RU2678571C1 - Терапевтическое и/или профилактическое средство, содержащее производное 1-индансульфамида, против боли - Google Patents
Терапевтическое и/или профилактическое средство, содержащее производное 1-индансульфамида, против боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678571C1 RU2678571C1 RU2016122189A RU2016122189A RU2678571C1 RU 2678571 C1 RU2678571 C1 RU 2678571C1 RU 2016122189 A RU2016122189 A RU 2016122189A RU 2016122189 A RU2016122189 A RU 2016122189A RU 2678571 C1 RU2678571 C1 RU 2678571C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- mmol
- dihydro
- sulfamide
- therapeutic
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 98
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- ZDUAYVUFBARRPR-QMMMGPOBSA-N (1s)-2,2,5,7-tetrafluoro-1-(sulfamoylamino)-1,3-dihydroindene Chemical compound C1=C(F)C=C(F)C2=C1CC(F)(F)[C@H]2NS(=O)(=O)N ZDUAYVUFBARRPR-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DXQPYCNDFRDILH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,5-trifluoro-1-(sulfamoylamino)-1,3-dihydroindene Chemical compound C1=C(F)C=C(Cl)C2=C1CC(F)(F)C2NS(=O)(=O)N DXQPYCNDFRDILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 14
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 claims description 9
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 claims description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- VFQMSBINCMHUGV-VIFPVBQESA-N (1s)-2,2,5-trifluoro-7-methyl-1-(sulfamoylamino)-1,3-dihydroindene Chemical compound CC1=CC(F)=CC2=C1[C@H](NS(N)(=O)=O)C(F)(F)C2 VFQMSBINCMHUGV-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- LKNJUSXHGOANJE-VIFPVBQESA-N (1s)-2,2-difluoro-7-methyl-1-(sulfamoylamino)-1,3-dihydroindene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1[C@H](NS(N)(=O)=O)C(F)(F)C2 LKNJUSXHGOANJE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020049 trigeminal nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- -1 N-[(1S)-2,2-difluoro-7-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl]sulfamide N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl]sulfamide Chemical compound 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIXWPINRZMAUAE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC(F)=CC2=C1C(=O)CC2 QIXWPINRZMAUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMXMPCZIVXSMSO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC(F)=CC2=C1C(=O)CC2 NMXMPCZIVXSMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 DOXALDISRDZGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KXSAIQPPGSSNKX-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-chloro-2-[(sulfamoylamino)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound ClC1=CC=C2O[C@@H](CNS(=O)(=O)N)COC2=C1 KXSAIQPPGSSNKX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UBWICEQOGUCKPK-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7-tetrafluoro-1,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C(F)C2=C1CC(F)(F)C2N UBWICEQOGUCKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLNCUAXKZRRYJF-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,7-tetrafluoro-3h-inden-1-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC2=C1C(=O)C(F)(F)C2 CLNCUAXKZRRYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYNLFVNEGBTPL-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trifluoro-7-methyl-1,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound CC1=CC(F)=CC2=C1C(N)C(F)(F)C2 SNYNLFVNEGBTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCAZAGJVMRTKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trifluoro-7-methyl-1,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound CC1=CC(F)=CC2=C1C(O)C(F)(F)C2 NVCAZAGJVMRTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXMRLQXBJGNQO-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-7-methyl-1,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(O)C(F)(F)C2 MCXMRLQXBJGNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKNJUSXHGOANJE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-7-methyl-1-(sulfamoylamino)-1,3-dihydroindene Chemical compound FC1(C(C2=C(C=CC=C2C1)C)NS(=O)(=O)N)F LKNJUSXHGOANJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVLTRREMBAWGM-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trifluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC(F)=C2C(=O)C(F)CC2=C1 OWVLTRREMBAWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSKBQNOSRREEY-UHFFFAOYSA-N 3-[(sulfamoylamino)methyl]-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(CNS(=O)(=O)N)=CSC2=C1 AWSKBQNOSRREEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOOCCFFHVWWSI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,2,5-trifluoro-1,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound OC1c2c(CC1(F)F)cc(F)cc2Br NTOOCCFFHVWWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWPHNGSWWYUCY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,2,5-trifluoro-3H-inden-1-one Chemical compound Fc1cc2CC(F)(F)C(=O)c2c(Br)c1 NKWPHNGSWWYUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTAGGSJYLOKOF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound NC1c2c(CC1(F)F)cc(F)cc2Cl UZTAGGSJYLOKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N mercury xenon Chemical compound [Xe].[Hg] VSQYNPJPULBZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylene diamine Substances C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000691 up-and-down procedure Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к терапевтическому и/или профилактическому средству против острой и/или хронической боли. Терапевтическое и/или профилактическое средство содержит в качестве активного агента соединение на основе 1-индансульфамидов, выбранное из группы: N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид, (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамид, N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид, или его фармацевтически приемлемую соль. Осуществление изобретения обеспечивает обезболивающий эффект в различных животных моделях и может быть применимо при различных типах боли. 4 з.п. ф-лы, 10 табл., 9 пр., 2 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к терапевтическому и/или профилактическому средству против боли, содержащему производное 1-индансульфамида, его соль или его пролекарство.
Предпосылки изобретения
В соответствии с классификацией Международной ассоциации по изучению боли (IASP), "боль" определяется как "неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, связанный с текущим или потенциальным повреждением ткани или описанный с точки зрения такого повреждения" (непатентный литературный источник 1).
Как правило, боль классифицируют как острую или хроническую. Острая боль представляет собой боль, которая присутствовала не более трех месяцев. Острая боль начинается внезапно и в большинстве случаев является резкой по своим свойствам. Острая боль может быть вызвана многими явлениями или обстоятельствами, такими как хирургическое вмешательство, переломы костей, стоматологическое лечение, ожоги или порез и т.д. Хроническая боль представляет собой боль, которая длится не менее трех месяцев. Обычная хроническая боль включает головную боль, боль в пояснице, боль, связанную с раковым заболеванием, боль при артрите, невропатическую боль, психогенную боль (боль, возникающую в отсутствие физической причины боли, например, после перенесенного заболевания или травмы). Невропатическая боль, которая также была переведена как нейрогенная боль, представляет собой рефрактерную боль в результате повреждений или заболеваний периферической или центральной соматической сенсорной нервной системы, в том числе диабетической невропатии, невралгии тройничного нерва и постгерпетической невралгии (непатентные литературные источники 2 и 3).
Боль является общей медицинской проблемой, и ослабление боли представляет собой важную терапевтическую цель. Наиболее часто боль лечат с помощью обезболивающих средств. Обезболивающие средства условно разделяют на три категории: (1) опиоидные обезболивающие средства; (2) неопиоидные обезболивающие средства, такие как, противовоспалительные стероиды, ацетаминофен и дипирон; и (3) “вспомогательные обезболивающие средства” (неоднородная группа лекарственных средств, известных как “лекарственные средства, которые не обладают обезболивающим действием в качестве первичного фармакологического действия, но могут усиливать обезболивающий эффект при применении в комбинации с обезболивающими средствами и демонстрируют обезболивающий эффект в выбранных обстоятельствах”).
Поскольку опиоидные обезболивающие средства обеспечивают сильный обезболивающий эффект, воздействуя на опиоидный рецептор в центральной нервной системе, их применение ограничено из-за серьезных побочных реакций и зависимости от лекарственного средства. Хотя неопиоидные обезболивающие средства обладают обезболивающим эффектом, данный эффект является слабым, и могут быть вызваны различные побочные реакции на лекарственное средство. Кроме того, ни одно терапевтическое лекарственное средство, эффективное при хронической боли, такой как невропатическая боль, связанная с диабетической невропатией, невропатией тройничного нерва и опоясывающем герпесе, не было обнаружено, и является необходимой разработка лекарственного средства, эффективного для широкого спектра боли, в том числе острой боли и хронической боли.
Хотя в настоящее время доступны различные обезболивающие средства для лечения боли, все еще существует значительная нереализованная медицинская потребность в лечении боли. Оценки последних отчетов свидетельствуют о том, что достаточный обезболивающий эффект относительно острой боли осуществляется только у одного из четырех пациентов, подвергаемых хирургическому лечению (непатентные литературные источники 4 и 5). Кроме того, недостаточное лечение острой боли может привести к различным симптомам, в том числе тревоге, депрессии, бессоннице, утомлению, сниженному аппетиту, тошноте и рвоте. Кроме того, неослабленная острая боль может прогрессировать в хроническую боль.
С другой стороны, относительно хронической боли ВОЗ приводит оценки, что 20% населения мира имеет некоторую степень хронической боли. Хроническая боль имеет значительное воздействие как на непосредственные затраты на здравоохранение, так и связанные с этим непрямые затраты (например, выплаты по инвалидности, снижение производительности труда). Поскольку достаточное ослабление не может быть достигнуто у примерно 40% пациентов с хронической болью, хроническая боль в настоящее время считается серьезной проблемой общественного здравоохранения (непатентный литературный источник 6).
Эффективное лечение острой боли и хронической боли все еще остается нереализованной медицинской потребностью для многих пациентов. Вследствие этого, чрезвычайно желательной является разработка терапевтического средства, эффективного против острой боли и хронической боли.
В качестве животных моделей острой боли известны модели для оценки непостоянной боли, например, испытание с отдергиванием хвоста, испытание с вздрагиванием/отпрыгиванием, испытание с горячей пластинкой, испытание с защемлением. В качестве модели для острой постоянной боли применяют испытание с формалином (непатентный литературный источник 7).
С другой стороны, в качестве моделей хронической боли, известны модель хронического компрессионного повреждения нерва крысы (модель CCI) и подобные. Классифицированная по причине боли, модель CCI считается моделью заболевания, соответствующей невропатической боли (непатентный литературный источник 8).
В качестве производных сульфамида, обладающих обезболивающим эффектом, известны низкомолекулярные соединения, раскрытые в патентных литературных источниках 1 и 2. Однако производные 1-индансульфамида с обезболивающим эффектом не были известны.
