ES2628374T3 - Derivado de indanosulfamida novedoso - Google Patents

Derivado de indanosulfamida novedoso Download PDF

Info

Publication number
ES2628374T3
ES2628374T3 ES13807707.8T ES13807707T ES2628374T3 ES 2628374 T3 ES2628374 T3 ES 2628374T3 ES 13807707 T ES13807707 T ES 13807707T ES 2628374 T3 ES2628374 T3 ES 2628374T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dihydro
inden
sulfamide
mmol
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13807707.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Yuji Kazuta
Toru Watanabe
Keiichi Sorimachi
Minako Saito
Yoichi Kita
Toshiaki Tanaka
Hiroyuki Higashiyama
Takahisa Hanada
Tetsuyuki Teramoto
Takashi Kosasa
Yukio Ishikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2628374T3 publication Critical patent/ES2628374T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se selecciona entre el grupo: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 3) (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 4) N-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 5) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 6) (-)-N-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 7) (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 8) (-)-N-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 9) (+)-N-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 10) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 11) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 12) N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 13) N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 19) (+)-N-(7-cloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 20) (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 21) (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 22) (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 23) (+)-N-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 24) (±)-N-(5-cloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 25) (-)-N-(4-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 26) (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 27) (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 28) (-)-N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 29) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 30) (+)-N-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 31) (+)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 32) (-)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 33) N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida y 34) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Derivado de indanosulfamida novedoso Campo tecnico
La presente invencion se refiere a derivados de indanosulfamida novedosos y un farmaco antiepileptico que los comprende.
Tecnica anterior
La epilepsia es uno de los trastornos mas comunes del sistema nervioso central y hay mas de 50 millones de personas que la padecen a nivel mundial. Segun la definicion de la OMS, la epilepsia es "una enfermedad cerebral cronica de etiolog^as diferentes caracterizada por convulsiones recurrentes (crisis epilepticas) debidas a descargas excesivas de las celulas cerebrales, que van acompanadas de diversas manifestaciones clmicas y de laboratorio".
Se conocen como crisis epilepticas, por ejemplo, las crisis parciales tales como crisis parciales simples, crisis parciales complejas y crisis generalizadas secundarias, crisis de ausencia, crisis mioclonicas, crisis tonicas, crisis clonicas, crisis tonicas, crisis tonico-clonicas, crisis atonicas, el smdrome de West y el smdrome de Lennox-Gastaut.
La tendencia para el tratamiento de la epilepsia es la farmacoterapia con farmacos antiepilepticos (FAE). El objetivo del tratamiento de la epilepsia es suprimir las convulsiones y evitar los efectos secundarios durante el tratamiento. El tratamiento con farmacos antiepilepticos comienza con un unico farmaco en un principio.
La monoterapia farmacologica normalmente se prueba con dos o tres tipos de farmacos sucesivamente. Si la monoterapia no tiene exito, se utiliza politerapia. En aproximadamente el 70% de los pacientes con epilepsia recien diagnosticada, cabe esperar que las convulsiones remitan con la monoterapia.
Sin embargo, se sabe que en el 30% restante de los pacientes, no se pueden controlar sus crisis epilepticas mediante farmacoterapia, incluida la politerapia.
Algunos ejemplos de farmacos antiepilepticos comercializados son la carbamazepina, etosuximida, fenobarbital, fenitoma, primidona, valproato de sodio, zonisamida, felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato, tiagabina, levetiracetam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, pregabalina, lacosamida, rufinamida, trimetadiona, sultiame, acetazolamida, vigabatrina, derivados de benzodiazepina (clonazepam, clobazam, nitrazepam, diazepam), perampanel, retigabina, etc. (referencia 1 de la bibliograffa no relacionada con patentes).
Estos farmacos antiepilepticos conocidos ejercen un efecto al inhibir la hiperexcitabilidad neuronal.
Uno de los problemas graves en la terapia con farmacos antiepilepticos es la toxicidad debida a su efecto inhibidor de la funcion biologica (mareos, nistagmo, ambliopfa, somnolencia, emesis, ataxia, smtomas psicologicos, cansancio y abulia, etc.).
Estos son efectos secundarios que la mayona de estos farmacos antiepilepticos convencionales presentan dependiendo de la dosis, y estos son problemas graves que pueden limitar las opciones de eleccion de agentes terapeuticos y su dosis.
Los efectos secundarios tambien empeoran la calidad de vida de los pacientes epilepticos que necesitan tratamiento a largo plazo.
Asf pues, se necesitan farmacos que tengan una diferencia mayor entre la dosis eficaz y las dosis neurotoxicas.
Como 1-indanosufamidas, se conocen los compuestos de bajo peso molecular descritos en las siguientes referencias 1 y 2 de la bibliograffa de patentes y la referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes.
Lista de citas
Bibliograffa de patentes
Referencia 1 de la bibliograffa de patentes: Patente de EE. UU. N.° 3383414 Referencia 2 de la bibliograffa de patentes: Patente de EE. UU. N.° 3709677 Bibliografia no relacionada con patentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Referencia 1 de la bibliograffa no relacionada con patentes: Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs", Drug Discoveries & Therapeutics, Vol. 6, N.° 4, pags. 178-193, 2012.
Referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes: Claudiu T. Supuran et al., "Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol. 21, 1379-1385, 2013.
Compendio de la invencion
Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto novedoso que tenga una accion capaz de mejorar el mdice de intensidad de los ataques (puntaje) en el modelo de activacion propagada en ratones.
Solucion al problema
El modelo de activacion propagada en la cornea de ratones se sabe que es un modelo experimental de epilepsia simple y util. (Epilepsy Research Vol. 92, 2010, pags. 163-169). Los presentes inventores han seguido investigando utilizando el modelo de activacion propagada en animales como modelo de la epilepsia. Ademas, los presentes inventores tambien han seguido realizando estudios intensivos sobre la reduccion del efecto neurotoxico.
Como resultado de los estudios, los presente inventores han descubierto que unos compuestos 1- indanosulfamfdicos novedosos ejercen un efecto inhibidor fuerte de la epilepsia y han desarrollado la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion se refiere a:
[1] Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que se selecciona entre el grupo:
1) A/-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
2) A/-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
3) (+)-W-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
4) A/-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
5) (-)-A/-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
6) (-)-A/-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
7) (-)-A/-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
8) (-)-A/-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
9) (+)-W-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
10) A/-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
11) A/-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
12) A/-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
13) A/-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
14) A/-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
15) (-)-A/-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
16) (+)-W-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
17) (-)-A/-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
18) (+)-W-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
19) (+)-W-(7-cloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
20) (±)-A/-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
21) (-)-A/-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
22) (+)-W-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
23) (+)-W-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
24) (±)-A/-(5-cloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
25) (-)-A/-(4-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
26) (+)-W-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
27) (-)-A/-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
28) (-)-A/-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
29) A/-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
30) (+)-W-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
31) (+)-W-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
32) (-)-A/-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
33) A/-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida
y
34) (-)-A/-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida;
[2] Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que se selecciona entre el grupo:
1) A/-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
2) A/-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
3) (-)-A/-(7-cloro-2,2,5-tnfluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
4) (-)-A/-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
5) A/-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
6) A/-[(1S)-2,2,5-tnfluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
7) A/-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
8) A/-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida y
9) (-)-A/-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida;
[3] W-[(1S)-2,2,5-tnfluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[5] (-)-W-(7-cloro-2,2,5-tnfluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[6] W-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[7] W-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
[8] W-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[9] Una composicion farmaceutica para tratar la epilepsia que comprende el compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de los apartados [1]-[3] y [5]-[8] anteriores.
Efectos ventajosos de la invencion
Los compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion ejercen un efecto de inhibicion de convulsiones (DE50) en el modelo de activacion propagada en ratones. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar como agente terapeutico para tratar la epilepsia.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un grafico que muestra el resultado del Ejemplo de prueba 2 administrando el compuesto del Ejemplo 1.
La Fig. 2 es un grafico que muestra el resultado del Ejemplo de prueba 2 administrando el compuesto del Ejemplo 11.
La Fig. 3 es un grafico que muestra el resultado del Ejemplo de prueba 2 administrando el compuesto del Ejemplo 6. Descripcion de las realizaciones
La presente invencion se describe detalladamente a continuacion.
Aunque pueda haber presentes polimorfos cristalinos del compuesto, el compuesto no se limita a ninguno de los polimorfos y puede estar presente como una una forma monocristalina o como una mezcla de formas monocristalinas. El compuesto tambien incluye las formas amorfas.
Ademas, el compuesto de acuerdo con la presente invencion puede formar una sal farmaceuticamente aceptable o diversos solvatos.
Mas adelante se describen en la presente los significados de los terminos, sfmbolos y similares descritos en la presente memoria descriptiva.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" en la presente memoria descriptiva no se limita en particular siempre que se forme una sal con el compuesto y que esta sea farmaceuticamente aceptable.
Un solvato se refiere a un estado en el que el disolvente utilizado en la reaccion o la cristalizacion se incorpora en el cristal, sin formar un enlace covalente con la molecula o el ion del compuesto. Algunos ejemplos de un solvato son un hidrato, etanolato y similares.
Los compuestos que sirven de material de partida, los intermedios y diversos reactivos de la produccion del Compuesto pueden formar sales o solvatos, todos ellos vanan dependiendo del material de partida, el disolvente utilizado o factores similares, y no estan particularmente limitados, siempre que no inhiban la reaccion. Ademas, el disolvente empleado vana dependiendo del material de partida, el reactivo o similares, y no esta particularmente limitado, siempre que no inhiba la reaccion y disuelva el material de partida en cierta medida, obviamente. Cuando los compuestos se obtienen como formas libres, se pueden convertir en sales o solvatos aceptables mediante metodos convencionales.
Se pueden purificar y aislar diferentes isomeros de los compuestos o los intermedios de la presente invencion (tales como isomeros geometricos, isomeros opticos, rotameros, estereoisomeros, tautomeros y similares) mediante metodos de separacion habituales, por ejemplo, recristalizacion, formacion de sales diastereomericas, resolucion enzimatica y diversos metodos cromatograficos (tales como cromatograffa en capa fina, cromatograffa en columna y cromatograffa de gases).
Los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden formular mediante metodos convencionales, y los ejemplos de formas farmaceuticas incluyen formulaciones orales (tales como comprimidos, granulos, polvos, capsulas y jarabes), inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal) y preparados externos (tales como formulaciones de absorcion transdermica (tales como pomadas y parches), preparados nasales y supositorios).
Las formulaciones solidas orales, tales como comprimidos, capsulas, granulos y polvos, pueden contener normalmente entre un 0,001 y un 99,5% en peso, preferentemente entre un 0,01 y un 90% en peso o un porcentaje similar, de los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables.
Cuando se fabrican formulaciones solidas orales, se pueden preparar comprimidos, granulos, polvos y capsulas mediante la adicion de diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, colorantes o agentes similares a los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, segun sea necesario, y el tratamiento por metodos convencionales. Estas formulaciones tambien se pueden recubrir con una pelfcula en caso necesario.
Los ejemplos de diluyentes incluyen lactosa, almidon de ir^z y celulosa microcristalina; los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y los ejemplos de desintegrantes incluyen carboximetilcelulosa calcica y croscarmelosa sodica.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio; y los ejemplos de colorantes incluyen oxido de titanio.
Los ejemplos de agentes peliculfgenos incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
Cualesquiera excipientes descritos anteriormente no se limitan a estos ejemplos, obviamente.
Cuando se fabrican inyecciones (para la administracion intravenosa, administracion intramuscular, administracion subcutanea y administracion intraperitoneal), estas se pueden fabricar mediante la adicion de reguladores del pH, tampones, agentes de suspension, agentes solubilizantes, antioxidantes, conservantes (antisepticos), agentes reguladores de la tonicidad o agentes similares a los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, segun sea necesario, y el tratamiento por metodos convencionales. Las formulaciones liofilizadas que se han de disolver antes de usarlas tambien se pueden preparar mediante liofilizacion. Estas inyecciones se pueden administrar por via intravenosa, subcutanea e intramuscular, por ejemplo.
Los ejemplos de reguladores del pH y tampones incluyen acidos organicos o inorganicos y/o sales de estos; los ejemplos de agentes de suspension incluyen metilcelulosa, polisorbato 80 y carboximetilcelulosa sodica; los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polisorbato 80 y monolaurato de sorbitan polioxietilenado; los ejemplos de antioxidantes incluyen a-tocoferol; los ejemplos de conservantes incluyen para-hidroxibenzoato de metilo y para- hidroxibenzoato de etilo; y los ejemplos de agentes reguladores de la tonicidad incluyen glucosa, cloruro de sodio y manitol; sin embargo, los excipientes no se limitan a estos ejemplos, obviamente.
Estas inyecciones pueden contener normalmente entre un 0,00001 y un 99,5% en peso, preferentemente entre un 0,0001 y un 90% en peso de los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables.
Cuando se fabrican preparados externos, se pueden fabricar formulaciones de absorcion transdermica (tales como pomadas y parches), gotas nasales, supositorios y similares, mediante la adicion de materiales base y, segun sea necesario, los emulsionantes, conservantes, reguladores del pH, colorantes y agentes similares descritos anteriormente a los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, y el tratamiento por metodos convencionales.
Normalmente se pueden emplear diversas materias primas de uso comun para farmacos, productos parafarmaceuticos, productos cosmeticos y similares como materiales base, y sus ejemplos incluyen materias primas tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de esteres, ceras, alcoholes superiores y agua purificada.
Estos preparados externos pueden contener normalmente entre un 0,00001 y un 99,5% en peso, preferentemente entre un 0,0001 y un 90% en peso de los compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables.
La dosis del medicamento de acuerdo con la presente invencion normalmente vana dependiendo del smtoma, la edad, el sexo, el peso o factores similares, pero es aceptable si es una dosis suficiente para producir un efecto deseado. Por ejemplo, para un adulto, se emplea una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y 5000 mg (preferentemente entre 0,5 y 1000 mg, mas preferentemente entre 1 y 600 mg) al dfa en una dosis durante uno o mas dfas, o en 2-6 dosis divididas durante un dfa.
La presente invencion tambien incluye los compuestos marcados isotopicamente y tales compuestos son los mismos que los compuestos, salvo que uno o mas de sus atomos se han reemplazado con uno o mas atomos que tienen una masa atomica o un numero masico diferente a una masa atomica o un numero masico de origen natural habitual. Los isotopos que se pueden incorporar en los compuestos son isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor, azufre y cloro, por ejemplo, e incluyen 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 150,18F, 32P y 35S.
