KR101189348B1 - 미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)에 대한 리간드로서의 신규한 2-이미다졸 - Google Patents

미량 아민 결합 수용체(ｔａａｒ)에 대한 리간드로서의 신규한 2-이미다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011042017965-pct00085
상기 식에서,
X-R1은 -CH2-이고 Y-R2는 -CH(저급 알콕시)-, -CH(저급 알킬)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CH2-이거나; 또는
X-R1은 -NH-이고 Y-R2는 -CH(저급 알킬)- 또는 -CH2-이고;
Ar은, 고리가 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 할로겐-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애 예컨대 정신분열증, 신경계 장애 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

미량 아민 결합 수용체(ＴＡＡＲ)에 대한 리간드로서의 신규한 2-이미다졸{NOVEL 2-IMIDAZOLES AS LIGANDS FOR TRACE AMINE ASSOCIATED RECEPTORS(TAAR)}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112009042113431-pct00001
상기 식에서,
X-R1은 -CH2-이고 Y-R2는 -CH(저급 알콕시)-, -CH(저급 알킬)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CH2-이거나; 또는
X-R1은 -NH-이고 Y-R2는 -CH(저급 알킬)- 또는 -CH2-이고;
Ar은, 고리가 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 할로겐-치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸이되,
단, 하기 화합물들은 제외한다:
2-펜에틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드,
2-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드,
2-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드,
2-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸,
벤질-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(4-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민 및
(2-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민.
상기 공지 화합물들은 예시적으로 하기의 참고자료에 기재되거나 또는 공중의 화학 라이브러리에 포함되어 있다:
A: 2-펜에틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 84694-97-3)
B: 2-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 43111-25-7)
C: 2-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 29786-72-9)
D: 2-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 87477-48-3)
E: 벤질-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 14700-66-4)
F: (4-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 21714-30-7)
G: (2-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 21722-18-9).
본 발명은 모든 라세믹 혼합물, 이들의 상응하는 모든 거울상이성질체 및/또 는 광학 이성질체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 모든 호변체 형태가 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민(trace amine) 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애 예컨대 정신분열증, 신경계 장애 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
일반적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 담당한다[하기 참고문헌 1]. 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후의 분해 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 다수의 병리학적 상태 하에서 변형된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 알려져 있다[하기 참고문헌 2 내지 5]. 내인성 아민 화합물의 제 2 부류, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포 수준 이하의 국지화와 관련된 일반적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 포유동물 신경계에서 일반적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다[하기 참고문헌 6].
이들의 조절부전(dysregulation)은 정신분열증 및 우울증과 같은 다양한 정신 질환[하기 참고문헌 7], 및 기타 상태, 예컨대 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 섭식 장애[하기 참고문헌 8,9]와 연관되어 있다.
오랜 기간 동안, TA-특이적 수용체는 오직 인간 및 다른 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 해부학적으로 분리된 고친화성 TA 결합 부위들에 기초하는 것으로 가정되어 왔다[하기 참고문헌 10 및 11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 공지된 일반적인 생체 아민의 기계적 작용을 통해 이들의 방출을 개시하거나 이들의 재흡수를 억제하거나 또는 이들 수용체 시스템과 "교차반응시킴으로써(crossreacting)" 매개되는 것으로 생각되었다[하기 참고문헌 9, 12 및 13]. 이 견해는 최근 GPCR의 신규 부류의 일부, 미량 아민 결합된 수용체(TAAR)의 확인으로 상당히 변하였다[하기 참고문헌 7 및 14]. 인간에게는 9개의 TAAR 유전자가 존재하고(3개의 슈도진(pseudogene)을 포함함), 마우스에게는 16개의 유전자가 존재한다(1개의 슈도진을 포함함). TAAR 유전자들은 인트론을 함유하지 않으며(하나의 경우는 제외되는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 분절 상에서 서로 인접하게 위치한다. 심층(in-depth) GPCR 파마코포어(pharmacophore) 유사성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 수용체 유전자들의 계통발생학적 관계에서는 이들 수용체가 3개의 별개의 아과들을 형성하는 것으로 제시한다[하기 참고문헌 7 및 14]. TAAR1은 인간과 설치동물 사이에서 잘 보존된 4개의 유전자의 제 1 하위부류(TAAR1 내지 4)에 든다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절부전은 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애와 같은 다양한 질환의 병인이 되는 것으로 보이며, 따라서 TAAR1 리간드는 이들 질환의 치료에 대해 큰 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 결합된 수용체에 대한 정보를 늘리는데 많은 관심이 있다.
