JP5883135B2 - 新規インダンスルファミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規インダンスルファミド誘導体、およびそれを有効成分とするてんかんの治療剤に関する。

てんかんは最も頻度の高い中枢神経疾患の１つであり、全世界で約５，０００万人以上の患者がいる。世界保健機関の定義では「種々の病因によってもたらされる慢性の脳疾患であり、大脳ニューロンの過剰な放電から由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴とし、それに変異に富んだ臨床ならびに検査所見の表出が伴う」とされる。

てんかんの発作としては、例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群等が知られている。てんかんの治療は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）による薬物療法が中心である。てんかん治療の目標はてんかん発作の消失と治療に伴う副作用を発現させないことである。抗てんかん薬物を用いた治療は原則として単剤よりはじめられる。単剤治療は通常２−３種類の異なる薬剤で順次行い、それでも奏功しない場合には、多剤併用治療を行う。新たに発病したてんかん患者の約７０％は抗てんかん薬治療で発作の寛解が期待できる。しかしながら、残りの約３０％の患者では多剤併用療法を含む薬物治療によっても、てんかん発作は抑制され難いことが知られている。

てんかんの治療用に上市されている薬物として、例えばカルバマゼピン、エトサクシミド、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、トピラマート、チアガビン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、プレガバリン、ラコサミド、ルフィナミド、トリメタジオン、スルチアム、アセタゾラミド、ビガバトリン、ベンゾジアゼピン系薬物（クロナゼパム、クロバザム、ニトラゼパム、ジアゼパム）、ペランパネル、レチガビンなどがある。（非特許文献１）
これら既存の抗てんかん薬は、神経細胞の過剰興奮を抑制することにより効果を発現するものである。

抗てんかん薬による薬物療法の重大な課題の１つに、神経機能抑制による毒性症状（めまい、眼振、複視、眠気、嘔吐、運動失調、精神症状、倦怠感、意欲の消失などの症状）がある。これらは、ほとんどの従来の抗てんかん薬において用量依存的に出現する副作用であり、治療薬選択・用量の制限につながる重大な課題である。
また、これらは長期服用を必要とするてんかん患者の生活の質を大きく低下させる。よって、より有効用量と神経毒性用量の乖離した薬剤が求められている。

これまでに１−インダンスルファミドとして、特許文献１ないし２、および非特許文献２記載の低分子化合物などが知られている。

米国特許第３３８３４１４号 米国特許第３７０９６７７号

Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａら，"Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ"，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，６巻，４号，１７８−１９３頁，２０１２年 Ｃｌａｕｄｉｕ Ｔ． Ｓｕｐｕｒａｎら， "Ｎｏｖｅｌ ｓｕｌｆａｍｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ２１，１３７９−１３８５， ２０１３．

本発明の課題は、マウスキンドリングモデルにおいて発作重症度（スコア）の改善作用を有する新規な化合物を提供することにある。

マウス角膜キンドリングモデルは、てんかんの病態モデルとして簡便かつ有用であることが知られている（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ． ９２，２０１０， ｐ１６３−１６９）。本発明者らは、てんかんの病態モデルとしてキンドリングモデルによるスクリーニングを重ね、また、神経毒性症状の低減についても鋭意研究を続けてきた。
その結果、新規な化学構造を有する１−インダンスルファミド化合物が、てんかん、もしくは痙攣発作に対して高い抑制効果を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
１）下記の群から選択される一の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、
（１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（２）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（３）（＋）−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（４）Ｎ−［（１Ｓ＊）−５−シアノ−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（５）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（６）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（７）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（８）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（９）（＋）−Ｎ−（５−クロロ−２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（１０）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１２）Ｎ−［（１Ｓ＊）−２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１３）Ｎ−［（１Ｓ＊）−７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１４）Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１５）（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１６）（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１７）（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１８）（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−４−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（１９）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２０）（±）−Ｎ−（５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２１）（−）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２２）（＋）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２３）（＋）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２４）（±）−Ｎ−（５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２５）（−）−Ｎ−（４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２６）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２７）（−）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２８）（−）−Ｎ−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（２９）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（３０）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（３１）（＋）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（３２）（−）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（３３）Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、及び
（３４）（−）−Ｎ−（４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド；
２）下記の群から選択される一の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、
（１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（２）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（３）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（４）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（５）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（６）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（７）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（８）Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、及び
（９）（−）−Ｎ−（４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド；
３）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩；
５）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩；
６）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩；
７）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩；
８）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩；および
９）上記１）から３）および５）から８）のいずれかに記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分とするてんかん治療のための医薬に関する。

本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩は、キンドリングマウスモデルにおいて、発作抑制作用（ＥＤ_５０）を示す。従って本発明にかかる化合物は、てんかん治療剤としての利用可能性を有している。

実施例１の化合物を投与した場合における試験例２の結果を示すグラフである。 実施例１１の化合物を投与した場合における試験例２の結果を示すグフである。 実施例６の化合物を投与した場合における試験例２の結果を示すグラフである。

