JP4750418B2 - ピロロベンゾジアゼピン - Google Patents

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Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（PBD）、特に、C2-C3二重結合、C2位のアリール基、そして特にそのC2アリール基上に置換基を有するピロロベンゾジアゼピンに関する。
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（PBD）は、DNAの特異的配列（その好ましい配列はPuGPuである）を認識しそれに結合する能力を有する。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは1965年に発見された（Leimgruberら, J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruberら, J. Am. Chem. Soc. , 87, 5791-5793 (1965)）。それ以降、天然に存在する多数のPBDが報告されており、種々の類似体を得るための10を超える合成経路が開発されている（Thurstonら,, Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)）。ファミリーメンバーには、アッベイマイシン（abbeymycin）（Hochlowskiら, J. Antibiotics, 40,145-148 (1987)）、チカマイシン（chicamycin）（Konishiら, J. Antibiotics, 37,200-206 (1984)）、DC-81（日本国特許58-180 487; Thurstonら, Chem. Brit., 26,767-772 (1990); Boseら, Tetrahedron, 48,751-758 (1992)）、マゼトラマイシン（Kuminotoら, J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)）、ネオトラマイシン（neothramycin）AおよびB（Takeuchiら, J. Antibiotics, 29,93-96 (1976)）、ポロトラマイシン（porothramycin）（Tsunakawaら, J. Antibiotics, 41,1366-1373 (1988)）、プロトラカルシン（prothracarcin）（Shimizuら, J. Antibiotics, 29,2492-2503 (1982); LangleyおよびThurston, J. Org. Chem., 52,91-97 (1987)）、シバノマイシン（sibanomicin）（DC-102）（Haraら, J. Antibiotics, 41,702-704 (1988); Itohら, J. Antibiotics, 41,1281-1284 (1988)）、シビロマイシン（sibiromycin）（Leberら, J. Am. Chem. Soc., 110,2992-2993 (1988)）およびトママイシン（Arimaら, J. Antibiotics, 25,437-444 (1972)）が含まれる。PBDは、一般構造式：
Figure 0004750418
を有する。それらは、それらの芳香族A環およびピロールC環の両方における置換基の数、種類および位置において、ならびにC環の飽和度において異なる。B環には、DNAのアルキル化をもたらす求電子中心であるN10-C11位のイミン（N=C）、カルビノールアミン（NH-CH(OH)）またはカルビノールアミンメチルエーテル（NH-CH(OMe)）のいずれかが存在する。これらの公知天然物のすべては、キラルなC11a位に(S)-配置を有し、これは、C環からA環に向かって見た場合に時計回りのねじれを該天然物に与える。これは、B型DNAの小溝に対してイソらせん性（isohelicity）となるための適当な三次元形状を該天然物に付与して、結合部位におけるぴったりの嵌合いをもたらす（Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975) ; HurleyおよびNeedham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19,230-237 (1986)）。それらが該小溝内で付加体を形成しうることは、それらがDNAのプロセシングを妨げることを可能にし、抗腫瘍剤としてのそれらの使用を可能にする。
本発明者らは、WO 00/12508において、とりわけ以下の化合物が細胞毒性であることを既に開示している。
Figure 0004750418
最近、Cooper. N.ら, Chem. Commun., 16,1764- 1765 (2002)において、以下の化合物も、前記で示した化合物と共に、細胞毒性であることが開示された。
Figure 0004750418
発明の開示
本発明者らは、本発明において、これらの化合物の或るクラスが、前記の公知化合物と比較して、癌細胞系に対して驚くべき活性を示すことを見出した。
したがって、本発明の第1の態様は、式（I）：
Figure 0004750418
の化合物ならびにその塩、溶媒和物、化学的に保護された形態およびプロドラッグである［式中、
R6、R7およびR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロから選ばれる；
ここで、RおよびR'は、独立して、所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリール基から選ばれる；
R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロからから選ばれるか、あるいは該化合物は式（I）の各単量体との二量体であり、ここで、各単量体のR8基は、一緒になって、それらの単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を形成しており、ここで、R''はC3-12アルキレン基であり、その鎖には、1以上のヘテロ原子、例えばO、S、NHおよび／または芳香環、例えばベンゼンもしくはピリジンが介在していてもよく、各Xは、独立して、O、SまたはNHから選ばれる；
あるいはR6〜R9からの隣接基の任意のペアが、一緒になって、基-O-(CH2)p-O-を形成しており、ここで、pは1または2である；ならびに
R2は、
（i）所望により置換されていてもよいナフチル基、
（ii）所望により置換されていてもよいチオフェニルまたはフラニル基、ならびに
（iii）（a）1以上のクロロもしくはフルオロ基、
（b）エチルもしくはプロピル基、
（c）4-t-ブチル基、
（d）2-メチル基、
（e）2位および6位の2つのメチル基
により置換されたフェニル基から選ばれる］。
本発明の第2の態様は、治療方法における、本発明の第1の態様の化合物の使用である。
本発明の第3の態様は、本発明の第1の態様の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物である。
本発明の第4の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第1の態様の化合物の使用を提供する。
当業者は、候補化合物が任意の特定の細胞型の増殖性状態を治療するか否かを容易に判定することが可能である。例えば、個々の化合物により付与される活性を評価するために簡便に使用されうるアッセイが、後記の実施例に記載されている。
「増殖性疾患」なる語は、in vitroであるかin vivoであるかには無関係に、腫瘍性または過形成性増殖のような、望ましくない過剰または異常な細胞の望ましくない又は制御不能な細胞増殖を意味する。
増殖性状態の具体例には、良性、前癌性および悪性細胞増殖、例えば新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫瘍）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、メラノーマ）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）ならびにアテローム性動脈硬化症（これらに限定されるものではない）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、腎臓、膀胱、膵臓、脳および皮膚を含む（これらに限定されるものではない）任意のタイプの細胞が治療されうる。
置換基
本明細書中で用いる「所望により置換されていてもよい」なる表現は、非置換でありうる又は置換されていてもよい親基に関するものである。
特に示さない限り、本明細書中で用いる「置換（された）」なる語は、1以上の置換基を含有する親基に関するものである。「置換基」なる語は、本明細書中では、通常の意味で用いられ、親基に共有結合した又は適切な場合には縮合した化学的部分を意味する。多種多様な置換基が良く知られており、種々の親基へのそれらの形成および導入のための方法も良く知られている。
置換基の具体例は、後記において更に詳しく記載されている。
C1-7アルキル：本明細書中で用いる「C1-7アルキル」なる語は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味し、脂肪族または脂環式であることが可能であり、飽和または不飽和（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）でありうる。したがって、「アルキル」なる語は、後記のその下位概念であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなど含む。
飽和アルキル基の具体例には、メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）、ブチル（C4）、ペンチル（C5）、ヘキシル（C6）およびヘプチル（C7）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
飽和直鎖アルキル基の具体例には、メチル（C1）、エチル（C2）、n-プロピル（C3）、n-ブチル（C4）、n-ペンチル（アミル）（C5）、n-ヘキシル（C6）およびn-ヘプチル（C7）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
飽和分枝アルキル基の具体例には、iso-プロピル（C3）、iso-ブチル（C4）、sec-ブチル（C4）、tert-ブチル（C4）、iso-ペンチル（C5）およびneo-ペンチル（C5）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
C2-7アルケニル：本明細書中で用いる「C2-7アルケニル」なる語は、1以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。
不飽和アルケニル基の具体例には、エチル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（1-メチルビニル、-C(CH3)=CH2）、ブテニル（C4）、ペンテニル（C5）およびヘキセニル（C6）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
C2-7アルキニル：本明細書中で用いる「C2-7アルキニル」なる語は、1以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。
不飽和アルキニル基の具体例には、エチニル（-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
C3-7シクロアルキル：本明細書中で用いる「C3-7シクロアルキル」なる語は、シクリル（環状）基であるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られ3〜7個の炭素原子（3〜7個の環原子を含む）を含む一価部分を意味する。
シクロアルキル基の具体例には、以下のものから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（C3）、シクロブタン（C4）、シクロペンタン（C5）、シクロヘキサン（C6）、シクロヘプタン（C7）、メチルシクロプロパン（C4）、ジメチルシクロプロパン（C5）、メチルシクロブタン（C5）、ジメチルシクロブタン（C6）、メチルシクロペンタン（C6）、ジメチルシクロペンタン（C6）、およびメチルシクロヘキサン（C7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（C3）、シクロブテン（C4）、シクロペンテン（C5）、シクロヘキセン（C6）、メチルシクロプロペン（C4）、ジメチルシクロプロペン（C5）、メチルシクロブテン（C5）、ジメチルシクロブテン（C6）、メチルシクロペンテン（C6）、ジメチルシクロペンテン（C7）およびメチルシクロヘキセン（C7）；ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：ノルカルタン（C7）、ノルピナン（C7）、ノルボルナン（C7）。
C3-20ヘテロシクリル：本明細書中で用いる「C3-20ヘテロシクリル」なる語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られ3〜20個の環原子（そのうちの1〜10個は環ヘテロ原子である）を有する一価部分を意味する。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個は環ヘテロ原子である。
この場合、接頭語（例えば、C3-20、C3-7、C5-6など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかには無関係に、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C5-6ヘテロシクリル」なる語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。
単環式ヘテロシクリル基の具体例には、以下のものから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1：アジリジン（C3）、アゼチジン（C4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（C5）、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）（C5）、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）（C5）、ピペリジン（C6）、ジヒドロピリジン（C6）、テトラヒドロピリジン（C6）、アゼピン（C7）；
O1：オキシラン（C3）、オキセタン（C4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（C5）、オキソール（ジヒドロフラン）（C5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（C6）、ジヒドロピラン（C6）、ピラン（C6）、オキセピン（C7）；
S1：チイラン（C3）、チエタン（C4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（C5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（C6）、チエパン（C7）；
O2：ジオキソラン（C5）、ジオキサン（C6）およびジオキセパン（C7）；
O3：トリオキサン（C6）；
N2：イミダゾリジン（C5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（C5）、イミダゾリジン（C5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（C5）、ピペラジン（C6）；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール（C5）、ジヒドロオキサゾール（C5）、テトラヒドロイソオキサゾール（C5）、ジヒドロイソオキサゾール（C5）、モルホリン（C6）、テトラヒドロオキサジン（C6）、ジヒドロオキサジン（C6）、オキサジン（C6）；
N1S1：チアゾリン（C5）、チアゾリジン（C5）、チオモルホリン（C6）；
N2O1：オキサジアジン（C6）；
O1S1：オキサチオール（C5）およびオキサチアン（チオキサン）（C6）；ならびに
N1O1S1：オキサチアジン（C6）。
置換された単環式ヘテロシクリル基の具体例には、環形態の、糖から誘導されるもの、例えばフラノース（C5）、例えばアラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノース、ならびにピラノース（C6）、例えばアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノースが含まれる。
C5-20アリール：本明細書中で用いる「C5-20アリール」なる語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られ3〜20個の環原子を有する一価部分を意味する。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。
この場合、接頭語（例えば、C3-20、C5-7、C5-6など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかには無関係に、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C5-6アリール」なる語は、5または6個の環原子を有するアリール基を意味する。
該環原子は、「カルボアリール基」の場合のようにそのすべてが炭素原子でありうる。カルボアリール基の具体例には、以下のものから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ベンゼン（すなわち、フェニル）（C6）、ナフタレン（C10）、アズレン（C10）、アントラセン（C14）、フェナントレン（C14）、ナフタセン（C18）およびピレン（C16）。
縮合環（そのうちの少なくとも1つは芳香環である）を含むアリール基の具体例には、以下のものから誘導される基が含まれるが、それらに限定されるものではない：インダン（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン）（C9）、インデン（C9）、イソインデン（C9）、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）（C10）、アセナフテン（C12）、フルオレン（C13）、フェナレン（C13）、アセフェナントレン（C15）およびアセアントレン（C16）。
あるいは、該環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように1以上のヘテロ原子を含みうる。単環式ヘテロアリール基の具体例には、以下のものから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1：ピロール（アゾール）（C5）、ピリジン（アジン）（C6）；
O1：フラン（オキソール）（C5）；
S1：チオフェン（チオール）（C5）；
N1O1：オキサゾール（C5）、イソオキサゾール（C5）、イソキサジン（C6）；
N2O1：オキサジアゾール（フラザン）（C5）；
N3O1：オキサトリアゾール（C5）；
N1S1：チアゾール（C5）、イソチアゾール（C5）；
N2：イミダゾール（1,3-ジアゾール）（C5）、ピラゾール（1,2-ジアゾール）（C5）、ピリダジン（1,2-ジアジン）（C6）、ピリミジン（1,3-ジアジン）（C6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（1,4-ジアジン）（C6）；
N3：トリアゾール（C5）、トリアジン（C6）；および
N4：テトラゾール（C5）。
縮合環を含むヘテロアリールの具体例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
以下のものから誘導されるC9（2個の縮合環を有するもの）：ベンゾフラン（O1）、イソベンゾフラン（O1）、インドール（N1）、イソインドール（N1）、インドリジン（N1）、インドリン（N1）、イソインドリン（N1）、プリン（N4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール（N2）、インダゾール（N2）、ベンゾオキサゾール（N1O1）、ベンゾイソオキサゾール（N1O1）、ベンゾジオキソール（O2）、ベンゾフラザン（N2O1）、ベンゾトリアゾール（N3）、ベンゾチオフラン（S1）、ベンゾチアゾール（N1S1）、ベンゾチアジアゾール（N2S）；
以下のものから誘導されるC10（2個の縮合環を有するもの）：クロメン（O1）、イソクロメン（O1）、クロマン（O1）、イソクロマン（O1）、ベンゾジオキサン（O2）、キノリン（N1）、イソキノリン（N1）、キノリジン（N1）、ベンゾオキサジン（N1O1）、ベンゾジアジン（N2）、ピリドピリジン（N2）、キノキサリン（N2）、キナゾリン（N2）、シンノリン（N2）、フタラジン（N2）、ナフチリジン（N2）、プテリジン（N4）；
ベンゾジアゼピンから誘導されるC11（2個の縮合環を有するもの）；
