TW201008924A - Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having CB1-antagonistic activity - Google Patents

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201008924 r » . 六、發明說明： 【韻^明所屬之^技撕^貝域^】 發明領域 本發明涉及藥物和有機化學，並且提供了氟取代_3 4_ 一芳基-4,5-二氫-1H-。比唑_1_甲脒衍生物、中間體、製劑和 方法。 發明背景 大麻素(CB)受體是内源性大麻素系統的一部分，該系 統牽涉神經學病症、精神病學病症、心血管病症、胃腸病 症、生殖病症和進食障礙病症以及癌症2⑽#，·

Di Marzo, 2004, 2008; Lambert, 2005; Vandevoorde，2005}。 已描述了來自不同結構種類的CB i受體拮抗劑(hmge， 2004, 2005b; Barth, 2005; Muccioli, 2006; Hepworth, 2006; 2007)。此類化合物以及CB!受體反激動劑 (inverse agonist)據認為在治療肥胖症和肥胖相關性心血管 病症例如II型糖尿病以及幾種其他病症（包括藥瘾（drug addiction)、認知障礙、肝纖維化和炎性疾患）中具有治療價 值（Colombo, 1998; Cooke, 2006; Van Gaal, 2005; Antel, 2006; Le Foil, 2005; Maldonado, 2006; Castellano, 2003; Wolff, 2003; Teixeira-Clerc, 2006; Sarnataro, 2006; Lambert, 2007; Costa, 2007; Crozi, 2007)。 201008924

Lange, 2〇05A 中的化合物21 Lange, 2005A 中的化合物(s)_(_)

WO 03/026648中公開的作為大麻素CB〗受體括抗劑的 實施例55和100是在結構上與本發明的化合物相關的3 4_二 芳基-4,5-二氫-1H-吡唑衍生物。兩種化合物200〆 中的化合物2^和πΗ-)-2句對於人CB!受體的親和力經發現 分別為152和58 nM。 I：發明内容；J 發明概要 本發明涉及式⑴的化合物：

