CN101687812A - 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物 - Google Patents

对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X－Y是－N(R2)－CH(R3)－、CH(R3)－N(R2)－、－NH－NH－、－O－CHR3－、－CHR3－O－、－S－CHR3、－CHR3－S－或－CHR3－CHR3’－；R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、－(CH2)o－任选被低级烷氧基取代的苯基、－(CH2)o－C(O)－任选被低级烷氧基取代的苯基、－(CH2)o－O－任选被低级烷氧基取代的苯基、－(CH2)o－O－苯基、CF3、环烷基、NO2、氨基或羟基；R2是氢、低级烷基、任选被羟基取代的苯基或苄基；R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或苄基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；n是1、2、3或4；o是1、2、3；以及它们的药学活性盐。已经发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态障碍和功能失常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。

Description

对痕量胺相关受体(TAAR)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物
本发明涉及式I化合物
Figure G2008800230769D00011
其中
X-Y是-N(R2)-CH(R3)-、CH(R3)-N(R2)-、-NH-NH-、-O-CHR3-、-CHR3-O-、-S-CHR3、-CHR3-S-或-CHR3-CHR3’-；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、-(CH2)o-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-C(O)-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-O-任选被低级烷氧基取代的苯基，
-(CH2)o-O-苯基、CF3、环烷基、NO2、氨基或羟基；
R2是氢、低级烷基、任选被羟基取代的苯基，或苄基；
R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或苄基；
Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
n是1、2、3或4；
o是1、2、3；
及它们的药学活性盐，以下化合物除外：
K1＝(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 67083-84-5)
K2＝(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 745732-75-6)
K3＝(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺(CAS 37411-36-2)
K4＝3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚(CAS 50-60-2)
K5＝苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 91-75-8)
K6＝2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 213400-55-6)
K7＝2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 109814-01-9)
K8＝2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 68959-93-3)
K9＝2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 21244-83-7)
K10＝2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(65248-69-3)
K11＝2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 193070-40-5)
K12＝2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 68959-95-5)
K13＝2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 858222-61-4)
K14＝2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 762188-54-5)
K15＝2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 107774-80-1)
K16＝2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 103038-98-8)
K17＝2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 72422-05-0)
K18＝2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 68959-96-6)
K19＝2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS150016-78-7)
K20＝2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 40600-13-3)
K21＝2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 31036-80-3)
K22＝2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 103040-25-1)
K23＝2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 65248-68-2)
K24＝2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 26038-62-0)
K25＝N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼(CAS46425-56-3)
K26＝苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺(CAS 6182-02-1)
K27＝2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 113698-37-6)
K28＝2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 938156-72-0)
K29＝2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 63549-90-6)
K30＝2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 325983-20-8)
K31＝2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 5455-64-1)
K32＝2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 913689-07-3)
K33＝2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 325983-19-5)
K34＝2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 64204-41-7)和
K35＝2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑(CAS 86366-97-4)。
从新式I化合物范围排除的具体化合物例如在以下提及的参考文献中述及或包含在公开的化学图书馆中。
本发明包括所有外消旋混合物、所有它们的相应的对映体和/或旋光异构体。
此外，式I化合物的所有互变异构形式也为本发明所涵盖。
已经发现，式I化合物具有对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其TAAR1的良好亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态(homeostasis)障碍和功能异常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。
经典的生物源性胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取均被密切调节。已知，生物源性胺水平的不平衡是许多病理条件下脑功能改变的原因[2-5]。第二类内源性胺化合物即所谓的痕量胺(TA)在结构、代谢和亚细胞定位方面显著地与经典的生物源性胺相重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙基胺、色胺和对羟苯-β-羟乙胺，且它们以通常低于经典生物源性胺的水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。
