregulation)은 정신분열증 및 우울증과 같은 다양한 정신 질환과 연관되어 있고[7], 기타 상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애와 연관되어 있다[8,9].
오랜 기간 동안, TA-특이적 수용체는 오직 인간 및 다른 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 해부학적으로 별개인 고친화성 TA 결합 부위들에 기초하는 것으로 가정되어 왔다[10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 공지된 일반적인 생체 아민의 기계적 작용을 통해 이들의 방출을 개시하거나 이들의 재흡수를 억제하거나 또는 이들 수용체 시스템과 "가교반응시킴으로써(crossreacting)" 매개되는 것으로 생각되었다[9, 12 및 13]. 이 견해는 최근 GPCR의 신규 과들 중 일부, 미량 아민 결합된 수용체(TAAR)의 확인으로 상당히 변하였다[7 및 14]. 인간에게는 9개의 TAAR 유전자가 존재하고(3개의 슈도진(pseudogene)을 포함함), 마우스에게는 16개의 유전자가 존재한다(1개의 슈도진을 포함함). TAAR 유전자들은 인트론을 함유하지 않으며(하나의 경우는 제외되는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 분절 상에서 서로에 대해 인접하게 위치한다. 철저한 GPCR 파마코포어(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 수용체 유전자들의 계통발생학적 관계에서는 이들 수용체가 3개의 별개의 아과들을 형성하는 것으로 제시하고 있다[7 및 14]. TAAR1은 인간과 설치동물 사이에서 고도로 보존된 4개의 유전자의 제 1 하위부류(TAAR1 내지 4)에서 있다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절이상은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애와 같은 다양한 질환의 병인의 원인이 되는 것으로 보이며, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 대해 큰 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합된 수용체에 대한 지식을 늘리고자 하는 폭넓은 관심이 존재한다.
참고문헌:
1 - 더치(Deutch, A.Y.) 및 로쓰(Roth, R.H.)의 문헌[(1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience(2nd edn)(Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press];
2 - 웅(Wong, M.L.) 및 리시니오(Licinio, J.)의 문헌[(2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351];
3 - 칼손(Carlsson, A.) 등의 문헌[(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260];
4 - 투이테(Tuite, P.) 및 리스(Riss, J.)의 문헌[(2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352],
5 - 카스텔라노스(Castellanos, F.X.) 및 탄노크(Tannock, R.)의 문헌[(2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628];
6 - 우스딘(Usdin, E.) 및 샌들러(Sandler, M. eds.)의 문헌[(1984), Trace Amines and the brain, Dekker];
7 - 린데만(Lindemann, L.) 및 회너(Hoener, M.)의 문헌[(2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281];
8 - 브란체크(Branchek, T.A.) 및 블랙번(Blackburn, T.P.)의 문헌[(2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97];
9 - 프레몬트(Premont, R.T.) 등의 문헌[(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475];
10 - 무소(Mousseau, D.D.) 및 버터워스(Butterworth, R.F.)의 문헌[(1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291];
11 - 맥코마크(McCormack, J.K.) 등의 문헌[(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101];
12 - 딕(Dyck, L.E.)의 문헌[(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156];
13 - 파커(Parker, E.M.) 및 쿠베두(Cubeddu, L.X.)의 문헌[(1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210];
14 - 린데만 등의 문헌[(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385].
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 생성뿐만 아니라 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 조치는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등이 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 앞서 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 알킬 기를 의미하며, 그 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 CH2이고, Y가 결합이고, Z가 CH2인 것들이다.
이러한 화합물은 다음과 같다:
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
5-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
7-에틸-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
6-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
4-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
7-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌, 또는
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌.
X가 CH이고, Y가 결합이고, Z가 CH인 화합물, 예를 들면 (2RS,3RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌이 더욱 바람직하다.