Список использованной литературы
Патентная литература
[0008]
Патентный литературный источник 1: WO2007/095615.
Патентный литературный источник 2: WO2007/075752.
Непатентная литература
[0009]
Непатентный литературный источник 1: International Association for the Study of Pain (1979), “Pain Definitions", Pain 6(3): 247-248.
Непатентный литературный источник 2: “Japanese translation of Neuropathic Pain - A report of Terminology Committee, the Japan Society of Pain Clinicians", Journal of Japan Society of Pain Clinicians (2009), 16(4) 509-514.
Непатентный литературный источник 3: Treede, R.D., Jensen, T.S., Campbell, J. N., et al., (2008), “Neuropathic pain: Redefinition and a grading system for clinical and research purposes", Neurology 70: 1630-1635.
Непатентный литературный источник 4: Phillip, D.M. (2000), “JCAHO: Pain management standards are unveiled", JAMA 284(4): 428-429.
Непатентный литературный источник 5: Wu, C.L. and Raja, S.N. (2011), “Treatment of acute postoperative pain", Lancet 377(9784): 2215-2225.
Непатентный литературный источник 6: Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R. and Gallacher, D. (2006), “Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment", European Journal of Pain 10 (4): 287-333.
Непатентный литературный источник 7: Dubuisson, D. and Stephen, G. (1977), “The formalin test: A quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats", Pain 4(2): 161-174.
Непатентный литературный источник 8: Wang, L.X. and Wang, Z. (2003), “Animal and cellular models of chronic pain" Advanced Drug Delivery Reviews 55(8): 949-965.
Сущность изобретения
Техническая проблема
Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического и/или профилактического средства против боли, который проявляет обезболивающий эффект в различных животных моделях и может быть применимо при различных типах боли.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения проводили исследования с использованием испытания с горячей пластинкой на мышах для подтверждения обезболивающего эффекта при острой боли и с использованием модели хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI) для подтверждения обезболивающего эффекта при хронической боли, соответственно.
В качестве результатов исследования с использованием испытания с горячей пластинкой на мышах авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные 1-индансульфамида обладают ингибирующим эффектом при острой боли, вызванной ноцицептивным раздражителем. Кроме того, в качестве результатов исследования с использованием модели хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI) авторы настоящего изобретения обнаружили, что производные 1-индансульфамида обладают ингибирующим эффектом при хронической боли, вызванной лигированием нерва. Таким образом авторы настоящего изобретения выполняли настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение относится к:
[1] терапевтическому и/или профилактическому средству против боли, содержащему соединение, выбранное из следующей группы:
(1) N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид,
(2) (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамид,
(3) N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид и
(4) N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид,
или его фармацевтически приемлемую соль;
[2] терапевтическому и/или профилактическому средству в соответствии с [1], где боль представляет собой острую боль или хроническую боль;
[3] терапевтическому и/или профилактическому средству против боли в соответствии с [1], где боль представляет собой невропатическую боль;
[4] терапевтическому и/или профилактическому средству против боли в соответствии с [1], где боль представляет собой диабетическую невропатию, невропатию тройничного нерва или постгерпетическую невралгию;
[5] терапевтическому и/или профилактическому средству против боли в соответствии с любым из [1]-[4], где средство вводят перорально, сублингвально, интраназально, ректально, посредством введения через десны, внутривенно, внутримышечно, интраартикулярно, подкожно, ингаляционно, чрескожно или эпидурально; и
[6] терапевтическому и/или профилактическому средству против боли в соответствии с любым из [1]-[4], где средство вводят перорально, сублингвально, внутривенно, внутримышечно, интраартикулярно, подкожно, чрескожно или эпидурально.
Полезные эффекты изобретения
Средство в соответствии с настоящим изобретением обладает ингибирующим эффектом при острой боли, вызванной ноцицептивными раздражителями в испытании с горячей пластинкой на мышах и при хронической боли, вызванной лигированием нерва в крысиной модели CCI. Кроме того, средство в соответствии с настоящим изобретением проявляет обезболивающий эффект в испытании с формалином на мышах, которое представляет собой животную модель острой постоянной боли. Таким образом, средство по настоящему изобретению можно применять в качестве терапевтического средства и/или профилактического средства при острой боли и хронической боли.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий результаты примера испытания 1, в котором вводят испытуемые соединения 1, 2, 3 и 4.
Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий результаты примера испытания 3, в котором вводят испытуемые соединения 1, 2, 3 и 4.
Описание вариантов осуществления
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
Хотя соединение 1-индансульфамида, применяемое в настоящем изобретении, может иметь кристаллические полиморфы, соединение не ограничено каким-либо из полиморфов и может присутствовать в виде единичной кристаллической формы или смеси единичных кристаллических форм. И аморфная форма также включена.
Кроме того, соединение может образовывать фармацевтически приемлемые соли и различные сольваты.
В дальнейшем в данном документе объясняются значения терминов, символов и т. п., описанных в настоящем описании.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” в настоящем описании конкретно не ограничен при условии, что она образует соль с соединением и является фармацевтически приемлемой.
"Сольват" означает состояние, в котором растворитель, применяемый в реакции или кристаллизации, вводят в кристалл без образования ковалентной связи с молекулой или ионом соединения. Примерами сольвата являются гидрат, алкоголят (этанолят) и т. п.
Соединения исходного материала, промежуточные соединения и различные реагенты при получении соединения, применяемого в настоящем изобретении, могут образовывать соли или сольваты, при этом все они варьируют в зависимости от исходного материала, применяемого растворителя или т. п., и конкретно не ограничены при условии, что они не ингибируют реакцию. Кроме того, само собой разумеется, что применяемый растворитель варьирует в зависимости от исходного материала, реагента или т. п. и конкретно не ограничен при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет исходный материал до определенной степени. Если соединения получены в виде свободных форм, их можно преобразовать в приемлемые соли или сольваты с помощью обычных способов.
Различные изомеры соединений или промежуточных соединений по настоящему изобретению (например, геометрические изомеры, оптические изомеры, ротамеры, стереоизомеры, таутомеры и т. п.) можно очищать и выделять с использованием общих способов разделения, например, перекристаллизации, образования диастереомерной соли, ферментативного расщепления и различных хроматографических способов (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и газовая хроматография).
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли, применяемые в настоящем изобретении, могут быть составлены с помощью обычных способов, и примеры дозированных форм включают составы для перорального применения (например, таблетки, гранулы, порошки, капсулы и сиропы), сублингвальные таблетки, инъекционные растворы (для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения, внутрибрюшинного введения, интраартикулярного введения или эпидурального введения) и препараты для наружного применения (например, составы для всасывания через кожу (например, мази и пластыри), назальные препараты, суппозитории и т. п.).
Твердые составы, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, как правило, могут содержать от 0,001 до 99,5 вес. %, предпочтительно от 0,01 до 90 вес. % или т. п. соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в настоящем изобретении.
При изготовлении твердых составов для перорального применения таблетки, гранулы, порошки и капсулы могут быть получены путем добавления разбавителей, связующих средств, средств для улучшения распадания, смазывающих средств, красителей и т. п. к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, применяемым в настоящем изобретении, при необходимости, и обработки с помощью обычных способов. Данные составы при необходимости также могут быть покрыты пленкой.
Примеры разбавителей включают лактозу, кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, примеры связующих средств включают гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и примеры средств для улучшения распадания включают карбоксиметилцеллюлозу кальция и кроскармеллозу натрия.
Примеры смазывающих средств включают стеарат магния и стеарат кальция, и примеры красителей включают оксид титана.
Примеры пленкообразователей включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу.
Разумеется, не существует ограничения для вспомогательных средств, упомянутых выше.
Для получения инъекционного раствора (для внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения, внутрибрюшинного введения, интраартикулярного введения или эпидурального введения) к соединению могут быть добавлены регулятор pH, буферное средство, суспендирующее средство, эмульгаторы, солюбилизирующие средства, антиоксидант, консервант (антисептическое средство), изотоническое средство или т. п., или их фармацевтически приемлемые соли в случае необходимости, и получение проводят с помощью обычного способа. Он также может быть лиофилизирован в виде лиофилизированного препарата для растворения во время применения. Такие инъекционные растворы можно вводить, например, в вену, под кожу или в мышцу.
Примеры регуляторов pH и буферных средств включают органические кислоты или неорганические кислоты и/или их соли, примеры суспендирующих средств включают метилцеллюлозу, полисорбат 80 и карбоксиметилцеллюлозу натрия, примеры эмульгаторов включают полиоксиэтиленовое касторовое масло, гидроксипропилцеллюлозу и лецитин, примеры солюбилизирующих средств включают полисорбат 80 и полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, примеры антиоксидантов включают α-токоферол, примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат и этилпарагидроксибензоат, и примеры изотонических средств включают глюкозу, хлорид натрия и маннит, естественно, без их особого ограничения.
Такие инъекционные растворы могут содержать, как правило, от 0,00001 до 99,5 вес. %, предпочтительно от 0,0001 до 90 вес. % соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в настоящем изобретении.
Для получения препарата для наружного применения к соединению по настоящему изобретению может быть добавлен основной исходный материал или его фармацевтически приемлемая соль, и, при необходимости, любой из приведенных выше эмульгаторов, консервантов, регуляторов pH или красителей с помощью обычного способа добавляют для получения, например, препарата для всасывания через кожу (мази, медицинского пластыря или т. п.), капель в нос или суппозитория.
Традиционно применяемое различное сырье для фармацевтических препаратов, препаратов общего воздействия, косметических препаратов и т. п. могут быть применены в качестве основных материалов, и примеры включают сырье, такое как масла животного и растительного происхождения, минеральные масла, сложноэфирные синтетические масла, воски, высшие спирты и очищенная вода.
Такие препараты для наружного применения могут содержать, как правило, от 0,00001 до 99,5 вес. %, предпочтительно от 0,0001 до 90 вес. % соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в настоящем изобретении.