以下、本発明の内容について詳細に説明する。

本発明に係る化合物には、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明に係る化合物には非晶質体も含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は薬剤学的に許容される塩、各種の溶媒和物を形成してもよい。

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明する。

本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本願化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容されるものであれば特に限定されない。

「溶媒和物」とは反応や結晶化の際に使用した溶媒が化合物の分子やイオンと共有結合を形成せずに結晶中に取り込まれた状態にあることを意味する。溶媒和物の例としては、水和物やアルコール（エタノール）和物等が挙げられる。

本願化合物の製造における原料化合物、中間体および各種試薬は、塩や溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本願化合物がフリー体として得られる場合、本願化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。

また、本願化合物または中間体について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩は、常法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％等の本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。

経口用固形製剤を製造する場合には、本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、これら製剤は必要に応じて皮膜コーティングを施してもよい。

賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。

皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。

上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。

注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）を製造する場合には、本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。

ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸又は無機酸及び／又はその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。

これらの注射剤は、通常０．００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００１〜９０重量％の本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。

外用剤を製造する場合には、本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、上述した乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を加えて、常法により、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点鼻剤、坐剤等などを製造することができる。

使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、精製水などの原料が挙げられる。

これらの外用剤は、通常０．００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００１〜９０重量％の本願化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。

本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なるが、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜６００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２〜６回に分けて使用される。

本発明には、本願化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本願化合物と同一である。本願化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、硫黄および塩素の同位元素であり、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、および^３５Ｓ等が含まれる。

前述の同位元素および／または他の同位元素を含む本願化合物またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は本願明細書の特許請求の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび／または^１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。^３Ｈと^１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素^１１Ｃおよび^１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。^２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加又は必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本願化合物の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。

本願化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本願化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ５１， Ｎｏ． ５ ２００３， ｐ４９２−４９８またはＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。

ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）^１２５Ｉ、^３２Ｐ、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本願化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。

本発明の化合物は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。

また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては下記の略号を使用する。
ＢＡＳＴ：ビス(２−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
^１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｉ．Ｄ．：Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｄｉａｍｅｔｅｒ （内径）
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
ｍ−：メタ
ｎ−：ノルマル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｏ−：オルト
ｐ−：パラ
ＰＰＴＳ：ピリジニウムパラトルエンスルホナート
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ：Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＳ：ターシャリーブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
Ｚ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル

以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。

プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。

化合物の光学分割には、ＧＩＬＳＯＮ社製ＨＰＬＣシステム（ポンプ；マスターポンプＭｏｄｅｌ ３０５、スレイブポンプＭｏｄｅｌ ３０６、ポンプヘッド５０ＳＣ、ダイナミックミキサーＭｏｄｅｌ ８１１Ｄ／Ａ、圧力モジュールＭｏｄｅｌ ８０６、
ＵＶ検出器；ＵＶ−ＶＩＳディテクター Ｍｏｄｅｌ １５５、インジェクター、フラクションコレクター；Ｍｏｄｅｌ ２１５、カラム：ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ，ＩＦ、ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＯＤ−Ｈ，ＯＪ−Ｈのいずれか、カラムサイズ：２ｃｍφ×２５ｃｍ）を用いた。旋光性（＋／−）は、ＵＶ検出器によるフラクション検出に引き続き、日本分光ＯＲ−２０９０型旋光度検出器（水銀キセノン（Ｈｇ−Ｘｅ）ランプ、１５０Ｗ）を用いて測定した。
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、ＹＡＭＡＺＥＮ社製パラレルプレップ（カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか）、または、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲル球状ＰＳＱ ６０Ｂ^ＴＭ、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲルＢＷ−３００^ＴＭ、ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業）、もしくはＭｅｒｃｋ Ｌｔｄ． Ｊａｐａｎシリカゲル６０^ＴＭ（７０〜２３０ｍｅｓｈ）を用いた。また、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、ＹＡＭＡＺＥＮ社製パラレルプレップ（カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製 Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭ Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか）、あるいは、ＦＵＪＩ ＳＩＬＩＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＬＴＤ． ＮＨ ＳＩＬＩＣＡ ＧＥＬ（２００〜３５０ｍｅｓｈ）を用いた。

本明細書中の化合物名の標記において、（±）−および（ＲＳ）−はラセミ体を、（＋）−、（−）−、（Ｒ）−および（Ｓ）−はそれぞれエナンチオマーの（＋）型、（−）型、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体であることを示す。また、立体配置中の「＊」は、相対配置を表し、特に記載がない場合にはいずれか１のエナンチオマーを示す。さらに「（１Ｒ＊，２Ｒ＊）」のように標記されている場合には、相対配置については、各不斉中心の関係を示すものとする。すなわち（１Ｒ，２Ｒ）または（１Ｓ，２Ｓ）のいずれか１の特定のエナンチオマーを示す。