Los compuestos o sus derivados farmaceuticamente aceptables (tales como sales) que contienen los isotopos descritos anteriormente y/u otros isotopos quedan contemplados por las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo, compuestos en los que se han incorporado radioisotopos, tales como 3H y/o 14C, son utiles para ensayos en los que se determina la distribucion tisular de medicinas y/o sustratos. 3H y 14C se consideran utiles debido a que son faciles de preparar y detectar. Los isotopos 11C y 18F se consideran utiles para PET (tomograffa por emision de positrones), y todos estos isotopos son utiles para el registro grafico de imagenes del cerebro. El reemplazo con isotopos mas pesados, tales como 2H, ofrece ciertas ventajas terapeuticas tales como un aumento de la semivida in vivo debido a una mayor
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
estabilidad metabolica o una reduccion de la dosis requerida y, por lo tanto, se considera util en ciertas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente se pueden preparar uniformemente llevando a cabo los procedimientos que se describen en los ejemplos utilizando reactivos marcados isotopicamente que se pueden adquirir facilmente en vez de reactivos no marcados isotopicamente.
Los compuestos se pueden emplear como sondas qmmicas para atrapar protemas diana en compuestos bioactivos de peso molecular bajo. Espedficamente, los compuestos se pueden convertir en una sonda de cromatograffa por afinidad, una sonda de fotoafinidad o una sonda similar introduciendo un grupo marcador, un conector o un grupo similar en un resto que no sea un resto estructural esencial para la expresion de actividad del compuesto mediante una tecnica descrita en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, N.° 5, 2003, pags. 492-498, o WO 2007/139149 o documentos similares.
Los ejemplos de grupos marcadores, conectores o similares empleados para sondas qmmicas incluyen los grupos que se muestran en el grupo constituido por los siguientes elementos (1)-(5):
(1) grupos marcadores de protemas tales como grupos marcadores de fotoafinidad (tales como un grupo benzoflo, un grupo benzofenona, un grupo azido, un grupo carbonilazido, un grupo diaziridina, un grupo enona, un grupo diazo y un grupo nitro) y grupos de afinidad qmmica (tales como un grupo cetona en el que un atomo de carbono a se reemplaza con un atomo halogeno, un grupo carbamoMo, un grupo ester, un grupo alquiltio, receptores de Michael tales como cetonas y esteres a,p-insaturados, y un grupo oxirano),
(2) conectores escindibles tales como -S-S-, -O-Si-O-, monosacaridos (tales como un grupo glucosa y un grupo galactosa) o disacaridos (tales como lactosa) y conectores oligopeptfdicos escindibles mediante una reaccion enzimatica,
(3) grupos marcadores de captura tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s- indacen-3-il)propionilo,
(4) marcadores detectables tales como grupos radiomarcadores como, por ejemplo, I, P, H y C; grupos marcadores de fluorescencia tales como la fluorescema, rodamina, dansilo, umbelliferona, 7-nitrofurazanilo y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes tales como la luciferina y el luminol; e iones de metales pesados tales como iones de lantanidos e iones de radio; o
(5) grupos unidos a portadores en fase solida tales como microesferas de vidrio, lechos de vidrio, placas de microvaloracion, microesferas de agarosa, lechos de agarosa, microesferas de poliestireno, lechos de poliestireno, microesferas de nailon y lechos de nailon.
Las sondas preparadas introduciendo grupos marcadores o similares seleccionados del grupo constituido por los elementos (1)-(5) anteriores en los compuestos de acuerdo con el metodo descrito en los documentos anteriores o similares se pueden emplear como sondas qmmicas para identificar protemas marcadas utiles para la busqueda de dianas farmaceuticas novedosas, por ejemplo.
Ejemplos
Los compuestos se pueden producir, por ejemplo, mediante los metodos que se describen en los siguientes ejemplos, y los efectos de los compuestos se pueden confirmar mediante los metodos que se describen mas adelante en los ejemplos de prueba. Sin embargo, estos metodos son ilustrativos y se pueden modificar sin que ello suponga alejarse del alcance de la presente invencion, y la presente invencion no se limita a los siguientes ejemplos espedficos en ningun caso.
Los compuestos, a los cuales se adjuntan sus nombres de publicacion o similares, se produjeron de acuerdo con las publicaciones o documentos similares.
Todas las abreviaturas utilizadas en esta memoria descriptiva son las convencionales de uso habitual en la tecnica. En los siguientes ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas.
AcOEt: acetato de etilo
BAST: trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre Bn: bencilo
Boc: tert-butoxicarbonilo DCM: diclorometano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DMF: W,A/-dimetilformamida DMSO: sulfoxido de dimetilo
1H-RMN: espectrometna de resonancia magnetica nuclear de proton HPLC: cromatograffa ffquida de alta resolucion D.I.: diametro interno
LC-MS: cromatograffa ffquida-espectrometna de masas m-: meta- n-: normal-
NBS: A/-bromosuccinimida o-: orto-
p-: para-
PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio
SelectfluorTM: W-fluoro-W-clorometiltrietilendiamina-bis(tetrafluoroborato) t-: terciario-
TBS: tert-butildimetilsililo TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano THP: tetrahidropirano Z(Cbz): benciloxicarbonilo
La expresion “temperatura ambiente” en los siguientes ejemplos y en los ejemplos de preparacion se refiere a entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 35 °C. El sfmbolo "%" indica % en peso a menos que se especifique lo contrario. La proporcion de los disolventes en la cromatograffa en gel de sflice muestra la proporcion en volumen de los disolventes que se han de mezclar.
Los desplazamientos qmmicos en los espectros de resonancia magnetica nuclear de proton se registran en unidades 6 (ppm) respecto al tetrametilsilano y las constantes de acoplamiento se registran en hercios (Hz). Los patrones se designan como s: singlete, d: doblete, t; triplete, c: cuadruplete, m: multiplete, s a; singlete ancho.
La resolucion optica de los compuestos se llevo a cabo con un sistema de HPLC de GILSON (bomba; bomba principal modelo 305, bomba secundaria modelo 306, cabezal de bomba 50SC, mezcladora dinamica modelo 811D/A, modulo manometrico modelo 806, detector de UV; detector de UV/VIS modelo 155, inyector, colector de fracciones; modelo 215, columna; seleccionada entre AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF CHIRALPAK® de DAICEL y OD-H, OJ-H CHIRALCEL® de DAICEL, 20 mm de D.I. x 250 mm).
Despues de detectar las fracciones con el detector de UV, se midio la rotacion optica (+/-) utilizando un detector de la rotacion optica (OR-2090, JASCO, lampara de mercurio-xenon (Hg-Xe), 150 W).
En lo que respecta la cromatograffa, en los casos en los que se describa una cromatograffa en columna de gel de sflice, se utilizo prep. en paralelo de YAMAZEN (columna: columna Hi-FlashTM de YAMAZEN (gel de sflice), tamano; S (16 x 60 mm), M (20 * 75 mm), L (26 * 100 mm), 2L (26 * 150 mm) o 3L (46 * 130 mm)), gel de sflice esferica para cromatograffa PSQ 60BTM de FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., gel de sflice para cromatograffa BW-300™ de Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) o gel de sflice 60 (malla 70-230) de Merck Ltd. Japon.
Ademas, en los casos en los que se describa una cromatograffa en columna de gel de sflice NH, se utilizo prep. en paralelo de YAMAZEN (columna: columna Hi-FlashTM (Amino) de YAMAZEN, tamano; S (16 * 60 mm), M (20 * 75
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mm), L (26 * 100 mm), 2L (26 * 150 mm) o 3L (46 * 130 mm)) o gel de sflice NH (malla 200-350) de FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD.
En la nomenclature de los compuestos en la presente memoria descriptiva, (±) y (RS) representan una mezcla racemica, y (+)-, (-)-, (R) y (S) representan las configuraciones (+), (-), (R) y (S) de los enantiomeros, respectivamente. Y el sfmbolo "*" en la configuracion esterica muestra la configuracion relativa y, a menos que se indique espedficamente, se refiere a un enantiomero determinado.
Ademas, la indicacion "(1R*,2R*)-" representara las relaciones entre los centros quirales en terminos de la configuracion relativa, es decir, un enantiomero determinado que tiene la configuracion (1R, 2R) o (1S, 2S).
Ejemplo 1
Sintesis de N-r(1S)-2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen1
(1)
Sintesis de 2.5.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
F O
imagen2
F
Se anadio SelectfluorTM (1,16 g, 3,27 mmol) a una solucion de 5,7-difluoro-1-indanona (N.° CAS 84315-25-3, 500 mg, 2,97 mmol) en MeOH (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y se enfrio hasta temperatura ambiente. A continuacion, se elimino el disolvente por destilacion a presion reducida. El residuo se trato con DCM y la materia insoluble se elimino por filtracion. A continuacion, se elimino el disolvente por destilacion a presion reducida. El residuo se disolvio en MeCN (10 mL) y HCl 5 N (5 mL). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se concentro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y H2O. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tttulo (547 mg, 2,94 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,11-3,36 (m, 1H), 3,49-3,77 (m, 1H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,82 (td, J=9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,90-7,04 (m, 1H).
(2)
Sintesis de 2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
F o
F
,F
Se anadio trifluorometanosulfonato de f-butildimetilsililo (1,00 mL, 4,35 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 1-(1) (540 mg, 2,90 mmol) y TEA (1,21 mL, 8,70 mmol) en DcM (20 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuacion, se anadieron eter dietflico y Na2CO3 acuoso saturado a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa organica se lavo sucesivamente con HCl 1 N, Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y se seco con Na2SO4. Se evaporo el disolvente al vacfo y el residuo se seco a presion reducida.
El residuo se disolvio en MeCN (20 mL) y se anadio Selectfluor™ (1,13 g, 3,19 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 11 horas, el disolvente se elimino por destilacion a presion reducida. El residuo se disolvio en DCM y la materia insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de s^lice, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 10% a un 50% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo como solidos blancos (532 mg, 2,61 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 3,57 (t, J=12,4 Hz, 2H), 6,74-6,94 (m, 1H), 6,95-7,08 (m, 1H).
(3)
Sintesis de 2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen3
Se anadio acetato de amonio (4,27 g, 55,4 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 1-(2) (377 mg, 1,85 mmol) en isopropanol (16 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calento a reflujo durante 30 minutos. Se anadio cianoborohidruro de sodio (348 mg, 5,54 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito a reflujo durante 7 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron AcOEt y NaOH 2 N a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa organica se concentro al vado. Se anadio agua al residuo, y se repartio entre AcOEt y HCl 1 N. La capa acuosa se basifico con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La capa organica se seco con Na2SO4, se evaporo y se seco para obtener el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (210 mg, 1,02 mmol).
ESI-MS; m/z 206 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,26-3,55 (m, 2H), 4,59 (dd, J=13,3, 5,3 Hz, 1H), 6,61-6,86 (m, 2H).
(4)
Sintesis de N-(2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de bencilo
imagen4
A una solucion de DCM (10 mL) del producto obtenido en el Ejemplo 1-(3) (200 mg, 0,975 mmol), se anadieron [(benciloxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (N.° CaS 1037211-09-8, 654 mg, 1,95 mmol, preparada de acuerdo con el metodo que se describe en WO2008083248) y TEA (0,545 mL, 3,90 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 24 horas a reflujo. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla de reaccion. Se separaron las capas, y la capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo como solidos blancos (316 mg, 0,755 mmol).
ESI-MS; m/z 441 [M+Na]+.
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 3,25-3,54 (m, 2 H), 5,14 - 5,38 (m, 3 H), 5,72 (s a, 1 H), 6,72 (t, J=9,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,30-7,46 (m, 5 H).
(5)
Sintesis de N-r(1S)-2.2.5.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen5
Se anadio paladio sobre carbon (al 10% p/p, 30 mg, 0,028 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 1-(4) (310 mg, 0,741 mmol) en MeOH (5 mL) y AcOEt (5 mL) a 25 °C. La solucion resultante se agito durante 30 min a temperature ambiente en atmosfera de H2. Se anadio AcOEt a la mezcla de reaccion y se filtro a traves de Celite® para eliminar el paladio sobre carbon. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sflice, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 30% a un 70% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo como un racemato (181 mg, 0,637 mmol).
La resolucion optica del racemato obtenido (180 mg, 0,633 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en hexano) para obtener la forma S del compuesto del tttulo como solidos blancos (76 mg, 0,267 mmol, 98% de e.e.), que de entre los 2 isomeros se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 44 min.
ESI-MS; m/z 307 [M+Na]+.
1H-RMN (400 MHz,CDCl3)
6 (ppm): 3,32-3,60 (m, 2H), 4,70 (s a, 2H), 4,93 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,30 (c, J=9,3 Hz, 1H), 6,70-6,86 (m, 2H).
Ejemplo 2
Sintesis de N-r(1S)-2.2.4.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen6
El compuesto del tttulo (2,13 g, 7,49 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 4,7-difluoro-1-indanona (N.° CAS 130408-16-1,6,15 g, 36,6 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
ESI-MS m/z: 307[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCl3)
6(ppm): 3,33-3,63 (m, 2H), 4,73 (s a, 2H), 5,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,35 (c, J=9,8 Hz, 1H), 6,92-7,16 (m, 2H).
La resolucion optica del racemato obtenido (180 mg, 0,633 mmol) se llevo a cabo por HPLC (OD-H CHIRALCEL™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en hexano) para obtener la forma (1S) del compuesto del tttulo como un solido blanco (45 mg, 0,158 mmol, 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar. Como resultado del analisis mediante OD-H CHIrAlCEL™ de DAICEL (4,6 mm de D.I. x 150 mm, 1 mL/min, 15% de EtOH en hexano), el isomero optico presento un tiempo de retencion de 12 min.
Ejemplo 3
Sintesis de (+)-N-(2.2.4.6.7-pentafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen7
El compuesto del tftulo (73 mg, 0,242 mmol) se obtuvo como un racemate a partir de 4,6,7-trifluoro-1-indanona (N.° CAS 1260008-80-7, 250 mg, 1,34 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
5 La resolucion optica del racemato obtenido (70 mg, 0,232 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en hexano) para obtener la forma (+) del compuesto del tftulo (31 mg, 0,103 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en primer lugar con un tiempo de retencion de 40 min.
10 ESI-MS; m/z: 325[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,34-3,61 (m, 2H), 4,78 (s a, 2H), 5,14 (s a, 1H), 5,29-5,48 (m, 1H), 6,89-7,04 (m, 1H).
15
Ejemplo 4
Sintesis de N-r(1S*)-5-ciano-2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
20
imagen8
(1) Sintesis de 2.2-difluoro-7-metil-1-oxo-2.3-dihidro-1H-inden-5-carbonitrilo
25
imagen9
El compuesto del tftulo (600 mg, 2,90 mmol) se obtuvo a partir de 7-metil-1-oxoindan-5-carbonitrilo (N^ CAS 1337833-67-6, 1,00 g, 5,84 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(1) y 1-(2).
ESI-MS; m/z: 208[M+H]+ 30
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,71 (s, 3H), 3,57 (t, J=12,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
35 (2) Sintesis de N-r(1S*)-5-ciano-2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen10
El compuesto del tftulo (59,0 mg, 0,205 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto del Ejemplo 4-(1) 40 (157 mg, 0,759 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo de 1-(3) a 1-(5).
