BR112016012833B1 - Agente terapêutico e/ou preventivo compreendendo derivado de 1-indansulfamida para dor - Google Patents
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Abstract
AGENTE TERAPÊUTICO E/OU PREVENTIVO COMPREENDENDO DERIVADO DE 1-INDANSULFAMIDA PARA DOR. Um medicamento compreendendo um composto de 1-indansulfamidas como N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il]sulfamida, ou N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem um efeito analgésico no teste da placa quente em camundongos e no modelo de lesão por constrição de nervo em ratos e é, portanto, promissor como um agente terapêutico para a dor aguda e crônica.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um agente terapêutico e/ou profilático para dor compreendendo um derivado de 1-indanossulfamida, um sal deste ou um pró-fármaco deste.
[002] De acordo com a classificação da International Association for the Study of Pain (IASP), a "dor” é definida como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com danos teciduais existentes ou potenciais, ou descrita em termos de tais danos” (Literatura não patentária 1).
[003] A dor geralmente é classificada como sendo aguda ou crônica. A dor aguda é uma dor que esteve presente por menos de três meses. A dor aguda começa de forma repentina e na maioria dos casos é intensa em termos qualitativos. A dor aguda pode ser causada por vários eventos ou circunstâncias, tais como cirurgia, ossos quebrados, tratamento dentário, queimaduras ou cortes, etc. A dor crônica e uma dor que persiste por mais de três meses. A dor crônica comum inclui dor de cabeça, dor na parte inferior das costas, dor devido ao câncer, dor devido à artrite, dor neuropática, dor psicogênica (dor que ocorre na ausência de uma causa física de dor, tal como doença ou lesão anterior). A dor neuropática, que também foi traduzida em dor neurogênica, é uma dor refratária que resulta de danos ou doenças afetando o sistema nervoso sensorial somático central ou periférico, incluindo neuropatia diabética, neuralgia do nervo trigêmeo e neuralgia posterpética (Literaturas não patentárias 2 e 3).
[004] A dor é um problema médico comum e o alívio da dor é um importante objetivo terapêutico. A dor é mais comumente tratada com analgésicos. Os analgésicos são em geral divididos em três categorias: (1) analgésicos opioides; (2) analgésicos não opioides, como esteroides anti- inflamatórios, acetaminofeno e dipirona; e (3) "analgésicos adjuvantes" (um grupo diverso de fármacos que são conhecidos como "fármacos que não possuem ação analgésica como principal ação farmacológica, mas que podem aumentar um efeito analgésico quando usados em combinação com analgésicos e apresentam um efeito analgésico em determinadas circunstâncias").
[005] Enquanto os analgésicos opioides fornecem um forte efeito analgésico por atuarem no receptor de opioides no sistema nervoso central, seu uso é limitado devido às suas reações farmacológicas adversas graves e sua dependência. Apesar dos analgésicos não opioides terem um efeito analgésico, o efeito é fraco e várias reações farmacológicas adversas podem ser induzidas. Além disso, ainda não foi encontrado nenhum fármaco terapêutico eficaz contra a dor crônica tal como dor neuropática associada com neuropatia diabética, neuropatia do nervo trigêmeo e herpes zóster, e o desenvolvimento de um fármaco eficaz para uma faixa ampla de dor, incluindo dor aguda e dor crônica, tem sido desejável.
[006] Apesar de uma variedade de analgésicos estar atualmente disponível para o tratamento da dor, ainda existe uma necessidade médica significativa não atendida em relação ao tratamento da dor. Relatos recentes estimam que um efeito analgésico adequado da dor aguda é realizada em apenas um dentre quatro pacientes recebendo tratamento cirúrgico (Literaturas não patentárias 4 e 5). Além disso, o tratamento inadequado da dor aguda pode resultar em uma variedade de sintomas, incluindo ansiedade, depressão, insônia, fadiga, diminuição do apetite, náusea e vômito. Além disso, dor aguda não resolvida pode progredir para dor crônica.
[007] Por outro lado, como dor crônica preocupante, a WHO estima que 20% da população mundial tem algum grau de dor crônica. A dor crônica tem um impacto significativo tanto em custos de saúde diretos como custos indiretos associados (por exemplo, pagamentos devido à incapacidade, produtividade perdida). Como alívio adequado não pode ser alcançado em cerca de 40% dos pacientes com dor crônica, a dor crônica agora é considerada um problema de saúde pública significativo (Literatura não patentária 6).
[008] Tratamento eficaz para a dor aguda e a dor crônica continua sendo uma necessidade médica não atendida de muitos pacientes. Portanto, é bastante desejável desenvolver um agente terapêutico eficaz para a dor aguda e a dor crônica.
[009] Como modelos animais de dor aguda, são conhecidos modelos de avaliação de dor transiente, como o teste de retirada da cauda ("tail-flick test"), um teste de sacudida/pulo ("flinch/jump test"), um teste de placa quente ("hot-plate test"), um teste de preensão ("pinch test"). Como modelo de dor aguda persistente, um teste de formalina é usado. (Literatura não patentária 7)
[010] Por outro lado, como modelos de dor crônica, são conhecidos um modelo de lesão por constrição crônica de rato (o modelo CCl ("chronic constriction injury model")) e similares. Classificado de acordo com a causa da dor, o modelo CCl é considerado um modelo de doença que corresponde à dor neuropática. (Literatura não patentária 8)
[011] Como derivados de sulfamida com um efeito analgésico, são conhecidos os compostos de baixo peso molecular revelados nas Literaturas patentárias 1 e 2. No entanto, derivados de 1-Indanossulfamida com um efeito analgésico não são conhecidos. Lista de Citações Literatura patentária Literatura patentária 1: WO2007/095615 Literatura patentária 2: WO2007/075752 Literatura não patentária Literatura não patentária 1: International Association for the Study of Pain (1979), "Pain Definitions", Pain 6(3): 247-248 Literatura não patentária 2: "Japanese translation of Neuropathic Pain - A report of Terminology Committee, the Japan Society of Pain Clinicians", Journal of Japan Society of Pain Clinicians (2009), 16(4) 509-514 Literatura não patentária 3: Treede, R.D., Jensen,T.S., Campbell,J.N., et al., (2008), "Neuropathic pain: Redefinition and a grading system for clinical and research purposes", Neurology 70: 1630-1635 Literatura não patentária 4: Phillip, D.M. (2000), "JCAHO: Pain management standards are unveiled", JAMA 284(4): 428-429 Literatura não patentária 5: Wu, C.L. e Raja, S.N. (2011), "Treatment of acute postoperative pain", Lancet 377(9784): 2215-2225 Literatura não patentária 6: Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R. e Gallacher, D. (2006), "Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment", European Journal of Pain 10 (4): 287-333 Literatura não patentária 7: Dubuisson, D. e Stephen, G. (1977), "The formalin test: A quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats", Pain 4(2): 161-174 Literatura não patentária 8: Wang, L.X. e Wang, Z. (2003), "Animal and cellular models of chronic pain" Advanced Drug Delivery Reviews 55(8): 949-965
[012] Um objeto da presente invenção é proporcionar um agente terapêutico e/ou profilático para dor, que exiba um efeito analgésico em vários modelos animais e possa ser aplicável para vários tipos de dor.