참고문헌:
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2 - 웡(Wong, M.L.) 및 리시니오(Licinio, J.)의 문헌[(2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351];
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12 - 딕(Dyck, L.E.)의 문헌[(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156];
13 - 파커(Parker, E.M.) 및 쿠베두(Cubeddu, L.X.)의 문헌[(1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210];
14 - 린데만 등의 문헌[(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385].
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 미량 아민 결합 수용체에 대한 친화도와 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 화학식 I의 범위에 포함되는 신규의 특정 화합물, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 생산뿐만 아니라 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애 예컨대 정신분열증, 신경계 장애 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애 예컨대 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능부전, 수면 및 하루주기 리듬의 장애, 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 조치는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 앞서 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체되는 알킬 기를 의미하며, 그 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 X-R1이 CH2인 화합물이다. 이런 화합물에는 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸 또는 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸이 있다.
X-R1이 NH인 화합물이 또한 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(3,4-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(2,3-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-에틸)-아민,
(1H-이미다졸-2-일)-(3-메틸-벤질)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-o-톨릴-에틸)-아민,
(RS)-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일메틸-아민 또는
(RS)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민.
Y-R2가 CH2인 화합물이 또한 바람직하며, 예를 들면 다음과 같다:
(3-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(3,4-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(2,3-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
(1H-이미다졸-2-일)-(3-메틸-벤질)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민 또는
(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일메틸-아민.
본 발명의 추가의 실시양태는 Y-R2가 -CH(저급 알킬) 또는 -CH(저급 알콕시)인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 다음과 같다:
2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸,
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-에틸)-아민,
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-프로필)-아민,
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-o-톨릴-에틸)-아민,
(RS)-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민 또는
(RS)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민.
본 발명의 다른 실시양태는 Y-R2가 -O-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 다음과 같다: 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸.
본 발명의 추가의 실시양태는 Y-R2가 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 다음과 같다:
2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸,
2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1H-이미다졸 또는
2-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
a) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 공정:
화학식 I
Figure 112009042113431-pct00002
Figure 112009042113431-pct00003
상기 식에서, 치환기들의 정의는 상기 기재된 바와 같다,
b) 하기 화학식 V의 화합물을 알킬화시켜 화학식 II-1의 화합물을 수득하고, 이를 상기 공정 a)에 따라 탈보호시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 공정:
[화학식 I-1]
Figure 112009042113431-pct00004
[화학식 II-1]
Figure 112009042113431-pct00005
Figure 112009042113431-pct00006
상기 식에서, Ar의 정의는 상기 기재된 바와 같다,
c) 하기 화학식 III-3의 화합물 및 하기 화학식 IV-2의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II-2의 화합물을 수득하고, 이를 상기 공정 a)에 따라 탈보호시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 공정:
[화학식 I-2]
Figure 112009042113431-pct00007
[화학식 II-2]
Figure 112009042113431-pct00008
[화학식 III-3]
Figure 112009042113431-pct00009
[화학식 IV-2]