或上述化合物的任一種的互變體、立體異構體、N-氧 化物或藥理學上可接受的鹽，其中： 5 201008924 -η是1或2， -當η = 1，心選自F或CF3，其在呱啶環的3_或4_位上， -當η = 2, Rif，其都在3-或4-位上，或一個在3位 上’第一個在4位或5位上， -R2選自Η或(U-烧基， -R3選自Η或甲基。 此類新型氟取代呱啶衍生物是人大麻素^匕受體的有 效的和選擇性的拮抗劑或反激動劑，其遠&w〇〇3/〇26648 中公開的相應的非氟化的化合物有效。 在一些實施方案中，本發明還涉及其中r3*h並且其他 符號具有與上面給出的意義相同的意義的式⑴的化合物。 其他實施方案提供了式⑴的化合物，其中尺2選自甲基 和乙基，&是Η並且其他符號具有上面給出的意義相同的意 義。 在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)的化合物，其 中根據Cahn-Ingold-Prelog系統，4,5-二氫毗唑環的4位上的 碳原子具有（S)-構型。 式⑴的化合物以及上述化合物的任一種的互變體、立 體異構體、N-氧化物或藥理學上可接受的鹽是人大麻素 <61受體的有效的和選擇性的拮抗劑或反激動劑。它們用 於治療牽涉大麻素神經傳遞或可通過操控此類受體來治療 的病症。例如用於肥胖症和肥胖相關性心血管病症例如π 型糖尿病以及幾種其他病症，包括藥瘾、認知障礙、肝纖 維化和炎性疾患中。 201008924 本發明的其他實施方案包括： 用於治療例如可通過阻斷人大麻素_CBi受體來治療的 病症或狀態的藥物組合物，所述組合物包含式⑴的化a物 和藥學上可接受的載體； 治療可通過阻斷人大麻素<&受體來治療的病症或狀 態的方法，所述方法包括對需要此類治療的哺乳動物施用 式(I)的化合物； Φ 用於治療例如選自肥胖症和肥胖相關性心血管病症、 藥癮、認知障礙、肝纖維化和炎性疾患的病症或狀態的藥 物組合物； 用於治療選自本文中列出的病症的病症或狀態的藥物 組合物’所述藥物組合物包含式⑴的化合物和藥學上可接 受的載體； 用於治療選自本文中列出的病症的病症或狀態的方 法，其包括對需要此類治療的患者施用式(1)的化合物； 拮抗人大麻素-CB!受體的方法包括對需要其的受試者 施用藥學有效量的式(I)的化合物； 本發明還提供了式⑴的化合物用於藥物的製造的用 途。 本發明還涉及聯合治療，其中將本發明的化合物或包 含本發明的化合物的藥物組合物或製劑與另外的治療劑同 夺或相繼施用或以聯合制劑（combined preparation)的形式 施用’以治療所列狀態的一種或多種狀態。此類其他的治 療劑可在本發明的化合物施用之前、同時或之後施用。 7 201008924 本發明還提供了用於治療所列狀態的一種或多種狀態 的化合物、藥物組合物、試劑盒和方法，所述方法包括對 需要此類治療的患者施用式(I)的化合物。 本發明的化合物是人大麻素-CBi受體的拮抗劑。該活 ‘故可使用本文中描述的或本領域内已知的一個或多個測定 緣來容易地證明。 本發明還提供了製備本發明的化合物的方法和用於此 _方法的中間體及其製備方法。 如果期望，本文中描述的化合物和中間體可以通過任 何適當的分離或純化方法例如過濾、提取、結晶、柱層析、 專層層析、厚層層析(thick-layer chromatography)、製備型 低壓或高壓液相色譜或此類方法的組合物來進行分離和純 化。適當的離析（separation)和分離方法的例子可獲自製備 和實施例部分。‘然而’也可使用其他等同的離析或分離方 法。 、本發明的化合物包含一個或多個不對稱中心，從而可 乂以外4旋化合物和外肖旋混合物、單—對映體、非對映 _崎__混合物和單一非斜映體的形式發生。 取決於不同取代基的性質，分子可具有額外的不對稱 中心。每-個這樣的不_中心將獨立地產生兩個旋光異 毒體。存在於混合物中的和以純的或部分純化的化合物形 ^存在的所有可能的旋光異構體、對映體和非對映體都屬 本發明包括此類化合物的所有此類同分異構形 a式_示錢選立體化學的化合物種_結構。如本 201008924 領域内已知的，通過適當地改進本文中公開的方法，可實 現此類旋光異構_獨立合核它綱層析分離 。可通過 、、口 B曰產物或、、、。曰曰中間體(其是，如必要的話，使用包含已知 絕對構型的不對稱中心的試職生的）的X射線衍射晶體 刀析來確心們的絕對構型。可通過熟知的方法(例如將化 合物的外消紋混合物偶聯至對映體純 pure)化合^來形成非對映體混合物然後通過標準方法例 如分步結明或層析來分離單一的非對映體）將化合物的外 消旋混合物分離成單一的對映體。偶聯通常包括使用光學 純酸或鹼例如（-)-二-對-甲苯醯_D_酒石酸或(+)_二_對_甲苯 醯-L-酒石酸形成鹽。然後通過斷裂添加的手性殘基可將非 對映體衍生物轉化成純對映體。還可通過熟知的方法利用 手性固定相直接分離化合物的外消旋混合物。備選地，可 利用本領域内熟知的方法，使用已知構型的光學上純的起 始材料或試劑’通過立體選擇性合成來獲得化合物的任何 對映體。 式⑴的順式和反式異構體或其藥學上可接受的鹽也屬 於本發明，並且這也適用於式⑴的化合物的互變體。 化合物的一些晶型可以以多晶型（polymorph)(同樣地 意欲屬於本發明）的形式存在。經同位素標記以可用PET或 SPECT檢測的式（I)的化合物也落在本發明的範圍内。這同 樣適用于用適合用於焚體結合或代謝研究的[i3C]_、、 [3H]-、[18F]-、[1251]-或其他富有同位素的原子標記的式⑴ 的化合物。 9 201008924 本發明的化合物還可在神經系統功能、機能障礙和疾 病的生物化學研究中用作試劑或標準。 定義 用於描述本文中公開的化合物的一般術語具有它們的 吊用的思義。本文中使用的術語烧基表不早價飽和的、支 鏈或直鏈烴鏈。包含不同烴鏈的部分的碳含量用指明部分 中最小和最大碳原子數目的字首來表示，即，字首cx_y界定 存在的碳原子數目在整數“χ”至整數“y”之間，包括乂和y。“烷 基(C!—3)”例如包括曱基、乙基、正_丙基或異丙基。 為了提供更簡明的描述，在當未明確提及時，術語“化 合物”還包括互變體、立體異構體、N_氧化物、同位素標記 的類似物或藥理學上可接受的鹽。 上面提及的化合物的N-氧化物屬於本發明。叔胺可以 產生或可以不產生N-氧化物代謝產物。N_氧化發生的程度 可從痕量變化至幾乎計量（qUantitative)轉化。N-氧化物可以 比它們的相應的叔胺活性更高或活性更低。同時可通過化 學方法將N-氧化物容易地還原至它們的相應的叔胺，在人 體内，這可在不同程度上發生。一些N_氧化物幾乎被計量 還原轉化成相應的叔胺，在其他情況下，轉化只是痕量反 應’或甚至完全不存在(所cite/, 7969)。 術語“形式”包括所有固體：多晶型、溶劑化物和無定 型。晶形疋指相同化合物的不同固體形式，例如多晶型、 溶劑化物和無定型。‘共結晶（Cocrystals)，是具有單一晶格的 多組分晶體：使用中性化合物產生的新型化學類別。‘無定 201008924 ㉟是不具有長程有序性的非晶物質，並且通常不產生特徵 性粉末X_射線衍射圖形。晶形大體上已由Bym (7995)和 Martin (7995)進行了描述。‘多晶型，是其中化合物可 以以不 同的日日體堆積排列（crystal packing arrangement)結晶的晶體 結構’其全都具有相同的元素組成。多晶型是經常發生的 現象’其受到幾個結晶條件例如溫度、過飽和的水準、雜 質的存在、溶劑的極性、冷卻速度的影響。不同的多晶型 通常具有不同的X-射線衍射圖、固態NMR譜、紅外或拉曼 光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學特徵、 穩定性和溶解性。重結晶溶劑、結晶速度、貯存溫度和其 他因素可引起一種晶形占主體。 • 為了提供更簡明的描述，本文中給出的的一些定量表 述不用“大約，’或“大致’’來修飾。要理解，不論是否使用這 兩個術語中的哪一個，每/個給出的數量意指實際值，並 且也指可基於本領域技術人員合理推斷的針對該給定的值 ❼的近似值，包括由於實驗或測量條件而導致的該給定的值 的近似值。 在整個本說明書和本説明書的申請專利範圍中，單詞 “包含’’和該單詞的變型例如‘‘包括”和“含有無意排除其他 添加劑、組分、整數或步驟。 雖然可能可以以未加工的化學藥品的形式施用式⑴的 化合物，但優選以‘藥物組合物’的形式提供它們。根據另 外的方面，本發明提供了蘖物組合物，所述藥物組合物包 含至少一種式⑴的化合物、炱少一種其藥學上可接受的鹽 11 201008924 或任何上述化合物祕合細―種❹種錢學上可接受 的載體，並且包含或不包含—種或多種其他治療成分。載 體在與製_其㈣分是相容的並且對其受體是無害的意 義上必須是“可接受的”。本文中使用的術語“組合物，，包括 以預无確定的 3知疋的成分的產物以及直接或 間接地由以指定的量混合指定的成分產生的任何產物。關 參 於藥物組合物，該術語包括包含_種或多種活性成分和任 選的包含惰性成分的載體的產物，以及直接或間接地由任 何兩種或更多種成分的組合、複合或聚集產生的或一種 或多種成分的解離或由-種或多種成分的其他類型的反應 ^目互作用產生的任何產物。—般地，可通過均勻並且細 在地使雜成分與液體細或精細粉碎的固體載體或兩者 。二後#必要的逢，將產物塑造成期望的製劑來製 備藥物組合物。藥物組合物包含足㈣疾朗進程或狀況 產生期望的效應的活性目的化合物。因此，本發明的藥物 ❹ 組合物包括通過將本發明的化合物與藥學上可接受的載體 混合而製備的任何組合物。至於“藥學上可接受的”，其是 指載體、稀釋劑或_劑必須與製劑的其他組分相容並且 對其受體無害。 如下所述測定本發明的化合物對於大麻素Cl受體的 親和力。根_麵給定的式⑴的化合物的結合親和力， 可估計=論最低有效難。在特兩倍的測量叫值的化 _ 、辰度上4乎100%的大麻素CB】受體將可能被化合 物佔據豸過將該濃度轉換成mg的化合物/kg的患者—假定 12 201008924 理想的生物利用度一獲得理論最低有效劑理。藥物代謝動 力學、藥效學和其他考慮可將實際施用的劑量改變至更高 或更低的值。待施用的化合物的劑量將取決於相關適鹿 症、患者的年齡、體重和性別，其可由醫生來確定。劑量 優選在0.01 mg/kg至10 mg/kg的範圍内。活性成分的常用日 劑量在寬廣的範圍内變化並且將取決於不同的因素例如相 關適應症、施用途徑、患者的年齡、體重和性別，其可由 醫生來確定。一般地’以單一或單個劑量對患者進行的總 日劑量施用可以以例如0.001至10 mg/kg體重/日，更常見地 0.01至1,000 mg/天的總活性成分的量進行施用。可對需要 治療的患者每日施用這樣的劑量1至3次，或發揮功效所需 的次數，進行至少2個月’更常見地至少6個月的時間，或 長期施用。 本文中使用的術語“治療有效量”是指治療可通過施用 本發明的組合物治療的狀態的治療劑的量。該量包括足以 在組織系統、動物或人中展示可檢測的治療性或起改善作 用的反應的量。效應可包括例如治療本文中所列的狀熊。 用於受試者的精確的藥學有效量將取決於受試者的身材大 小和健康、將要治療的狀態的性質和程度、治療醫生(研究 者、獸醫、醫學博士或其他臨床醫生）的推薦以及被選擇用 於施用的治療劑或治療劑的組合。 因此，預先指定確切的藥學有效量是無用的。‘‘藥物用 鹽”是指在相同的晶體結構中包含活性藥物成分(API)和額 外的無毒分子類別的酸：鹼複合物。術語“藥學上可接受的 13 201008924 鹽”是指在可靠的醫學判斷的範圍内適合用於與人和低等 動物的組織接觸而無過分毒性、刺激、過敏反應等，並且 與合理的收益/危險比相匹配的鹽。藥學上可接受的鹽是熟 知的。當最終分離和純化本發明的化合物可原位製備它 們，或通過將它們與藥學上可接受的無毒鹼或酸包括無機 或有機鹼以及無機或有機酸反應來分離它們⑺ 7977)。用於藥學上可接受的鹽的常用陰離子包括：氯離 子、溴離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、碳 酸氫根離子、甲確酸根離子、乙績酸根離子、isothianate、 曱苯磺酸根離子、萘磺酸離子、苯磺酸根離子、乙酸根離 子、丙酸根離子、馬來酸根離子、苯曱酸根離子、水楊酸 根離子、延胡索酸根離子、檸檬酸根離子、乳酸根離子、 馬來酸根離子、酒石酸根離子、撲酸根(pamoate)離子、琥 珀酸根離子、羥乙酸根離子、己酸根離子、辛酸根離子、 癸酸根離子、硬脂酸根離子、油酸根離子、天冬氨酸根離 子和谷氨酸根離子。用作藥學可接受的鹽中的抗衡離子 (counterion)的常用陽離子包括：納離子、鉀離子、約離子、 鎂離子、鋰離子、辞離子、鋁離子、精氨酸根離子、賴氨 酸根離子、組氨酸根離子、三乙胺、，乙醇胺、三乙醇胺、 乙二胺、葡曱胺、普魯卡因和苄星青黴素。 ‘游離鹼’形式可通過將鹽與鹼或酸接觸，然後以常規方 式分離母體化合物來進行再生。化合物的母體形式在某些 物理性質例如極性溶劑中的穩定上與多種鹽形式不同，但 在其他方面，為了本發明的目的，鹽與化合物的母體形式 14 201008924 等同。 術語“治療，’是指人狀態或疾病的任何治療，包括：⑴ 抑制疾病或狀態，即，阻止其發展，（2)減輕疾病或狀態， 引起狀態消退，或（3)終止疾病的狀態。術語‘抑制，包括其 通常被接受的意義：遏制、減輕、改善和減慢、終止或逆 轉進程、嚴重度或所產生的症狀。如本文中所使用的，術 '^醫療思指包括體内或離體對人進行的診斷和治療方 案。 本文中使用的‘肥胖症，是指其中個人具有至少25 9的 體重指數(BMI)(計算為體重/平方高度(km/m2))的狀態。一 般地，具有正常體重的人具有19.9至小於25.9的BMI。本文 ' 中的肥胖症可因任何原因（無論遺傳還是環境）而產生。可導 ' 致肥胖症或為肥胖症的病因的病症的實例包括暴食和食欲 過盛(bulimia)、多囊卵巢病、顱咽管瘤、prader_Wim综合 症、弗勒利希氏综合症(Frohlich’s syndrome)、II型糖尿病、 $ 生長激素缺乏性受試者(GH -deficient subject)、正常變異身 材矮小症（normal variant short stature)、特納综合症和顯示 減少的代謝活性或以總的無脂肪物質的百分數表示的靜息 能量消耗(resting energy expenditure)的減少的其他病理狀 態，例如患有急性成淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia)的兒童。 C實施方式3 實施例1 :合成(SYNTHESE)的一般方面 在示意圖1中提供了通式(I)的化合物的合成，其中η、 15 201008924 R!、R2和R3具有上面給出的意義。