[013] Os presentes inventores realizaram estudos usando o teste da placa quente em camundongos para confirmar um efeito analgésico na dor aguda e usando o modelo de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos para confirmar um efeito analgésico na dor crônica, respectivamente.
[014] Como resultados do estudo usando o teste da placa quente em camundongos, os inventores descobriram que derivados de 1- indanossulfamida têm um efeito inibitório na dor aguda induzida por estímulo nociceptivo. Além disso, como resultados do estudo usando o modelo de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos, os inventores descobriram que derivados de 1-indanossulfamida têm um efeito inibitório na dor crônica causada por ligação de nervo. Os inventores concretizaram, assim, a presente invenção.
[015] Especificamente, a presente invenção refere-se a: [1] Um agente terapêutico e/ou profilático para dor compreendendo um composto selecionado do seguinte grupo: [2] N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida, [3] (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamida, [4] N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida, e [5] N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; [6] O agente terapêutico e/ou profilático de acordo com [1], em que a dor é dor aguda ou dor crônica; [7] O agente terapêutico e/ou profilático para dor de acordo com [1], em que a dor é dor neuropática; [8] O agente terapêutico e/ou profilático para dor de acordo com [1], em que a dor é neuropatia diabética, neuropatia do nervo trigêmeo ou neuralgia posterpética; [9] O agente terapêutico e/ou profilático para dor de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que o agente é administrado por via oral, sublingual, intranasal, retal, intragengival, intravenosa, intramuscular, intraarticular, subcutânea, inalatória, transdérmica ou epidural; e [10] O agente terapêutico e/ou profilático para dor de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que o agente é administrado por via oral, sublingual, intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea, transdérmica ou epidural.
[016] O agente de acordo com a presente invenção tem um efeito inibitório na dor aguda induzida por estímulos nociceptivos no teste da placa quente em camundongos e na dor crônica causada por ligação de nervo no modelo CCl em ratos. Além disso, o agente de acordo com a presente invenção exibe um efeito analgésico no teste da formalina em camundongos que é um modelo animal de dor aguda persistente. O agente da presente invenção pode, portanto, ser usado como um agente terapêutico e/ou um agente profilático para dor aguda e dor crônica.
[017] A Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados do Exemplo de teste 1 no qual os Compostos de teste 1, 2, 3 e 4 são administrados.
[018] A Fig. 2 é um gráfico que mostra os resultados do Exemplo de teste 3 no qual os Compostos de teste 1, 2, 3 e 4 são administrados.
[019] A presente invenção é descrita em detalhe a seguir.
[020] Apesar do composto 1-indanossulfamida usado na invenção poder ter polimorfos cristalinos, o composto não é limitado a nenhum dos polimorfos e pode estar presente como uma única forma cristalina ou uma mistura de formas cristalinas isoladas. E uma forma amorfa também está incluída.
[021] Além disso, o composto pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis e vários solvatos.
[022] A seguir no presente documento, os significados de termos, símbolos e similares descritos na presente memória descritiva são explicados.
[023] O "sal farmaceuticamente aceitável” na presente memória descritiva não é particularmente limitado desde que forme um sal com o composto e seja farmaceuticamente aceitável.
[024] Um solvato significa um estado em que um solvente usado numa reação ou cristalização é incorporado em um cristal, sem formar uma ligação covalente com a molécula ou o íon do composto. Exemplos de um solvato são um hidrato, alcoolato (etanolato) e similares.
[025] Os compostos de material de início, intermediários e vários reagentes na produção do composto usado na invenção podem formar sais ou solvatos, todos variando dependendo do material de início, do solvente usado ou similares, e não estão particularmente limitados desde que não inibam a reação. Igualmente, é claro que o solvente usado varia dependendo do material de início, do reagente ou similares, e não está particularmente limitado desde que não iniba a reação e dissolva o material de início até certo ponto. Quando os compostos são obtidos como formas livres, podem ser convertidos em sais ou solvatos aceitáveis por métodos convencionais.
[026] Vários isômeros dos compostos ou dos intermediários da presente invenção (tais como isômeros geométricos, isômeros ópticos, rotâmeros, estereoisômeros, tautômeros e similares) podem ser purificados e isolados usando meios de separação comuns, por exemplo, recristalização, formação de sal diastereoisomérico, resolução enzimática e vários métodos de cromatografia (tais como cromatografia em camada delgada, cromatografia em coluna e cromatografia gasosa).
[027] Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos usados na presente invenção podem ser formulados por métodos convencionais, e exemplos de formas de dosagem incluem formulações orais (tais como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas e xaropes), comprimidos sublinguais, injeções (para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração intraperitoneal, administração intra-articular ou administração epidural) e preparações externas (tais como formulações de absorção transdérmica (tais como pomadas e emplastros), preparações nasais, supositórios e similares).
[028] As formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós podem conter usualmente 0,001 a 99,5% em peso, preferencialmente 0,01 a 90% em peso ou similares, dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis usados na presente invenção.
[029] Quando são fabricadas formulações sólidas orais, comprimidos, grânulos, pós e cápsulas podem ser preparados por adição de diluentes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, corantes ou similares aos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário e tratamento por métodos convencionais. Essas formulações também podem ser revestidas com um filme quando necessário.