它们的调节异常已经与各种精神疾病相关，如精神分裂症和抑郁[7]，以及其他病症如注意力缺陷多动症、偏头疼、帕金森病、精神物质滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA-特异性受体仅仅基于解剖学上人和其他哺乳动物CNS中离散的高亲和性TA结合位点来假设[10，11]。相应地，认为TA的药理学作用是通过熟知的经典生物源性胺的机理而介导，或者通过引发它们的释放、抑制它们的再摄取或通过与它们的受体系统“交叉反应”[9，12，13]。该观点随着近来一族新的GPCR若干成员即痕量胺相关受体(TAAR)的鉴定而得以显著改变[7，14]。在人体中存在9种TAAR基因(包括3个拟基因)，在小鼠中存在16个基因(包括1个拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外即TAAR2含有1个内含子)，且彼此相邻位于相同的染色体片段。受体基因的种系发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据相一致，提示了这些受体形成三种不同的亚族[7，14]。TAAR1是四个基因的第一亚类(TAAR1-4)，其在人和啮齿动物之间高度保守。TA经由Gαs激活TAAR1。TA调节异常显示有助于各种疾病的病因学，如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、精神物质滥用、帕金森病、偏头疼、进食障碍、代谢障碍，因此TAAR1配体具有高度潜力用于治疗这些疾病。
因此，存在广泛的兴趣以增加有关痕量胺相关受体的知识。
所用参考文献：
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8Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)“作为新治疗靶点的痕量胺受体：假说、假设和事实，Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9Premont，R.T.等人，(2001)“跟踪隐蔽胺类的行踪”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)“人脑中高亲和性[3H]色胺结合位点”，Prog.Brain Res.106，285-291；
11McCormack，J.K.等人(1986)“大鼠和狗中枢神经系统中色胺结合位点的放射自显影定位”，J.Neurosci.6，94-101；
12Dyck，L.E.(1989)“单胺氧化酶抑制剂存在和不存在时一些内源性痕量胺自大鼠纹状体的释放”，Life Sci.44，1149-1156；
13Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)“安非他明、苯乙胺和相关药物对多巴胺外流、多巴胺摄取和马吲哚结合的作用比较”，J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14Lindemann，L.等人(2005)“痕量胺相关受体形成结合和功能独特的新G蛋白偶联受体亚族”，Genomics 85，372-385。
本发明的目的是新式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防以下疾病中的用途：抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢型障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态障碍和功能异常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。
使用本发明化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团为具有1至4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和环。
术语“药学可接受的酸加成盐”包括与有机和无机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是那些化合物，其中Ar是苯基。
尤其优选该组化合物，其中X-Y是-N(R2)-CH(R3)-，例如以下化合物：
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-3-氟-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，
(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-[4-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-胺或
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺。
进一步优选化合物，其中X-Y是-O-CHR3-，如
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
3-{4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(4-异丙氧基-苯基)-丙-1-酮，
2-[4-(4-异丙氧基-苯氧基甲基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(3-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，3-二甲基-苯酚或
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
优选其他化合物，其中X-Y是-NH-NH-，例如N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼或N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-(3，4-二甲基-苯基)-肼。
另一组优选的其中Ar是苯基的化合物，其中X-Y是-S-CHR3-，例如2-(2，3-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
优选的式I化合物还有那些化合物，其中Ar是苯并呋喃基，X-Y是-N(R2)-CHR3-或-O-CHR3，例如(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-胺和2-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
本发明的式I化合物和它们药学可接受的盐可通过本领域已知的方法制备，例如以下描述的方法，该方法包括
a)使下式的酯
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物
Figure G2008800230769D00072
其中取代基如上所定义，或
b)使下式的腈衍生物
Figure G2008800230769D00081
与乙二胺在硫代乙酰胺存在下发应，
得到下式化合物
其中取代基如上所定义，或
c)使下式的酯衍生物
Figure G2008800230769D00083
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物
Figure G2008800230769D00084
其中取代基如上所定义，或
d)使下式的酯衍生物
Figure G2008800230769D00085
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物，
Figure G2008800230769D00086
其中取代基如上所定义，或
e)使下式的酯衍生物
Figure G2008800230769D00091
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物，
Figure G2008800230769D00092
其中取代基如上所定义，或
f)使下式化合物
Figure G2008800230769D00093
与下式化合物反应，
得到下式化合物，
Figure G2008800230769D00095
其中取代基如上所定义，或
g)使下式化合物
Figure G2008800230769D00096
与下式化合物反应，
Figure G2008800230769D00101
得到下式化合物，
其中取代基如上所定义，或
h)使下式化合物
Figure G2008800230769D00103
与下式化合物反应，
Figure G2008800230769D00104
得到下式化合物，
Figure G2008800230769D00105
其中取代基如上所定义，且
如果需要，将所得式I化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
式I化合物可以按照上述方法变体a)至h)和以下方案1-7制备。起始物质市售可得且是化学文献中已知的，或可按照本领域熟知的方法制备。
方案1(方法1)
Figure G2008800230769D00111
其中-X-Y-是-N(R2)-CH(R3)-的式I化合物可通过方案1中所示路线制备。在第一步中，使式(4)的苯胺衍生物与式(5)的α-溴-酯化合物在碱如碳酸钠存在下反应。反应在醇性溶剂如乙醇中、在升高的温度、优选在100℃左右、在密封容器中、在微波照射下进行。完成该转化的备选试剂已经在文献中报道[1]。然后使所得产物即式(2)的酯衍生物与一种试剂反应，该试剂按照文献[1]和[2]报道的方法、通过用三甲基铝在0℃至室温、在惰性有机溶剂如甲苯中处理乙二胺而首先原位制备。酯(2)和铝-二烷基胺试剂的反应在惰性溶剂如甲苯中、在升高的温度如溶剂回流温度进行。
[1]Moormann，A.E.等人，J.Med.Chem.1990，33，614-626。
[2]Hlasta，D.J.等人，J.Med.Chem.1987，30，1555-1562。
或者，其中-X-Y-是-N(R2)-CH(R3)-的式I化合物可通过使用文献[3]所述的方法制备，其中使式(4)的苯胺衍生物先与相应的氯乙腈反应，生成式(3)的腈衍生物，随后使其与乙二胺在硫代乙酰胺存在下反应，得到式Ia化合物。
