KR101951519B1

KR101951519B1 - 신규한 인단설파미드 유도체

Info

Publication number: KR101951519B1
Application number: KR1020147035140A
Authority: KR
Inventors: 유지 가즈타; 도루 와타나베; 게이이치 소리마치; 미나코 사이토; 요이치 기타; 도시아키 다나카; 히로유키 히가시야마; 다카히사 하나다; 데츠유키 데라모토; 다카시 고사사; 유키오 이시가와
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2012-06-21
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2019-02-22
Also published as: TW201402530A; MX355261B; PE20150284A1; JO3263B1; HUE033583T2; EP2865663B1; CN104395285A; BR112014031565B1; HK1207363A1; BR112014031565A8; IL236295A; MY169073A; WO2013191144A1; AR091506A1; CA2877097C; SI2865663T1; JPWO2013191144A1; PH12014502805A1; ZA201409248B; DK2865663T3

Abstract

신규한 인단설파미드 화합물, 예컨대 N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드, N-[(1S)-2,2,4,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 및 (+)-N-(2,2,4,6,7-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 마우스 킨들링 모델에서 발작 중증도 (점수)를 개선시키는 작용을 가지며 따라서, 간질 치료용 약물로서 기대된다.

Description

신규한 인단설파미드 유도체{NOVEL INDANESULFAMIDE DERIVATIVE}

본 발명은 신규한 인단설파미드 유도체 및 이를 포함하는 항간질 약물에 관한 것이다.

간질은 중추 신경계의 가장 흔한 장애 중 하나이며, 전세계적으로 환자가 5천만명을 넘는다. WHO의 정의에 따르면, 간질은 "대뇌 뉴런의 과잉 방전으로 인한 반복성 발작(간질성 발작)을 특징으로 하고, 다양한 임상 및 검사 소견이 수반되는, 다양한 병인의 만성 뇌 질병"이다.

간질성 발작으로서, 예를 들어, 단순 부분 발작, 복잡 부분 발작 및 2차성 전신 발작과 같은 부분 발작, 소발작(absence seizure), 근간대성 발작, 긴장성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 긴장성-간대성 발작, 무긴장성 발작, 웨스트 증후군(West syndrome) 및 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)이 알려져 있다.

간질 치료의 주류는 항간질 약물(antiepileptic drug, AED)에 의한 약물요법이다. 간질 치료의 목적은 발작을 소실시키고 치료 동안의 부작용을 예방하는 것이다. 항간질 약물에 의한 치료는 원칙적으로 단일 약물로부터 개시된다.

이러한 단일 약물 요법은 통상, 순차로 2종 또는 3종의 약물에 의해 시도된다. 단독요법이 성공적이지 않은 경우, 복합요법이 사용된다.

새로 발병한 간질 환자의 약 70%에서, 단독요법에 의해 발작의 관해가 기대된다.

그러나, 이들의 나머지 30%에서는, 복합요법을 포함한 약물요법이 이들의 간질성 발작을 통제할 수 없는 것으로 알려져 있다.

출시된 항간질 약물의 예는 카르바마제핀, 에토석시미드, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 소듐 발프로에이트, 조니사미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리진, 토피라메이트, 티아가빈, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 에슬리카르바제핀, 프레가발린, 라코사미드, 루피나미드, 트리메타디온, 설티암, 아세타졸아미드, 비가바트린, 벤조디아제핀 유도체(클로나제팜, 클로바잠, 니트라제팜, 디아제팜), 페람파넬, 레티가빈 등(비특허 문헌 1)이다.

이러한 공지된 항간질 약물은 신경세포 과다흥분성(neuronal hyperexcitability)을 억제함으로써 효과를 나타낸다.

항간질 약물에 의한 요법에서의 심각한 문제 중 하나는 신경학적 기능에 대한 이들의 억제 효과로 인한 독성(어지럼증(dizziness), 안진(nystagmus), 복시(ambiopia), 졸음(drowsiness), 구토(emesis), 운동실조(ataxia), 심리학적 증상, 권태감(tiredness) 및 의욕상실(evolition) 등)이다.

이들은 이러한 통상의 항간질 약물의 대부분이 용량-의존적으로 갖는 부작용이며, 이들은 치료제의 선택 및 용량의 제한으로 이어지게 되는 심각한 문제이다.

또한, 이러한 부작용은 장기간의 투약을 필요로 하는 간질 환자의 삶의 질을 악화시킨다.

따라서, 유효 용량과 신경독성 용량 사이의 차이에서 월등한 약물이 요구된다.

1-인단설파미드로서, 하기의 특허 문헌 1 및 2와, 비특허 문헌 2에서의 저분자량 화합물이 공지되어 있다.

특허 문헌 1: 미국 특허 번호 3383414 특허 문헌 2: 미국 특허 번호 3709677

비특허 문헌 1: Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs" Drug Discoveries & Therapeutics.,Vol. 6, No. 4, pp. 178-193, 2012. 비특허 문헌 2: Claudiu T. Supuran et al., "Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol. 21, 1379-1385, 2013.

본 발명의 목적은 마우스 킨들링(kindling) 모델에서 발작 중증도 지수(점수)(Seizure Severity Index (Score))를 개선시키는 작용을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

마우스 각막 킨들링 모델은 간질의 간편하고 유용한 실험 모델로서 알려져 있다. (문헌[Epilepsy Research Vol. 92, 2010, p163-169]). 본 발명자들은 간질 모델로서 킨들링된 동물 모델을 사용하여 스크리닝을 계속해 왔다. 그리고 또한, 본 발명자들은 신경독성 효과의 감소에 대해 집중적인 연구를 계속해 왔다.

이러한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 신규한 1-인단설파미드 화합물이 간질에 대해 강한 억제 효과를 갖는다는 것을 알아내었으며 본 발명을 달성하였다.

구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

1) N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

2) N-[(1S)-2,2,4,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

3) (+)-N-(2,2,4,6,7-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

4) N-[(1S*)-5-시아노-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

삭제

5) (-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

6) (-)-N-(7-클로로-2,2,4-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

7) (-)-N-(7-클로로-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

8) (-)-N-(7-클로로-2,2,6-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

9) (+)-N-(5-클로로-2,2,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

10) N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

11) N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

12) N-[(1S*)-2,2,4-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

13) N-[(1S*)-7-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,4-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,4-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,5-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-클로로-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

19) (+)-N-(7-클로로-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

20) (±)-N-(5-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

21) (-)-N-(4-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

22) (+)-N-(4-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

23) (+)-N-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

24) (±)-N-(5-클로로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

25) (-)-N-(4-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

26) (+)-N-(7-클로로-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

27) (-)-N-(7-클로로-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

28) (-)-N-(5-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

29) N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

30) (+)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

31) (+)-N-(5-시아노-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

32) (-)-N-(5-시아노-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

33) N-[(1S)-7-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드, 및

34) (-)-N-(4,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드;

[2] 하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

삭제

3) (-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

4) (-)-N-(7-클로로-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,

5) N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

6) N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

7) N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,

8) N-[(1S)-7-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드, 및

9) (-)-N-(4,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드;

[3] N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

삭제

[5] (-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

[6] N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

[7] N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;

[8] N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및

[9] 상기 [1] 내지 [3] 및 [5] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 간질 치료용 약제학적 조성물.

본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 마우스 킨들링 모델에서 발작을 억제하는 효과(ED₅₀)를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간질 치료용 치료제로서 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 1의 화합물 투여에 의한 시험예 2의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 11의 화합물 투여에 의한 시험예 2의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 6의 화합물 투여에 의한 시험예 2의 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명을 하기에 상세히 설명한다.

본 화합물의 결정 다형이 존재할 수 있지만, 본 화합물은 이들 다형 중 어느 하나로 제한되지 않고 단일 결정 형태 또는 단일 결정 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 화합물은 또한 비정질을 포함한다.

더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 또는 다양한 용매화물을 형성할 수 있다.

이하, 본 명세서에 기재된 용어, 기호 등의 의미를 설명한다.

본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"은, 그것이 본 화합물과의 염을 형성하고 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않는다.

용매화물은, 반응 또는 결정화에 사용된 용매가, 본 화합물의 분자 또는 이온과의 공유 결합을 형성하지 않고서, 결정 내에 포함된 상태를 의미한다. 용매화물의 예는 수화물, 에탄올레이트 등이다.

본 화합물의 제조에서의 출발 물질 화합물, 중간체 및 다양한 시약은 염 또는 용매화물을 형성할 수 있는데, 이들 모두는 출발 물질, 사용되는 용매 등에 따라 달라지며, 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 또한, 사용되는 용매는 출발 물질, 시약 등에 따라 달라지고, 반응을 억제하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한되지 않는다는 것이 명백하다. 본 화합물이 유리 형태로서 얻어지는 경우, 이들은 통상의 방법에 의해 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 중간체의 다양한 이성체(예컨대, 기하 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등)는 일반적인 분리 방법, 예를 들어 재결정화, 부분입체 이성체 염 형성, 효소적 분할 및 다양한 크로마토그래피 방법(예컨대, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 가스 크로마토그래피)을 사용하여 정제되고 단리될 수 있다.

본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 투여형의 예에는 경구 제형(예컨대, 정제, 과립, 분말, 캡슐 및 시럽), 주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용 및 복강내 투여용) 및 외용 제제(예컨대, 경진피 흡수 제형(예컨대, 연고 및 패치), 비강 제제 및 좌제)가 포함된다.

정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 경구 고체 제형은 통상 0.001 내지 99.5중량%, 바람직하게는 0.01 내지 90중량% 등의 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.

경구 고체 제형을 제조하는 경우에는, 필요에 따라 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제 등을 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상의 방법에 의해 처리함으로써 정제, 과립, 분말 및 캡슐이 제조될 수 있다. 이들 제형은 또한 필요에 따라 코팅된 필름일 수 있다.

희석제의 예에는 락토스, 옥수수 전분 및 미세결정질 셀룰로스가 포함되며, 결합제의 예에는 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 포함되며, 붕해제의 예에는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 크로스카르멜로스 소듐이 포함된다.

윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 포함되며, 착색제의 예에는 산화티타늄이 포함된다.

필름 코팅제의 예에는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스가 포함된다.

전술된 임의의 부형제가 이러한 예들로 제한되지 않는다는 것이 명백하다.

주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용, 피하 투여용 및 복강내 투여용)를 제조하는 경우에는, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 현탁화제, 가용화제, 산화방지제, 보존제(방부제), 등장성 조정제 등을 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상의 방법에 의해 처리함으로써 이들이 제조될 수 있다. 사용 전에 용해시키는 동결건조 제형이 또한 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 이들 주사제는, 예를 들어 정맥내, 피하, 및 근육내 투여될 수 있다.

pH 조정제 및 완충제의 예에는 유기 산 또는 무기 산 및/또는 이들의 염이 포함되며, 현탁화제의 예에는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐이 포함되며, 가용화제의 예에는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 포함되며, 산화방지제의 예에는 α-토코페롤이 포함되며, 보존제의 예에는 메틸 파라하이드록시벤조에이트 및 에틸 파라하이드록시벤조에이트가 포함되며, 등장성 조정제의 예에는 글루코스, 염화나트륨 및 만니톨이 포함되지만; 이들 부형제가 이러한 예들로 제한되지 않는다는 것이 명백하다.

이들 주사제는 통상 0.00001 내지 99.5중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 90중량%의 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.

외용 제제를 제조하는 경우에는, 베이스 물질, 및 필요에 따라, 전술된 유화제, 보존제, pH 조정제, 착색제 등을 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상의 방법에 의해 처리함으로써 경진피 흡수 제형(예컨대, 연고 및 패치), 점비제, 좌제 등이 제조될 수 있다.

의약품, 의약부외품(quasi drug), 화장품 등에 통상적으로 사용되는 다양한 원료가 베이스 물질로서 사용될 수 있으며, 예에는 동물성 및 식물성 오일, 광유, 에스테르유, 왁스, 고급 알코올 및 정제수와 같은 원료가 포함된다.

이들 외용 제제는 통상 0.00001 내지 99.5중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 90중량%의 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 의약의 투여량은 전형적으로 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 달라지지만, 원하는 효과를 생성하기에 충분한 투여량이라면 허용가능하다. 예를 들어, 성인의 경우, 일일 약 0.1 내지 5000mg(바람직하게는 0.5 내지 1000mg, 더 바람직하게는 1 내지 600mg)의 투여량이, 하루 이상 동안 1회 용량으로 사용되거나 또는 하루 동안 2 내지 6회의 분할 투여로 사용된다.