X가 CH2이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 화합물, 예를 들면 6-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 또는 1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린이 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가의 실시양태는 X가 -O-이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 화학식 I의 화합물, 예를 들면 4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 X가 -O-이고, Y가 CH2이고, Z가 CH인 화학식 I의 화합물, 예를 들면 (RS)-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하는 방법;
Figure 112009026018044-pct00002
Figure 112009026018044-pct00003
Figure 112009026018044-pct00004
[상기 식에서,
R1, R2, R3, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
(b) 하기 화학식 V의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 방법; 또는
Figure 112009026018044-pct00005
화학식 III
Figure 112009026018044-pct00006
Figure 112009026018044-pct00007
[상기 식에서,
R1, R2, R3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
(c) 하기 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 방법; 및
Figure 112009026018044-pct00008
화학식 III
Figure 112009026018044-pct00009
Figure 112009026018044-pct00010
[상기 식에서,
R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다]
필요하다면 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 방법.
화학식 I의 화합물은 상기 기재된 방법의 변형 및 하기 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112009026018044-pct00011
화학식 I1의 화합물은 아민 성분으로서 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(X=CH2) 화합물 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(X=O) 화합물 및 카본일 성분으로서 이미다졸-2-카복스알데히드 또는 2-아세틸이미다졸을 사용하여 환원성 아민화함으로써 제조될 수 있다.
방법 2
Figure 112009026018044-pct00012
화학식 I2의 화합물은 아민 성분으로서 화학식 V의 인돌린 화합물 및 카본일 성분으로서 화학식 III의 이미다졸-2-카복스알데히드 또는 2-아세틸이미다졸을 사용하여 환원성 아민화함으로써 제조될 수 있다. 인돌린 화합물은 통상적인 방식으로 상응하는 인돌 유사체를 환원시켜 제조될 수 있다.
방법 3
Figure 112009026018044-pct00013
화학식 I3의 화합물은 아민 성분(VII)으로서 인돌린 화합물(-X-Y- = -CH2-) 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물(-X-Y- = -CH2-CH2-) 또는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 화합물(-X-Y- = -O-CH2-) 및 카본일 성분(III)으로서 이미다졸-2-카복스알데히드 또는 2-아세틸이미다졸을 사용하여 환원성 아민화함으로써 제조될 수 있다. 아미노 화합물은 그리나드(Grignard) 시약의 첨가 후 통상적인 방식으로 환원시켜 상응하는 1,3-다이하이드로-인돌-2-온 화합물(-X-Y- = -CH2-) 또는 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린 화합물(-X-Y- = -CH2-CH2-) 또는 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 화합물(-X-Y- = -O-CH2-)로부터 제조될 수 있다.
방법 4
Figure 112009026018044-pct00014
아민 출발 물질이 아릴 고리 상에 반응성 작용기(예컨대, 유리 하이드록시 기)를 갖는 경우, 환원성 아민화 단계를 수행하기 전에 작용기 변형을 수행할 수도 있다. 바람직한 작용기 변형을 수행하기 위해, 먼저 질소 원자(이는 이어서 환원성 아민화 단계에 참여하는데 필요하다)를 보호하는 것이 종종 유리한 것으로 입증되었다. 예를 들면, 이러한 질소 원자는 3급-뷰틸 카바메이트 잔기로 전환되어 보호될 수 있다. 작용기 변형의 예는 화학 문헌에 이미 기재된 통상의 작용기 변형, 예컨대 수소화나트륨과 같은 염기 및 알킬 할라이드와 같은 알킬화제의 처리에 의한 FG1 = 하이드록시의 FG2 = 알킬 에터로의 변형을 포함한다. 다른 가능한 작용기 변형은 에반스(Evans) 등의 방법에 따른 아릴 보론산 및 구리(II) 아세테이트로의 처리에 의한 FG1 = 하이드록시의 FG2 = 아릴 에터로의 변형이다(문헌[Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940]).