[3]Dash，P.；Kudav，D.P.；Parihar J.A.J.Heterocyclic Chem.2006，43，401-404。
方案2(方法2)
Figure G2008800230769D00121
其中-X-Y-是-O-CH(R3)-的式I化合物可以通过方案2所示路线制备。在第一步中，使式(6)的苯酚衍生物与式(5)的α-溴-酯化合物在碱如碳酸铯存在下反应。反应在极性有机溶剂如乙腈中、优选在室温进行。完成该转化的备选试剂已经在文献[1]中报道。然后将所得产物即式(7)的酯衍生物与一种试剂反应，所述试剂先按照文献[1]-[4]所述方法、通过用三甲基铝在0℃至室温的温度、在惰性有机溶剂如甲苯中处理乙二胺而原位制备。酯(7)和铝-二烷基胺试剂之间的反应在惰性溶剂如甲苯中、在升高的温度如溶剂回流温度进行。
[1]Moormann，A.E.等人，J.Med.Chem.1990，33，614-626。
[2]Hlasta，D.J.等人，J.Med.Chem.1987，30，1555-1562。
[4]Gentili，F.等人，J.Med.Chem.2004，47，6160-6173。
或者，其中-X-Y-是-O-CH(R3)-的式I化合物可以通过以下文献[5]所述的方法制备。
[5]Dias，N.等人，Eur.J.Med.Chem.2005，40，1206-1213。
方案3(方法3)
Figure G2008800230769D00131
其中-X-Y-是-S-CH(R3)-的式I化合物可以通过方案3所示路线制备。在第一步中，使式(8)的苯硫酚衍生物与式(5)的α-溴-酯化合物在碱如三乙胺存在下反应。反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷中、优选在0℃至室温的温度进行。完成该转化的备选试剂已经在文献[1]中报道。然后使所得产物即式(9)的酯衍生物与一种试剂反应，所述试剂先按照文献[1]和[2]所述方法、通过用三甲基铝在0℃至室温的温度、在惰性有机溶剂如甲苯中处理乙二胺而原位制备。酯(9)和铝-二烷基胺试剂之间的反应在惰性溶剂如甲苯中、在升高的温度如溶剂回流温度进行。
[1]Moormann，A.E.等人，J.Med.Chem.1990，33，614-626。
[2]Hlasta，D.J.等人，J.Med.Chem.1987，30，1555-1562。
或者，其中-X-Y-是-S-CH(R3)-的式I化合物可以通过以下文献[6]所述的方法制备。
[6]Pigini，M.等人，Eur.J.Med.Chem.1987，22，273-276。
方案4(方法4)
Figure G2008800230769D00141
其中-X-Y-是-CH(R3’)-CH(R3)-的式I化合物可以通过方案4所示路线制备。在第一步中，按照文献[1]所述方法，使式(10)的芳基卤化物衍生物、优选芳基溴或芳基碘在Heck-type反应中与式(11)的α，β-不饱和酯化合物在钯催化剂如Pd(OAc)2、配体如三苯基膦和碱如三乙胺存在下反应。反应在升高的温度、优选在100℃进行。然后，按照文献[7]的方法，将所得产物即式(12)的链烯用催化量的披钯碳、在催化量的溴化锌存在下氢化。然后，使所得产物即式(13)的酯衍生物与一种试剂反应，所述试剂先按照文献[1]、[2]和[8]所报道的方法、通过用三甲基铝在0℃至室温的温度、在惰性有机溶剂如甲苯中处理乙二胺而原位制备。酯(13)和铝-二烷基胺试剂之间的反应在惰性溶剂如甲苯中、在升高的温度如溶剂回流温度进行。
[1]Moormann，A.E.等人，J.Med.Chem.1990，33，614-626。
[2]Hlasta，D.J.等人，J.Med.Chem.1987，30，1555-1562。
[7]Wu，G.等人，Synthesis 2003，1657-1660。
[8]Gentili，F.等人，J.Med.Chem.2003，46，2169-2176。
或者，其中-X-Y-是-CH(R3’)-CH(R3)-的式I化合物可以通过以下文献[9]-[11]中所述的方法制备。
[9]Fujioka，H.等人，Tetrahedron Lett.2005，46，2197-2199。
[10]Ishihara，M.；Togo，H.Synlett.2006，227-230。
[11]Melloni，P.等人，Eur.J.Med.Chem.2005，40，1206-1213。
方案5(方法5)
Figure G2008800230769D00151
其中-X-Y-是-NH-NH-的式I化合物可通过方案5所示路线制备。按照文献[6]所述的方法，使式(14)的芳基肼与2-甲基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐反应。反应在惰性溶剂如二甲苯中、在升高的温度、优选在100-120℃进行。
[12]Stahle，H.等人，US3480630
[13]Behner，O.；Stendel，W.；Andrews，P.DE3133887
方案6(方法6)
Figure G2008800230769D00152
其中-X-Y-是-CHR3-N(R2)-的式I化合物可以通过方案6所述路线制备。按照文献[14]所述方法，使式(16)的芳基胺与2-甲基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐反应。反应在醇性溶剂如甲醇中、在升高的温度、优选在溶剂回流温度、任选在催化量的碱如甲醇钠存在下进行。
[14]Pinza，M.；LiBassi，G.；Broceali，G.；Pifferi，G.Heterocycles 1976，4，1699-1706。
其他式I化合物可通过以下文献[15]-[16]所述的方法制备。
[15]Kornicka，A.；Saczewski，F.；Gdaniec，M.Heterocycles 2006，68，687-699。
[16]Kosasayama，A.等人，Chem.Pharm.Bull.1979，27，831-840。
方案7(方法7)
Figure G2008800230769D00161
其中-X-Y-是-CHR3-S-的式I化合物可以通过方案7所示路线制备。按照文献[17]和[18]所述方法，使式(17)的芳基溴与咪唑烷-2-硫酮反应。反应在醇性溶剂如乙醇中、在升高的温度、优选在溶剂回流温度进行。得到式Ig的产物，为氢溴酸盐。
[17]Lloyd，D.；Millar，R.W.Tetrahedron 1980，36，2675-2679。
[18]Chern，J-W.；Rong，J-G.Tetrahedron Lett.1991，32，2935-2938。
化合物的分离和纯化
本文所述化合物和中间体的分离和纯化，如果需要，可以通过任何适合的分离或纯化方法实现，如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适合的分离和隔离方法的具体说明可参考本文以下制备例和实施例。但是，其他等同的分离或隔离方法当然也可以使用。手性式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的，可以转化为相应的酸加成盐。转化通过用至少化学计算量的适合的酸处理来实现，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，加入类似溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀，或可以用极性较低的溶剂析出溶液。
通过用至少化学计算当量的适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理，可以将碱性式I化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物和它们药学可用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现，本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其TAAR1具有良好的亲和性。
按照以下给出的试验研究了本发明化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]所述，从基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。使用含有1.5mM Mg2+的ExpandHigh Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)，按照制造商的说明，将纯化PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)，对表达载体进行序列验证，然后引入细胞系中。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为生成稳定转染的细胞系，使用脂质体2000转染试剂(Invitrogen)、按照制造商的说明，用含有TAAR编码序列(如上所述)的pIRESneo2表达制粒转染HEK293细胞，转染后24小时，对培养基添加1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。约10天的培养期后，分离克隆，扩增，使用cAMP Biotrak Enzyme免疫测定法(EIA)系统(Amersham)、按照制造商提供的非乙酰化EIA方法试验对痕量胺的反应性(所有化合物购自Sigma)。使用显示稳定EC50达15代培养期的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
膜制备和放射性配体结合
