CN102056904A - 作为ampa受体调节剂的茚满衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式I的杂环衍生物

Description

作为AMPA受体调节剂的茚满衍生物
技术领域
本发明涉及杂环衍生物、包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，尤其是它们在治疗或预防其中需要增强AMPA受体介导的突触响应的精神病中的应用。
背景技术
L-谷氨酸(L-glutamate)是位于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的最丰富的兴奋性神经递质。L-谷氨酸在认知、情绪和运动功能的控制中扮演重要的角色，并且在精神异常和神经障碍中这些过程是不平衡的。谷氨酸的生理学作用是通过两种受体家族：促代谢(G-蛋白偶联)受体和亲离子(配体门控型离子通道)受体介导的。亲离子受体负责介导对细胞外的L-谷氨酸的快速突触响应。基于分子和药理学差异，亲离子谷氨酸受体被分为三个亚类，并按照最初被鉴定用来选择性活化它们的小分子拮抗剂命名：AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
Figure BPA00001272789900011
唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)和红藻氨酸(2-羧基-3-羧基甲基-4-异丙烯基吡咯烷)。AMPA受体在脑生理学中的重要性已经得到广泛认可，并且已经表明AMPA受体在CNS中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，还对在诸如学习和记忆的多种生理学过程中发挥作用的突触可塑性有贡献。为此，已经存在日益增长的对AMPA受体的正向变构调节剂用于多种临床适应症(包括精神分裂症，抑郁症和阿尔茨海默氏病)的效用的评定。
AMPA受体亚单位通过四个不同的基因(称作GluR1至4)编码，其各自代表约900个氨基酸的蛋白质。各个亚单位由大的细胞外的N-末端结构域组成，即由命名为S1和S2的结构域所形成的L-谷氨酸的细胞外配体结合位点。跨膜结构域由三个跨膜区M1、M3和M4以及折返环(re-entrant loop)M2组成。这之后是长的细胞内C-末端结构域。所有四个AMPA受体亚单位包含所谓的“翻-转”的剪接变体，其在S2细胞外的结构域中编码外显子的38个氨基酸的交替剪切中有差异(小于10个氨基酸的差异)。AMPA受体的其它异质性由RNA编辑产生，最显著的是位于GluR2亚单位的孔区(M2)的Q/R位点。据信，包含大部分天然的GluR2亚单位的R变异体的特征在于显著降低的钙通透性。另一个R/G编辑位点位于带有G形式的GluR2、GluR3和GluR4的S2结构域中，表现出加速从脱敏作用中恢复的动力学。
脱敏作用和失活作用的动力学是AMPA受体的重要功能特性，其控制对谷氨酸的突触响应的强度和持续时间。脱敏作用和失活作用的过程可以通过AMPA受体正向变构调节剂来调控，所述调节剂从激动剂结合位点远程地结合，但仍然影响激动剂结合，或者实际上激动剂介导的受体构象变化与门控和/或脱敏作用相关联。因此，一直努力开发特异地针对这些特性的药物，并且其在与谷氨酸能信号发送减少有关的多种CNS障碍的治疗中具有治疗潜力。这些病症的实例包括与年龄相关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症。
已知用作AMPA受体调节剂的多种结构类别的化合物(参见G.Lynch，Current Opinion in Pharmacology，2006，6，82-88的近期综述)。例如，与茴拉西坦有关的所谓的苯甲酰胺化合物(参见A.Ara i等人，JPharmacol Exp.Ther.，2002，30，1075-1085)，苯并噻二嗪衍生物如S-18689(参见B.Pirotte，J Med.Chem.，1998，41，2946-2959)和联芳基丙基磺酰胺衍生物(参见P.L.Ornstein等人，J Med.Chem.2000，43，4354-4358)。另一类别的AMPA受体调节剂公开于国际专利申请WO2005/040110和WO 2005/070916，其中详述了用作谷氨酸调节剂的不同杂环化合物。在WO 2006/015828和WO 2006/015829中，公开了指示可增强谷氨酸受体的其它类别的化合物和它们在药物中的应用。这些类别中的每一类化合物均表现出对AMPA受体的不同程度的增强作用。
但是，AMPA受体的持续激活与癫痫发作和其它促惊厥副作用有关(Yamada K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9，765-777)。因此，还存在对其它的AMPA受体调节剂的需要，所述调节剂具有对有利治疗作用和不希望的神经中毒作用的最佳分离。
WO 2002/060874涉及一系列钾通道抑制剂，指示它们特别适用于治疗心律不齐和细胞增生性病症。WO 2005/105759涉及取代的四氢吡啶并嘧啶和四氢喹唑啉化合物和它们作为药物的应用。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及根据式I的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900031
式I
其中
L1是O、NR5、(CR6R7)m、CO或SO2；
L2是NR8SO2或SO2NR9；
R1是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、CN、COR10、SR11、SOR12、SO2R13、NHCOR14、NHSO2R15、NHCOR16或CONHR17，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R2是C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基被一个或多个独立地选自下述的部分取代：卤素、OH、C1-6烷氧基、CN、NR18R19、COR20、SR21、SOR22、SO2R23、NHCOR24、NHSO2R25、NHCOR26和CONHR27，或
R2与X3一起形成5-7元不饱和碳环，其任选地包含N，其中X3是CR31；
R3是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R4是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-2烷基C3-8环烷基、NR28R29、C6-10芳基或包含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-9元杂芳环系统任选地被一个或多个独立地选自下述的部分取代：卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-3个卤素取代；
R5-R10独立地是H或C1-6烷基；
R11-R16独立地是C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
R18和R19独立地是H或被包含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统任选地取代的C1-4烷基，或R18和R19与它们结合的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含另一个选自O、S和N(R30)p的杂原子；
R20独立地是H或C1-4烷基；
R21-R26独立地是C1-4烷基；
R27是H或C1-4烷基
R28和R29独立地是H或C1-4烷基，或R28和R29与它们结合的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含另一个选自O、S和N的杂原子；
R30是H或C1-4烷基；
m是1-2；
n是1-3；
p是0或1；
X1和X3独立地是O、S、N或CR31，且X2是N或CR31，条件是，X1-X3中的至少一个必须是N，且X1和X3中不超过一个是O或S，或
X3与R2一起形成5-7元不饱和的碳环，其任选地包含N，其中X3是CR31；
Y1-Y3独立地是CR32或N，条件是，Y1-Y3中仅一个可以是N；
R31是H或C1-6烷基，且
R32是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文使用的术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基。这类基团的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和正戊基。类似地，本文使用的术语“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷基。这类基团的实例是这类基团的实例是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
本文使用的术语“C2-6烯基”表示具有2-6个碳原子和至少一个双键的支化或未支化的烯基。这类基团的实例是乙烯基和异丙烯基。
本文使用的术语“C2-6炔基”表示具有2-6个碳原子和至少一个三键的支化或未支化的炔基。这类基团的实例是乙炔基和丙炔基。
本文使用的术语“C3-8环烷基”表示具有3-8个碳原子的支化或未支化的环烷基。这类基团的实例是环丙基、环戊基和2-甲基环己基。
本文使用的术语“C3-8环烷基C1-2烷基”表示被C3-8环烷基取代的C1-2烷基。这类基团的实例是环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文使用的术语“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷氧基。这类基团的实例是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
本文使用的术语“C6-10芳基”表示具有6-10个碳原子且包含1个环或稠合到一起的2个环(其中至少一个必须是芳族的)的芳基。这类基团的实例包括苯基和萘基。
本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“溶剂化物”是指，指由溶剂和溶质(在本发明中，式I的化合物)所形成的可变化学计量学的复合物。这种溶剂不可以干
扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。
包含1-2个选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统的实例包括呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑和苯并噻吩。
任选地包含另一个选自O、S和N的杂原子的4-6元饱和的或不饱和的杂环的实例包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、吡啶哌啶吗啉和哌嗪。
技术人员会明白，L1可以在X1或X2处连接到含有X1-X3的5元杂芳环上。技术人员同样会明白，R3和L2可以在稠合的双环的任一个亚甲基处连接到稠合的双环上，且R3和L2可以连接到相同或不同的亚甲基上。
在本发明的一个实施方案中，L1是O或NR5，其中R5具有以前定义的含义。在另一个实施方案中，L1是CO或SO2。
在本发明的另一个实施方案中，L1是(CR6R7)m，其中R6、R7和m独立地选择，且具有以前定义的含义。在另一个实施方案中，L1是CH2或CH2CH2。在另一个实施方案中，L1是CH(CH3)。在另一个实施方案中，L1是CH2。
在本发明的另一个实施方案中，L2是NHSO2或SO2NH。在另一个实施方案中，L2是N(CH3)SO2或SO2N(CH3)。在另一个实施方案中，L2是NHSO2。
在本发明的另一个实施方案中，R1是C1-4烷基或CN，所述C1-4烷基任选地被1-3个卤素取代。在另一个实施方案中，R1是三氟甲基。在另一个实施方案中，R1是异丙基、叔丁基或CN。在另一个实施方案中，R1是SO2CH3或NHSO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2是C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基被卤素、OH、C1-4烷氧基或NR18R19取代，其中R18和R19独立地选择，且具有以前定义的含义。在另一个实施方案中，R2是被卤素、OH、C1-4烷氧基或NR18R19取代的甲基，其中R18和R19独立地选择，且具有以前定义的含义。在另一个实施方案中，R2是-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH(CH3)2OH。在另一个实施方案中，R2是被氨基、甲氨基或二甲氨基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2是氨基甲基、CH2N(CH3)2、(CH2)2N(CH3)2或(CH2)2NH(CH2)2OH。在另一个实施方案中，R2是被卤素取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R2是CF3或CH2F。
在本发明的另一个实施方案中，R3是H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R3是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R3是H或甲基。在另一个实施方案中，R3是H。
在本发明的另一个实施方案中，R4是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-2烷基C3-8环烷基或NR28R29，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选地被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R4是H、C1-4烷基、C3-8环烷基或C1-2烷基C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基和C3-8环烷基任选地被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基和叔丁基任选地被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R4是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。在另一个实施方案中，R4是氨基、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3或NH(CH2CH3)2。在另一个实施方案中，R4是哌啶、吡咯烷、吗啉或4-甲基哌嗪。
在本发明的另一个实施方案中，R4是C6-10芳基或包含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统，其中所述C6-10芳基和5-9元杂芳环系统任选地被一个或多个独立地选自下述的部分取代：卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-3个卤素取代。在另一个实施方案中，R4是芳基或杂芳基，其选自：苯基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、
Figure BPA00001272789900071
唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，所述芳基或杂芳基任选地被甲基、三氟甲基、甲氧基或卤素取代。在另一个实施方案中，R4是苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在另一个实施方案中，R4是苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基任选地被卤素、甲基或甲氧基取代。
在本发明的另一个实施方案中，X1是N，X2是N，且X3是CR31，其中R31是H或任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，X1是N，X2是N，且X3是CR31，其中R31是H、甲基、乙基或三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，X1是CR31，X2是N，且X3是N，其中R31是H或任选地被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，X1是CR31，X2是N，且X3是N，其中R31是H、甲基、乙基或三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，片段
Figure BPA00001272789900072
选自：
Figure BPA00001272789900081
其中R1和R2独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，片段选自：
Figure BPA00001272789900083
其中R3、L2和R4独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，片段
Figure BPA00001272789900084
选自：
Figure BPA00001272789900085
其中L2和R4独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有式II的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900086
式II
其中R1-R4、L1、L2X1-X3、Y1-Y3和n独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有式III的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900091
