CN102164910A - 具有cb1-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)衍生物 - Google Patents

具有cb1-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的氟化3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物，用于制备此类化合物的方法，用于合成此类化合物的新型中间体，用于制备此类中间体的方法，包含作为活性成分的一种或多种此类二氢吡唑衍生物的药物组合物，以及此类药物组合物用于治疗肥胖症或肥胖相关性心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患的用途。化合物具有通式(I)

Description

具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(CARBOXAMIDINE)衍生物
技术领域
本发明涉及药物和有机化学，并且提供了氟-取代-3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物、中间体、制剂和方法。
背景
大麻素(CB)受体是内源性大麻素系统的一部分，该系统牵涉神经学病症、精神病学病症、心血管病症、胃肠病症、生殖病症和进食障碍病症以及癌症(De Petrocellis，2004；Di Marzo，2004，2008；Lambert，2005；Vandevoorde，2005)。
已描述了来自不同结构种类的CB1受体拮抗剂(Lange，2004，2005B；Barth，2005；Muccioli，2006；Hepworth，2006；
Figure BPA00001277793200011
2007)。此类化合物以及CB1受体反激动剂(inverse agonist)据认为在治疗肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症(包括药瘾(drug addiction)、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患)中具有治疗价值(Colombo，1998；Cooke，2006；Van Gaal，2005；Antel，2006；Le Foll，2005；Maldonado，2006；Castellano，2003；Wolff，2003；Teixeira-Clerc，2006；Sarnataro，2006；Lambert，2007；Costa，2007；Crozi，2007)。
Figure BPA00001277793200021
Lange，2005A中的化合物21            Lange，2005A中的化合物(S)-(-)-24
WO 03/026648中公开的作为大麻素CB1受体拮抗剂的实施例55和100是在结构上与本发明的化合物相关的3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。两种化合物(Lange，2005A中的化合物21和(S)-(-)-24)对于人CB1受体的亲和力经发现分别为152和58nM。
公开内容
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BPA00001277793200022
或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中：
-n是1或2，
-当n＝1，R1选自F或CF3，其在哌啶环的3-或4-位上，
-当n＝2，R1是F，其都在3-或4-位上，或一个在3位上，第二个在4位或5位上，
-R2选自H或(C1-3)-烷基，
-R3选自H或甲基。
此类新型氟取代哌啶衍生物是人大麻素-CB1受体的有效的和选择性的拮抗剂或反激动剂，其远比WO 03/026648中公开的相应的非氟化的化合物有效。
在一些实施方案中，本发明还涉及其中R3是H并且其他符号具有与上面给出的意义相同的意义的式(I)的化合物。
其他实施方案提供了式(I)的化合物，其中R2选自甲基和乙基，R3是H并且其他符号具有上面给出的意义相同的意义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中根据Cahn-Ingold-Prelog系统，4，5-二氢毗唑环的4位上的碳原子具有(S)-构型。
式(I)的化合物以及上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐是人大麻素-CB1受体的有效的和选择性的拮抗剂或反激动剂。它们用于治疗牵涉大麻素神经传递或可通过操控此类受体来治疗的病症。例如用于肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症，包括药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患中。
本发明的其他实施方案包括：
用于治疗例如可通过阻断人大麻素-CB1受体来治疗的病症或状态的药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体；
治疗可通过阻断人大麻素-CB1受体来治疗的病症或状态的方法，所述方法包括对需要此类治疗的哺乳动物施用式(I)的化合物；
用于治疗例如选自肥胖症和肥胖相关性心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患的病症或状态的药物组合物；
用于治疗选自本文中列出的病症的病症或状态的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体；
用于治疗选自本文中列出的病症的病症或状态的方法，其包括对需要此类治疗的患者施用式(I)的化合物；
拮抗人大麻素-CB1受体的方法包括对需要其的受试者施用药学有效量的式(I)的化合物；
本发明还提供了式(I)的化合物用于药物的制造的用途。
本发明还涉及联合治疗，其中将本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与另外的治疗剂同时或相继施用或以联合制剂(combined preparation)的形式施用，以治疗所列状态的一种或多种状态。此类其他的治疗剂可在本发明的化合物施用之前、同时或之后施用。
本发明还提供了用于治疗所列状态的一种或多种状态的化合物、药物组合物、试剂盒和方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用式(I)的化合物。
本发明的化合物是人大麻素-CB1受体的拮抗剂。该活性可使用本文中描述的或本领域内已知的一个或多个测定法来容易地证明。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法和用于此类方法的中间体及其制备方法。