00 (in) (IV)

(VII) (VIII) (I)

示意圈1 可使通式(II)的氟化呱啶類似物與磺醯胺(III)在惰性 有機溶劑中反應’從而產生通式(IV)的氟化呱啶基磺醯胺， 其可在鹼例如三乙胺和優選催化量的4-二甲基氨基β比啶 (DMΑΡ)存在的情況下與叔_B oc酸酐（二碳酸-二-叔丁酯）在 惰性有機溶劑例如曱笨中反應，從而產生式(V)的化合物。 參 可使所得的式(V)的化合物與3-(4-氯苯基)-4-苯基— -1H-吡唑(VI)在惰性有機溶液例如甲苯中反應，從而產生 式(VII)的化合物。可使式(VII)的化合物與鹵化劑例如氯化 劑例如POCl3在惰性有機溶劑例如二氣甲烷中反應，從而產 生式(VIII)的化合物。優選在DMAP存在的情況下進行這樣 的反應。可使式(VIII)的化合物與通式r2r3NH的胺在惰性 有機溶劑例如二氣甲烷中反應，從而產生通式（I)的化合 物，其中n、Ri、尺2和113具有上面給出的意義。在示意圖2 16 201008924 中給出了通式(I)的化合物的合成，其中n、R!、R2和R3具有 上面給出的意義並且4,5-二氫-1H-吡唑環的C4原子具有絕 對S構型。

⑴其中4,5-二氫-1H-吡唑 部分的C’4具有S構型 [Ri]n 不意圖2 — 可通過手性製備型HPLC分離外消旋化合物(I)，從而產 生化合物(I)，其中η、R!、R2和R3具有上面給出的意義並且 其中其4,5-二氫"比唑部分的C4具有S構型。 φ 按照此類方法製備下述化合物。它們意欲進一步更詳 細地說明本發明，而非以任何方式限定本發明的範圍。根 據本文中公開的本發明的說明書和實踐，本發明的其他實 施方案對於本領域技術人員來說是顯然的。說明書和實施 例必須只被當作示例性的。 具體的合成方法的選擇取決於對於本領域技術人員來 說是已知的因素例如官能團與使用的試劑的相容性、使用 保護基團的可能性、催化劑、啟動劑和偶聯劑以及存在於 待製備的終化合物中的最終結構特徵。 17 201008924 可使用熟知的方法，例如通過將本發明的化合物與適 當的酸例如無機酸或有機酸混合來獲得藥學上可接受的 鹽。 可對本發明的光學純化合物的晶體進行X-射線衍射分 析。根據獲得的X-射線衍射資料，可確定本發明的光學純 化合物中的吡唑啉環的c4原子的絕對構型。 實施例2 :特定化合物的合成 為了能夠區分本發明的化合物的藥理性質與本領域内 已知的相關化合物的藥理性質，如WO 03/026648中所述， 合成參照化合物21、24和25(Limge，2㈨5A)。在手性製備型 HPLC步驟(WO 03/026648,其中的實施例100)中獲得化合 物24和25 。 N-[(4,4-二氟呱啶-1-基）磺醢基]-Ν’-曱基-3-(4-氯苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒（化合物1)