La resolucion optica del racemato obtenido (59,0 mg, 0,205 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en hexano) para obtener el compuesto del tftulo (23,4 mg, 0,081 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 45 41 min.
ESI-MS; m/z: 310[M+Na]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H RMN (400 MHz, DMSO-da)
6 (ppm): 2,42 (s, 3H), 3,29-3,45 (m, 1H), 3,47-3,63 (m, 1H), 4,86-4,97 (m, 1H), 6,85 (s a, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H). Ejemplo de referencia 5
Sintesis de M-N-(2.2.6.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen11
(1) Sintesis de 2.2.6.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen12
Se obtuvo 4-bromo-2,6,7-tnfluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,30 g, 8,68 mmol) a partir de 4-bromo-6,7-difluoro-1- indanona (N.° CAS 881189-76-0, 2,45 g, 9,92 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(1). Se obtuvo 4-bromo-2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,80 g, 6,38 mmol) a partir de 4-bromo- 2,6,7-tnfluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (2,30 g, 8,68 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(2).
Se anadio clorhidrato de hidroxilamina (0,90 g, 12,8 mmol) a una solucion de 4-bromo-2,2,6,7-tnfluoro-2,3-dihidro- 1H-inden-1-ona (1,80 g, 6,38 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro al vado.
El residuo se lavo sucesivamente con DCM y agua, y se seco al vado. Se anadieron H2SO4 conc. (0,6 mL) y paladio sobre carbon (90 mg) a una solucion del residuo en MeOH (20 mL).
La mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente en atmosfera de H2. El paladio sobre carbon se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del tftulo (700 mg, 3,41 mmol).
ESI-MS; m/z: 206[M+H]+
(2) Sintesis de M-N-(2.2.6.7-tetrafluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen13
El compuesto del tftulo (120 mg, 0,423 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo de referencia 5-(1) (700 mg, 3,41 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo de 1-(3) a 1-(5).
La resolucion optica del racemato obtenido (110 mg, 0,387 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tftulo (38 mg, 0,134 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en primer lugar con un tiempo de retencion de 20 min.
ESI-MS; m/z: 307[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
6 (ppm): 3,29-3,58 (m, 2H), 4,75 (s a, 2H), 5,05 (d, J=9,7 Hz, 1H), 5,38 (c, J=9,7 Hz, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,147,23 (m, 1H).
Ejemplo 6
Sintesis de (-)-N-(7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen14
Sintesis de 7-cloro-2.5-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona ?' O
imagen15
F
Se anadio Selectfluor™ (2,49 g, 7,02 mmol) a una solucion de 7-cloro-5-fluoro-1-indanona (N.° CAS 1260008-48-7, 1,08 g, 5,85 mmol) en MeOH (30 mL) a temperature ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla resultante se evaporo para eliminar el disolvente a presion reducida. Se anadio DCM al residuo y la materia insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en MeCN (20 mL) y HCl 5 N (10 mL), y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrar la solucion al vado, el residuo se repartio entre AcOEt y H2O. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y se concentro al vado para obtener el compuesto del tftulo (1,13 g, 5,58 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,13 - 3,33 (m, 1 H), 3,47-3,71 (m, 1 H),5,25 (ddd, J=51,0, 8,0, 4,5 Hz, 1 H), 7,07 (dt, J=7,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H).
(2)
Sintesis de 7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
?' O
F
,F
Se anadio trifluorometanosulfonato de f-butildimetilsililo (2,56 mL, 11,2 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 6-(1) (1,13 g, 5,58 mmol) y TEA (3,11 mL, 22,3 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y Na2CO3 acuoso saturado, y se separaron las capas. La capa organica se lavo sucesivamente con HCl 1 N, Na2CO3 acuoso saturado y salmuera, y se seco con Na2SO4. El disolvente se evaporo al vado.
El residuo se disolvio en MeCN (30 mL) y se anadio Selectfluor™ (2,17 g, 6,11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuacion la mezcla resultante se evaporo a presion reducida. Se anadio DCM al residuo y la materia insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sflice, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 0% a un 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (2) (1,11 g, 5,03 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,47-3,63 (m, 2 H), 7,06-7,13 (m, 1 H), 7,17-7,23 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Sintesis de 7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen16
Se anadio acetato de amonio (11,5 g, 150 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 6-(2) (1,10 g, 4,98 mmol) en isopropanol (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 30 min. Se anadio cianoborohidruro de sodio (940 mg, 15,0 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se calento a reflujo durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt y se anadio NaOH 2 N. Se separaron las capas y la capa organica se concentro al vado. El residuo se repartio entre AcOEt y HCl 1 N, y la capa acuosa se basifico con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La capa organica se seco con Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna (columna HI-FLASH™ de Yamazen, gel de sflice, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 10% a un 50% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (3) (699 mg, 3,15 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,24-3,41 (m, 1 H), 3,47-3,65 (m, 1 H), 4,50 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 6,85-6,93 (m, 1 H), 7,02 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H).
(4)
Sintesis de N-(7-cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen17
Se anadio [(t-butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (N.° CAS 872496-91-8, 1,90 g, 6,31 mmol, preparada de acuerdo con el metodo que se describe en Organic Letters, 3, 2241 (2001)) y TEA (1,76 mL, 12,6 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 6-(3) (699 mg, 3,15 mmol) en DCM (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento durante 12 horas a reflujo. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron AcOEt y HCl 1 N a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gel de sflice, 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto (4) (1,08 g, 2,69 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,49 (s, 9 H), 3,28-3,55 (m, 2 H), 5,07-5,36 (m, 1 H), 5,51-5,70 (m, 1 H), 6,89 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,29 (s a, 1 H).
(5)
Sintesis de (-)-N-(cloro-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen18
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 6-(4) (1,08 g, 2,69 mmol) en AcOEt (25 mL) se anadio HCl 4 N en AcOEt (26,9 mL, 108 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI- FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 30% a un 70% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo como un racemato (627 mg, 2,09 mmol).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La resolucion optica del racemato obtenido (200 mg, 0,665 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IB CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del tttulo (83 mg, 0,276 mmol, 96% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 49 min.
ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 3,35-3,64 (m, 2H), 4,74 (s a, 2H), 4,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,07-5,28 (m, 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 7,09 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H).
Ejemplo 7
Sintesis de M-N-(7-cloro-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen19
El compuesto del tttulo (183 mg, 0,609 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 7-cloro-4-fluoro-1-indanona (N.° CAS 881190-28-9, 1,70 g, 9,21 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 6.
La resolucion optica del racemato obtenido (110 mg, 0,366 mmol) se llevo a cabo por HPLC (AD-H CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en hexano) para obtener el isomero (-) del tttulo (46 mg, 0,153 mmol, 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en primer lugar con un tiempo de retencion de 48 min.
ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,36-3,63 (m, 2H), 4,74 (s a, 2H), 4,88 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,16-5,34 (m, 1H), 7,06 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,4, 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 8
Sintesis de M-N-(7-cloro-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen20
2
El compuesto del tttulo (1,44 g, 5,09 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 7-cloro-1-indanona (N^ CAS 34911-25-6, 2,48 g, 14,9 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 6.
La resolucion optica del racemato obtenido (430 mg, 1,52 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IB CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tttulo (194 mg, 0,686 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 43 min.
ESI-MS; m/z: 305[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 3,35-3,63 (m, 2H), 4,72 (s a, 2H), 4,81 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,24 (ddd, J=12,4, 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 9
Sintesis de M-N-(7-cloro-2.2.6-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen21
2
El compuesto del tttulo (243 mg, 0,808 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 7-cloro-6-fluoro-1-indanona (N.° CAS 881190-95-0, 1,00 g, 5,42 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 6.
La resolucion optica del racemato obtenido (200 mg, 0,665 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 25% de EtOH en hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tttulo (85 mg, 0,283 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 24 min.
ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 3,33-3,60 (m, 2H), 4,76 (s a, 2H), 4,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,16-5,35 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H).
Ejemplo 10
Sintesis de (+)-N-(5-cloro-2.2.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen22
El compuesto del tttulo (149 mg, 0,496 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 5-cloro-7-fluoro-1-indanona (N^ CAS 1273613-81-2, 550 mg, 2,98 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 6.
La resolucion optica del racemato obtenido (140 mg, 0,466 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 30% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (+) del compuesto del tttulo (65,7 mg, 0,283 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 23 min.
ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,30-3,60 (m, 2H), 4,76 (s a, 2H), 5,04 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,21-5,36 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H).
Ejemplo 11
N-IY1S)-2.2-Difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1 -illsulfamida
imagen23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen24
A una solucion de 7-metiM-indanona (N.° CAS 39627-61-7, 513 mg, 3,51 mmol) en MeOH (18 mL) se anadio Selectfluor™ (1,49 g, 4,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento durante 2 horas a reflujo. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se trato con DCM y la materia insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en MeCN (10 mL) y HCl 5 N (5 mL). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Tras concentrar la solucion al vado, el residuo se repartio entre AcOEt y H2O. La capa acuosa se extrajo dos veces con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para obtener el compuesto del tttulo (555 mg, 3,38 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,64 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 23,4, 16,8, 4,3 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 16,8, 7,8, 7,5 Hz, 1H), 5,21 (ddd, J =51,2, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H).
(2) Sintesis de 2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
imagen25
Se anadio trifluorometanosulfonato de ferf-butildimetilsililo (1,55 mL, 6,74 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejp. 11-(1) (555 mg, 3,38 mmol) y TEA (1,88 mL, 13,49 mmol) en DCM (30 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reaccion se desactivo con NaHCO3 sat. y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. La materia insoluble se elimino por filtracion y el filtrado se concentro al vado. El residuo se disolvio en MeCN (20 mL) y se anadio Selectfluor™ (1,32 g, 3,73 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reaccion durante 1 h a temperatura ambiente, se evaporo el disolvente a presion reducida. El residuo se disolvio en DCM y la materia insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 15% a un 20% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (563 mg, 3,09 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,66 (s, 3H), 3,51 (t, J = 13,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,8 Hz, 1 H).
(3) Sintesis de 2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol I OH
Y\,F
F
A una solucion del producto preparado mediante el metodo que se ha descrito en el Ejemplo 11-(2) (1,09 g, 5,99 mmol) en MeOH (20 mL) se anadio borohidruro sodico (453 mg, 12,0 mmol) a 0 °C. Tras agitar durante 45 minutos a la misma temperatura, se anadieron agua y AcOEt a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa acuosa se separo y se extrajo dos veces con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. Tras filtrar, el filtrado se concentro y se seco al vado para obtener el compuesto del tftulo (1,05 g, 5,72 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,23 (s a, 1H), 2,43 (s, 3 H), 3,26-3,39 (m, 1 H), 3,44-3,58 (m, 1 H), 5,08-5,15 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23-7,26 (m, 1 H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N
h
N +
//
F F
Se anadieron TEA (3,59 mL, 25,8 mmol) y cloruro de clorometanosulfonilo (1,02 mL, 11,4 mmol) a una solucion del producto obtenido en el Ejp,11-(3) (1,05 g, 5,72 mmol) en DCM (25 mL) a 0 °C. Tras agitar durante 2 horas a temperature ambiente, se diluyo la mezcla de reaccion con eter diefflico y se desactivo con NaHCO3 sat. La capa acuosa se extrajo con eter diefflico 3 veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El extracto se filtro y se concentro al vado. El residuo se disolvio en DMF (50 mL) y se anadio azida sodica (753 mg, 11,6 mmol) a la solucion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a 70 °C. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se anadieron agua y eter diefflico. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con eter diefflico 3 veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron con MgSO4. El extracto se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, 20% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (641 mg, 3,06 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,41 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 1 H), 3,51 (ddd, J = 20,3, 16,8, 10,9 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26-7,31 (m, 1 H).
(5) Sintesis de N-(2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen26
imagen27
A una solucion del producto obtenido en el Ejp,11-(4) (641 mg, 3,06 mmol) en agua (4 mL) y tetrahidrofurano (16 mL) se anadio trifenilfosfina (1,21 g, 4,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron AcOEt (20 mL) y HCl 1 N (20 mL). La capa organica separada se extrajo dos veces con 10 mL de HCl 1 N. La capa acuosa se combino y se basifico con 20 mL de NaOH 2 N. La capa se extrajo con AcOEt 3 veces, y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4. El extracto se filtro y se concentro al vado. A una solucion mezclada del residuo y TEA (1,1 mL, 7,89 mmol) en DCM (26 mL) se anadio cloruro de sulfamoflo (N.° CAS 7778-42-9, 915 mg, 7,92 mmol, preparado de acuerdo con el metodo que se describe en US200896903) en pequenas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito subsecuentemente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se anadieron 20 mL de HCl 1 N a la mezcla y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 50% a un 65% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (348 mg, 1,33 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2 H), 4,70-4,80 (m, 3 H), 5,17-5,26 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23-7,29 (m, 1 H).
(6) Sintesis de N-r(1S)-2.2-difluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen28
La resolucion optica del racemato obtenido en el Ejemplo 11-(5) (348 mg, 1,33 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (1S) del
compuesto del tftulo (107 mg, 0,409 mmol, >99% de e.e.) como solidos blancos, que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 25 min.
ESI-MS
5
m/z: 285[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
10 6 (ppm): 2,45 (s, 3 H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,4
Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
Ejemplo 12
15 Sintesis de N-r(1S)-2.2.5-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen29
(1) Sintesis de 7-bromo-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
20
imagen30
El compuesto del tftulo (5,10 g, 19,2 mmol) se obtuvo a partir de 7-bromo-5-fluoro-1-indanona (N.° CAS 1260016-952, 4,55 g, 19,9 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo de referencia 5-(1) y 5-(2).
25
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,53 (t, J=12,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H).
30 (2) Sintesis de 7-bromo-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
imagen31
El compuesto del tftulo (4,78 g, 17,9 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 12-(1) (5,10 g, 35 19,2 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 11-(3).
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 2,50 (s, 1H), 3,38 (td, J=17,0, 2,7 Hz, 1H), 3,50-3,69 (m, 1H), 5,06 (dd, J=12,5, 4,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, 40 J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H).
(3) Sintesis de 2-r(7-bromo-2.2.5-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi1tetrahidro-2H-pirano
imagen32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 12-(2) (2,78 g, 10,4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (2,18 mL, 23,9 mmol) en DCM (40 mL) se anadio PPTS (52 mg, 0,208 mmol) a temperatura ambiente. Y la mezcla de reaccion se agito durante 86 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASHtM de Yamazen, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 10% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo (3,42 g, 9,74 mmol) como una mezcla 1:1 de diastereomeros racemicos.
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,51-1,84 (m, 6H), 3,26-3,52 (m, 1H), 3,52-3,68 (m, 2H), 4,05-4,19 (m, 1H), 5,00-5,21 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 (dt, J=8,2,2,6 Hz, 1H).
(4) Sintesis de 2-r(2.2.5-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi1tetrahidro-2H-pirano
imagen33
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 12-(3) (1,70 g, 4,84 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se anadio gota a gota una solucion 2 M en n-hexano de dimetilzinc (4,84 mL, 9,68 mmol).