以下のものから誘導されるC13（3個の縮合環を有するもの）：カルバゾール（N1）、ジベンゾフラン（O1）、ジベンゾチオフェン（S1）、カルボリン（N2）、ペリミジン（N2）、ピリドインドール（N2）；および
以下のものから誘導されるC14（3個の縮合環を有するもの）：アクリジン（N1）、キサンテン（O1）、チオキサンテン（S1）、オキサントレン（O2）、フェノキサチイン（O1S1）、フェナジン（N2）、フェノキサジン（N1O1）、フェノチアジン（N1S1）、チアントレン（S2）、フェナントリジン（N1）、フェナントロリン（N2）、フェナジン（N2）。
前記の基は、単独であるか又は別の置換基の一部であるかには無関係に、それら自体が、それら自体および以下に列挙する追加的な置換基から選ばれる1以上の基により置換されていてもよい。
ハロ：-F、-Cl、-Brおよび-I。
ヒドロキシ：-OH。
エーテル：-OR；ここで、Rはエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（この場合、後記においてはC1-7アルコキシ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（この場合、C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはC5-20アリール基（この場合、C5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくは、C1-7アルキル基である。
アルコキシ：-OR；ここで、Rはアルキル基、例えばC1-7アルキル基である。C1-7アルコキシ基の具体例には、-Ome（メトキシ）、-OEt（エトキシ）、-O(nPr)(n-プロポキシ)、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBu)（n-ブトキシ）-O(sBu)（sec-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）および-O(tBu)（tert-ブトキシ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
アセタール：-CH(OR1)(OR2)；ここで、R1およびR2は、独立して、アセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基であるか、あるいは、「環状」アセタール基の場合には、R1およびR2は、それらが結合している2個の酸素原子およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有する複素環を形成している。アセタール基の具体例には、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2および-CH(OMe)(OEt)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ヘミアセタール；-CH(OH)(OR1)、ここで、R1はヘミアセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の具体例には、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ケタール：-CR(OR1)(OR2)；ここで、R1およびR2は、アセタールに関して定義されているとおりであり、Rは、水素以外のケタール置換基、例えばC1-7アルキル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。ケタール基の具体例には、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2および-C(Et)(OMe)(OEt)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1)；ここで、R1は、ヘミアセタールに関して定義されているとおりであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の具体例には、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)および-C(Et)(OH)(OEt)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
オキソ（ケト、-オン）：=O。
チオン（チオケトン）：=S。
イミノ（イミン）：=NR；ここで、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホルミル（カルバルアルデヒド、カルボキサルデヒド）：-C(=O)H。
アシル（ケト）：-C(=O)R；ここで、Rはアシル置換基、例えばC1-7アルキル基（この場合、C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（この場合、C3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）またはC5-20アリール基（この場合、C5-20アリールアシルとも称される）、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシル基の具体例には、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3（t-ブチリル）および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
カルボキシ（カルボン酸）：-C(=O)OH。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：-C(=S)SH。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：-C(=O)SH。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：-C(=S)OH。
イミジン酸：-C(=NH)OH。
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：-C(=O)OR；ここで、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)OPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
アシルオキシ（逆エステル）：-OC(=O)R；ここで、Rはアシルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシルオキシ基の具体例には、-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phが含まれるが、これらに限定されるものではない。
オキシカルボイルオキシ：-OC(=O)OR；ここで、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3および-OC(=O)OPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
アミノ：-NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基（この場合、C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、HまたはC1-7アルキル基であるか、あるいは、「環状」アミノ基の場合には、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基は第一級（-NH2）、第二級（-NHR1）または第三級(-NHR1R2)、そしてカチオン形態として第四級（-+NR1R2R3）でありうる。アミノ基の具体例には、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2および-NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の具体例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：-C(=O)NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されているとおりのアミノ置換基である。アミド基の具体例には、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3および-C(=O)N(CH2CH3)2、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環構造を形成しているアミド基、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
チオアミド（チオカルバミル）：-C(=S)NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されているとおりのアミノ置換基である。アミド基の具体例には、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2および-C(=S)NHCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
アシルアミド（アシルアミノ）：-NR1C(=O)R2；ここで、R1はアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。アシルアミド基の具体例には、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3および-NHC(=O)Phが挙げられるが、これらに限定されるものではない。R1およびR2は一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジルにおける環構造を形成していてもよい。
Figure 0004750418
アミノカルボニルオキシ：-OC(=O)NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されているとおりのアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の具体例には、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2および-OC(=O)NEt2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ウレイド：-N(Rl)CONR2R3；ここで、R2およびR3は、独立して、アミノ基に関して定義されているとおりのアミノ置換基であり、Rlはウレイド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。ウレイド基の具体例には、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2および-NMeCONEt2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
テトラゾリル：4個の窒素原子および1個の炭素原子を有する5員芳香環。
Figure 0004750418
イミノ：=NR；ここで、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、HまたはC1-7アルキル基である。イミノ基の具体例には、=NH、=NMeおよび=NEtが含まれるが、これらに限定されるものではない。
アミジン（アミジノ）：-C(=NR)NR2；ここで、それぞれのRはアミジン置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、HまたはC1-7アルキル基である。アミジン基の具体例には、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2および-C(=NMe)NMe2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ニトロ：-NO2。
ニトロソ：-NO。
アジド：-N3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：-CN。
イソシアノ：-NC。
シアナト：-OCN。
イソシアナト：-NCO。
チオシアノ（チオシアナト）：-SCN。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-NCS。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：-SH。
チオエーテル（スルフィド）：-SR；ここで、Rはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（この場合、C1-7アルキルチオ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の具体例には、-SCH3および-SCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ジスルフィド：-SS-R；ここで、Rはジスルフィド置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基（この場合、本明細書中ではC1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。C1-7アルキルジスルフィド基の具体例には、-SSCH3および-SSCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：-S(=O)R；ここで、Rはスルフィン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィン基の具体例には、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホン（スルホニル）：-S(=O)2R；ここで、Rはスルホン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、例えばフッ素化または過フッ素化C1-7アルキル基を含むC1-7アルキル基である。スルホン基の具体例には、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル）、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホナート（ナプシル）および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホナート（ダンシル）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルフィン酸（スルフィノ）：-S(=O)OH、-SO2H。
スルホン酸（スルホ）：-S(=O)2OH、-SO3H。
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：-S(=O)OR；ここで、Rはスルフィナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィナート基の具体例には、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）および-S(=O)OCH2CH3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホナート（スルホン酸エステル）：-S(=O)2OR；ここで、Rはスルホナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホナート基の具体例には、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）および-S(=O)2OCH2CH3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R；ここで、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R；ここで、Rはスルホニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)2CH3（メシラート）および-OS(=O)2CH2CH3（エシラート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルファート：-OS(=O)2OR；ここで、Rはスルファート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルファート基の具体例には、-OS(=O)2OCH3および-SO(=O)2OCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：-S(=O)NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたとおりのアミノ置換基である。スルファミル基の具体例には、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2および-S(=O)NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：-S(=O)2NR1R2；ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたとおりのアミノ置換基である。スルホンアミド基の具体例には、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2および-S(=O)2NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH；ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の具体例には、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R；ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたとおりのアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R；ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたとおりのアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホスフィノ（ホスフィン）：-PR2；ここで、Rはホスフィノ置換基、例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィノ基の具体例には、-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2および-P(Ph)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホスホ：-P(=O)2。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：-P(=O)R2；ここで、Rはホスフィニル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィニル基の具体例には、-P(=O)(CH3)2、-P(=O)(CH2CH3)2、-P(=O)(t-Bu)2および-P(=O)(Ph)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホスホン酸（ホスホノ）：-P(=O)(OH)2。
ホスホナート（ホスホノエステル）：-P(=O)(OR)2；ここで、Rはホスホナート置換基、例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホナート基の具体例には、-P(=O)(OCH3)2、-P(=O)(OCH2CH3)2、-P(=O)(O-t-Bu)2および-P(=O)(OPh)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
リン酸（ホスホノオキシ）：-OP(=O)(OH)2。
ホスファート（ホスホノオキシエステル）：-OP(=O)(OR)2；ここで、Rはホスホナート置換基、例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホナート基の具体例には、-OP(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)2、-OP(=O)(O-t-Bu)2および-OP(=O)(OPh)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
亜リン酸：-OP(OH)2。