実施例１
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）２，５，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
５，７−ジフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８４３１５−２５−３，５００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（１．１６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間加熱還流して室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（５４７ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，１Ｈ）．

（２）２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例１−（１）で得た化合物（５４０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２１ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（１．００ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、減圧下乾燥した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（１．１３ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１１時間撹拌したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→５０％）で精製して標記化合物（５３２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，１Ｈ）．

（３）２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
実施例１−（２）で得た化合物（３７７ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（１６ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（４．２７ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４８ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機相を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２６−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．８６（ｍ，２Ｈ）．

（４）ベンジル Ｎ−（２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１−（３）で得た化合物（２００ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、［（ベンジルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（ＣＡＳＮｏ．１０３７２１１−０９−８，６５４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，ＷＯ２００８０８３２４８に記載の方法に準じて調製した）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％）で精製して標記化合物（３１６ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２５−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．３８（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ）．

（５）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１−（４）で得た化合物（３１０ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）のメタノール−酢酸エチル溶液（５ｍＬ−５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で水素雰囲気下、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライトろ過にてパラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→７０％）で精製して標記化合物のラセミ体（１８１ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１８０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４４分の標記光学活性化合物Ｓ体（７６ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ；９８％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３２−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，２Ｈ）．

実施例２
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

実施例１と同様の方法により、４，７−ジフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１３０４０８−１６−１，６．１５ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（２．１３ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３３−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
得られたラセミ体（１８０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した標記光学活性化合物Ｓ体（４５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ；９９％ｅｅ）を得た。得られた光学活性化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ，毎分１ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）で分析したところ、保持時間は１２分であった。

実施例３
（＋）−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例１と同様の方法により、４，６，７−トリフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１２６０００８−８０−７，２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（７３ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（７０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち最初に溶出した保持時間４０分の標記光学活性化合物（＋）体（３１ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３４−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，１Ｈ）．

実施例４
Ｎ−［（１Ｓ＊）−５−シアノ−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）２，２−ジフルオロ−７−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの合成
実施例１−（１）および実施例１−（２）と同様の方法により７−メチル−１−オキソインダン−５−カルボニトリル（ＣＡＳＮｏ．１３３７８３３−６７−６，１．００ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物を（６００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．

（２）Ｎ−［（１Ｓ＊）−５−シアノ−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１−（３）から実施例１−（５）と同様の方法により、実施例４−（１）で得た化合物（１５７ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（５９．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（５９．０ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４１分の標記光学活性化合物（２３．４ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）．

実施例５
（−）−Ｎ−（２，２，６，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

（１）２，２，６，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
実施例１−（１）と同様の方法により、４−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８８１１８９−７６−０，２．４５ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）から、４−ブロモ−２，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．３０ｇ，８．６８ｍｏｌ）を得た。実施例１−（２）と同様の方法により、４−ブロモ−２，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．３０ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）から、４−ブロモ−２，２，６，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．８０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を得た。４−ブロモ−２，２，６，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．８０ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．９０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと水で順次洗浄した後、減圧下乾燥した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．６ｍＬ）とパラジウム炭素（９０ｍｇ）を室温で加え、室温で水素雰囲気下、１２時間攪拌した。反応液をろ過してパラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（７００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（２）（−）−Ｎ−（２，２，６，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例１−（３）から実施例１−（５）と同様の方法により、実施例５−（１）で得た化合物（７００ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１２０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１１０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち最初に溶出した保持時間２０分の標記光学活性化合物（−）体（３８ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２９−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ）．

実施例６
（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

（１）７−クロロ−２，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
７−クロロ−５−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１２６０００８−４８−７，１．０８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（２．４９ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（１．１３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．０，８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例６−（１）で得た化合物（１．１３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（２．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（２．１７ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→３０％）で精製して標記化合物（１．１１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）．

（３）７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
実施例６−（２）で得た化合物（１．１０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（４０ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（１１．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機相を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→５０％）で精製して標記化合物（６９９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（４）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例６−（３）で得た化合物（６９９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド［ＣＡＳＮｏ．８７２４９６−９１−８，１．９０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，２２４１（２００１）に記載の方法に準じて調製した］、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％）で精製して標記化合物（１．０８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．２８−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

（５）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例６−（４）で得た化合物（１．０８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２６．９ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を室温で加え５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→７０％）で精製して標記化合物のラセミ体（６２７ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（２００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４９分の標記光学活性化合物（−）体（８３ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ；９６％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例７
（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例６と同様の方法により、７−クロロ−４−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８８１１９０−２８−９，１．７０ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１８３ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１１０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ，２０ ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち最初に溶出した保持時間４８分の標記光学活性化合物（−）体（４６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３６−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ,Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例８
（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例６と同様の方法により、７−クロロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．３４９１１−２５−６，２．４８ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１．４４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（４３０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４３分の標記光学活性化合物（−）体（１９４ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３５−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄｄ,Ｊ＝１２．４，８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）．