式III
其中X1-X3、R1-R4、L2和n独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有式IV的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900092
式IV
其中X1-X3和R1-R4独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有式V的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900093
式V
其中R1-R4独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有式VI的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900094
式VI
其中R1-R4、L1、L2X1-X3、Y1-Y3和n独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，是具有通式VII的杂环衍生物
Figure BPA00001272789900101
式VII
其中R1-R4独立地选择，且具有以前定义的含义。
在本发明的另一个实施方案中，选自下述的杂环衍生物：
Figure BPA00001272789900111
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的杂环衍生物通过有机化学领域公知的方法制备。参见，例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’第4版，John Wiley和Sons。在合成顺序过程中，在所关注的任何分子上保护敏感或反应基团可能是必要的和/或所需的。这借助于常规的保护基，诸如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’第2版，John Wiley和Sons，1991中所描述的那些来实现。所述保护基任选地在随后适宜的阶段使用本领域公知的方法除去。
如在流程图1中所描述的，可以合成式(1)的杂环衍生物。因而，芳基环烷基胺(2)可以在水中卤代(例如溴代)，得到溴代芳基环烷基胺(3)。它们又可以在有合适的有机碱(诸如1，1，1-二氮杂双环十一烯(DBU))存在下磺酰化，得到磺酰胺(4)。随后官能化，例如，使用适当的催化剂/配体组合(使用，例如，Herrmann氏催化剂即四氟硼酸三叔丁基膦作为催化剂)，用适当的一氧化碳源诸如在例如甲醇/乙腈中的六羰基钼，处理(4)，得到产物(5)，其中L1-LG是甲氧羰基。随后在有合适的碱例如氢氧化钾存在下，与适当地官能化的杂环(6)反应，又通过置换适当的离去基团LG，得到希望的加合物(1)。
例如，通过用例如在四氢呋喃中的氢化铝锂还原(5)，得到中间体醇(其中L1-LG是羟甲基)，可以从前体(5)(其中L1-LG是甲氧羰基)开始制备化合物(1)(其中L1是亚甲基)。然后可以用合适的氯化剂诸如亚硫酰氯容易地氯化，得到中间体烷基氯(其中L1-LG是氯甲基)，它又可以在有合适的碱例如碳酸钾存在下，与适当地官能化的杂环(6)反应，得到希望的加合物(1)。技术人员会明白L1-LG和杂环(6)的其它变体。例如，L1-LG可以是酰基氯部分(即，L1是CO，且LG是Cl)，且杂环(6)可以是2-锂吡咯，其通过例如2-溴吡咯与正丁基锂的反应制备。
流程图1
Figure BPA00001272789900131
各种试剂和原料可商业上得到，或可以使用技术人员熟知的方法容易地制备。
技术人员会明白，作为备选方案，使用与流程图1类似的方法，但是以不同次序进行某些步骤，也可以制备式I的杂环衍生物。因此，可能如流程图2所示，制备类型(11)的化合物。
流程图2
Figure BPA00001272789900141
将合适的保护基加入芳基环烷基胺衍生物诸如(4)，得到氨基甲酸酯(7)。随后通过与在上面流程图1中所述的那些类似的方法，将它官能化，得到希望的L1-LG基团。再以上面流程图1中所述的方式，与适当地官能化的杂环(6)反应，得到加合物(9)。通过例如氢化，去除保护基，得到游离的胺(10)，其随后可以在有碱诸如三乙胺存在下磺酰化，得到希望的产物(11)。
本发明在其范围内还包括根据本发明的杂环衍生物的所有立体异构形式，例如，由于构型异构或几何异构所产生的。这种立体异构形式是对映异构体、非对映异构体、顺式和反式异构体等。例如，在其中R2是1-羟基乙基的情况下，化合物作为一对对映异构体存在。在其中R3是甲基的情况下，顺式和反式几何异构体都是可能的。在式I的杂环衍生物的单个立体异构体或其盐或溶剂化物的情况下，本发明包括前面提及的立体异构体，其基本上不含另一种立体异构体，即小于5％，优选小于2％，特别地小于1％。本发明范围内还包括任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本上等量的两种立体异构体的外消旋混合物。
对于手性化合物，由其得到纯立体异构体的不对称合成方法在本领域是公知的，例如，用手性诱导合成、从手性中间体开始合成、对映选择性酶转化、在手性介质上使用色谱法分离异构体。Chirality InIndustry中描述了这些方法(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)。同样，合成几何异构体的方法也是本领域熟知的。
本发明的杂环衍生物，以游离碱的形式，从反应混合物中作为药学上可接受的盐分离出来。通过用有机酸或无机酸处理所述游离碱，也可以得到这些盐，例如，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的杂环衍生物还以无定形的形式存在。也可能是多晶形式。本发明的范围中包括所有这些物理形式。
溶剂化物的制备是众所周知的。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似的制备在E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中描述。典型的、非限制性的过程包括：在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并且以足以形成晶体的速率冷却所述溶液，随后通过标准方法分离所述晶体。分析技术诸如，例如I.R.光谱显示晶体中的溶剂(或水)作为溶剂化物(或水合物)存在。
本发明还包括本文所描述的和要求保护的同位素-标记的化合物，所述化合物，除了下述事实(即一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替)之外与本文中所叙述的那些化合物相同。可被并入到本发明的化合物之中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式I的某些同位素-标记的化合物(例如，经3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物的组织分布测定。由于氚标记的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素制备和检测的容易性，它们是特别优选的。此外，经较重的同位素，诸如氘(即，2H)取代由于更高的代谢稳定性产生某些治疗优点(例如，体内半衰期的增加或所需剂量的降低)，因此其在某些情况下是优选的。式I的同位素标记的化合物一般可使用与合成路线和/或下述实施例中所公开的那些类似的下列操作，通过用适宜的同位素标记的试剂取代非-同位素标记的试剂来制备。
本发明的范围也预期包括本发明的化合物的前药。前药是充当药物前体的化合物，所述药物前体在对受试者给药时，通过代谢或其它的化学过程经历转化，从而产生了式I的杂环衍生物或其溶剂化物或盐。例如，其中R2是羟甲基，羟基可被加帽作为，例如酯或氨基甲酸酯，在其对受试者给药时经历转化回复为游离的羟基基团。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press中，提供了对前药的讨论。在T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14，A.C.S.Symposium Series，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，提供对前药的用途的讨论。
在另一个方面，本发明的杂环衍生物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物可用于治疗。同样地，本发明的杂环衍生物可用于制备用于治疗或预防精神病的药物，其中所述精神病需要增强由AMPA受体介导的突触响应。特别地，所述杂环衍生物用于制备治疗下述疾病的药物，所述疾病包括神经变性障碍、认知或记忆功能障碍、记忆和学习障碍、注意力障碍、创伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症、精神障碍、焦虑、孤独症、神经病药剂导致的障碍或疾病、物质滥用、酒精精神异常、帕金森病、睡眠障碍或睡眠发作或睡眠剥夺导致的其它病症。本发明还包括用于治疗任何前面提及的疾病和障碍的杂环衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，是用于治疗神经变性障碍、认知或记忆功能障碍、记忆和学习障碍的杂环衍生物。在本发明的另一个实施方案中，是用于治疗阿尔茨海默氏病的杂环衍生物。
本发明还包括治疗包括人在内的哺乳动物的方法，所述哺乳动物罹患或易于罹患任何前面提及的疾病或障碍，所述方法包括，施用有效量的本发明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。通过有效量或治疗有效量是指有效抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明的化合物或组合物的量。
本发明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本文中还被称为活性成分，其为达到治疗效果必需的量，当然将随特定化合物、给药途径、接受者的年龄和病况以及待治疗的特定障碍或疾病而变化。
上述任何提及的障碍的适合的日剂量范围是从0.001到50mg/千克接受者(例如人)体重/每日，优选从0.01到20mg/千克体重/每日。所需的剂量可以作为一天内以适宜间隔给药的多次亚剂量提供。
虽然可以单独给予活性成分，但其优选作为药物组合物存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的本发明的杂环衍生物，所述赋形剂如描述于Gennaro等，Remmington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincot t，Williams和Wilkins，2000中的那些；具体参见第5部分：pharmaceutical manufacturing。适宜的赋形剂描述于例如the Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版；A.Wade和P.J.Weller编，American Pharmaceutical Association，Washington，ThePharmaceutical Press，London，1994中。组合物包括适于口、鼻、局部(包括颊、舌下和经皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌内)或者直肠给药的那些。
本发明的杂环衍生物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物可被压制为固体剂量单位，诸如片剂，或加工为胶囊或栓剂。借助于药学上适合的流体，也可以将所述化合物用作注射制剂，以溶液剂、悬浮剂、乳剂的形式，或作为喷雾剂，例如鼻或颊喷雾剂。为了制作例如片剂的剂量单位，还考虑使用诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等常规添加剂。总之，可以使用任何药学上可接受的添加剂。本发明的化合物还适合在植入物、贴剂、凝胶剂或任何其它用作即时和/或持续释放的制剂中使用。
可以用来制备和给予药物组合物的适合的填充剂包括以适合的量使用的乳糖、淀粉、纤维素和其衍生物等等，或其混合物。为了非肠道给药，还可使用含有药学上可接受的分散剂和/或湿润剂，诸如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐溶液和消毒的注射溶液。
本发明还包括如本文前面所描述的药物组合物以及适用于所述组合物的包装材料，所述包装材料包括用于本文前面所描述的用途的药物组合物的使用指南。
本发明通过下述实施例进一步说明，所述实施例并非意欲限制本发明的保护范围。除非另有说明，百分比是给出的组分占组合物总重量的重量百分比，温度是按照℃计算或在环境温度，压力是在或接近大气压。商业试剂不经进一步纯化地使用。
实施例1
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
a)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺氢溴化物
Figure BPA00001272789900181
在N2下，在油浴中，将氨基茚满氢氯化物(150mmol，25.43g)和水(127mL)的悬浮液加热至内部温度58-60℃，并在约40min内向得到的溶液中逐滴加入溴(154mmol，7.93mL，24.67g)，维持内部温度约58-60℃。将反应混合物在60℃搅拌另外1h，然后在2分钟内加入48％HBr(22.91mL)，并将混合物搅拌10min。然后在1h内将反应物冷却至室温，并在室温静置过夜。通过过滤分离得到的固体，并用2-丙醇(2x20mL)洗涤，得到米色固体。通过过滤进行收集，并从热水重结晶，得到5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺氢溴化物，为米色固体(20g)。以类似方式得到第二批产物(4.5g)。(24.5g，55.8％)。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.03(m，2H)3.43(m，2H)4.13(m，1H)7.22(d，1H)7.37(d，1H)7.46(s，1H)
b)(R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯
Figure BPA00001272789900191
将5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺氢溴化物(107mmol，31.38g)和N-甲基吗啉(112mmol，12.36mL，11.37g)在甲醇(66.9mL)中的悬浮液加热至58-62℃，在3min内加入D-(+)-10-樟脑磺酸(139mmol，32.3g)在甲醇(53.6mL)中的溶液，维持内部温度60-65℃。用甲醇(13.26mL)冲洗加料漏斗，并将冲洗液加入反应物。搅拌混合物10min，直到得到澄清溶液。然后将反应物冷却至室温，并搅拌共4h。通过过滤收集固体，并用预冷的醋酸异丙酯/甲醇2∶1混合物(2x 15mL)、然后用水(2x 15mL)洗涤。在真空干燥箱中在50℃干燥粗产物过夜，得到(23.1g)松散的白色固体。将它悬浮于甲醇(160mL)中，并加热至回流4h，然后在2h内在搅拌下冷却至室温，并在室温继续搅拌另外1h。然后通过过滤分离固体，并用预冷的醋酸异丙酯/甲醇溶液(2∶1，2x 18mL)洗涤。在真空干燥箱中干燥无色的固体(15.51g)60h。在甲醇中回流，随后用醋酸异丙酯/甲醇洗涤固体，重复至得到希望的对映异构体比例。得到(R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯，为无色的固体(13.83g，e.e.100:0，29.1％)。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.72(s，3H)1.04(s，3H)1.28(m，2H)1.80(m，2H)1.94(m，1H)2.25(m，1H)2.38(m，1H)2.69(m，1H)2.83-2.95(m，3H)3.25(m，重叠掩蔽的水峰)4.02(m，1H)7.25(d，1H)7.39(d，1H)7.50(s，1H)8.00(bs，3H)
c)(R)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900201
将(R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(7.88mmol，3.5g)悬浮于DCM中(40mL)，并加入DBU(23.63mmol，3.53mL，3.60g)。用氮清扫混合物，并在冰浴中冷却，随后逐滴加入丙-2-磺酰氯(15.75mmol，1.760mL，2.246g)。在0℃继续搅拌1h，然后使其达到室温。用DCM(100mL)和1N HCl(100mL)稀释混合物，并混合和分离相。用DCM(2x 100mL)进一步萃取水相，然后用盐水洗涤合并的有机相。浓缩得到浅黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用75％DCM/庚烷、然后用纯的DCM洗脱。收集希望的级分，并浓缩，得到(R)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，为无色油(2.18g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，6H)2.88(m，2H)3.17(七重峰，1H)3.28(m，2H)4.27(m，2H)7.08(d，1H)7.30(d，1H)7.35(s，1H)
d)(R)-甲基2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯。
Figure BPA00001272789900202