如果期望，本文中描述的化合物和中间体可以通过任何适当的分离或纯化方法例如过滤、提取、结晶、柱层析、薄层层析、厚层层析(thick-layer chromatography)、制备型低压或高压液相色谱或此类方法的组合物来进行分离和纯化。适当的离析(separation)和分离方法的例子可获自制备和实施例部分。然而，也可使用其他等同的离析或分离方法。
本发明的化合物包含一个或多个不对称中心，从而可以以外消旋化合物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体(diastereomeric)混合物和单一非对映体的形式发生。
取决于不同取代基的性质，分子可具有额外的不对称中心。每一个这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体。存在于混合物中的和以纯的或部分纯化的化合物形式存在的所有可能的旋光异构体、对映体和非对映体都属于本发明。本发明包括此类化合物的所有此类同分异构形式。式(I)显示无优选立体化学的化合物种类的结构。如本领域内已知的，通过适当地改进本文中公开的方法，可实现此类旋光异构体的独立合成或它们的层析分离。可通过结晶产物或结晶中间体(其是，如必要的话，使用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的)的X-射线衍射晶体分析来确定它们的绝对构型。可通过熟知的方法(例如将化合物的外消旋混合物偶联至对映体纯(enantiomerically pure)化合物来形成非对映体混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或层析来分离单一的非对映体)将化合物的外消旋混合物分离成单一的对映体。偶联通常包括使用光学纯酸或碱例如(-)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸或(+)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸形成盐。然后通过断裂添加的手性残基可将非对映体衍生物转化成纯对映体。还可通过熟知的方法利用手性固定相直接分离化合物的外消旋混合物。备选地，可利用本领域内熟知的方法，使用已知构型的光学上纯的起始材料或试剂，通过立体选择性合成来获得化合物的任何对映体。
式(I)的顺式和反式异构体或其药学上可接受的盐也属于本发明，并且这也适用于式(I)的化合物的互变体。
化合物的一些晶型可以以多晶型(polymorph)(同样地意欲属于本发明)的形式存在。经同位素标记以可用PET或SPECT检测的式(I)的化合物也落在本发明的范围内。这同样适用于用适合用于受体结合或代谢研究的[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其他富有同位素的原子标记的式(I)的化合物。
本发明的化合物还可在神经系统功能、机能障碍和疾病的生物化学研究中用作试剂或标准。
定义
用于描述本文中公开的化合物的一般术语具有它们的常用的意义。本文中使用的术语烷基表示单价饱和的、支链或直链烃链。包含不同烃链的部分的碳含量用指明部分中最小和最大碳原子数目的字首来表示，即，字首Cx-y界定存在的碳原子数目在整数“x”至整数“y”之间，包括x和y。“烷基(C1-3)”例如包括甲基、乙基、正-丙基或异丙基。
为了提供更简明的描述，在当未明确提及时，术语“化合物”还包括互变体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物或药理学上可接受的盐。
上面提及的化合物的N-氧化物属于本发明。叔胺可以产生或可以不产生N-氧化物代谢产物。N-氧化发生的程度可从痕量变化至几乎计量(quantitative)转化。N-氧化物可以比它们的相应的叔胺活性更高或活性更低。同时可通过化学方法将N-氧化物容易地还原至它们的相应的叔胺，在人体内，这可在不同程度上发生。一些N-氧化物几乎被计量还原转化成相应的叔胺，在其他情况下，转化只是痕量反应，或甚至完全不存在(Bickel，1969)。
术语“形式”包括所有固体：多晶型、溶剂化物和无定型。‘晶形’是指相同化合物的不同固体形式，例如多晶型、溶剂化物和无定型。‘共结晶(Cocrystals)’是具有单一晶格的多组分晶体：使用中性化合物产生的新型化学类别。‘无定型’是不具有长程有序性的非晶物质，并且通常不产生特征性粉末X-射线衍射图形。晶形大体上已由Byrn(1995)和Martin(1995)进行了描述。‘多晶型’是其中化合物可以以不同的晶体堆积排列(crystal packing arrangement)结晶的晶体结构，其全都具有相同的元素组成。多晶型是经常发生的现象，其受到几个结晶条件例如温度、过饱和的水平、杂质的存在、溶剂的极性、冷却速度的影响。不同的多晶型通常具有不同的X-射线衍射图、固态NMR谱、红外或拉曼光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特征、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速度、贮存温度和其他因素可引起一种晶形占主体。
为了提供更简明的描述，本文中给出的的一些定量表述不用“大约”或“大致”来修饰。要理解，不论是否使用这两个术语中的哪一个，每一个给出的数量意指实际值，并且也指可基于本领域技术人员合理推断的针对该给定的值的近似值，包括由于实验或测量条件而导致的该给定的值的近似值。
在整个本说明书和本说明书的权利要求中，单词“包含”和该单词的变型例如“包括”和“含有”无意排除其他添加剂、组分、整数或步骤。
虽然可能可以以未加工的化学药品的形式施用式(I)的化合物，但优选以‘药物组合物’的形式提供它们。根据另外的方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物、至少一种其药学上可接受的盐或任何上述化合物的混合物和一种或多种其药学上可接受的载体，并且包含或不包含一种或多种其他治疗成分。载体在与制剂的其他成分是相容的并且对其受体是无害的意义上必须是“可接受的”。本文中使用的术语“组合物”包括以预先确定的量或比例包含指定的成分的产物以及直接或间接地由以指定的量混合指定的成分产生的任何产物。关于药物组合物，该术语包括包含一种或多种活性成分和任选的包含惰性成分的载体的产物，以及直接或间接地由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集产生的，或一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产物。一般地，可通过均匀并且细密地使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者混合，然后，如必要的话，将产物塑造成期望的制剂来制备药物组合物。药物组合物包含足以对疾病的进程或状况产生期望的效应的活性目的化合物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。至于“药学上可接受的”，其是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对其受体无害。