ホスフィット：-OP(OR)2；ここで、Rはホスフィット置換基、例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィット基の具体例には、-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2および-OP(OPh)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホスホルアミジット：-OP(OR1)-NR2 2；ここで、R1およびR2はホスホルアミジット置換基、例えば-H、（所望により置換されていてもよい）C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホルアミジット基の具体例には、-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2および-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ホスホルアミダート：-OP(=O)(OR1)-NR2 2；ここで、R1およびR2はホスホルアミダート置換基、例えば-H、（所望により置換されていてもよい）C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、-H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホルアミダート基の具体例には、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2および-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
アルキレン
C3-12アルキレン：本明細書中で用いる「C3-12アルキレン」なる語は、（特に示さない限り）3〜12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の同一炭素原子から2個の水素原子の両方を又は該炭化水素化合物の2つの異なる炭素原子のそれぞれから各々1個の水素原子を除去することにより得られる二座部分を意味し、これは脂肪族または脂環式であることが可能であり、飽和、部分不飽和または完全不飽和体でありうる。したがって、「アルキレン」なる語は、後記のその下位概念であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを含む。
直鎖飽和C3-12アルキレン基の具体例には、-(CH2)n-（ここで、nは3〜12の整数である）、例えば-CH2CH2CH2-（プロピレン）、-CH2CH2CH2CH2-（ブチレン）、-CH2CH2CH2CH2CH2-（ペンチレン）および-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-（ヘプチレン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
分枝飽和C3-12アルキレン基の具体例には、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-および-CH2CH(CH2CH3)CH2-が含まれるが、これらに限定されるものではない。
直鎖部分不飽和C3-12アルキレン基（C3-12アルケニレンおよびアルキニレン基）の具体例には、-CH=CH-CH2-、CH2-CH=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-および-CH2-C≡C-CH2-が含まれるが、これらに限定されるものではない。
分枝部分不飽和C3-12アルキレン基（C3-12アルケニレンおよびアルキニレン基）の具体例には、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-および-C≡C-CH(CH3)-が含まれるが、これらに限定されるものではない。
脂環式飽和C3-12アルキレン基（C3-12シクロアルキレン）の具体例には、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ-1,3-イレン）およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ-1,4-イレン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
脂環式部分不飽和C3-12アルキレン基（C3-12シクロアルキレン）の具体例には、シクロペンテニレン（例えば、4-シクロペンテン-1,3-イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、2-シクロヘキセン-1,4-イレン、3-シクロヘキセン-1,2-イレン、2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
他の形態の包含
特に示さない限り、前記のものには、これらの置換基のよく知られたイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）に対する言及は、陰イオン（カルボキシラート）形態（-COO-）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態をも含む。同様に、アミノ基に対する言及は、プロトン化形態（-N+HR1R2）、該アミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、およびアミノ基の通常の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、陰イオン形態（-O-）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態をも含む。
異性体、塩、溶媒和物および保護形態
ある化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体またはアノマーとして存在しうる。それらには、シスおよびトランス形態；EおよびZ形態；c、tおよびr形態；エンドおよびエキソ形態；R、Sおよびメソ形態；DおよびL形態；dおよびl形態；（+）および（-）形態；ケト、エノールおよびエノラート形態；シンおよびアンチ形態；シンクリナルおよびアンチクリナル形態；αおよびβ形態；アキシアルおよびエクアトリアル形態；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子（halfchair）形態；ならびにこれらの組合せが含まれ、以下、それらを「異性体」（または「異性形態」）と総称することとする。
後記のとおり互変異性体を除き、本明細書中で用いる「異性体」なる語からは、構造異性体（すなわち、単に空間における原子の位置ではなく原子間の結合において異なる異性体）は特に除外されることに注目すべきである。例えば、メトキシ基-OCH3に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHに対する言及であると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルに対する言及であると解釈されるべきではない。しかし、構造体のクラスに対する言及は、そのクラスに含まれる構造異性体を含むのは当然のことである（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびiso-プロピルを含み、ブチルはn-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み、メトキシフェニルはオルソ-、メタ-およびパラ-メトキシフェニルを含む）。
前記の除外は、互変異性体、例えば以下の互変異性体のペアにおける例えばケト、エノールおよびエノラート形態には該当しない：ケト／エノール（以下に示すとおり）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロ。
Figure 0004750418
「異性体」なる語には、1以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに注目すべきである。例えば、Hは、1H、2H（D）および3H（T）を含む任意の同位体形態でありうる。Cは、12C、13C および14Cを含む任意の同位体形態でありうる。Oは、16O および18Oを含む任意の同位体形態でありうる、などである。
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及は、そのラセミ混合物および他の混合物を（全体的または部分的に）含む全てのそのような異性体形態を含む。そのような異性体の製造方法（例えば、不斉合成）および分離方法（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィー法）は当技術分野で公知であるか、または本明細書中に教示されている方法もしくは公知方法を公知の様態で応用することにより容易に得られる。
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及は、例えば後記のとおりの、そのイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態をも含む。
活性化合物の対応塩、例えば医薬上許容される塩を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。医薬上許容される塩の具体例は、Bergeら, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19 (1977)に記載されている。
例えば、該化合物が陰イオン性である場合または陰イオン性となりうる官能基（例えば、-COOHは-COO-となりうる）を有する場合には、適当な陽イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陽イオンの具体例には、Na+ およびK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類陽イオン、ならびにAl+3のような他の陽イオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な有機陽イオンの具体例には、アンモニウムイオン（すなわち、NH4 +）および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）が含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの具体例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例としては、N(CH3)4 +が挙げられる。
該化合物が陽イオン性である場合又は陽イオン性となりうる官能基（例えば、-NH2は-NH3 +となりうる）を有する場合には、適当な陰イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陰イオンの具体例には、以下の無機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
適当な有機陰イオンの具体例には、以下の有機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸。適当な高分子有機陰イオンの具体例には、以下の高分子酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
該活性化合物の対応溶媒和物を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「溶媒和物」なる語は、本明細書中では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を意味する通常の意味で用いられている。溶媒が水である場合には、該溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に称されうる。
本発明に特に関連した溶媒和物は、PBDのイミン結合に付加した溶媒和物であり、その溶媒が水またはアルコール（RAOH；ここで、RAは、前記のとおりのエーテル置換基である）である場合を以下に例示する。
Figure 0004750418
これらの形態はPBDのカルビノールアミンおよびカルビノールアミンエーテル形態と称されうる。これらの平衡の釣り合いは、該化合物が存在する条件および該部分自体の性質に左右される。
一般には、任意の求核性溶媒が、ヒドロキシ溶媒に関して前記に例示したような溶媒和物を形成しうる。他の求核性溶媒には、チオールおよびアミンが含まれる。
該活性化合物を、化学的に保護された形態として製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「化学的に保護された形態」なる語は、本明細書中では通常の化学的な意味で用いられており、特定された条件（例えば、pH、温度、照射、溶媒など）下の望ましくない化学反応から1以上の反応性官能基が保護された化合物を意味する。実際には、よく知られた化学的方法を用いて、特定された条件下、不活性化しなければ反応性となる官能基を、可逆的に不活性化する。化学的に保護された形態においては、1以上の反応性官能基が、保護された又は保護する基（マスクされた若しくはマスクする基または遮蔽された若しくは遮蔽する基としても公知である）の形態となっている。反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響が及ぶことなく、他の未保護反応性官能基が関わる反応が生じうる。保護基は通常、該分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく後続の工程で除去されうる。例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”（Green, T.およびWuts, P.; 3rd Edition; John WileyおよびSons, 1999）を参照されたい。
多種多様なそのような「保護」、「遮蔽」または「マスク」方法が有機合成において広く用いられており、よく知られている。例えば、特定された条件下で共に反応性となる2つの非同等な反応性官能基を有する化合物を、該官能基の1つが「保護」され従ってその特定された条件下で非反応性となるように誘導体化することができる。そのように保護された化合物は、有効に唯一の反応性官能基を有する反応物として使用することができる。（その唯一の官能基が関わる）所望の反応が完了した後、該保護基は「脱保護」されて、その元の官能基に戻ることが可能である。
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）として、例えばt-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル（-OC(=O)CH3, -OAc）として保護されうる。
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護されることが可能であり、この場合、カルボニル基（>C=O）は例えば第一級アルコールとの反応によりジエーテル（>C(OR)2）に変換される。該アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。
例えば、アミン基は、例えばアミド（-NRCO-R）またはウレタン（-NRCO-OR）として、例えばメチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz）；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc）；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc）、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）、6-ニトロベラトリルオキシアミド（-NH-Nvoc）、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド（-NH-Teoc）、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）、2 (-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として、あるいは適当な場合（例えば、環状アミン）にはニトロオキシドラジカル（>N-O・）として保護されうる。
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル）、C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7トリハロアルキルエステル）、トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステルまたはC5-20アリール-C1-7アルキエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として、あるいはアミド、例えばメチルアミドとして保護されうる。
例えば、チオール基は、チオエーテル（-SR）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護されうる。
該活性化合物を、プロドラッグの形態として製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。本明細書中で用いる「プロドラッグ」なる語は、（例えば、in vivoで）代謝されて所望の活性化合物を与える化合物を意味する。
典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物より低活性であるが、有利な取り扱い性、投与または代謝特性をもたらしうる。
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（-C(=O)OR）が切断されて、活性な薬物が生成されうる。そのようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基（-C(=O)OH）のいずれかのエステル化により形成され、この場合、適当な場合には、親化合物中に存在する任意の他の反応性基を予め保護した後でエステル化を行い、必要に応じて、エステル化の後で脱保護を行う。
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を与えたり、あるいは、更なる化学反応の後で活性化合物を与える化合物を与える（例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートでありうる。あるいは、プロドラッグはアミノ酸エステル誘導体でありうる。
特に、ピロロベンゾジアゼピンのプロドラッグが、参照により本明細書に組み入れるWO 00/12507に記載されている。これらのプロドラッグにおいては、in vivoで（例えば、酵素的に、光を使用して）除去されうる窒素保護基がイミン基の窒素に結合しており、この場合、該イミン基の炭素はヒドロキシ、エステルまたはチオエステル基を含有する。この形態の保護の例には以下のものが含まれる：
Figure 0004750418
 ［これはニトロ還元酵素に対して不安定である（例えば、ADEPT/GDEPTを使用する）］、
Figure 0004750418
 （これは感光性である）ならびに
Figure 0004750418
 ［これはグルタチオンに対して不安定である（例えば、NPEPTを使用する）］。
一般的合成経路
本発明の化合物の鍵中間体は式（A）：
Figure 0004750418
 のエノールトリフラートであり、ここで、R6〜R9は最終生成物と同じであり、SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基を表し、OTfは基OSO2CF3を表す。この化合物の合成は、参照により本明細書に組み入れるWO 00/12508に詳細に記載されている。特に、その24頁のスキーム7を参照されたい。ここにおいては、前記化合物が中間体Pと示されている。SEM保護基は他の適当な窒素保護基により置換されうる。
この化合物から所望の最終生成物への経路をScheme（スキーム）1に例示する。
Figure 0004750418
鍵エノールトリフラート中間体（A）を、スズキ（Suzuki）カップリング反応、すなわち、エノールトリフラート（A）と適当なアリールホウ素誘導体とのパラジウム触媒交差カップリングにより、適当なSEM保護ジラクタム（B）に変換することが可能である。
ついで、SEM保護ジラクタム（B）を、還元により、式（I）の所望の最終化合物に変換することが可能である。該還元により、保護されたカルビノールアミン中間体が得られ、ついで、SEM保護基を除去するための処理を行うことが可能である。ジラクタム（B）の還元は、例えばホウ水素化ナトリウムにより達成することが可能であり、一方、SEM保護基を除去するための適当な手段はシリカゲルでの処理である。
この合成経路は二量体の合成にも同様に適用可能である。
さらなる用途
本発明はまた、細胞増殖を調節（例えば、抑制）する本発明の第1の態様において記載した化合物を提供する。したがって、本発明は、本発明の第1の態様の化合物の有効量と細胞とを接触させることを含んでなる、in vitroまたはin vivoにおける細胞増殖の調節（例えば、抑制）方法をも提供する。
特に、この抑制は、実施例に開示されているとおりの或る細胞系の抑制でありうる。
当業者は、候補化合物が細胞増殖を調節（例えば、抑制）するか否かを容易に判定することが可能である。例えば、個々の化合物により付与される活性を評価するために簡便に用いられうるアッセイが、後記の実施例に記載されている。
例えば、細胞のサンプル（例えば、腫瘍由来のもの）をin vitroで増殖させ、試験化合物を該細胞と接触させ、それらの細胞に対する該化合物の効果を観察することが可能である。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態（例えば、生存または死亡など）を判定することが可能である。試験化合物が細胞に影響を及ぼすことが判明した場合には、同じ細胞型の細胞を有する患者の治療方法における該化合物の効力の予後または診断マーカーとしてこれを使用することが可能である。