ArOH
상기 식에서, Ar의 정의는 상기 기재된 바와 같다,
d) 하기 화학식 III-3의 화합물 및 하기 화학식 IV-3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II-3의 화합물을 수득하고, 이를 상기 공정 a)에 따라 탈보호시켜 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하는 공정:
[화학식 I-3]
Figure 112009042113431-pct00010
[화학식 II-3]
Figure 112009042113431-pct00011
화학식 III-3
Figure 112009042113431-pct00012
[화학식 IV-3]
ArSH
상기 식에서, Ar의 정의는 상기 기재된 바와 같다,
e) 하기 화학식 II-3의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 II-4의 화합물 또는 하기 화학식 II-5의 화합물을 수득하고, 이를 상기 공정 a)에 따라 탈보호시켜 하기 화학식 I-4의 화합물 또는 하기 화학식 I-5의 화합물을 수득하는 공정:
[화학식 I-4]
Figure 112009042113431-pct00013
[화학식 I-5]
Figure 112009042113431-pct00014
화학식 II-3
Figure 112009042113431-pct00015
[화학식 II-4]
Figure 112009042113431-pct00016
[화학식 II-5]
Figure 112009042113431-pct00017
상기 식에서, Ar의 정의는 상기 기재된 바와 같다,
f) 하기 화학식 VI의 화합물을 환원시켜 화학식 I-6의 화합물을 수득하는 공정:
[화학식 I-6]
Figure 112009042113431-pct00018
Figure 112009042113431-pct00019
상기 식에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이고, 다른 치환기의 정의는 상기 기재된 바와 같다, 또는
g) 하기 화학식 VI-1의 화합물과 식 R2MgHal의 화합물을 반응시켜 화학식 I-6의 화합물을 수득하는 공정:
화학식 I-6
Figure 112009042113431-pct00020
[화학식 VI-1]
Figure 112009042113431-pct00021
상기 식에서, R2는 저급 알킬이고, Hal 및 Ar은 상기 기재된 바와 같다; 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환 시키는 공정
을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 전술된 다양한 공정 및 하기의 반응식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
절차 A
C-C-결합 화합물의 합성
Figure 112009042113431-pct00022
단계 A: 2-메틸-1-트라이틸이미다졸(III)과 알데히드(IV) 사이의 축합은, 먼저 용매 예컨대 THF 또는 다이에틸에터 중에서 임의적으로 킬레이트화 아민 예컨대 테트라메틸 에틸렌다이아민 또는 펜타메틸 다이에틸렌트라이아민의 존재 하에 -78℃ 내지 -40℃에서 1 내지 8시간 동안 2-메틸-1-트라이틸이미다졸을 염기 예컨대 n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi 또는 페닐 리튬으로 탈양성자화시킨 후, 동일 용매 중에 서 -78℃ 내지 실온에서 2 내지 24시간 동안 음이온을 상응하는 알데히드(IV)와 반응시킴에 의해 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 -78℃에서 6시간 동안 THF 중에서 펜타메틸 다이에틸렌 트라이아민의 존재 하에 n-BuLi으로 탈양성자화시킨 후, 화합물(IV)와 -78℃ 내지 실온에서 밤새 반응시키는 것이다.
단계 B: 알콜(V)의 알킬화는 적합한 용매 예컨대 THF, DMF, DMSO, 톨루엔 또는 1,2-다이메톡시에탄 중에서 상 전이 촉매(테트라알킬암모늄 염)의 존재 하에 -78℃ 내지 실온에서 30분 내지 2시간 동안 염기 예컨대 NaH, KH, n-BuLi, KOtBuLi, KOH 또는 수성 NaOH 및 KOH로 하이드록시 기를 탈양성자화시키고, 이어서 알킬 할라이드를 첨가함에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 실온에서 1시간 동안 NAH로 탈양성자화시키고, 실온에서 밤새 알킬 요오다이드로 알킬화시키는 것이다.
단계 C: 트라이틸 기를 분리시켜 화학식 I-1의 화합물을 수득하는 것은 용매 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60℃에서 무기산 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 환류 하에 1 내지 3시간 동안 EtOH 중에서 2N HCl을 사용하는 것이다.
절차 B
C-O-결합 화합물의 합성
Figure 112009042113431-pct00023
단계 A: 알콜(III)을 상응하는 클로라이드(III-3)로 전환시키는 것은 용매 예컨대 톨루엔, 벤젠, 다이클로로메탄, 클로로폼, 다이옥산, THF 또는 다이에틸에터 중에서 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 6시간 동안, 적절하다면 유기 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 티오닐 클로라이드, 파라-톨루엔설폰일 클로라이드, 메탄 설폰일클로라이드, 사이아누릭 클로라이드, CCl4/트라이페닐 포스핀, 수성 또는 기상 HCl로 처리함에 의해 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 톨루엔 중에서 0℃에서 1시간 동안 트라이에틸아민의 존재 하에 티오닐 클로라이드로 처리하는 것이다.
단계 B: 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(III-3)에 의한 화합물(IV-2)의 알킬화는, 실온 내지 120℃에서 1 내지 24시간 동안 용매 예컨대 아세톤, DMF, DMSO, 아세토나이트릴, 톨루엔, EtOH, 또는 MeOH 중에서, 임의적으로 적절하다면 상 전이 촉매 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 첨가제 예컨대 크라운(crown) 에터, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드의 존재 하에, 염기 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 수성 NaOH, KOH, LiOH, NaH, NaOMe, NaOEt 또는 트라이에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 5시간 동안 DMF 중에서 K2CO3를 사용하는 것이다.
단계 C: 트라이틸 기를 분리시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 것은 용매 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60℃에서 무기산 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 환류 하에 1 내지 3시간 동안 EtOH 중에서 2N HCl을 사용하는 것이다.
