JP2011523656A - Ampa受容体モジュレーターとしてのインダン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
L1は、O、NR5、(CR6R7)m、COまたはSO2であり、
L2は、NR8SO2またはSO2NR9であり、
R1は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、CN、COR10、SR11、SOR12、SO2R13、NHCOR14、NHSO2R15、NHCOR16またはCONHR17であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
R2は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシまたはCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、ハロゲン、OH、C1−6アルキルオキシ、CN、NR18R19、COR20、SR21、SOR22、SO2R23、NHCOR24、NHSO2R25、NHCOR26およびCONHR27から独立して選択される1つまたは複数の部分で置換されており、または、
R2は、X3(式中、X3は、CR31である。)と一緒になって、Nを場合によって含む5から7員の不飽和炭素環を形成し、
R3は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲンまたはCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−2アルキルC3−8シクロアルキル、NR28R29、C6−10アリールまたはO、SおよびNから独立して選択される1−2個のヘテロ原子を含む5−9員のヘテロアリール環系であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリールおよび5−9員のヘテロアリール環系は、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびC1−6アルキルオキシから独立して選択される1つまたは複数の部分で場合によって置換されており、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1−3個のハロゲンで場合によって置換されており、
R5−R10は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、
R11−R16は、独立して、C1−6アルキルであり、
R17は、HまたはC1−6アルキルであり、
R18およびR19は、独立して、HもしくはO、SおよびNから独立して選択される1−2個のヘテロ原子を含む5−9員のヘテロアリール環系で場合によって置換されているC1−4アルキルであり、またはR18およびR19は、これらが結合しているNと一緒になって、O、SおよびN(R30)pから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、4−6員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
R20は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、
R21−R26は、独立して、C1−4アルキルであり、
R27は、HまたはC1−4アルキルであり、
R28およびR29は、独立して、HもしくはC1−4アルキルであり、またはR28およびR29は、これらが結合しているNと一緒になって、O、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、4−6員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
R30は、HまたはC1−4アルキルであり、
mは、1−2であり、
nは、1−3であり、
pは、0または1であり、
X1およびX3は、独立して、O、S、NまたはCR31であり、X2は、NまたはCR31であるが、ただしこの場合、X1−X3のうちの少なくとも1つは、Nでなければならず、OもしくはSとなることができるX1およびX3は1つを超えず、またはX3(式中、X3は、CR31である。)は、R2と一緒になって、Nを場合によって含む5から7員の不飽和炭素環を形成するものとし、
Y1−Y3は、独立して、CR32またはNであるが、ただしこの場合、Y1−Y3のうちの1つのみが、Nとなることができ、
R31は、HまたはC1−6アルキルであり、
R32は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲンまたはCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。)、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
[実施例47]
本発明の化合物は、AMPA(GluR1)受容体の正の調節を介して媒介されるCa2+流入を、当技術分野では標準的な技法、例えば、これだけに限らないが、FLEXstation(Molecular Devices、Sunnyvale、CAで製造)を用いて測定する、生物学的アッセイを用いて試験することができる。蛍光プローブを用いた光学読み取りを使用することによって、細胞内イオン濃度または膜電位のイオンチャネル依存性変化を測定する。アッセイは、グルタメート依存性Ca2+反応を生成する機能的ホモマーGluR1(i)AMPA受容体のCa2+透過性を利用する。イオンチャネルを介したCa2+の流入を、細胞内のCa2+濃度の増加を介して、カルシウム感受性染料、例えば、これだけに限らないが、Fluo−3(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)をFLEXstationで用いて間接的に測定する。正のAMPA受容体モジュレーターは、グルタメートの存在下で、イオンチャネルを介したCa2+の流入を結果として生じることになり、FLEXstationでカルシウム感受性染料Fluo−3を用いて細胞内のCa2+濃度の増加を介して間接的に測定できる。
全細胞構成のパッチクランプ技法(Hamillら、Pflugers Arch.1981、39、85−100頁)を使用することによって、出生後のラット皮層ニューロンからのグルタメート誘起電流を測定した。培養物を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡(Nikon、Kingston、UK)のステージ上に組み込んだ、記録チャンバーへ移した(Warner Instrument Corp.、Hamden、CT)。記録チャンバーは、1−2mlの細胞外溶液(145mM NaCl、5.4mM KCl、10mM HEPES、0.8mM MgCl2、1.8 CaCl2、10mMグルコースおよび30mMスクロース、1M NaOHでpH7.4に調整)を含有し、1ml/分の速度で定期的に精査した。記録は、Axopatch200B増幅器(Axon Instruments Ltd.、FosterCity、CA)を用いて室温で(20−22℃)で実施した。Signal ソフトウェア(Cambridge Electronic Design Ltd.、Cambridge、UK)を用いて、データ取得および分析を実施した。モデルP−87電極プラー(Sutter Instruments Co.、Novarto、CA)を用いて、GC120F−10ガラス(Harvard Apparatus、Edenbridge UK)からピペットを作った。細胞内液(140mMグルコン酸カリウム、20mM HEPES、1.1mM EGTA、5mMクレアチンリン酸、3mM ATP、0.3mM GTP、0.1mM Caca2、5mM MgCl2、1M KOHでpH7.4に調整)を充填した場合、パッチ電極は、3−5MQの間の典型的な抵抗を有した。