治療方法
前記のとおり、本発明の第2の態様は、治療方法における、本発明の第1の態様の化合物の使用を提供する。また、本発明の第1の態様の化合物の治療的に有効な量を、好ましくは、本発明の第3の態様である医薬組成物の形態で、治療を要する対象に投与することを含む治療方法を提供する。「治療的に有効な量」なる語は、患者に利益をもたらすのに十分な量である。そのような利益は少なくとも1つの症状の少なくとも改善でありうる。実際の投与量ならびに投与の割合および時間経過は、治療されているものの性質および重症度に左右されるであろう。治療の処方、例えば、投与に関する決定は、一般医および他の医師の責任において行われる。
化合物は、治療すべき状態に応じて、単独で又は他の治療と組合せて同時または連続的に投与することが可能である。治療および療法の具体例には、化学療法（薬物を含む活性剤の投与）、手術および放射線療法が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の、および本発明による使用のための医薬組成物は、有効成分（すなわち、式Iの化合物）に加えて、当業者によく知られた製薬上許容される賦形剤、担体、バッファー、安定剤または他の物質を含みうる。そのような物質は無毒性であるべきであり、有効成分の効力を妨げるものであるべきではない。担体または他の物質の厳密な性質は投与経路（これは、経口または注射、例えば皮膚、皮下または静脈内注射によるものでありうる）に左右されるであろう。
経口投与用医薬組成物は錠剤、カプセル剤、散剤または液体形態でありうる。錠剤は固体担体または補助剤を含みうる。液体医薬組成物は、一般には、液体担体、例えば水、石油、動物もしくは植物油、鉱油または合成油を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖溶液またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有させることが可能である。カプセル剤は固体担体、例えばゼラチンを含みうる。
静脈内、皮膚もしくは皮下注射、または罹患部位における注射には、有効成分は、発熱物質を含有せず適当なpH、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、等張性ビヒクル、例えば食塩注射剤、リンゲル注射剤、乳酸添加リンゲル注射剤を使用して適当な溶液を製造することが十分に可能である。必要に応じて、保存剤、安定剤、バッファー、抗酸化剤および／または他の添加剤を含有させることが可能である。
好ましい形態
以下の好ましい形態は、前記の本発明のすべての態様に適用されたり、あるいは単一の態様に関するものでありうる。それらの好ましい形態は任意の組合せで互いに組合されうる。
R6〜R9
該化合物が二量体である場合には、該二量体架橋は式-O-(CH2)n-0-（ここで、nは3〜12、より好ましくは3〜7である）のものである。
R9は、好ましくは、Hである。
R6は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロおよびハロから選ばれ、より好ましくは、Hまたはハロであり、最も好ましくは、Hである。
R7およびR8は（該化合物が二量体でない場合には）、好ましくは、独立して、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'およびハロから選ばれ、より好ましくは、独立して、H、OHおよびORから選ばれ、ここで、Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリール基から選ばれる。7位および8位における特に好ましい置換基はOMeおよびOCH2Phである。
R2
1組の実施形態においては、R2は、所望により置換されていてもよいナフチル基である。好ましい置換基には、ハロ、より詳しくはクロロおよびフルオロ；C1-7アルキル基、より詳しくはC1-4アルキル基、例えばメチルおよびt-ブチル；エーテル基、より詳しくはC1-4アルコキシ基、例えばメトキシおよびベンジルオキシ；C5-20アリール基、特にフェニルが含まれる。
該ナフチル基は、その環系の任意の位置において主要PBD部分に連結されうる。例えば、該ナフチルが非置換体である場合には、該基はナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルであることが可能であり、ナフタ-2-イルが好ましい。
特に好ましいナフチル基には、ナフタ-2-イル、6-メトキシ-ナフタ-2-イル、6-エトキシ-ナフタ-2-イル、ならびにフルオロおよび／またはクロロ置換ナフチル基が含まれ、単一置換フルオロまたはクロロナフタ-2-イルが最も好ましい。
また、所望により存在しうる置換基は任意の環位置に存在しうる。主要PBD部分への結合のいずれの側にも1つの置換基も存在しないことが好ましい。
1組の実施形態においては、R2は、所望により置換されていてもよいチオフェニル基である。好ましい置換基には、ハロ、より詳しくはクロロおよびフルオロ；C1-7アルキル基、より詳しくはC1-4アルキル基、例えばメチルおよびt-ブチル；エーテル基、より詳しくはC1-4アルコキシ基、例えばメトキシおよびベンジルオキシ；C5-20アリール基、特にフェニルが含まれる。
該チオフェニル基は、その環系の任意の可能な位置において主要PBD部分に連結されうる。例えば、該チオフェニルが非置換体である場合には、該基はチオフェン-2-イルまたはチオフェン-3-イルであることが可能であり、チオフェン-2-イルが好ましい。
特に好ましいチオフェニル基には、チオフェン-2-イル、5-クロロ-チオフェン-2-イルおよび5-メチル-チオフェン-2-イルが含まれる。
また、所望により存在しうる置換基は任意の環位置に存在しうる。該チオフェニル基がチオフェン-3-イルである場合には、主要PBD部分への結合のいずれの側にも1つの置換基も存在しないことが好ましい。
1組の実施形態においては、R2は、所望により置換されていてもよいフラニル基である。好ましい置換基には、ハロ、より詳しくはクロロおよびフルオロ；C1-7アルキル基、より詳しくはC1-4アルキル基、例えばメチルおよびt-ブチル；エーテル基、より詳しくはC1-4アルコキシ基、例えばメトキシおよびベンジルオキシ；C5-20アリール基、特にフェニルが含まれる。
該フラニル基は、その環系の可能な任意の位置において主要PBD部分に連結されうる。例えば、該フラニルが非置換体である場合には、該基はフラン-2-イルまたはフラン-3-イルであることが可能であり、フラン-2-イルが好ましい。
特に好ましいフラニル基には、フラン-2-イル、5-クロロ-フラン-2-イルおよび5-メチル-フラン-2-イルが含まれる。
また、所望により存在しうる置換基は任意の環位置に存在しうる。該フラニル基がフラン-3-イルである場合には、主要PBD部分への結合のいずれの側にも1つの置換基も存在しないことが好ましい。
もう1つの組の実施形態においては、R2は、エチルまたはプロピル基、好ましくは、エチルまたはn-プロピル基、より好ましくは、エチル基により置換されたフェニル基である。これらの基は、好ましくは、オルト（2-）またはパラ（4-）位に存在し、オルト（2-）位が、より好ましい。
したがって、このタイプの特に好ましいR2基は4-エチルフェニルである。
もう1つの組の実施形態においては、R2は、1以上のクロロまたはフルオロ基により置換されたフェニル基である。置換基が1個のみ存在する場合には、これは、好ましくは、オルト（2-）またはパラ（4-）位、より好ましくはパラ（4-）位に存在する。2以上の置換基が存在する場合には、一般には、オルトおよびパラ位が好ましい置換部位である。しかし、2位および6位に2個のクロロ置換基が存在しないことが好ましい。また、すべての置換基がフルオロまたはクロロであることが好ましい。
このタイプの特に好ましいR2基は4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニルおよび3,4-ジクロロフェニルである。
以下の化合物が特に好ましい：
(llaS)-l,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-ナフチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (11);
(llaS)-1,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-tert-ブチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (13);
(llaS)-l,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-クロロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (15);
(llaS)-l,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-フルオロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (17);
(llaS)-l,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-メチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (19);
(llaS)-l,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-エチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (21);
(llaS)-1,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-チオフェニル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (23);
(llaS)-1,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-フラン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (25); および
(llaS)-1,lla-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2,6-ジメチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (27)。
本発明の第1の態様の化合物は、好ましくは、癌、特に乳癌、腎癌および肺癌の治療において、ならびにそれらを治療するための医薬の製造において、ならびに乳癌、腎癌および肺癌細胞系の増殖を抑制するために使用される。
特に、R2が、所望により置換されていてもよいナフチルまたはチオフェニル基である化合物は、好ましくは、肺癌、乳癌、腎癌およびメラノーマ、好ましくは乳癌の治療において、ならびにそれらを治療するための医薬の製造において使用される。
R2が、エチルまたはプロピル置換基を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、肺癌、乳癌、腎癌およびメラノーマの治療において、ならびにそれらを治療するための医薬の製造において使用される。
R2が、1以上のフルオロ置換基（好ましくは、4-フルオロ置換基）を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、腎癌の治療において、ならびに腎癌を治療するための医薬の製造において使用される。
R2が、4-t-ブチル置換基、1以上のクロロ置換基（好ましくは、4-クロロ置換基）または2-メチル置換基を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、乳癌の治療において、ならびに乳癌を治療するための医薬の製造において使用される。また、R2が、4-t-ブチル置換基を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、メラノーマおよび腎癌の治療において、ならびにメラノーマおよび腎癌を治療するための医薬の製造において使用される。
R2が、2-メチル置換基を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、腎癌の治療において、ならびに腎癌を治療するための医薬の製造において使用される。
R2が、2,6-ジメチル置換基を有するフェニル基である化合物は、好ましくは、腎癌の治療において、ならびに腎癌を治療するための医薬の製造において使用される。
実施例
一般的な実験方法
融点（mp）は、Gallenkamp P1384デジタル融点装置で測定し、補正されていない。赤外（IR）スペクトルは、Perkin-Elmer 297分光光度計を使用して記録した。1H-および13C-NMRスペクトルは、20℃+/-1℃で運転したJeol GSX 270 MHz FT-NMR分光光度計またはBrucker AMX-250 MHz NMR分光光度計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（TMS）から低磁場方向へのピーピーエム（δ）単位で示されている。スピン多重度は以下のとおりに示されている：s（一重線）、bs（幅広い一重線）、d（二重線）、dd（二重線の二重線）、t（三重線）、q（四重線）、p（五重線）またはm（多重線）。質量スペクトル（MS）は、Jeol JMS-DX 303 GC質量分析計（EIモード：70eV、ソース 117〜147℃）を使用して記録した。正確な分子量（HRMS）は、ペルフルオロケロシン（PFK）を内部質量マーカーとして使用するピーク・マッチング（peak matching）により決定し、FAB質量スペクトルは、180℃のソース温度で、グリセロール／チオグリセロール／トリフルオロ酢酸（1:1:0.1）マトリックスから得た。Na-D線における旋光は、Perkin-Elmer 141旋光計を使用して室温で得た。分析結果は、一般には、理論値の+/- 0.2％以内であった。フラッシュクロマトグラフィーは、Aldrichフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60（E. Merck, 230-400メッシュ）を使用して行った。自動フラッシュクロマトグラフィーはJones Flashmaster IIで行った。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、ガラスプレート上で（蛍光指示薬を伴う）GF254シリカゲルを使用して行った。すべての溶媒および試薬は、特に示さない限り、Aldrich Chemical Company Ltd.により供給されたものであり、更なる精製を行うことなく、供給されたままで使用した。無水溶媒は、適当な乾燥剤の存在下、乾燥窒素雰囲気下の蒸留により調製し、4オングストロームのモレキュラーシーブまたはナトリウム線上で保存した。石油エーテルは、40〜60℃で沸騰する留分を意味する。
Figure 0004750418
N-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンゾイル)ヒドロキシプロリン メチル エステル（3）
無水DCM (100 mL)中の2-ニトロ-4,5-ジメトキシ安息香酸 (1) (25.01 g, 110.10 mmol)の攪拌懸濁液に、室温でオキサリルクロリド (15.38 g, 121.11 mmol)を1回で加えた。触媒量のDMF (2滴)を加え、該反応混合物を不活性雰囲気下で16時間攪拌した。無水DCM (100 mL)中のピロロ化合物 (2) (34.90 g, 110.10 mmol; JOC 5,13, 3621 (1994))およびTEA (45.95 mL, 33.36 g, 330.29 mmol)の激しく攪拌された溶液に、該酸クロリド溶液を-20℃で滴下した。該反応混合物を室温で16時間攪拌した。該反応混合物を飽和NaHC03 (2×200 mL)、飽和NH4Cl (2×200 mL)、水 (2×200 mL)、ブライン (2×200 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物 (3)を得、これを、溶離液としてEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、過剰な溶離液を真空中で蒸発させて、該生成物を泡状物として得た(33.26 g, 93.9 mmol, 85％)。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.69 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.97-4.82 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.18 (d, 1H, J=2.02 Hz), 2.87 (br s, 1H), 2.45-2.16 (m, 2H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 172.6, 172.5, 167.5, 166.8, 154.4, 154.0, 149.3, 137.5, 137.4, 127.0, 126.2, 109.5, 107.2, 107.1, 69.9, 69.1, 59.2, 57.4, 56.9, 56.8, 56.6, 56.4, 54.6, 53.5, 52.5, 52.4, 39.4, 38.0。
(11aS)-6,7-ジメトキシ-2(R)-ヒドロキシ-2,3,5,10,11,1la-ヘキサヒドロ-5,11-ジオキソ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4-]ベンゾジアゼピン (4)
無水EtOH (250 mL)中の3 (33.0 g, 93.1 mmol)の溶液に、10％ Pd/C触媒 (3.3 g)を加えた。該反応混合物を、Parr水素添加装置を使用して55 psi H2の加圧下で18時間水素添加した。該反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを乾固させないように注意しながら該セライトを熱MeOHで洗浄した。過剰の溶媒の除去により、粗生成物 (20.14 g)を得た。該粗生成物を1 N HC1 (200 mL)およびCHCl3 (200 mL)中で30分間攪拌した。有機層を1 N HC1 (100 mL)で洗浄し、水層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液で中和した。該水性抽出物を一晩放置したところ、微細白色沈殿物 (4)が生成し、これを濾過により集め、乾燥させた (7.81 g, 26.72 mmol, 29％)。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 10.06 (s, 1H, NH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.36 (s, 1H, ArH), 4.49-4. 41 (m, 1H, 2), 4.22-4.17 (m, 1H, 11a), 3.88 (s, 6H), 3.82-3.55 (m, 2H, 3), 3.20 (br s, 1H, OH), 2.87-2.77 (m, 1H, 1), 2.10-2.05 (m, 1H, 1); 13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 165.9, 152.0, 145.7, 130.7, 118.2, 111.9, 104.2, 68.1, 56.0, 55.6, 54.2, 34.6, 18.8。
(11aS)-6,7-ジメトキシ-2(R)-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-5,11-ジオキソ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4-]ベンゾジアゼピン (5)
固体TBDMSクロリド (8.22 g, 54.44 mmol)を無水DMF (75 mL)中の4 (7.23 g, 24.74 mmol)およびイミダゾール (8.42 g, 123.72 mmol)の溶液に1回で加え、室温で16時間攪拌した。該反応混合物を水 (500 mL)中に注ぎ、濾過して粗生成物 (5)を得、これをEtOH (800 mL)からの再結晶により、微細白色針状結晶として精製した(6.995 g, 17.21 mmol, 70％)。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 10.06 (s, 1H, NH), 7.37 (s, 1H, ArH), 6.68 (s, 1H, ArH), 4.19-4.14 (m, 1H, 2), 4.06-4.01 (m, 1H, lla), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.88 (s, 3H, OMe), 3.69-3.63 (m, 2H, 3), 2.85-2.80 (m, 1H, 1), 2.05-2.01 (m, 1H, 1); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 170.4, 170.2, 165.9, 152.1, 145.8, 145.6, 131.1, 130.7, 118.1, 111.9, 104.3, 104.1, 69.2, 69.1, 56.0, 55.9, 55.7, 54.3, 54.0, 35.0, 25.8, 25.7, 25.6, 17.9, -3.0, -3.5, -4.9, -5.0。
