CN101557810A - 作为痕量胺相关受体(taar)的配体的新的2-咪唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X－R1是－CH2－并且Y－R2是－CH(低级烷氧基)－、－CH(低级烷基)－、－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2－或－CH2－；或者X－R1是－NH－并且Y－R2是－CH(低级烷基)－或－CH2－；Ar是苯基或萘基，该环任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；以及可药用酸加成盐。已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是TAAR1具有很好的亲和性。化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍例如精神分裂症、神经疾病例如帕金森病、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。

Description

作为痕量胺相关受体(TAAR)的配体的新的2-咪唑类
本发明涉及式I化合物以及可药用酸加成盐
其中
X-R1是-CH2-，并且
Y-R2是-CH(低级烷氧基)-、-CH(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
或者
X-R1是-NH-，并且
Y-R2是-CH(低级烷基)-或-CH2-；
Ar是苯基或萘基，该环任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
除了以下化合物
2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐，
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，
苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和
(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。
已知化合物例如在以下提及的参考文献中描述，或者包括在公开的化学品库中。
A：2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐(CAS 84694-97-3)
B：2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 43111-25-7)
C：2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 29786-72-9)
D：2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 87477-48-3)
E：苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 14700-66-4)
F：(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21714-30-7)
G：(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21722-18-9)
本发明包括所有的外消旋混合物、所有它们相应的对映异构体和/或旋光异构体。
另外，式I化合物的所有互变异构体形式也包括在本发明中。
已经发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是TAAR1具有很好的亲和性。
化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍例如精神分裂症、神经疾病例如帕金森病、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。
典型的生物源胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和存贮，以及它们释放后的降解和重摄取受到严格调控。已知生物源胺水平的失调是对许多病理学条件下改变的脑功能的响应[2-5]。第二类内源性胺化合物，即所谓的痕量胺(TA)在结构、代谢和亚细胞定位方面与典型的生物源胺显著重叠。TA包括对-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们通常以比典型的生物源胺更低的水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。
它们的失调与多种精神疾病例如精神分裂症和抑郁症[7]以及其它病症例如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍[8、9]有关。
长期以来，TA特异性受体仅仅是基于人和其它哺乳动物CNS中解剖分离的高亲和性TA结合部位来推测的[10、11]。因此，认为TA的药理学作用是通过典型的生物源胺众所周知的方法来介导的，或者触发它们的释放、抑制它们的重摄取或与它们的受体系统发生“交叉反应”[9、12、13]。该观点被最近鉴定的GPCR新家族的几个成员，痕量胺相关受体(TAAR)显著改变[7、14]。人存在9个TAAR基因(包括3个假基因)，并且小鼠存在16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不包含内含子(一个例外，TAAR2包含一个内含子)，并且在相同的染色体片段上相互靠近。与深入的GPCR药效基因相似性比较和药理学数据一致的受体基因的系统发育关系表明这些受体形成三个不同的亚家族[7、14]。TAAR1是人和啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一亚类。TA通过Gα来活化TAAR1。TA的失调显示出促成多种疾病的病因，所述的疾病例如抑郁症、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍，并且因此TAAR1配体用于治疗这些疾病具有很高的潜力。
因此，存在广泛的兴趣来增加关于痕量胺相关受体的知识。
所用的参考文献：
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters(神经递质).InFundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编)，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)Research and treatment approachesto depression(抑郁症的研究和治疗方法).Nat.Rev.Neurosci. 2，343-351；
3 Carlsson，A.等人(2001)Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenia：new evidence(单胺、谷氨酸盐和GABA在精神分裂症中的相互作用：新证据).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)Recent developments in thepharmacological treatment of Parkinson′s disease(帕金森病的药理学治疗的新发展).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscience ofattention-deficit/hyperactivity disorder：the search for endophenotypes(注意缺陷多动症的神经科学：内在表型的研究).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，E.和Sandler，M.编(1984)，Trace Amines and the brain，Dekker；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)A renaissance in trace aminesinspired by a novel GPCR family(由新的GPCR家族刺激的痕量胺的再生).Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)Trace amine receptors astargets for novel therapeutics：legend，myth and fact(作为新治疗靶标的痕量胺受体：传说、虚构和事实).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等人(2001)Following the trace of elusive amines(跟随难以找到的胺的痕迹).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)A high-affinity[3H]tryptamine binding site in human brain(人脑中的高亲和性[3H]色胺结合部位).Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等人(1986)Autoradiographic localization oftryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system(大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合部位的放射自显影定位).J.Neurosci. 6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines fromrat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor(在单胺氧化酶抑制剂的存在或不存在下某些内源性痕量胺从大鼠纹状体切片的释放).Life Sci. 44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects ofamphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding(苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺流量、多巴胺摄取和马吲哚结合的竞争作用).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等人(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors(痕量胺相关受体形式在结构上和功能上不同于新G蛋白-偶联受体亚家族).Genomics 85，372-385。