Claims (15)
- 式Iによる複素環誘導体
L1は、O、NR5、(CR6R7)m、COまたはSO2であり、
L2は、NR8SO2またはSO2NR9であり、
R1は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、CN、COR10、SR11、SOR12、SO2R13、NHCOR14、NHSO2R15、NHCOR16またはCONHR17であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
R2は、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシまたはCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、ハロゲン、OH、C1−6アルキルオキシ、CN、NR18R19、COR20、SR21、SOR22、SO2R23、NHCOR24、NHSO2R25、NHCOR26およびCONHR27から独立して選択される1つまたは複数の部分で置換されており、または、
R2は、X3(式中、X3は、CR31である。)と一緒になって、Nを場合によって含む5から7員の不飽和炭素環を形成し、
R3は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲンまたはCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されており、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−2アルキルC3−8シクロアルキル、NR28R29、C6−10アリールまたはO、SおよびNから独立して選択される1−2個のヘテロ原子を含む5−9員のヘテロアリール環系であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリールおよび5−9員のヘテロアリール環系は、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびC1−6アルキルオキシから独立して選択される1つまたは複数の部分で場合によって置換されており、前記C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1−3個のハロゲンで場合によって置換されており、
R5−R10は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり、
R11−R16は、独立してC1−6アルキルであり、
R17は、HまたはC1−6アルキルであり、
R18およびR19は、独立して、HもしくはO、SおよびNから独立して選択される1−2個のヘテロ原子を含む5−9員のヘテロアリール環系で場合によって置換されているC1−4アルキルであり、またはR18およびR19は、これらが結合しているNと一緒になって、O、SおよびN(R30)pから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、4−6員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、
R20は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、
R21−R26は、独立して、C1−4アルキルであり、
R27は、HまたはC1−4アルキルであり、
R28およびR29は、独立して、HもしくはC1−4アルキルであり、またはR28およびR29は、これらが結合しているNと一緒になって、O、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合によって含む、4−6員の飽和または不飽和の複素環式環を形成し、
R30は、HまたはC1−4アルキルであり、
mは、1−2であり、
nは、1−3であり、
pは、0または1であり、
X1およびX3は、独立して、O、S、NまたはCR31であり、X2は、NまたはCR31であるが、ただしこの場合、X1−X3のうちの少なくとも1つは、Nでなければならず、OもしくはSとなることができるX1およびX3は1つを超えず、またはX3(式中、X3は、CR31である。)は、R2と一緒になって、Nを場合によって含む5から7員の不飽和炭素環を形成するものとし、
Y1−Y3は、独立して、CR32またはNであるが、ただしこの場合、Y1−Y3のうちの1つのみが、Nとなることができ、
R31は、HまたはC1−6アルキルであり、
R32は、H、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲンまたはCNであり(前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルおよびC1−6アルキルオキシは、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている。)、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1がCF3である、請求項1に記載の複素環誘導体。
- R2が、ハロゲン、ヒドロキシまたはNR18R19で場合によって置換されているメチルであり、R18およびR19が、以前定義された意味を有する、請求項1または請求項2に記載の複素環誘導体。
- R3が、Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- R4が、メチル、エチル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピルおよび第三級ブチルが、1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- X1およびX2がNであり、X3がCHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- L1が、CH2である、請求項1から6のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- R18およびR19が、独立して、HまたはC1−4アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- Y1−Y3が、CHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- L2がNHSO2である、請求項1から8のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- 治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- AMPA受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる、精神疾患の治療または予防における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の複素環誘導体。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の複素環誘導体を、薬学的に許容される補助剤と混合して含む医薬組成物。
- AMPA受容体で媒介されるシナプス反応の促進が必要とされる、精神疾患の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の複素環誘導体の使用。
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