본 발명은 또한 동위원소 표지 화합물을 포함하며, 이러한 화합물은 하나 이상의 원자가, 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(들)로 대체된 것을 제외하고는, 본 화합물과 동일하다. 본 화합물 내로 포함될 수 있는 동위원소는, 예를 들어 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 황 및 염소의 동위원소이며, 이에는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O,¹⁸F, ³²P 및 ³⁵S가 포함된다.

전술된 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 본 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체(예컨대, 염)는 본 명세서의 특허청구범위 내에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물, 예를 들어, ³H 및/또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물은 의약 및/또는 기질에 대한 조직 분포 검정에 유용하다. ³H 및 ¹⁴C가 이들의 제조 및 검출 용이성으로 인해 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소 ¹¹C 및 ¹⁸F는 PET(positron emission tomography, 양전자 방출 단층촬영)에 유용한 것으로 여겨지며, 이들 모든 동위원소는 뇌 이미징에 유용하다. ²H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 대체는 더 높은 대사 안정성으로 인한 생체내 반감기의 증가, 또는 필요한 용량의 감소와 같은 소정의 치료학적 이점을 생성하며, 이에 따라 소정 환경 하에서 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소 표지 화합물은 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여 실시예에서 개시된 절차를 수행함으로써 균일하게 제조될 수 있다.

본 화합물은 생체활성 저분자량 화합물 내의 표적 단백질을 포착하기 위한 화학 프로브(chemical probe)로서 사용될 수 있다. 구체적으로는, 문헌[J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498] 또는 WO 2007/139149 등에 기술된 기법에 의해 표지기(labeling group), 링커(linker) 등을 본 화합물의 활성 발현에 본질적인 구조 부분(moiety)과는 상이한 부분 내로 도입함으로써, 본 화합물은 친화성 크로마토그래피 프로브, 광친화성 프로브 등으로 전환될 수 있다.

화학 프로브에 사용되는 표지기, 링커 등의 예에는 하기의 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에 나타낸 기들이 포함된다:

(1) 단백질 표지기, 예컨대, 광친화성 표지기(예컨대, 벤조일 기, 벤조페논 기, 아지도 기, 카르보닐아지도 기, 디아지리딘 기, 에논 기, 디아조 기 및 니트로 기) 및 화학 친화성 기(예컨대, α-탄소 원자가 할로겐 원자로 대체된 케톤 기, 카르바모일 기, 에스테르 기, 알킬티오 기, 마이클 수용체, 예컨대 α,β-불포화 케톤 및 에스테르, 및 옥시란 기),

(2) 절단가능한 링커, 예컨대, -S-S-, -O-Si-O-, 모노사카라이드(예컨대, 글루코스 기 및 갈락토스 기) 또는 디사카라이드(예컨대, 락토스), 및 효소 반응에 의해 절단가능한 올리고펩티드 링커,

(3) 피싱 태그 기(fishing tag group), 예컨대, 비오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기,

(4) 검출가능한 마커, 예컨대, 방사성 표지기, 예컨대 ¹²⁵I, ³²P, ³H 및 ¹⁴C; 형광 표지기, 예컨대 플루오레세인, 로다민, 단실(dansyl), 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기; 화학발광 기, 예컨대 루시페린 및 루미놀; 및 중금속 이온, 예컨대 란타노이드 금속 이온 및 로듐 이온; 또는

(5) 유리 비드, 유리 베드, 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스 베드, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌 베드, 나일론 비드 및 나일론 베드와 같은 고상 담체에 결합된 기.

상기 (1) 내지 (5)로 이루어진 군으로부터 선택된 표지기 등을 상기 문헌에 기술된 방법 등에 따라 본 화합물 내로 도입함으로써 제조된 프로브는, 예를 들어 신규한 약물 표적의 탐색에 유용한 표지 단백질을 확인하기 위한 화학 프로브로서 사용될 수 있다.

실시예

본 화합물은, 예를 들어 하기의 실시예에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본 화합물의 효과는 하기의 시험예에서 기술된 방법에 의해 확인될 수 있다. 그러나, 이들 방법은 예시적이며 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 변경될 수 있으며, 본 발명은 어떠한 경우에도 하기의 구체적 실시예로 제한되지 않는다.

간행물 명칭 등이 첨부된 화합물은 그 간행물 등에 따라 제조하였다.

본 명세서에서 사용된 모든 약어는 당업자에게 공지된 관용적인 약어이다. 하기의 약어가 하기의 실시예에서 사용된다.

AcOEt: 에틸 아세테이트

BAST: 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카르보닐

DCM: 디클로로메탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸설폭사이드

¹H-NMR: 양성자 핵자기 공명 분광법

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

I.D.: 내경

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법

m-: 메타-

n-: 노르말-

NBS: N-브로모석신이미드

o-: 오르토-

p-: 파라-

PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트

Selectfluor™: N-플루오로-N'-클로로메틸-트리에틸렌디아민-비스(테트라플루오로보레이트)

t-: 3급-

TBS: tert-부틸디메틸실릴

TEA: 트리에틸아민

THF: 테트라하이드로푸란

THP: 테트라하이드로피란

Z(Cbz): 벤질옥시카르보닐

하기의 실시예 및 제조예에서의 "실온"은 전형적으로 약 10℃ 내지 약 35℃를 지칭한다. "%"는 달리 지정되지 않는 한 중량%를 나타낸다. 실리카 겔 크로마토그래피에서의 용매들의 비는 혼합되는 용매들의 부피비를 나타낸다.

양성자 핵자기 공명 스펙트럼에서의 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 δ 단위(ppm)로 기록되고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다. 패턴은 다음과 같이 지정된다: s: 단일선, d: 이중선, t; 삼중선, q: 사중선, m: 다중선, brs; 넓은 단일선.

화합물의 광학 분할은 GILSON HPLC 시스템(펌프; 마스터 펌프 모델 305, 슬레이브 펌프 모델 306, 펌프헤드 50SC, 다이나믹 믹서 모델 811D/A, 압력 모듈(Manometric Module) 모델 806, UV 검출기; UV/VIS 검출기 모델 155, 인젝터, 분획 수집기; 모델 215, 컬럼; DAICEL사의 CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, DAICEL사의 CHIRALCEL®, OD-H, OJ-H로부터 선택됨, 20mmI.D.x250mm)에 의해 수행하였다.

UV 검출기에 의해 분획들을 검출한 후에, 선광도 검출기(OR-2090, JASCO사, 수은-제논(Hg-Xe) 램프, 150W)를 사용하여 선광성(+/-)을 측정하였다.

크로마토그래피에 관해서는, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피가 기술되어 있다면, YAMAZEN사의 패럴렐 프렙(parallel prep)(컬럼: YAMAZEN사의 Hi-Flash™ 컬럼(Silicagel), 크기; S(16 × 60mm), M(20 × 75mm), L(26 × 100mm), 2L(26 × 150mm) 또는 3L(46 × 130mm)), FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.사의 크로마토그래피용 구형 실리카 겔 PSQ 60B™, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.사의 크로마토그래피용 실리카 겔 BW-300™, Wakogel® C-200(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.사), 또는 일본 소재의 Merck Ltd.사의 실리카겔 60(70 내지 230메쉬)을 사용하였다.

또한, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 대해 기술되어 있다면, YAMAZEN사의 패럴렐 프렙(컬럼: YAMAZEN사의 Hi-Flash™ 컬럼(Amino), 크기; S(16 × 60mm), M(20 × 75mm), L(26 × 100mm), 2L(26 × 150mm) 또는 3L(46 × 130mm)) 또는 FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.사의 NH 실리카 겔(200 내지 350메쉬)을 사용하였다.

본 명세서에서의 화합물의 명명법에 있어서, (±) 및 (RS)는 라세미 혼합물을 나타내고, (+)-, (-)-, (R) 및 (S)는 거울상 이성체의 (+), (-), (R) 및 (S) 배치를 각각 나타낸다. 그리고, 입체 배치에서의 "*"는 상대 배치를 나타내며, 구체적으로 나타내지 않는 한, 이는 소정의 거울상 이성체를 의미한다.

더욱이, 표시 "(1R*,2R*)-"는 상대 배치의 관점에서 키랄 중심들 사이의 관계를 나타낼 것이며, 즉 (1R, 2R) 또는 (1S, 2S) 배치를 갖는 소정의 거울상 이성체를 나타낼 것이다.

실시예 1

N -[(1 S )-2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 2,5,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

Selectfluor™(1.16g, 3.27 mmol)를 실온에서 MeOH(20㎖) 중 5,7-디플루오로-1-인다논(CAS 번호 84315-25-3, 500mg, 2.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 처리하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 MeCN(10㎖) 및 5N HCl(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt와 H₂O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(547mg, 2.94mmol)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.11 - 3.36 (m, 1 H) 3.49 - 3.77 (m, 1 H) 5.10 - 5.40 (m, 1 H) 6.82 (td, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 1 H).

(2) 2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.00㎖, 4.35mmol)를 0℃에서 DCM(20㎖) 중 실시예 1-(1)에서 얻어진 생성물(540mg, 2.90mmol) 및 TEA(1.21㎖, 8.70mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 디에틸 에테르 및 포화 수성 Na₂CO₃를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 1N HCl, 포화 수성 Na₂CO₃, 및 염수로 연속해서 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 감압 하에서 건조시켰다.

잔류물을 MeCN(20㎖) 중에 용해시키고, Selectfluor™(1.13g, 3.19mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 11시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Silicagel, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 10%에서 50%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(532mg, 2.61mmol)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.57 (t, J=12.4 Hz, 2 H) 6.74 - 6.94 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H).

(3) 2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

암모늄 아세테이트(4.27g, 55.4mmol)를 실온에서 이소프로판올(16㎖) 중 실시예 1-(2)에서 얻어진 생성물(377mg, 1.85mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 시아노붕수소화나트륨(348mg, 5.54mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 환류 하에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOEt 및 2N NaOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 진공 중에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, AcOEt와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 수성 층을 2N NaOH로 염기성화하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시키고 건조시켜 표제 화합물(210mg, 1.02mmol)을 황색 오일로서 얻었다.

ESI-MS; m/z206 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.26-3.55 (m, 2H) 4.59 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1 H) 6.61 - 6.86 (m, 2 H).

(4) 벤질 N -(2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 1-(3)에서 얻어진 생성물(200mg, 0.975mmol)의 DCM 용액(10㎖)에, [(벤질옥시)카르보닐] {[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아미드(CAS 번호 1037211-09-8, 654mg, 1.95mmol, WO2008083248에 기술된 방법에 따라 제조됨) 및 TEA(0.545㎖, 3.90mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOEt 및 1N HCl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였으며, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Silicagel, n-헵탄 중 30% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(316mg, 0.755mmol)을 백색 고체로서 얻었다.

ESI-MS; m/z441 [M+Na]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.25 - 3.54 (m, 2 H) 5.14 - 5.38 (m, 3 H) 5.72 (br. s., 1 H) 6.72 (t, J=9.4 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.8Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 5 H).

(5) N -[(1S)-2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

팔라듐-탄소(10 w/w%, 30mg, 0.028mmol)를 25℃에서 MeOH(5㎖) 및 AcOEt(5㎖) 중 실시예 1-(4)에서 얻어진 생성물(310mg, 0.741mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 H₂ 분위기 하에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. AcOEt를 반응 혼합물에 첨가하고, Celite®를 통해 여과하여 팔라듐-탄소를 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Silicagel, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 30%에서 70%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(181mg, 0.637mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(180mg, 0.633mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, 10㎖/min, 헥산 중 15% EtOH)에 의해 수행하여 표제 화합물의 S-형태(76mg, 0.267mmol; 98%ee)를 백색 고체로서 얻었는데, 이는 2개의 이성체들 중에서 44분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z307 [M+Na]⁺.

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)

δ (ppm): 3.32-3.60(m,2H), 4.70(brs,2H), 4.93(d,J=9.3Hz,1H), 5.30(q,J=9.3Hz,1H), 6.70-6.86(m,2H).

실시예 2

N -[(1 S )-2,2,4,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4,7-디플루오로-1-인다논(CAS 번호 130408-16-1, 6.15g, 36.6mmol)으로부터 표제 화합물(2.13g, 7.49mmol)을 라세미체로서 얻었다.

ESI-MS m/z: 307[M+Na]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ(ppm): 3.33-3.63 (m, 2H), 4.73 (br.s., 2H), 5.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J=9.8 Hz, 1H), 6.92-7.16 (m, 2H).

얻어진 라세미체(180mg, 0.633mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALCEL™ OD-H, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 15% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (1S)-형태(45mg, 0.158mmol; 99%ee)를 백색 고체로서 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 두 번째로 용출된 것이다.

DAICEL CHIRALCEL™ OD-H(4.6mm I.D.x150mm, 헥산 중 15% EtOH, 1㎖/min)에 의한 분석 결과로서, 이 광학 이성체는 12분의 체류 시간을 나타내었다.