[030] Exemplos de diluentes incluem lactose, amido de milho e celulose microcristalina, exemplos de ligantes incluem hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, e exemplos de desintegrantes incluem cálcio de carboximetilcelulose e croscarmelose sódica.
[031] Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio, e exemplos de corantes incluem óxido de titânio.
[032] Exemplos de agentes de revestimento de filme incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose.
[033] Não existe, é claro, limitação em relação aos excipientes mencionados acima.
[034] Para produzir uma injeção (para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração intraperitoneal, administração intra-articular ou administração epidural), um corretor de pH, um agente tamponante, um agente de suspensão, emulsificantes, agentes solubilizantes, antioxidantes, conservantes (agente antisséptico), um agente isotonizante ou similares podem ser adicionados ao composto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis conforme o caso, e a produção realizada por um método comum. Pode também ser liofilizado como uma preparação liofilizada que será dissolvida quando utilizada. Tais injeções podem ser administradas, por exemplo, na veia, debaixo da pele, ou no músculo.
[035] Exemplos de corretores de pH e agentes tamponantes incluem ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos e/ou seus sais, exemplos de agentes de suspensão incluem metilcelulose, polissorbato 80 e carboximetilcelulose sódica, exemplos de emulsificantes incluem óleo de rícino de polioxietileno, hidroxipropilcelulose e lecitina, exemplos de agentes solubilizantes incluem polissorbato 80 e monolaurato de polioxietileno sorbitana, exemplos de antioxidantes incluem α-tocoferol, exemplos de conservantes incluem para-hidroxibenzoato de metila e para-hidroxibenzoato de etila, e exemplos de agentes isotonizantes incluem glicose, cloreto de sódio e manitol, naturalmente sem nenhuma limitação particular destes.
[036] Tais injeções podem conter usualmente 0,00001 a 99,5% em peso, preferencialmente 0,0001 a 90% em peso dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis usados na presente invenção.
[037] Para produzir uma preparação externa, um material de início de base pode ser adicionado ao composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e quando necessário quaisquer dos emulsificantes, conservantes, corretores de pH ou corantes previamente mencionados adicionados para produzir, por exemplo, uma preparação de absorção transdérmica (pomada, emplastro médico ou similar), gotas nasais ou supositório, por um método comum.
[038] Várias matérias-primas convencionalmente usadas para produtos farmacêuticos, quase-fármacos, cosméticos e similares podem ser usadas como materiais de base, e exemplos incluem matérias-primas tais como óleos animais e vegetais, óleos minerais, óleos de ésteres, ceras, álcoois superiores e água purificada.
[039] Tais preparações externas podem conter usualmente 0,00001 a 99,5% em peso, preferencialmente 0,0001 a 90% em peso dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis usados na invenção.
[040] Uma dosagem do medicamento de acordo com a presente invenção varia tipicamente dependendo do sintoma, idade, sexo, peso ou similares, mas é aceitável se for uma dosagem suficiente para exibir um efeito desejado. Por exemplo, para um adulto, uma dosagem de cerca de 0,1 a 5000 mg (preferencialmente 0,5 a 1000 mg, mais preferencialmente 1 a 600 mg) por dia é usada em uma dose durante um ou mais dias ou em 2 a 6 doses divididas durante um dia.
[041] Os Compostos usados na invenção podem ser produzidos, por exemplo, pelos métodos descritos nos exemplos de produção abaixo, e os efeitos dos compostos podem ser confirmados pelos métodos descritos nos exemplos de teste abaixo. No entanto, esses métodos são ilustrativos e podem ser mudados sem se afastar do âmbito da presente invenção, e a presente invenção não se limita aos seguintes exemplos específicos seja como for.
[042] Os compostos, aos quais nomes de publicação ou similares estão associados, foram produzidos de acordo com as publicações ou similares.Todas as abreviações usadas na presente descrição são as convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica. As seguintes abreviações são usadas nos exemplos a seguir. BAST: trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre Bn: benzila Boc: terc-butoxicarbonila DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila 1H-RMN: espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear de prótons HPLC: Cromatografia líquida de alta eficiência D.I.: Diâmetro Interno LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massa m-: meta- n-: normal- NBS: N-bromossuccinimida o-: orto- p-: para PPTS: p-toluenossulfonato de piridínio Selectfluor™: N-fluoro-N'-clorometil-trietilenodiamina- bis(tetrafluoroborato) t-: terciário- TBS: terc-butildimetilsilila TEA: trietilamina THF: tetraidrofurano THP: tetraidropirano Z(Cbz): benziloxicarbonila
[043] A "temperatura ambiente" nos exemplos de preparação a seguir tipicamente se refere a cerca de 10 °C a cerca de 35 °C. "%" indica % em peso salvo especificado de outro modo. A razão dos solventes na cromatografia de sílica gel, no entanto, mostra a razão em volume dos solventes a serem misturados.
[044] Os desvios químicos nos espectros de ressonância magnética nuclear de prótons são registrados em unidades δ (ppm) em relação ao tetrametilsilano e as constantes de acoplamento são registradas em Hertz (Hz). Os padrões são designados como s: singleto, d: dubleto, t; tripleto, q: quarteto, m: multipleto, sl; singleto largo.
[045] A resolução óptica dos compostos foi realizada com o sistema de HPLC da GILSON (Bomba; Bomba mestre modelo 305, Bomba escrava modelo 306, Cabeça da bomba 50SC, Agitador dinâmico modelo 811D/A, Módulo manométrico modelo 806, Detector de UV; Detector de UV/VIS modelo 155, Injetor, Coletor de frações; Modelo 215, Coluna; Selecionada da DAICEL CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, DAICEL CHIRALCEL®, OD- H, OJ-H, 20 mm de D.I.x250 mm). Após detecção das frações com o detector de UV, a rotação óptica (+/-) foi medida usando o detector de rotação óptica (OR-2090, JASCO, lâmpada de mercúrio-xenônio (Hg—Xe), 150W).
[046] Em relação à cromatografia, se for descrita uma cromatografia em coluna de sílica gel, foi usada a paralela preparativa da YAMAZEN (coluna: YAMAZEN Hi-Flash™ Column (sílica gel), tamanho; P (16x60 mm), M (20x75 mm), G (26x100 mm), 2G (26x150 mm) ou 3G (46x130 mm)), sílica gel esférico para cromatografia PSQ 60B™ da FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., sílica gel para cromatografia BW-300™ da Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ou sílica gel 60 (malha 70 a 230) da Merck Ltd. Japão.