将融合的细胞用不含Ca2+和Mg2+、含有10mM EDTA的冰冷的磷酸盐缓冲盐水冲洗，在4℃以1000rpm离心5分钟使之沉淀。然后将沉淀用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，将细胞沉淀通过侵入液氮立即冷冻，保存在-80℃待用。然后将细胞沉淀悬于含有10mM EDTA的20mlHEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4，用Polytron(PT 3000，Kinematica)在10,000rpm均化10秒。将均化物在48,000×g、4℃离心30分钟，将沉淀重悬于含有0.1mM EDTA的20ml HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(缓冲液A)，用Polytron在10,000rpm均化10秒。然后将均化物在48,000×g、4℃离心30分钟，将沉淀重悬于20ml缓冲液A，用Polytron在10,000rpm均化10秒。通过Pierce的方法(Rockford，IL)测定蛋白浓度。然后将均化物在48,000×g、4℃离心10分钟，重悬于HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.0中，其中包括MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)(缓冲液B)，用Polytron在10,000rpm均化10秒。
结合测定在4℃、以终体积1ml进行，孵育时间30分钟。使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，浓度等于计算Kd值60nM，得到所加入总放射性配体浓度约0.1％的结合，特异性结合代表总结合的约70-80％。非特异性结合定义为在适合的未标记配体(10μM)存在下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽浓度范围内测定竞争性配体(10pM-30μM)。测定液中最终的二甲基亚砜浓度为2％，其不影响放射性配体结合。每一试验一式两份进行。所有孵育通过快速过滤经过在聚乙烯亚胺0.3％中预浸泡至少2小时的UniFilter-96板(PackardInstrument Company)和玻璃滤器GF/C并使用Filtermate 96细胞收集器(Packard Instrument Company)而终止。然后将试管和滤器用缓冲液B的1ml冰冷等分试样洗涤3次。滤器未经干燥，浸泡至Ultima gold(45μl/孔，Packard Instrument Company)中，通过TopCount微量培养板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数所结合的放射活性。
优选的化合物显示在小鼠中对TAAR1的Ki值(μM)＜0.1，如下表所示。
  实施例   Ki(μM)小鼠   实施例   Ki(μM)小鼠
  K1   0.023   8   0.0443
  K2   0.007   9   0.0432
  K10   0.064   12   0.0158
  K12   0.0063   13   0.025
  K17   0.0913   14   0.0054
  K20   0.0325   15   0.0441
  K21   0.0262   17   0.0372
  K25   0.0057   20   0.0016
  1   0.0022   21   0.0341
  2   0.0011   24   0.093
  3   0.0084   27   0.0329
  4   0.0059   31   0.0075
  7   0.0028   35   0.044
式(I)化合物以及式I化合物的药学可接受的盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可经口、例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式施用。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。
式I化合物可用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适合于软明胶胶囊的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其他有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其药学可接受盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有它们的制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或药学可接受的酸加成盐和需要时的一种或多种治疗惰性物质以及一种或多种治疗惰性载体制成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是那些，包括中枢神经系统障碍，例如用于治疗或预防精神分裂症、抑郁、认知损伤和阿尔茨海默病。
剂量可在宽范围内变化，当然必须适应于各个具体病例的个体需求。在口服施用的情况下，成人剂量可在每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其药学可接受盐的范围内变化。日剂量可以作为单一剂量或分剂量施用，此外，当发现必要时也可以超过上限。
Figure G2008800230769D00201
制备方法
1.混和第1、2、3和4项，用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的研磨装置。
4.加入第5项，混和3分钟；在适合的压片机上压制。
Figure G2008800230769D00211
制备方法
1.在适合的混合器中混和第1、2和3项达30分钟。
2.加入第4和第5项，混和3分钟。
3.填充至适合的胶囊中。
试验部分
已知化合物
实施例K1
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
Figure G2008800230769D00212
实施例K2
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
Figure G2008800230769D00221
实施例K3
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺
Figure G2008800230769D00222
实施例K4
3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚
Figure G2008800230769D00223
实施例K5
苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
Figure G2008800230769D00224
实施例K6
2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例K7
2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00226
实施例K8
2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00227
实施例K9
2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00231
实施例K10
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00232
实施例K11
2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00233
实施例K12
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00234
实施例K13
2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00235
实施例K14
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00236
实施例K15
2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00237
实施例K16
2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00241
实施例K17
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00242
实施例K18
2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00243
实施例K19
2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00244
实施例K20
2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例K21
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00246
实施例K22
2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00251
实施例K23
2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例K24
2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例K25
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼
Figure G2008800230769D00254
实施例K26
苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
Figure G2008800230769D00255
实施例K27
2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00256
实施例K28
2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
实施例K29
2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00262
实施例K30