步驟1 :向乙酸丁酯（200 ml)中的4,4-二氟呱啶鹽酸鹽 (15.0 g; 95.2 mmol)中力σ入石黃醯胺(9.15 g; 95.2 mmol)。力口入 况沁二異丙基乙胺(DIPEA) (17.9 ml; 104.7 mmol)，然後在 18 201008924 回流溫度下加熱磁力攪拌的反應混合物，進行過夜。讓反 應混合物達到室溫。在真空中除去揮發物。相繼加入乙酸 乙酯和1NHC1。分離有機層，然後經過Na2S〇4進行乾燥。 在過濾後，收集濾液，並且在真空中除去揮發物。用二異 丙醚清洗產物兩次，從而提供4,4-二氟呱啶―丨基磺醯胺 (15.96 g; 83.8%)(中間體(ιν-ΐ)。熔點：ln_112〇c (在刖咖 β-545熔點儀上記錄的，對於本文中公開的所有熔點亦如 此）。W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ2·02-2.14 (m，4H); 3.10-3.16 (m，4Η), 6.90 (br s，2Η)。

中間體丨V-丨 中間體]V-2 類似地製備：4-(三氟甲基）狐咬_ 1基續酿胺（中間體 IV-2)。熔點：160-161°C。】H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δΙ.42-1.55 (m, 2Η), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.38-2.60 (m, 3H), 3.53-3.60 (m，2H), 6.63 (br s, 2H)。使用 CDC13或DMSO-d6 作為溶劑’利用四曱基石夕烧作為内部對照在Bruker 400 MHz或600 MHz儀上記錄本文中公開的所有1h NMR譜。以 來自四甲基矽烷的ppm (δ標度)給出化學位移。偶合常數(乃 以Hz表示。 步驟2 ·相繼向磁力攪拌的4,4-二氟呢咬_1基續酿胺(6 〇 克，30 mmol)溶液中加入三乙胺（4.4 ml，31.5 mmol)和 19 201008924 DMAP (0.37 g，3 mmol)，在50°C下加熱所得的混合物。逐 滴加入二碳酸-二-叔-丁酯（7.9 g，36 mmol)，在50。(：下加熱 所得的混合物’進行2小時。讓混合物達到室溫，相繼加入 甲苯（100 ml)和鹽酸(50 ml，1N)。分離層。用水連續兩次清 洗有機層，將其經過NadO4進行乾燥。過濾，然後在真空 中濃縮’從而提供N-[(4,4-二氟呱啶_ι_基)確醯基]氨基曱酸 叔丁酯（8.21 g，91 %)(中間體(V-1)。熔點：82-83°C. 〗H-NMR (400 MHz, CDC13): 61.49 (s, 9Η), 2.03-2.15 (m, 4H), 3.53-3.58 (m, 4H)，6.98 (br s, 1H)。 _

類似地製備·· N-[(‘(三氟甲基)呱啶基)磺醯基]氨基 甲酸叔丁酯（中間體(V·2)。熔點：104-105°C . iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δΐ.50 (s, 9Η), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 6.99 (br s，1H)。 步驟3 .向磁力攪拌的曱笨中的n_[(4,4二氟呱啶丨基） 磺醯基]氨基甲酸叔丁酯（817 g; 27 2 mm⑻溶液中加入 本基）4-本基-4,5-一氫-出-。比嗤（7.2克，28!!1111〇1)， r、、:後在回机溫度下加熱所得的溶液，進行3小時。相繼地讓 物達到室溫和在冰浴巾冷卻。通過過濾收集形成的沉 :殿用曱笨清洗兩次，然後用二異丙謎清洗兩次，從而產 20 201008924 生3-(4-氣苯基)-N-[(4,4-二說弧咬-i_基)續醯基]冰苯基_4,5-二氫-1Η-α比嗤甲醯胺（10克，76%的得率）（中間體νπ-ΐ)。炼

點：215-216°C。】H-NMR (400 MHz, CDC13): δ2·06-2·19 (m， 4Η), 3.62-3.67 (m，4Η)，3.97 (dd，J = 11和〜5.5，1Η), 4.39 (t，J = 11，1H)，4.76 (dd，J = 11 和〜5.5 Hz, 1H), 7.15 (br d，J =8 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.53 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8.51 (br s，1H)。

中間想（VII-U 中間體（vm-i) 類似地製備：3-(4-氣苯基)-N-[(4-(三氟甲基)呱啶-1-基) 磺醯基]-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑甲醯胺（中間體VII-2)。熔 點：112-113〇C。A-NMR (400 MHz, CDC13): δ1.67-1·80 (m， 2Η), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12和〜5.5, 1H), 4.01-4.10 (m，2H)，4.38 (t，J = 12, 1H), 4.75 (dd，J = 12和〜5.5 Hz, 1H)，7.13-7.37 (m，7H)，7.53 (br d，J = 8 Hz, 2H)，8.49 (br s，1H)。