将(R)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺、(3.77mmol，1.2g)DBU(5.66mmol，0.861g，0.846mL)、乙酰氧基(2-(二邻甲苯膦基)苄基)钯(0.377mmol，0.354g)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.754mmol，0.219g)和六羰基钼(3.77mmol，0.995g)加入Smith Creator微波瓶，并在150℃加热30min。浓缩混合物，然后溶于二氯甲烷中，并通过硅藻土塞过滤。在二氧化硅上纯化，用DCM洗脱，得到(R)-甲基2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯，为褐色油(1.15g，103％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，6H)2.95(d，2H)3.18(七重峰，1H)3.36(m，2H)3.90(s，3H)4.3(m，2H)7.27(d，1H)7.89(m，2H)
e)(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
将(R)-甲基-2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯(7.13mmol，2.12g)溶于干燥的THF(100mL)中，并用氮清扫瓶子。逐滴加入氢化铝锂(1M，14.3mmol，14.3mL)，并继续搅拌20min。通过加入甲醇、随后加入水和1N HCl，淬灭混合物，然后浓缩，以去除有机物。在EtOAc/1N HCl之间分配残余物，并混合和分离相。用EtOAc(x2)进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩，然后在二氧化硅上纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，得到(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，为浅色固体(1.76g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，6H)1.60(bs，1H)2.90(m，2H)3.18(七重峰，1H)3.32(m，2H)4.19-4.33(m，2H)4.66(s，2H)7.20(m，2H)7.26(m，1H)
f)(R)-乙基-1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
Figure BPA00001272789900212
将(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(2.82mmol，760mg)溶于DCM(20mL)中，加入亚硫酰氯(5.64mmol，0.409mL，671mg)，并在室温搅拌溶液。45min后，浓缩混合物，然后与DCM(4x 10mL)一起共沸，得到黄色油。向该油加入DMF(10mL)和碳酸钾(8.46mmol，1170mg)，随后加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.82mmol，587mg)。在搅拌下，将混合物加热至60℃1h。浓缩反应物，以去除DMF，然后在EtOAc/水之间分配。混合并分离相，用EtOAc(x2)进一步洗涤水相。干燥并浓缩合并的有机相，得到浅黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用25％EtOAc/庚烷洗脱。收集并浓缩希望的级分，得到(R)-乙基1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，为无色的固体(1.11g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(t，3H)1.39(d，6H)2.9(m，2H)3.17(七重峰，1H)3.30(m，2H)4.30(m，4H)5.28(s，2H)7.13(m，2H)7.25(d，1H)7.89(s，1H)
g)(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900221
将(R)-乙基-1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(2.416mmol，1.11g)溶于THF(20mL)中，并用氮清扫容器。逐滴加入氢化铝锂(1M，4.83mmol，4.83mL)，并在室温搅拌混合物1h。通过加入MeOH、随后加入水，淬灭反应，然后浓缩。在1N HCl和EtOAc之间分配残余物，并收集有机相。用EtOAc(x2)进一步萃取水相。干燥并浓缩合并的有机相，然后在二氧化硅上纯化，用30％EtOAc/异己烷、随后用50％EtOAc/异己烷洗脱。收集并浓缩希望的级分，得到(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，为无色玻璃(0.690g，68.5％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+440.5
实施例2
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900222
a)(S)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯
Figure BPA00001272789900231
将5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺氢溴化物(107mmol，31.27g)和N-甲基吗啉(112mmol，12.32mL，11.33g)在甲醇(66.6mL)中的悬浮液加热至58-62℃，在3min内加入((1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸(107mmol，24.79g)在甲醇(53.4mL)中的溶液，同时维持内部温度60-65℃。用MeOH(13.3mL)冲洗加料漏斗，并将冲洗液加入反应物。在60-65℃搅拌混合物10min，直到得到澄清溶液。然后将反应物冷却至室温，并搅拌共4h。通过过滤收集固体，并用预冷的醋酸异丙酯/甲醇2∶1(2x 15mL)、然后用水(2x 15mL)洗涤。在真空干燥箱中在50℃干燥粗产物过夜，得到(18.03g)松散的白色固体。将它悬浮于甲醇(130mL)中，并加热至回流4h，然后在2h内在搅拌下冷却至室温，并在室温继续搅拌另外1h。然后通过过滤分离固体，并用预冷的醋酸异丙酯/甲醇(2∶1，2x 18mL)洗涤。在真空干燥箱中干燥无色的固体(13.82g)60h。在甲醇中回流，随后用醋酸异丙酯/甲醇洗涤固体，重复至得到希望的对映异构体比例。得到(S)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯，为无色的固体(12.28g，e.e.100:0，25.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.74(s，3H)1.05(s，3H)1.28(m，2H)1.80(m，2H)1.94(m，1H)2.25(m，1H)2.38(m，1H)2.69(m，1H)2.83-2.95(m，3H)3.25(m，重叠掩蔽水峰)4.02(m，1H)7.25(d，1H)7.39(d，1H)7.50(s，1H)8.00(bs，3H)
b)(S)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900232
将(S)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(3.38mmol，1.5g)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入DBU(10.13mmol，1.513mL，1.542g)。用氮清扫混合物，并在冰浴中冷却，然后逐滴加入丙-2-磺酰氯(6.75mmol，0.754mL，0.963g)。在0℃继续搅拌1h，然后使其达到室温。用DCM(100mL)和1N HCl(100mL)稀释混合物，并混合和分离相。用DCM(2x 100mL)进一步萃取水相，然后用盐水洗涤合并的有机相。浓缩得到～1.5g浅黄色油，将其在20g Si上纯化，用75％二氯甲烷/庚烷、然后用纯DCM洗脱。收集并浓缩希望的级分，得到(S)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，为无色油(1.0g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，6H)2.88(m，2H)3.18(七重峰，1H)3.28(m，2H)4.27(m，1H)4.40(m，1H)7.08(d，1H)7.30(d，1H)7.35(s，1H)
c)(S)-甲基2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯
Figure BPA00001272789900241
将(S)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，(1.25mmol，0.4g)、DBU(1.88mmol，0.281mL，0.286g)、乙酰氧基(2-(二邻甲苯膦基)苄基)钯(0.125mmol，0.118g)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.251mmol，0.072g)和六羰基钼(1.25mmol，0.331g)加入Smith Creator微波瓶，并在150℃加热30min。浓缩混合物，然后溶于二氯甲烷中，并通过硅藻土塞过滤。在二氧化硅上纯化，用DCM洗脱，得到(S)-甲基2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯，为褐色油(0.327g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，6H)2.95(d，2H)3.18(七重峰，1H)3.36(m，2H)3.90(s，3H)4.3(m，2H)7.26(d，1H)7.87(m，2H)
d)(S)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900242
将(S)-甲基-2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯(2.502mmol，744mg)溶于干燥的THF(20mL)中，用氮清扫，并在冰浴中冷却。逐滴加入氢化铝锂(7.51mmol，7.51mL)，并在0℃继续搅拌10min。通过加入甲醇、随后加入1∶1THF/水和1N HCl，淬灭混合物，然后浓缩，以去除有机物。在二氯甲烷/1N HCl之间分配残余物。并混合和分离相。用DCM(x2)进一步萃取水层，用盐水洗涤合并的有机相，并浓缩，然后在二氧化硅上纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，得到(S)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(0.692g，103％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(d，6H)1.71(bt，1H)2.89(m，2H)3.18(七重峰，1H)3.30(m，2H)4.28(m，1H)4.41(m，1H)4.66(d，2H)7.18(m，2H)7.24(m，1H)
e)(S)-乙基1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
Figure BPA00001272789900251
将(S)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(2.57mmol，692mg)溶于DCM中(10mL)，加入亚硫酰氯(5.14mmol，0.373mL，611mg)，并在室温搅拌溶液。45min后，浓缩混合物，然后与二氯甲烷(4x 10mL)一起共沸，得到黄色油。向该油加入二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸钾(7.71mmol，1.07g)，随后加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.57mmol，0.54g)。在搅拌下，将混合物加热至70℃1h。浓缩反应物，以去除DMF，然后在EtOAc/水之间分配。混合并分离相，用EtOAc(x2)进一步洗涤水相。干燥并浓缩合并的有机相，得到浅黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用30％EtOAc/庚烷洗脱。收集并浓缩希望的级分，得到(S)-乙基-1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，为无色的固体(0.65g，55.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H)1.39(d，6H)2.9(m，2H)3.17(七重峰，1H)3.30(m，2H)4.30(m，4H)5.29(s，2H)7.12(m，2H)7.24(d，1H)7.89(s，1H)
f)(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
将(S)-乙基-1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.371mmol，630mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，并用氮清扫容器。逐滴加入氢化铝锂(1M，1.371mmol，1.371mL)，并在室温搅拌混合物20min。加入额外量的氢化铝锂(1M，1.371mmol，1.371mL)，以结束反应。通过加入甲醇、随后加入水，淬灭反应，然后浓缩。在1N HCl和醋酸乙酯之间分配残余物，并收集有机相。用EtOAc(x2)进一步萃取水相。干燥并浓缩合并的有机相，然后在二氧化硅上纯化，用2％MeOH/DCM洗脱。收集并浓缩希望的级分，得到(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺，为无色玻璃。(0.505g，88％)MS(ESI)：m/z[M+H]+418.5
实施例3
(R)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
a)(R)-苄基5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001272789900262
将(R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(12.56mmol，5.58g)溶于EtOAc(30mL)/水(30mL)中，并加入碳酸钾(37.7mmol，5.21g)。在冰浴中冷却混合物，逐滴加入氯甲酸苄酯(13.81mmol，1.964mL，2.356g)。继续搅拌过夜，在该时间内，使反应物达到室温。用水和醋酸乙酯稀释粗反应混合物，并混合和分离相。用EtOAc(x2)进一步萃取水层。干燥并浓缩合并的有机相，然后从醋酸乙酯/庚烷混合物结晶产物，得到(R)-苄基5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为无色针状物(3.89g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79(m，2H)3.26(m，2H)4.53(bm，1H)4.93(bm，1H)5.10(bs，2H)7.07(m，1H)7.26-7.37(m，7H)
b)(R)-甲基2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯
Figure BPA00001272789900271
将(R)-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(11.24mmol，3.89g)、DBU(16.85mmol，2.52mL，2.57g)、乙酰氧基(2-(二邻甲苯膦基)苄基)钯(1.12mmol，1.05g)、四氟硼酸三叔丁基膦(2.25mmol，0.652g)和六羰基钼(11.24mmol，2.97g)加入Smith Creator微波瓶，并在150℃加热30min。通过脱脂棉垫过滤粗反应物，并用MeOH洗涤残余物。浓缩得到黑色油将其在340g Si上纯化，用0-1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(R)-甲基2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯(3.24g，89％)，为褐色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(m，2H)3.32(m，2H)3.89(s，3H)4.54(bs，1H)4.95(bs，1H)5.10(bs，2H)7.25-7.41(bm，6H)
c)(R)-苄基5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001272789900272
将(R)-甲基-2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯(9.96mmol，3.24g)溶于四氢呋喃(50mL)中，并用氮清扫容器。逐滴加入氢硼化锂(1.2M，19.92mmol，9.96mL)，随后加入甲醇(19.92mmol，0.807mL，0.638g)。在室温搅拌溶液过夜，然后加入额外的氢硼化锂(1.2M，19.92mmol，9.96mL)。继续搅拌5h。用甲醇、然后用水淬灭反应，并浓缩成浅褐色残余物。将其在EtOAc(150mL)和1N HCl(150mL)之间分配，并混合和分离相。用醋酸乙酯萃取水层2次，并将合并的有机相干燥、过滤和浓缩，得到～3g浅褐色油，将其在二氧化硅上纯化，用0-0.5％MeOH/DCM洗脱，得到(R)-苄基5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为灰白色固体(1.51g，51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(t，1H)2.81(m，2H)3.28(m，2H)4.52(bs，1H)4.65(d，2H)4.95(bs，1H)5.09(bs，2h)7.15-7.37(bm，8H)