実施例９
（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例６と同様の方法により、７−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８８１１９０−９５−０，１．００ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（２４３ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（２００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２４分の標記光学活性化合物（８５ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３３−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ）．

実施例１０
（＋）−Ｎ−（５−クロロ−２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例６と同様の方法により、５−クロロ−７−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳ Ｎｏ．１２７３６１３−８１−２，５５０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１４９ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１４０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝３０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２３分の標記光学活性化合物（＋）体（６５．７ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ）．

実施例１１
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）２−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
７−メチル−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．３９６２７−６１−７，５１３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（１．４９ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、分離した水相を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（５５５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１６．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．２，７．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ＝，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例１１−（１）で得た化合物（５５５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８８ｍＬ，１３．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（１．５５ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分離した水相をＤＣＭで抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（１．３２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、不溶物を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１５％→２０％）で精製して標記化合物（５６３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１１−（２）の方法で得た化合物（１．０９ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５３ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で４５分間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。分離した水相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、乾燥して標記化合物（１．０５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）．

（４）１−アジド−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
実施例１１−（３）で得た化合物（１．０５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５９ｍＬ，２５．8ｍｍｏｌ）とクロロメタンスルホン酸クロリド（１．０２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、ジエチルエーテルで反応液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離した水相をジエチルエーテルで３回抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去した。生じた残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（７５３ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で２時間加熱撹拌した後、室温に戻し、水とジエチルエーテルを加えた。分離した水相をジエチルエーテルで３回抽出した後、得られた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２０％）で精製して標記化合物（６４１ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１６．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）．

（５）Ｎ−（２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例１１−（４）で得た化合物（６４１ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えたのち、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合液を室温に戻した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。分離した有機相を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で２回抽出した。得られた水相をまとめ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、液性をアルカリ性とした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣とＴＥＡ（１．１ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解させ、スルファモイルクロリド（ＣＡＳＮｏ．７７７８−４２−９，９１５ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８９６９０３に記載の方法に準じて調製した）を室温で少量ずつ加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５０％→６５％）で精製して標記化合物（３４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．

（６）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１１−（５）で得たラセミ化合物（３４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２５分の標記光学活性化合物Ｓ体（１０７ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１２
Ｎ−［(１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例５−（１）および実施例５−（２）と同様の方法により、７−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１２６００１６−９５−２，４．５５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５．１０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１１−（３）と同様の方法により、実施例１２−（１）で得た化合物（５．１０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４．７８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）２−［（７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
実施例１２−（２）で得た化合物（２．７８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１８ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（５２ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、室温で８６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→２５％）で精製し、標記化合物（３．４２ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８４（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．

（４）２−［（２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
実施例１２−（３）で得た化合物（１．７０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に２Ｍジメチル亜鉛のヘキサン溶液（４．８４ｍＬ，９．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（１７７ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下にて１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→２５％）で精製し、標記化合物（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）．

（５）２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１２−（４）で得た化合物（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＰＰＴＳ（４６ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５％→２５％）で精製し、標記化合物（６９２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（６）１−アジド−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
実施例１２−（５）で得た化合物（６９２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．４３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、クロロメタンスルホニル クロライド（７６５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（４４２ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、ジエチルエーテルと水を加えた。水相をジエチルエーテルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→３０％）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（７）２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
実施例１２−（６）で得た化合物（３２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させたのち、トリフェニルホスフィン（５５４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液した。得られた水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１８０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（８）ｔ−ブチル Ｎ−（２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１２−（７）で得た化合物（１８０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（２９７ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３７４ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、６５．５時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルと分液を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２５７ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

（９）Ｎ−［(１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１２−（８）で得た化合物（２５７ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（３．３８ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標記化合物のラセミ体（１６２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１６２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３０分の標記光学活性化合物（Ｓ）体（７１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ；９８％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１３
Ｎ−［（１Ｓ＊）−２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）７−ブロモ−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例１−（１）および実施例１−（２）と同様の方法により、７−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８８１１８９−７３−７，４．００ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．９４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．５４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ， Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）７−ブロモ−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１１−（３）と同様の方法により、実施例１３−（１）で得た化合物（１．９４ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．９６ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）２−［（２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
実施例１２−（３）および実施例１２−（４）と同様の方法により、実施例１３−（２）で得た化合物（１．９５ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．４２ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８１（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，０．５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，０．５Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（４）２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１２−（５）と同様の方法により、実施例１３−（３）で得た化合物（８００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３２１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．

（５）２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
実施例１２−（６）および１２−（７）と同様の方法により、実施例１３−（４）で得た化合物（３２１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８５ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．