실시예 3

(+)- N -(2,2,4,6,7- 펜타플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4,6,7-트리플루오로-1-인다논(CAS 번호 1260008-80-7, 250mg, 1.34mmol)으로부터 표제 화합물(73mg, 0.242mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(70mg, 0.232mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여, 표제 화합물 (+)-형태(31mg, 0.103mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 40분의 체류 시간으로 첫 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 325[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.34-3.61(m,2H), 4.78(brs,2H), 5.14(brs,1H), 5.29-5.48(m,1H), 6.89-7.04(m,1H).

실시예 4

N -[(1 S *)-5- 시아노 -2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -1-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -5- 카르보니트릴의 합성

실시예 1-(1) 및 실시예 1-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-메틸-1-옥소인단-5-카르보니트릴(CAS 번호 1337833-67-6, 1.00g, 5.84mmol)로부터 표제 화합물(600mg, 2.90mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 208[M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.71(s,3H), 3.57(t,J=12.8Hz,2H), 7.53(s,1H), 7.60(s,1H).

(2) N -[(1 S *)-5- 시아노 -2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

실시예 1-(3) 내지 실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 4-(1)의 생성물(157mg, 0.759mmol)로부터 표제 화합물(59.0mg, 0.205mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(59.0mg, 0.205mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물(23.4mg, 0.081mmol; >99%ee)을 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 41분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 310[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 2.42(s,3H), 3.29-3.45(m,1H), 3.47-3.63(m,1H), 4.86-4.97(m,1H), 6.85(brs,2H), 7.58-7.70(m,3H).

실시예 5

(-)- N -(2,2,6,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

(1) 2,2,6,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

실시예 1-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4-브로모-6,7-디플루오로-1-인다논(CAS 번호 881189-76-0, 2.45g, 9.92mmol)으로부터 4-브로모-2,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(2.30g, 8.68mmol)을 얻었다. 실시예 1-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4-브로모-2,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(2.30g, 8.68mmol)으로부터 4-브로모-2,2,6,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1.80g, 6.38mmol)을 얻었다.

하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.90g, 12.8mmol)를 EtOH(10㎖) 중 4-브로모-2,2,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1.80g, 6.38mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다.

잔류물을 DCM 및 물로 연속해서 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. MeOH(20㎖) 중 잔류물의 용액에 진한 H₂SO₄(0.6㎖) 및 팔라듐-탄소(90mg)를 첨가하였다.

이 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거하였으며, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700mg, 3.41mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 206[M+H]⁺

(2) (-)- N -(2,2,6,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 1-(3) 내지 실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 5-(1)에서 얻어진 생성물(700mg, 3.41mmol)로부터 표제 화합물(120mg, 0.423mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(110mg, 0.387mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(38mg, 0.134mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 20분의 체류 시간으로 첫 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 307[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.29-3.58(m,2H), 4.75(brs,2H), 5.05(d,J=9.7Hz,1H), 5.38(q,J=9.7Hz,1H), 6.94-7.02(m,1H), 7.14-7.23(m,1H).

실시예 6

(-)-N-(7- 클로로 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

(1) 7- 클로로 -2,5- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-온의 합성

Selectfluor™(2.49g, 7.02mmol)를 실온에서 MeOH(30㎖) 중 7-클로로-5-플루오로-1-인다논(CAS 번호 1260008-48-7, 1.08g, 5.85mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 증발시켜 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(20㎖) 및 5N HCl(10㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 AcOEt와 H₂O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(1.13g, 5.58mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.13 - 3.33 (m, 1 H) 3.47 - 3.71 (m, 1 H) 5.25 (ddd, J=51.0, 8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J=7.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H).

(2) 7- 클로로 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.56㎖, 11.2mmol)를 0℃에서 DCM(30㎖) 중 실시예 6-(1)에서 얻어진 생성물(1.13g, 5.58mmol) 및 TEA(3.11㎖, 22.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 Na₂CO₃로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 1N HCl, 포화 수성 Na₂CO₃, 및 염수로 연속해서 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다.

잔류물을 MeCN(30㎖) 중에 용해시키고, Selectfluor™(2.17g, 6.11mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Silicagel, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 30%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(2)(1.11g, 5.03mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.47-3.63 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H).

(3) 7- 클로로 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

암모늄 아세테이트(11.5g, 150mmol)를 실온에서 이소프로판올(40㎖) 중 실시예 6-(2)에서 얻어진 생성물(1.10g, 4.98mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 시아노붕수소화나트륨(940mg, 15.0mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 2N NaOH를 첨가하였다. 층들을 분리하였으며, 유기 층을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt와 1N HCl 사이에 분배시키고, 수성 층을 2N NaOH로 염기성화하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Silicagel, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 10%에서 50%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(3)(699mg, 3.15mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.24-3.41 (m, 1 H) 3.47-3.65 (m, 1 H) 4.50 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H).

(4) t - 부틸 N -(7- 클로로 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

[(t-부톡시)카르보닐] {[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아미드(CAS 번호 872496-91-8, 1.90g, 6.31mmol, 문헌[Organic Letters, 3, 2241 (2001)]에 기술된 방법에 따라 제조됨) 및 TEA(1.76㎖, 12.6mmol)를 실온에서 DCM(20㎖) 중 실시예 6-(3)에서 얻어진 생성물(699mg, 3.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 AcOEt 및 1N HCl을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Silicagel, n-헵탄 중 30% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(4)(1.08g, 2.69mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.49 (s, 9 H) 3.28 - 3.55 (m, 2 H) 5.07 - 5.36 (m, 1 H) 5.51-5.70 (m, 1 H) 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.29 (brs, 1 H).

(5) (-)- N -( 클로로 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

AcOEt(25㎖) 중 실시예 6-(4)에서 얻어진 생성물(1.08g, 2.69mmol)의 용액에 AcOEt 중 4N HCl(26.9㎖, 108mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 30%에서 70%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(627mg, 2.09mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(200mg, 0.665mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IB, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(83mg, 0.276mmol; 96%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 49분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.35-3.64(m,2H), 4.74(brs,2H), 4.86(d, J=8.6Hz,1H), 5.07-5.28(m,1H), 6.83-6.95(m,1H), 7.09(dd, J=8.7,2.3Hz,1H).

실시예 7

(-)- N -(7- 클로로 -2,2,4- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 6에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-4-플루오로-1-인다논(CAS 번호 881190-28-9, 1.70g, 9.21mmol)으로부터 표제 화합물(183mg, 0.609mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(110mg, 0.366mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ AD-H, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-이성체(46mg, 0.153mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 48분의 체류 시간으로 첫 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.36-3.63(m,2H), 4.74(brs,2H), 4.88(d,J=8.2Hz,1H), 5.16-5.34(m,1H), 7.06(t,J=8.4Hz,1H), 7.31(dd, J=8.4,4.4Hz,1H).

실시예 8

(-)- N -(7- 클로로 -2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 6에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-1-인다논(CAS 번호 34911-25-6, 2.48g, 14.9mmol)으로부터 표제 화합물(1.44g, 5.09mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(430mg, 1.52mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IB, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(194mg, 0.686mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 43분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 305[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.35-3.63(m,2H), 4.72(brs,2H), 4.81(d,J=8.2Hz,1H), 5.24(ddd, J=12.4,8.3,4.2Hz,1H), 7.12-7.21(m,1H), 7.30-7.37(m,2H).

실시예 9

(-)- N -(7- 클로로 -2,2,6- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 6에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-6-플루오로-1-인다논(CAS 번호 881190-95-0, 1.00g, 5.42mmol)으로부터 표제 화합물(243mg, 0.808mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(200mg, 0.665mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, 헥산 중 25% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(85mg, 0.283mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 24분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.33-3.60(m,2H), 4.76(brs,2H), 4.90(d,J=7.8Hz,1H), 5.16-5.35(m,1H), 7.10-7.23(m,2H).

실시예 10

(+)- N -(5- 클로로 -2,2,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 6에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 5-클로로-7-플루오로-1-인다논(CAS 번호 1273613-81-2, 550mg, 2.98mmol)으로부터 표제 화합물(149mg, 0.496mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(140mg, 0.466mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 30% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (+)-형태(65.7mg, 0.283mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 23분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.30-3.60(m,2H), 4.76(brs,2H), 5.04(d,J=9.0Hz,1H), 5.21-5.36(m,1H), 7.02-7.12(m,2H).

실시예 11

N -[(1 S )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드

(1) 2- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

MeOH(18㎖) 중 7-메틸-1-인다논(CAS 번호 39627-61-7,513mg, 3.51mmol)의 용액에 실온에서 Selectfluor™(1.49g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 처리하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(10㎖) 및 5N HCl(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 AcOEt와 H₂O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(555mg, 3.38mmol)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.64 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 23.4, 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 16.8, 7.8, 7.5 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J =51.2, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H).

(2) 2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.55㎖, 6.74mmol)를 0℃에서 DCM(30㎖) 중 실시예 11-(1)에서 얻어진 생성물(555mg, 3.38mmol) 및 TEA(1.88㎖, 13.49mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NaHCO₃로 켄칭(quenching)하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하였으며, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(20㎖) 중에 용해시키고, Selectfluor™(1.32g, 3.73mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 15%에서 20%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(563mg, 3.09mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.66 (s, 3H), 3.51 (t, J = 13.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J =7.8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J =7.8 Hz, 1 H).

(3) 2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

MeOH(20㎖) 중 실시예 11-(2)에 기술된 방법에 의해 제조된 생성물(1.09g, 5.99mmol)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(453mg, 12.0mmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 45분 동안 교반한 후, 물 및 AcOEt를 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 분리된 수성 층을 AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물(1.05g, 5.72mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.23 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3 H), 3.26-3.39 (m, 1 H), 3.44-3.58 (m, 1 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23-7.26(m, 1 H).

(4) 1- 아지도 -2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴의 합성

TEA(3.59㎖, 25.8mmol) 및 클로로메탄설포닐 클로라이드(1.02㎖, 11.4mmol)를 0℃에서 DCM(25㎖) 중 실시예 11-(3)에서 얻어진 생성물(1.05g, 5.72mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 포화 NaHCO₃로 켄칭하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 추출물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF(50㎖) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨(753mg, 11.6mmol)을 실온에서 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 층들을 분리하였으며, 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 추출물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 20% AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(641mg, 3.06mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.41 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 1 H), 3.51 (ddd, J = 20.3, 16.8, 10.9 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H).

(5) N -(2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H- 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

물(4㎖) 및 테트라하이드로푸란(16㎖) 중 실시예 11-(4)에서 얻어진 생성물(641mg, 3.06mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐 포스핀(1.21g, 4.61mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOEt(20㎖) 및 1N HCl(20㎖)을 첨가하였다. 분리된 유기 층을 10㎖의 1N HCl로 2회 추출하였다. 수성 층을 합하고, 20㎖의 2N NaOH로 염기성화하였다. 이 층을 AcOEt로 3회 추출하였으며, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 추출물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. DCM(26㎖) 중 잔류물 및 TEA(1.1㎖, 7.89mmol)의 혼합된 용액에, 설파모일 클로라이드(CAS 번호 7778-42-9, 915mg, 7.92mmol, US200896903에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 실온에서 소량씩 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 20㎖의 1N HCl을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 50%에서 65%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(348mg, 1.33mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56 (m, 2 H), 4.70-4.80 (m, 3 H), 5.17-5.26 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 1 H).

(6) N -[(1 S )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

실시예 11-(5)에서 얻어진 라세미체(348mg, 1.33mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 15% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (1S)-형태(107mg, 0.409mmol; >99%ee)를 백색 고체로서 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 25분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS

m/z: 285[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56(m, 2H), 4.70-4.80(m, 3H), 5.17-5.26(m, 1H), 7.06(d, J=7.4Hz, 1H), 7.12(d, J=7.4Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H).

실시예 12

N -[(1 S )-2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 7- 브로모 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

실시예 5-(1) 및 실시예 5-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-브로모-5-플루오로-1-인다논(CAS 번호 1260016-95-2, 4.55g, 19.9mmol)으로부터 표제 화합물(5.10g, 19.2mmol)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.53(t, J=12.5Hz, 2H), 7.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H).

(2) 7- 브로모 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

실시예 11-(3)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 12-(1)에서 얻어진 생성물(5.10g, 19.2mmol)로부터 표제 화합물(4.78g, 17.9mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.50(s,1H), 3.38(td,J=17.0,2.7Hz,1H), 3.50-3.69(m,1H), 5.06(dd, J=12.5,4.3Hz,1H), 6.95(dd, J=8.0,1.0Hz,1H), 7.22(dd, J=8.6,2.3Hz,1H).