(11aS)-6,7-ジメトキシ-2(R)-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-10-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル-5,11-ジオキソ-lH-ピロロ[2,1-c][1,4-]ベンゾジアゼピン (6)
無水DMF (27.5 mL)中の5 (6.50 g, 15.99 mmol)の溶液を、NaH (0.422 g, 鉱油中の60％分散液0.704 g, 18.34 mmol)の攪拌懸濁液に0℃で滴下し、該反応混合物を30分間攪拌した。無水DMF (5 mL)中のSEMクロリド (3.11 mL, 2.93 g, 17.59 mmol)の溶液を該攪拌反応混合物に0℃で滴下し、室温で16時間攪拌した。該反応混合物を水 (200 mL)に注いで白色沈殿物を得、これをジエチルエーテル (4×300 mL)で抽出した。有機層を水 (2×50 mL)、ブライン (2×50 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、石油エーテル:EtOAcの80:20混合物を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて生成物 (6)を黄色油状物 (7.01 g, 13.1 mmol, 82％)として得た。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.35 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 5.52 (d, 2H, J = 9.89 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.65 (d, 2H, J = 9.90 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.61-4.56 (m, 1H, 2), 4.23 (dd, 1H, J = 4.40 Hz, 8.24 Hz, lla), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.92 (s, 3H, OMe), 3.68 (m, 4H, SEM 1= CH2 + 3), 2.86 (m, 1H, 1), 2.02 (m, 1H, 1), 0.98 (t, 2H, J = 8.25 Hz, SEM 2= CH2), 0.88 (s, 9H, TBDMS t-Bu CH3), 0.10 (s, 6H, 2×TBDMS SiCH3), 0.03 (s, 9H, 3×SEM SiCH3); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 170.0, 165.6, 151.8, 147.1, 133.9, 121.5, 111.2, 105.5, 78.1, 69.6, 67.0, 56.5, 56.2, 56.1, 53.6, 35.5, 25.7, 18.4, -1.3, -4.8。
(11aS)-6,7-ジメトキシ-2(R)-ヒドロキシ-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-10-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-5,11-ジオキソ-lH-ピロロ[2,1-c][l,4-]ベンゾジアゼピン (7)
THF中の1 N TBAF (19.58 mL, 19.58 mmol)をTHF (50 mL)中の6 (7.0 g, 13.05 mmol)の攪拌溶液に加えた。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCM (200 mL)で希釈し、水 (2×200 mL)、ブライン (2×200 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、過剰の溶媒を除去して粗生成物を得、これを、石油エーテル:EtOAcの50:50混合物を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空中で蒸発させて生成物 (7) (5.9 g)を得た。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.30 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 5.52 (d, 1H, J = 9. 9 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.68-4.64 (m, 2H, SEMアミノアセタールCH2 + 2), 4.30 (dd, 1H, J = 5.86, 8.24 Hz), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.87-3.51 (m, 4H, SEM 1= CH2 + 3), 2.95 (dt, 1H, J = 5.31, 13.56 Hz, 1), 2.17-2.08 (m, 1H, 1), 1.02-0.93 (m, 2H, SEM 2= CH2), 0.03 (s, 9H, 3×SiCH3); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 169.7, 165.9, 151.9, 147.1, 134.0, 121.1, 111.2, 105.5, 78.2, 69.1, 67.1, 56.5, 56.1, 53.9, 34.9, 18.4,-1.3。
(11aS)-6,7-ジメトキシ-2,3,5,10,11,11a-ヘキサヒドロ-10-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-2,5,11-トリオキソ-lH-ピロロ[2,1-c][1,4-]ベンゾジアゼピン (8)
乾燥DCM (20 mL)中の無水DMSO (3.28 g, 41.94 mmol)をオキサリルクロリド (DCM中の2 N溶液10.48 mL, 20.97 mmol)の攪拌溶液に窒素雰囲気下、-50℃で5分間にわたり滴下した。5分間の攪拌後、乾燥DCM (45 mL)中の溶液7 (5.90 g, 13.98 mmol)を該反応混合物に45分間にわたり滴下し、ついでそれを-50℃で更に45分間攪拌した。TEA (9.89 g ; 97.87 mmol)を該混合物に15分間にわたり滴下し、ついで更に15分間攪拌した。該反応混合物を放置して室温に加温し、H2O (150 mL)およびDCM (100 mL)で希釈した。有機層を1 N HCl (2×100 mL)、水 (2×100 mL)、ブライン (2×100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させることにより粗生成物 (8)を得、これを、石油エーテル (40〜60℃):EtOAcの50:50混合物を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空中で蒸発させて該生成物 (4.33 g, 10.3 mmol, 74％)を得た。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.30 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 5.60 (d, 1H, J = 9.89 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.69 (d, 1H, J = 9.89 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.62 (dd, 1H, J = 9.89, 3.12 Hz, lla), 4.26-4.19 (m, 1H, 3), 3.95 (s, 3H, OMe), 3.94 (s, 3H, OMe), 3.81-3.49 (m, 4H, SEM 1= CH2 + 1 + 3), 2.82-2.71 (m, 1H, 1), 0.95 (t, 2H, J = 2.01 Hz, SEM 2= CH2), -0.04 (s, 9H, SEM CH3); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3) δ 206.8, 168.8, 165.9, 152.4, 147.5, 134.0, 120.4, 111.1, 105.6, 78.2, 67.2, 56.2, 54.8, 52.3, 37.3, 18.3, -1.3。
(11aS)-5,10,11,1la-テトラヒドロ-7,8-ジメトキシ-10-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-2-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-5,11-ジオキソ-1H-ピロロ[2,1-c][l,4]ベンゾジアゼピン (9)
無水ピリジン (0.46 mL, 0.452 g, 5.73 mmol)を、無水DCM (100 mL)中の8 (2.0 g, 4.77 mmol)の激しく攪拌した溶液に1回で加え、該混合物を室温で10分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.25 mL, 1.48 g, 5.25 mmol)を1回で素早く加え、該反応混合物を室温で4.5時間攪拌した。黒ずんだ均一反応混合物を冷飽和NaHC03 (200 mL)中に注ぎ、該混合物をDCM (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、水 (2×200 mL)、ブライン (2×200 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを、石油エーテル:EtOAc (80:20)を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空中で蒸発させて生成物 (9)を黄色油状物として得た(1.79 g, 3.25 mmol, 68％)。lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.29 (s, 1H, ArH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H, J = 2.01 Hz, H3), 5.53 (d, 1H, J = 10.07 Hz, SEMアミノアセタールCH2), 4.68 (d, 1H, J = 9.89 Hz, SEMアミノアセタールCH2)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-ナフチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (11)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(2-ナフチル)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (10)
炭酸ナトリウム (300 mg, 2.83 mmol)、2-ナフタレン ホウ酸 (boronic acid) (171 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (517 mg, 0.93 mmol)の溶液に加え、室温で96時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (220 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中の70％ 酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物10を黄色油状物として得た。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.85-7.71 (m, 4H, Ar-H×4), 7.67-7.54 (m, 2H, H-3, Ar-H×1), 7.52-7.39 (m, 3H, H-6, Ar-H×2), 7.33-7.27 (s, 1H, H-9), 5.58 (d, 1H, J = 9.93 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.79-4.66 (m, 2H, N-CH2-OSEM×1, H-lla), 4.11 (d, 1H, J = 16.28 Hz, H-1×1), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.90-3.65 (m, 2H, O-CH2-SEM), 3.28 (dd, 1H, J = 10.92, 16.23 Hz, H-1×1), 1.00 (t, 2H, J = 8.23 Hz, CH2-SEM), 0.04 (s, 9H, SEM-Si (CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-ナフチル)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (11)
固体ホウ水素化ナトリウム (654 mg, 17.2 mmol)を無水エタノール (19 mL)と無水THF (37 mL)との混合物中の10 (971 mg, 1.8 mmol)の攪拌溶液に2時間間隔で3分割で加え、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、水 (30 mL)およびシリカゲル (18.3 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物11を黄色粉末として得た (151 mg, 0.39 mmol, 収率22％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.9 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H11), 7.86-7.40 (m, 8H, H3, H6,6×Ar-H), 6.85 (s, 1H, H9), 4.48 (dt, 1H, J = 4.9, 11.2 Hz, Hlla), 3.98 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.80-3.46 (m, 2H, 2×H1)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-tert-ブチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (13)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(4-tert-ブチルベンゼン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (12)
炭酸ナトリウム (302 mg, 2.85 mmol)、4-tert-ブチルベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (177 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (502 mg, 0.91 mmol)の溶液に加え、室温で41時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (220 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物12を得た (408 mg, 0.76 mmol, 収率84％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.45-7.29 (m, 7H, H-6 & H-3 & H-9 & Ar-H×4), 5.56 (d, 1H, J = 9.97 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.78-4.55 (m, 2H, N-CH2-OSEM×1, H-lla), 4.04-3.60 (m, 9H, 7-& 8-MeOおよびH-1×1 & O-CH2-SEM)、3.16 (dd, 1H, J = 10.35, 15.52 Hz, H-1×1), 1.38-1.21 (複数の一重線 (すべてのMe基が等価なわけではない), 9H, tert-Bu(CH3)3), 1.04-0.80 (m, 2H, CH2-SEM), 0.09-(-0.04) (複数の一重線 (すべてのMe基が等価なわけではない), 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-tert-ブチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (13)
ホウ水素化ナトリウム (531 mg, 14.0 mmol)を無水エタノール (7.5 mL)と無水THF (15 mL)との混合物中の12 (398 mg, 0.74 mmol)の攪拌溶液に0、5および30時間の時点で3分割で加えた。該反応混合物を室温で44時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、水 (25 mL)およびシリカゲル (7.5 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物13を黄色ガラス質固体として得た(193 mg, 0.49 mmol, 収率67％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.89 (d, 1H, J = 3.94 Hz, H11), 7.58-7.17 (m, 6H, H3, H6, 4×Ar-H), 6.84 (s, 1H, H9), 4.49-4.35 (m, 1H, H11a), 4.05- 3.51 (m, 7H, 7- & 8-MeO, H1), 3.49-3.33 (m, 1H, H1), 1.34 (s, 9H, Ar-tBu)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-クロロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (15)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(4-クロロベンゼン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (14)
炭酸ナトリウム (300 mg, 2.83 mmol)、クロロベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (155.28 mg, 1.00 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (500 mg, 0.90 mmol)の溶液に加え、室温で46時間攪拌し、この時点で、追加的なクロロベンゼン ホウ酸 (155 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)を加えた。該溶液を更に44時間攪拌し、ついで酢酸エチル (220 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ヘキサン中の70％ 酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物14を褐色油状物として得た (411 mg, 0.86 mmol, 収率95％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.46-7.22 (m, 7H, H-3 & H-6 & Ar-H×4 & H-9), 5.55 (d, 1H J = 9.92 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.77-4.61 (m, 2H, N-CH2-OSEM×1 & H-11a), 4.01-3.87 (m, 7H, H-1×1および 7-& 8-MeO), 3.87-3.63 (m, 2H, O-CH2-SEM), 3.13 (ddd, 1H, J= 2.09, 10.56, 16.15 Hz, H-1×1), 0.98 (t, 2H, J = 8.20 Hz, CH2-SEM), 0.03 (s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-クロロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (15)