（６）Ｎ−［（１Ｓ＊）−２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１３−（５）で得た化合物（８５ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、その溶液にＴＥＡ（１７７μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）とスルファモイルクロリド（４ｍＬ，０．１５９Ｍ ＤＣＭ溶液）を０℃にて順次加えた。室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ， Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２０％→５０％）で精製し、標記化合物のラセミ体（６９ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
得られたラセミ体（４８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３４分の標記光学活性化合物（８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１４
Ｎ−［（１Ｓ＊）−７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例１−（１）および実施例１−（２）と同様の方法により、７−ブロモ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１２５１１４−７７−４，２．００ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．９６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１１−（３）と同様の方法により、実施例１４−（１）で得た化合物（１．９６ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．９８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）２−［（７−ブロモ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
実施例１２−（３）と同様の方法により、実施例１４−（２）で得た化合物（１．９８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２．５３ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８４（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．

（４）２，２−ジフルオロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドの合成
実施例１４−（３）で得た化合物（２．００ｇ，６．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−エタノールバスで冷却した。その溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６８ｍＬ，２．６９Ｍ ヘキサン溶液）を滴下した。そのまま２０分攪拌後、ＤＭＦ（０．７０ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５％→３３％）で精製し、標記化合物（１．０９ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．８５（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，０．５Ｈ），１０．４８（ｓ，０．５Ｈ）．

（５）２−［（７−ジフルオロメチル−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
実施例１４−（４）で得た化合物（１．０９ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９ｍＬ）に溶解した。その溶液に撹拌下、ＢＡＳＴ（２．１４ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）と水（６．９６μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。その後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５％→２５％）で精製し、標記化合物（７４７ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．９７（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２３−５．２８（ｍ，０．５Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．６１（ｍ，３Ｈ）．

（６）７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
実施例１４−（５）で得た化合物（７４７ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（６１．７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５％→６７％）で精製し、標記化合物（４５９ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．

（７）７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
実施例１２−（６）および１２−（７）と同様の方法により、実施例１４−（６）で得た化合物（１６０ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８５ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２９−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３

（８）Ｎ−［（１Ｓ＊）−７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１−（４）および実施例１−（５）と同様の方法により、実施例１４−（７）で得た化合物（８５ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（３０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．３７−３．６２（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．
得られたラセミ体（３０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した標記光学活性化合物（８ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。得られた光学活性化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ，毎分１ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて分析したところ、保持時間は１２分であった。

実施例１５
Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
４，７−ジフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１３０４０８−１６−１，５．０４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ^ＴＭ（１１．７ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に５Ｎ塩酸を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（５．５６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．４，７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ）．

（２）Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１５−（１）で得た化合物（９３１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（７．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１２．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間加熱還流した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４３ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルと２Ｎ塩酸を加え分液を行った。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して（１ＲＳ，２ＲＳ）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンおよび（１ＲＳ，２ＳＲ）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンのジアステレオ混合物（１７０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を得た。このジアステレオ混合物（１６８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（３５３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２０％→３０％）で精製して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−［ｔ−ブチル Ｎ−（２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメート］および（１ＲＳ，２ＳＲ）−［ｔ−ブチル Ｎ−（２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメート］のジアステレオ混合物（１９０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を得た。このジアステレオ混合物（１８３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を室温で加え、１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物の混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン２０％）にて分取して、計４種類の光学活性化合物のうち、２番目に溶出した保持時間１４分の標記光学活性化合物（７６ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２２（ｄｄ,J＝２４．８，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１６
（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（１６ａ）および（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（１６ｂ）の合成

（１）７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
実施例１５−（１）と同様の方法により、７−クロロ−４−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．８８１１９０−２８−９，１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１８１ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．０９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．８，８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）．

（２）（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（１６ａ）および（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド（１６ｂ）の合成
実施例１５−（２）と同様の方法により、実施例１６−（１）で得た化合物（４０５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）から、４つの異性体混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて分取して、計４種類の光学活性化合物のうち、最初に溶出した保持時間９分の標記光学活性化合物（−）体（８．２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）、２番目に溶出した保持時間１２分の標記光学活性化合物（＋）体（８．３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）をそれぞれ得た。
標記光学活性化合物（−）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０５，３０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
標記光学活性化合物（＋）体の物性値は、標記化合物（−）体の物性値と一致した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０５，３０７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１７
（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

実施例１５−（２）と同様の方法により、実施例６−（１）で得た化合物（１．０６ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）から、４つの異性体（２つのラセミ体のジアステレオマー）混合物を得た。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＷＡＫＯ，Ｐｒｅｓｅｐ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ（ＨＣ―Ｎ），Ｓｉｚｅ：３Ｌ，毎分６０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→６０％）で精製して、標記化合物のラセミ体（１７７ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１７５ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて分取して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４０分の標記光学活性化合物（−）体（６７ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ；９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０５［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．