本发明的目的是新的式I化合物以及式I化合物和它们的可药用盐在制备用于治疗与痕量胺相关受体亲和力有关的疾病的药物中的用途，落入式I范围内的新的特别的化合物，它们的制备，基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾病中的用途，所述的疾病例如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍例如精神分裂症、神经疾病例如帕金森病、神经变性障碍例如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍例如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。
应用本发明化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示包含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如以上定义并且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示以上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等)。
优选的式I化合物是那些其中X-R1是CH2的式I化合物。此类化合物是
2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑，或
2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑。
进一步优选的是其中X-R1是NH的化合物，例如以下化合物：
(3-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(3，4-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(2，3-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-苄基)-胺
(3-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-邻-甲苯基-乙基)-胺
(RS)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺
(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺，或
(RS)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺。
进一步优选的是其中Y-R2是CH2的化合物，例如以下化合物：
(3-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(3，4-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(2，3-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-苄基)-胺
(3-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，或
(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺。
本发明的进一步的实施方案是其中Y-R2是-CH(低级烷基)或-CH(低级烷氧基)的式1化合物，例如以下化合物：
2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-丙基)-胺
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-邻-甲苯基-乙基)-胺
(RS)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺，或
(RS)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺。
本发明的另一个实施方案是其中Y-R2是-O-的式I化合物，例如以下化合物：
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
本发明的进一步的实施方案是其中Y-R2是-S-、S(O)-或-S(O)2的式I化合物，例如以下化合物：
2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1H-咪唑，或
2-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法，该方法包括
a)将式II化合物脱保护
Figure A20078004586400161
得到式I化合物
其中定义如上述，或者
b)将式V化合物烷基化
Figure A20078004586400163
得到式II-1化合物
Figure A20078004586400171
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-1化合物
Figure A20078004586400172
其中Ar如以上定义，或者
c)将式III-3化合物与式IV-2化合物反应
Figure A20078004586400173
ArOH  IV-2
得到式II-2化合物
Figure A20078004586400174
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-2化合物
其中Ar如以上定义；或者
d)将式III-3化合物与式IV-3化合物反应
ArSH  IV-3
得到式II-3化合物
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-3化合物
Figure A20078004586400183
其中Ar如以上定义；或者
e)将式II-3化合物氧化
得到式II-4或II-5化合物
Figure A20078004586400191
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-4或I-5化合物
Figure A20078004586400192
其中Ar如以上定义；或者
f)将式VI化合物还原
Figure A20078004586400193
得到式I-6化合物
Figure A20078004586400194
其中R2是氢或低级烷基并且进一步的定义如以上定义；或者
g)将式VI-1化合物与式R2MgHal化合物反应，其中Hal和Ar如以上定义，
Figure A20078004586400195
得到式I-6化合物
Figure A20078004586400201
其中R2是低级烷基并且进一步的定义如以上定义；并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可以根据以上描述的方法变通实施方案和以下流程图1-5制备。原料或是可商购获得的，否则是化学品库中已知的，或是可以根据本领域众所周知的方法制备的。
方法A
C-C连接的化合物的合成
流程图1
步骤A：2-甲基-1-三苯甲基咪唑(III)间的缩合可以通过以下反应来完成：先将2-甲基-1-三苯甲基咪唑用碱(例如正-BuLi、仲-BuLi、叔-BuLi或苯基锂)、任选在螯合胺(例如四甲基乙二胺或五甲基二亚乙基三胺)的存在下、在溶剂(例如THF或乙醚)中、在-78℃--40℃下进行脱质子化1-8小时，然后在相同的溶剂中将阴离子与相应的醛(IV)在-78℃-室温下反应2-24小时。
优选的条件是用正-BuLi、在五甲基二亚乙基三胺的存在下、在THF中、在-78℃下脱质子化6小时，然后与IV在-78℃-＞室温下反应过夜。
步骤B：醇(V)的烷基化可以通过将羟基用碱(例如NaH、KH、正-BuLi、KOtBu、KOH或水性NaOH和KOH)、在相转移催化剂(四烷基铵盐)的存在下、在适合的溶剂(例如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷)中、在-78℃-室温下脱质子化30分钟-2小时，随后加入烷基卤来完成。
优选的条件是用NaH、在THF中、在室温下脱质子化1小时并且用烷基碘在室温下烷基化过夜。
步骤C：将三苯甲基裂解以获得式I-1化合物可以用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对-甲苯磺酸)、在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中、在0至60℃下进行。
优选的条件是2N HCl、在EtOH中回流1-3小时。
方法B
C-O连接的化合物的合成
流程图2
Figure A20078004586400211