2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00263
实施例K31
2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00264
实施例K32
2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00265
实施例K33
2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00266
实施例K34
2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00267
实施例K35
2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00271
新化合物
实施例1
(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
a)(4-溴-3-氯-苯基氨基)-乙酸乙酯
向4-溴-3-氯-苯胺(0.64g，3.10mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入碳酸钠(0.49g，4.65mmol)和溴乙酸乙酯(0.38ml，3.41mmol)。将所得悬液在室温搅拌10分钟，然后在微波照射下于100℃加热30分钟。然后将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，过滤。将滤液用1M盐酸水溶液洗涤，分离各相，水相用乙醚萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱纯化(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝梯度100∶0-70∶30)，得到褐色油(0.56g，62％)；MS(ISP)：296.1，294.1，292.1([M+H]+.)。
b)(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
向0℃、惰性气氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基铝的甲苯溶液(1.90ml，3.79mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.25ml，3.79mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反应混合物温至室温，在该温度搅拌100分钟，然后重新冷却至0℃。向该混合物滴加(4-溴-3-氯-苯基氨基)-乙酸乙酯(0.56g，1.90mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后将反应混合物在95℃加热45分钟，然后先冷却至室温，最后冷却至0℃。滴加甲醇(1ml)淬灭混合物，当所有气体逸出停止时，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱纯化(SiO2∶二氯甲烷/甲醇＝梯度100∶0-98∶2)，得到黄色胶状物；MS(ISP)：292.1，290.0，288.1([M+H]+.)。
实施例2
(4-氯-3-氟-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
Figure G2008800230769D00281
类似于实施例1所述方法，使用4-氯-3-氟-苯胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：230.4，228.1([M+H]+.)。
实施例3
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
Figure G2008800230769D00282
a)[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯
向3-氯-N-甲基苯胺(0.50g，3.35mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入碳酸钠(0.53g，5.03mmol)和溴乙酸乙酯(0.42ml，3.69mmol)。将所得悬液在室温搅拌1小时，然后在100℃、微波照射下加热15分钟。然后将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，过滤。滤液用1M盐酸水溶液洗涤，分离各相，水相用乙醚萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝梯度100∶0-70∶30)，得到褐色油(0.49g，64％)；MS(ISP)：230.3，228.1([M+H]+.)。
b)(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
向0℃、惰性气氛下的干燥甲苯(4ml)中加入三甲基铝的甲苯溶液(2.13ml，4.26mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.29ml，4.26mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反应混合物温至室温，在该温度搅拌100分钟，然后重新冷却至0℃。向该混合物滴加[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯(0.49g，2.13mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后将反应混合物加热回流2.5小时，然后先冷却至室温，最后冷却至0℃。滴加甲醇(1ml)淬灭混合物，当所有气体逸出停止时，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，得到白色固体(0.14g，29％)，过滤收集；MS(ISP)：226.2，224.1([M+H]+.)。
实施例4
(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
Figure G2008800230769D00291
类似于实施例3所述方法，使用3，4-二氯-N-甲基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：262.0，260.0，258.0([M+H]+.)。
实施例5
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-苯基-胺
Figure G2008800230769D00292
类似于实施例3所述方法，使用N-异丙基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：218.0([M+H]+.)。
实施例6
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺
Figure G2008800230769D00293
类似于实施例3所述方法，使用异丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：247.9([M+H]+.)。
实施例7
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-胺
Figure G2008800230769D00301
类似于实施例1所述方法，使用4-甲基-苯并呋喃-5-基胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：230.4([M+H]+.)。
实施例8
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-[4-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-胺
Figure G2008800230769D00302
类似于实施例1所述方法，使用4-(4-甲氧基-苄基)-苯基胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：296.4([M+H]+.)。
实施例9
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺
Figure G2008800230769D00303
类似于实施例3所述方法，使用(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：220.1([M+H]+.)。
实施例10
2-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00304
a)(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙酸乙酯
向4-氯-3-氟-苯酚(0.50g，3.34mmol)在乙腈(8ml)中的溶液加入碳酸铯(1.31g，4.01mmol)和溴乙酸乙酯(0.40ml，3.51mmol)。将所得悬液在室温搅拌1小时，然后倾至冰/氯化铵水溶液(50ml)，将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝梯度100∶0-70∶30)，得到无色油(0.81g，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.30(1H，d)，6.73(1H，dd)，6.66(1H，dd)，4.59(2H，s)，4.28(2H，q)，1.30(3H，t)。