実施例１８
（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−４−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
４−クロロ−７−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳＮｏ．１２６００１８−６３−０，９００ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に０℃で２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルと水を加え分液した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、室温でパラトルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、２０分間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、ＮＨシリカゲルを用いてろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＮＢＳ（８４２ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液を行った。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分４０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→４０％）で精製して標記化合物（６７５ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−アジド−４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールの合成
実施例１８−（１）で得られた化合物（６７５ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３５７ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解し、室温で塩化アンモニウム（２０４ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２４８ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分４０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→４０％）で精製して標記化合物（４５２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）ｔ−ブチル［（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−クロロ−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートの合成
実施例１８−（２）で得られた化合物（４５２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（７８１ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。酢酸エチルと２Ｎ塩酸を加え分液した。水相を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（６５０ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分４０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→６０％）で精製して標記化合物（３１３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

（４）ｔ−ブチル［（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメートの合成
実施例１８−（３）で得られた化合物（３１３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、室温で塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２９４ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え分液を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分４０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→４０％）で精製して標記化合物（３２１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

（５）（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−４−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１８−（４）で得られた化合物（３２１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）に室温で４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃でスルファモイルクロリド（２３５ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４２５ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと２Ｎ塩酸水溶液を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ^ＴＭＣｏｌｕｍｎ Ａｍｉｎｏ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分４０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→９０％）で精製して標記化合物のラセミ体（１８７ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１８７ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ，２０ ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３１分の標記光学活性化合物（＋）体（５０．２ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．６２５４７１−１３−８，１．１９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（３．７０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．６６ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、７５時間室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３．８２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３７１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．８，４．６，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．

（２）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１９−（１）で得た化合物（３．８１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（４１．１ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物の混合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標記化合物のラセミ体（２．２４ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（９００ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝３０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間１９分の標記光学活性化合物Ｓ体（３８０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，３Ｈ）．

実施例２０
（＋）−Ｎ−（７−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例１９と同様の方法により、７−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７３６７−６７−５，１９８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（２２９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
得られたラセミ体（１９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝３０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３０分の標記光学活性化合物（＋）体（７３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１９−（１）と同様の方法により、７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７２１０−６２−４，１１０ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，１Ｈ）．

（２）Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
実施例１９−（２）と同様の方法により、実施例２１−（１）で得た化合物（１９５ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１１８ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（６０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間６７分の標記光学活性化合物（２６．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）．

実施例２２
（＋）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２２ａ）および（−）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２２ｂ）の合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１９−（１）と同様の方法により、７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７１２７−２９−３，３．１ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５．４５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）．

（２）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２２ａ）および（−）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２２ｂ）の合成
実施例１９−（２）と同様の方法により、実施例２２−（１）で得た化合物（５．４０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（３．５０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（５７０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝３０％）にて光学分割して、保持時間２６分の標記光学活性化合物（＋）体（２５２ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３４分の標記光学活性化合物（−）体（２５１ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２６分の標記光学活性化合物（＋）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間３４分の標記光学活性化合物（−）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２３
（−）−Ｎ−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１９−（１）と同様の方法により、５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７６９３−３９−６，９６ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１７６ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．

（２）（−）−Ｎ−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例１９−（２）と同様の方法により、実施例２３−（１）で得た化合物（１７６ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１１４ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物（１１０ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＥ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２８分の標記光学活性化合物（−）体（４６ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，３Ｈ），５．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２４
（＋）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１９−（１）と同様の方法により、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．６７１２０−３７−０，２０３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３６９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ）．

（２）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例１９−（２）と同様の方法により、実施例２４−（１）で得た化合物（２１３ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１０８ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（３０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３４分の標記光学活性化合物（＋）体（１２．１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２６９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ）．

実施例２５
（＋）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２５ａ）および（−）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２５ｂ）の合成

実施例１９と同様の方法により、５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７２４５−９９−４，０．５０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）から標記化合物のラセミ体（２２０ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１０９ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割した。得られた両光学活性化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ，毎分１ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）で分析した。保持時間８分の標記光学活性化合物（＋）体（４６ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）および保持時間９分の標記光学活性化合物（−）体（４４ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ， Ｊ＝１６．１，８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ， Ｊ＝１６．１，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．
（−）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄｄ， Ｊ＝１６．１，８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ， Ｊ＝１６．１，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．

実施例２６
（±）−Ｎ−（５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

（１）ｔ−ブチル Ｎ−（５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１９−（１）と同様の方法により、５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７１２２−５８−３，９５ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１８７ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．１９−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−５．１０（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）．

（２）（±）−Ｎ−（５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
実施例１９−（２）と同様の方法により、実施例２６−（１）で得た化合物（１８５ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８９−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，２Ｈ）．

実施例２７
（＋）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例１９と同様の方法により、７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１６８９０２−７８−１，４３７ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）から標記化合物のラセミ体（２２４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３３−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９９−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
得られたラセミ体（１７４ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＥ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち最初に溶出した標記光学活性化合物（＋）体（６７ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。このものをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＥ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ１５０ｍｍ，毎分１ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）で分析したところ、保持時間は６分であった。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

実施例２８
（＋）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２８ａ）および（−）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２８ｂ）の合成