步骤A：醇(III-2)转化为相应的氯化物(III-3)可以通过以下反应来完成：用亚硫酰氯、对-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氰尿酰氯、CCl4/三苯膦、水性或气态HCl并且-如果适合-在有机碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下、在溶剂(例如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、THF或乙醚)中、在0℃-50℃下处理1-6小时。
优选的条件是用亚硫酰氯、在三乙胺的存在下、在甲苯中、在0℃下处理1小时。
步骤B：IV-2与2-氯甲基-1-三苯甲基-1-咪唑(III-3)的烷基化可以应用碱(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、水性NaOH、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt和三乙胺)、在溶剂(例如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH)中并且如果适合任选相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)或添加物(例如冠醚、四丁基碘化铵或碘化钾)、在室温-120℃下进行1-24小时来完成。
优选的条件是K2CO3、在DMF中、在80℃下进行5小时。
步骤C：将三苯甲基裂解以获得式I-2化合物可以用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对-甲苯磺酸)、在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中、在0至60℃下进行。
优选的条件是2N HCl、在EtOH中回流1-3小时。
方法C
C-S连接的化合物的合成
流程图3
步骤A：IV-3与2-氯甲基-1-三苯甲基-1-咪唑(III-3)的烷基化可以应用碱(例如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、水性NaOH、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt和三乙胺)、在溶剂(例如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH)中并且如果适合任选相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)或添加物(例如冠醚、四丁基碘化铵或碘化钾)、在室温-120℃下进行1-24小时来完成。
优选的条件是K2CO3、在DMF中、在80℃下进行5小时。
步骤B：将式II-3化合物的三苯甲基裂解可以用无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)或有机酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对-甲苯磺酸)、在溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O)中、在0至60℃下进行。
优选的条件是3N HCl、在EtOH中回流1-3小时。
步骤C：将式II-3的硫醚氧化为相应的亚砜(II-4)可以通过氧化剂(例如mCPBA、2-碘酰基苯甲酸异丙酯、oxoneor natriumperiodate)、在溶剂(例如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、MeOH)中、在温度0℃-回流下完成。
优选的条件是1当量的mCPBA、在CH2Cl2中、在0℃-室温下进行1-5小时。
步骤D：将式II-3的硫醚氧化为相应的砜(II-5)可以通过氧化剂(例如mCPBA、H2O2或臭氧)、在溶剂(例如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、THF、丙酮、MeOH)中、在温度0℃-回流下完成。
优选的条件是2当量的mCPBA、在CH2Cl2中、在0℃-室温下进行1-5小时。
方法D
N-C连接的化合物的合成
流程图4
R2是氢或低级烷基。
步骤A：芳基醛或芳基酮(IV-4)和2-氨基咪唑硫酸盐(III-4)之间的亚胺形成可以通过路易斯酸(例如Ti(OiPr)4或ZnCl2)、与有机碱(例如三乙胺或乙基二异丙基胺)组合、在氯化的有机溶剂(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中、在室温下或在升高的温度(例如溶剂的回流温度)下完成。
在应用芳基醛的情况中，优选的条件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在二氯甲烷中、在室温下进行约16小时。在应用芳基酮的情况中，优选的条件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在1，2-二氯乙烷中、在回流下进行约16小时。
步骤B：将亚胺还原获得相应的式I-6的胺可以应用金属氢化物还原剂(例如硼氢化钠)、在醇溶剂(例如乙醇或甲醇)中，或通过应用金属氢化物还原剂(例如硼氢化锂或氢化锂铝)、在醚溶剂(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)中、在室温下或在升高的温度(例如溶剂的回流温度)下完成。
优选的条件是硼氢化钠、在乙醇中、在室温下进行约2-4小时。
方法E
N-C连接的化合物的可选择的合成
流程图5
Figure A20078004586400251
R2是低级烷基。
步骤A：芳基醛(IV-5)和2-氨基咪唑硫酸盐(III-4)之间的亚胺形成可以通过路易斯酸(例如Ti(OiPr)4或ZnCl2)、与有机碱(例如三乙胺或乙基二异丙基胺)组合、在氯化的有机溶剂(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中、在室温下或在升高的温度(例如溶剂的回流温度)下完成。
优选的条件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在二氯甲烷中、在室温下进行约16小时。
步骤B：将有机金属试剂与亚胺亲核加成以获得式I-6的胺化合物可以应用格氏试剂或有机锂试剂、在路易斯酸催化剂(例如三氟甲磺酸钪)的存在下、在醚溶剂(例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)或烃溶剂(例如甲苯)中、在室温下或在升高的温度(例如溶剂的回流温度)下完成。
优选的条件是烷基溴化镁和三氟甲磺酸钪、在醚和甲苯的混合物中、在室温下进行约2小时。
化合物的分离和纯化
本文描述的化合物和中间体的分离和纯化如果需要可以通过任何适合的分离或纯化方法来进行，所述的方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低或高压液相色谱法或这些方法的组合。适合的分离和纯化方法的特别说明可以参考下文的制备和实施例。但是，其它相当的分离或纯化方法当然也可以应用。式I的手性化合物的外消旋混合物可以应用手性HPLC来分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计算量的适合的酸处理而完成，所述的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。通常将游离碱溶于惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且在相似的溶剂中加入酸。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自然沉淀或者可以用少量极性溶剂从溶液中提出。
通过用至少化学计算当量的适合的碱(例如氢氧化钠或钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等)处理可以将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物和它们的可药用酸加成盐具有有价值的药理性质。特别的是，发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是TAAR1具有很好的亲和性。
根据下文给出的试验研究化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的，从基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。应用包含1.5mM Mg2+的Expand High Fidelity PCR系统(Roche Diagnostics)，并且根据厂商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入到细胞系中之前将表达载体进行序列确证。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，根据厂商的说明书，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将HEK293细胞用包含TAAR编码序列(上述)的pIRESneo2表达质粒进行转染，并且转染24小时后，在培养基中添加1mg/mL G418(Sigma，Buchs，Switzerland)。约10天培养期后，将克隆分离、扩增并且测试对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的响应，用cAMPBiotrak酶免疫分析(EIA)系统(Amersham)，根据厂商提供的非乙酰化EIA方法进行。将15代培养期的单克隆细胞系(其显示出稳定的EC50)用于所有随后的研究。
膜制备和放射性配体结合