Tras anadir [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (177 mg, 0,242 mmol), la mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a 100 °C en atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. La materia insoluble se elimino por filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASHTM de Yamazen, gel de sflice, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 0% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereomeros racemicos (1,06 g, 3,70 mmol).
ESI-MS; m/z: 309[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,51-1,90 (m, 6H), 2,35 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,45-3,64 (m, 2H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,88 (t, J=3,4 Hz, 0,5H), 4,95 (d, J=5,1 Hz, 0,5H), 5,01 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 0,5H), 5,16 (d, J=11,7 Hz, 0,5H), 6,746,81 (m, 2H).
(5) Sintesis de 2.2.5-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
imagen34
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 12-(4) (1,06 g, 3,70 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio PPTS (46 mg, 0,185 mmol). Y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 60 °C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio NaHCO3 saturado a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. La materia insoluble se elimino por filtracion y el filtrado se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI- FLASH™ de Yamazen, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 5% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (692 mg, 3,42 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,23 (dd, J=5,7, 2,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,30 (td, J=16,8, 5,2 Hz, 1H), 3,50 (td, J=16,8, 11,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J=12,1, 5,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=10,2 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen35
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 12-(5) (692 mg, 3,42 mmol) y TEA (1,43 mL, 10,3 mmol) en DCM (10 mL) se anadio cloruro de clorometanosulfonilo (765 mg, 5,13 mmol) a 0 °C. Y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio NaHCO3 saturado a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con eter dietflico. La capa organica se lavo sucesivamente con HCl 1 N y salmuera, y despues se seco con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se evaporo al vado. A una solucion del residuo en DMF (10 mL) se anadio azida sodica (442 mg, 6,80 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas a 70 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre eter dietflico y H2O. La capa acuosa se extrajo con eter dietilico. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na2SO4 anhidro.
Tras filtrar, el filtrado se evaporo al vado.
El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 10% a un 30% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo (320 mg, 1,41 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,41 (s, 3H), 3,30-3,56 (m, 2H), 4,74 (d, J=13,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=9,4 Hz, 1H).
(7) Sintesis de 2.2.5-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen36
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 12-(6) (320 mg, 1,41 mmol) en agua (1 mL) y THF (5 mL) se anadio trifenilfosfina (554 mg, 2,11 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 2 horas a 80 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre AcOEt y HCl 1 N. La capa acuosa obtenida se basifico con NaOH 5 N y se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se concentro al vado para obtener el compuesto del tttulo (180 mg, 0,895 mmol).
ESI-MS; m/z: 202[M+H]+
(8) Sintesis de N-(2.2.5-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen37
A una solucion del producto del Ejemplo 12-(7) (180 mg, 0,895 mmol) en DCM (10 mL) se anadieron [(tert- butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (297 mg, 0,984 mmol) y Tea (0,374 mL, 2,68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a reflujo durante 65,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre AcOEt y HCl 1 N. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro y se evaporo al vado para obtener el compuesto del tttulo (257 mg, 0,676 mmol).
ESI-MS; m/z: 403[M+Na]+
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen38
2
A una solucion del producto del Ejemplo 12-(8) (257 mg, 0,676 mmol) en MeOH (4 mL) se anadio HCl 4 N en AcOEt (3,38 mL, 13,5 mmol) a temperatura ambiente y se agito a temperature ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (AcOEt) para obtener el compuesto del tftulo (162 mg, 0,578 mmol) como un racemato.
La resolucion optica del racemato obtenido (162 mg, 0,578 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener el isomero (S) del tftulo (71 mg, 0,253 mmol, 98% de e.e.) como solidos blancos, que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 30 min.
ESI-MS; m/z: 303[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
6 (ppm): 2,37 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,38-3,64 (m, 1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,51 (d, J=9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 13
Sintesis de N-r(1S*)-2.2.4-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen39
Sintesis de 7-bromo-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
imagen40
El compuesto del tftulo (2,94 g, 11,1 mmol) se obtuvo a partir de 7-bromo-4-fluoro-1-indanona (N.° CAS 881189-737, 4,00 g, 17,5 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(1) y 1-(2).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,54 (t, J=12,7 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,6, 4,3 Hz, 1H).
(2) Sintesis de 7-bromo-2.2.4-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
imagen41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tftulo (1,96 g, 7,32 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 13-(1) (1,94 g, 7,32 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 11-(3).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,51 (dd, J=4,5, 1,8 Hz, 1H), 3,43-6,22 (m, 2H), 5,10 (dd, J=12,1, 4,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 4,5Hz, 1H).
(3) Sintesis de 2-r(2.2.4-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi1tetrahidro-2H-pirano
imagen42
El compuesto del tftulo (2,42 g, 6,92 mmol) se obtuvo como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereomeros racemicos a partir del producto obtenido en el Ejemplo 13-(2) (1,95 g, 7,30 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 12-(3) y 12-(4).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,51-1,81 (m, 6H), 3,36-3,65 (m, 3H), 4,06-4,20 (m, 1H), 5,05 (d, J=12,1 Hz, 0,5H), 5,11 (s a, 0,5H), 5,17 (d, J=10,5 Hz, 0,5H), 5,23-5,25 (m, 0,5H), 6,95 (td, J=8,6, 6,1 Hz, 1H), 7,43 (dt, J=8,6, 4,3 Hz, 1H).
(4) Sintesis de 2.2.4-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
imagen43
El compuesto del tftulo (321 mg, 1,59 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 13-(3) (800 mg, 2,28 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 12-(5).
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 2,55 (dd, J=6,2, 2,7 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,33-3,55 (m, 2H), 5,07-5,12 (m, 1H), 6,95 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1H).
(5) Sintesis de 2.2.4-trifluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen44
El compuesto del tftulo (85 mg, 0,422 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 13-(4) (321 mg, 1,59 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 12-(6) y 12-(7).
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 1,43 (s a, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,31-3,51 (m, 2H), 4,38 (d, J=14,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,4, 4,9 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen45
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 13-(5) (85 mg, 0,422 mmol) en DCM (4 mL) se anadieron TEA (177 |jL, 1,27 mmol) y cloruro de sulfamoflo (4 mL, solucion 0,159 M en DCM) a 0 °C, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se acidifico con HCl 2 N y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 20% a un 50% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo (69 mg, 0,246 mmol).
ESI-MS; m/z: 303[M+Na]+
La resolucion optica del racemato obtenido (48 mg, 0,171 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener el enantiomero del tttulo (8 mg, 0,029 mmol, 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da)
6 (ppm): 2,37 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,38-3,64 (m, 1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,51 (d, J=9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 14
Sintesis de N-r(1S*)-7-(difluorometil)2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen46
(1)
Sintesis de 7-bromo-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
?r O
imagen47
El compuesto del tttulo (1,96 g, 7,95 mmol) se obtuvo a partir de 7-bromo-1-indanona (N.° CAS 125114-77-4, 2,00 g, 9,48 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(1) y 1-(2).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,53 (t, J=12,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,8 Hz, 1H).
(2) Sintesis de 7-bromo-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol Br nw
imagen48
El compuesto del tttulo (1,98 g, 7,95 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 14-(1) (1,96 g, 7,95 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 11-(3).
1H RMN (400 MHz, CDCls)
5
6 (ppm): 2,46 (dd, J=4,5, 1,8 Hz, 1H), 3,39 (td, J=16,9, 3,3 Hz, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 5,11 (dd, J=12,3, 4,5 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,46 (dd, J=6,6, 1,6 Hz, 1H).
(3) Sintesis de 2-r(7-bromo-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi1tetrahidro-2H-pirano
10
imagen49
El compuesto del tttulo (2,53 g, 7,60 mmol) se obtuvo como una mezcla aproximadamente 1:1 de diastereomeros racemicos a partir del producto obtenido en el Ejemplo 14-(2) (1,98 g, 7,95 mmol) mediante un metodo similar al que 15 se ha descrito en el Ejemplo 12-(3).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,50-1,84 (m, 6H), 3,26-3,39 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 2H), 4,07-4,23 (m, 1H), 5,04-5,25 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 20 2H), 7,45 (t, J=5,7 Hz, 1H).
(4) Sintesis de 2.2-difluoro-3-r(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi1-2.3-dihidro-1H-inden-4-carbaldehido
imagen50
25
El producto obtenido en el Ejemplo 14-(3) (2,00 g, 6,00 mmol) se disolvio en THF (30 mL) y la solucion se enfrio en un bano de hielo-EtOH. Se anadio n-butillitio (2,68 mL, 2,69 M en hexano) gota a gota y la mezcla se agito durante 20 minutos con enfriamiento. A continuacion, se anadio DMF (0,70 mL, 9,00 mmol) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la mezcla se 30 extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI- FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 5% a un 33% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo (1,09 g, 3,86 mmol) como una mezcla 1:1 de diastereomeros racemicos.
35 1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 1,49-1,85 (m, 6H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,87-4,10 (m, 1H), 5,02-5,04 (m, 1H), 5,51 (dd, J=11,7, 2,0 Hz, 0,5H), 5,71 (dd, J=11,1, 1,8 Hz, 0,5H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 1H), 10,19 (s, 0,5H), 10,48 (s, 0,5H).
40
(5) Sintesis de 2-r(7-difluorometil-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)oxi1tetrahidro-2H-pirano
imagen51
45 A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 14-(4) (1,09 g, 3,87 mmol) en DCM (19 mL) se anadieron BAST (2,14 mL, 11,6 mmol) y agua (6,96 pL, 0,386 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 15 horas a temperatura ambiente.
Se anadio NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa organica se 50 lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mediante cromatograffa flash en columna de gel de s^lice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 20 mL/min, gradiente de un 5% a un 25% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (747 mg, 2,46 mmol) como una mezcla 1:1 de diastereomeros racemicos.
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,48-1,97 (m, 6H), 3,17-3,75 (m, 3H), 3,95-4,18 (m, 1H), 4,95 (s a, 1H), 5,23-5,28 (m, 0,5H), 5,42 (d, J=10,9 Hz, 0,5H), 6,79-7,28 (m, 1H), 7,34-7,61 (m, 3H).
(6) Sintesis de 7-(difluorometil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
F F
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 14-(5) (747 mg, 2,46 mmol) en MeOH (12 mL) se anadio PPTS (61,7 mg, 0,245 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 60 °C y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla de reaccion y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, el filtrado se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI- FLASHtm de Yamazen, tamano M, 10 mL/min, gradiente de un 5% a un 67% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (459 mg, 2,09 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,47 (dd, J=6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,33-3,59 (m, 2H), 5,34 (dt, J=11,5, 6,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J=55,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1H).
(7) Sintesis de 7-(difluorometil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-amina
imagen52
imagen53
El compuesto del tftulo (85 mg, 0,388 mmol) se obtuvo a partir del producto obtenido en el Ejemplo 14-(6) (160 mg, 0,727 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 12-(6) y 12-(7).
ESI-MS; m/z: 200[M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 1,56 (s a, 2H), 3,29-3,54 (m, 2H), 4,62 (dd, J=12,7, 6,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J=56,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H).
(8) Sintesis de N-r(1S*)-7-(difluorometil)-2.2-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-M1sulfamida
imagen54
El compuesto del tftulo (30 mg, 0,176 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo 14-(7) (85 mg, 0,388 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo de 1-(4) y 1-(5).
ESI-MS; m/z: 321[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
10
15
20
25
30
35
40
6 (ppm): 3,37-3,62 (m, 2H), 5,01-5,07 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,29 (t, J=55,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,4 Hz, 1H).
La resolucion optica del racemate obtenido (30 mg, 0,176 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano) para obtener el enantiomero del tttulo (8 mg, 0,101 mmol, 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar.
Como resultado del analisis mediante IA CHIRALPAK™ de DAICEL (4,6 mm de D.I. x 150 mm, 1 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano), el isomero optico presento un tiempo de retencion de 12 min.
Ejemplo 15
Sintesis de N-r(1ff*.2ff*)-2.4.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen55
(1) Sintesis de 2.4.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
imagen56
Se anadio Selectfluor™ (11,7 g, 33,0 mmol) a una solucion de 4,7-difluoro-1-indanona (N.° CAS 130408-16-1, 5,04 g, 30,0 mmol) en MeOH (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio HCl 5 N (5 mL) a la mezcla y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras concentrar la mezcla de reaccion al vacte, el residuo se repartio entre AcOEt y NaHCO3 acuoso saturado.
La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y el disolvente se evaporo al vacte para obtener el compuesto del tttulo (5,56 g, 29,9 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,11-3,26 (m, 1 H), 3,62-3,73 (m, 1 H), 5,23 (ddd, J=50,4, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 7,03-7,09 (m, 1 H), 7,32-7,37 (m, 1H).
(2) Sintesis de N-r(1ff*.2ff*)-2.4.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen57
Se anadieron acetato de amonio (7,71 g, 100 mmol) y MgSO4 (12,0 g, 100 mmol) a una solucion del compuesto (931 mg, 5,00 mmol) obtenido en el Ejemplo 15-(1) en isopropanol (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Se anadio cianoborohidruro de sodio (943 mg, 15,0 mmol) a la mezcla de reaccion y se calento a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro al vacte.
Se anadieron eter dietflico y HCl 2 N HCl al residuo, y la mezcla se repartio. La capa acuosa se neutralizo con NaOH 2 N y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con MgSO4. El disolvente se evaporo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
al vado y el residuo se seco para obtener (1RS,2RS)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina y (1RS,2SR)- 2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como una mezcla de diastereomeros (170 mg, 0,91 mmol).
A una solucion de la mezcla de diastereomeros (168 mg, 0,90 mmol) en DCM (10 mL) se anadieron [(tert- butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (353 mg, 1,17 mmol) y TEA (0,13 mL, 0,90 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt y HCl 1 N. A continuacion, se separaron las capas, y la capa organica se seco con Na2SO4 anhidro y se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (20%-30%, AcOEt en n-heptano) para obtener (1RS,2RS)-[W-(2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo] y (1RS,2SR)-[W-(2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo] como una mezcla de diastereomeros (190 mg, 0,52 mmol).
A una solucion de la mezcla de diastereomeros (183 mg, 0,50 mmol) en MeOH (2 mL) se anadio HCl 4 N en AcOEt (2 mL) a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se seco para obtener el compuesto del tftulo como una mezcla. La mezcla obtenida se separo mediante HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano) para obtener el compuesto del tftulo, que de entre los 4 compuestos opticamente activos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 14 minutos (76 mg, 0,267 mmol; >99% de e.e.).
ESI-MS m/z: 289[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,22 (dd, J=24,8, 18,0 Hz, 1H), 3,39-3,52 (m, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,73 (s a, 2H), 5,15 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H).