d)(R)-苄基-5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001272789900281
将(R)-苄基-5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(5.08mmol，1.51g)溶于DCM中(20mL)，加入亚硫酰氯(10.16mmol，0.741mL，1.208g)，将得到的溶液在室温搅拌45min。浓缩样品，并与DCM(x4)共沸。加入碳酸钾(15.23mmol，2.105g)，随后加入DMF(20mL)和(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(5.08mmol，0.843g)，并将混合物加热至60℃1h。浓缩混合物，并在EtOAc/水之间分配。用EtOAc萃取水层2次，并将合并的有机相干燥、过滤和浓缩，得到黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用0.5％MeOH/DCM洗脱，得到(R)-苄基5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为浅色油(1.74g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(t，1H)2.79(m，2H)3.27(m，2H)4.52(bs，1H)4.64(d，2H)4.99(bs，1H)5.09(bs，2h)5.25(s，2H)7.05-7.11(m，2H)7.19(m，1H)7.26-7.40(m，6H)。
e)(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure BPA00001272789900282
在氢化器皿中润湿氢氧化钯(20％在碳上)(3.86mmol，0.542g)，然后加入(R)-苄基-5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(3.86mmol，1.72g)和乙醇(50mL)，随后加入5N HCl水溶液(5.00mL)。在2巴氢下搅拌混合物35min，然后用DCM(100mL)稀释，并通过硅藻土垫进行过滤，然后用10％MeOH/DCM(150mL)洗涤。浓缩合并的有机相，并在醋酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间分配。浓缩有机层，得到(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.85g，70.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(m，2H)3.15(m，2H)3.83(m，1H)4.61(s，2H)5.24(s，2H)7.06(d，1H)7.11(s，1H)7.19(d，1H)7.38(s，1H)。
f)(R)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
将(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.150mmol，46.6mg)悬浮于二氯甲烷(2mL)中，然后加入三乙胺(0.299mmol，0.042mL，30.3mg)，再加入作为在二氯甲烷(500μL)中的溶液的三氟甲磺酸酐(0.150mmol，0.025mL，42.2mg)。搅拌反应物60h，然后用0.5N HCl(3mL)和DCM(3mL)稀释混合物。混合相，并使用使用疏水玻璃料(frit)分离，浓缩有机层，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在酸性制备HPLC上纯化，得到(R)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺(19.3mg，0.044mmol，21.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.92(m，2H)3.32(m，2H)4.48(m，1H)4.65(s，2H)5.26(m，3H)7.12(m，2H)7.24(d，1H)7.42(s，1H)。
实施例4
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
Figure BPA00001272789900301
将如上面实施例3(步骤e)中制备的(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.16mmol，50mg)溶于四氢呋喃(2mL)和三乙胺(0.299mmol，42μL，30mg)中，随后溶解甲磺酰氯(0.16mmol，18.4mg)，将溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应物，然后在二氯甲烷(3mL)和1N HCl(3mL)之间分配。收集有机层，并使用疏水玻璃料干燥，并在氮气流下浓缩，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在制备碱性HPLC上纯化，得到(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺(18.3mg，0.047mmol，29.2％)MS(ESI)：m/z[M+H]+390.0
实施例5
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)乙磺酰胺
Figure BPA00001272789900302
以与实施例4类似的方式，使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(8.9mg，0.022mmol，13.7％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-402.0
实施例6
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)环丙烷磺酰胺
Figure BPA00001272789900303
以与实施例4类似的方式，使用环丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(23.9mg，0.058mmol，35.7％)。MS(ESI)：m/z[M+Na]+439.0
实施例7
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)二甲基磺酰脲
Figure BPA00001272789900311
以与实施例4类似的方式，使用二甲基氨磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(23.6mg，0.056mmol，35.0％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+419.0
实施例8
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)呋喃-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900312
将(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.08mmol，25mg)溶于四氢呋喃(1mL)和三乙胺(0.25mmol，35μL，25mg)中，然后溶解呋喃-2-磺酰氯(0.084mmol，14.05mg)，将溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应物，然后在二氯甲烷(3mL)和1N HCl(3mL)之间分配。收集有机层，并使用疏水玻璃料干燥，并在氮气流下浓缩，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在制备碱性HPLC上纯化，得到(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)呋喃-2-磺酰胺(13.1mg，0.03mmol，37.1％)MS(ESI)：m/z[M+H]+442.2
实施例9
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)噻吩-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900321
以与实施例8类似的方式，使用噻吩-2-磺酰氯代替呋喃-2-磺酰氯，得到标题化合物(18.6mg，0.041mmol，50.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+458.2
实施例10
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)噻吩-3-磺酰胺
以与实施例8类似的方式，使用噻吩-3-磺酰氯代替呋喃-2-磺酰氯，得到标题化合物(16.4mg，0.036mmol，44.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+458.0
实施例11
(S)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
a)(S)-苄基5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
将(S)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-胺((1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸酯(18.47mmol，8.21g)溶于EtOAc(30mL)/水(30mL)中，并加入碳酸钾(55.4mmol，7.66g)。在冰浴中冷却混合物，并逐滴加入氯甲酸苄酯(20.32mmol，2.89mL，3.47g)。继续搅拌过夜，在该时间内，使反应物达到室温。用水和醋酸乙酯稀释粗反应混合物，并混合和分离相。用EtOAc(x2)进一步萃取水层。干燥并浓缩合并的有机相，得到(S)-苄基5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为无色固体(6.89g，108％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79(m，2H)3.26(m，2H)4.53(bm，1H)4.93(bm，1H)5.10(bs，2H)7.07(m，1H)7.26-7.37(m，7H)
b)(S)-甲基2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯
将(S)-苄基5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(11.21mmol，3.88g)、DBU(11.21mmol，1.68mL，1.71g)、乙酰氧基(2-(二邻甲苯膦基)苄基)钯(1.12mmol，1.05g)、四氟硼酸三叔丁基膦(2.24mmol，0.650g)和六羰基钼(11.24mmol，2.96g)加入Smith Creator微波瓶，并在150℃加热30min。通过硅藻土垫过滤粗反应物，并用MeOH洗涤残余物。浓缩得到黑色油，将其在二氧化硅上纯化，用30％EtOAc/庚烷洗脱，得到(S)-甲基2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯，为褐色油(3.4g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(m，2H)3.32(m，2H)3.89(s，3H)4.54(bs，1H)4.95(bs，1H)5.10(bs，2H)7.25-7.41(bm，6H)
c)(S)-苄基5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
Figure BPA00001272789900332
将(S)-甲基-2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸酯(15.37mmol，5.00g)溶于THF(50mL)中，并用氮清扫容器。逐滴加入氢硼化锂(2M，30.7mmol，15.37mL)，随后加入甲醇(30.7mmol，0.985g)。在室温搅拌溶液6h，然后加入额外的氢硼化锂(2M，15.35mmol，7.69mL)。继续搅拌过夜。加入另外量的氢硼化锂(2M，15.35mmol，7.69mL)，并继续搅拌1h。用MeOH、然后用水淬灭反应，并浓缩成浅褐色残余物。将其在EtOAc(150mL)和1N HCl(150mL)之间分配，并混合和分离相。用醋酸乙酯萃取水层2次，并将合并的有机相干燥、过滤和浓缩，得到褐色胶质，将其溶于MeOH(100mL)中，并与活性炭一起搅拌。通过硅藻土垫进行过滤，随后浓缩，并在二氧化硅上纯化，用0-2％MeOH/DCM洗脱，得到(S)-苄基5-(羟甲基)-2，3-氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为米色固体(2.2，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(t，1H)2.81(m，2H)3.28(m，2H)4.52(bs，1H)4.65(d，2H)4.95(bs，1H)5.09(bs，2h)7.15-7.37(bm，8H)。
d)(S)-苄基-5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯
将(S)-苄基-5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(7.13mmol，2.12g)溶于DCM(20mL)中，加入亚硫酰氯(14.26mmol，1.040mL，1.696g)，并将得到的溶液在室温搅拌45min。浓缩样品，并与二氯甲烷(x4)共沸。加入碳酸钾(21.39mmol，2.96g)，随后加入DMF(20mL)和(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(7.13mmol，1.184g)，并将混合物加热至60℃1h。浓缩混合物，并在醋酸乙酯/水之间分配。用醋酸乙酯萃取水层2次，并将合并的有机相干燥、过滤和浓缩，得到黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用0-1％MeOH/DCM洗脱，得到(S)-苄基-5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯，为浅色油(2.67g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(t，1H)2.79(m，2H)3.27(m，2H)4.51(bs，1H)4.63(d，2H)4.98(bs，1H)5.08(bs，2h)5.24(s，2H)7.05-7.11(m，2H)7.18(m，1H)7.26-7.39(m，6H)。
e)(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure BPA00001272789900351
在氢化器皿中润湿氢氧化钯(20％在碳上，6.38mmol，0.895g)，然后加入(S)-苄基5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(6.38mmol，2.84g)和乙醇(50mL)，随后加入5N HCl水溶液(5.00mL)。在2巴氢下搅拌混合物1小时，然后用DCM(100mL)稀释，并通过硅藻土垫进行过滤，然后用10％MeOH/DCM(200mL)洗涤。浓缩合并的有机相，并在醋酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间分配。浓缩有机层，得到浅黄色油，将其在二氧化硅上纯化，用5.5％2M NH3-MeOH/DCM洗脱，得到(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(1.40g，70.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.65(m，2H)3.16(m，2H)3.82(m，1H)4.59(s，2H)5.23(s，2H)7.06(d，1H)7.10(s，1H)7.18(d，1H)7.38(s，1H)
f)(S)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
将(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.161mmol，50mg)悬浮于DCM(2mL)中，然后加入三乙胺(0.321mmol，0.045mL，32.5mg)，再加入在DCM(500μL)中的三氟甲磺酸酐(0.161mmol，0.027mL，45.3mg)。搅拌反应物60h，然后用0.5N HCl(3mL)和DCM(3mL)稀释混合物。混合相，并使用使用疏水玻璃料分离，浓缩有机层，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在碱性制备HPLC上纯化，得到(S)-1，1，1-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺(28.4mg，0.064mmol，39.9％)MS(ESI)：m/z[M+H]+444.0
实施例12