如下所述测定本发明的化合物对于大麻素CB1受体的亲和力。相据测量的给定的式(I)的化合物的结合亲和力，可估计理论最低有效剂量。在等于两倍的测量的Ki-值的化合物的浓度上，几乎100％的大麻素CB1受体将可能被化合物占据。通过将该浓度转换成mg的化合物/kg的患者-假定理想的生物利用度-获得理论最低有效剂理。药物代谢动力学、药效学和其他考虑可将实际施用的剂量改变至更高或更低的值。待施用的化合物的剂量将取决于相关适应症、患者的年龄、体重和性别，其可由医生来确定。剂量优选在0.01mg/kg至10mg/kg的范围内。活性成分的常用日剂量在宽广的范围内变化并且将取决于不同的因素例如相关适应症、施用途径、患者的年龄、体重和性别，其可由医生来确定。一般地，以单一或单个剂量对患者进行的总日剂量施用可以以例如0.001至10mg/kg体重/日，更常见地0.01至1,000mg/天的总活性成分的量进行施用。可对需要治疗的患者每日施用这样的剂量1至3次，或发挥功效所需的次数，进行至少2个月，更常见地至少6个月的时间，或长期施用。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗可通过施用本发明的组合物治疗的状态的治疗剂的量。该量包括足以在组织系统、动物或人中展示可检测的治疗性或起改善作用的反应的量。效应可包括例如治疗本文中所列的状态。用于受试者的精确的药学有效量将取决于受试者的身材大小和健康、将要治疗的状态的性质和程度、治疗医生(研究者、兽医、医学博士或其他临床医生)的推荐以及被选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。
因此，预先指定确切的药学有效量是无用的。“药物用盐”是指在相同的晶体结构中包含活性药物成分(API)和额外的无毒分子类别的酸：碱复合物。术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断的范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而无过分毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的收益/危险比相匹配的盐。药学上可接受的盐是熟知的。当最终分离和纯化本发明的化合物可原位制备它们，或通过将它们与药学上可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱以及无机或有机酸反应来分离它们(Berge，1977)。用于药学上可接受的盐的常用阴离子包括：氯离子、溴离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、碳酸氢根离子、甲磺酸根离子、乙磺酸根离子、isothianate、甲苯磺酸根离子、萘磺酸离子、苯磺酸根离子、乙酸根离子、丙酸根离子、马来酸根离子、苯甲酸根离子、水杨酸根离子、延胡索酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子、酒石酸根离子、扑酸根(pamoate)离子、琥珀酸根离子、羟乙酸根离子、己酸根离子、辛酸根离子、癸酸根离子、硬脂酸根离子、油酸根离子、天冬氨酸根离子和谷氨酸根离子。用作药学可接受的盐中的抗衡离子(counterion)的常用阳离子包括：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锂离子、锌离子、铝离子、精氨酸根离子、赖氨酸根离子、组氨酸根离子、三乙胺、，乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因和苄星青霉素。
‘游离碱’形式可通过将盐与碱或酸接触，然后以常规方式分离母体化合物来进行再生。化合物的母体形式在某些物理性质例如极性溶剂中的稳定上与多种盐形式不同，但在其他方面，为了本发明的目的，盐与化合物的母体形式等同。
术语“治疗”是指人状态或疾病的任何治疗，包括：(1)抑制疾病或状态，即，阻止其发展，(2)减轻疾病或状态，引起状态消退，或(3)终止疾病的状态。术语‘抑制’包括其通常被接受的意义：遏制、减轻、改善和减慢、终止或逆转进程、严重度或所产生的症状。如本文中所使用的，术语“医疗”意指包括体内或离体对人进行的诊断和治疗方案。
本文中使用的‘肥胖症’是指其中个人具有至少25.9的体重指数(BMI)(计算为体重/平方高度(km/m2))的状态。一般地，具有正常体重的人具有19.9至小于25.9的BMI。本文中的肥胖症可因任何原因(无论遗传还是环境)而产生。可导致肥胖症或为肥胖症的病因的病症的实例包括暴食和食欲过盛(bulimia)、多囊卵巢病、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、弗勒利希氏综合征(Frohlich’s syndrome)、II型糖尿病、生长激素缺乏性受试者(GH-deficient subject)、正常变异身材矮小症(norma1 variant short stature)、特纳综合征和显示减少的代谢活性或以总的无脂肪物质的百分数表示的静息能量消耗(resting energy expenditure)的减少的其他病理状态，例如患有急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)的儿童。
实施例1：合成(SYNTHESE)的一般方面
在示意图1中提供了通式(I)的化合物的合成，其中n、R1、R2和R3具有上面给出的意义。
Figure BPA00001277793200101
示意图1
可使通式(II)的氟化哌啶类似物与磺酰胺(III)在惰性有机溶剂中反应，从而产生通式(IV)的氟化哌啶基磺酰胺，其可在碱例如三乙胺和优选催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在的情况下与叔-Boc酸酐(二碳酸-二-叔丁酯)在惰性有机溶剂例如甲苯中反应，从而产生式(V)的化合物。可使所得的式(V)的化合物与3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(VI)在惰性有机溶液例如甲苯中反应，从而产生式(VII)的化合物。可使式(VII)的化合物与卤化剂例如氯化剂例如POCl3在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中反应，从而产生式(VIII)的化合物。优选在DMAP存在的情况下进行这样的反应。可使式(VIII)的化合物与通式R2R3NH的胺在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中反应，从而产生通式(I)的化合物，其中n、R1、R2和R3具有上面给出的意义。在示意图2中给出了通式(I)的化合物的合成，其中n、R1、R2和R3具有上面给出的意义并且4，5-二氢-1H-吡唑环的C4原子具有绝对S构型。