ホウ水素化ナトリウム (531 mg, 14.0 mmol)を無水エタノール (7.5 mL)と無水THF (15 mL)との混合物中の14 (386 mg, 0.75 mmol)の攪拌溶液に0、5および12時間の時点で3分割で加え、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、水 (25 mL)およびシリカゲル (7.5 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物15を黄色固体として得た(97.5 mg, 0.26 mmol, 収率35％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.90 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H11), 7.53 (s, 1H, H6), 7.50 (broad s, 1H, H3), 7.32 (s, 4H, 4×Ar-H), 6.84 (s, 1H H9), 4.44 (ddd, 1H, J = 4.1, 5.3, 11.4 Hz, H11a), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.58 (ddd, 1H, J = 1.98, 11.6, 16.3 Hz, H1), 3.4 (ddd, 1H, J = 1.7, 5.4, 16.3 Hz, H1)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-フルオロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (17)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(4-フルオロベンゼン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (16)
炭酸ナトリウム (308 mg, 2.91 mmol)、4-フルオロベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (139 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (500 mg, 0.90 mmol)の溶液に加え、室温で93時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (220 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物16を黄色油状物として得た (441 mg, 0.88 mmol, 収率99％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.45-7.32 (m, 5H, H-6 & H-3 & Ar-H×2), 7.27 (s, 1H, H-9), 7.04 (t, 2H, Ar-H×2), 5.56 (d, 1H, J = 9.80 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.72 (d, 1H, J = 9.49 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.65 (dd, 1H, J = 3.28, 10.17 Hz, H-11a), 4.04-3.88 (m, 7H, 7-& 8-MeOおよびH-1×1), 3.88-3.64 (m, 2H, O-CH2-SEM), 3.14 (ddd, 1H, J = 2.26, 10.57, 16.25 Hz, H-1×1), 0.99 (t, 2H, J = 8.33 Hz, CH2-SEM), 0.03 (s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(4-フルオロベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (17)
ホウ水素化ナトリウム (201 mg, 5.3 mmol)を無水エタノール (8.6 mL)と無水THF (17.2 mL)との混合物中の16 (429 mg, 0.861 mmol)の攪拌溶液に0および5時間の時点で2分割で加えた。該反応混合物を室温で24時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、水 (25 mL)およびシリカゲル (8.6 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物17を黄色ガラス質固体として得た(139 mg, 0.39 mmol, 収率46％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.90 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H11), 7.53 (s, 1H, H6), 7.45 (s, 1H, H3), 7.40-7.20 (m, 1H, 1×Ar-H), 7.10-6.90 (m, 3H, 3×Ar-H), 6.84 (s, 1H, H9), 4.43 (ddd, 1H, J = 4.1, 5.4, 11.4 Hz, H11a), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.69-3.50 (m, 1H, H1), 3.39 (ddd, 1H, J = 1.5, 5.3, 16.3 Hz, H1)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-メチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (19)の合成
Figure 0004750418
炭酸ナトリウム (300 mg, 2.83 mmol)、2-メチルベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (135 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (500 mg, 0.90 mmol)の溶液に加え、室温で20時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物18を黄色油状物として得た (439 mg, 0.89 mmol, 収率98％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.44-7.09 (m, 7H, H-6 & H-3 & H-9 & Ar-H×4), 5.59 (d, 1H, J = 9.97 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.78-4.50 (m, 2H, N-CH2-OSEM×1, H-11a), 4.06-3.60 (m, 9H, 7-& 8-MeO, O-CH2-SEM, H-1×1), 3.22 (dd, 1H, J = 10.23, 16.31 Hz, H-1×1), 2.48 (Broad s, 3H, Ar-2-Me), 1.06-0.79 (m, 2H, CH2-SEM), 0.03 (broad s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-メチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (19)
ホウ水素化ナトリウム (500 mg, 13.2 mmol)を無水エタノール (8.5 mL)と無水THF (17.5 mL)との混合物中の18 (429 mg, 0.87 mmol)の攪拌溶液に0、5および12時間の時点で3分割で加えた。該反応混合物を室温で24時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、氷水 (25 mL)およびシリカゲル (8.5 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物19を黄色固体として得た(74 mg, 0.21 mmol, 収率25％)。
lH (250 MHz, CDCL3) NMR: δ 7.92 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H11), 7.55 (s, 1H, H6), 7. 34-7.14 (m, 5H, H3, 4×Ar-H), 6.85 (s, 1H, H9), 4.39 (dt, 1H, J = 4.7, 11.4 Hz, H11a), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.78-3.59 (m, 1H, H1), 3.47 (dd, 1H, J = 5.2, 16.2 Hz, H1), 2.49 (s, 3H, Ar-CH3)。
(11aS)-l,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-メチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (21)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(4-エチルベンゼン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (20)
炭酸ナトリウム (302 mg, 2.85 mmol)、4-エチルベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (149 mg, 0.993 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (501 mg, 0.91 mmol)の溶液に加え、室温で41時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物20を黄色固体として得た (342 mg, 0.67 mmol, 収率74％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.46-7.15 (m, 7H, H-6 & H-3 & H-9 & Ar-H×4), 5.57 (d, 1H, J = 9.88 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.72 (d, 1H, J = 9.95 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.65 (dd, 1H, J = 3.52, 10.85 Hz, H-11a), 4.03-3.88 (m, 7H, 7-& 8-MeOおよびH-1×1), 3.88-3.64 (m, 2H, O-CH2-SEM), 3.16 (dd, 1H, J = 10.84, 16.51 Hz, H-1×1), 2.66 (q, 2H, J = 7.68 Hz, Ar-CH2-Me×2), 1.24 (t, 3H, J = 7.57 Hz, ArCH2-CH3), 0.99 (t, 2H, J = 8.29 Hz, CH2-SEM), 0.04 (s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-メチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (21)
ホウ水素化ナトリウム (500 mg, 13.2 mmol)を無水エタノール (8.5 mL)と無水THF (17.5 mL)との混合物中の20 (429 mg, 0.87 mmol)の攪拌溶液に0、5および12時間の時点で3分割で加えた。該反応混合物を室温で24時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をエタノール(50 mL)、氷水 (25 mL)およびシリカゲル (8.5 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物21を黄色固体として得た(74 mg, 0.21 mmol, 収率25％)。
lH (250 MHz, CDCL3) NMR: δ 7.92 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H11), 7.55 (s, 1H, H6), 7.34-7.14 (m, 5H, H3, 4×Ar-H), 6.85 (s, 1H, H9), 4.39 (dt, 1H, J = 4.7, 11.4 Hz, H11a), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.78-3.59 (m, 1H, H1), 3.47 (dd, 1H, J = 5.2, 16.2 Hz, H1), 2.49 (s, 3H, Ar-CH3)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-チオフェン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (23)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(2-チオフェン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (22)
炭酸ナトリウム (305 mg, 2.88 mmol)、2-チオフェン ホウ酸 (boronic acid) (127 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (20/20/20 mL)中の9 (500 mg, 0.90 mmol)の溶液に加え、室温で164.5時間攪拌し、80℃で更に4時間還流した。該反応混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈し、水 (50 mL)およびブライン (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物22を黄色油状物として得た (353 mg, 0.73 mmol, 収率80％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.39 (s, 1H, H-6), 7.32-7.17 (m, 3H, H-3, H-9, Ar-H×1), 7.06-6.94 (m, 2H, Ar-H×2), 5.56 (d, 1H, J = 9.97 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.71 (d, 1H, J = 9.91 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.64 (dd, 1H, J = 3.51, 10.56 Hz, H-11a), 4.02-3.88 (m, 7H, 7-& 8-MeO, H-1×1), 3.88-3.63 (m, 2H, O-CH2-SEM), 3.18 (ddd, 1H, J = 2.38, 10.76, 16.11 Hz, H-1×1), 0.99 (t, 2H, J = 8.24 Hz, CH2-SEM), 0.04 (s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-チオフェン)-5H-ピロロ[2,1-c][l,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (23)
ホウ水素化ナトリウム (520 mg, 13.7 mmol)を無水エタノール (6.9 mL)と無水THF (13.8 mL)との混合物中の22 (333 mg, 0.69 mmol)の攪拌溶液に0、7および14時間の時点で3分割で加え、室温で30時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、粗生成物をエタノール(50 mL)、水 (25 mL)およびシリカゲル (6.9 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物23を黄色固体として得た(49.6 mg, 0.15 mmol, 収率21％)。
MS (ES) m/z (相対強度): 389.2 (22), 373.2 (14), 341 (8), 194.3 (100)。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-フラン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (25)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(2-フラン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (24)
触媒量のテトラキス トリフェニルホスフィン パラジウム [0] (5 mol％, 73 mg, 0.063 mmol)を無水THF (20 mL)中の9 (700 mg, 1.27 mmol)、LiCl (161 mg, 3.8 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)フラン (0.526 mL, 615 mg, 1.65 mmol)の攪拌混合物に加え、還流温度で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、該混合物を10％ 水酸化アンモニウム水溶液 (100 mL)で洗浄した。有機層を水 (100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン:EtOAcの75:25混合物を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて生成物24を得た (484 mg, 1.03 mmol, 81％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.35 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J1=1.5Hz, 1H), 6.37 (dd, J1=1.7Hz, J2=3.2Hz, 1H), 6.26 (d, J1=3.2Hz), 5.52 (d, J=10Hz, 1H, SEM), 4.67 (d, J=l0Hz, 1H, SEM), 4.58 (dd, J1=3.3Hz, J2=10.6Hz, 1H, H11a), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.86-3.74 (m, 2H, 1SEM, 1H1), 3.69-3.63 (m, 1H, 1SEM), 3.05 (ddd, J1=2.0 Hz, J2=10.6Hz, J3=15.8Hz, 1H1), 0.95 (m, 2H, SEM), 0 (s, 9H, SEM)。
13C NMR (CDCl3) δ 169.5, 163, 153.4, 150.6, 148.7, 143.7, 135, 122.6, 122.4, 117.7, 112.7, 108.6, 107.2, 79.7, 68.51, 58.75, 57.5, 31.8, 19.7, 0。
IR 2952, 1689, 1640, 1606, 1518, 1453, 1430, 1358, 1276, 1248, 1209, 1102, 1069, 1010, 858, 836, 787, 757。
MS ES+ 471.2 (M+H, 100％), 353.1 (65％)。
[α]d=+175°, c=20mg/l0mL, T=18.6℃, CHCl3。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2-フラン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (25)
固体ホウ水素化ナトリウム (NaBH4, 95 mg, 2.51 mmol)を無水EtOH (3 mL)と無水THF (7 mL)との混合物中の24 (400mg, 0.85mmol)の高速攪拌溶液に室温で1回で加え、4時間攪拌した。さらにホウ水素化ナトリウム (60mg, 1.58 mmol)を加え、該混合物を室温で一晩攪拌した。該反応混合物を冷水 (50 mL)で希釈し、EtOAc (2×30 mL)で抽出した。有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをEtOH (10 mL)および水 (5 mL)中のシリカゲル (1 g)と共に一晩攪拌した。ついで該混合物を濾過し、過剰なEtOHを回転蒸発 (rotary evaporation)により除去した。残留混合物をEtOAc (2×20 mL)で抽出した。有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、ヘキサン:EtOHの60:40混合物で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせて25を黄色固体として得た (80 mg, 0.246 mmol, 29％)。