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺
将(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.16mmol，50mg)溶于THF(2mL)和三乙胺(0.299mmol，42μL，30mg)中，随后溶解甲磺酰氯(0.16mmol，18.4mg)，并在室温搅拌溶液过夜。浓缩反应物，然后在二氯甲烷(3mL)和1N HCl(3mL)之间分配。收集有机层，并使用疏水玻璃料干燥，在氮气流下浓缩，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在制备碱性HPLC上纯化，得到(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲磺酰胺(32.1mg，0.082mmol，51.2％)MS(ESI)：m/z[M+H]+390.0
实施例13
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)乙磺酰胺
Figure BPA00001272789900362
以与实施例12类似的方式，使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(1.6mg，3.97μmol，2.5％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+404.2
实施例14
(S)-2，2，2-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙磺酰胺
Figure BPA00001272789900363
以与实施例12类似的方式，使用2，2，2-三氟乙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(12.6mg，0.028mmol，17.1％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-456.0
实施例15
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)环丙烷磺酰胺
Figure BPA00001272789900371
以与实施例12类似的方式，使用环丙烷磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(46.2mg，0.11mmol，69.1％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+416.2
实施例16
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)二甲基磺酰脲
Figure BPA00001272789900372
以与实施例12类似的方式，使用二甲基氨磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(35.5mg，0.085mmol，52.7％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-417.3
实施例17
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900373
以与实施例12类似的方式，使用2-甲氧基苯-1-磺酰氯代替甲磺酰氯，得到标题化合物(30.5mg，0.063mmol，39.2％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-480.1
实施例18
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)呋喃-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900381
将(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.08mmol，25mg)溶于THF(1mL)和三乙胺(0.25mmol，35μL，25mg)中，随后溶解呋喃-2-磺酰氯(0.084mmol，14.05mg)，并在室温搅拌溶液过夜。浓缩反应物，然后在二氯甲烷(3mL)和1N HCl(3mL)之间分配。收集有机层，并使用疏水玻璃料干燥，在氮气流下浓缩，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在制备碱性HPLC上纯化，得到(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)呋喃-2-磺酰胺(14.3mg，0.032mmol，40.5％)MS(ESI)：m/z[M+H]+442.2
实施例19
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)噻吩-2-磺酰胺
以与实施例18类似的方式，使用噻吩-2-磺酰氯代替呋喃-2-磺酰氯，得到标题化合物(19.0mg，0.042mmol，51.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+458.0
实施例20
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)噻吩-3-磺酰胺
Figure BPA00001272789900391
以与实施例18类似的方式，使用噻吩-3-磺酰氯代替呋喃-2-磺酰氯，得到标题化合物(19.0mg，0.042mmol，51.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+458.0
实施例21
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
以与实施例18类似的方式，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯代替呋喃-2-磺酰氯，得到标题化合物(17.0mg，0.032mmol，40.6％)MS(ESI)：m/z[M+Na]+547.0
实施例22
(R)-N-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
a)2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇
Figure BPA00001272789900393
向搅拌的3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(649mg，3.12mmol)在THF(6.50mL)中的溶液中，在15min内逐滴加入甲基溴化镁(2.57g，21.5mmol)，使得温度保持在0℃或以下。搅拌反应混合物过夜，并使其达到室温。在该阶段的分析表明，存在未反应的原料。再次将反应混合物冷却至＜10℃，并在15min内逐滴加入更多甲基溴化镁(2.57g，21.5mmol)，并将得到的白色悬浮液搅拌另外24h。将反应混合物冷却至-5℃，并用饱和的NH4Cl溶液淬灭。在真空下浓缩混合物，在二乙醚和水之间分配残余物。分离有机层，用饱和的盐水(x2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物，为黄色油，其在静置后部分固化。通过快速柱色谱法-硅胶进行纯化，并用40％EtOAc∶异己烷洗脱，得到标题产物，为白色固体(417mg，2.149mmol，69％)。MS(ESI)：193m/z[M-H]-。
b)(R)-N-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900401
将(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(30mg，0.11mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入亚硫酰氯(66mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(2mL)中，并加入2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-2-醇(21.6mg，0.11mmol)，随后加入碳酸钾(30.8mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x 5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过制备碱性HPLC进行纯化，得到(R)-N-(5-((4-(2-羟基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(9.6mg，0.022mmol，19.4％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+446.5
实施例23
(R)-N-(5-((4-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900411
将(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(45mg，0.17mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入亚硫酰氯(99mg，0.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(2mL)，并加入2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醇(30mg，0.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液，该溶液已经用氢化钠(8mg，0.33mmol)处理15min。将反应混合物加热至65℃3h，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过制备碱性HPLC进行纯化，得到(R)-N-(5-((4-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(13.6mg，0.032mmol，18.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+432.5
实施例24
(R)-N-(5-((3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 -1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900412
将(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(23mg，0.086mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入亚硫酰氯(51mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(2mL)，向该溶液中加入3-(三氟甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(25mg，0.086mmol)，随后加入碳酸钾(24mg，0.172mmol)。将反应混合物加热至65℃3h，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x 5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。用1∶1TFA/DCM(2mL)处理残余物2h，然后浓缩至干燥。通过制备碱性HPLC进行纯化，得到(R)-N-(5-((3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(2.3mg，5.2μmol，6.1％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+443.2
实施例25
(R)-N-(5-((3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
将(R)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(50mg，0.19mmol)溶于DCM(5mL)中，并冷却至0℃，然后加入亚硫酰氯(110mg，0.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(3mL)中，向该溶液中加入3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑(38mg0.19mmol)，随后加入碳酸钾(51mg mg，0.37mmol)。将反应混合物加热至60℃2h，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x 5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过制备酸性HPLC进行纯化，得到(R)-N-(5-((3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(1.7mg，3.7μmol，2.0％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+456.1
实施例26
(R)-N-(5-((3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900422
以与实施例25类似的方式，使用3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑替代3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑，得到标题化合物(5.6mg，0.13mmol，6.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+442.0
实施例27
(S)-N-(5-((3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900431
将(S)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(23mg，0.086mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入亚硫酰氯(51mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(2mL)，向该溶液中加入3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑(25mg，0.086mmol)，随后加入碳酸钾(24mg，0.172mmol)。将反应混合物加热至65℃3h，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x 5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过制备碱性HPLC进行纯化，得到标题化合物(1.2mg，2.7μmol，2.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+442.2
实施例28
(S)-N-(5-((3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
以与实施例27类似的方式，使用3，5-二(三氟甲基)-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑，得到标题化合物(7.4mg，0.016mmol，6.8％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-454.0。
实施例29
(S)-N-(5-((4-(氟代甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
向(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(6.0mg，14μmol)在DCM(3mL)中的溶液中，加入DAST(0.3mL，14μmol)。将全部在室温搅拌过夜，然后通过加入水(2mL)，淬灭反应混合物。通过疏水玻璃料过滤有机相，然后浓缩至干燥，并通过碱性制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(1.0mg，2.4μmol，17％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-418.0
实施例30
(S)-N-(5-((4-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900442
以与实施例27类似的方式，使用2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醇代替3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑，得到标题化合物(14.7mg，0.034mmol，36.7％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+432.2。
实施例31
(S)-N-(5-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚 -2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900443
以与实施例27类似的方式，使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑，得到标题化合物(15.0mg，0.039mmol，41.7％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+388.4。