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 전환은 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매 중에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 동시에 침전되거나 덜 극성인 용매에 의해 용액을 형성할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 화학량론적 당량 이상의 적당한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 부가염은 유용한 약리학적 성질들을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 본원에서 제시되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 핵산전달감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR 1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌에 기재된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다[14]. 익스팬드 하이 피델러티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조업자의 지시사항에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen)) 내에 클로닝시켰다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론테크(BD Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 내에 서브클로닝시키고, 세포주 내의 도입 전에 발현 벡터를 서열 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 핵산전달감염된 세포주를 생성시키기 위해, HEK293 세포를, 제조업자의 지시사항에 따라 (전술된) TAAR 암호화 서열이 함유된 pIRESneo2 발현 플라스미드로 리포펙트아민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)과 함께 핵산전달감염시키고, 핵산전달감염 24시간 후, 배양 배지를 G418(시그마(Sigma), 스위스 부흐 소재) 1mg/ml로 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리시키고, 확대시키고, 제조업자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 절차에 따라 cAMP 바이오트랙 엔자임 이뮤노어세이(Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(앰머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입된 화합물임)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 통과의 배양 기간에 대해 안정적 EC50을 나타낸 단클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사성리간드 결합
합류(confluence)에서의 세포를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 10mM EDTA가 함유된 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 헹구고, 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리함으로써 펠렛화시켰다. 그 다음, 상기 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척 하고, 세포 펠렛을 액체 질소 중에 침지시킴으로써 곧바로 동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, 세포 펠렛을 10mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA(완충액 A)가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 A 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(미국 일리노이즈주 록포드 소재)의 방법에 의해 단백질 농도를 측정하였다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, ml당 MgCl2(10mM) 및 CaCl2g 단백질이 포함된 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20mM), 및 (2mM)(완충액 B) 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
결합 분석을 1ml의 최종 부피 및 30분의 항온처리 시간으로 4℃에서 실시하였다. 총 첨가된 방사성리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합, 및 총 결합의 약 70 내지 80%에 해당하는 특이적 결합을 얻기 위해, 방사성리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 사용하였다. 비특이적 결합은 적절한 비표지된 리간드의 존재 하에서 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다(10 μM). 경쟁 리간드들을 광범위한 농도에서 시험하였다(10pM 내지 30μM). 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이었으며, 이는 방사성리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 2번씩 실시하였다. 모든 항온처리는 유니필터-96 플레이츠(UniFilter-96 plates)(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과를 통해 종결시키고, 폴리에틸렌이민 0.3% 중에서 필터메이트(Filtermate) 96 셀 하비스터(Cell Harvester)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 적어도 2시간 동안 예비-침지시켰다. 그 다음, 관 및 필터를 차가운 완충액 B 1ml 분취량으로 3회 세척하였다. 필터들을 건조시키지 않고, 울티마 골드(Ultima gold)(45μl/웰, 패커드 인스트루먼트 캄파니) 중에 침지시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물들은 하기 표에서 제시된 바와 같이 마우스에서 TAAR1에 대해 Ki 값이 0.02 내지 0.20μM인 것으로 나타났다:
Figure 112009026018044-pct00015
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화 유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듬을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계 장애를 포함하며, 그 예로는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이 있다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 상기 상한치는 발견되는 징후에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
항목
 성분
 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로오스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장비에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
항목
 성분
 mg/캡슐
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 함수 락토스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 내에 채운다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 그의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00016
메탄올(15ml) 중의 인돌린(0.20g, 1.68mmol)의 용액에 이미다졸-2-카복스알데히드(0.24g, 2.52mmol), 염화아연(0.92g, 6.71mmol) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.32g, 5.03mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 진탕시킨 후 트라이에틸아민(0.5ml)을 첨가하고 추가로 5분 동안 혼합물을 진탕시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메테인 구배)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.17g, 52%); MS(ISP): 200.3([M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 2
(RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00017
메탄올 중의 (RS)-2-메틸인돌린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 3
(RS)-1-[1-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00018
메탄올 중의 인돌린, 2-아세틸이미다졸, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 214.4([M+H]+).
실시예 4
5-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00019
메탄올 중의 5-브로모인돌린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 280.0([{81Br}M+H]+), 278.1([{79Br}M+H]+).
실시예 5
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00020
메탄올 중의 6-(트라이플루오로메틸)인돌린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 268.1([M+H]+).
실시예 6
5-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00021
메탄올 중의 5-클로로인돌린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 236.1([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 7
(RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00022
(a) (RS)-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00023
아세트산(7ml) 중의 5-클로로-2-메틸인돌(1.00g, 6.04mmol)의 용액에 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.76g, 12.1mmol)를 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 5N 수산화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.00g, 100%); MS(ISP): 170.2([{37Cl}M+H]+), 168.3([{35Cl}M+H]+).