Дозировка лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением, как правило, варьирует в зависимости от симптома, возраста, пола, веса или т. п., но является приемлемой, если она представляет собой дозу, достаточную для проявления необходимого эффекта. Например, для взрослого применяют дозировку приблизительно от 0,1 до 5000 мг (предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 600 мг) в день в одной дозе в течение одного или нескольких дней или в 2-6 отдельных дозах в течение одного дня.
Примеры
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут быть получены с помощью способов, описанных, например, в примерах получения ниже, и эффекты соединений могут быть подтверждены с помощью способов, описанных в примерах испытаний ниже. Однако данные способы являются иллюстративными и могут быть изменены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, и настоящее изобретение никоим образом не ограничено следующими конкретными примерами.
Соединения, к которым привязаны названия публикаций или т. п., получали в соответствии с публикациями или т. п.
Все сокращения, применяемые в данном описании, представляют собой общепринятые сокращения, известные специалисту в данной области. Следующие сокращения применены в следующих примерах.
BAST: бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
Bn: бензил
Boc: трет-бутоксикарбонил
DCM: дихлорметан
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
1H-ЯМР: спектрометрия на основе протонного ядерного магнитного резонанса
HPLC: высоэффективная жидкостная хроматография
I.D.: внутренний диаметр
LC-MS: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
m-: мета-
n-: нормальный-
NBS: N-бромсукцинимид
o-: орто-
p-: пара-
PPTS: пиридиния п-толуолсульфонат
Selectfluor™: N-фтор-N’-хлорметил-триэтилендиамин-бис(тетрафторборат)
t-: третичный-
TBS: трет-бутилдиметилсилил
TEA: триэтиламин
THF: тетрагидрофуран
THP: тетрагидропиран
Z(Cbz): бензилоксикарбонил
“Комнатная температура” в следующих примерах получения, как правило, относится к температуре от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. “%” указывает вес. %, если не указано иное. Соотношение растворителей в хроматографии на силикагеле, однако, демонстрирует объемное соотношение растворителей, подлежащих смешиванию.
Химические сдвиги спектров протонного ядерного магнитного резонанса регистрируются в единицах измерения δ (ppm) относительно тетраметилсилана, а константы взаимодействия регистрируются в герцах (Гц). Обозначения мультиплетности сигналов являются следующими: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; brs, широкий синглет.
Оптическое разделение соединений осуществляли посредством системы GILSON HPLC (насос; ведущий насос модели 305, ведомый насос модели 306, головка насоса 50SC, динамический смеситель модели 811D/A, манометрический модуль модели 806, УФ-детектор; детектор УФ/видимой части спектра модели 155, инжектор, коллектор фракций; модель 215, колонка, выбранная из DAICEL CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, DAICEL CHIRALCEL®, OD-H, OJ-H, 20 мм I.D.×250 мм). После обнаружения фракций посредством УФ-детектора измеряли оптическое вращение (+/−) с использованием детектора оптического вращения (OR-2090, JASCO, ртутно-ксеноновая (Hg—Xe) лампа, 150 Вт).
Относительно хроматографии, если описана колоночная хроматография на силикагеле, применяли YAMAZEN Parallel Prep (колонка: колонка YAMAZEN Hi-Flash™ (Silicagel), размер: S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), 2L (26×150 мм) или 3L (46×130 мм)), сферический силикагель для хроматографии PSQ 60B™ FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., силикагель для хроматографии BW-300™ Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) или силикагель 60 (70-230 меш) Merck Ltd., Япония.
Кроме того, если присутствует описание с NH колоночной хроматографией на силикагеле, применяли YAMAZEN Parallel Prep (колонка: колонка YAMAZEN Hi-Flash™ (амино), размер: S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), 2L (26×150 мм) или 3L (46×130 мм)), или NH SILICA GEL (200-350 меш) FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.
В номенклатуре соединений в настоящем описании (+)-, (−)-, (R) и (S) обозначают конфигурации энантиомеров (+), (−), (R) и (S), соответственно. И “*” в стерической конфигурации обозначает относительную конфигурацию и, если конкретно не указано, означает определенный энантиомер.
Пример получения 1
Синтез
N
-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамида
(1) Синтез 2,5,7-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она
В раствор 5,7-дифтор-1-инданона (№ в реестре CAS 84315-25-3, 500 мг, 2,97 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли SelectfluorTM (1,16 г, 3,27 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeCN (10 мл) и 5 N HCl (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между AcOEt и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (547 мг, 2,94 ммоль).
1H- ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ ppm 3,11-3,36 (m, 1H) 3,49-3,77 (m, 1H) 5,10-5,40 (m, 1H) 6,82 (td, J=9,0, 1,9 Гц, 1H) 6,90-7,04 (m, 1H).
(2) Синтез 2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она
т-Бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (1,00 мл, 4,35 ммоль) добавляли в раствор продукта, полученного в примере получения 1-(1) (540 мг, 2,90 ммоль), и TEA (1,21 мл, 8,70 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем в реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир и насыщенный водный Na2CO3 и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1N HCl, насыщенным водным Na2CO3 и солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток высушивали при пониженном давлении.
Остаток растворяли в MeCN (20 мл) и добавляли Selectfluor™ (1,13 г, 3,19 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания смесь при той же температуре в течение 11 часов растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (колонка Yamazen HI-FLASH™ Silicagel размера L, 20 мл/мин., градиент 10%-50% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (532 мг, 2,61 ммоль).
1H- ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 3,57 (t, J=12,4 Гц, 2H) 6,74-6,94 (m, 1H) 6,95-7,08 (m, 1H).
(3) Синтез 2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-амина
Ацетат аммония (4,27 г, 55,4 ммоль) добавляли в раствор продукта, полученного в примере получения 1-(2) (377 мг, 1,85 ммоль) в изопропаноле (16 мл) при комнатной температуре, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли цианоборгидрид натрия (348 мг, 5,54 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли AcOEt и 2N NaOH и слои разделяли. Органический слой концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду и разделяли между AcOEt и 1N HCl. Водный слой подщелачивали 2N NaOH и экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над Na2SO4, выпаривали и высушивали с получением титульного соединения (210 мг, 1,02 ммоль).
ESI-MS; масса/заряд 206 [M+H] +.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ppm) 3,26-3,55 (m, 2H) 4,59 (dd, J=13,3, 5,3 Гц, 1H) 6,61-6,86 (m, 2H).
(4)
Синтез бензил-N-(2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамоилкарбамата
К раствору DCM (10 мл) продукта, полученного в примере получения 1-(3) (200 мг, 0,975 ммоль), добавляли [(бензилокси)карбонил]{[4-(диметилимино)пиридин-1(4H)-ил]сульфонил}амид (№ в реестре CAS 1037211-09-8, 654 мг, 1,95 ммоль, полученный в соответствии со способом, описанным в WO2008083248) и TEA (0,55 мл, 3,90 ммоль) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 24 часов с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли AcOEt и 1N HCl. Слои разделяли и органический слой высушивали над MgSO4 и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Silicagel, 30% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (316 мг, 0,755 ммоль).
ESI-MS; масса/заряд 441 [M+Na]+.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,25-3,54 (m, 2H) 5,14-5,38 (m, 3H) 5,72 (brs, 1H) 6,72 (t, J=9,4Гц, 1H) 6,79 (d, J=7,8Гц, 1H) 7,30-7,46 (m, 5H) 7,51 (brs, 1H).
(5)
Синтез N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамида
В раствор продукта, полученного в примере получения 1-(4) (310 мг, 0,741 ммоль), в MeOH (5 мл) и AcOEt (5 мл) при комнатной температуре добавляли палладированный уголь (10 вес/вес %, 30 мг, 0,028 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре в атмосфере H2. Р реакционную смесь добавляли AcOEt и фильтровали через Celite® для удаления палладированного углерода. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (колонка Yamazen HI-FLASH™ Silicagel размера M, 10 мл/мин., градиент 30%-70% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения в виде рацемата (181 мг, 0,637 ммоль). Оптическое разделение полученного рацемата (180 мг, 0,633 ммоль) проводили с помощью HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20 мм I.D.×250 мм, 10 мл/мин., 15% EtOH в гексане) с получением S-формы титульного соединения в виде белого твердого вещества (76 мг, 0,267 ммоль, 98% энантиомерного избытка), который элюировали вторым со временем удержания 44 мин. среди 2 изомеров.
ESI-MS; масса/заряд307 [M+Na] +.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,32-3,60 (m, 2H), 4,70 (brs, 2H), 4,93 (d, J=9,3Гц, 1H), 5,30 (q, J=9,3Гц, 1H), 6,70-6,86 (m, 2H).
Пример получения 2
Синтез (−)-
N
-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)сульфамида
(1)
Синтез 7-хлор-2,5-дифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-она
В раствор 7-хлор-5-фтор-1-инданона (№ в реестре CAS 1260008-48-7, 1,08 г, 5,85 ммоль) в MeOH (30 мл) при комнатной температуре добавляли Selectfluor™ (2,49 г, 7,02 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (20 мл) и 5 N HCl (10 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После концентрации раствора под вакуумом остаток разделяли между AcOEt и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (1,13 г, 5,58 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,13 - 3,33 (m, 1H) 3,47-3,71 (m, 1H) 5,25 (ddd,J=51,0, 8,0, 4,5Гц, 1H) 7,07 (dt,J=7,6, 2,0Гц, 1H) 7,14 (dd,J=8,8, 2,0Гц, 1H).
(2)
Синтез 7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-она
В раствор продукта, полученного в примере получения 2-(1) (1,13 г, 5,58 ммоль), и TEA (3,11 мл, 22,3 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°C добавляли т-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (2,56 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разводили диэтиловым эфиром и насыщенным водным Na2CO3 и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали 1N HCl, насыщенным водным Na2CO3 и солевым раствором и высушивали над Na2SO4. После фильтрации растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (30 мл) и при комнатной температуре добавляли Selectfluor™ (2,17 г, 6,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем полученную в результате смесь выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (колонка Yamazen HI-FLASH™ Silicagel размер L, 20 мл/мин., градиент 0%-30% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (2) (1,11 г, 5,03 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,47-3,63 (m, 2H) 7,06-7,13 (m, 1H) 7,17-7,23 (m, 1H).