절차 C
C-S-결합 화합물의 합성
Figure 112009042113431-pct00024
단계 A: 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(III-3)에 의한 화합물(IV-3)의 알킬화는, 실온 내지 120℃에서 1 내지 24시간 동안 용매 예컨대 아세톤, DMF, DMSO, 아세토나이트릴, 톨루엔, EtOH, 또는 MeOH 중에서, 임의적으로 적절하다면 상 전이 촉매 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 첨가제 예컨대 크라운 에터, 테트라부틸암모늄 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드의 존재 하에, 염기 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 수성 NaOH, KOH, LiOH, NaH, NaOMe, NaOEt 또는 트라이에틸아민을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 80℃에서 5시간 동안 DMF 중에서 K2CO3를 사용하는 것이다.
단계 B: 화학식 II-3의 화합물의 트라이틸 기를 분리시키는 것은 용매 예컨 대 CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 60℃에서 무기산 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4, 또는 유기산 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행할 수 있다.
바람직한 조건은 환류 하에 1 내지 3시간 동안 EtOH 중에서 3N HCl을 사용하는 것이다.
단계 C: 화학식 II-3의 티오에터를 상응하는 설폭사이드(II-4)로 산화시키는 것은 용매 예컨대 CH2Cl2, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, MeOH 중에서 0℃ 내지 환류 온도에서 산화제 예컨대 mCPBA, 아이소프로필 2-요오드옥시벤조에이트, 옥손(oxone) 또는 나트륨페리오데이트(natriumperiodate)에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 5시간 동안 CH2Cl2 중에서 1 당량의 mCPBA를 사용하는 것이다.
단계 D: 화학식 II-3의 티오에터를 상응하는 설폰(II-5)으로 산화시키는 것은 용매 예컨대 CH2Cl2, 다이클로로에탄, 톨루엔, 아세토나이트릴, THF, 아세톤, MeOH 중에서 0℃ 내지 환류 온도에서 산화제 예컨대 mCPBA, H2O2 또는 옥손에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 1 내지 5시간 동안 CH2Cl2 중에서 2 당량의 mCPBA를 사용하는 것이다.
절차 D
N-C-결합 화합물의 합성
Figure 112009042113431-pct00025
* 상기 반응식에서 R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
단계 A: 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤(IV-4)와 아미노이미다졸 설페이트(III-4) 사이의 이민 형성은 염소화된 유기 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 실온 또는 승온 예컨대 용매의 환류 온도에서 유기 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민과 함께 루이스산 예컨대 Ti(OiPr)4 또는 ZnCl2에 의해 수행될 수 있다. 아릴 알데히드가 사용되는 경우, 바람직한 조건은 실온에서 약 16시간 동안 다이클로로메탄 중에서 Ti(OiPr)4 및 트라이에틸아민을 사용하는 것이다. 아릴 케톤이 사용되는 경우, 바람직한 조건은 환류 온도에서 약 16시간 동안 1,2-다이클로로에탄 중에서 Ti(OiPr)4 및 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: 이민을 환원시켜 상응하는 화학식 I-6의 아민을 수득하는 것은 알콜 성 용매 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 금속 하이드라이드 환원제 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나 또는 에터계 용매 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 금속 하이드라이드 환원제 예컨대 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 실온 또는 승온 예컨대 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 약 2 내지 4시간 동안 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하는 것이다.
절차 E
N-C-결합 화합물의 대안적 합성
Figure 112009042113431-pct00026
* 상기 반응식에서 R2는 저급 알킬이다.