[047] Além disso, se houver uma descrição com cromatografia em coluna de sílica gel NH, foi usada a paralela preparativa YAMAZEN (coluna: YAMAZEN Hi-Flash™ Column (Amino), tamanho; P (16x60 mm), M (20x75 mm), G (26x100 mm), 2G (26x150 mm) ou 3G (46x130 mm)) ou NH SILICA GEL (malha 200 a 350) da FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.
[048] Na nomenclatura dos compostos na presente memória descritiva, (+)-, (-)-, (R) e (S) representam as configurações (+), (-), (R) e (S) dos enantiômeros, respectivamente. E "*" na configuração estérica mostra a configuração relativa, e salvo especificamente indicado, significa um determinado enantiômero.
[049] Exemplo de produção 1 Síntese da N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida
[050] (1) Síntese da 2,5,7-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[051] Adicionou-se SelectfluorTM (1,16 g, 3,27 mmol) a uma solução de 5,7-difluoro-1-indanona (CAS N.° 84315-25-3, 500 mg, 2,97 mmol) em MeOH (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas e esfriada até a temperatura ambiente. Subsequentemente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. Subsequentemente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN (10 mL) e HCl 5 N (5 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a partição entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e filtrada. O solvente foi concentrado sob vácuo dando origem ao composto do título (547 mg, 2,94 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3,11-3,36 (m, 1H) 3,49-3,77 (m, 1H) 5,10-5,40 (m, 1H) 6,82 (td, J=9,0, 1,9 Hz, 1H) 6,90-7,04 (m, 1H).
[052] (2) Síntese da 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[053] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsilila (1,00 mL, 4,35 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 1-(1) (540 mg, 2,90 mmol) e TEA (1,21 mL, 8,70 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Subsequentemente, à mistura reacional adicionou-se éter dietílico e Na2CO3 aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com HCl 1N, Na2CO3 aquoso saturado, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi seco sob pressão reduzida.
[054] O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 mL), e Selectfluor™ (1,13 g, 3,19 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação da mistura à mesma temperatura durante 11 horas, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (coluna de sílica gel HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 10% a 50% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título na forma de sólidos brancos (532 mg, 2,61 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3,57 (t, J=12,4 Hz, 2H) 6,746,94 (m, 1H) 6,95-7,08 (m, 1H).
[055] (3) Síntese da 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-amina
[056] Adicionou-se acetato de amônio (4,27 g, 55,4 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 1-(2) (377 mg, 1,85 mmol) em isopropanol (16 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi submetida ao refluxo por 30 min. Cianoborohidreto de sódio (348 mg, 5,54 mmol) foi adicionado à mistura reacional e agitado sob refluxo por 7 horas. Após esfriamento até à temperatura ambiente, AcOEt e NaOH 2N foram adicionados à mistura reacional e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se água ao resíduo, e submeteu-se a partição entre AcOEt e HCl 1N. A camada aquosa foi basificada com NaOH 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, evaporada e seca para dar origem ao composto do título (210 mg, 1,02 mmol). ESI-MS; m/z 206 [M+H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3,26-3,55 (m, 2H) 4,59 (dd, J=13,3, 5,3 Hz, 1H) 6,61-6,86 (m, 2H).
[057] (4) Síntese da N-(2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de benzila
[058] A uma solução em DCM (10 mL) do produto obtido no Exemplo de produção 1-(3) (200 mg, 0,975 mmol), adicionaram-se [(benziloxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1 (4H)-il]sulfonil}amida (CAS N.° 1037211-09-8, 654 mg, 1,95 mmol, preparada de acordo com o método descrito em WO2008083248) e TEA (0,55 mL, 3,90 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 24 horas sob refluxo. Após esfriamento até à temperatura ambiente, AcOEt e HCl 1N foram adicionados à mistura reacional. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, AcOEt a 30% em n-heptano) dando origem ao composto do título na forma de sólidos brancos (316 mg, 0,755 mmol). ESI-MS; m/z 441 [M+Na]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,25-3,54 (m, 2H) 5,14-5,38 (m, 3H) 5,72 (s l, 1H) 6,72 (t, J=9,4 Hz, 1H) 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H) 7,30-7,46 (m, 5H) 7,51 (s l, 1H).
[059] (5) Síntese da N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[060] Adicionou-se paládio-carbono (10% p/p, 30 mg, 0,028 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 1-(4) (310 mg, 0,741 mmol) em MeOH (5 mL) e AcOEt (5 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 30 mins à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Adicionou-se AcOEt à mistura reacional, e filtrou-se por Celite® para remover o paládio-carbono. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (coluna de sílica gel HI-FLASH™ da Yamazen tamanho M, 10 mL/min, gradiente de 30% a 70% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título na forma de um racemato (181 mg, 0,637 mmol). A resolução óptica do racemato obtido (180 mg, 0,633 mmol) foi conduzida por HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20 mm de D.I.X250 mm, 10 mL/min, EtOH a 15% em hexano) dando origem à forma S do composto do título na forma de sólidos brancos (76 mg, 0,267 mmol. 98% de ee), a qual foi eluída segundo com um tempo de retenção de 44 min dentre os 2 isômeros. ESI-MS; m/z307 [M+Na] +. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,32-3,60 (m, 2H), 4,70 (s l, 2H), 4,93 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,30 (q, J=9,3 Hz, 1H), 6,70-6,86 (m, 2H).
[061] Exemplo de produção 2
[062] Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il)sulfamida
[063] (1) Síntese de 7-cloro-2,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H- inden-1-ona
[064] Adicionou-se Selectfluor™ (2,49 g, 7,02 mmol) a uma solução de 7-cloro-5-fluoro-1-indanona (CAS N.° 1260008-48-7, 1,08 g, 5,85 mmol) em MeOH (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi submetida ao refluxo durante 2 horas. Após esfriamento até à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 mL) e HCl 5 N (10 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração da solução sob vácuo, o resíduo foi submetido a partição entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo dando origem ao composto do título (1,13 g, 5,58 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,13 - 3,33 (m, 1H) 3,47-3,71 (m, 1H) 5,25 (ddd, J=51,0, 8,0, 4,5 Hz, 1H) 7,07 (dt, J=7,6, 2,0 Hz, 1H) 7,14 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H).