(3) 2-[(7- 브로모 -2,2,5- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 ] 테트라하이드로 -2 H -피란의 합성

DCM(40㎖) 중 실시예 12-(2)에서 얻어진 생성물(2.78g, 10.4mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(2.18㎖, 23.9mmol)의 용액에 실온에서 PPTS(52mg, 0.208mmol)를 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 86시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 10%에서 25%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 표제 화합물(3.42g, 9.74mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.51-1.84(m,6H), 3.26-3.52(m,1H), 3.52-3.68(m,2H), 4.05-4.19(m,1H), 5.00-5.21(m,2H), 6.92(d,J=8.2Hz,1H), 7.21(dt,J=8.2,2.6Hz,1H).

(4) 2-[(2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 ] 테트라하이드로 -2 H -피란의 합성

1,4-디옥산(10㎖) 중 실시예 12-(3)에서 얻어진 생성물(1.70g, 4.84mmol)의 용액에 디메틸 아연(4.84㎖, 9.68mmol)의 2M n-헥산 용액을 적가하였다.

[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로 팔라듐(II)(177mg, 0.242mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다.

유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하였으며, 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Silicagel, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 25%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.06g, 3.70mmol)을 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 얻었다.

ESI-MS; m/z: 309[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.51-1.90(m,6H), 2.35(s,1.5H), 2.43(s,1.5H), 3.19-3.29(m,1H), 3.45-3.64(m,2H), 3.98-4.11(m,1H), 4.88(t,J=3.4Hz,0.5H), 4.95(d,J=5.1Hz,0.5H), 5.01(dd, J=11.6,2.8Hz,0.5H), 5.16(d,J=11.7Hz,0.5H), 6.74-6.81(m,2H)

(5) 2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

MeOH(10㎖) 중 실시예 12-(4)에서 얻어진 생성물(1.06g, 3.70mmol)의 용액에 PPTS(46mg, 0.185mmol)를 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO₃를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하였으며, 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 5%에서 25%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(692mg, 3.42mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.23(dd, J=5.7,2.5Hz,1H), 2.42(s,3H), 3.30(td,J=16.8,5.2Hz,1H), 3.50(td,J=16.8,11.6Hz,1H), 5.05(dd, J=12.1,5.1Hz,1H), 6.77(d,J=8.2Hz,1H), 6.82(d,J=10.2Hz,1H).

(6) 1- 아지도 -2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴의 합성

DCM(10㎖) 중 실시예 12-(5)에서 얻어진 생성물(692mg, 3.42mmol) 및 TEA(1.43㎖, 10.3mmol)의 용액에 0℃에서 클로로메탄설포닐 클로라이드(765mg, 5.13mmol)를 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃를 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. DMF(10㎖) 중 잔류물의 용액에 실온에서 아지드화나트륨(442mg, 6.80mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 디에틸 에테르와 H₂O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다.

여과 후, 여과액을 진공 중에서 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 10%에서 30%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(320mg, 1.41mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.41(s,3H), 3.30-3.56(m,2H), 4.74(d,J=13.3Hz,1H), 6.81(d,J=7.8Hz,1H), 6.86(d,J=9.4Hz,1H).

(7) 2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

물(1㎖) 및 THF(5㎖) 중 실시예 12-(6)에서 얻어진 생성물(320mg, 1.41mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(554mg, 2.11mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 AcOEt와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 얻어진 수성 층을 5N NaOH로 염기성화하고, AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물(180mg, 0.895mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 202[M+H]⁺

(8) tert -부틸 N -(2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

DCM(10㎖) 중 실시예 12-(7)에서의 생성물(180mg, 0.895mmol)의 용액에 실온에서 [(tert-부톡시)카르보닐]{[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아미드(297mg, 0.984mmol) 및 TEA(0.374㎖, 2.68mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에서 65.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 AcOEt와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물(257mg, 0.676mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 403[M+Na]⁺

(9) N -[(1 S )-2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

MeOH(4㎖) 중 실시예 12-(8)에서의 생성물(257mg, 0.676mmol)의 용액에 실온에서 AcOEt 중 4N HCl(3.38㎖, 13.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(162mg, 0.578mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(162mg, 0.578mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (S)-이성체(71mg, 0.253mmol; 98%ee)를 백색 고체로서 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 30분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 303[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 2.37(s,3H), 3.20-3.31(m,1H), 3.38-3.64(m,1H), 4.79(dd, J=14.3,8.8Hz,1H), 6.77(s,2H), 6.90-7.03(m,2H), 7.51(d,J=9.0Hz,1H).

실시예 13

N -[(1 S *)-2,2,4- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 7- 브로모 -2,2,4- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

실시예 1-(1) 및 실시예 1-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-브로모-4-플루오로-1-인다논(CAS 번호 881189-73-7, 4.00g, 17.5mmol)으로부터 표제 화합물(2.94g, 11.1mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.54(t, J=12.7Hz, 2H), 7.30(t, J=8.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(2) 7- 브로모 -2,2,4- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

실시예 11-(3)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 13-(1)에서 얻어진 생성물(1.94g, 7.32mmol)로부터 표제 화합물(1.96g, 7.32mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 2.51(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 3.43-6.22(m, 2H), 5.10(dd, J=12.1, 4.5Hz, 1H), 6.98(t, J=8.6Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.6, 4.5Hz, 1H).

(3) 2-[(2,2,4- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 ] 테트라하이드로 -2 H -피란의 합성

실시예 12-(3) 및 실시예 12-(4)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 13-(2)에서 얻어진 생성물(1.95g, 7.30mmol)로부터 표제 화합물(2.42g, 6.92mmol)을 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.51-1.81(m, 6H), 3.36-3.65(m, 3H), 4.06-4.20(m, 1H), 5.05(d, J=12.1Hz, 0.5H), 5.11(brs, 0.5H), 5.17(d, J=10.5Hz, 0.5H), 5.23-5.25(m, 0.5H), 6.95(td, J=8.6, 6.1Hz, 1H), 7.43(dt, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(4) 2,2,4- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

실시예 12-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 13-(3)에서 얻어진 생성물(800mg, 2.28mmol)로부터 표제 화합물(321mg, 1.59mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.55(dd, J=6.2, 2.7Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 3.33-3.55(m, 2H), 5.07-5.12(m, 1H), 6.95(t, J=8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H).

(5) 2,2,4- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

실시예 12-(6) 및 실시예 12-(7)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 13-(4)에서 얻어진 생성물(321mg, 1.59mmol)로부터 표제 화합물(85mg, 0.422mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.43(brs, 2H), 2.40(s, 3H), 3.31-3.51(m, 2H), 4.38(d, J=14.4Hz, 1H), 6.90(t, J=8.4Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 4.9Hz, 1H).

(6) N -[(1 S *)-2,2,4- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

DCM(4㎖) 중 실시예 13-(5)에서 얻어진 생성물(85mg, 0.422mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(177㎕, 1.27mmol) 및 설파모일 클로라이드(4㎖, DCM 중 0.159M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 20%에서 50%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(69mg, 0.246mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 303[M+Na]⁺

얻어진 라세미체(48mg, 0.171mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 거울상 이성체(8mg, 0.029mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 두 번째로 용출된 것이다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 2.37(s, 3H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.38-3.64(m, 1H), 4.79(dd, J=14.3, 8.8Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 6.90-7.03(m, 2H), 7.51(d, J=9.0Hz, 1H).

실시예 14

N -[(1 S *)-7-( 디플루오로메틸 )- 2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 7- 브로모 -2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

실시예 1-(1) 및 실시예 1-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-브로모-1-인다논(CAS 번호 125114-77-4, 2.00g, 9.48mmol)으로부터 표제 화합물(1.96g, 7.95mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ ppm 3.53(t, J=12.9Hz, 2H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55(t, J=7.8Hz, 1H), 7.65(t, J=7.8Hz, 1H).

(2) 7- 브로모 -2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

실시예 11-(3)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 14-(1)에서 얻어진 생성물(1.96g, 7.95mmol)로부터 표제 화합물(1.98g, 7.95mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.46(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 3.39(td, J=16.9, 3.3Hz, 1H), 3.56-3.66(m, 1H), 5.11(dd, J=12.3, 4.5Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.46(dd, J=6.6, 1.6Hz, 1H).

(3) 2-[(7- 브로모 -2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 ] 테트라하이드로 -2 H -피란의 합성

실시예 12-(3)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 14-(2)에서 얻어진 생성물(1.98g, 7.95mmol)로부터 표제 화합물(2.53g, 7.60mmol)을 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.50-1.84(m, 6H), 3.26-3.39(m, 1H), 3.53-3.68(m, 2H), 4.07-4.23(m, 1H), 5.04-5.25(m, 2H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.45(t, J=5.7Hz, 1H).

(4) 2,2- 디플루오로 -3-[( 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1 H -인덴-4- 카르브알데하이드의 합성

실시예 14-(3)에서 얻어진 생성물(2.00g, 6.00mmol)을 THF(30㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 드라이 아이스-EtOH 배쓰 중에서 냉각시켰다.

n-부틸 리튬(2.68㎖, 헥산 중 2.69M)을 적가하고, 이 혼합물을 냉각 하에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.70㎖, 9.00mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 5%에서 33%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.09g, 3.86mmol)을 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.49-1.85(m, 6H), 3.28-3.41(m, 1H), 3.51-3.65(m, 2H), 3.87-4.10(m, 1H), 5.02-5.04(m, 1H), 5.51(dd, J=11.7, 2.0Hz, 0.5H), 5.71(dd, J=11.1, 1.8Hz, 0.5H), 7.47-7.56(m, 2H), 7.80-7.88(m, 1H), 10.19(s, 0.5H), 10.48(s, 0.5H).

(5) 2-[(7- 디플루오로메틸 -2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 옥시 ] 테트라하이드로 -2 H -피란의 합성

DCM(19㎖) 중 실시예 14-(4)에서 얻어진 생성물(1.09g, 3.87mmol)의 용액에 실온에서 BAST(2.14㎖, 11.6mmol) 및 물(6.96㎕, 0.386mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 20㎖/min, n-헵탄 중 5%에서 25%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(747mg, 2.46mmol)을 라세미 부분입체 이성체들의 약 1:1 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.48-1.97(m, 6H), 3.17-3.75(m, 3H), 3.95-4.18(m, 1H), 4.95(brs, 1H), 5.23-5.28(m, 0.5H), 5.42(d, J=10.9Hz, 0.5H), 6.79-7.28(m, 1H), 7.34-7.61(m, 3H).

(6) 7-( 디플루오로메틸 )-2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

MeOH(12㎖) 중 실시예 14-(5)에서 얻어진 생성물(747mg, 2.46mmol)의 용액에 실온에서 PPTS(61.7mg, 0.245mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하고, 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, M 크기, 10㎖/min, n-헵탄 중 5%에서 67%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(459mg, 2.09mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.47(dd, J=6.0, 2.9Hz, 1H), 3.33-3.59(m, 2H), 5.34(dt, J=11.5, 6.0Hz, 1H), 7.04(t, J=55.6Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.45(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50(d, J=7.6Hz, 1H).

(7) 7-( 디플루오로메틸 )-2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성

실시예 12-(6) 및 실시예 12-(7)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 14-(6)에서 얻어진 생성물(160mg, 0.727mmol)로부터 표제 화합물(85mg, 0.388mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 200[M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.56(brs, 2H), 3.29-3.54(m, 2H), 4.62(dd, J=12.7, 6.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(t, J=56.0Hz, 1H), 7.39(t, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H).

(8) N -[(1 S *)-7-( 디플루오로메틸 )-2,2- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

실시예 1-(4) 및 실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 14-(7)에서 얻어진 생성물(85mg, 0.388mmol)로부터 표제 화합물(30mg, 0.176mmol)을 라세미체로서 얻었다.

ESI-MS; m/z: 321[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 3.37-3.62(m, 2H), 5.01-5.07(m, 1H), 6.91(s, 2H), 7.29(t, J=55.6Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(d, J=7.6Hz, 1H), 7.81(d, J=9.4Hz, 1H).

얻어진 라세미체(30mg, 0.176mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 15% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 거울상 이성체(8mg, 0.101mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 두 번째로 용출된 것이다.

DAICEL사의 CHIRALPAK™ IA(4.6mm I.D.x150mm, n-헥산 중 15% EtOH, 1㎖/min)에 의한 분석 결과로서, 이 광학 이성체는 12분의 체류 시간을 나타내었다.

실시예 15

N -[(1 R *,2 R *)-2,4,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) 2,4,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

Selectfluor™(11.7g, 33.0mmol)를 실온에서 MeOH(100㎖) 중 4,7-디플루오로-1-인다논(CAS 번호 130408-16-1, 5.04g, 30.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5N HCl(5㎖)을 이 혼합물에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 AcOEt와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배시켰다.