단계 A: 아릴 알데히드(IV-5)와 아미노이미다졸 설페이트(III-4) 사이의 이민 형성은 염소화된 유기 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서 실온 또는 승온 예컨대 용매의 환류 온도에서 유기 염기 예컨대 트라이에틸아 민 또는 에틸다이아이소프로필아민과 함께 루이스산 예컨대 Ti(OiPr)4 또는 ZnCl2에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 약 16시간 동안 다이클로로메탄 중에서 Ti(OiPr)4 및 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
단계 B: 이민으로의 유기금속 제제의 친핵성 첨가에 의해 화학식 I-6의 아민 화합물을 수득하는 것은 실온 또는 승온 예컨대 용매의 환류 온도에서 에터계 용매 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 탄화수소 용매 예컨대 톨루엔 중에서 루이스산 촉매 예컨대 스칸듐 트라이플레이트의 존재 하에 그리냐르(Grignard) 시약 또는 오가노리튬 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 약 2시간 동안 에터 및 톨루엔의 혼합물 중에서 알킬마그네슘 브로마이드 및 스칸듐 트라이플레이트를 사용하는 것이다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 설명은 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 과정 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 전환은 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 화학량론적 양 이상으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산은 유사한 용매 중에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 동시에 침전되거나 덜 극성인 용매에 의해 용액을 형성할 수 있다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 화학량론적 당량 이상의 적당한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용 가능한 부가염은 유용한 약리학적 성질들을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 결합된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 본원에서 제시되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 트랜스펙션된(transfected) 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR 1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌에 기재된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다[상기 참고문헌 14]. 익스팬드 하이 피델러티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조업자의 지시사항에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen)) 내에 클로닝시켰다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(BD 클론테크(BD Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 내에 서브클로닝시키고, 세포주 내의 도입 전에 발현 벡터를 서열 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 트랜스펙션된 세포주를 생성시키기 위해, HEK293 세포를, 제조업자의 지시사항에 따라 (전술된) TAAR 암호화 서열이 함유된 pIRESneo2 발현 플라스미드로 리포펙트아민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠)과 함께 트랜스펙션시키고, 트랜스펙션 24시간 후, 배양 배지를 G418(시그마(Sigma), 스위스 부흐 소재) 1mg/ml로 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리시키고, 확대시키고, 제조업자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 절차에 따라 cAMP 바이오트랙 엔자임 이뮤노어세이(Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(앰머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입된 화합물임)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 통과의 배양 기간에 대해 안정적 EC50을 나타낸 단클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사성리간드 결합
왕성하게 자란 시점(confluence)에서의 세포를 Ca2+ 및 Mg2+ 없이 10mM EDTA 가 함유된 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 헹구고, 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리함으로써 펠렛화시켰다. 그 다음, 상기 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소 중에 침지시킴으로써 곧바로 동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 그 다음, 세포 펠렛을 10mM EDTA가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA(완충액 A)가 함유된 pH 7.4의 HEPES-NaOH(20mM) 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠렛을 완충액 A 20ml 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 피어스(Pierce)(미국 일리노이즈주 록포드 소재)의 방법에 의해 단백질 농도를 측정하였다. 그 다음, 균질화물을 48,000xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, ml당 MgCl2(10mM) 및 CaCl2g 단백질이 포함된 pH 7.0의 HEPES-NaOH(20mM), 및 (2mM)(완충액 B) 중에 재현탁시키고, 폴리트론으로 10,000rpm에서 10초 동안 균질화시켰다.
결합 분석을 1ml의 최종 부피 및 30분의 항온처리 시간으로 4℃에서 실시하였다. 총 첨가된 방사성리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합, 및 총 결합의 약 70 내지 80%에 해당하는 특이적 결합을 얻기 위해, 방사성리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 사용하였다. 비특이적 결합은 적절한 비표지된 리간드의 존재 하에서 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다(10μM). 경쟁 리간드들을 광범위한 농도에서 시험하였다(10pM 내지 30μM). 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이었으며, 이는 방사성리간드 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 실험을 2번씩 실시하였다. 모든 항온처리는 유니필터-96 플레이츠(UniFilter-96 plates)(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통한 신속한 여과를 통해 종결시키고, 폴리에틸렌이민 0.3% 중에서 필터메이트(Filtermate) 96 셀 하비스터(Cell Harvester)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 적어도 2시간 동안 예비-침지시켰다. 그 다음, 관 및 필터를 차가운 완충액 B 1ml 분취량으로 3회 세척하였다. 필터들을 건조시키지 않고, 울티마 골드(Ultima gold)(45μl/웰, 패커드 인스트루먼트 캄파니) 중에 침지시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)에 의해 계수하였다.
바람직한 화합물들은 하기 표에서 제시된 바와 같이 마우스에서 TAAR1에 대해 Ki 값이 1.0μM 미만인 것으로 나타났다:
실시예 Ki(μM) 마우스 실시예 Ki(μM) 마우스
1 0.78 16 0.98
3 0.14 21 0.81
6 0.86 22 0.076
7 0.47 24 0.67
8 0.18 29 0.24
9 0.46 B 0.59
11 0.94 D 0.41
화학식 I의 화합물 및 상기 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제의 형태로 직장투여되거나, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 이용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예컨대 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듬을 포함하는, 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계 장애를 포함하며, 그 예로는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방이 있다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우의 개별적인 요건들에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 1일 투여량은 매일 약 0.01 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 상기 상한치는 발견되는 징후에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
항목 성분 mg/정제
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로오스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장비에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축시킨다.