（１）ベンジル Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
実施例１−（４）と同様の方法により、４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７０４８−３４−６，１１７ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２４８ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．２５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（２）（＋）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２８ａ）および（−）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（２８ｂ）の合成
実施例１−（５）と同様の方法により、実施例２８−（１）で得た化合物（２４５ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（１４４ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１３０ｍｇ，０．５３２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、保持時間２１分の標記光学活性化合物（−）体（２８ｂ）（５７ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２５分の標記光学活性化合物（＋）体（２８ａ）（５３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（＋）体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２６７［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２９
（−）−Ｎ−（４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例１−（４）および実施例１−（５）と同様の方法により、４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７１２５−６８−４，１．１０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）から、標記化合物のラセミ体（３７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（３４０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち最初に溶出した保持時間１８分の標記光学活性化合物（−）体（１５７ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．８３（ｍ，３Ｈ），５．１３−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３０
（±）−Ｎ−（５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

実施例１−（４）と同様の方法により、５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７６９７−６６−１，１２１ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）からベンジル Ｎ−（５−クロロ−７−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメート（１９６ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）を得た。実施例１−（５）と同様の方法により、ベンジル Ｎ−（５−クロロ−７−メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメート(１６８ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ)から標記化合物のラセミ体（７１ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．３４−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．４，８．４，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９４−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．

実施例３１
（−）−Ｎ−（４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成

４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＣＡＳＮｏ．１３３７６９０−２４−０，３７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６９７ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、スルファモイルクロリド（４６２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２０％→３３％）で精製して標記化合物のラセミ体（１６５ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１３９ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝２５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２２分の標記光学活性化合物（−）体（５２ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８７，２８９［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）．

（参考例１） Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
実施例１−（５）で得た白色固体をメタノールおよびトルエンに溶かし、溶媒蒸発法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表１に、原子座標データを表２に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。

（参考例２） Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
実施例１１−（６）で得た白色固体をエタノールおよびｎ−ヘキサンに溶かし、温度勾配法で得られた微結晶をさらにエーテルに溶かして溶媒蒸発法で再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表３に、原子座標データを表４に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。

（参考例３） Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
実施例１２−（９）で得た白色固体をエタノールに溶かし、トルエンをリザーバーとする蒸気拡散法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表５に、原子座標データを表６に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。

（参考例４） Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
実施例１９−（２）で得た白色固体をエタノールに溶かし、溶媒蒸発法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表７に、原子座標データを表８に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。

薬理試験例
本発明者らは、本発明化合物の効果を確認するために、以下の試験を行った。本試験は、化合物の痙攣発作に対する抑制効果を評価するモデルである。キンドリングモデルはヒトのてんかん病態をよく反映し、臨床予測性が高いモデルである。
また、本発明者らは、本発明化合物の神経毒性の程度に関して、運動失調を指標としたロータロッド試験によって測定した。
なお、特許文献１の実施例４、特許文献２の実施例５ｂ、および非特許文献２の化合物１７として開示されている以下の化合物

を当該特許文献１の製法に従い製造し、対照化合物として用いた。

試験例１
マウス角膜電気刺激キンドリングモデル
Ｃ５７Ｂｌ／６雄性マウスを用いて、生理的食塩水で湿らせた銅電極から角膜に１日２回の通電刺激（４．０ｍＡ、５０Ｈｚ、３秒間）を１０日間行い、キンドリングモデルを作製した。Ｒａｃｉｎｅ（Ｃｌｉｎ. Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ. １９７２：３２：２８１−２９４) の指標によって発作重症度を評価した。指標は、スコア１，軽度の顔面クローヌス及びまばたき；２，重度の顔面クローヌス、点頭、咀嚼；３，片側又は交互の前肢クローヌス；４，立ち上がり及び転倒を伴う両側前肢クローヌス；５，立ち上がり及び転倒を伴う両側前肢クローヌス；６，強直性前肢及び／又は後肢伸張、である。実験には、スコア４以上を示すマウスを試験に供した。
化合物は媒体（０．４５％メチルセルロース／４．５％クレモフォア／１０％ＤＭＳＯ）に溶解した後、マウスに経口もしくは腹腔内投与した。コントロールとして、媒体だけを経口投与した。
各化合物を経口投与から１時間経過後もしくは腹腔内投与後２０分後に、上記条件で角膜電気刺激を与えた。刺激後にマウスを、発作の発現を３０秒間観察してＲａｃｉｎｅの指標によって発作重症度を評価した。各群でマウス４〜１０匹を用い、各化合物に関して用量ごとに平均スコアを計算した。さらに有効な化合物に関しては、スコア２以下に減弱された動物を有効と判断し、試験に用いた５０％の動物が有効性を示す有効量（ＥＤ_５０）を算出した。
抗痙攣作用の実験結果を表９に示す。本発明化合物は対照化合物と比べて強力な抗痙攣作用を示した。