Ejemplo 16
Sintesis de (-)-N-r(1R*.2R*)-7-cloro-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida (16a) y (+)-N-[(1R*.2R*)-7- cloro-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida (16b)
imagen58
(1) Sintesis de 7-cloro-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ona
imagen59
F
El compuesto del tftulo (181 mg, 0,637 mmol) se obtuvo a partir de 7-cloro-4-fluoro-1-indanona (N.° CAS 881190-289, 1,85 g, 10,0 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 15-(1).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 3,09-3,22 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 5,25 (ddd, J=50,8, 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H).
(2) Sintesis de M-N-r(1R*.2R*)-7-cloro-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida (16a) y (+)-N-r(1R*.2R*)- 7-cloro-2.4-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida (16b)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen60
Se obtuvo una mezcla de 4 isomeros a partir del producto (405 mg, 2,00 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-(1) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 15-(2). La mezcla se separo mediante HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tftulo (8,2 mg, 0,029 mmol; >99% de e.e.), que de entre los 4 compuestos opticamente activos se diluyo en primer lugar con un tiempo de retencion de 9 min, y la forma (+) del compuesto del tftulo (8,3 mg, 0,029 mmol; >99% de e.e.), que se diluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 12 min, respectivamente.
Los valores de las propiedades de la forma (-) del compuesto del tftulo son los siguientes.
ESI-MS; m/z 305, 307[M+Na]+.
1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (s a, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
Los valores de las propiedades de la forma (+) del compuesto del tftulo con los mismos que los de la forma (-). ESI-MS; m/z 305, 307[M+Na]+.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (s a, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
Ejemplo 17
Sintesis de M-N-r(1ff*.2ff*)-7-cloro-2.5-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen61
2
Se obtuvo una mezcla de 4 isomeros (2 diastereomeros racemicos) a partir del producto (1,06 g, 5,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 6-(1) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 15-(2). La mezcla se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (Presep™ de WAKO, gel de sflice (HC-N), tamano 3L, 60 mL/min, 30%-60% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo como un racemato (177 mg, 0,626 mmol). El racemato obtenido (175 mg, 0,619 mmol) se separo por HPLC (IB CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tftulo (67 mg, 0,237 mmol; 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 40 min.
ESI-MS; m/z 305 [M+Na]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Hz, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (s a, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H).
Ejemplo 18
Sintesis de (+)-N-r(1ff*.2ff*)-4-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen62
(1) Sintesis de (1RS, 2RS)-2-bromo-4-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-ol
imagen63
Br
A una solucion de 4-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (N.° CAS 1260018-63-0, 900 mg, 4,88 mmol) en MeOH (30 mL) se anadio borohidruro sodico (221 mg, 5,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutes a temperatura ambiente. Se anadieron HCl 2 N, AcOEt y agua a la reaccion a 0 °C. Se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 y a continuacion el disolvente se evaporo al vacte. A una solucion del residuo en tolueno (50 mL) se anadio acido p-toluenosulfonico monohidratado (100 mg, 0,53 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 20 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se hizo pasar por gel de s^lice NH y se evaporo al vacte. A una solucion del residuo en THF (30 mL) y agua (10 mL) se anadio NBS (842 mg, 4,73 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. Se anadieron AcOEt y salmuera a la mezcla, y se separaron las capas. La capa organica se lavo sucesivamente con Na2S2O3 acuoso saturado y salmuera, y despues se seco con MgSO4. El disolvente se evaporo al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 40 mL/min, gradiente de un 0% a un 40% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (675 mg, 2,54 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,43 (d, J=4,5 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=17,8, 4,5 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=17,8, 6,5 Hz, 1H), 4,41-4,45 (m, 1H), 5,605,62 (m, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,3 Hz, 1H).
(2) Sintesis de (1RS.2RS)-1-azido-4-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-2-ol
imagen64
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 18-(1) (675 mg, 2,54 mmol) en THF (10 mL) se anadio hidroxido de potasio (357 mg, 6,36 mmol) a temperatura ambiente. Y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadieron AcOEt y salmuera a la mezcla, y se separaron las capas. La capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo al vacte. A una solucion del residuo en EtOH (12 mL) y agua (4 mL) se anadieron cloruro de amonio (204 mg, 3,81 mmol) y azida sodica (248 mg, 3,81 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre AcOEt y salmuera. La capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo al vacte. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 40 mL/min, gradiente de un 0% a un 40% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tftulo (452 mg, 1,99 mmol).
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,91 (d, J=17,2, 3,7 Hz, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 4,50-4,53 (m, 1H), 4,98 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 4,3 Hz, 1H).
(3) Sintesis de r(1RS.2RS)-4-cloro-7-fluoro-2-hidroxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1carbamato de tert-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen65
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 18-(2) (452 mg, 1,99 mmol) en THF (6 mL) y agua (2 mL) se anadio trifenilfosfina (781 mg, 2,99 mmol) a temperatura ambiente. Y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. Se anadieron AcOEt y HCl 2 N a la mezcla, y se separaron las capas. La capa acuosa se basifico con hidroxido de sodio 5 N y se extrajo con DCM. El extracto se seco con MgSO4 y se evaporo al vado.
El residuo se disolvio en MeOH (5 mL) y se anadio Boc2O (650 mg, 2,99 mmol) a la solucion. A continuacion, se evaporo el disolvente al vado.
El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 40 mL/min, gradiente de un 0% a un 60% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (313 mg, 1,04 mmol).
ESI-MS; m/z: 324[M+Na]+
(4) Sintesis de r(1RS.2RS)-4-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1carbamato de ferf-butilo
imagen66
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 18-(3) (313 mg, 1,04 mmol) en THF (5 mL) y solucion acuosa al 50% de hidroxido de sodio (5 mL) se anadieron cloruro de benciltrietilamonio (23 mg, 0,10 mmol) y yodometano (294 mg, 2,08 mmol) a temperatura ambiente. Y la mezcla de reaccion se agito durante 14 horas a temperatura ambiente. Se anadieron AcOEt y salmuera a la mezcla, y se separaron las capas. La capa organica se seco con MgSO4 y se evaporo al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna HI- FLASH™ de Yamazen, tamano L, 40 mL/min, gradiente de un 0% a un 40% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del fftulo (321 mg, 1,02 mmol).
ESI-MS; m/z: 338[M+Na]+
(5) Sintesis de (+)-N- r(1ff*.2ff*M-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen67
Al producto del Ejemplo 18-(4) (321 mg, 1,02 mmol) se anadio HCl 4 N en AcOEt (2 mL) y la mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se evaporo el disolvente al vado y el residuo se disolvio en DCM (5 mL). Se anadieron cloruro de sulfamoMo (235 mg, 2,03 mmol) y TEA (0,425 mL, 3,05 mmol) a 0 °C a la solucion, y la mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron AcOEt y HCl 2N a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con MgSO4 anhidro y el disolvente se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash en columna de gel de sflice (columna Amino HI-FLASH™ de Yamazen, tamano L, 40 mL/min, gradiente de un 30% a un 90% de AcOEt en n- heptano) para obtener el compuesto del fftulo (187 mg, 0,634 mmol) como un racemato.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La resolucion optica del racemato obtenido (187 mg, 0,634 mmol) se llevo a cabo por HPLC (ID CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 10% de EtOH en n-hexano) para obtener el isomero (+) del tftulo (50,2 mg, 0,170 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 31 min.
ESI-MS; m/z: 317[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da)
6 (ppm): 3,06-3,15 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,78 (dd, J=15,8, 8,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J=15,8, 6,0 Hz, 1H), 5,87-5,93 (m, 1H), 6,10-6,14 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,91 (dd, J=7,7, 1,9 Hz, 1H).
Ejemplo 19
Sintesis de N-r(1S)-4.7-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen68
(1) Sintesis de N-(4.7-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen69
A una solucion de 4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 625471-13-8, 1,19 g, 11,2 mmol) en DCM (50 mL) se anadieron [(terf-butoxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (3,70 g, 12,3 mmol) y TEA (4,66 mL, 33,5 mmol) a temperatura ambiente. La solucion resultante se agito durante 75 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt y HCl 1N, y se separaron las capas. La capa organica se seco con Na2SO4 anhidro y se evaporo al vado para obtener el compuesto del tftulo (3,82 g, 11,0 mmol).
ESI-MS; m/z: 371 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
6 (ppm): 1,44 (s, 9H), 2,02 (ddt, J=13,3, 8,8, 4,6, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,81 (ddd, J=15,4, 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,03 (dt, J=15,4, 7,5 Hz, 1H), 5,00 (td, J=8,0, 4,1 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,13 (td, J=8,5, 3,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 10,91 (s a, 1H).
(2) Sintesis de N-r(1SM.7-difluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen70
A una solucion del producto obtenido en el Ejemplo 19-(1) (3,81 g, 11,0 mmol) en MeOH (10 mL) se anadio HCl 4 N en AcOEt (41,1 mL, 165 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se seco para obtener el compuesto del tftulo como una mezcla. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt) para obtener el compuesto del tftulo como un racemato (2,24 g, 9,02 mmol).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La resolucion optica del racemato obtenido (900 mg, 3,63 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 30% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (S) del tftulo (380 mg, 1,53 mmol, 99% de e.e.) como solidos blancos, que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 19 min.
ESI-MS; m/z: 271[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da)
6 (ppm): 2,17-2,24 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,80 (ddd, J=16,2, 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,05 (dt, J=16,2, 7,8 Hz, 1H), 4,95 (td, J=8,2, 3,5 Hz, 1H), 6,64 (s a, 2H), 7,00-7,14 (m, 3H).
Ejemplo 20
Sintesis de M-N-(7-cloro-4-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen71
El compuesto del tftulo (229 mg, 0,87 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 7-cloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H- inden-1-amina (N.° CAS 1337367-67-5, 198 mg, 1,07 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19.
ESI-MS; m/z: 287[M+Na]+
La resolucion optica del racemato obtenido (190 mg, 0,72 mmol) se llevo a cabo por HPLC (AD-H CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 30% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (+) del compuesto del tftulo (73 mg, 0,28 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 30 min de entre los dos isomeros opticos.
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,39-2,55 (m, 2H), 2,96-3,03 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,53 (d, J=6,6 Hz, 1H), 4,64 (s a, 2H), 5,06 (td, J=6,6, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,8, 4,1 Hz, 1H).
Ejemplo 21
Sintesis de N-r(1S)-7-cloro-5-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen72
(1) Sintesis de N-(7-cloro-5-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen73
El compuesto del tftulo (200 mg, 0,548 mmol) se obtuvo a partir de 7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N^ CAS 1337210-62-4, 110 mg, 0,93 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(1).
ESI-MS; m/z: 387[M+Na]+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (400 MHz, CDCI3)
6 (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,26-2,52 (m, 2H), 2,88 (ddd, J=16,5, 8,5, 2,1 Hz, 1H), 3,18 (dt, J=16,5, 8,5 Hz, 1H), 5,00 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,17 (s a, 1H), 6,84-6,93 (m, 1H), 6,93-7,05 (m, 1H).
(2) Sintesis de N-r(1S)-7-cloro-5-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il1sulfamida
imagen74
El compuesto del tttulo (118 mg, 0,446 mmol) se obtuvo como un racemate a partir del producto obtenido en el Ejemplo 21-(1) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(2). La resolucion optica del racemato obtenido (60 mg, 0,227 mmol) se llevo a cabo por HPLC (OJ-H cHlRALCEL, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano) para obtener el compuesto del tttulo (26,4 mg, 0,10 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 67 min.
ESI-MS; m/z: 287[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,29-2,60 (m, 2H), 2,91 (ddd, J=16,6, 8,5, 2,1 Hz, 1H), 3,18 (dt, J=16,6, 8,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,63 (s a, 2H), 4,91-5,12 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H).
Ejemplo 22
Sintesis de (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22a) y (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2.3-dihidro- 1H-inden-1-il)sulfamida (22b)
w ^O Cl H^S" l ? nh2
C1 hn-' IM
O
S*°
'nh
N
2
(1) Sintesis de N-(7-cloro-5-ciano-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de ferf-butilo
imagen75
El compuesto del tftulo (5,45 g, 14,7 mmol) se obtuvo a partir de 7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337127-29-3, 3,1 g, 16,1 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(1).
ESI-MS; m/z: 394[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
6 (ppm): 1,42 (s, 9H), 2,03 (ddt, J=13,6, 7,9, 3,0 Hz, 1H), 2,23-2,38 (m, 1H), 2,78-2,90 (m, 1H), 3,12 (dt, J=16,5, 8,4 Hz, 1H), 4,91 (td, J=8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
(2) Sintesis de (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22a) y (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2.3- dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22b)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Cl
imagen76
O „
'qrJ°
HN-Sv
? NH2
Cl
imagen77
O
vO
H^S
NH2
N^
N
El compuesto del tftulo (3,50 g, 12,9 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo 22-(1) (5,40 g, 14,5 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(2).
La resolucion optica del racemato obtenido (570 mg, 2,01 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 30% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (+) del compuesto del tftulo (252 mg, 0,927 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 26 min y la forma (-) del compuesto del tftulo (251 mg, 0,924 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 34 min.
Los valores de las propiedades de la forma (+) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 294[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,19-2,34 (m, 2H), 2,77-2,91 (m, 1H), 3,15 (dt, J=16,5, 8,5 Hz, 1H), 4,86 (ddd, J=9,1, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Los valores de las propiedades de la forma (-) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 294[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,19-2,34 (m, 2H), 2,77-2,91 (m, 1H), 3,15 (dt, J=16,5, 8,5 Hz, 1H), 4,86 (ddd, J=9,1, 6,0, 3,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Ejemplo 23
Sintesis de M-N-(5-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen78
(1) Sintesis de N-(5-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen79
El compuesto del tftulo (176 mg, 0,482 mmol) se obtuvo a partir de 5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337693-39-6, 96 mg, 0,517 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(1).
ESI-MS; m/z: 387[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,40-2,53 (m, 1H), 2,86 (ddd, J=16,5, 8,6, 3,9 Hz, 1H), 3,12 (dt, J=16,5, 8,6 Hz, 1H), 5,05 (td, J=6,8, 3,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (s a, 1H).
(2) Sintesis de M-N-(5-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen80
El compuesto del tttulo (114 mg, 0,431 mmol) se obtuvo como un racemate a partir del producto obtenido en el
Ejemplo 23-(1) (176 mg, 0,482 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(2).
La resolucion optica del racemato obtenido (110 mg, 0,416 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IE CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tttulo (46 mg, 0,174 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 28 min.
ESI-MS; m/z: 287[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,18-2,39 (m, 1H), 2,46-2,65 (m, 1H), 2,87 (ddd, J=16,6, 8,6, 5,3 Hz, 1H), 3,00-3,18 (m, 1H), 4,64 (s a, 3H),
5,12 (td, J=7,5, 4,3 Hz, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,07 (d, J=1,0 Hz, 1H).
Ejemplo 24
Sintesis de (+)-N-(7-cloro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen81
(1) Sintesis de N-(7-cloro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de tert-butilo
imagen82
El compuesto del tttulo (213 mg, 0,614 mmol) se obtuvo a partir de 7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 67120-37-0, 203 mg, 1,21 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(1).