将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而包含10mM EDTA的磷酸盐缓冲液淋洗，并且通过在4℃下1000rpm离心5分钟沉淀。然后将沉淀用冰冷的磷酸盐缓冲液洗涤两次，并且将细胞沉淀通过浸在液氮中立即冷冻，并且保存在-80℃下直至应用。然后，将细胞沉淀悬浮于20mL包含10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4中，并且用Polytron(PT3000，Kinematica)以10,000rpm匀浆10秒。将匀浆在4℃下以48,000×g离心30分钟，并且将沉淀重新悬浮于20mL包含0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(缓冲液A)中，并且用Polytron以10,000rpm匀浆10秒。然后，将匀浆在4℃下以48,000×g离心30分钟，并且将沉淀重新悬浮于20mL缓冲液A中，并且用Polytron以10,000rpm匀浆10秒。蛋白质浓度是通过Pierce(Rockford，IL)的方法来确定的。然后将匀浆在4℃下以48,000×g离心10分钟，重新悬浮于包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.0(缓冲液B)中(以g蛋白质/mL)，并且用Polytron以10,000rpm匀浆10秒。
结合试验在4℃下、在终体积为1mL中进行，并且培养时间为30分钟。应用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，其浓度等于计算的Kd值为60nM，以获得在约0.1％的总加入的放射性配体浓度下的结合和特异性结合(其表示约70-80％的总的结合)。将非特异性结合定义为在适合的未标记配体(10μM)的存在下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。竞争性配体是在宽范围的浓度(10pM-30μM)下试验的。本试验中二甲亚砜终浓度是2％，并且其不影响放射性配体结合。每个试验进行两次。将所有培养通过以下方法来终止：快速过滤通过在0.3％的聚乙烯亚胺中预浸泡至少2小时的UniFilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C，并且应用Filtermate 96细胞采集器(Packard Instrument Company)。然后将试管和滤器用1mL等份的冷的缓冲液B洗涤3次。滤器不用干燥并且浸泡在Ultima gold(45μL/孔，Packard Instrument Company)中，并且结合放射性是通过TopCount微孔板闪烁计数器(Packard Instrument Company)来计数的。
优选的化合物在小鼠中显示出对TAAR1的Ki值(μM)的范围为Ki＜1.0μM，如下表所示。
实施例   Ki(μM)小鼠 实施例   Ki(μM)小鼠
  1   0.78   16   0.98
  3   0.14   21   0.81
  6   0.86   22   0.076
  7   0.47   24   0.67
  8   0.18   29   0.24
  9   0.46   B   0.59
  11   0.94   D   0.41
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，施用也可以是直肠施用(例如以栓剂的形式)、非肠道施用(例如以注射溶液剂的形式)。
式I化合物可以用药用惰性、无机或有机载体处理，用于制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适合用于软明胶胶囊剂的载体是例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况中，通常无需载体。适合用于制备溶液剂和糖浆剂的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它治疗有价值的物质。
包含式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，这是它们的制备方法，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及如果需要一种或多种其它治疗有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂施用形式。
本发明最优选的适应证是那些其中包括中枢神经系统障碍、例如治疗或预防抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动症(ADHD)。
剂量可以在宽的界限内变化，并且当然在每个特别的情况中将调整至个体需要。在口服施用的情况中，成年人每天的剂量可以从约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其可药用盐而不同。日剂量可以以单个剂量或以分剂量来施用，另外，当发现被指出时，上限也是可以超出的。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分         mg/片
                  5mg    25mg   100mg   500mg
1.   式I化合物    5      25     100     500
2.   无水乳糖DTG  125    105    30      150
3.   Sta-Rx1500   6      6      6       30
4.   微晶纤维素   30     30     30      150
5.   硬脂酸镁     1      1      1       1
     合计         167    167    167     831
制备方法
1.将项目1、2、3和4混合并且用纯水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.将颗粒通过适合的研磨装置。
4.加入项目5并且混合3分钟；在适合的压片机上压片。
胶囊剂制剂
项目  成分       mg/胶囊
                 5mg    25mg  100mg  500mg
1.    式I化合物  5      25    100    500
2.    含水乳糖   159    123   148    ---
3.    玉米淀粉   25     35    40     70
4.    滑石粉     10     15    10     25
5.    硬脂酸镁   1      2     2      5
      合计       200    200   300    600
制备方法
1.将项目1、2和3在适合的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并且混合3分钟。
3.装入适合的胶囊中。
试验
以下实施例说明本发明但不旨在限制本发明的范围。
实施例1
2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑
a)1-(3-氯-苯基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-乙醇
在氩气气氛下，在搅拌的、冷却的(-78℃，丙酮/干冰浴)2-甲基-1-三苯甲基咪唑(1g；CAS 23593-68-2)的THF(15mL)溶液中加入五甲基二亚乙基三胺(0.64mL)。然后历经10分钟滴加正-BuLi溶液(2.0mL；1.6M，在己烷中)。反应混合物很快变成暗红色致密浆液。然后，将混合物在温度为-40℃和-50℃之间搅拌6小时。再次冷却至-78℃后，滴加3-氯苯甲醛(0.86g)的THF(5mL)溶液达5分钟。将混合物搅拌过夜，缓慢温至室温。将澄清黄色溶液用EtOAc(30mL)稀释并且用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 92∶8)纯化，得到1-(3-氯-苯基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.04g)，为淡黄色无定形固体。MS(ISP)：243.3([Trt]+)。
b)2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A20078004586400311
在室温和氩气气氛下，在搅拌的1-(3-氯-苯基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(0.34g)的THF(5mL)溶液中一次性加入NaH(33mg；55％分散在矿物油中)。在室温下搅拌1小时后，加入MeI(0.07mL)并且在室温下继续搅拌17小时。
将混合物用EtOAc稀释并且用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 1∶1)分离，得到2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.25g)，为淡黄色无定形固体。MS 479.0([M+H]+)。
c)2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑
在室温和氩气气氛下，在搅拌的2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.24g)的乙醇(2mL)悬浮液中加入2N HCl(3mL)。将混合物加热至回流。继续搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且浓缩，得到淡黄色固体。将该固体溶于H2O并且通过加入4N NaOH调至pH＝12。将产物用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑(0.11mg)，为淡黄色胶状物。MS 237.1([M+H]+)。
实施例2
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
a)2-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A20078004586400322