[065] (2) Síntese de 7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[066] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsilila (2,56 mL, 11,2 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 2-(1) (1,13 g, 5,58 mmol) e TEA (3,11 mL, 22,3 mmol) em DCM (30 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico e Na2CO3 aquoso saturado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com HCl 1N, Na2CO3 aquoso saturado, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Após filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (30 mL), e Selectfluor™ (2,17 g, 6,11 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, subsequentemente, a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (coluna de sílica gel HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 0% a 30% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (2) (1,11 g, 5,03 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3,47-3,63 (m, 2H) 7,06-7,13 (m, 1H) 7,17-7,23 (m, 1H).
[067] (3) Síntese de 7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-amina
[068] Adicionou-se acetato de amônio (11,5 g, 150 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 2-(2) (1,10 g, 4,98 mmol) em isopropanol (40 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi submetida ao refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (940 mg, 15,0 mmol) à mistura reacional e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com AcOEt, e NaOH 2N foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Ao resíduo adicionaram-se água, AcOEt e HCl 1N, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi basificada com NaOH 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Após filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (coluna de sílica gel HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 10% a 50% de AcOEt em n- heptano) dando origem ao composto do título (3) (699 mg, 3,15 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,24-3,41 (m, 1H) 3,47-3,65 (m, 1H) 4,50 (d, J=14,6 Hz, 1H) 6,85-6,93 (m, 1H) 7,02 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1H).
[069] (4) Síntese de N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de t-butila
[070] Adicionaram-se [(t-butoxi)carbonil] {[4-(dimetiliminio)piridin- 1(4H)-il]sulfonil}amida (CAS N.° 872496-91-8, 1,90 g, 6,31 mmol, preparada de acordo com o método descrito em Organic Letters, 3, 2241 (2001)) e TEA (1.76 mL, 12.6 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 2(3) (699 mg, 3,15 mmol) em DCM (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida durante 12 horas sob refluxo. Após esfriamento até a temperatura ambiente, à mistura reacional adicionaram-se AcOEt e HCl 1N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4. Após filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel, AcOEt a 30% em n-heptano) dando origem ao composto do título (4) (1,08 g, 2,69 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H) 3,28-3,55 (m, 2H) 5,07-5,36 (m, 1H) 5,51-5,70 (m, 1H) 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H) 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,29 (s l, 1H).
[071] (5) Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamida
[072] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 2-(4) (1,08 g, 2,69 mmol) em AcOEt (25 mL) adicionou-se HCl 4N em AcOEt (26,9 ml, 108 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 30% a 70% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título na forma de um racemato (627 mg, 2,09 mmol). A resolução óptica do racemato obtido (200 mg, 0.665 mmol) foi conduzida por HPLC (CHIRALPAK™ IB, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, EtOH a 10% em n-hexano) dando origem à forma (-) do título (83 mg, 0.276 mmol, 96% de ee), a qual foi eluída segundo com um tempo de retenção de 49 min dentre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,35-3,64 (m,2H), 4,74 (s l,2H), 4,86 (d, J=8,6 Hz,1H), 5,07-5,28 (m,1H), 6,83-6,95 (m,1H), 7,09 (dd, J=8,7,2,3 Hz,1H).
[073] Exemplo de produção 3
[074] N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[075] (1) Síntese de 2-fluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[076] A uma solução de 7-metil-1-indanona (CAS N.° 39627-61-7, 513 mg, 3,51 mmol) em MeOH (18 mL) adicionou-se Selectfluor™ (1,49 g,4,21 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida durante 2 horas sob refluxo. Após esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (10 mL) e HCl 5 N (5 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 mins. Após concentração da solução sob vácuo, o resíduo foi submetido a partição entre AcOEt e H2O. A camada aquosa foi extraída com AcOEt duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo dando origem ao composto do título (555 mg, 3,38 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,64 (s, 3H), 3,18 (ddd, J= 23,4, 16,8, 4,3 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J= 16,8, 7,8, 7,5 Hz, 1H), 5,21 (ddd, J=51,2, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,4 Hz, 1H).
[077] (2) Síntese de 2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[078] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (1,55 mL, 6,74 mmol) a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 3-(1) (555 mg, 3,38 mmol) e TEA (1,88 mL, 13,49 mmol) em DCM (30 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi interrompida com NaHCO3 sat., e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 mL), e Selectfluor™ (1,32 g, 3,73 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação da mistura reacional por 1 h à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 15% a 20% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (563 mg, 3,09 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,66 (s, 3H), 3,51 (t, J= 13,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Hz, 1H).
[079] (3) Síntese de 2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[080] A uma solução do produto preparado pelo método descrito no Exemplo de produção 3-(2) (1,09 g, 5,99 mmol) em MeOH (20 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (453 mg, 12,0 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 45 minutos à mesma temperatura, adicionaram-se água e AcOEt à mistura reacional, e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com AcOEt duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado e seco sob vácuo dando origem ao composto do título (1,05 g, 5,72 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,23 (s l, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,263,39 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 5,08-5,15 (m, 1H), 7,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H).
[081] (4) Síntese de 1-azido-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden
[082] TEA (3,59 ml, 25,8 mmol) e cloreto de clorometanossulfonila (1,02 ml, 11,4 mmol) foram adicionados a uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 3-(3) (1,05 g, 5,72 mmol) em DCM (25 mL) a 0 °C. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com éter dietílico e interrompida com NaHCO3 sat. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (50 mL), e adicionou-se azida sódica (753 mg, 11,6 mmol) à solução à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 70 °C. Após esfriamento da mistura até à temperatura ambiente, adicionaram-se água e éter dietílico. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, e seca sobre MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, AcOEt a 20% em n- heptano) dando origem ao composto do título (641 mg, 3,06 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,41 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,51 (ddd, J= 20,3, 16,8, 10,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H).