(3)
Синтез 7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-амина
Ацетат аммония (11,5 г, 150 ммоль) добавляли в раствор продукта, полученного в примере получения 2-(2) (1,10 г, 4,98 ммоль), в изопропаноле (40 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли цианоборгидрид натрия (940 мг, 15,0 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили AcOEt и добавляли 2N NaOH. Слои разделяли и органический слой концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду, AcOEt и 1N HCl и слои разделяли. Водный слой подщелачивали 2N NaOH и экстрагировали AcOEt. Органический слой высушивали над Na2SO4. После фильтрации растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (колонка Yamazen HI-FLASH™ Silicagel размер L, 20 мл/мин., градиент 10%-50% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (3) (699 мг, 3,15 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,24-3,41 (m, 1H) 3,47-3,65 (m, 1H) 4,50 (d,J=14,6Гц, 1H) 6,85-6,93 (m, 1H) 7,02 (dd,J=9,0, 2,2Гц, 1H).
(4)
Синтез т-бутил-
N
-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)сульфамоилкарбамата
[(т-Бутокси)карбонил] {[4-(диметилимино)пиридин-1(4H)-ил]сульфонил}амид (№ в реестре CAS 872496-91-8, 1,90 г, 6,31 ммоль, полученный в соответствии со способом, описанным в Organic Letters, 3, 2241 (2001)) и TEA (1,76 мл, 12,6 ммоль) добавляли в раствор продукта, полученного в примере получения 2-(3) (699 мг, 3,15 ммоль), в DCM (20 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали в течение 12 часов с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли AcOEt и 1N HCl и слои разделяли. Органический слой высушивали над MgSO4. После фильтрации растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Silicagel, 30 % AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (4) (1,08 г, 2,69 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
δ (ppm): 1,49 (s, 9H) 3,28-3,55 (m, 2H) 5,07-5,36 (m, 1H) 5,51-5,70 (m, 1H) 6,89 (d, J=7,8Гц, 1H) 7,07 (d, J=9,2Гц, 1H) 7,29 (brs, 1H).
(5) Синтез (-)-
N
-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)сульфамида
К раствору продукта, полученного в примере получения 2-(4) (1,08 г, 2,69 ммоль), в AcOEt (25 мл) добавляли 4N HCl в AcOEt (26,9 мл, 108 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размер L, 20 мл/мин., градиент 30%-70% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения в виде рацемата (627 мг, 2,09 ммоль). Оптическое разделение полученного рацемата (200 мг, 0,665 ммоль) проводили с помощью HPLC (CHIRALPAK™ IB, 20 мм I.D. x 250 мм, 10 мл/мин., 10% EtOH в н-гексане) с получением титульного соединения (-)-формы (83 мг, 0,276 ммоль, 96% энантиомерного избытка), которое элюировали вторым со временем удержания 49 мин. среди 2 оптических изомеров.
ESI-MS; масса/заряд: 323[M+Na]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,35-3,64(m,2H), 4,74(brs,2H), 4,86(d, J=8,6Гц,1H), 5,07-5,28(m,1H), 6,83-6,95(m,1H), 7,09(dd, J=8,7,2,3Гц,1H).
Пример получения 3
N
-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил]сульфамид
(1)
Синтез 2-фтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-она
К раствору 7-метил-1-инданона (№ в реестре CAS 39627-61-7, 513 мг, 3,51 ммоль) в MeOH (18 мл) добавляли Selectfluor™ (1,49 г, 4,21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (10 мл) и 5 N HCl (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрации раствора под вакуумом остаток разделяли между AcOEt и H2O. Водный слой экстрагировали AcOEt дважды. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (555 мг, 3,38 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,64 (s, 3H), 3,18 (ddd, J= 23,4, 16,8, 4,3 Гц, 1H), 3,57 (ddd, J= 16,8, 7,8, 7,5 Гц, 1H), 5,21 (ddd, J=51,2, 7,8, 4,3 Гц, 1H), 7,17 (d, J =7,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J= 7,4 Гц, 1H), 7,51 (t, J= 7,4 Гц, 1H).
(2) Синтез 2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-она
Трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (1,55 мл, 6,74 ммоль) добавляли в раствор продукта, полученного в примере получения 3-(1) (555 мг, 3,38 ммоль), и TEA (1,88 мл, 13,49 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакцию гасили насыщ. NaHCO3 и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над MgSO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeCN (20 мл) и при комнатной температуре добавляли Selectfluor™ (1,32 г, 3,73 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч. при комнатной температуре растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размера L, 20 мл/мин., градиент 15%-20% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (563 мг, 3,09 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,66 (s, 3H), 3,51 (t, J= 13,1Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,8Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Гц, 1H).
(3)
Синтез 2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ола
К раствору продукта, полученного с помощью способа, описанного в примере получения 3-(2) (1,09 г, 5,99 ммоль), в MeOH (20 мл) добавляли боргидрид натрия (453 мг, 12,0 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 45 минут при той же температуре в реакционную смесь добавляли воду и AcOEt и слои разделяли. Отделенный водный слой экстрагировали AcOEt дважды. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над MgSO4. После фильтрации фильтрат концентрировали и высушивали под вакуумом с получением титульного соединения (1,05 г, 5,72 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,23 (br. s, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,26-3,39 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 5,08-5,15 (m, 1H), 7,07 (d,J= 7,8Гц, 1H), 7,10 (d,J= 7,8Гц, 1H), 7,23-7,26(m, 1H).
(4)
Синтез 1-азидо-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-индена
TEA (3,59 мл, 25,8 ммоль) и хлорметансульфонил хлорид (1,02 мл, 11,4 ммоль) добавляли к раствору продукта, полученного в примере получения 3-(3) (1,05 г, 5,72 ммоль), в DCM (25 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь разводили диэтиловым эфиром и гасили насыщ. NaHCO3. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром в 3 раза. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над MgSO4. Экстракт фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (50 мл) и к раствору добавляли азид натрия (753 мг, 11,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду и диэтиловый эфир. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над MgSO4. Экстракт фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размера L, 20 мл/мин., 20% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (641 мг, 3,06 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 2,41 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,51 (ddd,J= 20,3, 16,8, 10,9Гц, 1H), 4,77 (d,J= 13,3Гц, 1H), 7,09 (d,J= 7,8Гц, 1H), 7,14 (d,J= 7,8Гц, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H).
(5) Синтез N -(2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1 H -инден-1-ил)сульфамида
К раствору продукта, полученного в примере получения 3-(4) (641 мг, 3,06 ммоль), в воде (4 мл) и тетрагидрофуране (16 мл) добавляли трифенилфосфин (1,21 г, 4,61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры добавляли AcOEt (20 мл) и 1N HCl (20 мл). Отделенный органический слой экстрагировали 10 мл 1N HCl дважды. Водный слой объединяли и подщелачивали 20 мл 2N NaOH. Слой экстрагировали AcOEt 3 раза и объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над MgSO4. Экстракт фильтровали и концентрировали под вакуумом. К раствору остатка и TEA (1,1 мл, 7,89 ммоль) в DCM (26 мл) небольшими порциями при комнатной температуре добавляли сульфамоилхлорид (№ в реестре CAS 7778-42-9, 915 мг, 7,92 ммоль, полученный в соответствии со способом, описанным в US2008/96903). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси добавляли 20 мл 1N HCl и водный слой экстрагировали DCM дважды. Объединенный органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размера L, 20 мл/мин., градиент 50%-65% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (348 мг, 1,33 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 7,4Гц, 1H), 7,12 (d,J= 7,4Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
(6) Синтез
N
-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил]сульфамида
Оптическое разделение рацемата, полученного в примере получения 3-(5) (348 мг, 1,33 ммоль), проводили с помощью HPLC (CHIRALPAK™ IA, I.D. 20 мм x 250 мм, 10 мл/мин., 15% EtOH в н-гексане) с получением титульного соединения (1S)-формы (107 мг, 0,409 ммоль; >99% энантиомерного избытка) в виде белого твердого вещества, которое элюировали вторым со временем удержания 25 мин. среди 2 оптических изомеров.
ESI-MS масса/заряд: 285[M+Na]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,4Гц, 1H), 7,23-7,29(m, 1H).
Пример получения 4
Синтез
N
-[(1
S
)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил]сульфамида
(1)
Синтез 7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она
Титульное соединение (5,10 г, 19,2 ммоль) получали из 7-бром-5-фтор-1-инданона (№ в реестре CAS 1260016-95-2, 4,55 г, 19,9 ммоль) с помощью подобного способа, как описано в примере получения 1-(1) и 1-(2).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,53(t, J=12,5Гц, 2H), 7,14(d, J=7,6Гц, 1H), 7,41(d, J=8,4Гц, 1H).
(2)
Синтез 7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола
Титульное соединение (4,78 г, 17,9 ммоль) получали из продукта, полученного в примере получения 4-(1) (5,10 г, 19,2 ммоль), с помощью подобного способа, как описано в примере получения 3-(3).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,50(s,1H), 3,38(td,J=17,0,2,7Гц,1H), 3,50-3,69(m,1H), 5,06(dd, J=12,5,4,3Гц,1H), 6,95(dd, J=8,0,1,0Гц,1H), 7,22(dd, J=8,6,2,3Гц,1H).
(3)
Синтез 2-[(7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)окси]тетрагидро-2
H
-пирана
К раствору продукта, полученного в примере получения 4-(2) (2,78 г, 10,4 ммоль), и 3,4-дигидро-2H-пирану (2,18 мл, 23,9 ммоль) в DCM (40 мл) при комнатной температуре добавляли PPTS (52 мг, 0,208 ммоль). И реакционную смесь перемешивали в течение 86 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размер M, 10 мл/мин., градиент 10%-25% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (3,42 г, 9,74 ммоль) в виде смеси приблизительно 1:1 рацемических диастеремеров.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,84(m,6H), 3,26-3,52(m,1H), 3,52-3,68(m,2H), 4,05-4,19(m,1H), 5,00-5,21 (m,2H), 6,92(d,J=8,2Гц,1H), 7,21(dt,J=8,2,2,6Гц,1H).