유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물(5.56g, 29.9mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm) 3.11 - 3.26 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 5.23 (ddd, J=50.4, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1H).

(2) N -[(1 R *,2 R *)-2,4,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

암모늄 아세테이트(7.71g, 100mmol) 및 MgSO₄(12.0g, 100mmol)를 실온에서 이소프로판올(30㎖) 중 실시예 15-(1)에서 얻어진 화합물(931mg, 5.00mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 시아노붕수소화나트륨(943mg, 15.0mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다.

디에틸 에테르 및 2N HCl을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 분배시켰다. 수성 층을 2N NaOH로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 건조시켜 (1RS,2RS)-2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민 및 (1RS,2SR)-2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민을 부분입체 이성체 혼합물(170mg, 0.91mmol)로서 얻었다.

DCM(10㎖) 중 이 부분입체 이성체 혼합물(168mg, 0.90mmol)의 용액에 실온에서 [(tert-부톡시)카르보닐]{[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아미드(353mg, 1.17mmol) 및 TEA(0.13㎖, 0.90mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 1N HCl로 희석시켰다. 이어서, 층들을 분리하였으며, 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 중 20%에서 30%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 (1RS,2RS)-[tert-부틸 N-(2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파모일카르바메이트] 및 (1RS,2SR)-[tert-부틸 N-(2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일) 설파모일카르바메이트]를 부분입체 이성체 혼합물(190mg, 0.52mmol)로서 얻었다.

MeOH(2㎖) 중 부분입체 이성체 혼합물(183mg, 0.50mmol)의 용액에 실온에서 AcOEt 중 4N HCl(2㎖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 혼합물로서 얻었다. 얻어진 혼합물을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mmI.D.x250mm, 10㎖/min, n-헥산 중 20% EtOH)에 의해 분리하여 표제 화합물(76mg, 0.267mmol; >99%ee)을 얻었는데, 이는 14분의 체류 시간으로 4개의 광학적으로 활성인 화합물들 중에서 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS m/z: 289[M+Na]⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.22(dd, J=24.8,18.0Hz,1H), 3.39-3.52(m,1H), 4.58(brs,1H), 4.73(brs,2H), 5.15(d, J=16.6Hz,1H), 5.58-5.61(m,1H), 6.93-7.01(m,1H), 7.02-7.09(m,1H).

실시예 16

(-)- N -[(1 R *,2 R *)-7- 클로로 -2,4- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드 (16a) 및 (+)- N -[(1 R *,2 R *)-7- 클로로 -2,4- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드 ( 16b)의 합성

(1) 7- 클로로 -2,4- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성

실시예 15-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-4-플루오로-1-인다논(CAS 번호 881190-28-9, 1.85g, 10.0mmol)으로부터 표제 화합물(181mg, 0.637mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 3.09-3.22(m,1H), 3.60-3.70(m,1H), 5.25(ddd, J=50.8,8.0,4.5Hz,1H), 7.27-7.31(m,1H), 7.36-7.39(m,1H).

(2) (-)- N -[(1 R *,2 R *)-7- 클로로 -2,4- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드 (16a) 및 (+)-N-[(1 R *,2 R *)-7- 클로로 -2,4- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드 ( 16b)의 합성

실시예 15-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 16-(1)에서 얻어진 생성물(405mg, 2.00mmol)로부터 4개의 이성체들의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 HPLC(CHIRALPAK™ IF, 20mmI.D.x250mm, 10㎖/min, 헥산 중 20% EtOH)에 의해 분리하여, 4개의 광학적으로 활성인 화합물들 중에서, 표제 화합물 (-)-형태(8.2mg, 0.029mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 9분의 체류 시간으로 첫 번째로 용출된 것이며, 그리고 표제 화합물 (+)-형태(8.3mg, 0.029mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 12분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

표제 화합물 (-)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z 305, 307[M+Na]+.

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ (ppm): 3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d, J=16.2Hz, 1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz, 1H), 7.05(t,J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

표제 화합물 (+)-형태의 특성값은 (-)-형태의 특성값과 동일하였다.

ESI-MS; m/z305, 307[M+Na]+.

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ (ppm): 3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d,J=16.2Hz,1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz,1H), 7.05(t,J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

실시예 17

(-)- N -[(1 R *,2 R *)-7- 클로로 -2,5- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

삭제

실시예 15-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 6-(1)에서 얻어진 생성물(1.06g, 5.23mmol)로부터 4개의 이성체들(2개의 라세미 부분입체 이성체들)의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO, Presep™ Silicagel(HC-N), 크기: 3L, 60㎖/min, n-헵탄 중 30%에서 60%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(177mg, 0.626mmol)을 라세미체로서 얻었다. 얻어진 라세미체(175mg, 0.619mmol)를 HPLC(CHIRALPAK™ IB, 20mmI.D.x250mm, 10㎖/min, n-헥산 중 10% EtOH)에 의해 분리하여 표제 화합물 (-)-형태(67mg, 0.237mmol; 99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 이성체들 중에서 40분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z305 [M+Na]⁺.

1H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ (ppm): 3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d, J=16.2Hz,1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz,1H), 7.05(t, J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

실시예 18

(+)- N -[(1 R *,2 R *)-4- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) (1 RS , 2 RS )-2- 브로모 -4- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-올의 합성

MeOH(30㎖) 중 4-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(CAS 번호 1260018-63-0, 900mg, 4.88mmol)의 용액에 실온에서 붕수소화나트륨(221mg, 5.85mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 2N HCl, AcOEt 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 톨루엔(50㎖) 중 잔류물의 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물(100mg, 0.53mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 NH 실리카겔로 통과시키고, 진공 중에서 증발시켰다. THF(30㎖) 및 물(10㎖) 중 잔류물의 용액에 NBS(842mg, 4.73mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. AcOEt 및 염수를 이 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 40㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 40%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(675mg, 2.54mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.43(d, J=4.5Hz, 1H), 3.28(dd, J=17.8, 4.5Hz, 1H), 3.78(dd, J=17.8, 6.5Hz, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 5.60-5.62(m, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.29(dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H).

(2) (1 RS , 2 RS )-1- 아지도 -4- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -2-올의 합성

THF(10㎖) 중 실시예 18-(1)에서 얻어진 생성물(675mg, 2.54mmol)의 용액에 실온에서 수산화칼륨(357mg, 6.36mmol)을 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. AcOEt 및 염수를 이 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. EtOH(12㎖) 및 물(4㎖) 중 잔류물의 용액에 실온에서 염화암모늄(204mg, 3.81mmol) 및 아지드화나트륨(248mg, 3.81mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 AcOEt와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 40㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 40%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(452mg, 1.99mmol)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.91(d, J=17.2, 3.7Hz, 1H), 3.36-3.42(m, 1H), 4.50-4.53(m, 1H), 4.98(d, J=2.9Hz, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.30(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(3) t -부틸 [ (1 RS ,2 RS ) -4- 클로로 -7- 플루오로 -2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1 H -인덴-1-일] 카르바메이트의 합성

THF(6㎖) 및 물(2㎖) 중 실시예 18-(2)에서 얻어진 생성물(452mg, 1.99mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(781mg, 2.99mmol)을 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. AcOEt 및 2N HCl을 이 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 5N 수산화나트륨으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다.

잔류물을 MeOH(5㎖) 중에 용해시키고, Boc₂O(650mg, 2.99mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 40㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 60%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(313mg, 1.04mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 324[M+Na]⁺

(4) t -부틸 [(1 RS ,2 RS )-4- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 카르바메이트의 합성

THF(5㎖) 및 50% 수산화나트륨 수용액(5㎖) 중 실시예 18-(3)에서 얻어진 생성물(313mg, 1.04mmol)의 용액에 실온에서 벤질트리에틸염화암모늄(23mg, 0.10mmol) 및 요오도메탄(294mg, 2.08mmol)을 첨가하였다. 그리고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. AcOEt 및 염수를 이 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼, L 크기, 40㎖/min, n-헵탄 중 0%에서 40%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(321mg, 1.02mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 338[M+Na]⁺

(5) (+)- N - [(1 R *,2 R *)-4- 클로로 -7- 플루오로 -2- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1 H -인덴-1-일] 설파미드의 합성

실시예 18-(4)에서의 생성물(321mg, 1.02mmol)에 AcOEt중 4N HCl(2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 DCM(5㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 설파모일 클로라이드(235mg, 2.03mmol) 및 TEA(0.425㎖, 3.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt 및 2N HCl을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(Yamazen사의 HI-FLASH™ 컬럼 Amino, L 크기, 40㎖/min, n-헵탄 중 30%에서 90%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(187mg, 0.634mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(187mg, 0.634mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ ID, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 10% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (+)-이성체(50.2mg, 0.170mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 31분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 317[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 3.06-3.15(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.89-3.92(m, 1H), 4.78(dd, J=15.8, 8.2Hz, 1H), 5.25(dd, J=15.8, 6.0Hz, 1H), 5.87-5.93(m, 1H), 6.10-6.14(m, 1H), 7.37-7.45(m, 1H), 7.91(dd, J=7.7, 1.9Hz, 1H).

실시예 19

N -[(1 S )-4,7- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) t -부틸 N -(4,7- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

DCM(50㎖) 중 4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 625471-13-8, 1.19g, 11.2mmol)의 용액에 실온에서 [(tert-부톡시)카르보닐]{[4-(디메틸이미니오)피리딘-1(4H)-일]설포닐}아미드(3.70g, 12.3mmol) 및 TEA(4.66㎖, 33.5mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 1N HCl로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물(3.82g, 11.0mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 371 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 1.44(s, 9H), 2.02(ddt, J=13.3, 8.8, 4.6, 1H), 2.36-2.45(m, 1H), 2.81(ddd, J=15.4, 8.0, 4.0Hz, 1H), 3.03(dt, J=15.4, 7.5Hz, 1H), 5.00(td, J=8.0, 4.1Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.13(td, J=8.5, 3.7Hz, 1H), 8.20(d, J=9.4Hz, 1H), 10.91(brs, 1H).

(2) N -[(1 S )-4,7- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

MeOH(10㎖) 중 실시예 19-(1)에서 얻어진 생성물(3.81g, 11.0mmol)의 용액에 AcOEt 중 4N HCl(41.1㎖, 165mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 혼합물로서 얻었다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(AcOEt)로 정제하여 표제 화합물(2.24g, 9.02mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(900mg, 3.63mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 30% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (S)-형태(380mg, 1.53mmol; >99%ee)를 백색 고체로서 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 19분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 271[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 2.17-2.24(m, 1H), 2.35-2.44(m, 1H), 2.80(ddd, J=16.2, 8.7, 4.2Hz, 1H), 3.05(dt, J=16.2, 7.8Hz, 1H), 4.95(td, J=8.2, 3.5Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 7.00-7.14(m, 3H).

실시예 20

(+)- N -(7- 클로로 -4- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 19에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337367-67-5, 198mg, 1.07mmol)으로부터 표제 화합물(229mg, 0.87mmol)을 라세미체로서 얻었다.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]⁺

얻어진 라세미체(190mg, 0.72mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ AD-H, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 30% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (+)-형태(73mg, 0.28mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 30분의 체류 시간을 가진 것이다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.39-2.55(m, 2H), 2.96-3.03(m, 1H), 3.10-3.19(m, 1H), 4.53(d, J=6.6Hz, 1H), 4.64(brs, 2H), 5.06(td, J=6.6, 2.5Hz, 1H), 6.97(t, J=8.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.8,4.1Hz, 1H).

실시예 21

N -[(1 S )-7- 클로로 -5- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

(1) t -부틸 N -(7- 클로로 -5- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 19-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337210-62-4, 110mg, 0.593mmol)으로부터 표제 화합물(200mg, 0.548mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 387[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.50(s, 9H), 2.26-2.52(m, 2H), 2.88(ddd, J=16.5, 8.5, 2.1Hz, 1H), 3.18(dt, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 5.00(d, J=6.3Hz, 1H), 5.17(brs, 1H), 6.84-6.93(m, 1H), 6.93-7.05(m, 1H).

(2) N -[(1 S )-7- 클로로 -5- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 합성

실시예 19-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 21-(1)에서 얻어진 생성물로부터 표제 화합물(118mg, 0.446mmol)을 라세미체로서 얻었다. 얻어진 라세미체(60mg, 0.227mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALCEL™ OJ-H, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물(26.4mg, 0.10mmol; >99%ee)을 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 67분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.29-2.60(m, 2H), 2.91(ddd, J=16.6, 8.5, 2.1Hz, 1H), 3.18(dt, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 4.47(d, J=5.7Hz, 1H), 4.63(brs, 2H), 4.91-5.12(m, 1H), 6.86-6.93(m, 1H), 6.94-7.02(m, 1H).