中間體(vn-2) 21 201008924 步驟4 :向磁力攪拌的溶解在二氯甲烷(200 ml)中的 3-(4-氣苯基)-N-[(4,4-二氟呱啶-1-基)磺醯基]-4-苯基-4,5-二 氫-1H-吡唑曱醯胺（10克，20.7 mmol)溶液中相繼緩慢地加 入DMAP (11.2 g; 91.5 mmol)、二氣甲燒(20 ml)中的 P〇Cl3 (phosphorus oxychloride) (2.4 ml; 25.6 mmol)。在回流溫度 下加熱反應混全物，進行4小時。在冷卻至6°C後，將鹽酸 甲胺（6.3 g; 93.3 mmol)加入至原位形成的3-(4-氯苯 基)-N-[(4,4-二氟呱啶-1-基)磺醯基]-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡 〇坐-1-carboximidoyl chloride (中間體VIII-1),然後逐滴加入 DIPEA (23.8 ml; 136.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物， 進行過夜。加入水（120 ml)。分離層。有機層相繼用1N鹽酸 (3次）、水(3次）清洗，經過Na2S04乾燥，過濾，然後在真空 中浪縮。進行快速層析純化（Flash chromatographic purification)(膠，洗脫劑：乙酸乙酯），然後結晶，產生 N-[(4,4-二氟呱啶-1-基)磺醯基]-N’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒(9.32 g; 91%的得率）（化合物 1)。熔點：158.5-159.5。(： · W-NMR (600 MHz, CDC13): δ2·05 -2.14 (m, 4Η), 3.24 (d, J = 7, 3 H), 3.26-3.34 (m, 4H), 4.10-4.18 (m，1H)，4.57 (t，J = 12 Hz, 1H)，4.67 (dd, J = 12和 〜5.5 Hz, 1H), 6·80 (br s, 1H), 7.15 (d, /=8 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H)。 類似地製備：N-[(4-(三氟甲基）呱啶-1-基)磺醯基]-N’_ 曱基-3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒（化合 201008924 物 2)。熔點：195-196。(：。11以厘1^(600]\«^，€〇(：13): 61.68-1.78 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.25 (d, J 4.10-4.17 (m, 1H), 4.57 (t, J = 〜5.5 Hz, 1H), 6.81 (br s, 7.23-7.29 (m, 3H), 7.31-7.34 2H)。 =7, 3H), 3.78-3.86 (m, 2H), 11 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 11 和 1H), 7.15 (d, J=8 Hz, 2H), (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz,

N-[(4-氟呱啶-1-基)續醯基]-Ν’-甲基-3-(4-氣苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-(1Η)- °比唾-1-甲脎（化合物3)。熔點： 172-173〇C ° 'H-NMR (600 MHz, CDC13): δΐ.88-2.00 (m, 4H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.24 (d, J = 7, 3H), 3.26-3.33 (m, 2H), 23 201008924 4.11-4.19 (m，1Η)，4·57 (t，J = 11 Hz, 1H)，4.66 (dd，J = 11 和 〜5.5 Hz，1H)，4.71-4.75和4.79-4.83 (m，1H)，6.81 (br s，1H)， 7.15 (d, 7=8 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H)。 N-[(3-氟呱啶-1-基)磺醯基]-Ν’-甲基-3-(4-氯苯基)-4-苯 基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒（化合物4)。熔點： 170-171〇C 0 'H-NMR (400 MHz, CDC13)： δΐ.60-1.72 (m, 2Η), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.53-4.82 (m, 3H), ⑩ 6.86 (br s, 1H), 7.15 (d, 7 = 8 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H)。 N-[(3,3-二氟呱啶-1-基）磺醯基]-N’-甲基-3-(4-氣苯 - 基）-4-笨基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-曱脒（化合物5)。熔點： ， 166-167〇C 0 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 51.81-1.99 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7, 3 H), 3.29-3.38 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 11 和5 Hz, 1H), 4.57 (t，J = 11 Hz，1H), 4.67 (dd， ❹ J = 11 和 5 Hz, 1H), 6.83 (br s，1H)，7.16 (d，/ = 8 Hz, 2H)， 7.23- 7.36 (m，5H)，7.53 (d，J = 8 Hz，2H)。 N-[(4,4-二氟呱啶-1-基）磺酿基]-Ν’-乙基-3-(4-氣苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-。比《坐-1-甲脒（化合物6)。i-NMR (400 MHz, CDC13): δΐ.33 (t，J = 7, 3H)，2.02-2.15 (m，4H)， 3.25-3.33 (m, 4H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.15 (br d, /=8 Hz, 2H), 7.23- 7.37 (m, 5H), 7,52 (br d, /=8 Hz, 2H)。 24 201008924 N2-[(4,4-二氟呱啶-1-基)磺醯基]-N1-二甲基-3-(4-氯苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲腓（化合物7)。^-NMR (400 MHz, CDC13): 52.02-2.15 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 3.25-3.33 (m, 4H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H), 7.18 (br d, /=8 Hz, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.55 (br d, 7=8 Hz, 2H)。