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 함수(hydrous) 락토스 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐 내에 채운다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 그의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸
a) 1-(3-클로로-페닐)-2-(1-트라이틸-1H-이미다졸-2-일)-에탄올
Figure 112009042113431-pct00027
아르곤 분위기 하에 THF(15 mL) 중 2-메틸-1-트라이틸이미다졸(1 g, CAS 23593-68-2)의 교반된 냉각된(-78℃, 아세톤/드라이 아이스 욕) 용액에 펜타메틸다이에틸렌-트라이아민(0.64 ml)을 첨가하였다. n-BuLi 용액(2.0 ml; 헥산 중 1.6 M)을 이후 10분에 걸쳐 적가하였다. 곧 그 반응 혼합물은 암적색 콤팩트 슬러리로 변했다. 이후 그 혼합물을 -40℃ 내지 -50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다시 -78℃로 냉각 후, THF(5 mL) 중 3-클로로벤즈알데히드(0.86 g) 용액을 5분간 적가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 천천히 가온시켰다. 투명 황색 용액을 EtOAc(30 mL)으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 92:8의 구배)로 정제하여 1-(3-클로로-페닐)-2-(1-트라이틸-1H-이미다졸-2-일)-에탄올(1.04 g)을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 243.3([Trt]+).
b) 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00028
아르곤 분위기 하에 실온에서 THF(5 mL) 중 1-(3-클로로-페닐)-2-(1-트라이틸-1H-이미다졸-2-일)-에탄올(0.34 g)의 교반 용액에 NaH(33 mg; 미네랄 오일 중 55% 분산액)를 한 분획 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, MeI(0.07 ml)을 첨가하고, 17시간 동안 실온에서 계속 교반하였다.
그 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 역추출하였다. 합친 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1의 구배)로 단리시켜 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1-트라이틸-1H-이미다졸(0.25 g)을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS 479.0([M+H]+).
c) 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00029
아르곤 분위기 하에 실온에서 에탄올(2 mL) 중 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1-트라이틸-1H-이미다졸(0.24 g)의 교반 용액에 2N HCl(3 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 가열 환류시켰다. 3시간 동안 계속 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 남겼다. 이를 H2O에 넣고, 4N NaOH를 첨가하여 pH = 12가 되게 하였다. 그 생성물을 CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였 다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1의 구배)로 정제하여 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸(0.11 mg)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다. MS 237.1([M+H]+).
실시예 2
2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
a) 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00030
톨루엔(160 ml) 중 (1-트라이틸-1H-이미다졸-2-일)-메탄올(9.92 g; CAS 102152-03-4)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(8.1 ml)으로 처리하였다. 이후, 티오닐클로라이드(2.96 ml)를 적가하였다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 500 ml 빙냉 H2O로 처리하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2/MeOH 95:5 용리액)로 정제하여 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(2.73 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 359.0([M+H]+).
b) 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00031
아르곤 분위기 하에 실온에서 DMF(5 mL) 중 2,3-다이플루오로페놀(109 mg)의 교반 용액에 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸(200 mg) 및 탄산칼륨(193 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반을 계속하였다. 갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 55:45의 구배)로 정제하여 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(240 mg)을 밝은 황색 검으로서 수득하였다. MS(ISP): 453.0([M+H]+).
c) 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00032
아르곤 분위기 하에 실온에서 에탄올(2 mL) 중 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(230 mg)의 교반 현탁액에 2N HCl(3 ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 가열 환류시키고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 회백색 고체를 남겼다. 이를 포화 수성 Na2CO3에 넣 고, CH2Cl2/MeOH 9:1로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1의 구배)로 정제하여 2-(2,3-다이플루오로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(108 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 210.9([M+H]+).
실시예 3
2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸
a) 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00033
실시예 2의 b)와 유사하게, 2-클로로메틸-1-트라이틸-1H-이미다졸을 2,3-다이클로로벤젠티올과 반응시켜 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸을 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP): 243.3([Trt]+).
b) 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00034
EtOH(4 ml) 중 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다 졸(100 mg)의 용액을 3N HCl(4 ml)로 처리하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 넣었다. 그 용액을, K2CO3를 첨가하여 염기성으로 만든 후, CH2Cl2/MeOH 4:1로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 95:5의 구배)로 정제하여 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸(48 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1H-이미다졸
a) 2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00035
CH2Cl2/MeOH 중 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(260 mg; 실시예 3의 a))의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에 메타-클로로 퍼벤조산(89 mg)으로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸(204 mg)을 백색 고체 로서 수득하였다. MS 517.3([M+H]+).
b) 2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00036
실시예 3의 b)와 유사하게, 2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1-트라이틸-1H-이미다졸을 2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1H-이미다졸로 전환시켰다. 백색 고체. MS 275.0([M+H]+).