(4)
Синтез 2-[(2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)окси]тетрагидро-2
H
-пирана
К раствору продукта, полученного в примере получения 4-(3) (1,70 г, 4,84 ммоль), в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли по капле 2M раствор диметилцинка в н-гексане (4,84 мл, 9,68 ммоль). Затем после добавления [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (177 мг, 0,242 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 100°C в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ Silicagel размера M, 10 мл/мин., градиент 0%-25% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения в виде смеси приблизительно 1:1 рацемических диастереомеров (1,06 г, 3,70 ммоль).
ESI-MS; масса/заряд: 309[M+Na]+
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,90(m,6H), 2,35(s,1,5H), 2,43(s,1,5H), 3,19-3,29(m,1H), 3,45-3,64(m,2H), 3,98-4,11(m,1H), 4,88(t,J=3,4Гц,0,5H), 4,95(d,J=5,1Гц,0,5H), 5,01(dd, J=11,6,2,8Гц,0,5H), 5,16(d,J=11,7Гц,0,5H), 6,74-6,81 (m,2H)
(5)
Синтез 2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ола
К раствору продукта, полученного в примере получения 4-(4) (1,06 г, 3,70 ммоль), в MeOH (10 мл) добавляли PPTS (46 мг, 0,185 ммоль). И реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли насыщенный NaHCO3 и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размера M, 10 мл/мин., градиент 5%-25% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (692 мг, 3,42 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,23(dd, J=5,7,2,5Гц,1H), 2,42(s,3H), 3,30(td, J=16,8,5,2Гц,1H), 3,50(td, J=16,8,11,6Гц,1H), 5,05(dd, J=12,1,5,1Гц,1H), 6,77(d, J=8,2Гц,1H), 6,82(d, J=10,2Гц,1H).
(6)
Синтез 1-азидо-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-индена
К раствору продукта, полученного в примере получения 4-(5) (692 мг, 3,42 ммоль), и TEA (1,43 мл, 10,3 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли хлорметансульфонил хлорид (765 мг, 5,13 ммоль) при 0°C. И реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный NaHCO3 и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 1N HCl и солевым раствором, затем высушивали над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат выпаривали под вакуумом. К раствору остатка в DMF (10 мл) добавляли азид натрия (442 мг, 6,80 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 часов при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между диэтиловым эфиром и H2O. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (колонка Yamazen HI-FLASH™ размера M, 10 мл/мин., градиент 10%-30% AcOEt в н-гептане) с получением титульного соединения (320 мг, 1,41 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)
δ (ppm): 2,41(s,3H), 3,30-3,56(m,2H), 4,74(d, J=13,3Гц,1H), 6,81(d, J=7,8Гц,1H), 6,86(d, J=9,4Гц,1H).
(7)
Синтез 2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-амина
К раствору продукта, полученного в примере получения 4-(6) (320 мг, 1,41 ммоль), в воде (1 мл) и THF (5 мл) добавляли трифенилфосфин (554 мг, 2,11 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между AcOEt и 1N HCl. Полученный водный слой подщелачивали 5N NaOH. Водный слой экстрагировали AcOEt 3 раза и объединенный экстракт высушивали над безводным Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (180 мг, 0,895 ммоль).
ESI-MS; масса/заряд: 202 [M+H]+
(8)
Синтез трет-бутил-N-(2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил)сульфамоилкарбамата
К раствору продукта примера получения 4-(7) (180 мг, 0,895 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли [(трет-бутокси)карбонил]{[4-(диметилимино)пиридин-1(4H)-ил]сульфонил}амид (297 мг, 0,984 ммоль) и TEA (0,374 мл, 2,68 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 65,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли между AcOEt и 1N HCl. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением титульного соединения (257 мг, 0,676 ммоль).
ESI-MS; масса/заряд: 403 [M+Na]+
(9)
Синтез N-[(1
S
)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1
H
-инден-1-ил]сульфамида
К раствору продукта примера получения 4-(8) (257 мг, 0,676 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли 4N HCl в AcOEt (3,38 мл, 13,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 14 часов. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt) с получением титульного соединения (162 мг, 0,578 ммоль) в виде рацемата. Оптическое разделение полученного рацемата (162 мг, 0,578 ммоль) осуществляли с помощью HPLC (CHIRALPAK™ IF, I.D. 20 мм x 250 мм, 10 мл/мин., 10% EtOH в н-гексане) с получением титульного соединения (S)-изомера (71 мг, 0,253 ммоль; 98% энантиомерный избыток) в виде белого твердого вещества, который элюировали вторым со временем удержания 30 мин. среди 2 оптических изомеров.
ESI-MS; масса/заряд: 303[M+Na]+
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37(s,3H), 3,20-3,31(m,1H), 3,38-3,64(m,1H), 4,79(dd, J=14,3,8,8Гц,1H), 6,77(s,2H), 6,90-7,03(m,2H), 7,51(d, J=9,0Гц,1H).
(Справочный пример 1)
Кристаллографический анализ с помощью рентгеновских лучей N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамида
Белое твердое вещество, полученное в примере получения 1-(5), растворяли в MeOH и толуоле и перекристаллизовывали с помощью способа выпаривания растворителя. Рентгеноструктурный анализ проводили с использованием полученного одного кристалла. Результаты сбора данных и кристаллографического анализа кратко изложены в таблице 1, и данные атомных координат приведены в таблице 2. Абсолютную конфигурацию титульного соединения определяли исходя из таких результатов.
[Таблица 1]
Температура | 100 К |
Длина волны | 0,7107 Å |
Кристаллическая система, пространственная группа | Моноклинная, I2 |
Параметры кристаллической решетки | a = 12,975 (7) Å |
b = 4,963 (3) Å | |
с = 33,74 (2) Å | |
β = 98,15 (2)° | |
Объём | 2151 (2) Å3 |
Значение Z, расчетная плотность | 8, 1,755 г/см3 |
Размеры кристаллов | 0,20 × 0,10 × 0,10 мм |
Общее число отражений/ число отдельных отражений |
7908/4056 [Rint=0,0412] |
Завершенность | 70,1% |
Структурный раствор | Прямые способы (SHELX97) |
Способ уточнения | Полноматричный способ наименьших квадратов по F2 |
Отражение/параметр | 4056/341 |
Индикатор критерия согласия | 1,066 |
R-фактор (все данные) | 0,0398 |
R-фактор (I > 2σ (I)) | 0,0389 |
Параметр Флэка | -0,12 (8) |
Максимальные и минимальные пики на конечной разностной карте Фурье | 0,52 и -0,47 e/Å3 |
[Таблица 2]
Атом | x | y | z | B (экв.) |
S1 | 0,66860(5) | 1,1453(2) | 0,04848(2) | 0,523(13) |
S2 | 0,33982(5) | -0,3815(2) | 0,08182(2) | 0,534(13) |
F1 | 0,9462(2) | 1,1782(6) | 0,03401(6) | 2,55(5) |
F2 | 0,8837(2) | 0,7746(5) | 0,02197(5) | 1,94(4) |
F3 | 1,0477(2) | 0,1913(5) | 0,18786(5) | 1,72(4) |
F4 | 0,76903(13) | 0,7856(5) | 0,15680(5) | 1,45(4) |
F5 | 0,2629(2) | -0,4533(5) | 0,18975(6) | 1,63(4) |
F6 | 0,22095(13) | -0,0561(5) | 0,16562(6) | 1,79(4) |
F7 | 0,6409(2) | 0,5667(5) | 0,24296(7) | 3,28(6) |
F8 | 0,5767(2) | 0,0236(5) | 0,12874(6) | 1,73(4) |
O1 | 0,6856(2) | 1,3908(5) | 0,07134(6) | 0,87(4) |
O2 | 0,5685(2) | 1,0201(5) | 0,04407(6) | 0,83(4) |
O3 | 0,2877(2) | -0,6171(5) | 0,09423(6) | 1,04(4) |
O4 | 0,2906(2) | -0,2444(5) | 0,04672(6) | 1,01(4) |
N1 | 0,7474(2) | 0,9234(6) | 0,06963(7) | 0,63(4) |
N2 | 0,6931(3) | 1,2225(7) | 0,00419(8) | 1,42(6) |
N3 | 0,3529(2) | -0,1541(6) | 0,11579(7) | 0,89(5) |
N4 | 0,4581(2) | -0,4747(7) | 0,08027(8) | 1,04(5) |
C1 | 0,8556(2) | 0,9751(7) | 0,08358(8) | 0,71(5) |
C2 | 0,9295(3) | 0,9382(8) | 0,05181(9) | 1,30(6) |
C3 | 1,0297(3) | 0,8054(8) | 0,07165(9) | 1,22(6) |
C4 | 0,9960(2) | 0,6698(7) | 0,10748(8) | 0,79(5) |
C5 | 1,0477(2) | 0,4717(7) | 0,13193(9) | 0,93(6) |
C6 | 1,0004(3) | 0,3878(7) | 0,16354(9) | 1,02(6) |
C7 | 0,9074(3) | 0,4818(8) | 0,17276(9) | 1,16(6) |
C8 | 0,8589(2) | 0,6795(8) | 0,14792(9) | 1,09(6) |
C9 | 0,9001(2) | 0,7762(7) | 0,11510(9) | 0,71(5) |
C10 | 0,3896(2) | -0,2109(7) | 0,15757(8) | 0,59(5) |
C11 | 0,3017(3) | -0,2051(7) | 0,18443(9) | 0,95(5) |
C12 | 0,3446(3) | -0,0697(8) | 0,22358(10) | 1,41(6) |
C13 | 0,4388(3) | 0,0810(6) | 0,21379(9) | 0,82(5) |
C14 | 0,4979(3) | 0,2722(8) | 0,23671(9) | 1,49(6) |
C15 | 0,5824(3) | 0,3787(8) | 0,22139(11) | 1,97(7) |
C16 | 0,6111(3) | 0,3013(8) | 0,18533(11) | 1,76(7) |
C17 | 0,5503(3) | 0,1041(7) | 0,16364(9) | 1,03(6) |
C18 | 0,4642(2) | -0,0010(7) | 0,17711(8) | 0,82(5) |
H1 | 0,8635 | 1,1616 | 0,0948 | 0,85 |
H2A | 1,0846 | 0,9410 | 0,0798 | 1,47 |
H3B | 1,0558 | 0,6726 | 0,0536 | 1,47 |
H4 | 1,1123 | 0,3988 | 0,1269 | 1,11 |
H5 | 0,8778 | 0,4147 | 0,1950 | 1,39 |
H6 | 0,7232 | 0,7605 | 0,0729 | 0,75 |
H7 | 0,7480 | 1,3235 | 0,0061 | 1,17 |
H8 | 0,6988 | 1,0969 | -0,0114 | 1,91 |
H9 | 0,4243 | -0,3912 | 0,1598 | 0,71 |
H10A | 0,3645 | -0,2047 | 0,2449 | 1,69 |
H11B | 0,2929 | 0,0555 | 0,2324 | 1,69 |
H12 | 0,4811 | 0,3279 | 0,2620 | 1,78 |
H13 | 0,6696 | 0,3786 | 0,1756 | 2,11 |
H14 | 0,3371 | 0,0132 | 0,1088 | 1,07 |
H15 | 0,4673 | -0,6088 | 0,0648 | 2,80 |
H16 | 0,4954 | -0,3328 | 0,0723 | 2,37 |
(Справочный пример 2)
Кристаллографический анализ с помощью рентгеновских лучей N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамида
Белые твердые вещества, полученные в примере получения 3-(6), растворяли в EtOH и н-гексане и перекристаллизовывали с помощью температурного градиента с получением микрокристаллов. Микрокристаллы растворяли в Et2O и далее перекристаллизовывали с помощью сопособа выпаривания растворителя. Рентгеноструктурный анализ проводили с использованием полученного одного кристалла. Результаты сбора данных и кристаллографического анализа кратко изложены в таблице 3, и данные атомных координат приведены в таблице 4. Абсолютную конфигурацию титульного соединения определяли исходя из таких результатов.