示意图2
可通过手性制备型HPLC分离外消旋化合物(I)，从而产生化合物(I)，其中n、R1、R2和R3具有上面给出的意义并且其中其4，5-二氢吡唑部分的C4具有S构型。
按照此类方法制备下述化合物。它们意欲进一步更详细地说明本发明，而非以任何方式限定本发明的范围。根据本文中公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员来说是显然的。说明书和实施例必须只被当作示例性的。
具体的合成方法的选择取决于对于本领域技术人员来说是已知的因素例如官能团与使用的试剂的相容性、使用保护基团的可能性、催化剂、激活剂和偶联剂以及存在于待制备的终化合物中的最终结构特征。
可使用熟知的方法，例如通过将本发明的化合物与适当的酸例如无机酸或有机酸混合来获得药学上可接受的盐。
可对本发明的光学纯化合物的晶体进行X-射线衍射分析。根据获得的X-射线衍射数据，可确定本发明的光学纯化合物中的吡唑啉环的C4原子的绝对构型。
实施例2：特定化合物的合成
为了能够区分本发明的化合物的药理性质与本领域内已知的相关化合物的药理性质，如WO 03/026648中所述，合成参照化合物21、24和25(Lange，2005A)。在手性制备型HPLC步骤(WO 03/026648，其中的实施例100)中获得化合物24和25。
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物1)
Figure BPA00001277793200121
步骤1：向乙酸丁酯(200ml)中的4，4-二氟哌啶盐酸盐(15.0g；95.2mmol)中加入磺酰胺(9.15g；95.2mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(17.9ml；104.7mmol)，然后在回流温度下加热磁力搅拌的反应混合物，进行过夜。让反应混合物达到室温。在真空中除去挥发物。相继加入乙酸乙酯和1N HCl。分离有机层，然后经过Na2SO4进行干燥。在过滤后，收集滤液，并且在真空中除去挥发物。用二异丙醚清洗产物两次，从而提供4，4-二氟哌啶-1基磺酰胺(15.96g；83.8％)(中间体(IV-1)。熔点：111-112℃(在Büchi B-545熔点仪上记录的，对于本文中公开的所有熔点亦如此)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.02-2.14(m，4H)；3.10-3.16(m，4H)，6.90(br s，2H)。
Figure BPA00001277793200131
类似地制备：4-(三氟甲基)哌啶-1基磺酰胺(中间体IV-2)。熔点：160-161℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.55(m，2H)，1.86-1.94(m，2H)，2.38-2.60(m，3H)，3.53-3.60(m，2H)，6.63(br s，2H)。使用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂，利用四甲基硅烷作为内部对照在Bruker 400MHz或600MHz仪上记录本文中公开的所有1H NMR谱。以来自四甲基硅烷的ppm(δ标度)给出化学位移。偶合常数(J)以Hz表示。
步骤2：相继向磁力搅拌的4，4-二氟哌啶-1基磺酰胺(6.0克，30mmol)溶液中加入三乙胺(4.4ml，31.5mmol)和DMAP(0.37g，3mmol)，在50℃下加热所得的混合物。逐滴加入二碳酸-二-叔-丁酯(7.9g，36mmol)，在50℃下加热所得的混合物，进行2小时。让混合物达到室温，相继加入甲苯(100ml)和盐酸(50ml，1N)。分离层。用水连续两次清洗有机层，将其经过Na2SO4进行干燥。过滤，然后在真空中浓缩，从而提供N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(8.21g，91％)(中间体(V-1)。熔点：82-83℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(s，9H)，2.03-2.15(m，4H)，3.53-3.58(m，4H)，6.98(br s，1H)。
Figure BPA00001277793200141
类似地制备：N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(中间体(V-2)。熔点：104-105℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50(s，9H)，1.63-1.75(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.09-2.25(m，1H)，2.90-2.99(m，2H)，3.95-4.03(m，2H)，6.99(br s，1H)。
步骤3：向磁力搅拌的甲苯中的N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(8.17g；27.2mmol)溶液中加入3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(7.2克，28mmol)，然后在回流温度下加热所得的溶液，进行3小时。相继地让混合物达到室温和在冰浴中冷却。通过过滤收集形成的沉淀，用甲苯清洗两次，然后用二异丙醚清洗两次，从而产生3-(4-氯苯基)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑甲酰胺(10克，76％的得率)(中间体VII-1)。熔点：215-216℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.06-2.19(m，4H)，3.62-3.67(m，4H)，3.97(dd，J＝11和～5.5，1H)，4.39(t，J＝11，1H)，4.76(dd，J＝11和～5.5Hz，1H)，7.15(br d，J＝8Hz，2H)，7.25-7.36(m，5H)，7.53(br d，J＝8Hz，2H)，8.51(br s，1H)。
Figure BPA00001277793200142