ESI-MS; m/z: 369[M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 2,89 (ddd, J=16,4, 8,5, 2,4 Hz, 1H), 3,13-3,25 (m, 1H), 5,01-5,07 (m, 1H), 5,16 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H).
(2) Sintesis de (+)-N-(7-cloro-2.3-dihidro-1H-inden-1 -ihsulfamida
imagen83
El compuesto del tttulo (108 mg, 0,438 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo 24-(1) (213 mg, 0,614 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La resolucion optica del racemato obtenido (30 mg, 0,122 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (+) del compuesto del tttulo (12,1 mg, 0,049 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 34 min.
ESI-MS; m/z: 269 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,31-2,55 (m, 2H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,19 (dt, J=16,6, 8,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,63 (s a, 2H), 5,06 (td, J=6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H).
Ejemplo 25
Sintesis de (+)-N-(5-ciano-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (25a) y (-)-N-(5-ciano-7-metil-2.3-dihidro- 1H-inden-1-il)sulfamida (25b)
imagen84
O ^
vO
HrSv
nh2
N
imagen85
O
vO
HN'^
? NH
N
2
El compuesto del tttulo (220 mg, 0,875 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 5-ciano-7-metil-2,3-dihidro- 1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337245-99-4, 0,50 g, 2,90 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19.
La resolucion optica del racemato obtenido (109 mg, 0,432 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IF CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano). Los isomeros obtenidos se analizaron mediante IF CHIRALPAK™ (4,6 mm de D.I. x 150 mm, 1 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano). Se obtuvieron la forma (+) (46 mg, 0,182 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 8 min y la forma (-) (44 mg, 0,177 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 9 min.
Los valores de las propiedades de la forma (+) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
6 (ppm): 2,14-2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,76 (ddd, J=16,1, 8,3, 3,3 Hz, 1H), 3,
09 (ddd, J=16,1, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 6,71 (s a, 2H), 6,94 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H). Los valores de las propiedades de la forma (-) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
6 (ppm): 2,14-2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,76 (ddd, J=16,1, 8,3, 3,3 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J=16,1, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,77-4,85 (m, 1H), 6,71 (s a, 2H), 6,94 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).
Ejemplo 26
Sintesis de (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen86
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) Sintesis de N-(5-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de fert-butilo
imagen87
El compuesto del tftulo (187 mg, 0,543 mmol) se obtuvo a partir de 5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337122-58-3, 95 mg, 0,575 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(1).
ESI-MS; m/z: 367 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,19-2,47 (m, 5H), 2,82 (ddd, J=16,6, 8,3, 3,2 Hz, 1H), 3,07 (dt, J=16,6, 8,3 Hz, 1H), 4,87-5,10 (m, 2H), 6,67-6,85 (m, 2H), 7,19 (s a, 1H).
(2) Sintesis de (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen88
El compuesto del tftulo (9 mg, 0,037 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo 26-(1) (185 mg, 0,537 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19-(2).
ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,32-2,47 (m, 5H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,08 (dt, J=16,7, 8,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J=8,2 Hz, 1H) 4,61 (s a, 2H), 4,89-5,04 (m, 1H), 6,68-6,82 (m,2H).
Ejemplo 27
Sintesis de (+)-N-(7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen89
El compuesto del tftulo (224 mg, 1,91 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1- amina (N.D CAS 168902-78-1, 437 mg, 2,97 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 19.
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 2,33-2,45 (m, 5H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 4,29 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,56 (s a, 2H), 4,99-5,08 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,4, 1H).
La resolucion optica del racemato obtenido (174 mg, 0,769 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IE CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (+) (67 mg, 0,295 mmol, 99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en primer lugar.
Como resultado del analisis del isomero mediante IE CHIRALPAK™ (4,6 mm de D.I. x 150 mm, 1 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano), la forma (+) tuvo un tiempo de retencion de 6 min y el valor de las propiedades de la forma (+) es el siguiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ESI-MS; m/z: 249 [M+Na]+
Ejemplo 28
Sintesis de (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28a) y (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2.3- dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28b)
imagen90
imagen91
(1) Sintesis de N-(4-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de bencilo
imagen92
El compuesto del tttulo (248 mg, 0,655 mmol) se obtuvo a partir de 4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337048-34-6, 1l7 mg, 0,708 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(4).
ESI-MS; m/z: 401 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCls)
6 (ppm): 2,05-2,16 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 4H), 2,83 (ddd, J=16,7, 8,7, 3,3 Hz, 1H), 2,87-2,98 (m, 1H), 4,94-5,03 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 1H), 5,17-5,25 (m, 2H), 6,87 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 5H).
(2) Sintesis de (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28a) y (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2.3- dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28b)
imagen93
imagen94
El compuesto del tttulo (144 mg, 0,589 mmol) se obtuvo como un racemato a partir del producto obtenido en el Ejemplo 28-(1) (245 mg, 0,647 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(5).
La resolucion optica del racemato obtenido (130 mg, 0,532 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 15% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) (28b) (57 mg, 0,233 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 21 min y la forma (+) (28a) (53 mg, 0,217 mmol, >99% de e.e.) con un tiempo de retencion de 25 min.
Los valores de las propiedades de la forma (-) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,32-2,48 (m, 5H), 2,94 (dt, J=16,7, 5,9 Hz, 1H), 3,06 (dt, J=16,7, 8,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,62 (s a, 2H), 4,95-5,08 (m, 1H), 6,89 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 4,9 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los valores de las propiedades de la forma (+) son los siguientes.
ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCh)
6 (ppm): 2,32-2,48 (m, 5H), 2,94 (dt, J=16,7, 5,9 Hz, 1H), 3,06 (dt, J=16,7, 8,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,62 (s a, 2H), 4,95-5,08 (m, 1H), 6,89 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo 29
Sintesis de M-N-(4.6.7-trifluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen95
El compuesto del tftulo (370 mg, 1,39 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de 4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H- inden-1-amina (N.° CAS 1337125-68-4, 1,10 g, 5,90 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(4) y 1-(5).
La resolucion optica del racemato obtenido (340 mg, 1,28 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IC CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 20% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tftulo (157 mg, 0,590 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en primer lugar con un tiempo de retencion de 18 min.
ESI-MS; m/z: 289 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,20-2,39 (m, 1H), 2,53-2,76 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 1H), 2,98-3,16 (m, 1H), 4,54-4,83 (m, 3H), 5,13-5,29 (m, 1H), 6,87 (ddd, J=10,0, 7,8, 5,9 Hz, 1H).
Ejemplo 30
Sintesis de (±)-N-(5-cloro-7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen96
2
Se obtuvo A/-(5-cloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de bencilo (196 mg, 0,497 mmol) a partir de 5-cloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N^ CaS 1337697-66-1, 121 mg, 0,666 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(4).
El compuesto del tftulo (71 mg, 0,272 mmol) se obtuvo como un racemato a partir de W-(5-cloro-7-metil-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)sulfamoilcarbamato de bencilo (168 mg, 0,425 mmol) mediante un metodo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 1-(5).
ESI-MS; m/z: 283 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,34-2,46 (m, 5H), 2,84 (ddd, J=16,5, 7,3, 4,3 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J=16,5, 8,4, 8,4, 1H), 4,25 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,56 (s a, 2H), 4,94-5,04 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 31
Sintesis de (-)-M-(4-cloro-7-fluoro-2.3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida
imagen97
A una solucion de 4-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (N.° CAS 1337690-24-0, 371 mg, 2,00 mmol) y TEA (0,697 mL, 5,00 mmol) en DCM (10 mL) se anadio cloruro de sulfamoflo (462 mg, 4,00 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Se anadieron AcOEt y agua a la mezcla de reaccion, y se separaron las capas. La capa organica se lavo con salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro. El disolvente se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (gradiente de un 20% a un 33% de AcOEt en n-heptano) para obtener el compuesto del tttulo (165 mg, 0,623 mmol) como un racemato.
La resolucion optica del racemato obtenido (139 mg, 0,525 mmol) se llevo a cabo por HPLC (IA CHIRALPAK™, 20 mm de D.I. x 250 mm, 10 mL/min, 25% de EtOH en n-hexano) para obtener la forma (-) del compuesto del tttulo (52 mg, 0,196 mmol, >99% de e.e.), que de entre los 2 isomeros opticos se eluyo en segundo lugar con un tiempo de retencion de 22 min.
ESI-MS; m/z: 287, 289 [M+Na]+
1H RMN (400 MHz, CDCla)
6 (ppm): 2,26-2,34 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,08-3,16 (m, 1H), 4,63 (s a, 2H), 4,66 (s a, 1H), 5,19-5,24 (m, 1H), 6,90 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H).
(Ejemplo de referencia 1)
Analisis cristalografico de rayos X de W-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida
Los solidos blancos obtenidos en el Ejemplo 1-(5) se disolvieron en MeOH y tolueno, y se recristalizaron mediante un metodo de evaporacion del disolvente.
Se realizo un analisis de difraccion de rayos X utilizando el monocristal obtenido.
Los resultados de la recopilacion de datos y el analisis cristalografico se resumen en la Tabla 1, y las coordenadas atomicas se muestran en la Tabla 2. La configuracion absoluta del compuesto del tftulo se especifico a partir de tales resultados.
[Tabla 1]
Temperatura
100 K
Longitud de onda
0,7107 A
Sistema cristalino, grupo espacial
Monoclmico, I2
Parametros de red
a = 12,975 (7) A
b = 4,963 (3) A
c = 33,74 (2) A
P = 98,15 (2)°
Volumen
2151 (2) A3
valor de Z, densidad calculada
8, 1,755 g/cm3
Dimensiones del cristal
0,20 x 0,10 x 0,10 mm
Numero total de reflexiones/ numero de reflexiones unicas
7908/4056 [Rint=0,0412]
Integridad
70,1%
Solucion estructural
Metodos directos (SHELX97)
Ajuste
M^nim°s cuadrados de la matriz completa en F2
Reflexion/parametro
4056/341
Indicador de la bondad del ajuste
1,066
Factor R (todos los datos)
0,0398
Factor R (I > 2a (I))
0,0389
Parametro de Flack
-0,12 (8)
Picos maximo y mmimo del mapa de diferencias de Fourier final
0,52 y -0,47 e/A3
Tabla 21
Atomo
x y z B (eq)
S1
0,66860(5) 1,1453(2) 0,04848(2) 0,523(13)
S2
0,33982(5) -0,3815(2) 0,08182(2) 0,534(13)
F1
0,9462(2) 1,1782(6) 0,03401(6) 2,55(5)
F2
0,8837(2) 0,7746(5) 0,02197(5) 1,94(4)
F3
1,0477(2) 0,1913(5) 0,18786(5) 1,72(4)
F4
0,76903(13) 0,7856(5) 0,15680(5) 1,45(4)
F5
0,2629(2) -0,4533(5) 0,18975(6) 1,63(4)
F6
0,22095(13) -0,0561(5) 0,16562(6) 1,79(4)
F7
0,6409(2) 0,5667(5) 0,24296(7) 3,28(6)
F8
0,5767(2) 0,0236(5) 0,12874(6) 1,73(4)
O1
0,6856(2) 1,3908(5) 0,07134(6) 0,87(4)
O2
0,5685(2) 1,0201(5) 0,04407(6) 0,83(4)
O3
0,2877(2) -0,6171(5) 0,09423(6) 1,04(4)
O4
0,2906(2) -0,2444(5) 0,04672(6) 1,01(4)
N1
0,7474(2) 0,9234(6) 0,06963(7) 0,63(4)
N2
0,6931(3) 1,2225(7) 0,00419(8) 1,42(6)
N3
0,3529(2) -0,1541(6) 0,11579(7) 0,89(5)
N4
0,4581(2) -0,4747(7) 0,08027(8) 1,04(5)
C1
0,8556(2) 0,9751(7) 0,08358(8) 0,71(5)
C2
0,9295(3) 0,9382(8) 0,05181(9) 1,30(6)
C3
1,0297(3) 0,8054(8) 0,07165(9) 1,22(6)
C4
0,9960(2) 0,6698(7) 0,10748(8) 0,79(5)
C5
1,0477(2) 0,4717(7) 0,13193(9) 0,93(6)
C6
1,0004(3) 0,3878(7) 0,16354(9) 1,02(6)
C7
0,9074(3) 0,4818(8) 0,17276(9) 1,16(6)
C8
0,8589(2) 0,6795(8) 0,14792(9) 1,09(6)
C9
0,9001(2) 0,7762(7) 0,11510(9) 0,71(5)
C10
0,3896(2) -0,2109(7) 0,15757(8) 0,59(5)
C11
0,3017(3) -0,2051(7) 0,18443(9) 0,95(5)
C12
0,3446(3) -0,0697(8) 0,22358(10) 1,41(6)
C13
0,4388(3) 0,0810(6) 0,21379(9) 0,82(5)
C14
0,4979(3) 0,2722(8) 0,23671(9) 1,49(6)
C15
0,5824(3) 0,3787(8) 0,22139(11) 1,97(7)
C16
0,6111(3) 0,3013(8) 0,18533(11) 1,76(7)
C17
0,5503(3) 0,1041(7) 0,16364(9) 1,03(6)
C18
0,4642(2) -0,0010(7) 0,17711(8) 0,82(5)
H1
0,8635 1,1616 0,0948 0,85
H2A
1,0846 0,9410 0,0798 1,47
H3B
1,0558 0,6726 0,0536 1,47
H4
1,1123 0,3988 0,1269 1,11
H5
0,8778 0,4147 0,1950 1,39
H6
0,7232 0,7605 0,0729 0,75
H7
0,7480 1,3235 0,0061 1,17
H8
0,6988 1,0969 -0,0114 1,91
H9
0,4243 -0,3912 0,1598 0,71
H10A
0,3645 -0,2047 0,2449 1,69
H11B
0,2929 0,0555 0,2324 1,69
H12
0,4811 0,3279 0,2620 1,78
H13
0,6696 0,3786 0,1756 2,11
H14
0,3371 0,0132 0,1088 1,07
H15
0,4673 -0,6088 0,0648 2,80
H16
0,4954 -0,3328 0,0723 2,37
(Ejemplo de referencia 2)
Analisis cristalografico de rayos X de W-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-mden-1-il]sulfamida
Los solidos blancos obtenidos en el Ejemplo 11-(6) se disolvieron en EtOH y n-hexano, y se recristalizaron con un gradiente de temperatura para obtener microcristales. Los microcristales se disolvieron en Et2O y se volvieron a recristalizar mediante un metodo de evaporacion del disolvente.
5 Se realizo un analisis de difraccion de rayos X utilizando el monocristal obtenido.
Los resultados de la recopilacion de datos y el analisis cristalografico se resumen en la Tabla 3, y las coordenadas atomicas se muestran en la Tabla 4. La configuracion absoluta del compuesto del tttulo se especifico a partir de tales resultados.