通過用製備型手性層析分離8.2克外消旋N-[(4,4-二氟 呱啶-1-基)磺醢基]-N’-曱基-3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫 -(1H)-吡唑-1-甲脎（化合物1)獲得（-)-(4S)-N-[(4,4-二氟呱咬 -1-基)磺醯基]-Ν’-曱基-3-(4-氣苯基)-4-笨基-4,5-二氫-(ιΗ)_ 25 201008924 吡唑-1-曱脒，化合物8 (3.74克）。滞留時間，製備型柱子： 7.5分鐘。化合物8:熔點：185.5-186°C。[a25D] = -148°，c = 1， 曱醇(在Bellingham/Stanley ADP410偏光計上測量旋光度。 比旋光度（[a25D])表示為deg/dm,濃度值報告為gHOO ml的 特定溶劑）。W-NMR (400 MHz, CDC13): δ2·03 - 2.16 (m， 4Η), 3.24 (d, J = 7, 3 H), 3.26-3.34 (m, 4H), 4.14 (dd, J = 12 和〜5.5 Hz, 1H)，4.57 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (dd，J = 12和 〜5.5 Hz, 1H)，6.79 (br s，1H)，7.15 (d，/ = 8 Hz，2H)， 7.23-7.35 (m，5H)，7.53 (d，J = 8 Hz，2H)。對映體過量：> 99 %。 製備型手性HPLC法：使用250 x 80 mm的柱子。固定 相：CHIRALPAK® AD 20 μιη。曱醇/乙腈=90/10 (v/v)用作 流動相。流速：200 ml/分鐘。溫度：室溫。檢測UV 230 nm。 分析型HPLC監測系統：使用250 X 4.6 mm的柱子。固 定相：CHIRALPAK® AD 10 μιη。甲醇/乙腈=90/10 (v/v) + 0.1 %二乙胺用作流動相。流速：lml/分鐘。溫度：室溫。 檢測 UV 230 nm。 通過對8.55克外消旋N-[(4-(三氟甲基)-呱啶-1-基)磺醢 基]-Ν’-曱基-3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-η比唑小曱 脒（化合物2)進行製備型手性層析分離獲得 (-)-(4S)-N-[(4-(三氟甲基)呱啶-1-基)磺醯基]-Ν’-甲基_3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氮-(1Η)-πι^β坐-1-曱脉，化合物9 (4.16 克）。滯留時間，製備型柱子：3.5分鐘。化合物9:[01251)]= -1300, c = 1,曱醇。h-NVIR (400 MHz, CDC13): δΐ.67-1.80 201008924 • (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 3.25 (d, J = 7, 3H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.57 (t, J = 11 Hz, 1H)，4.67 (dd, J = 11 和〜5.5 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 7.15 (d, 7=8 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H), 7.52 (br d, J = 8 Hz, 2H)。對映體過量：> 99。熔點： 164.5-165°C。 通過對50克外消旋N-[(4-(三氟甲基）-呱啶-1-基）磺醯 基]-Ν’-曱基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲 ^ 脒（化合物2)進行製備型手性層析分離獲得 (+)-(4R)-N-[(4-(三氟甲基户瓜咬-1-基)績醯基]-Ν’-甲基-3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒,化合物10 (22,3 - g)。化合物10 : [a25D] =+126°, c = 1，甲醇。對映體過量：> 99。NMR譜和熔點與化合物9的相同。 製備型手性HPLC法：使用250 x 76 mm柱子。固定相： CHIRALPAK® AD 20 μιη。甲醇/乙腈=50/50 (Wv)用作流動 ^ 相。流速：270 ml/分鐘。溫度：25°C。檢測UV 250 nm 分析型HPLC監測系統：使用250 X 4.6 mm柱子。固定 相：CHIRALPAK® AD-H 5 μηι。甲醇/乙腈=50/50 (v/v)用作 流動相。流速：1 ml/分鐘。溫度：室溫。檢測：二極體陣 列檢測(DAD) 230 nm。 實施例3 :藥理學方法 使用其中穩定地轉染了人大麻素〇81受體的中國倉鼠 卵巢(CHO)細胞的膜製劑和以[3H]CP-55,940作為放射性配 體來測定對於大麻素-CB!受體的體外親和力。在將新製備 27 201008924 的細胞膜製劑與[3h]-配體一起溫育後，在加入或不加入本 發明的化合物的情況下，通過經過玻璃纖維的過濾來分離 結合的和游離的配體。通過液體閃爍計數來測量篩檢程式 上的放射性強度。使用CEREP (128，rue Danton, 92500 Rueil-Malmaison, France)或在 Solvay Pharmaceuticals B.V. (C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Netherlands) 上獲得結合資料。 使用其中穩定地轉染了人大麻素CB2受體的CHO細胞 的膜製劑和以[3H]CP-55,940作為放射性配體來測定對於大 麻素-CB2受體的體外親和力。在將新製備的細胞膜製劑與 [3H]-配體一起溫育後，在加入或不加入本發明的化合物的 情況下，通過經過玻璃纖維的過濾來分離結合的和游離的 配體。通過液體閃爍計數來測量篩檢程式上的放射性強度。 在大鼠中利用CP-55,940誘導的低血壓試驗 (hypotension test)來估量體内大麻素_CB^受體的拮抗作 用。用戊巴比妥（80 mg/kg ip)麻醉雄性血壓正常的大鼠 (225-300 g; Harlan, Horst，The Netherlands)。通過插入左頭 動脈的插管，利用Spectramed DTX-plus壓力感測器 (Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)满量虹霞。在 通過 Nihon Kohden 載體放大器（Carrier Amplifier)(7>pe AP-621G; Nihon Kohden B.V·，Amsterdam, The Netherlands) 放大後，血壓信號通過Po-Ne-Mah資料獲取程式(尸0-Λ^-Μα/ι /nc·, dorrs’ CASA)被記錄在個人電腦叫 上。從脈動壓力信號推算出心率。在麻醉的誘導之前30分 201008924 -鐘，在施用CB,受體激動劑CP_55,94〇之前60分鐘，以1%甲 基纖維素中的微懸浮液加丨以仍⑽卩印以⑽)形式Q服施用所 有化合物。注射體積為在血液動力學穩定後，施 用CB!受體激動劑CP-55,940 (0.1 mg/kg靜脈注射），從而產 生血壓過低效果。 實施例4:藥理學試驗結果 當與外消旋化合物21 (Ltmge, 2005Λ)相比較時，本發明 ^ 的外消旋化合物，化合物1-7,具有顯著更高的對於人CBi 受體的親和力：因數在6至50倍之間變化。化合物24 (乙⑽以 2㈨5A)是活性(S)-(-)-對映體。同樣，對於本發明的化合物， 活性(S)-(-)-對映體化合物8和9還具有比它們的非氟化類似 . 物化合物24 2㈨妒)高得多的對於人CBi受體的親和 • 力：因數分別為12和19。 此外，發現化合物9在CB!介導的（CP-55,940-誘導的） 低血壓试驗中在口服施用後，其體内活性比非氟化化合物 φ 24αβηγ, 2㈨5勹更高。 為了說明⑸-㈠-對映體是優性異構體（eut〇mer)， (R)-(+)-對映體是劣映體(dist〇mer)，分離並且檢測化合物 10。其經顯示具有比化合物9的對於人匚^受體的親和力低 大約40倍的對於人CB〗受體的親和力，並且當以3〇 mg/kg提 供時缺乏體内活性。 化合物8和9是高度選擇性匚81受體配體，其顯示高於 CB2受體1〇〇倍的選擇性。因此，本發明的化合物的cBi/CB2 選擇性也高於非氟化化合物24 (Limge，的CBWCB2選 29 201008924 擇性。 在下面的表中，彙集了使用上面提供的方案獲得的體 外和體内藥理學試驗結果。所有資料是來自至少兩個獨立 實驗的平均值。

體外藥理學 體内藥理學 受體結合 血歷 h-CB:受艎 h-CB2受體 大鼠匸81受體 參照* ⑷-立體 Ki (nM) Kj (nM) EDs〇 (mg/kg, p.o.) 化合物21 外消旋的 152 化合物24 (SM-)- 58 3,495 8 化合物25 (R)-(+)- 763 發明 (4)·立體 Kj (nM) Kj (nM) EDs〇 (mg/kg, p.o.) 化合物1 外消旋的 10 化合物8 (S)-(-)- 5 1,000 化合物2 外消旋的 3 化合物9 (S)-(-)- 3 316 2 化合物10 (RM+)- 125 > 1,000 >30 化合物3 外消旋的 5 化合物4 外消旋的 16 化合物5 外消旋的 10 化合物6 外消旋的 10 化合物7 外消旋的 25 *參照：描述的化合物21、24和25(La«ge，2㈨5λ); 30 201008924 實施例5 ··藥物製劑