(b) (RS)-5-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00024
실시예 1과 유사하게 메탄올 중의 5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조하였다. MS(ISP): 250.1([{37Cl}M+H]+), 248.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 8
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00025
메탄올 중의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 9
(RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00026
메탄올 중의 (RS)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴알딘, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 228.4([M+H]+).
실시예 10
(RS)-6-플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00027
메탄올 중의 (RS)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 이미다 졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 246.3([M+H]+).
실시예 11
4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009026018044-pct00028
메탄올 중의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 216.4([M+H]+).
실시예 12
(RS)-5-브로모-1-[1-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00029
메탄올 중의 5-브로모인돌린, 2-아세틸이미다졸, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 294.0([{81Br}M+H]+), 292.01([{79Br}M+H]+).
실시예 13
(RS)-5-클로로-1-[1-(1H-이미다졸-2-일)-에틸]-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00030
메탄올 중의 5-클로로인돌린, 2-아세틸이미다졸, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 250.1([{37Cl}M+H]+), 248.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 7과 유사하게 제조하였다:
실시예 14
(2RS,3RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00031
아세트산 중의 2,3-다이메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 228.1([M+H]+).
실시예 15
7-에틸-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00032
아세트산 중의 7-에틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 228.4([M+H]+).
실시예 16
6-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00033
아세트산 중의 6-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 17
4-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00034
아세트산 중의 4-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 18
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00035
아세트산 중의 5-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 230.3([M+H]+).
실시예 19
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00036
아세트산 중의 6-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 20
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00037
아세트산 중의 7-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보 로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 21
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00038
아세트산 중의 5-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 214.4([M+H]+).
실시예 22
(RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-메톡시-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00039
아세트산 중의 5-메톡시-2-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 244.3([M+H]+).
실시예 23
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00040
아세트산 중의 4-메톡시인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 230.3([M+H]+).
실시예 24
7-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00041
아세트산 중의 7-클로로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 236.2([{37Cl}M+H]+), 234.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 25
6-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00042
메탄올 중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-2-카복스알 데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 294.1([{81Br}M+H]+), 292.1([{79Br}M+H]+).
실시예 7과 유사하게 제조하였다:
실시예 26
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00043
아세트산 중의 6-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 214.4([M+H]+).
실시예 27
(RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00044
아세트산 중의 (RS)-3-메틸인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 28
5-플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00045
아세트산 중의 5-플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 218.3([M+H]+).
실시예 29
6-플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00046
아세트산 중의 6-플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 218.4([M+H]+).
실시예 30
5,6-다이플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00047
아세트산 중의 5,6-다이플루오로인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사 이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 236.1([M+H]+).
실시예 31
(RS)-5-플루오로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00048
아세트산 중의 (RS)-5-플루오로-2-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 232.1([M+H]+).
실시예 32
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00049
아세트산 중의 7-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 33
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
Figure 112009026018044-pct00050
아세트산 중의 4-메틸-인돌 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 214.3([M+H]+).
실시예 34
(RS)-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009026018044-pct00051
(a) (RS)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009026018044-pct00052
테트라하이드로퓨란(20ml) 중의 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(2.00g, 13.4mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드의 THF 용액(17.9ml, 3M, 53.7mmol)을 5℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 20ml의 아세트산을 적가하여 급냉시켰다. 그 후, 나트륨 보로하이드라이드(1.27g, 33.5mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 3N 수산화나트륨 용액을 혼합물의 pH가 10이 될 때까지 적가하였다. 그 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상 을 분리하고, 황산나트륨 상에서 유기 상을 건조하고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.92g, 46%); MS(ISP): 150.3([M+H]+).
(b) (RS)-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112009026018044-pct00053
실시예 1과 유사하게 메탄올 중의 (RS)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조하였다. MS(ISP): 230.4([M+H]+).
실시예 34와 유사하게 제조하였다:
실시예 35
(RS)-2-에틸-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00054
테트라하이드로퓨란 중의 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀린온 및 에틸마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 아세트산 및 테트라하이드로퓨란 중의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고, 이어서 메탄올 중의 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 242.4([M+H]+).