类似地制备：3-(4-氯苯基)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑甲酰胺(中间体VII-2)。熔点：112-113℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67-1.80(m，2H)，1.94-2.01(m，2H)，2.09-2.23(m，1H)，2.98-3.11(m，2H)，3.97(dd，J＝12和～5.5，1H)，4.01-4.10(m，2H)，4.38(t，J＝12，1H)，4.75(dd，J＝12和～5.5Hz，1H)，7.13-7.37(m，7H)，7.53(br d，J＝8Hz，2H)，8.49(br s，1H)。
Figure BPA00001277793200151
步骤4：向磁力搅拌的溶解在二氯甲烷(200ml)中的3-(4-氯苯基)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑甲酰胺(10克，20.7mmol)溶液中相继缓慢地加入DMAP(11.2g；91.5mmol)、二氯甲烷(20ml)中的POCl3(phosphorus oxychloride)(2.4ml；25.6mmol)。在回流温度下加热反应混全物，进行4小时。在冷却至6℃后，将盐酸甲胺(6.3g；93.3mmol)加入至原位形成的3-(4-氯苯基)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-carboximidoyl chloride(中间体VIII-1)，然后逐滴加入DIPEA(23.8ml；136.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物，进行过夜。加入水(120ml)。分离层。有机层相继用1N盐酸(3次)、水(3次)清洗，经过Na2SO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩。进行快速层析纯化(Flash chromatographic purification)(胶，洗脱剂：乙酸乙酯)，然后结晶，产生N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(9.32g；91％的得率)(化合物1)。熔点：158.5-159.5℃.1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.05-2.14(m，4H)，3.24(d，J＝7，3H)，3.26-3.34(m，4H)，4.10-4.18(m，1H)，4.57(t，J＝12Hz，1H)，4.67(dd，J＝12和～5.5Hz，1H)，6.80(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.25-7.29(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)。
类似地制备：N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物2)。熔点：195-196℃。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.68-1.78(m，2H)，1.88-1.94(m，2H)，2.01-2.11(m，1H)，2.52-2.61(m，2H)，3.25(d，J＝7，3H)，3.78-3.86(m，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.57(t，J＝11Hz，1H)，4.67(dd，J＝11和～5.5Hz，1H)，6.81(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.29(m，3H)，7.31-7.34(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)。
Figure BPA00001277793200161
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物3)。熔点：172-173℃。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.88-2.00(m，4H)，3.11-3.18(m，2H)，3.24(d，J＝7，3H)，3.26-3.33(m，2H)，4.11-4.19(m，1H)，4.57(t，J＝11Hz，1H)，4.66(dd，J＝11和～5.5Hz，1H)，4.71-4.75和4.79-4.83(m，1H)，6.81(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.28(m，3H)，7.30-7.34(m，2H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)。
N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物4)。熔点：170-171℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60-1.72(m，2H)，1.84-1.98(m，2H)，2.91-3.09(m，2H)，3.20-3.30(m，4H)，3.46-3.57(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.53-4.82(m，3H)，6.86(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)。
N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物5)。熔点：166-167℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81-1.99(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.25(d，J＝7，3H)，3.29-3.38(m，2H)，4.15(dd，J＝11和5Hz，1H)，4.57(t，J＝11Hz，1H)，4.67(dd，J＝11和5Hz，1H)，6.83(br s，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)。
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物6)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝7，3H)，2.02-2.15(m，4H)，3.25-3.33(m，4H)，3.66-3.76(m，2H)，4.10-4.18(m，1H)，4.51-4.70(m，2H)，6.73(br s，1H)，7.15(br d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.37(m，5H)，7.52(br  d，J＝8Hz，2H)。