실시예 22

(+)- N -(7- 클로로 -5- 시아노 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (22a) 및 (-)- N -(7-클로로-5- 시아노 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (22b)의 합성

(1) t -부틸 N -(7- 클로로 -5- 시아노 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 19-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337127-29-3, 3.1g, 16.1mmol)으로부터 표제 화합물(5.45g, 14.7mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 394[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 1.42(s, 9H), 2.03(ddt, J=13.6, 7.9, 3.0Hz, 1H), 2.23-2.38(m, 1H), 2.78-2.90(m, 1H), 3.12(dt, J=16.5, 8.4Hz, 1H), 4.91(td, J=8.2, 2.6Hz, 1H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H), 8.13(d, J=8.2Hz, 1H), 10.96(s, 1H).

(2) (+)- N -(7- 클로로 -5- 시아노 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (22a) 및 (-)- N -(7-클로로-5- 시아노 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (22b)의 합성

실시예 19-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 22-(1)에서 얻어진 생성물(5.40g, 14.5mmol)로부터 표제 화합물(3.50g, 12.9mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(570mg, 2.01mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 30% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여, 26분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (+)-형태(252mg, 0.927mmol; >99%ee), 및 34분의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (-)-형태(251mg, 0.924mmol; >99%ee)를 얻었다.

(+)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 294[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.19-2.34(m, 2H), 2.77-2.91(m, 1H), 3.15(dt, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 4.86(ddd, J=9.1, 6.0, 3.6Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 7.00(d, J=9.1Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H).

(-)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 294[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

실시예 23

(-)- N -(5- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

(1) t -부틸 N -(5- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 19-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 5-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337693-39-6, 96mg, 0.517mmol)으로부터 표제 화합물(176mg, 0.482mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 387[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.49(s, 9H), 2.26-2.37(m, 1H), 2.40-2.53(m, 1H), 2.86(ddd, J=16.5, 8.6, 3.9Hz, 1H), 3.12(dt, J=16.5, 8.6Hz, 1H), 5.05(td, J=6.8, 3.2Hz, 1H), 5.31(d, J=6.8Hz, 1H), 6.88-6.97(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.15(brs,1H).

(2) (-)- N -(5- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 19-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 23-(1)에서 얻어진 생성물(176mg, 0.482mmol)로부터 표제 화합물(114mg, 0.431mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(110mg, 0.416mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IE, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(46mg, 0.174mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 28분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.18-2.39(m, 1H), 2.46-2.65(m, 1H), 2.87(ddd, J=16.6, 8.6, 5.3Hz, 1H), 3.00-3.18(m, 1H), 4.64(brs, 3H), 5.12(td, J=7.5, 4.3Hz, 1H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.07(d, J=1.0Hz, 1H).

실시예 24

(+)- N -(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

(1) t -부틸 N -(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 19-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 67120-37-0, 203mg, 1.21mmol)으로부터 표제 화합물(213mg, 0.614mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 369[M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.50(s, 9H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 2.89(ddd, J=16.4, 8.5, 2.4Hz, 1H), 3.13-3.25(m, 1H), 5.01-5.07(m, 1H), 5.16(d, J=5.5Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H).

(2) (+)- N -(7- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 19-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 24-(1)에서 얻어진 생성물(213mg, 0.614mmol)로부터 표제 화합물(108mg, 0.438mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(30mg, 0.122mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (+)-형태(12.1mg, 0.049mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 34분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 269 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.31-2.55(m, 2H), 2.86-2.98(m, 1H), 3.19(dt, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 4.50(d, J=5.5Hz, 1H), 4.63(brs, 2H), 5.06(td, J=6.6, 2.2Hz, 1H), 7.16-7.26(m, 3H).

실시예 25

(+)- N -(5- 시아노 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (25a) 및 (-)- N -(5-시아노-7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (25b)의 합성

실시예 19에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 5-시아노-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337245-99-4, 0.50g, 2.90mmol)으로부터 표제 화합물(220mg, 0.875mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(109mg, 0.432mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하였다. 얻어진 이성체들을 CHIRALPAK™ IF(4.6mm I.D.x150mm, n-헥산 중 20% EtOH, 1㎖/min)에 의해 분석하였다. 8분의 체류 시간을 갖는 (+)-형태(46mg, 0.182mmol; >99%ee) 및 9분의 체류 시간을 갖는 (-)-형태(44mg, 0.177mmol; >99%ee)를 얻었다.

(+)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

δ (ppm): 2.14-2.35(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.76(ddd, J=16.1, 8.3, 3.3Hz, 1H), 3.09(ddd, J=16.1, 8.3, 8.3Hz, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 6.71(brs, 2H), 6.94(d, J=9.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.53(s, 1H).

(-)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)

실시예 26

(±)- N -(5- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

(1) t -부틸 N -(5- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 19-(1)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 5-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337122-58-3, 95mg, 0.575mmol)으로부터 표제 화합물(187mg, 0.543mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 367 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 1.51(s, 9H), 2.19-2.47(m, 5H), 2.82(ddd, J=16.6, 8.3, 3.2Hz, 1H), 3.07(dt, J=16.6, 8.3Hz, 1H), 4.87-5.10(m, 2H), 6.67-6.85(m, 2H), 7.19(brs, 1H).

(2) (±)- N -(5- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 19-(2)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 26-(1)에서 얻어진 생성물(185mg, 0.537mmol)로부터 표제 화합물(9mg, 0.037mmol)을 라세미체로서 얻었다.

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.32-2.47(m, 5H), 2.75-2.90(m, 1H), 3.08(dt, J=16.7, 8.4Hz, 1H), 4.30(d, J=8.2Hz, 1H) 4.61(brs, 2H), 4.89-5.04(m, 1H), 6.68-6.82(m,2H).

실시예 27

(+)- N -(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 19에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 168902-78-1, 437mg, 2.97mmol)으로부터 표제 화합물(224mg, 1.91mmol)을 라세미체로서 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.33-2.45 (m, 5H), 2.81-2.91(m, 1H), 3.04-3.16(m, 1H), 4.29(d, J=7.4Hz, 1H), 4.56(brs, 2H), 4.99-5.08(m, 1H), 7.03(d, J=7.4Hz, 1H), 7.10(d, J=7.4Hz, 1H), 7.20(t, J=7.4, 1H).

얻어진 라세미체(174mg, 0.769mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IE, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 15% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 (+)-형태(67mg, 0.295mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 첫 번째로 용출된 것이다.

CHIRALPAK™ IE(4.6mm I.D.x150mm, n-헥산 중 15% EtOH, 1㎖/min)에 의한 이 이성체의 분석 결과로서, (+)-형태는 6분의 체류 시간을 가졌으며, (+)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 249 [M+Na]⁺

실시예 28

(+)- N -(4- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (28a) 및 (-)- N -(4-플 루오 로-7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (28b)의 합성

(1) 벤질 N -(4- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파모일카르바메이트의 합성

실시예 1-(4)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337048-34-6, 117mg, 0.708mmol)으로부터 표제 화합물(248mg, 0.655mmol)을 얻었다.

ESI-MS; m/z: 401 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.05-2.16(m, 1H), 2.19-2.32(m, 4H), 2.83(ddd, J=16.7, 8.7, 3.3Hz, 1H), 2.87-2.98(m, 1H), 4.94-5.03(m, 1H), 5.09-5.15(m, 1H), 5.17-5.25(m, 2H), 6.87(t, J=8.4Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H).

(2) (+)- N -(4- 플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (28a) 및 (-)- N -(4-플루오로-7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드 (28b)의 합성

실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 28-(1)에서 얻어진 생성물(245mg, 0.647mmol)로부터 표제 화합물(144mg, 0.589mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(130mg, 0.532mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 15% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여, 21분의 체류 시간을 갖는 (-)-형태(28b)(57mg, 0.233mmol; >99%ee), 및 25분의 체류 시간을 갖는 (+)-형태(28a)(53mg, 0.217mmol; >99%ee)를 얻었다.

(-)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.32-2.48(m, 5H), 2.94(dt, J=16.7, 5.9Hz, 1H), 3.06(dt, J=16.7, 8.3Hz, 1H), 4.34(d, J=7.4Hz, 1H), 4.62(brs, 2H), 4.95-5.08(m, 1H), 6.89(t, J=8.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.5, 4.9Hz, 1H).

(+)-형태의 특성값은 다음과 같다.

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

실시예 29

(-)- N -(4,6,7- 트리플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 1-(4) 및 실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 4,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337125-68-4, 1.10g, 5.90mmol)으로부터 표제 화합물(370mg, 1.39mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(340mg, 1.28mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 20% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(157mg, 0.590mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 18분의 체류 시간으로 첫 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 289 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.20-2.39(m, 1H), 2.53-2.76(m, 1H), 2.80-2.97(m, 1H), 2.98-3.16(m, 1H), 4.54-4.83(m, 3H), 5.13-5.29(m, 1H), 6.87(ddd, J=10.0, 7.8, 5.9Hz, 1H).

실시예 30

(±)- N -(5- 클로로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

실시예 1-(4)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 5-클로로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337697-66-1, 121mg, 0.666mmol)으로부터 벤질 N-(5-클로로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파모일카르바메이트(196mg, 0.497mmol)를 얻었다.

실시예 1-(5)에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 벤질 N-(5-클로로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파모일카르바메이트(168mg, 0.425mmol)로부터 표제 화합물(71mg, 0.272mmol)을 라세미체로서 얻었다.

ESI-MS; m/z: 283 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.34-2.46(m, 5H), 2.84(ddd, J=16.5, 7.3, 4.3Hz, 1H), 3.08(ddd, J=16.5, 8.4, 8.4, 1H), 4.25(d, J=7.8Hz, 1H), 4.56(brs, 2H), 4.94-5.04(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.08(s,1H).

실시예 31

(-)- N -(4- 클로로 -7- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일) 설파미드의 합성

DCM(10㎖) 중 4-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-아민(CAS 번호 1337690-24-0, 371mg, 2.00mmol) 및 TEA(0.697㎖, 5.00mmol)의 용액에 0℃에서 설파모일 클로라이드(462mg, 4.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOEt 및 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄 중 20%에서 33%까지의 AcOEt의 구배)로 정제하여 표제 화합물(165mg, 0.623mmol)을 라세미체로서 얻었다.

얻어진 라세미체(139mg, 0.525mmol)의 광학 분할을 HPLC(CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, n-헥산 중 25% EtOH, 10㎖/min)에 의해 수행하여 표제 화합물 (-)-형태(52mg, 0.196mmol; >99%ee)를 얻었는데, 이는 2개의 광학 이성체들 중에서 22분의 체류 시간으로 두 번째로 용출된 것이다.

ESI-MS; m/z: 287, 289 [M+Na]⁺

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)

δ (ppm): 2.26-2.34(m, 1H), 2.57-2.66(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.08-3.16(m, 1H), 4.63(brs, 2H), 4.66(brs, 1H), 5.19-5.24(m, 1H), 6.90(t, J=8.8Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H).

(참고예 1)

N -[(1 S )-2,2,5,7- 테트라플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 X선 결정학적 분석

실시예 1-(5)에서 얻어진 백색 고체를 MeOH 및 톨루엔 중에 용해시키고, 용매 증발 방법에 의해 재결정화하였다.

얻어진 단일 결정을 사용하여 X선 회절 분석을 수행하였다.

데이터 수집 및 결정학적 분석의 결과가 표 1에 요약되어 있으며, 원자 좌표가 표 2에 나타나 있다. 이러한 결과로부터 이 표제 화합물의 절대 배치를 특정하였다.