[Таблица 3]
Температура | 100 К |
Длина волны | 1,5418 Å |
Кристаллическая система, пространственная группа | Моноклинная, P21 |
Параметры кристаллической решетки | a = 8,6474 (3) Å |
b = 7,6050 (2) Å | |
с = 8,7054 (3) Å | |
β = 100,345 (3)° | |
Объём | 563,19 (4) Å3 |
Значение Z, расчетная плотность | 2, 1,546 г/см3 |
Размеры кристаллов | 0,20 × 0,10 × 0,10 мм |
Общее число отражений/ число отдельных отражений |
5898/1998 [Rint=0,0479] |
Завершенность | 98,7% |
Структурный раствор | Прямые способы (SHELX97) |
Способ уточнения | Полноматричный способ наименьших квадратов по F2 |
Отражение/параметр | 1998/163 |
Индикатор критерия согласия | 1,128 |
R-фактор (все данные) | 0,0530 |
R-фактор (I > 2σ (I)) | 0,0481 |
Параметр Флэка | 0,02 (4) |
Максимальные и минимальные пики на конечной разностной карте Фурье | 0,34 и -1,02 e/Å3 |
[Таблица 4]
Атом | x | y | z | B (экв.) |
S1 | 0,1572(1) | 0,4621(1) | 0,5199(1) | 1,79(3) |
F2 | 0,0744(3) | 0,5656(4) | 0,8851(3) | 2,63(6) |
F3 | 0,0241(3) | 0,2859(4) | 0,8642(3) | 2,62(6) |
O5 | 0,1999(4) | 0,2897(4) | 0,4775(4) | 2,20(6) |
O18 | 0,1789(4) | 0,6092(4) | 0,4240(4) | 2,46(6) |
N6 | 0,2664(4) | 0,5054(4) | 0,6876(4) | 1,61(6) |
N7 | -0,0242(5) | 0,4536(7) | 0,5286(4) | 2,14(7) |
C8 | 0,1416(6) | 0,4043(6) | 0,9110(5) | 1,97(8) |
C9 | 0,2761(5) | 0,3829(5) | 0,8175(5) | 1,47(7) |
C10 | 0,4217(5) | 0,4048(6) | 0,9402(5) | 1,66(7) |
C11 | 0,5787(5) | 0,4130(6) | 0,9159(5) | 2,10(8) |
C12 | 0,6927(6) | 0,4239(6) | 1,0487(6) | 2,58(9) |
C13 | 0,6581(6) | 0,4274(6) | 1,1999(6) | 2,64(9) |
C14 | 0,5028(6) | 0,4174(6) | 1,2212(5) | 2,44(9) |
C15 | 0,3858(6) | 0,4041(6) | 1,0885(5) | 1,98(8) |
C16 | 0,2115(5) | 0,3830(7) | 1,0839(5) | 2,29(9) |
C17 | 0,6204(6) | 0,4078(8) | 0,7548(6) | 3,0(1) |
H4 | -0,067(5) | 0,377(7) | 0,559(5) | 0,0(8) |
H6 | 0,3203 | 0,6041 | 0,7001 | 1,93 |
H9 | 0,2736 | 0,2601 | 0,7759 | 1,76 |
H12 | 0,7997 | 0,4293 | 1,0370 | 3,10 |
H13 | 0,7406 | 0,4365 | 1,2877 | 3,16 |
H14 | 0,4771 | 0,4196 | 1,3228 | 2,93 |
H16A | 0,1713 | 0,4745 | 1,1475 | 2,75 |
H16B | 0,1871 | 0,2656 | 1,1225 | 2,75 |
H17A | 0,7336 | 0,3880 | 0,7636 | 3,64 |
H17B | 0,5920 | 0,5200 | 0,7018 | 3,64 |
H17C | 0,5626 | 0,3122 | 0,6945 | 3,64 |
H19 | -0,070(8) | 0,55(1) | 0,551(9) | 4(2) |
(Справочный пример 3)
Кристаллографический анализ с помощью рентгеновских лучей N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамида
Белые твердые вещества, полученные в примере получения 4-(9), растворяли в EtOH и перекристаллизовывали посредством способа диффузии пара с использованием толуола в качестве резервуарного раствора. Рентгеноструктурный анализ проводили с использованием одного кристалла, полученного выше.
Результаты сбора данных и кристаллографического анализа кратко изложены в таблице 5, и данные атомных координат приведены в таблице 6. Абсолютную конфигурацию титульного соединения определяли исходя из таких результатов.
[Таблица 5]
Температура | 100 К |
Длина волны | 0,7107 Å |
Кристаллическая система, пространственная группа | Моноклинная, P21 |
Параметры кристаллической решетки | a = 4,708 (7) Å |
b = 7,495 (11) Å | |
с = 15,66 (3) Å | |
β = 90,926 (3)° | |
Объём | 553 (2) Å3 |
Значение Z, расчетная плотность | 2, 1,684 г/см3 |
Размеры кристаллов | 0,20 × 0,20 × 0,02 мм |
Общее число отражений/ число отдельных отражений |
6974/2195 [Rint=0,1065] |
Завершенность | 77,4% |
Структурный раствор | Прямые способы (SHELX97) |
Способ уточнения | Полноматричный способ наименьших квадратов по F2 |
Отражение/параметр | 2195/172 |
Индикатор критерия согласия | 1,132 |
R-фактор (все данные) | 0,0914 |
R-фактор (I > 2σ (I)) | 0,0692 |
Параметр Флэка | 0,0 (3) |
Максимальные и минимальные пики на конечной разностной карте Фурье | 0,71 и -0,71 e/Å3 |
[Таблица 6]
Атом | x | y | z | B (экв.) |
S1 | 1,2336(3) | 0,2417(3) | 0,09702(9) | 1,89(3) |
F1 | 1,0091(8) | 0,0964(5) | 0,2896(3) | 2,14(7) |
F2 | 1,4190(8) | 0,1968(6) | 0,3304(3) | 2,33(8) |
F3 | 0,3417(8) | 0,8204(6) | 0,4194(3) | 2,60(8) |
O1 | 1,0577(10) | 0,1451(7) | 0,0386(3) | 2,31(9) |
O2 | 1,4639(10) | 0,1479(7) | 0,1365(3) | 2,21(9) |
N1 | 1,0183(11) | 0,3243(8) | 0,1649(3) | 1,79(10) |
N2 | 1,3717(12) | 0,4204(9) | 0,0564(4) | 2,24(11) |
C1 | 1,1199(13) | 0,3943(9) | 0,2475(4) | 1,75(11) |
C2 | 1,1449(12) | 0,2475(10) | 0,3169(4) | 1,80(10) |
C3 | 1,012(2) | 0,3159(10) | 0,3983(4) | 1,94(11) |
C4 | 0,8503(12) | 0,4786(9) | 0,3690(4) | 1,52(11) |
C5 | 0,659(2) | 0,5802(9) | 0,4157(4) | 1,80(11) |
C6 | 0,5365(12) | 0,7227(10) | 0,3758(4) | 1,63(11) |
C7 | 0,6039(13) | 0,7793(9) | 0,2942(4) | 1,97(12) |
C8 | 0,7994(12) | 0,6798(9) | 0,2484(4) | 1,65(11) |
C9 | 0,916(2) | 0,5260(9) | 0,2861(4) | 1,73(11) |
C10 | 0,8837(13) | 0,7403(11) | 0,1616(4) | 2,09(11) |
H1 | 1,3090 | 0,4527 | 0,2402 | 2,10 |
H2A | 0,8836 | 0,2258 | 0,4229 | 2,32 |
H3B | 1,1601 | 0,3476 | 0,4414 | 2,32 |
H4 | 0,6160 | 0,5510 | 0,4731 | 2,16 |
H5 | 0,5189 | 0,8832 | 0,2702 | 2,36 |
H6B | 1,0913 | 0,7399 | 0,1579 | 2,51 |
H7C | 0,8122 | 0,8614 | 0,1515 | 2,51 |
H8A | 0,8030 | 0,6593 | 0,1185 | 2,51 |
H9 | 0,8355 | 0,3277 | 0,1523 | 2,15 |
H10 | 1,53(2) | 0,404(12) | 0,022(6) | 4(2) |
H11 | 1,23(3) | 0,49(2) | 0,008(8) | 7(3) |
Примеры фармакологических испытаний
Авторы настоящего изобретения проводили исследования с использованием испытания с горячей пластинкой на мышах для подтверждения обезболивающего эффекта при острой боли и с использованием модель хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI) для подтверждения обезболивающего эффекта при хронической боли, соответственно. Кроме того, авторы настоящего изобретения проводили исследование с использованием испытания с формалином на мышах для подтверждения обезболивающего эффекта при острой постоянной боли.