将(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇(9.92g；CAS 102152-03-4)的甲苯(160mL)悬浮液在氩气气氛下冷却至0℃并且用三乙胺(8.1mL)处理。然后，滴加亚硫酰氯(2.96mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用500mL冰冷的H2O处理。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；洗脱：CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到2-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.73g)，为类白色固体。MS 359.0([M+H]+)。
b)2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A20078004586400331
在室温和氩气气氛下，在搅拌的2，3-二氟苯酚(109mg)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(200mg)和碳酸钾(193mg)。将混合物加热至80℃并且继续搅拌过夜。将棕色悬浮液冷却至室温，用EtOAc稀释并且用1N NaOH洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度：环己烷→环己烷/EtOAc 55∶45)纯化，得到2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(240mg)，为淡黄色胶状物。MS(ISP)：453.0([M+H]+)。
c)2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure A20078004586400332
在室温和氩气气氛下，在搅拌的2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(230mg)的乙醇(2mL)悬浮液中加入2N HCl(3mL)。将混合物加热至回流并且继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩至残留类白色固体。将其溶于饱和的Na2CO3水溶液中并且用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度：CH2Cl2-→CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑(108mg)，为类白色固体。MS 210.9([M+H]+)。
实施例3
2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑
a)2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑
Figure A20078004586400341
类似于实施例2.b，将2-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑与2，3-二氯苯硫醇反应，得到2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑。类白色固体。MS(ISP)：243.3([Trt]+)。
b)2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑
Figure A20078004586400342
将2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(100mg)的EtOH(4mL)溶液用3N HCl(4mL)处理并且加热至100℃达3小时。将反应混合物浓缩并且溶于水中。通过加入K2CO3将溶液变成碱性，然后用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱(硅胶；梯度：CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑(48mg)，为白色固体。
实施例4
2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1H-咪唑
a)2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure A20078004586400351
将2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(260mg；实施例3.a)的CH2Cl2/MeOH溶液冷却至0℃并且在氩气气氛下用间-氯过苯甲酸(89mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用CH2Cl2稀释并且用1N NaOH洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(204mg)，为白色固体。MS 517.3([M+H]+)。
b)2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1H-咪唑
Figure A20078004586400352
类似于实施例3.b，将2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑转化为2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS275.0([M+H]+)。
实施例5
2-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑
Figure A20078004586400353
将2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(260mg；实施例3.a)的CH2Cl2/MeOH溶液冷却至0℃并且在氩气气氛下用间-氯过苯甲酸(448mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用CH2Cl2稀释并且用1N NaOH洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到2-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑(6mg)，为白色固体。MS(ISP)：291.0([M+H]+)。
实施例6
(3-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400361
在3-氯苯甲醛(0.16mL，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入2-氨基咪唑硫酸盐(0.19g，0.7mmol)、四异丙基原钛酸酯(0.51mL，1.7mmol)和三乙胺(0.19mL，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙醇(5mL)中，然后加入硼氢化钠(54mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后通过加入水猝灭。在室温下进一步搅拌15分钟后，将反应混合物过滤并且将滤饼用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩并且将残留物通过硅胶色谱(洗脱：甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为类白色固体(87mg，30％)；MS(ISP)：208.7([M+H]+)。
类似于实施例6获得
实施例7
(3，4-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400362
由在二氯甲烷中的3，4-二氯苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：246.1([{37Cl}M+H]+)、244.1([{37Cl，35Cl}M+H]+)、242.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例8
(2，3-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
由在二氯甲烷中的2，3-二氯苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：246.1([{37Cl}M+H]+)、244.1([{37Cl，35Cl}M+H]+)、242.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例9
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺
Figure A20078004586400372
在苯乙酮(0.19mL，1.63mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中依次加入2-氨基咪唑硫酸盐(0.22g，0.84mmol)、四异丙基原钛酸酯(0.60mL，2.05mmol)和三乙胺(0.23mL，1.66mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙醇(5mL)中，然后加入硼氢化钠(64mg，1.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入水猝灭。在室温下进一步搅拌15分钟后，将反应混合物过滤并且将滤饼用乙醇洗涤。将滤液真空浓缩并且残留物通过硅胶色谱(洗脱：甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为棕色胶状物(30mg，10％)；MS(ISP)：188.4([M+H]+)。
类似于实施例6获得