온도	100K
파장	0.7107Å
결정계, 공간군	단사정계, I2
격자 파라미터	a = 12.975(7)Å
	b = 4.963(3)Å
	c = 33.74(2)Å
	β = 98.15(2)°
부피	2151(2)Å³
Z값, 계산 밀도	8, 1.755g/cm³
결정 치수	0.20 × 0.10 × 0.10mm
전 반사수/고유 반사수	7908/4056 [R_int=0.0412]
완전성(completeness)	70.1%
구조 해법(structure solution)	직접법(SHELX97)
정밀화법(refinement)	F²에 관한 완전행렬 최소제곱법
반사/파라미터	4056/341
적합도 지표(goodness of fit indicator)	1.066
R 인자(모든 데이터)	0.0398
R 인자(I > 2σ(I))	0.0389
플랙(Flack) 파라미터	-0.12(8)
최종 차등 푸리에 맵(difference Fourier map)에서의 최대 및 최소 피크	0.52 및 -0.47e/Å³

원자	x	y	z	B(eq)
S1	0.66860(5)	1.1453(2)	0.04848(2)	0.523(13)
S2	0.33982(5)	-0.3815(2)	0.08182(2)	0.534(13)
F1	0.9462(2)	1.1782(6)	0.03401(6)	2.55(5)
F2	0.8837(2)	0.7746(5)	0.02197(5)	1.94(4)
F3	1.0477(2)	0.1913(5)	0.18786(5)	1.72(4)
F4	0.76903(13)	0.7856(5)	0.15680(5)	1.45(4)
F5	0.2629(2)	-0.4533(5)	0.18975(6)	1.63(4)
F6	0.22095(13)	-0.0561(5)	0.16562(6)	1.79(4)
F7	0.6409(2)	0.5667(5)	0.24296(7)	3.28(6)
F8	0.5767(2)	0.0236(5)	0.12874(6)	1.73(4)
O1	0.6856(2)	1.3908(5)	0.07134(6)	0.87(4)
O2	0.5685(2)	1.0201(5)	0.04407(6)	0.83(4)
O3	0.2877(2)	-0.6171(5)	0.09423(6)	1.04(4)
O4	0.2906(2)	-0.2444(5)	0.04672(6)	1.01(4)
N1	0.7474(2)	0.9234(6)	0.06963(7)	0.63(4)
N2	0.6931(3)	1.2225(7)	0.00419(8)	1.42(6)
N3	0.3529(2)	-0.1541(6)	0.11579(7)	0.89(5)
N4	0.4581(2)	-0.4747(7)	0.08027(8)	1.04(5)
C1	0.8556(2)	0.9751(7)	0.08358(8)	0.71(5)
C2	0.9295(3)	0.9382(8)	0.05181(9)	1.30(6)
C3	1.0297(3)	0.8054(8)	0.07165(9)	1.22(6)
C4	0.9960(2)	0.6698(7)	0.10748(8)	0.79(5)
C5	1.0477(2)	0.4717(7)	0.13193(9)	0.93(6)
C6	1.0004(3)	0.3878(7)	0.16354(9)	1.02(6)
C7	0.9074(3)	0.4818(8)	0.17276(9)	1.16(6)
C8	0.8589(2)	0.6795(8)	0.14792(9)	1.09(6)
C9	0.9001(2)	0.7762(7)	0.11510(9)	0.71(5)
C10	0.3896(2)	-0.2109(7)	0.15757(8)	0.59(5)
C11	0.3017(3)	-0.2051(7)	0.18443(9)	0.95(5)
C12	0.3446(3)	-0.0697(8)	0.22358(10)	1.41(6)
C13	0.4388(3)	0.0810(6)	0.21379(9)	0.82(5)
C14	0.4979(3)	0.2722(8)	0.23671(9)	1.49(6)
C15	0.5824(3)	0.3787(8)	0.22139(11)	1.97(7)
C16	0.6111(3)	0.3013(8)	0.18533(11)	1.76(7)
C17	0.5503(3)	0.1041(7)	0.16364(9)	1.03(6)
C18	0.4642(2)	-0.0010(7)	0.17711(8)	0.82(5)
H1	0.8635	1.1616	0.0948	0.85
H2A	1.0846	0.9410	0.0798	1.47
H3B	1.0558	0.6726	0.0536	1.47
H4	1.1123	0.3988	0.1269	1.11
H5	0.8778	0.4147	0.1950	1.39
H6	0.7232	0.7605	0.0729	0.75
H7	0.7480	1.3235	0.0061	1.17
H8	0.6988	1.0969	-0.0114	1.91
H9	0.4243	-0.3912	0.1598	0.71
H10A	0.3645	-0.2047	0.2449	1.69
H11B	0.2929	0.0555	0.2324	1.69
H12	0.4811	0.3279	0.2620	1.78
H13	0.6696	0.3786	0.1756	2.11
H14	0.3371	0.0132	0.1088	1.07
H15	0.4673	-0.6088	0.0648	2.80
H16	0.4954	-0.3328	0.0723	2.37

(참고예 2)

N -[(1 S )-2,2- 디플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 X선 결정학적 분석

실시예 11-(6)에서 얻어진 백색 고체를 EtOH 및 n-헥산 중에 용해시키고, 온도 구배에 의해 재결정화하여 미세결정을 얻었다. 미세결정을 Et₂O 중에 용해시키고, 용매 증발 방법에 의해 추가로 재결정화하였다.

얻어진 단일 결정을 사용하여 X선 회절 분석을 수행하였다.

데이터 수집 및 결정학적 분석의 결과가 표 3에 요약되어 있으며, 원자 좌표가 표 4에 나타나 있다. 이러한 결과로부터 이 표제 화합물의 절대 배치를 특정하였다.

온도	100K
파장	1.5418Å
결정계, 공간군	단사정계, P2₁
격자 파라미터	a = 8.6474(3)Å
	b = 7.6050(2)Å
	c = 8.7054(3)Å
	β = 100.345(3)°
부피	563.19(4)Å³
Z값, 계산 밀도	2, 1.546g/cm³
결정 치수	0.20 × 0.10 × 0.10mm
전 반사수/고유 반사수	5898/1998 [R_int=0.0479]
완전성	98.7%
구조 해법	직접법(SHELX97)
정밀화법	F²에 관한 완전행렬 최소제곱법
반사/파라미터	1998/163
적합도 지표	1.128
R 인자(모든 데이터)	0.0530
R 인자(I > 2σ(I))	0.0481
플랙 파라미터	0.02(4)
최종 차등 푸리에 맵에서의 최대 및 최소 피크	0.34 및 -1.02e/Å³

원자	x	y	z	B(eq)
S1	0.1572(1)	0.4621(1)	0.5199(1)	1.79(3)
F2	0.0744(3)	0.5656(4)	0.8851(3)	2.63(6)
F3	0.0241(3)	0.2859(4)	0.8642(3)	2.62(6)
O5	0.1999(4)	0.2897(4)	0.4775(4)	2.20(6)
O18	0.1789(4)	0.6092(4)	0.4240(4)	2.46(6)
N6	0.2664(4)	0.5054(4)	0.6876(4)	1.61(6)
N7	-0.0242(5)	0.4536(7)	0.5286(4)	2.14(7)
C8	0.1416(6)	0.4043(6)	0.9110(5)	1.97(8)
C9	0.2761(5)	0.3829(5)	0.8175(5)	1.47(7)
C10	0.4217(5)	0.4048(6)	0.9402(5)	1.66(7)
C11	0.5787(5)	0.4130(6)	0.9159(5)	2.10(8)
C12	0.6927(6)	0.4239(6)	1.0487(6)	2.58(9)
C13	0.6581(6)	0.4274(6)	1.1999(6)	2.64(9)
C14	0.5028(6)	0.4174(6)	1.2212(5)	2.44(9)
C15	0.3858(6)	0.4041(6)	1.0885(5)	1.98(8)
C16	0.2115(5)	0.3830(7)	1.0839(5)	2.29(9)
C17	0.6204(6)	0.4078(8)	0.7548(6)	3.0(1)
H4	-0.067(5)	0.377(7)	0.559(5)	0.0(8)
H6	0.3203	0.6041	0.7001	1.93
H9	0.2736	0.2601	0.7759	1.76
H12	0.7997	0.4293	1.0370	3.10
H13	0.7406	0.4365	1.2877	3.16
H14	0.4771	0.4196	1.3228	2.93
H16A	0.1713	0.4745	1.1475	2.75
H16B	0.1871	0.2656	1.1225	2.75
H17A	0.7336	0.3880	0.7636	3.64
H17B	0.5920	0.5200	0.7018	3.64
H17C	0.5626	0.3122	0.6945	3.64
H19	-0.070(8)	0.55(1)	0.551(9)	4(2)

(참고예 3)

N -[(1 S )-2,2,5- 트리플루오로 -7- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 X선 결정학적 분석

실시예 12-(9)에서 얻어진 백색 고체를 EtOH 중에 용해시키고, 저장 용액(reservoir solution)으로서 톨루엔을 사용하여 증기 확산 방법에 의해 재결정화하였다.

상기에서와 같이 얻어진 단일 결정을 사용하여 X선 회절 분석을 수행하였다.

데이터 수집 및 결정학적 분석의 결과가 표 5에 요약되어 있으며, 원자 좌표가 표 6에 나타나 있다. 이러한 결과로부터 이 표제 화합물의 절대 배치를 특정하였다.

온도	100K
파장	0.7107Å
결정계, 공간군	단사정계, P2₁
격자 파라미터	a = 4.708(7)Å
	b = 7.495(11)Å
	c = 15.66(3)Å
	β = 90.926(3)°
부피	553(2)Å³
Z값, 계산 밀도	2, 1.684g/cm³
결정 치수	0.20 × 0.20 × 0.02mm
전 반사수/고유 반사수	6974/2195 [R_int=0.1065]
완전성	77.4%
구조 해법	직접법(SHELX97)
정밀화법	F²에 관한 완전행렬 최소제곱법
반사/파라미터	2195/172
적합도 지표	1.132
R 인자(모든 데이터)	0.0914
R 인자(I > 2σ(I))	0.0692
플랙 파라미터	0.0 (3)
최종 차등 푸리에 맵에서의 최대 및 최소 피크	0.71 및 -0.71 e/Å³

원자	x	y	z	B(eq)
S1	1.2336(3)	0.2417(3)	0.09702(9)	1.89(3)
F1	1.0091(8)	0.0964(5)	0.2896(3)	2.14(7)
F2	1.4190(8)	0.1968(6)	0.3304(3)	2.33(8)
F3	0.3417(8)	0.8204(6)	0.4194(3)	2.60(8)
O1	1.0577(10)	0.1451(7)	0.0386(3)	2.31(9)
O2	1.4639(10)	0.1479(7)	0.1365(3)	2.21(9)
N1	1.0183(11)	0.3243(8)	0.1649(3)	1.79(10)
N2	1.3717(12)	0.4204(9)	0.0564(4)	2.24(11)
C1	1.1199(13)	0.3943(9)	0.2475(4)	1.75(11)
C2	1.1449(12)	0.2475(10)	0.3169(4)	1.80(10)
C3	1.012(2)	0.3159(10)	0.3983(4)	1.94(11)
C4	0.8503(12)	0.4786(9)	0.3690(4)	1.52(11)
C5	0.659(2)	0.5802(9)	0.4157(4)	1.80(11)
C6	0.5365(12)	0.7227(10)	0.3758(4)	1.63(11)
C7	0.6039(13)	0.7793(9)	0.2942(4)	1.97(12)
C8	0.7994(12)	0.6798(9)	0.2484(4)	1.65(11)
C9	0.916(2)	0.5260(9)	0.2861(4)	1.73(11)
C10	0.8837(13)	0.7403(11)	0.1616(4)	2.09(11)
H1	1.3090	0.4527	0.2402	2.10
H2A	0.8836	0.2258	0.4229	2.32
H3B	1.1601	0.3476	0.4414	2.32
H4	0.6160	0.5510	0.4731	2.16
H5	0.5189	0.8832	0.2702	2.36
H6B	1.0913	0.7399	0.1579	2.51
H7C	0.8122	0.8614	0.1515	2.51
H8A	0.8030	0.6593	0.1185	2.51
H9	0.8355	0.3277	0.1523	2.15
H10	1.53(2)	0.404(12)	0.022(6)	4(2)
H11	1.23(3)	0.49(2)	0.008(8)	7(3)

(참고예 4)

N -[(1 S )-4,7- 디플루오로 -2,3- 디하이드로 -1 H - 인덴 -1-일] 설파미드의 X선 결정학적 분석

실시예 19-(2)에서 얻어진 백색 고체를 에탄올 중에 용해시키고, 용매 증발 방법에 의해 재결정화하였다.

얻어진 단일 결정을 사용하여 X선 회절 분석을 수행하였다.

데이터 수집 및 결정학적 분석의 결과가 표 7에 요약되어 있으며, 원자 좌표가 표 8에 나타나 있다. 이러한 결과로부터 이 표제 화합물의 절대 배치를 특정하였다.