為了臨床應用，將式⑴的化合物配製成藥物組合物， 所述藥物組合物是本發明的新型實施方案，因為它們包含 化&物’更特別地本文中公開的特定化合物。可使用的藥 物組合物的類型包括：片劑、嚼用片、膠囊劑（包括微囊劑）、 夜腸胃外溶液(Parenteral solution)、軟膏（乳膏劑和凝勝 齊J)检劑、混懸液以及本文中公開的或根據說明書和一般 識’斜於本領域技術人員來說是顯然的其他類型。活性 刀例如還可以以包合物(inclusion complex)的形式存在於 衣糊精、匕們的醚或它們的酯中。組合物用於口服、靜脈 内、皮下、經氣管、經支氣管、鼻内、經肺、經皮、經口 腔經直腸、胃腸外或其他途徑施用。藥物組合物包含至 夕種與至少一種藥學上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體 混合的式(I)的化合物。適當地活性成分的總量可以在大約 0.1% (W/W)至大約95% (w/w) ’ 適當地〇 5%至5〇% 和 優選1%至25% (w/w)的製劑的範_。在__些實施方案 中活陘成刀的里可大於大約95% (w/w)或低於大約〇1% (w/w)。 可使用輔助物質例如液體或固體、粉末化的成分，例 如藥學上㈣的液體或@體充_和增絲、溶劑、乳化 刺、潤滑劑、調味劑、著色和/或緩衝物質來使本發明的化 合物形成適合於通财时法麵的形式。財使用的輔 助物質包括碳酸鎂、二氧化欽、 露醇和其他糖或糖醇、滑石粉、 乳糖、蔗糖、山梨醇、甘 乳蛋白質、明膠、澱粉、 31 201008924 支鏈澱粉、纖維素和其衍生物、動物和植物油例如备肝由 向曰凑油、洛化生油或芝麻油、聚乙二醇和溶,¾ l '從如無菌水 和一元醇或多元醇例如甘油以及崩解劑和潤滑劑例如石 酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯醇富馬酸鈉和聚乙二醢峨 曰 一—蠟。然後 可將混合物加工成顆粒或壓制成片劑。可使用下列成八製 備片劑： 习 成分-------詈(τηρ；/ ί| 1 化合物9號 1〇

纖維素，微晶體 2〇〇 熱解法(fumed)二氧化石夕 1〇 硬月旨酸______ 合計 230 混合組分並且對其進行壓制，從而形成每一片重量為 230 mg的片劑。 可在進行混合以形成製劑之前，將活性成分分別與其 他非活性成分預混合。還可在與非活性成分混合以形成製 劑之前，將活性成分相互混合。 可使用包含本發明的活性成分、植物油、脂肪或適合 用於軟膠·膠囊的其他成分的混合物的膠囊製備軟膠膠囊。 硬明膠膠囊可包含活性成分的顆粒。硬明膠踢囊還可包含 活性成分和固體粉末狀成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘 露醇、馬鋒薯澱粉、玉米澱粉、支鏈殺粉、纖維素衍生物 或明膠。 32 201008924 的形r^(i)包含與中性脂肪基f混合的活性物質的松劑 11以包含與植物油、石躐油或適合用於明膠直腸 二囊的其他合適媒介物混合的活性物質的明膠直腸膠囊的 开/式，Μ以預製的微型灌腸劑的形式；4(iv)以在 1别在適當的溶射重構的無水微型灌腸劑製劑的形式g 裝用於直腸施用的劑量單位。 χ 參 ❹ 可以以糖漿劑、酏劑、經濃縮的液滴或懸浮液的形 =液體製劑’例如包含活性成分和由例如糖或糖醇以^ °.. ^甘'由、丙二醇和聚乙二醇組成的剩餘部分的滋 、^錢夜。如果期望，此類液體製劑可包含著色劑 、劑、防腐劑、糖精、叛甲基纖維素或其他增稠劑。還二 以以在使用‘ 還可 體製劑。可^^的溶劑重構的無水粉劑的形式製備液 、 在樂予上可接受的溶劑中以本發明的製劑的、、办 液的形式製備驗胃腸外施用 的溶液i此類溶液還可勹含 2成分、防_和/或緩衝成分。還可將料胃腸外施用 重=液製備為無水製劑，其可在使用前料當的溶劑進行 根據本發明還提供了用於醫療的製劑和包括一個 個填充有本發明的藥物組合物的-個或多個成分的容= ‘多組成部分試敝，。伴隨此類容㈣可叫各種^材料 例如使用說明書、管理藥品的製造、使用或銷售的政府機 構規定的形式的通告，該通告反映機構批准的用於人施用 的製造、使用或鎖售的許可。本發明的製劑在製造藥2 的用途，料藥物心治療其中需要或期望大麻素⑶受體 33 201008924 的調節的狀態，以及醫療的方法，所述方法包括對患有其 中需要或期望大麻素CB!受體的調節的狀態或對其易感染 的患者施用治療有效量的至少一種式⑴的化合物本身或， 在前體藥物的情況下，在施用後進行施用。 例如但非限定性地，提供了幾種包含活性化合物的用 於全身性使用或局部使用的藥物組合物。本發明的其他化 合物或其組合可用於代替（或除此以外)所述化合物。如本文 中所論述的，活性成分的濃度可在寬廣的範圍内變化。可 被包括的成分的量和類型在本領域内是熟知的。 文獻目錄 在其中下列參考文獻用於本領域技術人員或用於列詳 盡地描述本發明的程度上，它們通過引用納入本文。這些 文獻、本文中引用的任何其他文獻或引文、對任何文獻的 引用都不被承認為現有技術文獻或引文。

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Wolff, M. C.; Leander, J. D. Eur J Pharmacol 2003, 477, 213. 201008924 . r:圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無）

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Claims (1)

1. 201008924 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)的化合物：

   或上述的任一種的互變體、立體異構體、N-氧化物 或藥理學上可接受的鹽，其中： -η是1或2， -當η= 1，！^在呱啶環的3-或4-位上，選自F或CF3, -當η = 2，Ri是F，兩者都在3-或4-位上，或一個 在3-位上，並且第二個在4位或5位上， -R2選自Η或(C^)-烷基， -R3選自Η或甲基。 2. 如申請專利範圍第1項中所述的式(I)化合物，或上述化 合物的任一種的互變體、立體異構體、Ν-氧化物或藥理 學上可接受的鹽，其中R3是Η，並且其他符號具有申請 專利範圍第1項中給出的意義。 3. 如申請專利範圍第1項中所述的式(I)化合物，或上述化 合物的任一種的互變體、立體異構體、Ν-氧化物或藥理 學上可接受的鹽，其中R2選自甲基和乙基，R3是Η，並 38 201008924 且其他符號具有申請專利範圍第丨項中給出的意義。 4.如申請專利範圍第i項的化合物，或上述化合物的任一 種的互變體、立體異構體、N_氧化物或藥理學上可接受 的鹽，其選自： N-[(4,4-二氟呱啶-1-基)續醯基]·Ν，_曱基_3 (4氯苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-Π比唾-1-甲脒， Ν-[(4-(三氟甲基）呱啶_ι_基）磺醯基]_Ν，·甲基_3_(4_ 亂本基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-π比嗤小甲脒， N-[(4-氟呱啶-i_基）磺醯基]_Ν，_甲基_3 (4氣苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-0比嗤-1-甲脒， N-[(3-氟呱啶-1-基）磺醯基]_N，_曱基_3 (4氣苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(出)-0比°坐-1-甲肺， N-[(3,3-一既〇瓜咬-1-基)石黃酿基]_n’_曱基冬(4_氯苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1H)-0比0坐-1-甲脒， N-[(4,4-一 瓜η定_ι_基)續酿基]_n’_乙基_3_(4_氯苯 基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-°比0坐-1-甲脉， N -[(4,4-一敗0瓜〇定-1-基)績醯基]_>11-二甲基_3-(4-氣 苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(1Η)-Π比嗤-i_曱肺， (-)-(4S)-N-[(4,4-二氟呱啶小基）磺醯基]_ν’_甲基 -3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氫比嗤-1-甲肺 (-)-(4S)-N-[(4-(三氟甲基）吸0定小基)績醯基]_N，甲 基-3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(iH)-n比唾-1-甲脎， (+)-(4R)-N-[(4-(三氟曱基)〇瓜啶小基)石黃酿基]_N，曱 基-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氫-(ih)-HI-甲脉。 39 201008924 5. 如申請專利範圍第1至4項的任一項中所述的化合物或 上述化合物的任一'種的互變體、立體異構體、N-氧化物 或藥理學上可接受的鹽，該化合物是光學活性對映體。 6. 如申請專利範圍第1至4項的任一項中所述的化合物或 上述化合物的任一種的互變體、立體異構體、N-氧化物 或藥理學上可接受的鹽，其中4,5-二氫吡唑環的4位上的 碳原子是(S)-對映體。 7. —種式(VII)的化合物：