Соединение, раскрытое в примере 1 патентного литературного источника 1, (N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)сульфамид), и соединение, раскрытое в примере 7 патентного литературного источника 2, ((2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметил)-сульфамид), получали в соответствии с патентными источниками 1 и 2 и применяли в качестве эталонных соединений (1 и 2), соответственно.
(Пример испытания 1)
Испытание с горячей пластинкой на мышах
Испытание с горячей пластинкой на мышах проводили для определения эффективности при острой боли. В данной модели скрытое состояние ответа на первую боль записывали как меру чувствительности к боли (Malmberg, A. and Yaksh, T., Pain. 1995, 60: 83-90).
<Способы>
В данном эксперименте применяли самцов мышей C57BL/6NCrlCrlj (Charles River, Япония) в возрасте 6 недель (n = 4-10, для каждой обработки). Горячую пластину (модель MK 350, Muromachi Kikai Co. Ltd.) устанавливали на 53°C. Для перорального введения испытуемое соединение суспендировали в водном растворе, содержащем 0,45% метилцеллюлозы/4,5% кремофора/10% диметилсульфоксида, с получением суспензии с объемом дозирования 10 мл/кг и суспензию вводили перорально за 60 минут до испытания с горячей пластинкой. В качестве положительного контроля применяли морфин и в качестве отрицательного контроля применяли отдельный смешанный растворитель (среду), не содержащий испытуемое соединение.
Каждую мышь помещали на горячую пластину и немедленно начинали измерение с секундомером. Измеряли время скрытого состояния до первого болевого ответа (облизывание лапы или прыжок для побега). Время окончания устанавливали на 30 секунд во избежание излишнего повреждения тканей и мышь немедленно удаляли с горячей пластины после измерения. Все данные выражены как среднее±SEM. Все статистические анализы проводили с использованием критерия множественного сравнения Хольма-Сидака. p-Значения менее 0,05 оценивали как статистически значимые в данном эксперименте.
<Результаты>
Результаты испытания с горячей пластинкой на мышах приведены на фигуре 1. Значения времени скрытого состояния до первого болевого ответа были значительно увеличенными при предварительном введении испытуемых соединений 1, 2, 3 и 4. Данные результаты демонстрируют обезболивающий эффект испытуемых соединений при острой боли.
(Пример испытания 2)
Модель хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI)
Модель хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI) применяли для определения эффективности при хронической боли. В данной модели тактильную аллодинию, характерный симптом у пациентов с хронической болью, можно оценивать с использованием порога ответа на механическую стимуляцию нитями фон Фрея в виде индекса (Bennett, G. J. и Xie, Y. K., (Pain 1988; 33: p87-107).
<Способы>
В данном эксперименте использовали самцов крыс SD (Charles River, Япония) в возрасте 6 недель (n=4, каждую обработку проводили в общей сложности дважды). Модель хронического компрессионного повреждения нерва крысы (CCI) получали в соответствии со способом Bennett и Xie, выше.
Общий седалищный нерв подвергали отслаиванию на уровне середины бедра через двуглавую мышцу бедра под анестезией изофлураном. Четыре лигатуры (4-0 шелк) неплотно накладывали вокруг седалищного нерва на расстоянии приблизительно 1 мм. Двуглавую мышцу бедра и кожу зашивали.
На 14 день после хирургического вмешательства оценивали эффективность соединений при тактильной аллодинии. Животных помещали в клетки с дном из проволочной сетки на 30 минут перед началом эксперимента для акклиматизации. Испытуемое соединение суспендировали в водном растворе, содержащем 0,45% метилцеллюлозы/4,5% кремофора/10% диметилсульфоксида, с получением суспензии с объемом дозирования 10 мл/кг и суспензию вводили перорально. Отдельный указанный выше смешанный растворитель (среду), не содержащий испытуемое соединение, применяли в качестве отрицательного контроля. Порог ответа на механическую стимуляцию измеряли посредством применения нитей фон Фрея при силах изгибания (0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8, и 15 г) к подошвенной поверхности задней лапы в соответствии с Chaplan et al. (J Neuroscience Methods 1994; 53(1): p.55-63). Нити фон Фрея подносили к лапе в течение 6 секунд для оценки реакции избегания. 50% порог ответа определяли в соответствии со способом "вверх и вниз" Dixon (Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1980; 20: p.441-462). Измерение проводили перед введением и в моменты времени 30, 90 и 180 минут после введения. Все данные выражены как среднее±SEM. Все статистические анализы проводили с использованием двусторонных повторных измерений ANOVA с последующим тестом Даннета. p-Значения менее 0,05 оценивали как статистически значимые в данном эксперименте.
<Результаты>
Результаты тактильной аллодинии в модели CCI приведены в таблицах 7, 8, 9 и 10. Испытуемые соединения 1 и 2 проявляли статистически значимый обезболивающий эффект при 50 мг/кг.
[Таблица 7]
50% порог ответа в испытании с нитями фон Фрея
Обработка | 50% порог ответа (г) | |||
Предварительная | 30 мин. | 90 мин. | 180 мин. | |
Среда | 2,5 ± 0,1 | 2,4 ± 0,2 | 2,6 ± 0,2 | 2,7 ± 0,1 |
Соединение 1 10 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 3,2 ± 0,3 | 4,4 ± 0,5 | 3,1 ± 0,3 |
Соединение 1 50 мг/кг |
2,3 ± 0,2 | 6,0 ± 0,7** | 11,4 ± 1,4** | 5,3 ± 0,6** |
**P < 0,01 по сравнению со средой (тест Даннета)
[Таблица 8]
50% порог ответа в испытании с нитями фон Фрея
Обработка | 50% порог ответа (г) | |||
Предварительная | 30 мин. | 90 мин. | 180 мин. | |
Среда | 2,3 ± 0,3 | 2,3 ± 0,2 | 2,3 ± 0,2 | 2,2 ± 0,2 |
Соединение 2 10 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 3,2 ± 0,4 | 4,1 ± 0,5 | 3,1 ± 0,2 |
Соединение 2 50 мг/кг |
2,3 ± 0,2 | 4,2 ± 0,6** | 7,6 ± 1,1** | 4,0 ± 0,5** |
** P < 0,01 по сравнению со средой (тест Даннета)
[Таблица 9]
50% порог ответа в испытании с нитями фон Фрея
Обработка | 50% порог ответа (г) | |||
Предварительная | 30 мин. | 90 мин. | 180 мин. | |
Среда | 2,4 ± 0,1 | 2,0 ± 0,2 | 3,5 ± 0,6 | 2,9 ± 0,2 |
Соединение 3 10 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 2,6 ± 0,4 | 3,5 ± 0,7 | 3,9 ± 0,4 |
Соединение 3 50 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 3,1 ± 0,4 | 3,2 ± 0,5 | 4,0 ± 0,4 |
Соединение 4 10 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 3,6 ± 0,4 | 5,2 ± 1,5 | 5,2 ± 1,0 |
Соединение 4 50 мг/кг |
2,4 ± 0,2 | 4,3 ± 0,9 | 6,9 ± 1,5 | 5,6 ± 1,6 |
[Таблица 10]
50% порог ответа в испытании с нитями фон Фрея
Обработка | 50% порог ответа (г) | |||
Предварительная | 30 мин. | 90 мин. | 180 мин. | |
Среда | 2,6 ± 0,2 | 2,5 ± 0,1 | 2,7 ± 0,1 | 2,7 ± 0,2 |
Сравнительное соединение 1 10 мг/кг |
2,5 ± 0,2 | 2,7 ± 0,4 | 3,4 ± 0,2 | 3,4 ± 0,3 |
Сравнительное соединение 1 50 мг/кг |
2,5 ± 0,2 | 3,5 ± 0,3 | 3,9 ± 0,3** | 2,8 ± 0,2 |
Сравнительное соединение 2 10 мг/кг |
2,6 ± 0,2 | 2,9 ± 0,4 | 3,2 ± 0,4 | 3,0 ± 0,2 |
Сравнительное соединение 2 50 мг/кг |
2,6 ± 0,2 | 3,5 ± 0,3* | 4,5 ± 0,4** | 3,6 ± 0,6 |
* P < 0,05, ** P < 0,01 по сравнению со средой (тест Даннета)
Как показано в таблицах 7 и 8, порог ответа на механическую стимуляцию увеличивался примерно дозозависимым способом при предварительном введении испытуемых соединений 1 и 2.
Данные результаты демонстрируют обезболивающий эффект испытуемых соединений на животной модели хронической боли.
(Пример испытания 3)
Испытание с формалином
Соединения исследовали во второй фазе испытания с формалином для определения обезболивающего эффекта при острой постоянной боли. В данной модели продолжительность ответов, вызванных болью (такое поведение, как облизывание или кусание лапы с инъецированным формалином) применяли в качестве индекса оценки (Dubuisson and Dennis (Pain, 4: p.161-174 (1977)).