b)2-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向0℃、惰性气氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基铝的甲苯溶液(3.44ml，6.88mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.46ml，6.88mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反应混合物温至室温，在该温度搅拌1小时，然后重新冷却至0℃。向该混合物滴加(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙酸乙酯(0.80g，3.44mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后将反应混合物在95℃加热45分钟，然后先冷却至室温，最后冷却至0℃。滴加甲醇(1ml)淬灭反应，当所有气体逸出停止时，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，得到白色固体(0.73g，92％)，过滤收集；MS(ISP)：231.2，229.3([M+H]+.)。
实施例11
2-(4-溴-3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
类似于实施例10所述方法，使用3-氯-4-溴-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：293.1，291.0，289.0([M+H]+.)。
实施例12
3-{4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(4-异丙氧基-苯基)-丙-1-酮
Figure G2008800230769D00321
类似于实施例10所述方法，使用3-(4-羟基-苯基)-1-(4-异丙氧基-苯基)-丙-1-酮代替4-氯-3-氟-苯酚，用2-溴-丙酸乙酯代替溴乙酸乙酯，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：381.4([M+H]+.)。
实施例13
2-[4-(4-异丙氧基-苯氧基甲基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00322
类似于实施例10所述方法，使用4-(4-异丙氧基-苯氧基甲基)-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：341.3([M+H]+.)。
实施例14
2-(3-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
类似于实施例10所述方法，使用3-苄基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：267.4([M+H]+.)。
实施例15
2-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00324
类似于实施例10所述方法，使用4-(3-苯基-丙基)-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：295.3([M+H]+.)。
实施例16
6-溴-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基胺
Figure G2008800230769D00331
类似于实施例10所述方法，使用3-氨基-4-溴-2-甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：286.1，284.3([M+H]+.)。
实施例17
2-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00332
类似于实施例10所述方法，使用苯并呋喃-6-醇代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：217.3([M+H]+.)。
实施例18
2-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00333
类似于实施例10所述方法，使用4-溴-2，6-二甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：285.1，283.2([M+H]+.)。
实施例19
2-(2，3-二甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00334
类似于实施例10所述方法，使用2，3-二甲氧基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：237.1([M+H]+.)。
实施例20
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
类似于实施例10所述方法，使用2-氯-3-三氟甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：280.1，278.1([M+H]+.)。
实施例21
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00342
类似于实施例10所述方法，使用2，3-二氟-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：213.3([M+H]+.)。
实施例22
2-(2，3，5-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00343
类似于实施例10所述方法，使用2，3，5-三甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：219.3([M+H]+.)。
实施例23
2-(2，6-二乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00344
类似于实施例10所述方法，使用2，6-二乙基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：233.3([M+H]+.)。
实施例24
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，3-二甲基-苯酚
Figure G2008800230769D00351
类似于实施例10所述方法，使用2，3-二甲基-苯-1，4-二酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：221.2([M+H]+.)。
实施例25
2-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00352
类似于实施例10所述方法，使用2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：275.3([M+H]+.)。
实施例26
2-[[2-(苯氧基甲基)苯氧基]甲基]-2-咪唑啉
Figure G2008800230769D00353
类似于实施例10所述方法，使用2-苯氧基甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：283.3([M+H]+.)。
实施例27
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00354
类似于实施例10所述方法，使用3，4-二氯-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：249.3，247.3，245.2([M+H]+.)。
实施例28
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯酚
Figure G2008800230769D00361
类似于实施例10所述方法，使用苯-1，4-二酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：193.2([M+H]+.)。
实施例29
2-(3，5-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00362
a)(3，5-二氯-苯基硫基)-乙酸乙酯
向3，5-二氯-硫代苯酚(0.50g，2.71mmol)在二氯甲烷(8ml)中的0℃溶液加入三乙胺(0.49ml，3.55mmol)和溴乙酸乙酯(0.33ml，2.93mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌1小时。然后将反应混合物相继用水和1N盐酸水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到淡黄色油(0.72g，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.26(2H，d)，7.20(1H，t)，4.21(2H，q)，3.65(2H，s)，1.26(3H，t)。
b)2-(3，5-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
向0℃、惰性气氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基铝的甲苯溶液(2.70ml，5.39mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.36ml，5.39mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反应混合物温至室温，在该温度搅拌1小时，然后重新冷却至0℃。向该混合物滴加(3，5-二氯-苯基硫基)-乙酸乙酯(0.72g，2.70mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后将反应混合物在95℃加热45分钟，然后先冷却至室温，最后冷却至0℃。滴加甲醇(1ml)淬灭混合物，当所有气体逸出停止时，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，得到白色固体(0.21g，30％)，过滤收集；MS(ISP)：265.0，263.1，261.1([M+H]+.)。