N2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N1-二甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物7)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.02-2.15(m，4H)，3.23(s，6H)，3.25-3.33(m，4H)，3.93-3.97(m，1H)，4.53-4.65(m，2H)，7.18(br d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.37(m，5H)，7.55(br  d，J＝8Hz，2H)。
Figure BPA00001277793200181
通过用制备型手性层析分离8.2克外消旋N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物1)获得(-)-(4S)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，化合物8(3.74克)。滞留时间，制备型柱子：7.5分钟。化合物8：熔点：185.5-186℃。[α25 D]＝-148°，c＝1，甲醇(在Bellingham/Stanley ADP410偏光计上测量旋光度。比旋光度([α25 D])表示为deg/dm，浓度值报告为g/100ml的特定溶剂)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.03-2.16(m，4H)，3.24(d，J＝7，3H)，3.26-3.34(m，4H)，4.14(dd，J＝12和～5.5Hz，1H)，4.57(t，J＝12Hz，1H)，4.67(dd，J＝12和～5.5Hz，1H)，6.79(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.35(m，5H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)。对映体过量：＞99％。
制备型手性HPLC法：使用250x80mm的柱子。固定相：
Figure BPA00001277793200191
AD 20μm。甲醇/乙腈＝90/10(v/v)用作流动相。流速：200ml/分钟。温度：室温。检测UV 230nm。
分析型HPLC监测系统：使用250x4.6mm的柱子。固定相：
Figure BPA00001277793200192
AD 10μm。甲醇/乙腈＝90/10(v/v)+0.1％二乙胺用作流动相。流速：1m l/分钟。温度：室温。检测UV 230nm。
通过对8.55克外消旋N-[(4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物2)进行制备型手性层析分离获得(-)-(4S)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，化合物9(4.16克)。滞留时间，制备型柱子：3.5分钟。化合物9：[α25 D]＝-130°，c＝1，甲醇。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67-1.80(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.99-2.13(m，1H)，2.51-2.63(m，2H)，3.25(d，J  ＝7，3H)，3.77-3.86(m，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.57(t，J＝11Hz，1H)，4.67(dd，J＝11和～5.5Hz，1H)，6.81(br s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，7.52(br d，J＝8Hz，2H)。对映体过量：＞99。熔点：164.5-165℃。
通过对50克外消旋N-[(4-(三氟甲基)-哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒(化合物2)进行制备型手性层析分离获得(+)-(4R)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，化合物10(22,3g)。化合物10：[a25 D]＝+126°，c＝1，甲醇。对映体过量：＞99。NMR谱和熔点与化合物9的相同。
制备型手性HPLC法：使用250x76mm柱子。固定相：
Figure BPA00001277793200201
AD 20μm。甲醇/乙腈＝50/50(v/v)用作流动相。流速：270ml/分钟。温度：25℃。检测UV 250nm
分析型HPLC监测系统：使用250x4.6mm柱子。固定相：AD-H 5μm。甲醇/乙腈＝50/50(v/v)用作流动相。流速：1ml/分钟。温度：室温。检测：二极管阵列检测(DAD)230nm。
实施例3：药理学方法
使用其中稳定地转染了人大麻素CB1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂和以[3H]CP-55,940作为放射性配体来测定对于大麻素-CB1受体的体外亲和力。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-配体一起温育后，在加入或不加入本发明的化合物的情况下，通过经过玻璃纤维的过滤来分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计数来测量过滤器上的放射性强度。使用CEREP(128，rue Danton，92500 Rueil-Malmaison，France)或在Solvay Pharmaceuticals B.V.(C.J.van Houtenlaan 36，1381 CP Weesp，The Nether lands)上获得结合数据。
使用其中稳定地转染了人大麻素CB2受体的CHO细胞的膜制剂和以[3H]CP-55,940作为放射性配体来测定对于大麻素-CB2受体的体外亲和力。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-配体一起温育后，在加入或不加入本发明的化合物的情况下，通过经过玻璃纤维的过滤来分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计数来测量过滤器上的放射性强度。