실시예 5
2-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸
Figure 112009042113431-pct00037
CH2Cl2/MeOH 중 2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1-트라이틸-1-이미다졸(260 mg; 실시예 3의 a))을 0℃로 냉각시키고, 아르곤 분위기 하에서 메타-클로로 퍼벤조산(448 mg)으로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸(6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 291.0([M+H]+).
실시예 6
(3-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00038
다이클로로메탄(10 ml) 중 3-클로로벤즈알데히드(0.16 ml, 1.4 mmol)의 용액에 2-아미노이미다졸 설페이트(0.19 g, 0.7 mmol), 테트라아이소프로필 오르토티타네이트(0.51 ml, 1.7 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19 ml, 1.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(5 ml)에 넣고, 이후 나트륨 보로하이드라이드(54 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭(quenching)시켰다. 추가 15분간 실온에서 교반한 후, 그 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 0:100에서 10:90로)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(87 mg, 30%)로서 수득하였다. MS(ISP): 208.7([M+H]+).
실시예 7
(3,4-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00039
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3,4-다이클로로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 246.1([{37Cl}M+H]+), 244.1([{37Cl,35Cl}M+H]+), 242.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 8
(2,3-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00040
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2,3-다이클로로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 246.1([{37Cl}M+H]+), 244.1([{37Cl,35Cl}M+H]+), 242.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 9
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-에틸)-아민
Figure 112009042113431-pct00041
1,2-다이클로로에탄(5 ml) 중 아세토페논(0.19 ml, 1.63 mmol)의 용액에 2-아미노이미다졸 설페이트(0.22 g, 0.84 mmol), 테트라아이소프로필 오르토티타네이트(0.60 ml, 2.05 mmol) 및 트라이에틸아민(0.23 ml, 1.66 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(5 ml)에 넣고, 이후 나트륨 보로하이드라이드(64 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 추가 15분간 실온에서 교반한 후, 그 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 0:100에서 10:90로)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 검(30 mg, 10%)로서 수득하였다. MS(ISP): 188.4([M+H]+).
실시예 10
(1H-이미다졸-2-일)-(4-메톡시-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00042
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 4-메톡시벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 204.3([M+H]+).
실시예 11
(1H-이미다졸-2-일)-(3-메틸-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00043
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3-메틸벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 188.4([M+H]+).
실시예 12
(2-플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00044
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-플루오로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 192.3([M+H]+).
실시예 13
(1H-이미다졸-2-일)-(4-메틸-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00045
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 4-메틸벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 188.4([M+H]+).
실시예 14
(1H-이미다졸-2-일)-(3-메톡시-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00046
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3-메톡시벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 204.1([M+H]+).
실시예 15
(1H-이미다졸-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00047
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-메톡시벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 204.3([M+H]+).
실시예 16
(3-플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00048
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3-플루오로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 192.3([M+H]+).
실시예 17
(1H-이미다졸-2-일)-(2-메틸-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00049
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-메틸벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 188.4([M+H]+).
실시예 18
(1H-이미다졸-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-아민
Figure 112009042113431-pct00050
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 242.3([M+H]+).
실시예 19
(2,6-다이메틸-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00051
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2,6-다이메틸벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 202.4([M+H]+).
실시예 20
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-프로필)-아민
Figure 112009042113431-pct00052
a) (1H-이미다졸-2-일)-[1-페닐-메트-(E)-일리덴]-아민
Figure 112009042113431-pct00053
다이클로로메탄(15 ml) 중 벤즈알데히드(1.92 ml, 18.8 mmol)의 용액에 2-아미노이미다졸 설페이트(3.77 g, 14.3 mmol), 테트라아이소프로필 오르토티타네이트(6.83 ml, 23.3 mmol) 및 트라이에틸아민(3.90 ml, 2.81 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰 다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 넣고, 그 혼합물을 여과시켰다. 여액 상을 분리하고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(3.03 g, 95%). MS(ISP): 172.1([M+H]+).