실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 36
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00055
메탄올 중의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조됨. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 37
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00056
(a) 7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112009026018044-pct00057
다이클로로메테인(40ml) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올(0.50g, 3.35mmol)의 현탁액에 다이-3급-뷰틸다이카본에이트(1.54g, 7.04mmol) 및 트라이에틸아민(1.86ml, 13.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 45℃에서 교반하였다. 그 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 6으로 산성화시키 고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 메탄올(40ml)에 용해시키고 수산화나트륨 수용액(6.70ml, 13.4mmol, 2M)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 최고 실온으로 냉각시키고 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH 6으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(0.33g, 40%); MS(ISP): 250.3([M+H]+), 194.4([M+H-Me2C=CH2]+).
(b) 7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112009026018044-pct00058
N,N-다이메틸폼아마이드(6ml) 중의 7-하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(120mg, 0.48mmol)의 용액에 수소화나트륨(23mg, 0.57mmol, 오일 중 60% 분산액)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 메틸 요오다이드(0.04ml, 0.64mmol)를 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(10ml)을 첨가하여 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(52mg, 41%); MS(ISP): 264.0([M+H]+), 208.1([M+H-Me2C=CH2]+).
(c) 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00059
다이클로로메테인(7ml) 중의 7-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(52mg, 0.20mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.23ml, 3.01mmol)을 적가한 후 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 적가하여 혼합물을 pH 9로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로퓨란의 1:1 혼합물로 3회 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(37mg, 92%); MS(ISP): 164.4([M+H]+).
(d) 1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00060
실시예 1과 유사하게 메탄올 중의 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조하였다. MS(ISP): 244.4([M+H]+).
실시예 37과 유사하게 제조하였다:
실시예 38
5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00061
다이클로로메테인 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발하여 메탄올 중의 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 벤질 브로마이드 및 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 메탄올 중의 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 320.4([M+H]+).
실시예 39
7-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00062
다이클로로메테인 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발하여 메탄올 중의 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 벤질 브로마이드 및 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 메탄올 중 의 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 320.0([M+H]+).
실시예 40
7-에톡시-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00063
다이클로로메테인 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발하여 메탄올 중의 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 아이오도에테인 및 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 메탄올 중의 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 258.1([M+H]+).
실시예 41
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-아이소프로폭시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00064
다이클로로메테인 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 다이-3급-뷰틸다이카본에이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발하여 메탄올 중의 수산화나트륨으로 처리하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-브로모프로페인 및 수소화나트륨으로 처리하고, 이어서 트라이플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 메탄올 중의 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 272.5([M+H]+).
실시예 42
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00065
(a) 5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00066
다이클로로메테인 10ml 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-5-올 0.15g(1.01mmol)의 용액에 페닐 보론산 0.17g(1.40mmol), 구리(II) 아세테이트 0.25g(1.36mmol), 4Å 분자체의 스패출러(spatula) 말단부 및 트라이에틸아민 0.57ml(4.52mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵테인 구배)에 의해 정제하여 분홍색 오일로서 표제 화합물 34mg(17%)을 제조하였다. MS(ISP): 226.3([M+H]+).
(b) 1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00067
실시예 1과 유사하게 메탄올 중의 5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로부터 제조하였다. MS(ISP): 306.3([M+H]+).
실시예 42와 유사하게 제조하였다:
실시예 43
1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
Figure 112009026018044-pct00068
다이클로로메테인 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-올, 페닐보론산, 구리(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민으로부터 출발하여 메탄올 중에서 이미다졸-2-카복스알데히드, 염화아연 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리함. MS(ISP): 306.3([M+H]+).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112011032465376-pct00069
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3은 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐옥시, 벤질옥시, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬이고;
    X는 -CH2-, -CH- 또는 -O-이고;
    Y는 -CH2-, -CH- 또는 결합이고, X가 -O-인 경우 Y는 결합이 아닐 수 있고;
    Z는 -CH2- 또는 -CH-이고;
    m은 0, 1 또는 2이고, m이 2인 경우 R2는 동일하거나 그렇지 않을 수 있으며;
    n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우 R3은 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2이고, Y가 결합이고, Z가 CH2인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    5-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    7-에틸-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    6-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    4-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    7-클로로-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌,
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-7-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌, 또는
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH이고, Y가 결합이고, Z가 CH인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (2RS,3RS)-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    6-브로모-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린,
    5-벤질옥시-1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린, 또는
    1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-이고, Y가 CH2이고, Z가 CH2인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 -O-이고, Y가 CH2이고, Z가 CH인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (RS)-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진인 화학식 I의 화합물.