   其中心和η具有如申請專利範圍第1項中給出的意 義，此類化合物用於製備式(I)的化合物。 8. —種式(VIII)的化合物：

   其中心和η具有申請專利範圍第1項中給出的意 義，此類化合物用於製備式(I)的化合物。 9. 一種製備如申請專利範圍第1項中所述的化合物的方 法，其包括步驟： (i)使式(II)的氟化呱啶類似物 (II)201008924

   =0Η2 OnsIN / 2N Η

   [RJn 其中η是1或2,當η = 1,1^選自F或CF3,其在呱啶環 的3-或4-位上，以及當η = 2時，，兩者都在3-或4-位上，或一個在3-位上，並且第二個在4位或5位上， 與磺醯胺(III) ·· 在惰性有機溶劑，優選乙酸丁酯，中反應，從而產 生式(IV)的氟化呱啶基-磺醯胺： H2N、S=〇 (IV) [R丄 (ii)在鹼，優選三乙胺，和優選催化量的4-二甲基 氨基吡啶存在的情況下使式（IV)的氟化呱啶基-磺醯胺 與叔-Boc酸針在惰性有機溶劑，例如曱苯，中反應，從 而產生式(V)的化合物：

   (V) (iii) 使式(V)的化合物與3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5- 41 201008924 二氫-1H-吡唑(VI)在惰性有機溶液中反應，從而產生式 (VII)的化合物，

   (iv)優選在4-二甲基氨基η比啶存在的情況下，使式 (VII)的化合物與鹵化劑，例如氣化劑，例如P0C13，在 惰性有機溶劑，例如二氯甲烷，中反應，從而產生式(VIII) 的化合物：

   (v)使式(VIII)的化合物與式R2R3NH的胺在惰性有 機溶劑，例如二氣曱烷，中反應，從而產生式⑴的化合 物，在所述R2R3NH中，R2選自Η或(C]-3)-烷基，並且R3 選自Η或甲基， (vi)通過手性製備型手性HPLC分離式（I)的外消旋 201008924 化合物，從而得到化合物（I)，其中η、R!、R2和R3具有 上面給出的意義並且其中其4,5-二氫吡唑部分的C4具有 S構型

   10. 如申請專利範圍第1至6項的任一項中所述的化合物，其 用作藥物。

   11. 如申請專利範圍第1至6項的任一項中所述的化合物，其 用於治療肥胖症和肥胖相關的心血管病症、藥瘾、認知 障礙、肝纖維化和炎性疾患。 12. —種藥物組合物，其包含至少一種藥學上可接受的載 體、或至少一種藥學上可接受的輔助物質、或其兩種或 更多種的組合；和藥理學活性量的至少一種如申請專利 範圍第1至6項的任一項的化合物或其藥理學上可接受 的鹽。 43 201008924 , ' 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   201008924 發明專利説明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫 ※申請案號：fMMW ※申請日： ※”(：分類： 一、 發明名稱：（中w英文） 具有CB「拮抗活性的氟取代之3,4-二芳基-4,5-二氫-1H-吡唑-1_曱胨衍生/物 FLUORO-SUBSTITUTED 3,4-DIARYL-4,5-DIHYDR〇-1H-PYRAZOLE 1 CARB^OXAMIDINE DERIVATIVES HAVING CBrANTAGONISTIC二、 中文發明摘要：

   C〇7Z> (2^00.,Α; (2 峰·〇υ

   本發明涉及作為大麻素-CB!受體拮抗劑的氟化34_二芳基_4,5二氫 Η比坐·1-甲脒衍生物’用於製備此類化合物的方法用於合成此類化 ^物的新型巾’餘製備此射_的方法，包含作為活性成分的 種或多種此類—氫H衍生物的賴物組合物，以及細藥物組合物 用於治療肥輕或肥胖相心、歸紐、_、認知障礙、肝纖維化 和炎造疾患的用途。化合物具有通式(I)

   其中符號具有說明書中給出的意義。 201008924 發明專利説明書 (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫 ※申請案號：fMMW ※申請日： ※”(：分類： 一、 發明名稱：（中w英文） 具有CB「拮抗活性的氟取代之3,4-二芳基-4,5-二氫-1H-吡唑-1_曱胨衍生/物 FLUORO-SUBSTITUTED 3,4-DIARYL-4,5-DIHYDR〇-1H-PYRAZOLE 1 CARB^OXAMIDINE DERIVATIVES HAVING CBrANTAGONISTIC二、 中文發明摘要：

   C〇7Z> (2^00.,Α; (2 峰·〇υ

   本發明涉及作為大麻素-CB!受體拮抗劑的氟化34_二芳基_4,5二氫 Η比坐·1-甲脒衍生物’用於製備此類化合物的方法用於合成此類化 ^物的新型巾’餘製備此射_的方法，包含作為活性成分的 種或多種此類—氫H衍生物的賴物組合物，以及細藥物組合物 用於治療肥輕或肥胖相心、歸紐、_、認知障礙、肝纖維化 和炎造疾患的用途。化合物具有通式(I)

   其中符號具有說明書中給出的意義。 201008924 三、英文發明摘要： This invention concerns fluorinated 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboxamidine derivatives as cannabinoid-CB! receptor antagonists, methods for preparing these compounds, novel intermediates useful for the synthesis of said compounds, methods for the preparation of these intermediates, pharmaceutical compositions containing one or more of these dihydropyrazole derivatives as active ingredient, as well as the use of these pharmaceutical compositions for the treatment of obesity and obesity-related cardiovascular disorders, drug addiction, cognition deficits, liver fibrosis and inflammatory disorders. The compounds have the general formula (I)

   [Rlln wherein the symbols have the meanings given in the specification.