实施例10
(1H-咪唑-2-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺
Figure A20078004586400381
由在二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：204.3([M+H]+)。
实施例11
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-苄基)-胺
Figure A20078004586400382
由在二氯甲烷中的3-甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：188.4([M+H]+)。
实施例12
(2-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400383
由在二氯甲烷中的2-氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：192.3([M+H]+)。
实施例13
(1H-咪唑-2-基)-(4-甲基-苄基)-胺
Figure A20078004586400391
由在二氯甲烷中的4-甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：188.4([M+H]+)。
实施例14
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲氧基-苄基)-胺
Figure A20078004586400392
由在二氯甲烷中的3-甲氧基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：204.1([M+H]+)。
实施例15
(1H-咪唑-2-基)-(2-甲氧基-苄基)-胺
Figure A20078004586400393
由在二氯甲烷中的2-甲氧基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：204.3([M+H]+)。
实施例16
(3-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400401
由在二氯甲烷中的3-氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：192.3([M+H]+)。
实施例17
(1H-咪唑-2-基)-(2-甲基-苄基)-胺
Figure A20078004586400402
由在二氯甲烷中的2-甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：188.4([M+H]+)。
实施例18
(1H-咪唑-2-基)-(3-三氟甲基-苄基)-胺
Figure A20078004586400403
由在二氯甲烷中的3-(三氟甲基)苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：242.3([M+H]+)。
实施例19
(2，6-二甲基-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400411
由在二氯甲烷中的2，6-二甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：202.4([M+H]+)。
实施例20
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-丙基)-胺
Figure A20078004586400412
a)(1H-咪唑-2-基)-[1-苯基-甲-(E)-亚基]-胺
Figure A20078004586400413
在苯甲醛(1.92mL，18.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次加入2-氨基咪唑硫酸盐(3.77g，14.3mmol)、四异丙基原钛酸酯(6.83mL，23.3mmol)和三乙胺(3.90mL，2.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯和水中并且将混合物过滤。将滤液相分离并且将有机相经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化(3.03g，95％)；MS(ISP)：172.1([M+H]+)。
b)(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-丙基)-胺
Figure A20078004586400421
在(1H-咪唑-2-基)-[1-苯基-甲-(E)-亚基]-胺(0.19mL，1.63mmol)的甲苯(6mL)溶液中加入三氟甲磺酸钪(59mg，0.12mmol)。然后滴加入乙基溴化镁(0.97mL，3M，2.91mmol)的醚溶液并且将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭。将混合物用醚萃取两次并且将有机相经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱(洗脱：甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)纯化，得到标题化合物，为棕色胶状物(67mg，29％)；MS(ISP)：202.4([M+H]+)。
类似于实施例9获得：
实施例21
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-邻-甲苯基-乙基)-胺
Figure A20078004586400422
由在二氯甲烷中的2-甲基-苯乙酮、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：202.3([M+H]+)。
实施例22
(RS)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺
由在二氯甲烷中的2，3-二氯-苯乙酮、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：260.1([{37Cl}M+H]+)、258.0([{37Cl35Cl}M+H]+)、256.2([{35Cl}M+H]+)。
类似于实施例6获得：
实施例23
(1H-咪唑-2-基)-萘-1-基甲基-胺
Figure A20078004586400431
由在二氯甲烷中的1-萘醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：224.3([M+H]+)。
实施例24
(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺
Figure A20078004586400432
由在二氯甲烷中的2-萘醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：224.3([M+H]+)。
实施例25
(2，6-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
由在二氯甲烷中的2，6-二氯苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：246.2([{37Cl}M+H]+)、244.2([{37Cl35Cl}M+H]+)、242.1([{37Cl}M+H]+)。
实施例26
(3，4-二氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400441
由在二氯甲烷中的3，4-二氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：210.1([M+H]+)。
实施例27
(2，3-二氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400442
由在二氯甲烷中的2，3-二氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：210.1([M+H]+)。
实施例28
(2-氯-6-乙基-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺
Figure A20078004586400443
由在二氯甲烷中的2-氯-6-乙基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：238.0([{37Cl}M+H]+)、236.1([{35Cl}M+H]+)。
类似于实施例9获得：
实施例29
(RS)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺
由在二氯甲烷中的2-氯-苯乙酮、2-氨基咪唑硫酸盐、四异丙基原钛酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氢化钠处理。MS(ISP)：224.1([{37Cl}M+H]+)、222.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例A-G
另外，应用类似于以上描述的那些方法，制备以下已知的化合物，作为TAAR1激动剂：
A：2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐(CAS 84694-97-3)
B：2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 43111-25-7)
C：2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(CAS 29786-72-9)
D：2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 87477-48-3)