  12. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 II
    Figure 112011032465376-pct00070
    화학식 III
    Figure 112011032465376-pct00071
    화학식 I1
    Figure 112011032465376-pct00072
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, X, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I1의 화합물의 제조 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    제 12 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
  14. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신분열증, 신경계 장애, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 물질 남용 또는 대사 장애, 또는 섭식 장애의 치료를 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112012004215548-pct00080
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, Y, Z, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    X는 -CH2- 또는 -CH-이다.
  15. 삭제
  16. 제 14 항에 있어서,
    우울증, 정신 장애, 파킨슨병, 불안 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 V
    Figure 112011032465376-pct00081
    화학식 III
    Figure 112011032465376-pct00082
    화학식 I2
    Figure 112011032465376-pct00083
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I2의 화합물의 제조 방법.
  20. 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 환원하여 아민화하여 하기 화학식 I3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 VII
    Figure 112011032465376-pct00084
    화학식 III
    Figure 112011032465376-pct00085
    화학식 I3
    Figure 112011032465376-pct00086
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    필요하다면, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I3의 화합물의 제조 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    제 19 항 또는 제 20 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
US8242153B2 (en) * 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
JP2014503528A (ja) 2010-12-14 2014-02-13 エレクトロプホレトイクス リミテッド カゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用
WO2023033681A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2-(5-aryl-4 h-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033680A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») Substituted 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[ f][1,4]oxazepines as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)
WO2023033679A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Limited Liability Company «Excellena Research And Development» (Llc «Excellena») (azacycloalkyl)methoxy-substituted benzamides as modulators of trace amine-associated receptor 1 (taar1)

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
FR6551E (fr) 1905-07-27 1906-12-17 Carlo Chiesa Séchoir à tambour rotatif, démontable et transportable, et fonctionnant à ciel ouvert, pour cocons, céréales, etc.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3190802A (en) 1961-10-09 1965-06-22 Boehringer Sohn Ingelheim Shaving composition and method of using same
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754820R (fr) 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
EP0166937B1 (en) 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
SE460901B (sv) 1987-06-04 1989-12-04 Exploweld Ab Vattenbestaendigt elastiskt spraengaemnesmaterial
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
DE69534283T2 (de) 1993-10-13 2006-03-16 Horacek, H. Joseph Clonidinhaltiges arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
CA2229123A1 (en) 1997-02-11 1998-08-11 Mitchell Irvin Steinberg Pharmaceutical agents
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
AU744798B2 (en) 1997-12-04 2002-03-07 Allergan, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP0924209B1 (en) 1997-12-19 2003-05-02 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
AU2001292617A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Oregon Health And Science University Mammalian receptor genes and uses
AU2180802A (en) 2000-11-14 2002-05-27 Hoffmann La Roche Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
US7504508B2 (en) * 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05003456A (es) * 2002-10-04 2005-07-05 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
BRPI0610195A2 (pt) 2005-05-03 2010-06-01 Bayer Cropscience Ag derivados inseticidas de aminoalquil heterociclila e heteroarila substituìdas
EP1945626B1 (en) 2005-08-25 2011-07-27 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
KR20080037070A (ko) * 2005-08-25 2008-04-29 쉐링 코포레이션 알파２ｃ 아드레날린성 수용체 효능제

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Med. Chem. Vol. 35(4), 750-755 (1992)
Med. Chem.Res. Vol. 4, 346-364 (1994)

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Publication number Publication date
JP2010508320A (ja) 2010-03-18
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PE20080930A1 (es) 2008-07-19
WO2008052907A1 (en) 2008-05-08
EP2086959A1 (en) 2009-08-12
JP5064511B2 (ja) 2012-10-31
US7834044B2 (en) 2010-11-16
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