lH NMR (CDC13) δ 7.89 (d, J=4.0 Hz, 1H, H-11), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J=1. 4Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H) 6.44 (dd, J1=1.7Hz, J2=3.2Hz, 1H), 6.28 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.41 (m, 1H, H11a), 3.98 (s, 3H, MeO), 3.96 (s, 3H, MeO), 3.50 (m, 1H1), 3.35 (ddd, J1=1.6Hz, J2=5.2Hz, J2=16.2Hz, 1H, 1H1)。
13C NMR (CDCl3) δ 163.8, 162.8, 153.4, 150.7, 149.3, 143.9, 141.8, 124.3, 120.5, 115.8, 113.1, 112.9, 111.3, 108.2, 57.7, 57.6, 55.2, 36。
IR 3117, 2936, 1626, 1601, 1559, 1508, 1450, 1426, 1377, 1344, 1265, 1215, 1102, 1072, 1039, 1007, 956, 914, 882, 778, 730。
MS ES+ 325.1 (M+H, 100％)。
[α]d=+457°, c=15mg/l0mL, T=20℃. CHCl3。
(11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2,6-ジメチルベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (27)の合成
Figure 0004750418
(a) 2-(2,6-ジメチルベンゼン)-7,8-ジメトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (26)
炭酸ナトリウム (300 mg, 2.85 mmol)、2,6-ジメチルベンゼン ホウ酸 (boronic acid) (149 mg, 0.99 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (30 mg)をエタノール/水/ベンゼン (2/2/6 mL)中の9 (500 mg, 0.90 mmol)の溶液に加え、室温で306.5時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水 (20 mL)およびブライン (20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル勾配系中の100〜50％ ヘキサンを溶離液として使用する自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た (218 mg, 0.43 mmol, 収率47％)。
lH (250 MHz, CDC13) NMR: δ 7.42 (s, 1H, H-6), 7.28 (s, 1H, H-9), 7.22-7.02 (m, 3H, Ar-H×3), 6.82 (broad s, 1H, H-3), 5.62 (d, 1H, J = 9.85 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.74 (d, 1H, J = 9.72 Hz, N-CH2-OSEM×1), 4.64 (dd, 1H, J = 3.08, 10.51 Hz, H-11a), 3.96 & 3.94 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.89-3.64 (m, 3H, O-CH2-SEM, H-1×1), 3.02 (ddd, 1H, J = 2.39, 10.58, 16.89 Hz, H-1×1), 2.32 (s, 6H, Ar-2,6-ジMe×6), 1.00 (t, 2H, J = 8.27 Hz, CH2-SEM), 0.03 (s, 9H, SEM-Si(CH3)3)。
(b) (11aS)-1,11a-ジヒドロ-7,8-ジメトキシ-2-(2,4-ジメチル-ベンゼン)-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン-5-オン (27)
ホウ水素化ナトリウム (276 mg, 7.3 mmol)を無水エタノール (4.1 mL)と無水THF (8.2 mL)との混合物中の26 (208 mg, 0.41 mmol)の攪拌溶液に0および24時間の時点で2分割で加えた。該反応混合物を室温で47時間攪拌した。該反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、粗生成物をエタノール(50 mL)、氷水 (25 mL)およびシリカゲル (8.2 g)で処理し、室温で24時間攪拌した。該反応混合物を濾過し、生成物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン (20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル中の70〜50％ ヘキサンを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で蒸発させて純粋な生成物27を黄色固体として得た(43.3 mg, 0.12 mmol, 収率29％)。
lH (250 MHz, CDCL3) NMR: δ 7.92 (d, 1H, J = 3.9 Hz, H11), 7.55 (s, 1H, H6), 7.34-7.14 (m, 5H, H3, 4×Ar-H), 6.85 (s, 1H, H9), 4.39 (dt, 1H, J = 4.7, 11.4 Hz, H11a), 3.97 & 3.95 (2s, 6H, 7-& 8-MeO), 3.78-3.59 (m, 1H, H1), 3.47 (dd, 1H, J = 5.2, 16.2 Hz, H1), 2.49 (s, 6H, Ar-CH3)。
生物学的アッセイ
in vitro - クローン産生性細胞系
合成した化合物の活性を測定するために、胸腺形成不全ヌードマウス (Naval Medical Research Institute, USA nu/nu系統)において連続継代において皮下で成長している固形ヒト腫瘍異種移植片を無菌条件下で摘出し、機械的に分解し、ついで、RPMI 1640-培地 (Life Technologies)中のコラゲナーゼ (41U/ml, Sigma)、DNアーゼI (125 U/ml, Roche)、ヒアルロニダーゼ (1000 U/ml, Sigma)およびディスパーゼII (1.0 U/ml)よりなる酵素混合物と共に37℃で30分間インキュベートした。細胞を200μmおよび50μmのメッシュサイズの篩いに通過させ、無菌PBSバッファーで2回洗浄した。生細胞の比率 (％)をトリパンブルー排除によりNeubauer計算盤で測定した。調製した細胞は以下のとおりであった：
乳房MACL MCF7、
腎9442、
肺629L、
メラノーマMEXF 462NL。
該クローン産生アッセイは、Hamburger, A. W.およびSalmon, S. E. , Science, 197,461-643 (1977)により導入された修飾二層寒天アッセイにより、24ウェルの形態において行った。下層は0.2ml/ウェルのイスコブ（Iscove）変法ダルベッコ培地（20％ ウシ胎児血清および1％ ゲンタマイシンで補足されたもの）および0.75％ 寒天よりなるものであった。4×104〜8×104細胞を、0.4％ 寒天で補足された0.2mlの同じ培地に加え、24マルチウェルディッシュにおいて下層上にプレーティングした。試験化合物を0.2mlの培地内での連続的な曝露（薬物の重層）により適用した。各ディッシュは、ビヒクルを含有する6個の対照ウェルと、6つの濃度の三重の薬物処理群とを含んでいた。培養物を湿潤雰囲気中、7.5％ CO2、37℃で8〜20日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用してコロニーの成長に関して詳細にモニターした。この期間中、in vitro腫瘍増殖は、> 50μmの直径を有するコロニーの形成を招いた。最大コロニー形成の時点で、自動イメージ解析システム（OMNICOM FAS IV, Biosys GmbH）を使用して計数を行った。評価の24時間前に、生きたコロニーを2-(4-ヨードフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-フェニルテトラゾリウム クロリド (1 mg/ml, 100 μl/ウェル)の無菌水溶液で染色した。
細胞生存度に対して化合物濃度をプロットすることにより、試験化合物のIC50値を測定した。
比較として、以下の化合物（Cooper. N.ら, Chem. Commun., 16, 1764-1765 (2002)およびWO 00/12508）を試験した。
Figure 0004750418
結果を以下の表に示す。
Figure 0004750418
Figure 0004750418
Figure 0004750418
Figure 0004750418
NCI in vitro細胞毒性研究
米国国立癌研究所（The National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA）（NCI）においては、それぞれ10倍異なる少なくとも5つの濃度で化合物が試験される約60種の腫瘍細胞系よりなるin vitro細胞毒性スクリーニングが利用可能である。48時間の連続的曝露プロトコールを用い、この場合、細胞の生存性または増殖をSRBタンパク質アッセイで評価する。
方法
約60種のヒト腫瘍細胞系に対して試験化合物を評価した。該NCIスクリーニング法はMonksら（Monks, Aら, Journal of the National Cancer Institute, 1991,83, 757）により詳細に記載されている。簡潔に説明すると、細胞懸濁液を、個々の細胞型および予想標的細胞密度（細胞増殖特性に基づいて5000〜40,000細胞/ウェル）に従い希釈し、ピペット（100μL）で96ウェルマイクロタイタープレート内に加えた。該細胞を、安定化のために、37℃で24時間プレインキュベートした。意図される試験濃度の2倍の希釈物を第0時間に100μLアリコートとして該ウェルに加えた。試験化合物を5つの10倍希釈度（10-4、10-5、10-6、10-7および10-8μM）において評価した。該試験化合物を5％ CO2雰囲気および湿度100％において48時間インキュベートした。ついで、スルホローダミンBアッセイを用いて、該細胞をアッセイした。プレートリーダーを使用して光学密度を読み取り、その読み取り値をマイクロコンピューターで処理して、細胞増殖を50％にまで抑制するのに必要な投与量であるGI50値（Mol単位）を得た。
これらの研究の結果は、試験した細胞系のすべてにわたりlog GI50を平均してMG MID値を導き出すことにより概観されうる。該結果は、化合物25（MG MID = -7.18）が化合物23（MG MID = -6.34）より有効であることを示している。
予備的in vivo試験のためのNCI中空繊維アッセイ
NCIの治療開発プログラムの生物試験部門（The Biological testing Branch of the Developmental Therapeutics Program of the NCI）は、大規模in vitro細胞スクリーニングにより同定された化合物の潜在的抗癌活性を評価するために予備的in vivoスクリーニング手段を採用している。これらのアッセイでは、ヒト腫瘍細胞をポリビニリデン中空繊維内で培養し、各細胞系のサンプルをマウスの2つの生理的領域（腹腔内および皮下）のそれぞれに移植する。各試験マウスには、3つの異なる癌細胞系を代表する合計6つの繊維（腹腔内に3本および皮下に3本）を与えた。これらのマウスをQD×4治療計画により腹腔内経路で2つの各試験用量の潜在的抗腫瘍化合物で処理する。ビヒクル対照は、化合物希釈剤のみが与えられた6匹のマウスよりなる。該繊維培養を最終処理日の翌日に集めた。抗癌効果を評価するために、ホルマザン色素（MTT）変換アッセイを用いて、該細胞系のそれぞれに関して生細胞量を測定する。これより、ビヒクル対照の平均光学密度で割り算した化合物処理サンプルの平均光学密度を使用してT/C率（％）を算出することが可能である。また、マウスへの移植の日の生細胞量について繊維培養のサンプルが評価されるため、細胞量における正味の増加を各サンプルについて測定することが可能である。したがって、試験化合物の静細胞能および殺細胞能を評価することが可能である。
一般には、少なくとも12種のヒト癌細胞系に対して各化合物を試験する。各実験は3種の細胞系を含むため、これは合計4つの実験に相当する。データは、腹腔内および皮下サンプルに関して算出された別々の値を有する細胞系のそれぞれに対する2つの化合物用量のそれぞれについてのT/C率（％）として示されている。
標準的な皮下異種移植片モデルにおける更なるin vivo試験のために、いくつかの中空繊維アッセイの判断基準に基づいて化合物を選択する。これらには以下のものが含まれる：（1）48の可能な試験組合せ（12細胞系×2部位×2化合物用量）のうちの10における、50以下のT/C率（％）、（2）24の可能な組合せのうちの少なくとも4における、遠隔的（腹腔内薬/皮下培養）に発現される活性、および／または（3）どちらかの移植部位における細胞系の1以上の正味の殺細胞。評価を簡単にするために、与えられた化合物の活性の迅速な評価を可能にする得点制が採用されている。この場合、生細胞量において50％以上の減少を引き起こす各化合物用量に2の値を割り当てる。基準（1）および（2）が評価されうるよう、腹腔内および皮下サンプルを別々に評価する。20の合計IP + SCスコア、8のSCスコアまたは1以上の細胞系の正味殺細胞を有する化合物は異種移植片試験に回される。初期in vivoスクリーニング手段として中空繊維アッセイを用いると、活性化合物を逃す可能性が非常に低いことが、この比較から示された。化合物がこれらの基準を満たさない場合であっても、これらの基準以外の要因（例えば、特有の構造、作用メカニズム）により該化合物が異種移植片試験に回されることもある。
本発明の或る化合物の、腎およびメラノーマ細胞系に対する活性を評価するために、これらの試験の変法において該化合物を試験した。メラノーマアッセイにおいては、6細胞系のみを使用し、したがって、10の合計IP + SCスコアまたは4のSCスコアを有する化合物が異種移植片試験に回される。腎アッセイにおいては、3細胞系のみを使用し、したがって、5の合計IP + SCスコアまたは2のSCスコアを有する化合物が異種移植片試験に回される。
このアッセイの結果を以下の表5および6に示す。これらの表には、Cooper. N.ら, Chem. Commun., 16, 1764-1765 (2002)およびWO 00/12508に開示されている化合物のいくつかに関する結果も含まれている。
Figure 0004750418
Figure 0004750418
これらの結果に基づき、NCIプログラムの次段階（異種移植片）における腎癌に対する試験には化合物13および27が選択され、メラノーマに対する試験には化合物12および21が選択されている。

Claims (13)

  1. 式（I）：
    Figure 0004750418
    の化合物またはその塩もしくは溶媒和物［式中、
    R6、R7およびR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロから選ばれる；
    ここで、RおよびR'は、独立して、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリール基から選ばれる；
    R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロから選ばれるか、あるいは該化合物は式（I）の各単量体との二量体であり、ここで、各単量体のR8基は、一緒になって、それらの単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を形成しており、ここで、R''はC3-12アルキレン基であり、その基には、O、SおよびNH、ならびに／または芳香環から選択される1以上のヘテロ原子が介在していてもよく、各Xは、独立して、O、SおよびNHから選ばれる；
    あるいはR6〜R9からの隣接基の任意のペアが、一緒になって、基-O-(CH2)p-O-を形成しており、ここで、pは1または2である；ならびに
    R2は、C1-7 アルコキシで置換されていてもよいナフチル基である］。
  2. R9がHである、請求項1記載の化合物。
  3. R6がHである、請求項1または2記載の化合物。
  4. R7およびR8（該化合物が二量体でない場合）がOMeおよびOCH2Phから選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
  5. 式（II）：
    Figure 0004750418
     で表されるプロドラッグ［式中、
    R6、R7およびR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロから選ばれる；
    ここで、RおよびR'は、独立して、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリール基から選ばれる；
    R8は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、ニトロ、Me3Snおよびハロから選ばれるか、あるいは該化合物は式（II）の各単量体との二量体であり、ここで、各単量体のR8基は、一緒になって、それらの単量体を連結する式-X-R''-X-を有する二量体架橋を形成しており、ここで、R''はC3-12アルキレン基であり、その基には、O、SおよびNH、ならびに／または芳香環から選択される1以上のヘテロ原子が介在していてもよく、各Xは、独立して、O、SおよびNHから選ばれる；
    あるいはR6〜R9からの隣接基の任意のペアが、一緒になって、基-O-(CH2)p-O-を形成しており、ここで、pは1または2である；
    R2は、C1-7 アルコキシで置換されていてもよいナフチル基である；
    R11は、OHである；ならびに
    R10は、
    （a）4-NO2-C6H4-CH2-;
    （b）2-NO2-, 4,5-ジメトキシ-C6H4-CH2-;
    （c）C6H5-CH2-;または
    （d）Me-SO2-C2H4-
    から選ばれる］。
  6. 治療方法における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む医薬。
  7. 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
  8. 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物の、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における使用。
  9. 増殖性疾患の治療に用いられる、請求項7に記載の医薬組成物。
  10. 治療方法における使用のための、請求項5に記載の化合物を含む医薬。
  11. 請求項5に記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。
  12. 請求項5に記載の化合物の、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における使用。
  13. 増殖性疾患の治療に用いられる、請求項11に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011157367A (ja) * 2004-03-01 2011-08-18 Spirogen Ltd Ｃ２置換ピロロベンゾジアゼピン類を調製するための主要な中間体としての１１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1193270B1 (en) 1998-08-27 2003-05-14 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404577D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7528126B2 (en) * 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
DK1879901T3 (da) * 2005-04-21 2010-05-03 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepiner
ATE427949T1 (de) * 2005-10-05 2009-04-15 Spirogen Ltd 4-a4-(5-oxo-2,3,5,11a-tetrahydro-5h-pyrrolo a2, 1-cua1,4ubenzodiazepin-8-yloxy)-butyrylaminou-1 - pyrrol-2-carbonsaurealkylesterderivate und verwandte verbindung zur behandlung einer proliferativen erkrankung