实施例30
2-(3-氯-4-氟-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00371
类似于实施例29所述方法，使用3-氯-4-氟-硫代苯酚代替3，5-二氯-硫代苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：247.2，245.2([M+H]+.)。
实施例31
2-(2，3-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
类似于实施例29所述方法，使用2，3-二氯-硫代苯酚代替3，5-二氯-硫代苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：265.1，263.1，261.1([M+H]+.)。
实施例32
2-(2-甲氧基-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00373
类似于实施例29所述方法，使用2-甲氧基-硫代苯酚代替3，5-二氯-硫代苯酚，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：222.0([M+H]+.)。
实施例33
2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
Figure G2008800230769D00381
a)(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸乙酯
向1-氯-4-碘苯(0.50g，2.08mmol)在三乙胺(0.93ml，6.64mmol)中的溶液加入丙烯酸乙酯(0.36ml，3.32mmol)、醋酸钯(II)(5mg，0.02mmol)和三苯基膦(11mg，0.04mmol)。将混合物在密闭试管中、在100℃加热1小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，相继用1N盐酸水溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化(SiO2∶庚烷/乙酸乙酯＝梯度100∶0-70∶30)，得到无色油(0.37g，85％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.63(1H，d)，7.45(1H，d)，7.36(1H，d)，6.41(1H，s)，4.27(2H，q)，1.34(3H，t)。
b)3-(4-氯-苯基)-丙酸乙酯
向(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(0.37g，1.73mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液加入披钯活性碳(18mg)和溴化锌(80mg，0.35mmol)。然后将反应容器用氢气加压至1大气压的压力，将混合物搅拌18小时。然后过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，在真空中浓缩滤液，得到无色油，其未经进一步纯化用于下一步骤；MS(ISP)：214.2，212.1([M+H]+.)。
c)2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
向0℃、惰性气氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基铝的甲苯溶液(2.45ml，4.89mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.30ml，4.89mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反应混合物温至室温，在该温度搅拌1小时，然后重新冷却至0℃。向该混合物滴加3-(4-氯-苯基)-丙酸乙酯(0.52g，2.45mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后将反应混合物在95℃加热45分钟，然后先冷却至室温，最后冷却至0℃。滴加甲醇(1ml)淬灭混合物，当所有气体逸出停止时，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物在乙醚中研磨，得到白色固体(0.26g，50％)，过滤收集；MS(ISP)：211.0，209.2([M+H]+.).
实施例34
N-(3-氯-4-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼
Figure G2008800230769D00391
将2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(1.83g，12mmol)和3-氯-4-甲基-苯基肼(1.87g，12mmol)在二甲苯(10ml)中的混合物加热至120℃过夜。冷却至室温后，滤出沉淀，从乙醇中重结晶，得到白色固体0.41g，MS(ISP)：227.3，225.3([M+H]+.)。
实施例35
N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-(3，4-二甲基-苯基)-肼
Figure G2008800230769D00392
类似于实施例34所述方法，使用3，4-二甲基苯基肼代替3-氯-4-甲基-苯基肼，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：205.3([M+H]+.)。
实施例36
(3，4-二氯-苄基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺氢碘酸盐
Figure G2008800230769D00393
向3，4-二氯苄基胺(0.352g，2.0mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(0.488g，2.0mmol)，将混合物加热至回流达4小时。通过蒸发除去部分溶剂(至约1ml)，加入乙醚(5ml)。搅拌15分钟后，将沉淀的白色固体过滤除去，用乙醚洗涤。得到130mg(18％)白色固体；MS(ISP)：244.1；246.0([M+H]+.)。
实施例37
(4-氯-3-氟-苄基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺氢碘酸盐
Figure G2008800230769D00401
类似于实施例36所述方法，使用4-氯-3-氟-苄基胺代替3，4-二氯-苄基胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：228.1，230.1([M+H]+.)。
实施例38
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(4-氟-萘-1-基甲基)-胺氢碘酸盐
Figure G2008800230769D00402
类似于实施例36所述方法，使用C-(4-氟-萘-1-基)-甲基胺代替3，4-二氯-苄基胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：244.1([M+H]+.)。
实施例39
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺氢碘酸盐
类似于实施例36所述方法，使用C-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基胺代替3，4-二氯-苄基胺，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：220.1([M+H]+.)。
实施例40
2-(4-氯-2-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢溴酸盐
Figure G2008800230769D00404
将4-氯-2-氟苄基溴(0.223g，1.0mmol)和N，N’-亚乙基硫脲(0.102g，1.0mmol)在乙腈(4.5ml)中的混合物通过微波照射加热10分钟至110℃。冷却至室温后，固体沉淀，将其过滤除去，用乙醚洗涤。获得260mg(80％)白色固体；MS(ISP)：245.0；247.0([M+H]+.)。
实施例41
2-(3-氯-4-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢溴酸盐
类似于实施例40所述方法，使用3-氯-4-氟-苄基溴代替4-氯-2-氟-苄基溴，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：245.0，247.1([M+H]+.)。
实施例42
2-(2-甲基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑氢溴酸盐
Figure G2008800230769D00412
类似于实施例40所述方法，使用2-甲基-苄基溴代替4-氯-2-氟-苄基溴，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：207.1([M+H]+.)。
实施例43
6-叔丁基-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-2，4-二甲基-苯酚
Figure G2008800230769D00413
类似于实施例40所述方法，使用3-溴甲基-6-叔丁基-2，4-二甲基-苯酚代替4-氯-2-氟-苄基溴，以相当产率获得标题化合物：MS(ISP)：293.4([M+H]+.)。

Claims (22)

1.式I化合物
Figure A2008800230760002C1
其中：