10
[Tabla 31__________________________________________________________________________________________
Temperatura
100 K
Longitud de onda
1,5418 A
Sistema cristalino, grupo espacial
Monoclmico, P21
Parametros de red
a = 8,6474 (3) A
b = 7,6050 (2) A
c = 8,7054 (3) A
P = 100,345 (3)°
Volumen
563,19 (4) A3
valor de Z, densidad calculada
2, 1,546 g/cm3
Dimensiones del cristal
0,20 x 0,10 x 0,10 mm
Numero total de reflexiones/ numero de reflexiones unicas
5898/1998 [Rmt=0,0479]
Integridad
98,7%
Solucion estructural
Metodos directos (SHELX97)
Ajuste
Mrnimos cuadrados de la matriz completa en F2
Reflexion/parametro
1998/163
Indicador de la bondad del ajuste
1,128
Factor R (todos los datos)
0,0530
Factor R (I > 2a (I))
0,0481
Parametro de Flack
0,02 (4)
Picos maximo y mmimo del mapa de diferencias de Fourier final
0,34 y -1,02 e/A3
Tabla 4]
Atomo
x y z B (eq)
S1
0,1572(1) 0,4621(1) 0,5199(1) 1,79(3)
F2
0,0744(3) 0,5656(4) 0,8851(3) 2,63(6)
F3
0,0241(3) 0,2859(4) 0,8642(3) 2,62(6)
O5
0,1999(4) 0,2897(4) 0,4775(4) 2,20(6)
O18
0,1789(4) 0,6092(4) 0,4240(4) 2,46(6)
N6
0,2664(4) 0,5054(4) 0,6876(4) 1,61(6)
N7
-0,0242(5) 0,,4536(7) 0,5286(4) 2,14(7)
C8
0,1416(6) 0,4043(6) 0,9110(5) 1,97(8)
C9
0,2761(5) 0,3829(5) 0,8175(5) 1,47(7)
C10
0,4217(5) 0,4048(6) 0,9402(5) 1,66(7)
C11
0,5787(5) 0,4130(6) 0,9159(5) 2,10(8)
C12
0,6927(6) 0,4239(6) 1,0487(6) 2,58(9)
C13
0,6581(6) 0,4274(6) 1,1999(6) 2,64(9)
C14
0,5028(6) 0,4174(6) 1,2212(5) 2,44(9)
C15
0,3858(6) 0,4041(6) 1,0885(5) 1,98(8)
C16
0,2115(5) 0,3830(7) 1,0839(5) 2,29(9)
C17
0,6204(6) 0,4078(8) 0,7548(6) 3,0(1)
H4
-0,067(5) 0,377(7) 0,559(5) 0,0(8)
H6
0,3203 0,6041 0,7001 1,93
H9
0,2736 0,2601 0,7759 1,76
H12
0,7997 0,4293 1,0370 3,10
H13
0,7406 0,4365 1,2877 3,16
H14
0,4771 0,4196 1,3228 2,93
H16A
0,1713 0,4745 1,1475 2,75
H16B
0,1871 0,2656 1,1225 2,75
H17A
0,7336 0,3880 0,7636 3,64
H17B
0,5920 0,5200 0,7018 3,64
H17C
0,5626 0,3122 0,6945 3,64
| H19 | -0,070(8) | 0,55(1) | 0,551(9) | 4(2) |
(Ejemplo de referencia 3)
Analisis cristalografico de rayos X de W-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metN-2,3-dihidro-1H-mden-1-N]sulfamida
5 Los solidos blancos obtenidos en el Ejemplo 12-(9) se disolvieron en EtOH y se recristalizaron mediante un metodo de difusion de vapor utilizando tolueno como solucion de reserva.
Se realizo un analisis de difraccion de rayos X utilizando el monocristal obtenido al igual que en los casos anteriores.
10 Los resultados de la recopilacion de datos y el analisis cristalografico se resumen en la Tabla 5, y las coordenadas atomicas se muestran en la Tabla 6. La configuracion absoluta del compuesto del tttulo se especifico a partir de tales resultados.
15
[Tabla 5]
Temperature
100 K
Longitud de onda
0,7107 A
Sistema cristalino, grupo espacial
Monoclmico, P21
Parametros de red
a = 4,708 (7) A
b = 7,495 (11) A
c = 15,66 (3) A
P = 90,926 (3)°
Volumen
553 (2) A3
valor de Z, densidad calculada
2, 1,684 g/cm3
Dimensiones del cristal
0,20 x 0,20 x 0,02 mm
Numero total de reflexiones/
6974/2195 [Rmt=0,1065]
numero de reflexiones unicas
Integridad
77,4%
Solucion estructural
Metodos directos (SHELX97)
Ajuste
Mrnimos cuadrados de la matriz completa en F2
Reflexion/parametro
2195/172
Indicador de la bondad del ajuste
1,132
Factor R (todos los datos)
0,0914
Factor R (I > 2a (I))
0,0692
Parametro de Flack
0,0 (3)
Picos maximo y mmimo del mapa de diferencias de Fourier final
0,71 y -0,71 e/A3
Tabla 6]
Atomo
x y z B (eq)
S1
1,2336(3) 0,2417(3) 0,09702(9) 1,89(3)
F1
1,0091(8) 0,0964(5) 0,2896(3) 2,14(7)
F2
1,4190(8) 0,1968(6) 0,3304(3) 2,33(8)
F3
0,3417(8) 0,8204(6) 0,4194(3) 2,60(8)
O1
1,0577(10) 0,1451(7) 0,0386(3) 2,31(9)
O2
1,4639(10) 0,1479(7) 0,1365(3) 2,21(9)
N1
1,0183(11) 0,3243(8) 0,1649(3) 1,79(10)
N2
1,3717(12) 0,4204(9) 0,0564(4) 2,24(11)
C1
1,1199(13) 0,3943(9) 0,2475(4) 1,75(11)
C2
1,1449(12) 0,2475(10) 0,3169(4) 1,80(10)
C3
1,012(2) 0,3159(10) 0,3983(4) 1,94(11)
C4
0,8503(12) 0,4786(9) 0,3690(4) 1,52(11)
C5
0,659(2) 0,5802(9) 0,4157(4) 1,80(11)
C6
0,5365(12) 0,7227(10) 0,3758(4) 1,63(11)
C7
0,6039(13) 0,7793(9) 0,2942(4) 1,97(12)
C8
0,7994(12) 0,6798(9) 0,2484(4) 1,65(11)
C9
0,916(2) 0,5260(9) 0,2861(4) 1,73(11)
C10
0,8837(13) 0,7403(11) 0,1616(4) 2,09(11)
H1
1,3090 0,4527 0,2402 2,10
H2A
0,8836 0,2258 0,4229 2,32
H3B
1,1601 0,3476 0,4414 2,32
H4
0,6160 0,5510 0,4731 2,16
H5
0,5189 0,8832 0,2702 2,36
H6B
1,0913 0,7399 0,1579 2,51
H7C
0,8122 0,8614 0,1515 2,51
H8A
0,8030 0,6593 0,1185 2,51
H9
0,8355 0,3277 0,1523 2,15
H10
1,53(2) 0,404(12) 0,022(6) 4(2)
H11
1,23(3) 0,49(2) 0,008(8) 7(3)____
(Ejemplo de referencia 4)
Analisis cristalografico de rayos X de W-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-mden-1-N]sulfamida
5 Los solidos blancos obtenidos en el Ejemplo 19-(2) se disolvieron en etanol y se recristalizaron mediante un metodo de evaporacion del disolvente.
Se realizo un analisis de difraccion de rayos X utilizando el monocristal obtenido.
10 Los resultados de la recopilacion de datos y el analisis cristalografico se resumen en la Tabla 7, y las coordenadas atomicas se muestran en la Tabla 8. La configuracion absoluta del compuesto del tttulo se especifico a partir de tales resultados.
15
[Tabla 7]
Temperature
300 K
Longitud de onda
1,5418 A
Sistema cristalino, grupo espacial
Monoclrnico, P21
Parametros de red
a = 5,0695(2) A
b = 6,7428(3) A
c = 15,4808(6) A
P = 94,627(2)°
Volumen
527,45(4) A3
valor de Z, densidad calculada
2, 1,557 g/cm3
Dimensiones del cristal
0,30 x 0,10 x 0,10 mm
Numero total de reflexiones/ numero de reflexiones unicas
3813/1751 [Rint=0,1215]
Integridad
96,7%
Solucion estructural
Metodos directos (SIR92)
Ajuste
Mrnimos cuadrados de la matriz completa en F2
Reflexion/parametro
1751/145
Indicador de la bondad del ajuste
0,888
Factor R (todos los datos)
0,1244
Factor R (I > 2a (I))
0,0781
Parametro de Flack
0,00(6)
Picos maximo y mmimo del mapa de diferencias de Fourier final
0,35 y -0,50 e/A3
[Tabla 8]
Atomo
x y z B (eq)
S1
0,2094(4) -0,2021(4) 0,4051(2) 5,37(6)
F7
0,334(2) -0,277(1) 0,1446(5) 10,6(2)
F17
0,963(2) 0,356(2) 0,1157(5) 13,3(3)
O2
0,348(2) -0,360(1) 0,4543(4) 6,9(2)
O5
-0,046(1) -0,253(1) 0,3600(4) 6,4(2)
N4
0,145(2) -0,012(2) 0,4661(5) 6,5(2)
N6
0,406(2) -0,123(2) 0,3401(4) 5,7(2)
C8
0,651(2) 0,189(2) 0,1922(6) 6,5(3)
C9
0,337(2) 0,040(2) 0,2791(6) 6,1(2)
C10
0,489(2) 0,026(2) 0,1994(6) 5,8(2)
C11
0,805(2) 0,198(2) 0,1230(7) 7,5(3)
C12
0,495(3) -0,122(2) 0,1378(7) 6,9(3)
C13
0,804(3) 0,054(3) 0,0622(7) 8,4(3)
C14
0,414(3) 0,254(2) 0,3148(7) 9,8(4)
C15
0,645(3) -0,111(2) 0,0695(7) 7,5(3)
C16
0,624(3) 0,331(2) 0,2651(8) 9,8(4)
H6
0,5601 -0,1764 0,3401 6,86
H9
0,1472 0,0357 0,2618 7,32
H13
0,9096 0,0657 0,0159 10,08
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
H14A
0,2609 0,3403 0,3086 11,74
H14B
0,4746 0,2462 0,3758 11,74
H15
0,6406 -0,2121 0,0285 8,96
H16A
0,7888 0,3398 0,3013 11,79
H16B
0,5781 0,4619 0,2428 11,79
Ejemplos de pruebas farmacologicas
Los presentes inventores realizaron las siguientes pruebas para confirmar la actividad farmacologica de los compuestos.
Estas pruebas se utilizan para evaluar el efector inhibidor de un compuesto frente a los ataques convulsivos.
El modelo de activacion propagada es un modelo de epilepsia que se asemeja mucho a la patolog^a humana y muestra una buena predictibilidad de la eficacia clmica en los seres humanos. Ademas, el nivel de efectos neurotoxicos se evaluo midiendo las disfunciones motoras/la coordinacion en la prueba del cilindro giratorio (rotarod).
El siguiente compuesto se ha descrito en la referencia 1 de la bibliograffa de patentes (Ejemplo 4), la referencia 2 de la bibliograffa de patentes (Ejemplo 5b) y la referencia 2 de la bibliograffa no relacionada con patentes (Compuesto 17).
Los presentes inventores lo prepararon de acuerdo con el procedimiento de preparacion de la referencia 1 de la bibliograffa de patentes y se empleo como compuesto de referencia.
HN
",S-NH2
imagen98
(Ejemplo de prueba 1)
Modelo de activacion propagada en la cornea de ratones
Se estimularon ratones C57Bl/6 macho dos veces al dfa durante 10 dfas. Se aplico estimulacion electrica con intensidades de corriente de 4,0 mA y una duracion de 3 s (frecuencia de pulso de 50 Hz) mediante electrodos de cobre empapados en solucion salina colocados en la cornea.
Se clasifico la intensidad de los ataques de acuerdo con un sistema de puntaje modificado de la escala de Racine (Clin. Neurophysiol. 1972:32:281-294) : Puntaje 1, clono facial leve y parpadeo; 2, clono facial pronunciado, cabeceo y masticacion; 3, clono en las extremidades anteriores unilateral o alternante; 4, clono en las extremidades anteriores bilateral con erguimiento sobre las patas traseras y cafdas; 5, clono en las extremidades anteriores bilateral con erguimiento sobre las patas traseras y cafdas; 6, extension tonica de las extremidades anteriores y/o posteriores. Se utilizaron para evaluacion los animales sometidos a una activacion propagada total con un puntaje de intensidad 4 o superior.
Se disolvieron los compuestos de prueba en el vehfculo (0,45% de metilcelulosa/4,5% de cremofor/10% de DMSO) y a continuacion se administraron a los ratones por via oral (p.o.) o intraperitoneal (i.p.). Se administro el vehfculo por via oral como control.
Se aplico estimulacion electrica 1 hora despues de la administracion p.o. o 20 minutos despues de la administracion i.p. Los parametros de estimulacion fueron los mismos durante el proceso de activacion propagada. Tras la estimulacion electrica, se registro la intensidad de los ataques durante 30 segundos de acuerdo con la escala de Racine.
Se utilizaron de cuatro a diez animales para calcular el promedio del puntaje de la intensidad de los ataques para cada dosis. Para un compuesto efectivo, una reduccion del puntaje de la intensidad de los ataques menor o igual a 2 se considero efectiva, y se calculo la dosis efectiva (DE50) con la que el 50% de los animales empleados en la prueba mostraron efectividad.
Los resultados de la eficacia anticonvulsiva se muestran en la Tabla 9. Los compuestos de prueba presentaron una mayor eficacia anticonvulsiva que el compuesto de referencia.
N.° de compuesto
Puntaje de la intensidad de los ataques (promedio) (via)
dosis 10 mg/kg
dosis 25 mg/kg dosis 50 mg/kg
Compuesto de referencia
4,67 3,17 1,33 p.o.
1
2 0 0 p.o.
2
4 0 0 p.o.
3
1,5 0 NE p.o.
4
NE 0 0 p.o.
5 (referencia)
2 0 NE p.o.
6
1 0 0,25 p.o.
7
3,5 0,25 NE i.p
8
3 0 NE i.p
9
NE 0 0 p.o.
10
0 0 NE p.o.
11
0,5 0 NE p.o.
12
0 0 NE p.o.
13
0 NE NE p.o.
14
NE 0 NE p.o.
15
3 0 NE p.o.
16a
NE 0 NE p.o.
16b
3,75 0,5 NE p.o.
17
2 0 0 p.o.
18
2 0 NE p.o.
19
2 0 NE p.o.
20
3,25 0 NE i.p
21
4,25 2 NE i.p
22a
3 0,25 NE p.o.
22b
3 0 NE p.o.
23
4,25 0 NE p.o.
24
3 0 NE p.o.
25a
1,75 0 NE p.o.
25b
1 0 NE p.o.
26
4,25 0 NE p.o.
27
3 0 NE p.o.
28a
4 0 NE p.o.
28b
3,75 0 NE p.o.