b) (RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-프로필)-아민
Figure 112009042113431-pct00054
톨루엔(6 ml) 중 (1H-이미다졸-2-일)-[1-페닐-메트-(E)-일리덴]-아민(0.19 ml, 1.63 mmol)의 용액에 스칸듐 트라이플레이트(59 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 에틸마그네슘 브로마이드의 에터계 용액(0.97 ml, 3M, 2.91 mmol)을 이후 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 그 혼합물을 에터로 2회 추출하고, 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용리액: 메탄올/다이클로로메탄 0:100에서 10:90로)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 검(67 mg, 29%)로서 수득하였다. MS(ISP): 202.4([M+H]+).
실시예 21
(RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-o-톨릴-에틸)-아민
Figure 112009042113431-pct00055
실시예 9와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-메틸-아세토페논, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 202.3([M+H]+).
실시예 22
(RS)-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00056
실시예 9와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2,3-다이클로로-아세토페논, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 260.1([{37Cl}M+H]+), 258.0([{37Cl35Cl}M+H]+), 256.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 23
(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-1-일메틸-아민
Figure 112009042113431-pct00057
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 1-나프탈데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 224.3([M+H]+).
실시예 24
(1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일메틸-아민
Figure 112009042113431-pct00058
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-나프탈데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 224.3([M+H]+).
실시예 25
(2,6-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00059
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2,6-다이클로로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 246.2([{37Cl}M+H]+), 244.2([{37Cl35Cl}M+H]+), 242.1([{37Cl}M+H]+).
실시예 26
(3,4-다이플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00060
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 3,4-다이플루오로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 210.1([M+H]+).
실시예 27
(2,3-다이플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00061
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2,3-다이플루오로벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 210.1([M+H]+).
실시예 28
(2-클로로-6-에틸-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00062
실시예 6과 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-클로로-6-에틸벤즈알데히드, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 238.0([{37Cl}M+H]+), 236.1([{35Cl}M+H]+).
실시예 29
(RS)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민
Figure 112009042113431-pct00063
실시예 9와 유사하게, 다이클로로메탄 중의 2-클로로-아세토페논, 2-아미노이미다졸 설페이트, 테트라아이소프로필 오르토티타네이트 및 트라이에틸아민을, 에탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): 224.1([{37Cl}M+H]+), 222.2([{35Cl}M+H]+).
실시예 A 내지 G
추가적으로 하기 공지의 화합물들을 상기 기재된 방법들과 유사한 절차를 이용하여 TAAR1 작용제로서 제조하였다:
A: 2-펜에틸-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 84694-97-3),
B: 2-(3,4-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 43111-25-7),
C: 2-(2-클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(CAS 29786-72-9),
D: 2-(2,3-다이클로로-페녹시메틸)-1H-이미다졸(CAS 87477-48-3),
E: 벤질-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 14700-66-4),
F: (4-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 21714-30-7),
G: (2-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민(CAS 21722-18-9).

Claims (20)

  1. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 함유하는, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신분열증, 신경계 장애, 신경변성 장애, 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 물질 남용, 대사 장애 또는 섭식 장애의 치료용 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112012012850283-pct00087
    상기 식에서,
    X-R1은 -CH2-이고 Y-R2는 -CH(C1-C7-알콕시)-, -CH(C1-C7-알킬)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CH2-이거나; 또는
    X-R1은 -NH-이고 Y-R2는 -CH(C1-C7-알킬)- 또는 -CH2-이고;
    Ar은 페닐 또는 나프틸로서, 이때 고리는 할로겐, C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬 및 할로겐-치환된 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
  2. 2-[2-(3-클로로-페닐)-2-메톡시-에틸]-1H-이미다졸,
    2-(2,3-다이클로로-페닐설판일메틸)-1H-이미다졸,
    (3-클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (3,4-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (2,3-다이클로로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-에틸)-아민,
    (1H-이미다졸-2-일)-(3-메틸-벤질)-아민,
    (3-플루오로-벤질)-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-o-톨릴-에틸)-아민,
    (RS)-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-2-일메틸-아민,
    (RS)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-(1H-이미다졸-2-일)-아민,
    (RS)-(1H-이미다졸-2-일)-(1-페닐-프로필)-아민,
    2-(2,3-다이클로로-벤젠설핀일메틸)-1H-이미다졸 및
    2-(2,3-다이클로로-벤젠설폰일메틸)-1H-이미다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    정신 장애 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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