实施例32
(S)-N-(5-((3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 -1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
将(S)-N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(20mg，0.074mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入亚硫酰氯(88mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干燥。全部溶于DMF(2mL)，向该溶液中加入3-(三氟甲基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(22mg，0.074mmol)，随后加入碳酸钾(21mg，0.148mmol)。将反应混合物加热至65℃3h，然后用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(3x 5mL)萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。用1∶1TFA/DCM(2mL)处理残余物2h，然后浓缩至干燥。通过制备碱性HPLC进行纯化，得到标题化合物(12.6mg，0.028mmol，38.3％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+443.5
实施例33
(S)-N-(5-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
a)4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。
Figure BPA00001272789900452
在圆底烧瓶中，加入在Et2O(5mL)中的氢化钠(3.24mmol，78mg)。将对甲苯磺酰基甲基异氰化物(3.24mmol，634mg)和(E)-甲基4，4，4-三氟丁-2-烯酸酯(3.24mmol，500mg)的混合物加入Et2O/DMSO的2∶1混合物(22.5mL)中。将反应混合物搅拌另外30min，然后用H2O(10mL)淬灭，并用Et2O(x3)萃取。合并Et2O层，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，去除溶剂，得到黄色/橙色固体。通过快速色谱法(1∶4EtOAc∶庚烷)纯化，得到希望的产物(154mg，0.80mmol，24.6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.79(s，3H)7.20(s，1H)7.50(s，1H)。
b)(S)-N-(5-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900461
向瓶中加入在DMF(3mL)中的4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.174mmol，33.6mg)和氢化钠(0.347mmol，8.34mg)，并将反应物在室温搅拌30min。加入(S)-N-(5-(氯甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(0.174mmol，50mg)，并将反应物在65℃加热3h，然后冷却至室温，并静置过夜。加入H2O，并用EtOAc(x3)萃取反应混合物。用H2O(x3)、盐水洗涤合并的EtOAc层，经MgSO4干燥，过滤，并去除溶剂，得到粗产物。
将其溶于THF(5mL)中，加入LiAlH4(6.6mg)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后小心地加入MeOH，然后将反应混合物在室温搅拌15min，并去除溶剂，得到粗产物。加入DCM和H2O，然后通过疏水玻璃料进行过滤，再将DCM层浓缩至干燥。通过碱性HPLC进行纯化，得到标题化合物(4.3mg，10.3μmol，5.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+415.5
实施例34
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900462
将(R)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.064mmol，20mg)溶于四氢呋喃(1mL)和三乙胺(0.128mmol，17.8μL)中，随后溶解2-氯苯磺酰氯(0.064mmol，13.6mg)，并在室温搅拌溶液过夜。将反应物浓缩至干燥，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)中，并在制备碱性HPLC上纯化，得到标题化合物(9.8mg，0.02mmol，31.5％)MS(ESI)：m/z[M-H]-484.4。
实施例35
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900471
以与实施例34类似的方式，使用2，4-二氯苯磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(7.7mg，0.015mmol，23.1％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-518.3。
实施例36
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900472
以与实施例34类似的方式，使用2-溴苯磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(11.6mg，0.022mmol，34.2％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+531.0。
实施例37
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺
Figure BPA00001272789900473
以与实施例34类似的方式，使用5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(17.4mg，0.033mmol，51.7％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-454.0。
实施例38
(R)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001272789900481
以与实施例34类似的方式，使用1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(12.9mg，0.028mmol，44.1％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-522.3。
实施例39
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900482
将(S)-(1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.064mmol，20mg)溶于四氢呋喃(1mL)和三乙胺(0.128mmol，17.8μL)中，随后溶解2-氯苯磺酰氯(0.064mmol，13.6mg)，并在室温搅拌溶液过夜。将反应物浓缩至干燥，得到褐色残余物，将其溶于DMSO(1mL)，并在制备碱性HPLC上纯化，得到标题化合物(17.4mg，0.036mmol，56.0％)MS(ESI)：m/z[M-H]-484.5。
实施例40
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6-甲基苯磺酰胺
以与实施例39类似的方式，使用1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(18.4mg，0.037mmol，57.5％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-498.5。
实施例41
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺
Figure BPA00001272789900492
以与实施例39类似的方式，使用5-甲基-2-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(23.5mg，0.045mmol，69.9％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-522.3。
实施例42
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺
Figure BPA00001272789900493
以与实施例39类似的方式，使用1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(18.9mg，0.041mmol，64.6％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-454.1。
实施例43
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-2-氯苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900501
以与实施例34类似的方式，使用2-溴苯磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，得到标题化合物(11.6mg，0.022mmol，34.2％)。MS(ESI)：m/z[M-H]+528.3。
实施例44
(S)-N-(5-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
a)(S)-N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900502
将(S)-N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(1.885mmol，600mg)溶于干燥的DMF(10mL)中，并通过用氮在溶液中鼓泡15min，使混合物脱气。然后加入4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.074mmol，527mg)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.057mmol，40.9mg)和醋酸钾(6.22mmol，611mg)，并将混合物加热至60℃29h。该时间后，使反应温度升高至80℃，并继续搅拌另外24h。然后浓缩反应混合物，并用EtOAc和水稀释。通过硅藻土(dicalite)垫过滤两相混合物，然后混合并分离相。用EtOAc(x2)进一步萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机相，干燥，过滤，并浓缩，得到深褐色残余物。在20g Si上纯化混合物，用20-40％EtOAc/庚烷洗脱，得到希望的化合物(280mg，0.766mmol，40.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(m，18H)2.90(m，2H)3.15(m，1H)3.27(m，2H)，4.25(m，1H)4.55(m，1H)，7.20(m 2H)，7.65(m，1H)。
b)(S)-N-(5-((1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900511
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.014mmol，14.17mg)溶于THF(1mL)中，并加入三苯基膦(0.027mmol，7.18mg)。将混合物在室温搅拌30m，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(0.027mmol，4.87mg)。继续搅拌另外30min，然后加入在500μL THF中的(S)-N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(0.137mmol，50mg)、在500μL THF中的5-(氯甲基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.137mmol，29.1mg)和2M Na2CO3溶液(2mL)。将混合物在微波中加热至100℃10min，然后通过过滤嘴过滤混合物，并浓缩至干燥。在DCM/水之间分配残余物，并收集有机相，并疏水玻璃料干燥。TLC(1∶1EtOAc/庚烷)显示复杂混合物(参见过程)——难以指定产物斑点。使用二氧化硅色谱法(20％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到残余物，将其在碱性HPLC上进一步纯化，得到希望的化合物(3.6mg，8.7μmol，6.3％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-414.4。
实施例45
(S)-N-(5-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基) 丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900512
将2-(溴代甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(0.123mmol，28.2mg)、(S)-N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺(0.123mmol，45mg)和溴(N-琥珀酰亚胺基)二-(三苯基膦)钯(II)(6.16μmol，4.98mg)悬浮于THF(1mL)中，并加入2M NaCO3(0.5mL)。将混合物加热至100℃10min。该时间后，在100℃辐照反应混合物另外20min，然后静置过夜。浓缩混合物，以去除THF，然后在DCM/H2O之间分配。收集有机层，并使用疏水过滤管干燥。浓缩，并在碱性HPLC上纯化，得到标题化合物(7.5mg，0.019mmol，15.7％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-386.3。
实施例46
(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
a)(S)-乙基1-((2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯。
Figure BPA00001272789900521
将(S)-苄基5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸酯(2.96mmol，880mg)溶于DCM(10mL)中，并加入亚硫酰氯(5.92mmol，0.432ml，704mg)。将混合物在室温搅拌30min。TLC，然后在减压下去除溶剂，并将残余的亚硫酰氯与DCM(x3)一起共沸。向残余物中加入碳酸钾(8.88mmol，1227mg)，随后加入DMF(8ml)，然后加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.96mmol，616mg)，并将混合物加热至60℃。1h后，浓缩混合物，并在EtOAc/H2O之间分配，用水(x3)洗涤有机层。将有机层干燥，过滤，并浓缩，得到黄色油，将其通过快速色谱法进行纯化，用15％EtOAc/庚烷洗脱，得到希望的异构体，为无色油(45mg，0.092mmol，3.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，3H)2.75(m，2H)3.25(m，2H)4.33(q，2H)，4.50(m，1H)4.95(m，1H)，5.08(s，2H)5.48(s，2H)7.00(m，2H)7.15(d，1H)7.34(m，5H)7.99(s，1H)。
b)(S)-乙基1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯盐酸化物
用小量水润湿氢氧化钯(0.092mmol，12.96mg)，然后加入在乙醇(5mL)中的(S)-乙基1-((2-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.092mmol，45mg)。加入小量DCM来辅助溶解。加入5N HCl水溶液(0.500ml)，然后将混合物在室温放置约1.5h，然后在2巴氢化45min。该时间后，通过过滤嘴过滤混合物，并浓缩，得到希望的产物，为无色油(36mg，0.092mmol，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.33(t，3H)2.98(m，2H)3.40(m，2H)4.10(m，1H)4.31(q，2H)5.50(s，2H)7.05(d，1H)，7.10(s，1H)，7.27(d，1H)8.04(s，1H)。
c)(S)-乙基1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯。
Figure BPA00001272789900532