<Способы>
В данном эксперименте применяли самцов мышей CD1 (ICR) (Charles River, Япония) в возрасте от 5 до 6 недель (n = 6-16, для каждой обработки). Ответы, вызванные болью, измеряли с помощью автоматического устройства для анализа поведения (MicroAct (Neuroscience, Inc.)) в соответствии с определением изменений магнитного поля. За день до оценки болевого ответа небольшой магнит для определения изменений в магнитном поле помещали в тыл стопы задней конечности под анестезией изофлераном.
Для перорального введения испытуемое соединение суспендировали в растворе, содержащем 0,45% метилцеллюлозы/4,5% кремофора/10% диметилсульфоксида, с получением суспензии с объемом дозирования 10 мл/кг и суспензию вводили перорально. Отдельный смешанный растворитель (среду), как указано выше, не содержащий испытуемое соединение, применяли в качестве отрицательного контроля. Габапентин вводили внутрибрюшинно в качестве положительного контроля. 2,5% раствор формалина готовили путем разведения раствора формальдегида (Wako Pure Chemical Industries) физиологическим раствором (Otsuka Pharmaceutical). Через промежуток времени от 40 минут до часа после введения испытуемого соединения или положительного контроля 10 мкл 2,5% раствора формалина вводили подкожно в левую заднюю подушечку стопы. Мышь помещали в камеру для наблюдения сразу после введения для измерения.
Для оценки обезболивающего эффекта во второй фазе измеряли длительность показателей поведения, таких как облизывание или кусание лапы, с помощью автоматического устройства для анализа поведения через 15-45 минут после введения 2,5% раствора формалина.
Все данные выражены как среднее±SEM. Все статистические анализы проводили с использованием критерия множественного сравнения Хольма-Сидака. p-Значения менее 0,05 оценивали как статистически значимые в данном эксперименте.
<Результаты>
Результаты испытания с формалином приведены на фигуре 2. Как показано на фигуре 2, длительность болевого ответа была значительно сниженной с точки зрения статистики при предварительном введении испытуемых соединений 1, 2, 3 и 4. Данные результаты демонстрируют обезболивающий эффект соединений в животной модели острой постоянной боли.
Claims (10)
1.Терапевтическое и/или профилактическое средство против острой и/или хронической боли, содержащее соединение, выбранное из следующей группы:
(1) N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид,
(2) (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)сульфамид,
(3) N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид и
(4) N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]сульфамид,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2.Терапевтическое и/или профилактическое средство против боли по п. 1, где боль представляет собой невропатическую боль.
3.Терапевтическое и/или профилактическое средство против боли по п. 1, где боль представляет собой боль в результате диабетической невропатии, невропатии тройничного нерва или постгерпетической невралгии.
4.Терапевтическое и/или профилактическое средство против боли по любому из пп. 1-3, где средство вводят перорально, сублингвально, интраназально, ректально, посредством введения в десны, внутривенно, внутримышечно, интраартикулярно, подкожно, ингаляционно, чрескожно или эпидурально.
5.Терапевтическое и/или профилактическое средство против боли по любому из пп. 1-3, где средство вводят перорально, сублингвально, внутривенно, внутримышечно, интраартикулярно, подкожно, чрескожно или эпидурально.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-262743 | 2013-12-19 | ||
JP2013262743 | 2013-12-19 | ||
PCT/JP2014/083374 WO2015093515A1 (ja) | 2013-12-19 | 2014-12-17 | 1-インダンスルファミド誘導体を含む疼痛の治療および/または予防剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016122189A RU2016122189A (ru) | 2018-01-24 |
RU2678571C1 true RU2678571C1 (ru) | 2019-01-30 |
Family
ID=53402860
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016122189A RU2678571C1 (ru) | 2013-12-19 | 2014-12-17 | Терапевтическое и/или профилактическое средство, содержащее производное 1-индансульфамида, против боли |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9610262B2 (ru) |
EP (1) | EP3085369B1 (ru) |
JP (1) | JP6518595B2 (ru) |
KR (1) | KR102250214B1 (ru) |
CN (1) | CN105792821B (ru) |
AU (1) | AU2014367781B2 (ru) |
BR (1) | BR112016012833B1 (ru) |
CA (1) | CA2932529C (ru) |
ES (1) | ES2673876T3 (ru) |
IL (1) | IL246036B (ru) |
MX (1) | MX370898B (ru) |
RU (1) | RU2678571C1 (ru) |
SG (1) | SG11201604484UA (ru) |
WO (1) | WO2015093515A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2019239394A1 (en) | 2018-03-20 | 2020-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Epilepsy treatment agent |
WO2023210617A1 (ja) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | パーキンソン病治療用医薬組成物 |
KR20240069904A (ko) | 2022-11-11 | 2024-05-21 | 덕산에테르씨티 주식회사 | 내화성능 및 강도가 보강된 압력용기 |
KR20240069903A (ko) | 2022-11-11 | 2024-05-21 | 덕산에테르씨티 주식회사 | 내화성능 및 강도가 보강된 압력용기 |
KR20240069905A (ko) | 2022-11-11 | 2024-05-21 | 덕산에테르씨티 주식회사 | 내화성능 및 강도가 보강된 압력용기 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007075752A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20080096903A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Wyeth | Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof |
RU2012110908A (ru) * | 2012-03-22 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофармокс" | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明(cyclopamine)類似物類 |
EP2417101B1 (en) * | 2009-04-09 | 2013-10-23 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Indane derivatives |
TW201217312A (en) * | 2010-09-22 | 2012-05-01 | Gruenenthal Gmbh | Substituted benzamide compounds |
US9018260B2 (en) * | 2012-06-21 | 2015-04-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Indanesulfamide derivatives |
-
2014
- 2014-12-17 AU AU2014367781A patent/AU2014367781B2/en active Active
- 2014-12-17 SG SG11201604484UA patent/SG11201604484UA/en unknown
- 2014-12-17 MX MX2016007370A patent/MX370898B/es active IP Right Grant
- 2014-12-17 ES ES14871860.4T patent/ES2673876T3/es active Active
- 2014-12-17 CA CA2932529A patent/CA2932529C/en active Active
- 2014-12-17 JP JP2015553575A patent/JP6518595B2/ja active Active
- 2014-12-17 EP EP14871860.4A patent/EP3085369B1/en active Active
- 2014-12-17 WO PCT/JP2014/083374 patent/WO2015093515A1/ja active Application Filing
- 2014-12-17 US US15/102,046 patent/US9610262B2/en active Active
- 2014-12-17 KR KR1020167014850A patent/KR102250214B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-17 BR BR112016012833-8A patent/BR112016012833B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-17 RU RU2016122189A patent/RU2678571C1/ru active
- 2014-12-17 CN CN201480066081.3A patent/CN105792821B/zh active Active
-
2016
- 2016-06-05 IL IL246036A patent/IL246036B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007075752A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070191452A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20080096903A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Wyeth | Sulfamoyl-containing derivatives and uses thereof |
RU2012110908A (ru) * | 2012-03-22 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофармокс" | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112016012833A2 (ru) | 2017-08-08 |
WO2015093515A1 (ja) | 2015-06-25 |
AU2014367781A1 (en) | 2016-06-23 |
MX370898B (es) | 2020-01-09 |
KR102250214B1 (ko) | 2021-05-07 |
US20160303058A1 (en) | 2016-10-20 |
EP3085369B1 (en) | 2018-04-04 |
JP6518595B2 (ja) | 2019-05-22 |
EP3085369A4 (en) | 2017-05-10 |
IL246036B (en) | 2018-11-29 |
IL246036A0 (en) | 2016-07-31 |
ES2673876T3 (es) | 2018-06-26 |
US9610262B2 (en) | 2017-04-04 |
CA2932529C (en) | 2022-03-22 |
RU2016122189A (ru) | 2018-01-24 |
AU2014367781B2 (en) | 2019-07-04 |
JPWO2015093515A1 (ja) | 2017-03-23 |
EP3085369A1 (en) | 2016-10-26 |
BR112016012833B1 (pt) | 2022-11-16 |
CN105792821B (zh) | 2018-05-04 |
CN105792821A (zh) | 2016-07-20 |
MX2016007370A (es) | 2016-10-03 |
KR20160106053A (ko) | 2016-09-09 |
SG11201604484UA (en) | 2016-07-28 |
CA2932529A1 (en) | 2015-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678571C1 (ru) | Терапевтическое и/или профилактическое средство, содержащее производное 1-индансульфамида, против боли | |
RU2619937C2 (ru) | Новое индансульфамидное производное | |
CN110088107B (zh) | 化合物、组合物及其用途 | |
AU2002237654B2 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
AU2021215274B2 (en) | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof | |
JP2001516718A (ja) | 5−HT再取り込み阻害剤およびh5−HT1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストの組み合わせ | |
EP3201178B1 (en) | Arylalkylpiperazines for use as neuroprotective agents | |
JP2001516719A (ja) | モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびh5−HT1Bアンタゴニストまたは部分的アゴニストの組み合わせ | |
JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
KR20190065246A (ko) | 화합물 및 조성물 및 이들의 용도 | |
JP2021073171A (ja) | (r)−ジミラセタム(1)と(s)−ジミラセタム(2)を非ラセミ比で含む相乗的組成物 | |
Andrés et al. | Synthesis of 3a, 4-dihydro-3H-[1] benzopyrano [4, 3-c] isoxazoles, displaying combined 5-HT uptake inhibiting and α2-adrenoceptor antagonistic activities: a novel series of potential antidepressants | |
CA2872324C (en) | Metabolites of (1r-trans)-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide | |
EP4190770A1 (en) | Dual regulator for mglur5 and 5-ht2a receptors and use thereof | |
WO2007020631A2 (en) | Tetracyclic benzofuran derivatives with therapeutic activities | |
TWI387455B (zh) | 苯并-稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療疼痛之用途 | |
WO2012131096A1 (en) | Novel heterocyclic compounds as modulators of sphingolipid signaling and uses thereof | |
CA2736559A1 (en) | Novel pharmaceutical composition for treating nociceptive pain | |
JP2022510362A (ja) | R-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンとS-2-(置換スルホニル)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オンを非ラセミ比で含む相乗的組成物 | |
JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
GB2413322A (en) | Nefopam analogues |