E：苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 14700-66-4)
F：(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21714-30-7)
G：(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 21722-18-9)

Claims (20)

1.式I化合物以及可药用酸加成盐
Figure A2007800458640002C1
其中
X-R1是-CH2-，并且
Y-R2是-CH(低级烷氧基)-、-CH(低级烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
或者
X-R1是-NH-，并且
Y-R2是-CH(低级烷基)-或-CH2-；
Ar是苯基或萘基，该环任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自卤素、低级烷氧基、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
除了以下化合物
2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐，
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，
苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和
(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。
2.权利要求1的式I化合物，其中X-R1是CH2。
3.权利要求2的式I化合物，该化合物是
2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑，或
2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑。
4.权利要求1的式I化合物，其中X-R1是NH。
5.权利要求4的式I化合物，该化合物是
(3-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(3，4-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(2，3-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺，
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-苄基)-胺，
(3-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-邻-甲苯基-乙基)-胺，
(RS)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺，或
(RS)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中Y-R2是CH2。
7.权利要求6的式I化合物，该化合物是
(3-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(3，4-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(2，3-二氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-苄基)-胺，
(3-氟-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，或
(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺。
8.权利要求1的式I化合物，其中Y-R2是-CH(低级烷基)或-CH(低级烷氧基)。
9.权利要求8的式I化合物，该化合物是
2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-1H-咪唑，
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺，
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-苯基-丙基)-胺，
(RS)-(1H-咪唑-2-基)-(1-邻-甲苯基-乙基)-胺，
(RS)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺，或
(RS)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(1H-咪唑-2-基)-胺。
10.权利要求1的式I化合物，其中Y-R2是-O-。
11.权利要求10的式I化合物，该化合物是
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
12.权利要求1的式I化合物，其中Y-R2是-S-、S(O)-或-S(O)2。
13.权利要求12的式I化合物，该化合物是
2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1H-咪唑，
2-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1H-咪唑，或
2-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑。
14.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物脱保护
得到式I化合物
Figure A2007800458640004C2
其中定义如上述，或者
b)将式V化合物烷基化
Figure A2007800458640004C3
得到式II-1化合物
Figure A2007800458640005C1
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-1化合物
Figure A2007800458640005C2
其中Ar如以上定义，或者
c)将式III-3化合物与式IV-2化合物反应
得到式II-2化合物
Figure A2007800458640005C4
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-2化合物
Figure A2007800458640005C5
其中Ar如以上定义；或者
d)将式III-3化合物与式IV-3化合物反应
得到式II-3化合物
Figure A2007800458640006C2
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-3化合物
其中Ar如以上定义；或者
e)将式II-3化合物氧化
Figure A2007800458640006C4
得到式II-4或II-5化合物
Figure A2007800458640007C1
并且根据步骤a)脱保护，得到式I-4或I-5化合物
Figure A2007800458640007C2
其中Ar如以上定义；或者
f)将式VI化合物还原
Figure A2007800458640007C3
得到式I-6化合物
Figure A2007800458640007C4
其中R2是氢或低级烷基并且进一步的定义如以上定义；或者
g)将式VI-1化合物与式R2MgHal化合物反应，其中Hal和Ar如以上定义，
Figure A2007800458640007C5
得到式I-6化合物
其中R2是低级烷基并且进一步的定义如以上定义；并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
15.权利要求1的式I化合物，不论是通过权利要求14中要求的方法还是通过相当的方法来制备的。
16.包含一种或多种式I和以下化合物的药物
2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐，
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，
苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和
(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。
17.权利要求16中要求的药物，其用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍。
18.权利要求17的药物，其包含一种或多种权利要求1-13中要求的化合物，用于治疗抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动症(ADHD)。
19.权利要求1的式I和以下化合物在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温内环境稳定障碍和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管障碍的药物中的用途：
2-苯乙基-1H-咪唑盐酸盐，
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑盐酸盐，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，
苄基-(1H-咪唑-2-基)-胺，
(4-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和
(2-氯-苄基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。