在大鼠中利用CP-55,940诱导的低血压试验(hypotension test)来估量体内大麻素-CB1受体的拮抗作用。用戊巴比妥(80mg/kg ip)麻醉雄性血压正常的大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Netherlands)。通过插入左颈动脉的插管，利用Spectramed DTX-plus压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)测量血压。在通过Nihon Kohden载体放大器(Carrier Amplifier)(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)放大后，血压信号通过Po-Ne-Mah数据采集程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)被记录在个人计算机(Compaq Deskpro 386s)上。从脉动压力信号推算出心率。在麻醉的诱导之前30分钟，在施用CB1受体激动剂CP-55,940之前60分钟，以1％甲基纤维素中的微悬浮液(microsuspension)形式口服施用所有化合物。注射体积为10ml/kg。在血液动力学稳定后，施用CB1受体激动剂CP-55,940(0.1mg/kg静脉注射)，从而产生血压过低效果(Wagner 2001)。
实施例4：药理学试验结果
当与外消旋化合物21(Lange，2005A)相比较时，本发明的外消旋化合物，化合物1-7，具有显著更高的对于人CB1受体的亲和力：因数在6至50倍之间变化。化合物24(Lange，2005A)是活性(S)-(-)-对映体。同样，对于本发明的化合物，活性(S)-(-)-对映体化合物8和9还具有比它们的非氟化类似物化合物24(Lange，2005A)高得多的对于人CB1受体的亲和力：因数分别为12和19。
此外，发现化合物9在CB1介导的(CP-55,940-诱导的)低血压试验中在口服施用后，其体内活性比非氟化化合物24(Lange，2005A)更高。
为了说明(S)-(-)-对映体是优性异构体(eutomer)，(R)-(+)-对映体是劣映体(distomer)，分离并且检测化合物10。其经显示具有比化合物9的对于人CB1受体的亲和力低大约40倍的对于人CB1受体的亲和力，并且当以30mg/kg提供时缺乏体内活性。
化合物8和9是高度选择性CB1受体配体，其显示高于CB2受体100倍的选择性。因此，本发明的化合物的CB1/CB2选择性也高于非氟化化合物24(Lange，2005A)的CB1/CB2选择性。
在下面的表中，汇集了使用上面提供的方案获得的体外和体内药理学试验结果。所有数据是来自至少两个独立实验的平均值。
Figure BPA00001277793200221
*参照：描述的化合物21、24和25(Lange，2005A)；
实施例5：药物制剂
为了临床应用，将式(I)的化合物配制成药物组合物，所述药物组合物是本发明的新型实施方案，因为它们包含化合物，更特别地本文中公开的特定化合物。可使用的药物组合物的类型包括：片剂、嚼用片、胶囊剂(包括微囊剂)、溶液、肠胃外溶液(parenteral solution)、软膏(乳膏剂和凝胶剂)、栓剂、混悬液以及本文中公开的或根据说明书和一般知识，对于本领域技术人员来说是显然的其他类型。活性成分例如还可以以包合物(inclusion complex)的形式存在于环糊精、它们的醚或它们的酯中。组合物用于口服、静脉内、皮下、经气管、经支气管、鼻内、经肺、经皮、经口腔、经直肠、胃肠外或其他途径施用。药物组合物包含至少一种与至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的式(I)的化合物。适当地活性成分的总量可以在大约0.1％(w/w)至大约95％(w/w)，适当地0.5％至50％(w/w)和优选1％至25％(w/w)的制剂的范围内。在一些实施方案中，活性成分的量可大于大约95％(w/w)或低于大约0.1％(w/w)。
可使用辅助物质例如液体或固体、粉末化的成分，例如药学上常用的液体或固体充填剂和增充剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色和/或缓冲物质来使本发明的化合物形成适合于通过常用方法施用的形式。经常使用的辅助物质包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和其他糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、支链淀粉、纤维素和其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、向日葵油、落花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶液如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可将混合物加工成颗粒或压制成片剂。可使用下列成分制备片剂：
成分                            量(mg/片)
化合物9号                       10
纤维素，微晶体                  200
热解法(fumed)二氧化硅           10
硬脂酸                            10
合计                              230
混合组分并且对其进行压制，从而形成每一片重量为230mg的片剂。
可在进行混合以形成制剂之前，将活性成分分别与其他非活性成分预混合。还可在与非活性成分混合以形成制剂之前，将活性成分相互混合。
可使用包含本发明的活性成分、植物油、脂肪或适合用于软胶胶囊的其他成分的混合物的胶囊制备软胶胶囊。硬明胶胶囊可包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可包含活性成分和固体粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
可以以(i)包含与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂的形式；(ii)以包含与植物油、石蜡油或适合用于明胶直肠胶囊的其他合适媒介物混合的活性物质的明胶直肠胶囊的形式；(iii)以预制的微型灌肠剂的形式；或(iv)以在即将施用前在适当的溶剂中重构的无水微型灌肠剂制剂的形式配制用于直肠施用的剂量单位。
可以以糖浆剂、酏剂、经浓缩的液滴或悬浮液的形式制备液体制剂，例如包含活性成分和由例如糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇组成的剩余部分的溶液或悬浮液。如果期望，此类液体制剂可包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精、羧甲基纤维素或其他增稠剂。还可以以在使用前用适当的溶剂重构的无水粉剂的形式制备液体制剂。可在药学上可接受的溶剂中以本发明的制剂的溶液的形式制备用于胃肠外施用的溶液。此类溶液还可包含稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。还可将用于胃肠外施用的溶液制备为无水制剂，其可在使用前用适当的溶剂进行重构。