試験例２
ラット扁桃体キンドリングモデル試験
試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒ Ｋｙｏｔｏラット（日本チャールス・リバー）を用いた。キンドリング用電極を埋め込むために、ラットをペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）にて麻酔し、Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎのアトラスをもとに右半球の扁桃体基底外側部に３極電極を埋め込んだ。埋め込み手術後、１週間の回復期間をおき、電気刺激を開始した。扁桃体へ１日１回、電気刺激（５００μＡ、１ミリ秒の単相性矩形波パルスを１秒あたり５０回の頻度で１秒間）を与え、Ｒａｃｉｎｅらの方法（１９７２）に基づいた発作重症度においてｓｔａｇｅ５の発作が連続３回発現するまで刺激を継続し、キンドリングモデルを完成させた。
薬物の抗痙攣作用を後発射（脳波（ＥＥＧ）上のてんかん様スパイク）が誘発される電流閾値（ＡＤＴ）を測定することにより確認した。キンドリング完成ラットでの扁桃体の後発射閾値は、初回４０μＡの電気刺激から開始し、電流強度を２５％ずつ段階的に上げ測定した。
試験日当日の朝に３秒間以上の後発射を誘発する最小電流量を投与前の後発射閾値とした。試験日の午後に、化合物は媒体（ポリエチレングリコール２００／蒸留水／ＤＭＳＯの１：１：１の混合液）に溶解し、経口投与した。コントロールとして、媒体だけを経口投与した。化合物投与６０分後に、投与後の後発射閾値を再度測定した。それぞれのラットにおいて、投与前の閾値に対する投与後の閾値の変化率（％）を算出した。結果は、平均±標準誤差で表した。（４−９匹）統計学的な検定は、ダネット型多重比較検定によって行った。
図１〜３が示すように、試験化合物（１，１１，６）は、ラット扁桃体キンドリングモデルにおいて用量依存的な後発射閾値の上昇を示した。
これらの結果は、化合物の痙攣発作に対する抑制効果を示すものである。

試験例３
ロータロッド試験
測定はロータロッド（室町機械社、ＭＫ−６６０Ｃ）を用いた。ロッド（棒）は停止状態から次第に加速し１８０秒後に４０回転／分の速度になるように調節した。
動物はｄｄＹ系雄性５週齢マウス（日本エスエルシー）を使用した。試験実施当日に前記の測定条件でトレーニングを行ない、再現性良く１分間以上ロッドに乗っていることができたマウスを選び試験に供した。
化合物は媒体（０．４５％メチルセルロース／４．５％クレモフォア／１０％ＤＭＳＯ）に溶解した後、マウスに経口投与もしくは腹腔内投与した。コントロールとして、媒体だけを経口投与もしくは腹腔内投与した。各化合物群でマウス６−１０匹を用いた。化合物ごとにロータロッドから落下するまでの時間を測定し、媒体対照群の落下時間の平均値の５０％まで短縮する用量（ＴＤ_５０）を算出した。
また、本発明化合物の安全域を評価する目的で角膜電気刺激キンドリングマウスを用いての発作抑制作用（ＥＤ_５０）とロータロッド試験での神経毒性作用（ＴＤ_５０）を比較した治療係数（ＴＤ_５０／ＥＤ_５０）を算出した。
上記の通り算出されたＥＤ_５０、ＴＤ_５０および治療係数を表１０に示す。この結果から試験例３で測定した化合物は対照化合物に比して高い治療係数を示し、より安全性の優れた化合物であると考えられる。

Claims (8)

1. 下記の群から選択される一の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、
   （１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （２）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （３）（＋）−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （４）Ｎ−［（１Ｓ＊）−５−シアノ−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （５）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （６）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （７）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （８）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，６−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （９）（＋）−Ｎ−（５−クロロ−２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （１０）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１２）Ｎ−［（１Ｓ＊）−２，２，４−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１３）Ｎ−［（１Ｓ＊）−７−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１４）Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２，４，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１５）（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１６）（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，４−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１７）（−）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−７−クロロ−２，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１８）（＋）−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−４−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （１９）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２０）（±）−Ｎ−（５−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２１）（−）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２２）（＋）−Ｎ−（４−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２３）（＋）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２４）（±）−Ｎ−（５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２５）（−）−Ｎ−（４−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２６）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２７）（−）−Ｎ−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２８）（−）−Ｎ−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （２９）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （３０）（＋）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （３１）（＋）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （３２）（−）−Ｎ−（５−シアノ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （３３）Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、及び
   （３４）（−）−Ｎ−（４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド。
2. 下記の群から選択される一の化合物又はその薬剤学的に許容される塩、
   （１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （２）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，４，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （３）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （４）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
   （５）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （６）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （７）Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
   （８）Ｎ−［（１Ｓ）−７−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、及び
   （９）（−）−Ｎ−（４，６，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド。
3. Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩。
4. （−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩。
5. Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩。
6. Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩。
7. Ｎ−［（１Ｓ）−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド又はその薬剤学的に許容される塩。
8. 請求項１から請求項３及び請求項５から請求項８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を有効成分とするてんかん治療のための医薬組成物。

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