29
3,5 0,83 0 p.o.
30
4,25 0,25 NE p.o.
31
1,5 0 NE p.o.
NE: No evaluado
(Ejemplo de prueba 2)
5 Modelo de activacion propagada en la amigdala de ratas
Se utilizaron ratas Wistar Kyoto macho (Charles River Japon) para el experimented Para implantar los electrodos de activacion propagada, se anestesiaron ratas con pentobarbital (65 mg/kg i.p.), y se implanto un electrodo tripolar en el hemisferio derecho dirigido a la airngdala basolateral utilizando las coordenadas derivadas del atlas de Paxinos y 10 Watson. Se inicio la estimulacion electrica de la airngdala despues de un pertedo de recuperacion de una semana poscio^a. A partir del d^a siguiente, la airngdala se sometio a estimulaciones de corriente constantes (500 jA, 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ms, pulsos de onda cuadrada monofasicos, 50/s durante 1 s) en intervalos de 1 d^a hasta que se indujeron al menos 3 ataques por activacion propagada consecutivos (estadio 5; intensidad del ataque clasificada segun Racine).
Se midio el umbral para la induccion de posdescargas en la airngdala (ADT, por sus siglas en ingles), es decir, picos epileptiformes en el electroencefalograma (EEG), para determinar la potencia anticonvulsiva de los compuestos. En las ratas sometidas a una activacion propagada total, el ADT se determino administrando una serie de estimulaciones que comenzaron a 40 pA y se incrementaron en pasos de aproximadamente un 25% de la corriente previa. El umbral se definio como la intensidad mas baja que produjo posdescargas (AD, por sus siglas en ingles) con una duracion de al menos 3 s en la manana del dfa del experimento.
Por la tarde, se disolvieron los compuestos de prueba en el vehmulo (una mezcla 1:1:1 de polietilenglicol 200, agua destilada y DMSO) y a continuacion se administraron a las ratas por via oral. Se administro el vehmulo por via oral como control.
Se volvio a determinar el ADT 60 minutos despues de administrar los farmacos. Se determino el % del valor previo (resultados de la manana) para cada rata. Los resultados se expresan como la media ± SEM y se analizaron mediante una prueba de comparaciones multiples de Dunnett (4-9 ratas).
Como se puede observar en las Figs. 1-3, el compuesto del Ejemplo 1, 11 y 6 presento un incremento dependiente de la dosis del umbral de posdescargas en el modelo de activacion propagada en la airngdala de ratas.
Estos resultados indicaron un efecto supresor de los compuestos contra las convulsiones.
(Ejemplo de prueba 3)
Prueba del cilindro giratorio (rotarod)
Se utilizo un aparato con un cilindro giratorio (Rota-rod MK-660C, Muromachi-Kikai Co., Ltd.) para realizar las mediciones. Se encendio el motor y la rotacion del cilindro se acelero de forma continua hasta una velocidad de 40 rpm en 180 s.
Se utilizaron ratones ddY macho de 5 semanas de edad (SLC Japon). El dfa del experimento, se entreno previamente a los ratones y se seleccionaron para el experimento solamente los animales capaces de permanecer sobre el cilindro durante al menos 60 s.
Se disolvieron los compuestos de prueba en el vehmulo (0,45% de metilcelulosa/4,5% de cremofor/10% de sulfoxido de dimetilo) y a continuacion se administraron a los ratones por via oral o intraperitoneal. Se administro el vehmulo por via oral o intraperitoneal como control. Se estudiaron los efectos de los compuestos en grupos de seis a diez animales.
Se midio el periodo de latencia de los ratones para caerse del cilindro. Se calculo la dosis toxica con la cual se redujo el periodo de latencia para caerse del cilindro un 50% del valor del vehmulo de control (DT50).
El mdice terapeutico se calculo dividiendo el valor de DT50 respectivo de la prueba del cilindro giratorio entre el valor de DE50 determinado en el modelo de activacion propagada en la cornea.
En la Tabla 10 se muestran la DE50, la DT50 y el mdice terapeutico calculados de cada compuesto. Asf pues, los compuestos evaluados en este Ejemplo de prueba 3 se identificaron con un valor de mdice terapeutico alto, lo cual indica que los compuestos son mas seguros que el compuesto de referencia.
[Tabla 101__________ _______________
Compuesto (N.° de ejemplo)
D m cn 0 DT50 indice terapeutico via
Control
40 211 5,27 p.o.
1
7,9 390 49,4 p.o.
2
15,4 >200 >13,0 p.o.
5 (referencia)
5,7 404 70,9 p.o.
6
10,2 307 30,1 p.o.
8
10,6 119 11,2 i.p
11
5 132 26,4 p.o.
12
5,6 143 25,5 p.o.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, que se selecciona entre el grupo:
    1) A/-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    2) A/-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    3) (+)-W-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    4) A/-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    5) (-)-A/-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    6) (-)-A/-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    7) (-)-A/-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    8) (-)-A/-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    9) (+)-W-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    10) A/-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    11) A/-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    12) A/-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    13) A/-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    14) A/-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    15) (-)-A/-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    16) (+)-W-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    17) (-)-A/-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    18) (+)-W-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    19) (+)-W-(7-cloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    20) (±)-A/-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    21) (-)-A/-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    22) (+)-W-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    23) (+)-W-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    24) (±)-A/-(5-cloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    25) (-)-A/-(4-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    26) (+)-W-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    27) (-)-A/-(7-cloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    28) (-)-A/-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    29) A/-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    30) (+)-W-(7-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    31) (+)-W-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    32) (-)-A/-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    33) A/-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida
    y
    34) (-)-A/-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida.
  2. 2. El compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre el grupo:
    1) A/-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    2) A/-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    3) (-)-A/-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    4) (-)-A/-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,
    5) A/-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    6) A/-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    7) A/-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida,
    8) A/-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida y
    9) (-)-A/-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es W-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1- il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es (-)-W-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es W-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1- il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es W-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1- il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es W-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8. Una composicion farmaceutica para tratar la epilepsia que comprende el compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
    5 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o el uso de la composicion farmaceutica en
    un metodo para tratar la epilepsia.
    imagen1
    Fig.1
    Compuesto del Ejemplo 1
  9. 300.0
    250,0
    200,0
    Mat*
    150,0
    100,0
    50^J
    10mg/kEp.o. 20mg/l(g p.o. 50mg/kgp.o.
    Vehiculo (%)
    **
    pO,01
    **»
    p<0,001
    •«*
    p<0,0001
    imagen2
    Fig. 2
    Compuesto del Ejemplo 11
    300
    250
    200
    100
    Vehiculo(%) 5mg/kg p<0, iomg/kgp.o. 20mg/kg p.o.
    50mg/kg p.o
    *4"
    P<0,001 **** p<0,0C01
    p<0,01
    imagen3
    [S3M55
    Fig. 3
    Compuesto del Ejemplo 6
    300
    ****
    250
    200
    100
    Vehiculo (%)
    lCmg/kgp.o. 20mg/kgp.o. 50mg/kgp.o.
    p<0,01
    p<0,001
    p<0,0001
ES13807707.8T 2012-06-21 2013-06-17 Derivado de indanosulfamida novedoso Active ES2628374T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261662626P 2012-06-21 2012-06-21
US201261662626P 2012-06-21
US201261709737P 2012-10-04 2012-10-04
US201261709737P 2012-10-04
US201361751331P 2013-01-11 2013-01-11
US201361751331P 2013-01-11
PCT/JP2013/066623 WO2013191144A1 (ja) 2012-06-21 2013-06-17 新規インダンスルファミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628374T3 true ES2628374T3 (es) 2017-08-02

Family

ID=49768740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13807707.8T Active ES2628374T3 (es) 2012-06-21 2013-06-17 Derivado de indanosulfamida novedoso

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9018260B2 (es)
EP (1) EP2865663B1 (es)
JP (1) JP5883135B2 (es)
KR (1) KR101951519B1 (es)
CN (1) CN104395285B (es)
AR (1) AR091506A1 (es)
AU (1) AU2013278450B2 (es)
BR (1) BR112014031565B1 (es)
CA (1) CA2877097C (es)
CL (1) CL2014003429A1 (es)
CY (1) CY1119171T1 (es)
DK (1) DK2865663T3 (es)
ES (1) ES2628374T3 (es)
HK (1) HK1207363A1 (es)
HR (1) HRP20170863T1 (es)
HU (1) HUE033583T2 (es)
IL (1) IL236295A (es)
JO (1) JO3263B1 (es)
LT (1) LT2865663T (es)
ME (1) ME02753B (es)
MX (1) MX355261B (es)
MY (1) MY169073A (es)
NZ (1) NZ702974A (es)
PE (1) PE20150284A1 (es)
PH (1) PH12014502805B1 (es)
PL (1) PL2865663T3 (es)
PT (1) PT2865663T (es)
RS (1) RS56073B1 (es)
RU (1) RU2619937C2 (es)
SG (1) SG11201408359PA (es)
SI (1) SI2865663T1 (es)
TW (1) TWI597263B (es)
WO (1) WO2013191144A1 (es)
ZA (1) ZA201409248B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110372550B (zh) 2013-09-09 2021-08-24 佩洛通治疗公司 芳基醚及其用途
EP3083639B1 (en) 2013-12-16 2019-05-29 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
AU2014367781B2 (en) 2013-12-19 2019-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic and/or preventive agent comprising 1-indansulfamide derivative for pain
US10278942B2 (en) 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016144825A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
AU2019239394A1 (en) 2018-03-20 2020-08-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Epilepsy treatment agent
JP2024026905A (ja) * 2020-11-25 2024-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 てんかん治療剤
WO2023210617A1 (ja) * 2022-04-27 2023-11-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 パーキンソン病治療用医薬組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3383414A (en) 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
US3709677A (en) 1969-06-25 1973-01-09 Sandoz Ag N-substituted sulfamoyl compounds useful as herbicides
EP1401805A1 (en) * 2001-06-26 2004-03-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Valproyltaurinamide derivatives as anticonvulsant and cns active agents
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
MX2007002309A (es) * 2004-08-24 2007-10-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
CN100572365C (zh) * 2006-01-26 2009-12-23 全哲山 用作抗癫痫药的1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉-1-酮衍生物及其可药用盐
JP2009184924A (ja) 2006-05-31 2009-08-20 Eisai R & D Management Co Ltd 生物学的試薬用化合物
CL2007002994A1 (es) 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
AR070949A1 (es) * 2007-10-19 2010-05-19 Solvay Pharm Gmbh Compuestos derivados de sulfamato de uso medico, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los comprenden, procedimientos para preparar estos compuestos y su uso
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
CA2758105A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 N.V. Organon Indane derivatives
ES2858337T3 (es) 2009-11-13 2021-09-30 Receptos Llc Moduladores selectivos del receptor de fosfato de esfingosina 1 y métodos de síntesis quiral
NZ599914A (en) 2009-11-13 2014-08-29 Receptos Inc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
US20120302546A1 (en) * 2010-02-04 2012-11-29 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Novel sulfamides exhibiting neuroprotective action and methods for use thereof
US20120077814A1 (en) * 2010-09-10 2012-03-29 Zhong Wang Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR101951519B1 (ko) 2019-02-22
TW201402530A (zh) 2014-01-16
MX355261B (es) 2018-04-12
PE20150284A1 (es) 2015-02-21
JO3263B1 (ar) 2018-09-16
HUE033583T2 (hu) 2017-12-28
EP2865663B1 (en) 2017-04-05
CN104395285A (zh) 2015-03-04
BR112014031565B1 (pt) 2022-04-12
HK1207363A1 (en) 2016-01-29
BR112014031565A8 (pt) 2021-06-08
IL236295A (en) 2016-09-29
MY169073A (en) 2019-02-13
WO2013191144A1 (ja) 2013-12-27
AR091506A1 (es) 2015-02-11
CA2877097C (en) 2018-08-07
SI2865663T1 (sl) 2017-07-31
JPWO2013191144A1 (ja) 2016-05-26
PH12014502805A1 (en) 2015-02-23
ZA201409248B (en) 2015-12-23
DK2865663T3 (en) 2017-06-19
CA2877097A1 (en) 2013-12-27
US9018260B2 (en) 2015-04-28
AU2013278450A1 (en) 2015-01-22
IL236295A0 (en) 2015-02-26
AU2013278450B2 (en) 2017-04-20
CN104395285B (zh) 2016-04-13
JP5883135B2 (ja) 2016-03-09
TWI597263B (zh) 2017-09-01
PH12014502805B1 (en) 2015-02-23
ME02753B (me) 2018-01-20
KR20150032838A (ko) 2015-03-30
US20140371319A1 (en) 2014-12-18
HRP20170863T1 (hr) 2017-09-08
NZ702974A (en) 2016-03-31
SG11201408359PA (en) 2015-01-29
LT2865663T (lt) 2017-07-10
RS56073B1 (sr) 2017-10-31
EP2865663A4 (en) 2016-02-17
BR112014031565A2 (pt) 2017-06-27
PL2865663T3 (pl) 2017-09-29
CL2014003429A1 (es) 2015-03-27
EP2865663A1 (en) 2015-04-29
RU2619937C2 (ru) 2017-05-22
RU2014151013A (ru) 2016-08-10
CY1119171T1 (el) 2018-02-14
PT2865663T (pt) 2017-06-02
MX2014015492A (es) 2015-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2628374T3 (es) Derivado de indanosulfamida novedoso
JP7416365B2 (ja) アポトーシス誘発剤
JP4750418B2 (ja) ピロロベンゾジアゼピン
EA019566B1 (ru) Низкомолекулярные ингибиторы mdm2
CA2625918A1 (en) Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
KR102388621B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물
US20150246892A1 (en) N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
WO2013078430A1 (en) Disubstituted beta-lactones as inhibitors of n-acylethanolamine acid amidase (naaa)
ES2673876T3 (es) Agente terapéutico y/o preventivo que comprende un derivado de 1-indansulfamida para el dolor
RU2630699C2 (ru) [1,2,4]триазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы
WO2019169257A1 (en) Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
Wang et al. Synthesis and vasorelaxation evaluation of novel biphenyl–furocoumarin derivatives
RU2658910C2 (ru) Производные хромена, замещённые посредством алкоксида, в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck
IE61437B1 (en) Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative
SU1731044A3 (ru) Способ получени тризамещенных аминов или их фармакологически-приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров
JP2024504257A (ja) Ｉｐ４－４，６置換誘導体化合物
BR112018067663B1 (pt) Compostos derivados de sulfamato, seus usos e composição farmacêutica
JP2022506682A (ja) 化合物
RU2782469C2 (ru) Апоптоз-индуцирующие агенты
CN109748843B (zh) Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
CN117999264A (zh) 三环化合物及其制备方法
UA80190C2 (en) Sustituted indoline and indole derivatives
JPWO2018207715A1 (ja) ピラノジピリジン化合物の結晶
EA040531B1 (ru) Соединения и композиции для индукцирования хондрогенеза
CN110256416A (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途