根据本发明还提供了用于医疗的制剂和包括一个或多个填充有本发明的药物组合物的一个或多个成分的容器的‘多组成部分试剂盒’。伴随此类容器的可以是各种书面材料例如使用说明书、管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，该通告反映机构批准的用于人施用的制造、使用或销售的许可。本发明的制剂在制造药物中的用途，所述药物用于治疗其中需要或期望大麻素CB1受体的调节的状态，以及医疗的方法，所述方法包括对患有其中需要或期望大麻素CB1受体的调节的状态或对其易感染的患者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物本身或，在前体药物的情况下，在施用后进行施用。
例如但非限定性地，提供了几种包含活性化合物的用于全身性使用或局部使用的药物组合物。本发明的其他化合物或其组合可用于代替(或除此以外)所述化合物。如本文中所论述的，活性成分的浓度可在宽广的范围内变化。可被包括的成分的量和类型在本领域内是熟知的。
文献目录
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Claims (12)

1.式(I)的化合物：
或上述的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中：
-n是1或2，
-当n＝1，R1在哌啶环的3-或4-位上，选自F或CF3，
-当n＝2，R1是F，两者都在3-或4-位上，或一个在3-位上，并且第二个在4位或5位上，
-R2选自H或(C1-3)-烷基，
-R3选自H或甲基。
2.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中R3是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义。
3.式(I)的权利要求1中所述的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中R2选自甲基和乙基，R3是H，并且其他符号具有权利要求1中给出的意义。
4.权利要求1的化合物，或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其选自：
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
N2-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N1-二甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
(-)-(4S)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
(-)-(4S)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒，
(+)-(4R)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-1-甲脒。
5.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，所述化合物是光学活性对映体。
6.权利要求1至4的任一项中所述的化合物或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中4，5-二氢吡唑环的4位上的碳原子是(S)-对映体。
7.式(VII)的化合物：
Figure FPA00001277793100031
其中R1和n具有权利要求1中给出的意义，此类化合物用于制备式(I)的化合物。
8.式(VIII)的化合物：
Figure FPA00001277793100032
其中R1和n具有权利要求1中给出的意义，此类化合物用于制备式(I)的化合物。
9.制备权利要求1中所述的化合物的方法，其包括步骤：
(i)使式(II)的氟化哌啶类似物
Figure FPA00001277793100033
其中n是1或2，当n＝1，R1选自F或CF3，其在哌啶环的3-或4-位上，以及当n＝2时，R1是F，两者都在3-或4-位上，或一个在3-位上，并且第二个在4位或5位上，
与磺酰胺(III)：
Figure FPA00001277793100041
在惰性有机溶剂优选乙酸丁酯中反应，从而产生式(IV)的氟化哌啶基-磺酰胺：
Figure FPA00001277793100042
(ii)在碱优选三乙胺和优选催化量的4-二甲基氨基吡啶存在的情况下使式(IV)的氟化哌啶基-磺酰胺与叔-Boc酸酐在惰性有机溶剂例如甲苯中反应，从而产生式(V)的化合物：
Figure FPA00001277793100043
(iii)使式(V)的化合物与3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑(VI)在惰性有机溶液中反应，从而产生式(VII)的化合物，
Figure FPA00001277793100044
(iv)优选在4-二甲基氨基吡啶存在的情况下，使式(VII)的化合物与卤化剂例如氯化剂例如P0Cl3在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中反应，从而产生式(VIII)的化合物：
Figure FPA00001277793100051
(v)使式(VIII)的化合物与式R2R3NH的胺在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中反应，从而产生式(I)的化合物，在所述R2R3NH中，R2选自H或(C1-3)-烷基，并且R3选自H或甲基，
(vi)通过手性制备型手性HPLC分离式(I)的外消旋化合物，从而得到化合物(I)，其中n、R1、R2和R3具有上面给出的意义并且其中其4，5-二氢吡唑部分的C4具有S构型。
Figure FPA00001277793100052
10.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用作药物。
11.权利要求1至6的任一项中所述的化合物，其用于治疗肥胖症和肥胖相关的心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患。
12.一种药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体、或至少一种药学上可接受的辅助物质、或其两种或更多种的组合；和药理学活性量的至少一种权利要求1至6的任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
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