X-Y是-N(R2)-CH(R3)-、CH(R3)-N(R2)-、-NH-NH-、-O-CHR3-、-CHR3-O-、-S-CHR3、-CHR3-S-或-CHR3-CHR3’-；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基-(CH2)o-、任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-C(O)-任选被低级烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-O-任选被低级烷氧基取代的苯基，
-(CH2)o-O-苯基、CF3、环烷基、NO2、氨基或羟基；
R2是氢、低级烷基、任选被羟基取代的苯基，或苄基；
R3/R3’彼此独立地是氢、低级烷基或苄基；
Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；
n是0、1、2、3或4；
o是1、2、3；
及它们的药学活性盐，以下化合物除外：
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺
3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
2.式I化合物，其中Ar是苯基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中X-Y是-N(R2)-CH(R3)-。
4.根据权利要求3的式I化合物，选自
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-3-氟-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，
(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-[4-(4-甲氧基-苄基)-苯基]-胺或
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺。
5.根据权利要求2的式I化合物，其中X-Y是-O-CHR3-。
6.根据权利要求5的式I化合物，选自
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
3-{4-[1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(4-异丙氧基-苯基)-丙-1-酮，
2-[4-(4-异丙氧基-苯氧基甲基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(3-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑，
4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-2，3-二甲基-苯酚或
2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
7.根据权利要求2的式I化合物，其中X-Y是-NH-NH-。
8.根据权利要求7的式I化合物，选自
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼或
N-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-N′-(3，4-二甲基-苯基)-肼。
9.根据权利要求2的式I化合物，其中X-Y是-S-CHR3-。
10.根据权利要求9的式I化合物，该化合物是2-(2，3-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
11.根据权利要求1的式I化合物，其中Ar是苯并呋喃基。
12.根据权利要求11的式I化合物，其中X-Y是-N(R2)-CHR3-。
13.根据权利要求11的式I化合物，其中X-Y是-O-CHR3。
14.根据权利要求12的式I化合物，该化合物是(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-胺。
15.根据权利要求13的式I化合物，该化合物是2-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
16.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)使下式的酯
Figure A2008800230760005C1
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物
Figure A2008800230760005C2
其中取代基如权利要求1所定义，或
b)使下式的腈衍生物
Figure A2008800230760005C3
与乙二胺在硫代乙酰胺存在下反应，
得到下式化合物
Figure A2008800230760006C1
其中取代基如权利要求1所定义，或
c)使下式的酯衍生物
Figure A2008800230760006C2
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物
其中取代基如权利要求1所定义，或
d)使下式的酯衍生物
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物，
Figure A2008800230760006C5
其中取代基如权利要求1所定义，或
e)使下式的酯衍生物
Figure A2008800230760007C1
与由乙二胺和三甲基铝原位制备的产物反应，
得到下式化合物，
其中取代基如权利要求1所定义，或
f)使下式化合物
Figure A2008800230760007C3
与下式化合物反应，
Figure A2008800230760007C4
得到下式化合物，
Figure A2008800230760007C5
其中取代基如权利要求1所定义，或
g)使下式化合物
与下式化合物反应，
Figure A2008800230760007C7
得到下式化合物，
其中取代基如权利要求1所定义，或
h)使下式化合物
Figure A2008800230760008C2
与下式化合物反应，
Figure A2008800230760008C3
得到下式化合物，
Figure A2008800230760008C4
其中取代基如权利要求1所定义，且
如果需要，将所得式I化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
17.根据权利要求1的化合物，通过权利要求16所述方法或通过等同方法制备。
18.药物，含有一种或多种根据权利要求1的式I化合物和以下化合物，以及药学可接受的赋形剂：
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺
3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
19.权利要求18所述的药物，用于治疗抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态障碍和功能失常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。
20.权利要求19的药物，含有一种或多种权利要求1-15所述的化合物，用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
21.根据权利要求1的式I化合物和以下化合物在制备药物中的用途：
(4-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-苯基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺
3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-对甲苯基-氨基]-苯酚苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
2-(4-苄基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(联苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2-苄氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-环丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯氧基甲基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苯乙基-4，5-二氢-1H-咪唑
N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-肼苄基-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-硝基-4-丙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-苄基硫基-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2-氯-6-氟-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3-氯-4-乙氧基-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(2，6-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
2-(3，4-二氯-苄基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑
所述药物用于治疗抑郁、焦虑症、双向性精神障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头疼、高血压、精神物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症、血脂异常、能量消耗和同化障碍、体温稳态障碍和功能失常、睡眠和昼夜节律障碍和心血管障碍。
22.以上所述的本发明。
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