20.如上文所述的本发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103189364A (zh) * 2010-11-02 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氢噁唑-2-胺衍生物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
EP2474525B1 (en) 2006-12-26 2020-04-15 Lantheus Medical Imaging, Inc. Ligands for imaging cardiac innervation
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
WO2011080132A2 (en) 2009-12-17 2011-07-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
NZ604233A (en) 2010-05-11 2014-10-31 Lantheus Medical Imaging Inc Compositions, methods and systems for the synthesis and use of imaging agents
CN108272797B (zh) * 2010-08-16 2021-04-27 阿勒根公司 α-2B肾上腺素能受体激动剂的用途
CN114146582A (zh) * 2021-11-30 2022-03-08 南京工业大学 一种氟化zif-90改性pdms膜的制备方法

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) 1956-01-17 Nxg hi
FR6551E (fr) 1905-07-27 1906-12-17 Carlo Chiesa Séchoir à tambour rotatif, démontable et transportable, et fonctionnant à ciel ouvert, pour cocons, céréales, etc.
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2457047A (en) 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
US2778836A (en) 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744910A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2744909A (en) 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
GB877306A (en) 1958-04-21 1961-09-13 Pfizer & Co C Halogenated derivatives of tetrahydro-1-naphthyl cyclic amidines
DE1121054B (de) 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
DE1150180B (de) 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3459763A (en) * 1966-01-25 1969-08-05 Geigy Chem Corp Certain amino imidazole derivatives
ES323985A1 (es) 1966-02-26 1966-12-16 Blade Pique Juan Procedimiento para la obtenciën de derivados del imidazol
US3377247A (en) 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754820R (fr) 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3622579A (en) 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3660423A (en) 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US4125620A (en) 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
AU518569B2 (en) 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
ES518818A0 (es) 1982-01-27 1984-06-16 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una composicion ectoparasiticida, especialmente acaricida, o antihelmintica.
US4540705A (en) 1983-03-14 1985-09-10 Sterling Drug Inc. Antidepressant imidazolines and related compounds
DE3583900D1 (de) 1984-06-06 1991-10-02 Abbott Lab Adrenergische verbindungen.
US4665095A (en) 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
JPH06268356A (ja) 1993-01-18 1994-09-22 Hideaki Yamaguchi プリフラックスの使用方法およびプリント配線板の製造方法
EP0805677B1 (en) 1993-10-13 2005-06-15 H. Joseph Horacek Extended release clonidine formulation
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US5610174A (en) 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5969137A (en) * 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
NO980546L (no) 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
WO1999028300A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Allergan Sales, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
PT924209E (pt) 1997-12-19 2003-08-29 Lilly Co Eli Compostos de imidazolina hipoglicemicos
US6573289B1 (en) 1998-04-23 2003-06-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Naphthalene derivatives, their production and use
ES2150378B1 (es) 1998-08-07 2001-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p.
CA2246027A1 (en) 1998-08-27 2000-02-27 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP2001302643A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 環状アミジン化合物
CA2422288A1 (en) 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Novel mammalian receptor genes and uses
PL362549A1 (en) 2000-11-14 2004-11-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
TW200306783A (en) 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
EP1869012A1 (en) * 2005-04-05 2007-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
US20090209422A1 (en) 2005-05-03 2009-08-20 Bayer Cropscience Ag Insecticidal Substituted Aminoalkyl Heterocyclic and Heteroaryl Derivatives
US7803828B2 (en) 2005-08-25 2010-09-28 Schering-Plough Corporation Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103189364A (zh) * 2010-11-02 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氢噁唑-2-胺衍生物
CN103189364B (zh) * 2010-11-02 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氢噁唑-2-胺衍生物

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