[083] (5) Síntese de N-(2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamida
[084] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 3-(4) (641 mg, 3,06 mmol) em água (4 ml) e tetraidrofurano (16 ml), adicionou- se trifenil fosfina (1,21 g, 4,61 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 80 °C. Após esfriamento até a temperatura ambiente, adicionaram-se AcOEt (20 mL) e HCl 1N (20 mL). A camada orgânica separada foi extraída com 10 mL de HCl 1N duas vezes. A camada aquosa foi combinada e basificada com 20 mL de NaOH 2N. A camada foi extraída com AcOEt 3 vezes e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado sob vácuo. A uma solução do resíduo e TEA (1,1 mL, 7,89 mmol) em DCM (26 mL), adicionou-se cloreto de sulfamoíla (CAS N.° 7778-42-9, 915 mg, 7,92 mmol, preparado de acordo com o método descrito em US2008/96903) em pequenas porções à temperatura ambiente. A mistura reacional foi subsequentemente agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. À mistura adicionaram-se 20 mL de HCl 1N, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho G, 20 mL/min, gradiente de 50% a 65% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (348 mg, 1,33 mmol). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
[085] (6) Síntese de N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[086] A resolução óptica do racemato obtido no Exemplo de produção 3-(5) (348 mg, 1.33 mmol) foi conduzida por HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, EtOH a 15% em n-hexano) dando origem à forma (1S) do composto do título (107 mg, 0.409 mmol, >99% de ee) na forma de sólidos brancos, a qual foi eluída segundo com um tempo de retenção de 25 min dentre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS m/z: 285[M+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
[087] Exemplo de produção 4
[088] Síntese de N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H- inden-1-il]sulfamida
[089] (1) Síntese da 7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[090] O composto do título (5,10 g, 19,2 mmol) foi obtido a partir de 7-bromo-5-fluoro-1-indanona (CAS N.° 1260016-95-2, 4,55 g, 19,9 mmol) por um método similar ao descrito no Exemplo de produção 1-(1) e 1-(2).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,53 (t, J=12,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H).
[091] (2) Síntese da 7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1Hinden-1-ol
[092] O composto do título (4,78 g, 17,9 mmol) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo de produção 4-(1) (5,10 g, 19,2 mmol) por um método similar ao descrito no Exemplo de produção 3-(3). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,50 (s,1H), 3,38 (td, J=17,0,2,7 Hz,1H), 3,50-3,69 (m,1H), 5,06 (dd, J=12,5,4,3 Hz,1H), 6,95 (dd, J=8,0,1,0 Hz,1H), 7,22 (dd, J=8,6,2,3 Hz,1H).
[093] (3) Síntese de 2-[(7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)oxi]tetraidro-2H-piran
[094] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 4-(2) (2,78 g, 10,4 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-piran (2,18 mL, 23,9 mmol) em DCM (40ml), adicionou-se PPTS (52 mg, 0,208 mmol) à temperatura ambiente. E a mistura reacional foi agitada durante 86 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho M, 10 mL/min, gradiente de 10% a 25% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (3,42 g, 9,74 mmol) como uma mistura de cerca de 1:1 de diastereoisômeros racêmicos.1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,84 (m,6H), 3,26-3,52 (m,1H), 3,52-3,68 (m,2H), 4,05-4,19 (m,1H), 5,00-5,21 (m,2H), 6,92 (d, J=8,2 Hz,1H), 7,21 (dt, J=8,2, 2,6 Hz, 1H).
[095] (4) Síntese de 2-[(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)oxi]tetraidro-2H-piran
[096] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 4-(3) (1,70 g, 4,84 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de n-hexano 2 M de dimetil zinco (4,84 ml, 9,68 mmol). Subsequentemente, após a adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (177 mg, 0,242 mmol), a mistura reacional foi agitada por 3 horas a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após esfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (coluna de sílica gel HI-FLASH™ da Yamazen tamanho M, 10 mL/min, gradiente de 0% a 25% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título como uma mistura de cerca de 1:1 de diastereoisômeros racêmicos (1,06 g, 3,70 mmol). ESI-MS; m/z: 309[M+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,90 (m,6H), 2,35 (s,1,5H), 2,43 (s,1,5H), 3,19-3,29 (m,1H), 3,45-3,64 (m,2H), 3,98-4,11 (m,1H), 4,88 (t, J=3,4 Hz, 0,5 H), 4,95 (d, J=5,1 Hz, 0,5 H), 5,01 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 0,5 H), 5,16 (d, J=11,7 Hz, 0,5 H), 6,74-6,81 (m, 2H)
[097] (5) Síntese de 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol
[098] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 4-(4) (1,06 g, 3,70 mmol) em MeOH (10 ml) adicionou-se PPTS (46 mg, 0,185 mmol). E a mistura reacional foi agitada por 1 hora a 60 °C. Após esfriamento até à temperatura ambiente, adicionou-se NaHCO3 saturado à mistura reacional e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho M, 10 mL/min, gradiente de 5% a 25% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (692 mg, 3,42 mmol).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,23 (dd, J=5,7,2,5 Hz,1H), 2,42 (s,3H), 3,30 (td, J=16,8,5,2 Hz,1H), 3,50 (td, J=16,8,11,6 Hz,1H), 5,05 (dd, J=12,1,5,1 Hz,1H), 6,77 (d, J=8,2 Hz,1H), 6,82 (d, J=10,2 Hz,1H).
[099] (6) Síntese de 1-azido-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden
[100] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 4-(5) (692 mg, 3,42 mmol) e TEA (1,43 ml, 10,3 mmol) em DCM (10 ml) adicionou-se cloreto de clorometanossulfonila (765 mg, 5,13 mmol) a 0 °C. E a mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. À mistura reacional adicionou-se NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl 1N e salmoura e depois seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob vácuo. A uma solução do resíduo em DMF (10 ml) adicionou-se azida sódica (442 mg, 6,80 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2 horas a 70 °C. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi submetida a partição entre éter dietílico e H2O. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica gel (coluna HI-FLASH™ da Yamazen tamanho M, 10 mL/min, gradiente de 10% a 30% de AcOEt em n-heptano) dando origem ao composto do título (320 mg, 1,41 mmol).1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,41 (s,3H), 3,30-3,56 (m,2H), 4,74 (d, J=13,3 Hz,1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz,1H), 6,86 (d, J=9,4 Hz,1H).