将(S)-乙基1-((2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.102mmol，36mg)悬浮于DCM(2mL)中，加入DBU(0.306mmol，0.046mL，46.5mg)，使所有固体进入溶液中。逐滴加入丙-2-磺酰氯(0.204mmol，0.023mL，29.1mg)，并在室温搅拌反应物1h。加入额外的1当量的磺酰氯，并将混合物搅拌另外3h，然后静置过夜，该时间后，加入额外的2当量的磺酰氯和3当量的DBU。浓缩混合物，并在反相HPLC上纯化，得到希望的化合物，为澄清膜(12mg，0.026mmol，25.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(m，9H)2.85(m，2H)3.15(m，1H)3.30(m，2H)4.20(m，1H)4.31(m，3H)5.49(s，1H)7.02(m，2H)7.20(d，1H)7.99(s，1H)。
d)(S)-N-(5-((4-(羟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900541
将(S)-乙基-1-((2-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(0.026mmol，12mg)溶于THF(1mL)中，并加入二异丁基氢化铝(0.304mmol，50μL，43.3mg)。15min后，加入额外的100uL DIBAL，并继续搅拌30min，然后用甲醇淬灭反应。浓缩混合物，然后在DCM和水之间分配。用5N HCl酸化水相，并混合，使用疏水玻璃料分离相。将有机相浓缩至干燥，得到希望的化合物，为澄清膜(10.6mg，0.025mmol，97％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+418.2。
实施例47
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
a)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure BPA00001272789900542
在搅拌下，将在乙醇(60mL)中的5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(45.5mmol，9.6g)和羟胺盐酸化物(50.0mmol，3.48g)加热5小时。然后取出搅棒，将溶液冷却，并结晶过夜。通过过滤收集产物，并用二乙醚洗涤，得到浅黄色固体(7.1g)。立即将其溶于醋酸(150mL)中，并向该溶液加入锌粉(157mmol，10.27g)。全部在室温搅拌3天，然后通过硅藻土过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤垫。在减压下浓缩滤液，然后在乙醚和2N HCl之间分配。分离酸层，然后用NaOH(2N)中和，并用EtOAc(2x 100mL)萃取有机相，干燥(疏水玻璃料)，并在减压下浓缩，得到希望的产物，为褐色油(5.0g，23.6mmol，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(brs，2H)1.70(m，1H)2.50(m，1H)2.78(m，1H)2.91(m，1H)4.31(t，1H)7.19(d，1H)7.32(m，2H)。
b)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯。
向5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(23.57mmol，5g)在醋酸乙酯(40mL)中的溶液中，加入碳酸钾(47.1mmol，6.52g)，后者为在水(40.0mL)中的溶液。全部剧烈搅拌，然后加入氯甲酸苄酯(25.9mmol，3.65mL，4.42g)，并继续搅拌过夜。用更多水淬灭反应，并用DCM(2x)萃取。分离有机层，并使用疏水玻璃料干燥，并真空浓缩，得到希望的产物，为褐色固体(5.5g，15.9mmol，67.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(m，1H)2.60(m，1H)2.85(m，1H)2.90(m，1H)，4.95(d，1H)5.18(m，3H)7.18(d，1H)7.34(m，7H)。
c)1-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯。
Figure BPA00001272789900552
向5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯(7.22mmol，2.5g)在MeOH(30mL/乙腈(10.00mL)中的悬浮液中，加入反式-二-μ-乙酰基二[2-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(0.725mmol，0.68g)、六羰基钼(7.22mmol，1.906g)、四氟硼酸三叔丁基膦(1.482mmol，0.43g)和DBU(10.97mmol，1.640mL，1.67g)。全部在CEM微波中加热至150℃30min，然后将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶于DCM中，并用2NHCl(2x 100mL)洗涤，然后干燥(1PS纸)，并在减压下浓缩。通过快速色谱法进行纯化，用DCM-5％MeOH DCM洗脱，得到褐色固体(1.8g，5.5mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85(m，1H)2.65(m，1H)2.90(m，1H)3.00(m，1H)3.90(s，1H)5.05(d，1H)5.16(s，1H)5.20(m，1H)7.35(m，7H)7.88(d，1H)。
d)5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯
Figure BPA00001272789900561
向0℃的1-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(5.59mmol，1.82g)在THF(30mL)中的溶液中，逐滴加入氢化铝锂(5.59mmol，5.59mL)。在0℃继续搅拌1.5h，该时间后，用水淬灭反应混合物，并加入饱和的Rochelle氏盐，随后进行DCM和有机相分离/干燥(1PS纸)，然后浓缩至干燥。通过快速色谱法(50g，1∶1EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到灰白色固体(800mg，2.69mmol，48.1％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+298.2
e)1-((1-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001272789900562
向5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯(6.73mmol，2.0g)在DCM(15ml)中的溶液中，加入亚硫酰氯(13.45mmol，0.0.98mL)，并将全部在室温搅拌2h，该时间后，LCMS表明100％转化成产物。在减压下浓缩反应混合物，并将残余物重新溶于DCM中。将该步骤重复另外4次，得到浅黄色固体。将其溶于DMF(25mL)中，并加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.29g，6.17mmol)，随后加入碳酸钾(18.52mmol，2.56g)。将得到的悬浮液加热至60℃，在该温度维持2h后，用饱和的NH4Cl、然后用水稀释反应混合物，并用EtOAc(2x 100mL)萃取有机相，干燥(1PS纸)，并在减压下浓缩。然后通过快速色谱法(40％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到白色固体(2.54，5.21mmol，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，3H)1.85(m，1H)2.12(m，1H)2.85(m，1H)2.95(m，1H)4.28(q，2H)4.95(d，1H)，5.16(s，1H)5.25(m，1H)5.29(s，2H)7.13(br s，2H)7.35(m，6H)，7.87(s，1H)。
f)5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯
Figure BPA00001272789900571
向0℃的1-((1-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.21mmol，2.54g)在THF(40mL)中的溶液中，逐滴加入氢化铝锂(5.21mmol，5.21mL)。全部在室温搅拌2h，然后通过逐滴加入甲醇、再加入饱和的Rochelle氏盐，淬灭反应混合物。用DCM(2x 100mL)萃取有机相，并干燥(1PS纸)，然后在减压下浓缩。通过快速色谱法(100g，1∶1EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到白色固体(1.72g，3.86mmol，74.1％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85(m，2H)2.60(m，1H)2.85(m，1H)2.95(m，1H)4.63(br s，2H)5.00(d，1H)5.14(s，2H)5.20(m，1H)5.25(s，2H)7.09(d，2H)7.34(m，7H)。
g)(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。
Figure BPA00001272789900572
在2巴压力下，将氢氧化钯(0.498mmol，350mg)和5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基甲酸苄酯(2.69mmol，1.2g)在乙醇(30mL)中的悬浮液氢化30min，然后将反应容器排气，全部通过硅藻土垫进行过滤。用EtOAc洗涤该垫，并在减压下浓缩滤液。使用SCX纯化残余物，用2N NH3/MeOH洗脱，得到澄清油，其在静置后固化(700mg，2.25mmol，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(m，1H)2.51(m，1H)2.80(m，1H)2.95(m，1H)1.35(t，1H)4.60(s，2H)5.26(s，2H)7.12(d，2H)7.30(d，1H)7.42(s，1H)。
h)N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲氧基苯磺酰胺
Figure BPA00001272789900581
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)和三乙胺(0.193mmol，0.027mL，19.50mg)在DCM(0.9mL)中的溶液中，加入2-甲氧基苯磺酰氯(0.096mmol，19.91mg)，将全部在室温搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到白色固体(13.0mg，0.027mmol，28％)。[M+H]+482.2。
实施例47
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)甲磺酰胺
Figure BPA00001272789900582
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)和三乙胺(0.193mmol，0.027mL，19.50mg)在DCM(0.9mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.096mmol，7.46μL，11.04mg)，将全部在室温搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到澄清膜(2.2mg 5.7μmol，5.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+390.0
实施例48
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)环丙烷磺酰胺
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)和三乙胺(0.193mmol，0.027mL，19.50mg)在DCM(0.9mL)中的溶液中，加入环丙烷磺酰氯(0.096mmol，13.55mg)，并将全部在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到希望的产物，为澄清膜(12.0mg，0.029mmol，30％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+417.0。
实施例49
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001272789900591
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)和三乙胺(0.193mmol，0.027mL，19.50mg)在DCM(0.9mL)中的溶液中，加入1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.096mmol，23.96mg)，并将全部在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到澄清膜(12.0mg，0.023mmol，23.8％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+524.0。
实施例50
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)-N，N-二甲基磺酰脲
Figure BPA00001272789900592
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)和三乙胺(0.193mmol，0.027mL，19.50mg)在DCM(0.9mL)中的溶液中，加入二甲基氨磺酰氯(0.096mmol，13.84mg)，并将全部在室温搅拌3h。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到澄清膜(16.0mg，0.038mmol，39.7％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+419.0。
实施例51
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)-1.3-丙烷磺内酰胺
Figure BPA00001272789900601
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.135mmol，42mg)在NMP(1.0mL)中的溶液中，加入3-氯丙-1-磺酰氯(0.135mmol，23.89mg)和DIPEA(0.405mmol，0.067ml，52.3mg)。将全部搅拌3h，然后加入氢化钠(0.202mmol，8.09mg)，并继续搅拌另外2h。该时间后，通过加入饱和的NH4Cl，淬灭反应混合物，并通过加入2N HCl，进一步酸化。分离有机相，并用DCM(疏水玻璃料)干燥，然后浓缩至干燥，并通过制备HPLC纯化残余物，得到澄清膜(6.0mg，0.014mmol，10.7％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+416.0。
实施例52
2，2，2-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
Figure BPA00001272789900602
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.199mmol，62.1mg)和三乙胺(0.399mmol，0.056mL，40.4mg)在DCM(1.2mL)中的溶液中，加入2，2，2-三氟醋酸乙酯溶液(0.199mmol，0.024mL，28.3mg)，并将全部在室温搅拌60h。在减压下浓缩反应混合物，并通过RP-HPLC纯化残余物，得到澄清膜(30.0mg，0.074mmol，36.9％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+408.0。
实施例53
(1-((1-(2，2，2-三氟乙氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三 氟甲 基)-1H-吡唑-4-基)甲醇。
Figure BPA00001272789900611
向2，2，2-三氟-N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(0.172mmol，70mg)在THF(2mL)中的溶液中，加入二硼烷(1.719mmol，1.719mL)，并将全部加热至回流6h。将反应混合物冷却至室温，然后用2N HCl(3mL)处理，并静置过夜。该时间后，将粗的混合物施加于SCX柱，并用2N NH3/MeOH洗脱。蒸发后，通过制备LCMS进一步纯化残余物，得到澄清膜(11mg，0.028mmol，16.3％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+394.1。
实施例54
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)异丁酰胺。
Figure BPA00001272789900612