GB0813432D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US20130028917A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Spirogen Developments Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2558475A1 (en) 2010-04-15 2013-02-20 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
JP5870400B2 (ja) 2010-04-15 2016-03-01 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド 標的化ピロロベンゾジアゼピンコンジュゲート
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
CN110183470A (zh) 2011-10-14 2019-08-30 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
CN103997893B (zh) 2011-10-14 2019-04-12 西雅图基因公司 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
KR101891859B1 (ko) 2011-10-14 2018-08-24 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀
WO2013055990A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
AU2012322607B2 (en) 2011-10-14 2017-02-16 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3093294A1 (en) 2012-02-24 2016-11-16 Stemcentrx, Inc. Dll3 modulators and methods of use
SG11201405130UA (en) 2012-02-24 2014-11-27 Stemcentrx Inc Anti sez6 antibodies and methods of use
CA2871172C (en) 2012-04-30 2020-08-25 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines
MX2014013144A (es) 2012-04-30 2015-05-11 Ucl Business Plc Pirrolobenzodiacepinas.
ME03486B (me) 2012-10-12 2020-01-20 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
EP2906298B1 (en) 2012-10-12 2018-10-03 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA2887899C (en) 2012-10-12 2020-03-31 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
LT2906253T (lt) 2012-10-12 2018-10-10 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepino-anti-psma antikūno konjugatas
PT2906296T (pt) 2012-10-12 2018-06-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo
EP2906297B1 (en) 2012-10-12 2017-12-06 ADC Therapeutics SA Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP2906249B1 (en) 2012-10-12 2018-06-27 MedImmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
CA3060520C (en) 2012-10-12 2022-05-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2701076T3 (es) 2012-11-24 2019-02-20 Hangzhou Dac Biotech Co Ltd Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células
EA031585B1 (ru) 2012-12-21 2019-01-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
US9567340B2 (en) 2012-12-21 2017-02-14 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
RS58873B1 (sr) 2013-02-22 2019-08-30 Abbvie Stemcentrx Llc Antidll3-antitelo-pbd konjugati i njihova upotreba
AR096287A1 (es) 2013-03-13 2015-12-23 Spirogen Sàrl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados
CA2904044C (en) 2013-03-13 2020-03-31 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN105209077B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓以及其结合物
CN105848671B (zh) 2013-08-28 2019-12-13 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 位点特异性抗体缀合方法和组合物
JP2016538318A (ja) 2013-08-28 2016-12-08 ステムセントリックス， インコーポレイテッド 新規ｓｅｚ６モジュレーターおよび使用方法
EP3054986B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PE20160870A1 (es) 2013-11-06 2016-09-09 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-claudina novedosos y metodos de uso
CN109575136A (zh) 2013-12-12 2019-04-05 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 新型抗dpep3抗体和使用方法
MX2016010677A (es) 2014-02-21 2017-04-10 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma.
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
GB201407816D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 King S College London Pyrrolobenzodiazepine Compounds
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
US10188746B2 (en) 2014-09-10 2019-01-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2968447A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms
EA201791550A1 (ru) 2015-01-14 2017-11-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Димеры бензодиазепинов, их конъюгаты и способы их получения и применения
WO2016115201A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
BR112017027258A2 (pt) 2015-06-23 2018-08-28 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina macrocíclicos, conjugados dos mesmos, preparação e usos
CA2991973C (en) 2015-07-12 2021-12-07 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
EP3454864A4 (en) 2016-04-21 2021-01-13 Abbvie Stemcentrx LLC NOVEL ANTI-BMPR1B ANTIBODIES AND METHOD OF USING
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
JP2019534882A (ja) 2016-10-11 2019-12-05 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫介在性療法薬を有する抗体−薬物コンジュゲート
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR20220150408A (ko) 2016-11-14 2022-11-10 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
KR20200032243A (ko) 2017-02-08 2020-03-25 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
BR112019020136A2 (pt) 2017-03-29 2020-04-22 Legochem Biosciences Inc profármaco de dímero de pirrolobenzodiazepina e composto de conjugado ligando-ligante do mesmo
PT3612537T (pt) 2017-04-18 2022-08-29 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
EP3612234B1 (en) 2017-04-20 2024-03-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
DK3668874T3 (da) 2017-08-18 2022-02-14 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepin-konjugater
CN117003875A (zh) 2017-09-29 2023-11-07 第一三共株式会社 抗体或其功能性片段、多核苷酸、表达载体、宿主细胞、糖链重构抗体、药物组合物、应用
ES2920123T3 (es) 2017-11-14 2022-08-01 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20210283141A1 (en) 2018-05-25 2021-09-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
JP2022512716A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 メドイミューン・リミテッド ピロロベンゾジアゼピン複合体
WO2020079239A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
KR20200084802A (ko) 2019-01-03 2020-07-13 주식회사 레고켐 바이오사이언스 안전성이 향상된 피롤로벤조디아제핀 이량체 화합물 및 이의 용도
US20220096641A1 (en) 2019-01-03 2022-03-31 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer compound with improved safety and use thereof
JP2023508508A (ja) 2019-12-31 2023-03-02 レゴケム バイオサイエンシズ， インク． ピロロベンゾジアゼピン誘導体及びそのリガンド－リンカー接合体
CN111410599A (zh) * 2020-03-21 2020-07-14 浙江华贝药业有限责任公司 一种化合物的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002525284A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド 化合物
JP2002525283A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド 化合物の収集
JP2002525285A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド ピロロベンゾジアゼピン類

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523941A (en) * 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) * 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
FR2027356A1 (en) 1968-12-30 1970-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone antibiotics
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) * 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
AU617304B2 (en) 1986-12-19 1991-11-28 Pharmacia & Upjohn Company Novel cc-1065 analogs
GB8705477D0 (en) 1987-03-09 1987-04-15 Carlton Med Prod Drug delivery systems
GB8809616D0 (en) 1988-04-22 1988-05-25 Cancer Res Campaign Tech Further improvements relating to drug delivery systems
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
KR100208957B1 (ko) 1990-04-25 1999-07-15 로렌스 티. 마이젠헬더 신규한 cc-1065 유사체
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
WO1993008288A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Cancer Research Campaign Technology Limited Bacterial nitroreductase for the reduction of cb 1954 and analogues thereof to a cytotoxic form
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5502068A (en) 1995-01-31 1996-03-26 Synphar Laboratories, Inc. Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents
WO1997001560A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial 1,4-benzodiazepin-2,5-dione library
GB9516943D0 (en) 1995-08-18 1995-10-18 Cancer Soc Auckland Div Nz Inc Novel cyclopropylindoles and their secoprecursors,and their use as prodrugs
CA2265874C (en) 1996-09-12 2007-08-28 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed n-acylindoles as antitumor agents
JPH1087666A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法
IL136489A0 (en) 1997-12-08 2001-06-14 Scripps Research Inst Synthesis of cc-1065/duocarmycin analogs
WO1999046244A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB9818732D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9909612D0 (en) 1999-04-26 1999-06-23 Cancer Res Campaign Tech N-protected amines and their use as prodrugs
US6660856B2 (en) * 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
US7511032B2 (en) 2003-10-22 2009-03-31 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
WO2005085251A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002525284A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド 化合物
JP2002525283A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド 化合物の収集
JP2002525285A (ja) * 1998-08-27 2002-08-13 スパイロジエン・リミテツド ピロロベンゾジアゼピン類

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011157367A (ja) * 2004-03-01 2011-08-18 Spirogen Ltd Ｃ２置換ピロロベンゾジアゼピン類を調製するための主要な中間体としての１１−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003282251A1 (en) 2004-06-03
AU2003282251B2 (en) 2010-03-18
MXPA05005179A (es) 2005-11-17
KR101059183B1 (ko) 2011-08-25
NZ540050A (en) 2007-02-23
CN1735616A (zh) 2006-02-15
BR0316241A (pt) 2005-10-04
US20060128693A1 (en) 2006-06-15
JP2006507313A (ja) 2006-03-02
ZA200504432B (en) 2006-02-22
CA2505489C (en) 2011-11-15
EP1575955B1 (en) 2011-02-09
GB0226593D0 (en) 2002-12-24
DE60336014D1 (de) 2011-03-24
WO2004043963A1 (en) 2004-05-27
EP1575955A1 (en) 2005-09-21
US7407951B2 (en) 2008-08-05
CA2505489A1 (en) 2004-05-27
KR20050086643A (ko) 2005-08-30
ATE497963T1 (de) 2011-02-15
CN100396683C (zh) 2008-06-25

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