[101] (7) Síntese da 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-amina
[102] A uma solução do produto obtido no Exemplo de produção 4-(6) (320 mg, 1,41 mmol) em água (1 ml) e THF (5 ml), adicionou-se trifenilfosfina (554 mg, 2,11 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 2 horas a 80 mistura foi submetida a obtida foi basificada com 3 vezes e o extrato combinado foi seco sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo dando origem ao composto do título (180 mg, 0,895 mmol). ESI-MS; m/z: 202 [M+H]+
[103] (8) Síntese de N-(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de terc-butila
[104] A uma solução do produto no Exemplo de produção 4-(7) (180 mg, 0,895 mmol) em DCM (10 mL), adicionaram-se [(terc-butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (297 mg, 0,984 mmol) e TEA (0,374 mL, 2,68 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 65,5 horas. Após esfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi submetida a partição entre AcOEt e HCl 1N. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada sob vácuo dando origem ao composto do título (257 mg, 0,676 mmol). ESI-MS; m/z: 403 [M+Na]+
[105] (9) Síntese de N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[106] A uma solução do produto no Exemplo de produção 4-(8) (257 mg, 0,676 mmol) em MeOH (4 mL), adicionou-se HCl 4N em AcOEt (3,38 ml, 13,5 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 14 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (AcOEt) dando origem ao composto do título (162 mg, 0,578 mmol) na forma de um racemato. A resolução óptica do racemato obtido (162 mg, 0.578 mmol) foi conduzida por HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, EtOH a 10% em n-hexano) dando origem ao isômero (S) do título (71 mg, 0.253 mmol; 98% de ee) na forma de sólidos brancos, o qual foi eluído segundo com um tempo de retenção de 30 min dentre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 303[M+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37 (s,3H), 3,20-3,31 (m,1H), 3,38-3,64 (m,1H), 4,79 (dd, J=14,3,8,8 Hz,1H), 6,77 (s,2H), 6,90-7,03 (m,2H), 7,51 (d, J=9,0 Hz,1H).
[107] (Exemplo de referência 1)
[108] Análise cristalográfica de raios X de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[109] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo de produção 1-(5) foram dissolvidos em MeOH e tolueno, e recristalizados pelo método de evaporação de solvente. A análise de difração de raios X foi conduzida usando o cristal isolado obtido. Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica estão resumidos na Tabela 1, e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 2. A configuração absoluta do composto do título foi especificada a partir de tais resultados.
[110] [Tabela 1]
[111] [Tabela 2]
[112] (Exemplo de referência 2)
[113] Análise cristalográfica de raios X de N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[114] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo de produção 3-(6) foram dissolvidos em EtOH e n-hexano e recristalizados por gradiente de temperatura dando origem a microcristais. Os microcristais foram dissolvidos em Et2O e novamente recristalizados pelo método de evaporação de solvente. A análise de difração de raios X foi conduzida usando o cristal isolado obtido. Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica estão resumidos na Tabela 3, e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 4. A configuração absoluta do composto do título foi especificada a partir de tais resultados.
[115] [Tabela 3]
[116] [Tabela 4]
[117] (Exemplo de referência 3)
[118] Análise cristalográfica de raios X de N-[(1S)-2,2,5-trifluoro- 7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida
[119] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo de produção 4-(9) foram dissolvidos em EtOH e recristalizados pelo método de difusão de vapor usando tolueno como a solução do reservatório. A análise de difração de raios X foi conduzida usando o cristal isolado obtido acima.
[120] Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica estão resumidos na Tabela 5, e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 6. A configuração absoluta do composto do título foi especificada a partir de tais resultados.
[121] [Tabela 5]
[122] [Tabela 6]
[123] Exemplos de Testes Farmacológicos
[124] Os presentes inventores realizaram estudos usando o teste da placa quente em camundongos para confirmar um efeito analgésico na dor aguda e usando o modelo de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos para confirmar um efeito analgésico na dor crônica, respectivamente. Além disso, os presentes inventores realizaram um estudo usando o teste da formalina em camundongos para confirmar um efeito analgésico na dor aguda persistente.
[125] O composto revelado no Exemplo 1 da Literatura patentária 1, (N-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)sulfamida), e o composto revelado no Exemplo 7 da Literatura patentária 2, ((2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- ilmetil)-sulfamida), foram preparados de acordo com as Literaturas patentárias 1 e 2 e usados como os compostos de referência (1 e 2), respectivamente.
[126] (Exemplo de teste 1)
[127] O teste da placa quente em camundongos foi realizado para determinar a eficácia na dor aguda. Nesse modelo, a latência até a primeira resposta de dor é registrada como uma medida de sensibilidade à dor (Malmberg, A. and Yaksh, T., Pain. 1995, 60: 83-90).
[128] Camundongos C57BL/6NCrlCrlj machos (Charles River Japão) com 6 semanas de idade (n = 4 a 10, para cada tratamento) foram usados para esse experimento. A placa quente (modelo MK 350, Muromachi Kikai Co. Ltd.) foi ajustada para 53 °C. Para administração oral, o composto de teste foi suspenso em uma solução aquosa contendo 0,45% de metilcelulose/4,5% de Cremophor/10% de sulfóxido de dimetila para preparar uma suspensão com um volume de dosagem de 10 ml/kg e a suspensão foi administrada por via oral 60 minutos antes do teste da placa quente. A morfina foi usada como um controle positivo e a mistura de solventes (veículo) sozinha sem conter o composto de teste foi usada como um controle negativo.
[129] Cada camundongo foi colocado na placa quente e um cronômetro foi imediatamente iniciado para medição. O tempo de latência até a primeira resposta de dor (lambida da pata ou pulo para escapar) foi medido. O tempo limite foi estabelecido como 30 segundos de modo a evitar danos excessivos aos tecidos, e o camundongo foi imediatamente removido da placa quente após a medição. Todos os dados são expressos como a média±SEM. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o teste de comparações múltiplas de Holm-Sidak. Os valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos nesse experimento.
[130] Os resultados do teste da placa quente em camundongos são mostrados na Figura 1. Os tempos de latência até à primeira resposta de dor foram significativamente aumentadas pela administração prévia dos Compostos de teste 1, 2, 3 e 4. Esses resultados mostram um efeito analgésico dos compostos de teste na dor aguda.