向(1-((1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.096mmol，30mg)、异丁酸(0.096mmol，8.94μL8.49mg)、三乙胺(0.193mmol，0.027ml，19.50mg)和HOBt(0.096mmol，13.02mg)在DMF(0.8mL)中的溶液中，加入EDCI/WSC(0.096mmol，18.47mg)。将全部在室温搅拌过夜，然后通过加入MeOH(100μL)，淬灭反应混合物，再通过制备HPLC进行纯化，得到白色固体(10.8mg，0.028mmol，29.4％)。MS(ESI)：m/z[M+H]+382.2
实施例55
N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺
a)N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900621
在0℃且在保护气氛下，将2-丙烷磺酰氯(11.87mL，121mmol)在DCM(121mL)中的溶液逐渐加入5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-胺(12.8g，60.4mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.83mL，32.1mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌过夜。用1N KHSO4(1x)和饱和的NaHCO3(2x)洗涤反应混合物，然后在Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂，得到绿色油。通过柱色谱法(25％EtOAc在庚烷中)进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(6.0g，18.9mmol，31％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-317.0。
b)1-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯
Figure BPA00001272789900622
在150mL钢高压釜中装入在脱气的甲醇中的N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺(4.85g，15.24mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.622g，0.762mmol)和碳酸钠(3.23g，30.5mmol)。将高压釜置于一氧化碳气氛(12巴)下，并在100℃搅拌24小时。该时间后，滤出催化剂和Na2CO3，并更换新一批，在100℃和12巴CO下将反应物搅拌24小时。过滤混合物，并在EtOAc和盐水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤。向该有机层中加入二氧化硅，并加入Na2SO4，搅拌20min。过滤全部，并在真空下蒸发溶剂，得到褐色油。通过快速色谱法(0-50％EtOAc在庚烷中)进行纯化，得到标题化合物为黄/褐色油(1g，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(d，6H)1.95(m，1H)2.65(m，1H)2.85(m，1H)3.00(m，1H)3.25(m，1H)3.91(s，3H)4.25(d，1H)5.00(q，1H)7.50(d，1H)7.90(m，2H)。
c)N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺
在0℃，将氢化铝锂(2.102mL，5.04mmo l)逐滴加入搅拌的1-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(1g，3.36mmol)在四氢呋喃(干燥的)(25mL)中的溶液中。将混合物温热至室温，并搅拌4小时。该时间后，将反应混合物再次冷却至0℃，并加入更多的氢化铝锂(2.102mL，5.04mmol)，并将全部在室温搅拌30min，然后用H2O(10mL)和2N NaOH(10mL)小心地淬灭。过滤得到的混合物，并在EtOAc和盐水之间分配。分离有机层，在Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发溶剂，得到深黄色油。通过快速色谱法(0-100％EtOAc在庚烷中)纯化，得到标题化合物，为无色油(670mg 2.5mmol，74％)。MS(ESI)：m/z[M-H]-268.0。
d)N-(5-(氯甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900632
将亚硫酰氯(0.355mL，4.90mmol)加入N-(5-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺(660mg，2.450mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将全部搅拌1h，然后将反应混合物蒸发至干燥，并通过二氧化硅快速柱色谱法(EtOAc/庚烷：从0％至60％的EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(360mg，51％)。MS(ESI)：m/z  [M-H]-286.0
e)1-((1-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001272789900641
向在DMF(4mL)中的N-(5-(氯甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺(0.250mmol，72mg)中，加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.250mmol，52.1mg)和碳酸钾(0.750mmol，104mg)。在搅拌下，将得到的溶液加热至60℃。1.5h后，浓缩反应混合物，以去除DMF，然后在EtOAc/H2O之间分配，并混合和分离相。用水(x4)和盐水洗涤有机层，然后干燥，并浓缩成黄色油。在10g Si上纯化，用1％MeOH/DCM洗脱，得到希望的化合物，为灰白色固体(60mg，0.131mmol，52.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H)1.44(d，6H)1.95(m，1H)2.65(m，1H)2.85(m，1H)3.00(m，1H)3.25(m，1H)4.15(d，1H)4.29(q，2H)4.95(m，1H)5.30(s，2H)7.14(s，1H)7.18(d，1H)7.48(d，1H)7.88(s，1H)。
f)N-(5-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙-2-磺酰胺
Figure BPA00001272789900642
将乙基-1-((1-(1-甲基乙基磺酰胺基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1-吡唑-4-甲酸酯(0.196mmol，90mg)溶于THF(5mL)中，并在氮下在冰浴中冷却。逐滴加入二异丁基氢化铝(0.588mmol，0.588mL)，并将反应物搅拌1.5h。使反应混合物温热至室温，并搅拌另外30min，然后加入额外的0.2ml二异丁基氢化铝，并继续搅拌30min，然后用MeOH、再用水淬灭。浓缩混合物，然后在EtOAc/水之间分配。用5N HCl酸化水层，直到所有固体都进入溶液。收集有机相，干燥，并浓缩，并通过HPLC纯化残余物，得到无色油，其在静置后结晶(63mg，0.151mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(d，6H)1.95(m，1H)2.65(m，1H)2.80(m，1H)3.00(m，1H)，3.24(m，1H)4.20(d，1H)4.65(s，2H)4.95(q，1H)5.28(s，2H)7.13(m，2H)7.44(m，2H)。
实施例56-生物测定
A：Ca 2+ 流入荧光测定
本发明的化合物可使用生物测定来检测，所述生物测定使用本领域的标准技术，诸如但不限于，通过FLEXstation(由Molecular Devices，Sunnyvale，CA制造)来测量通过AMPA(GluR1)受体的正调节所介导的Ca2+流入。采用使用荧光探针的光学示值读数来测量在细胞内离子浓度或膜电位中的离子通道依赖性变化。所述测定利用功能性同数的GluR1(i)AMPA受体的Ca2+的导电性来产生谷氨酸-依赖性Ca2+响应。Ca2+通过离子通道的流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染料，诸如但不限于Fluo-3(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，通过细胞内Ca2+水平的增加间接测量。在谷氨酸的存在下，AMPA受体的正向调节剂将导致Ca2+通过离子通道的流入，所述流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染料Fluo-3，通过细胞内Ca2+水平的增加间接测量。
在37℃/5％CO2，HEK.GluR1(i)细胞在补充有10％fetaclone II、1％非必需氨基酸和150μg/mL潮霉素的DMEM中保存。在测定的二十四小时之前，用胰酶采集细胞，并且以3.5x104/孔的密度接种到Costar96孔透明底的黑色板上。
在不存在潮霉素下，细胞与5μM fluo3-AM而装载于DMEM培养基，并且在37℃/5％CO2温孵一小时。在装载染料之后，细胞经200μl含有0.625mM的丙磺舒(阴离子交换蛋白的抑制剂)的低钙溶液(10mMhepes，pH 7.4，160mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM葡萄糖)洗涤一次以除去染料。然后，向每个孔加入200μl的低钙溶液。在Flexstation向每个孔加入50μl的含谷氨酸+/-测定化合物的高钙溶液(10mM Hepes，pH 7.4，160mM NaCl，4.5mM KCl，20mM CaCl2，1mM MgCl2和10mM葡萄糖)并且确保能在FLEXstation上监测响应。
本发明的化合物表现出对AMPA受体的正调节，其具有0.3μM-30μM的EC50值。例如，实施例18产生2.5μM的EC50。
B：膜片钳记录
使用膜片钳技术的全细胞模式(Hamill et a/.，Pflugers Arch.1981，39，85-100)来测量从出生后的大鼠外皮神经元中谷氨酸-诱发的电流。将含有培养物的玻璃盖玻片转移至安置在倒置显微镜(Nikon，Kingston，UK)的镜台上的记录槽(Warner Instrument Corp.，Hamden，CT)。该记录槽含有1-2ml细胞外溶液(145mM NaCl，5.4mM KCl，10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，经1M NaOH调整至pH 7.4)并且不断地在1ml/min的速率读数。使用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments Ltd.，Foster City，CA)在室温(20-22℃)进行记录。
使用Signal软件(Cambridge Electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)进行数据采集和分析。使用模型P-87电极钳子(Sutter InstrumentsCo.，Novarto，CA)由GC120F-10玻璃(Harvard Apparatus，Edenbridge UK)制造移液管。当用细胞内溶液(140mM葡萄糖酸钾，20mM HEPES，1.1mM EGTA，5mM磷酸肌酸，3mM ATP，0.3mM GTP，0.1mM Caca2，5mM MgCl2，用1M KOH调整至pH 7.4)填充时，膜片电极具有3-5MQ之间的典型的电阻。
细胞在-60mV的保持电位被电压钳制，并且使用12通道半快速药物应用装置(DAD-12.Digitimer Ltd.，Welwyn Garden city，UK)应用谷氨酸(0.5mM)。每30s应用激动剂谷氨酸1s。使用全细胞模式，响应未随时间减少。在应用之间，盐水流动以清除系统中的任何死体积。对于每次应用，从基线和稳态电流之间的差异中绘制稳态电流，并且在300ms内平均。
配制细胞外溶液中的化合物的两个溶液，一个含谷氨酸和一个不含。所述方案是：化合物应用10秒，化合物+谷氨酸应用1秒，然后经盐水洗涤10秒，然后经10秒的延迟。当化合物不溶时，使用0.5％DMSO作为共-溶剂。将结果测定为10pM浓度的本发明化合物在细胞外溶液中时稳态电流的增加百分比。

Claims (15)

1.根据式I的杂环衍生物
Figure FPA00001272789800011
式I
其中
L1是O、NR5、(CR6R7)m、CO或SO2；
L2是NR8SO2或SO2NR9；
R1是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素、CN、COR10、SR11、SOR12、SO2R13、NHCOR14、NHSO2R15、NHCOR16或CONHR17，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R2是C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基被一个或多个独立地选自下述的部分取代：卤素、OH、C1-6烷氧基、CN、NR18R19、COR20、SR21、SOR22、SO2R23、NHCOR24、NHSO2R25、NHCOR26和CONHR27，或
R2与X3一起形成5-7元不饱和碳环，其任选地包含N，其中X3是CR31；
R3是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R4是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-2烷基C3-8环烷基、NR28R29、C6-10芳基或包含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统，其中所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基和5-9元杂芳环系统任选地被一个或多个独立地选自下述的部分取代：卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-3个卤素取代；
R5-R10独立地是H或C1-6烷基；
R11-R16独立地是C1-6烷基；
R17是H或C1-6烷基；
R18和R19独立地是H或任选地被包含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的5-9元杂芳环系统取代的C1-4烷基，或R18和R19与它们结合的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含另一个选自O、S和N(R30)p的杂原子；
R20独立地是H或C1-4烷基；
R21-R26独立地是C1-4烷基；
R27是H或C1-4烷基；
R28和R29独立地是H或C1-4烷基，或R28和R29与它们结合的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，其任选地包含另一个选自O、S和N的杂原子；
R30是H或C1-4烷基；
m是1-2；
n是1-3；
p是0或1；
X1和X3独立地是O、S、N或CR31，且X2是N或CR31，条件是，X1-X3中的至少一个必须是N，且X1和X3中不超过一个可以是O或S，或
X3与R2一起形成5-7元不饱和的碳环，其任选地包含N，其中X3是CR31；
Y1-Y3独立地是CR32或N，条件是，Y1-Y3中仅一个可以是N；
R31是H或C1-6烷基，且
R32是H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤素或CN，所述C1-6烷基、C3-8环烷基和C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的杂环衍生物，其中R1是CF3。
3.根据权利要求1或权利要求2的杂环衍生物，其中R2是任选地被卤素、羟基或NR18R19取代的甲基，其中R18和R19具有前面定义的含义。
4.根据权利要求1-3中任一项的杂环衍生物，其中R3是H。
5.根据权利要求1-4中任一项的杂环衍生物，其中R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，其中所述甲基、乙基、异丙基和叔丁基任选地被一个或多个卤素取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的杂环衍生物，其中X1和X2是N，且X3是CH。
7.根据权利要求1-6中任一项的杂环衍生物，其中L1是CH2。
8.根据权利要求1-7中任一项的杂环衍生物，其中R18和R19独立地是H或C1-4烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项的杂环衍生物，其中Y1-Y3是CH。
10.根据权利要求1-8中任一项的杂环衍生物，其中L2是NHSO2。
11.选自下述的杂环衍生物：
Figure FPA00001272789800031
Figure FPA00001272789800041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求1-11中任一项的杂环衍生物，用于治疗。
13.根据权利要求1-11中任一项的杂环衍生物，用于治疗或预防其中需要增强AMPA受体介导的突触响应的精神病。
14.药物组合物，其包含与药学上可接受的辅料的混合的根据权利要求1-11中任一项的杂环衍生物。
15.根据权利要求1-11中任一项的杂环衍生物在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗或预防其中需要增强AMPA受体介导的突触响应的精神病。
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