온도	300K
파장	1.5418Å
결정계, 공간군	단사정계, P2₁
격자 파라미터	a = 5.0695(2)Å
	b = 6.7428(3)Å
	c = 15.4808(6)Å
	β = 94.627(2)°
부피	527.45(4)Å³
Z값, 계산 밀도	2, 1.557g/cm³
결정 치수	0.30 × 0.10 × 0.10mm
전 반사수/고유 반사수	3813/1751 [R_int=0.1215]
완전성	96.7%
구조 해법	직접법(SIR92)
정밀화법	F²에 관한 완전행렬 최소제곱법
반사/파라미터	1751/145
적합도 지표	0.888
R 인자(모든 데이터)	0.1244
R 인자(I > 2σ(I))	0.0781
플랙 파라미터	0.00(6)
최종 차등 푸리에 맵에서의 최대 및 최소 피크	0.35 및 -0.50 e/Å³

원자	x	y	z	B(eq)
S1	0.2094(4)	-0.2021(4)	0.4051(2)	5.37(6)
F7	0.334(2)	-0.277(1)	0.1446(5)	10.6(2)
F17	0.963(2)	0.356(2)	0.1157(5)	13.3(3)
O2	0.348(2)	-0.360(1)	0.4543(4)	6.9(2)
O5	-0.046(1)	-0.253(1)	0.3600(4)	6.4(2)
N4	0.145(2)	-0.012(2)	0.4661(5)	6.5(2)
N6	0.406(2)	-0.123(2)	0.3401(4)	5.7(2)
C8	0.651(2)	0.189(2)	0.1922(6)	6.5(3)
C9	0.337(2)	0.040(2)	0.2791(6)	6.1(2)
C10	0.489(2)	0.026(2)	0.1994(6)	5.8(2)
C11	0.805(2)	0.198(2)	0.1230(7)	7.5(3)
C12	0.495(3)	-0.122(2)	0.1378(7)	6.9(3)
C13	0.804(3)	0.054(3)	0.0622(7)	8.4(3)
C14	0.414(3)	0.254(2)	0.3148(7)	9.8(4)
C15	0.645(3)	-0.111(2)	0.0695(7)	7.5(3)
C16	0.624(3)	0.331(2)	0.2651(8)	9.8(4)
H6	0.5601	-0.1764	0.3401	6.86
H9	0.1472	0.0357	0.2618	7.32
H13	0.9096	0.0657	0.0159	10.08
H14A	0.2609	0.3403	0.3086	11.74
H14B	0.4746	0.2462	0.3758	11.74
H15	0.6406	-0.2121	0.0285	8.96
H16A	0.7888	0.3398	0.3013	11.79
H16B	0.5781	0.4619	0.2428	11.79

약리학적 시험예

본 발명자들은 이들 화합물의 약리학적 활성을 확인하기 위하여 하기의 시험을 수행하였다.

이들 시험은 경련 발작에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하는 데 사용한다.

킨들링 모델은 사람 병태와 가깝게 반영된 간질 모델이며, 사람 임상 효능에서의 우수한 예측성을 보여준다. 더욱이, 로타 로드 시험(rota rod test)에서 운동 협조 장애(motor impairment/coordination)를 측정함으로써 신경독성 효과의 수준을 평가하였다.

하기의 화합물은 특허 문헌 1(실시예 4), 특허 문헌 2(실시예 5b) 및 비특허 문헌 2(화합물 17)에서 기술하였다.

본 발명자들은 특허 문헌 1에서의 제조 절차에 따라 이를 제조하였으며, 참조 화합물로서 사용하였다.

(시험예 1)

마우스 각막 킨들링 모델

수컷 C57Bl/6 마우스를 10일 동안 매일 2회 자극하였다. 4.0mA의 전류 밀도 및 3초의 지속시간으로 전기-자극(펄스 주파수 50Hz)을, 각막에 놓여진 식염수에 적신 구리 전극들을 통해 인가하였다.

라신(Racine) 스케일(문헌[Clin. Neurophysiol. 1972:32:281-294])의 수정된 채점 시스템에 따라 발작 중증도를 순위 매겼다: 점수 1, 경도의 안면 클로누스 및 눈 깜박임; 2, 중도의 안면 클로누스, 점두(head nodding), 저작(chewing); 3, 편측 또는 교호의 앞다리 클로누스; 4, 일어섬 및 전도를 수반하는 양측 앞다리 클로누스; 5, 일어섬 및 전도를 수반하는 양측 앞다리 클로누스; 6, 강직성 앞다리 및/또는 뒷다리 신전. 중증도 점수 4 이상인 완전 킨들링된 동물을 평가에 사용하였다.

시험 화합물을 비히클(0.45% 메틸 셀룰로스/4.5% 크레모포(cremophor)/10% DMSO) 중에 용해시키고, 이어서 마우스에 경구(p.o.) 또는 복강내(i.p.) 투여하였다. 비히클을 대조군으로서 경구 투여하였다.

p.o. 투여 후 1시간째에 또는 i.p. 투여 후 20분째에 전기 자극을 인가하였다. 자극 파라미터는 킨들링 과정 동안에서와 동일하였다. 전기 자극 후, 발작 중증도를 라신 스케일에 따라 30초 동안 기록하였다.

4 내지 10마리의 동물을 각각의 용량에서의 평균 발작 중증도 점수의 계산에 사용하였다. 유효 화합물의 경우, 2 이하의 발작 중증도 점수의 감소가 유효한 것으로 판단하였으며, 이 시험에 사용된 동물의 50%가 유효성을 나타내는 유효 투여량(ED₅₀)을 계산하였다.

항발작 효능의 결과가 표 9에 나타나 있다. 시험 화합물은 참조 화합물보다 더 강한 항발작 효능을 나타내었다.

화합물 번호	발작 중증도 점수(평균)			(경로)
화합물 번호	용량 10mg/kg	용량 25mg/kg	용량 50mg/kg	(경로)
참조 화합물	4.67	3.17	1.33	p.o.
1	2	0	0	p.o.
2	4	0	0	p.o.
3	1.5	0	ND	p.o.
4	ND	0	0	p.o.
5	2	0	ND	p.o.
6	1	0	0.25	p.o.
7	3.5	0.25	ND	i.p
8	3	0	ND	i.p
9	ND	0	0	p.o.
10	0	0	ND	p.o.
11	0.5	0	ND	p.o.
12	0	0	ND	p.o.
13	0	ND	ND	p.o.
14	ND	0	ND	p.o.
15	3	0	ND	p.o.
16a	ND	0	ND	p.o.
16b	3.75	0.5	ND	p.o.
17	2	0	0	p.o.
18	2	0	ND	p.o.
19	2	0	ND	p.o.
20	3.25	0	ND	i.p
21	4.25	2	ND	i.p
22a	3	0.25	ND	p.o.
22b	3	0	ND	p.o.
23	4.25	0	ND	p.o.
24	3	0	ND	p.o.
25a	1.75	0	ND	p.o.
25b	1	0	ND	p.o.
26	4.25	0	ND	p.o.
27	3	0	ND	p.o.
28a	4	0	ND	p.o.
28b	3.75	0	ND	p.o.
29	3.5	0.83	0	p.o.
30	4.25	0.25	ND	p.o.
31	1.5	0	ND	p.o.

ND: 실시하지 않음

(시험예 2)

래트 편도 킨들링 모델

수컷 위스타 쿄토(Wistar Kyoto) 래트(Charles River Japan)를 이 실험에 사용하였다. 킨들링 전극들의 삽입을 위하여, 래트를 펜토바르비탈(65mg/kg i.p.)로 마취시키고, 팍시 및 왓슨(Paxinos and Watson)의 환추로부터 유도된 좌표를 사용하여 기저외측 편도를 겨냥하여 우반구 내로 3극 전극을 삽입하였다. 수술 후 1주의 회복 기간 후에 편도의 전기 자극을 개시하였다. 다음 날부터, 적어도 3회의 연속적인 완전 킨들링된 발작(스테이지 5; 라신에 따라 분류된 발작 중증도)을 이끌어낼 때까지 일정한 전류 자극(500μA, 1ms, 단상성 직사각파 펄스, 1초 동안 50/s)을 1일 간격으로 편도에 전달하였다.

편도 후발사(즉, 뇌전도(EEG) 상의 간질양(epileptiform) 스파이크) 유발을 위한 역치(ADT)를 화합물의 항발작 효험을 위해 측정하였다. 완전 킨들링된 래트에서, 40μA에서 시작하여 이전 전류의 약 25%씩 단계적으로 증가시켜 일련의 자극을 투여함으로써 ADT를 결정하였다. 이 역치를, 실험날 아침에 적어도 3초의 지속시간으로 후발사(AD)를 일으키는 최저 강도로서 규정하였다.

오후에, 시험 화합물을 비히클(폴리에틸렌 글리콜 200, 증류수 및 DMSO의 1:1:1 혼합물) 중에 용해시키고, 이어서 래트에 경구 투여하였다. 비히클을 대조군으로서 경구 투여하였다.

약물 투여 후 60분째에 ADT를 다시 결정하였다. 각각의 래트에 대해 사전 값(아침 결과)의 %를 결정하였다. 평균 ±SEM으로서 결과를 표현하고, 더네트(Dunnett)의 다중 비교 검정에 의해 분석하였다(4 내지 9마리의 래트). 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 실시예 1, 실시예 11 및 실시예 6의 화합물은 래트 편도 킨들링 모델에서 후발사 역치의 용량-의존성 상승을 나타내었다.

이들 결과는 발작에 대한 화합물의 억제 효과를 나타내었다.

(시험예 3)

로타 로드 시험

로타로드 장치(로타-로드 MK-660C, Muromachi-Kikai Co., Ltd.사)를 측정에 사용하였다. 모터를 켜고, 로드 회전을 180초에 걸쳐 40 rpm의 속도까지 계속해서 가속시켰다.

5주령된 수컷 ddY 마우스(Japan SLC사)를 사용하였다. 실험날에, 마우스를 사전훈련시키고, 적어도 60초 동안 로드 상에 남아 있을 수 있는 동물만을 실험을 위해 선택하였다.

시험 화합물을 비히클(0.45% 메틸 셀룰로스/4.5% 크레모포/10% 디메틸 설폭사이드) 중에 용해시키고, 이어서 마우스에 경구 또는 복강내 투여하였다. 비히클을 대조군으로서 경구 또는 복강내 투여하였다. 화합물의 효과를 6 내지 10마리의 동물의 집단에서 연구하였다.

마우스가 막대에서 낙하하기까지의 잠복시간을 측정하였다. 낙하 잠복시간이 비히클 대조값의 50%(TD₅₀)로 단축되었을 때의 독성 용량을 계산하였다.

로타 로드 시험에서의 각각의 TD₅₀ 값을 각막 킨들링 모델에서 결정된 ED₅₀ 값으로 나눔으로써 치료학적 지수를 계산하였다.

각각의 화합물의 계산된 ED₅₀, TD₅₀ 및 치료학적 지수가 표 10에 나타나 있다. 따라서, 이 시험예 3에서 평가된 화합물은 높은 치료학적 지수 값을 갖는 것으로 확인되었으며, 이는 참조 화합물보다 더 안전한 화합물임을 나타낸다.

화합물 (실시예 번호)	ED₅₀	TD₅₀	치료학적 지수	경로
대조군	40	211	5.27	p.o.
1	7.9	390	49.4	p.o.
2	15.4	>200	>13.0	p.o.
5	5.7	404	70.9	p.o.
6	10.2	307	30.1	p.o.
8	10.6	119	11.2	i.p
11	5	132	26.4	p.o.
12	5.6	143	25.5	p.o.
19	12.4	235	19.0	p.o.
21	10.6	234	22.1	p.o.
29	15.8	157	9.93	p.o.

Claims

하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
1) N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
2) N-[(1S)-2,2,4,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
3) (+)-N-(2,2,4,6,7-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
4) N-[(1S*)-5-시아노-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
5) (-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
6) (-)-N-(7-클로로-2,2,4-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
7) (-)-N-(7-클로로-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
8) (-)-N-(7-클로로-2,2,6-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
9) (+)-N-(5-클로로-2,2,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
10) N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
11) N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
12) N-[(1S*)-2,2,4-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
13) N-[(1S*)-7-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,4-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,4-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-클로로-2,5-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-클로로-7-플루오로-2-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
19) (+)-N-(7-클로로-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
20) (±)-N-(5-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
21) (-)-N-(4-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
22) (+)-N-(4-플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
23) (+)-N-(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
24) (±)-N-(5-클로로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
25) (-)-N-(4-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
26) (+)-N-(7-클로로-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
27) (-)-N-(7-클로로-5-시아노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
28) (-)-N-(5-클로로-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
29) N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
30) (+)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
31) (+)-N-(5-시아노-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
32) (-)-N-(5-시아노-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
33) N-[(1S)-7-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드, 및
34) (-)-N-(4,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드.
하기의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
1) N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
2) N-[(1S)-2,2,4,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
3) (-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
4) (-)-N-(7-클로로-2,2-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드,
5) N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
6) N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
7) N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드,
8) N-[(1S)-7-클로로-5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드, 및
9) (-)-N-(4,6,7-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드.
N-[(1S)-2,2,5-트리플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
삭제
(-)-N-(7-클로로-2,2,5-트리플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
N-[(1S)-2,2,5,7-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
N-[(1S)-2,2-디플루오로-7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
N-[(1S)-4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 간질 치료용 약제학적 조성물.