[131] (Exemplo de teste 2)
[132] O modelo de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos foi usado para determinar a eficácia na dor crônica. Nesse modelo, a alodinia tátil, um sintoma típico em pacientes com dor crônica, pode ser avaliada usando um limiar de resposta contra a estimulação mecânica com filamentos de von Frey como um índice (Bennett, G. J. e Xie, Y. K., (Pain 1988; 33: págs 87 a 107).
[133] Ratos SD machos (Charles River Japão) com 6 semanas de idade (n = 4, cada tratamento realizado duas vezes no total) foram usados para esse experimento. O modelo de lesão por constrição crônica (CCI) em ratos foi preparado de acordo com o método de Bennett e Xie acima.
[134] O nervo ciático comum foi exposto na altura do meio da coxa por dissecção romba através do bíceps femoral sob anestesia com isoflurano. Quatro ligaduras (seda 4-0) foram amarradas frouxamente ao redor do nervo ciático em intervalos de 1 mm. O bíceps femoral e a pele foram suturados.
[135] 14 dias após a cirurgia, avaliou-se a eficácia dos compostos em alodinia tátil. Os animais foram colocados em gaiolas com assoalho em forma de uma rede de malha constituída de arame durante 30 minutos antes de iniciar o experimento para aclimação. O composto de teste foi suspenso em uma solução aquosa contendo 0,45% de metilcelulose/4,5% de Cremophor/10% de sulfóxido de dimetila para preparar uma suspensão com um volume de dosagem de 10 ml/kg e a suspensão foi administrada por via oral. A mistura de solventes acima (veículo) sozinha sem conter o composto de teste foi usada como um controle negativo. O limiar de resposta contra a estimulação mecânica foi medido através da aplicação de filamentos de von Frey com forças de flexão (0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8, e 15 g) na superfície plantar da pata traseira de acordo com Chaplan et al. (J Neuroscience Methods 1994; 53(1): págs 55 a 63). Os filamentos de von Frey foram empurrados contra a pata durante 6 segundos para avaliar a resposta de escape. O limiar de 50% de resposta foi determinado de acordo com o método "up-down" de Dixon (Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1980; 20: págs. 441 a 462). As medições foram realizadas antes da administração e 30, 90 e 180 minutos após administração. Todos os dados são expressos como a média±SEM. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando ANOVA de duas vias para medidas repetidas seguido pelo teste de Dunnett. Os valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos nesse experimento.
[136] Os resultados de alodinia tátil com o modelo CCI são mostrados nas Tabelas 7, 8, 9 e 10. Os compostos de teste 1 e 2 exibiram um efeito analgésico estatisticamente significativo com 50 mg/kg.
[137] [Tabela 7]Limiar de 50% de resposta no teste de filamentos de von Frey
[138] [Tabela 8] Limiar de 50% de resposta no teste de filamentos de von Frey
[139] [Tabela 9] Limiar de 50% de resposta no teste de filamentos de von Frey
[140] [Tabela 10] Limiar de 50% de resposta no teste de filamentos de von Frey
[141] Como mostrado nas Tabelas 7 e 8, o limiar de resposta contra a estimulação mecânica aumentou de maneira aproximadamente dose dependente por administração prévia dos Compostos de teste 1 e 2.
[142] Esses resultados mostram um efeito analgésico dos compostos no modelo animal de dor crônica.
[143] (Exemplo de teste 3)
[144] Os compostos foram examinados na segunda fase do teste da formalina para determinar um efeito analgésico na dor aguda persistente. Nesse modelo, a duração das respostas induzidas pela dor (comportamentos como lamber ou morder a pata injetada com formalina) é usada como um índice de avaliação (Dubuisson e Dennis (Pain, 4: págs 161 a 174 (1977)).
[145] Camundongos CD1 (ICR) machos (Charles River Japão) com 5 a 6 semanas de idade (n = 6 a 16, para cada tratamento) foram usados para o experimento. As respostas induzidas por dor foram medidas por um aparelho de análise comportamental automatizado (MicroAct (Neuroscience, Inc.)) de acordo com a detecção de alterações em um campo magnético. Previamente a um dia antes da avaliação da resposta de dor, um pequeno ímã para detectar alterações no campo magnético foi implantado no dorso da pata traseira esquerda sob anestesia com isoflurano.
[146] Para administração oral, o composto de teste foi suspenso em uma solução contendo 0,45% de metilcelulose/4,5% de Cremophor/10% de sulfóxido de dimetila para preparar uma suspensão com um volume de dosagem de 10 ml/kg e a suspensão foi administrada por via oral. A mistura de solventes descrita acima (veículo), sozinha, sem conter o composto de teste foi usada como um controle negativo. A gabapentina foi administrada por via intraperitoneal como um controle positivo. Uma solução de formalina a 2,5% foi preparada por diluição de solução de formaldeído (Wako Pure Chemical Industries) com salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical). 40 minutos a uma hora após a administração do composto de teste ou do controle positivo, 10 μl da solução de formalina a 2,5% foram injetados por via subcutânea na planta da pata traseira esquerda. O camundongo foi colocado em uma câmara de observação imediatamente após administração para medição.
[147] Para avaliar um efeito analgésico na segunda fase, a duração de comportamentos como lamber ou morder a pata foi medida pelo aparelho de análise comportamental automatizado de 15 a 45 minutos após injeção da solução de formalina a 2,5%.
[148] Todos os dados são expressos como a média±SEM. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o teste de comparações múltiplas de Holm-Sidak. Os valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos nesse experimento.
[149] Os resultados do teste da formalina são mostrados na Figura 2. Como mostrado na Figura 2, a duração da resposta de dor diminuiu de forma estatisticamente significativa pela administração prévia dos Compostos de teste 1, 2, 3 e 4. Esses resultados mostram um efeito analgésico dos compostos em um modelo animal de dor aguda persistente.
Claims (6)
1. Uso de um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: 1) ) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 2) ) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il)sulfamida, 3) ) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida, e 4) ) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser na fabricação de um agente terapêutico para dor.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dor ser dor aguda ou dor crônica.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dor ser dor neuropática.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dor ser neuropatia diabética, neuropatia do nervo trigêmeo ou neuralgia posterpética.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo agente terapêutico ser administrado por via oral, sublingual, intranasal, retal, intragengival, intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea, inalatória, transdérmica ou epidural.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo agente terapêutico ser administrado por via oral, sublingual, intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea, transdérmica ou epidural.
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