CN100396683C - 吡咯并苯并二氮杂䓬 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物，其中R<sup>2</sup>选自：可选被取代的萘基、可选被取代的噻吩基或呋喃基；和被下列基团取代的苯基：一个或多个氯代或氟代基团；乙基或丙基；4-叔丁基；2-甲基；或者2-与6-位的两个甲基。

Description

吡咯并苯并二氮杂䓬
本发明涉及吡咯并苯并二氮杂
Figure C20038010837300042
(PBD)、确切为具有C2-C3双键、C2位芳基和该C2芳基上特定取代基的吡咯并苯并二氮杂
Figure C20038010837300043
。
发明背景
一些吡咯并苯并二氮杂
Figure C20038010837300044
(PBD)具有识别和结合特殊DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素安茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795(1965)；Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。从此以后，已经报道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了十多种合成途径(Thurston等人，Chem.Rev.1994，433-465(1994))。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski等人，J.Antibiotics，40，145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi等人，J.Antibiotics，37，200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等人，Chem.Brit.，26，767-772(1990)；Bose等人，Tetrahedron，48，751-758(1992))、mazethramycin(Kuminoto等人，J.Antibiotics，33，665-667(1980))、新茴霉素A与B(Takeuchi等人，J.Antibiotics，29，93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等人，J.Antibiotics，41，1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu等人，J.Antibiotics，29，2492-2503(1982)；Langley和Thurston，J.Org.Chem.，52，91-97(1987))、sibanomicin(DC-102)(Hara等人，J.Antibiotics，41，702-704(1988)；Itoh等人，J.Antibiotics，41，1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima等人，J.Antibiotics，25，437-444(1972))。PBD的一般结构为：
Figure C20038010837300051
它们的区别在于取代基的数量、类型与位置、它们的芳族A环与吡略并C环和C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，它是负责使DNA烷基化的亲电中心。所有已知的天然产物都在手性C11a位具有(S)-构型，当从C环向A环观察时，呈现右手扭转。这使它们的三维形状适合形成与B-型DNA小沟的等螺旋性，引起结合位点处的滑动配合(snugfit)(Kohn，Antibiotics III.Springer-Verlag，纽约，3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter，Acc.Chem.Res.，19，230-237(1986))。它们在小沟中生成加合物的能力使它们能够干扰DNA的加工，因此可用作抗肿瘤剂。
本发明人以前已经在WO00/12508中尤其公开了下列化合物具有细胞毒性：
Figure C20038010837300052
最近，Cooper.N.等人，Chem.Commun.，16，1764-1765(2002)也公开了具有如上述化合物细胞毒性的下列化合物：
发明内容
本发明人现已发现，与上面讨论的已知化合物相比，某一类这些化合物表现出惊人的对抗癌细胞系的活性。
因此，本发明的第一方面是式(I)化合物及其盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物，
Figure C20038010837300061
其中：
R6、R7和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中R和R’独立地选自可选被取代的C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；
R8选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素，或者该化合物是二聚物，每一单体是式(I)，其中每一单体的R8基团一起构成连接单体的式-X-R”-X-的二聚物桥，其中R”是C3-12亚烷基，该链可以被一个或多个杂原子、例如O、S、NH和/或芳族环、例如苯或吡啶中断，且每一X独立地选自O、S或NH；
或者从R6至R9的任一对相邻基团一起构成基团-O-(CH2)p-O-，其中p是1或2；
R2选自：
(i)可选被取代的萘基；
(ii)可选被取代的噻吩基或呋喃基；和
(iii)被下列基团取代的苯基：
(a)一个或多个氯代或氟代基团；
(b)乙基或丙基；
(c)4-叔丁基；
(d)2-甲基；
(e)2-与6-位的两个甲基。
本发明的第二方面是本发明第一方面的化合物在治疗方法中的用途。
本发明的第三方面是药物组合物，含有本发明第一方面的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的第四方面提供本发明第一方面的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，下面的实施例描述了一些测定法，它们可以方便地用于评估由特定化合物所提供的活性。
术语“增殖性疾病”涉及过量或异常细胞的不希望或失控的细胞增殖，这是所不期望的，例如赘生性或增生性生长，无论体外还是体内。
增殖性病症的实例包括但不限于良性、恶化前与恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物与肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、银屑病、骨病、纤维增殖性障碍(例如结缔组织的)和动脉粥样硬化。
可以治疗任何细胞类型，包括但不限于肺、胃肠(例如包括肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝(肝脏)、肾(肾脏)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。
取代基
本文所用的措辞“可选被取代”涉及可以是未取代的或者可以是被取代的母体基团。
除非另有指定，本文所用的术语“取代”涉及携带一个或多个取代基的母体基团。本文所用的术语“取代基”在常规意义上表示与母体基团共价结合或者(如果适当的话)稠合的化学部分。有多种取代基都是熟知的，它们的生成方法和向各种母体基团引入的方法也是熟知的。
下面详细描述取代基的实例。
C1-7烷基：本文所用的术语“C1-7烷基”涉及从具有1至7个碳原子的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得到的一价部分，它可以是脂族的或脂环族的，并且可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因而，术语“烷基”包括以下讨论的子类链烯基、炔基、环烷基等。
饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
C2-7链烯基：本文所用的术语“C2-7链烯基”涉及具有一条或多条碳-碳双键的烷基。
不饱和链烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
C2-7炔基：本文所用的术语“C2-7炔基”涉及具有一条或多条碳-碳叁键的烷基。
不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
C3-7环烷基：本文所用的术语“C3-7环烷基”涉及同时也是环状基团的烷基；也就是从环烃(碳环)化合物的脂环原子上除去氢原子所得到的一价部分，该部分具有3至7个碳原子，包括3至7个环原子。
环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
饱和单环烃化合物：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)和甲基环己烷(C7)；
不饱和单环烃化合物：环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)和甲基环己烯(C7)；和
饱和多环烃化合物：降蒈烷(C7)、降蒎烷(C7)、降冰片烷(C7)。
C3-20杂环基：本文所用的术语“C3-20杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得到的一价部分，该部分具有3至20个环原子，其中1至10个是环杂原子。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原于。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：N1：氮杂环丙烷(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂
Figure C20038010837300091
(C7)；
O1：氧杂环丙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、氧杂环己烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂
Figure C20038010837300092
(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧杂环戊烷(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三噁烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烯(oxathiole)(C5)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：氧杂噻嗪(C6)。
取代的单环杂环基的实例包括从环状形式的糖衍生的那些：例如呋喃糖类(C5)如呋喃阿拉伯糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖；和吡喃糖类(C6)如别吡喃糖(allopyranose)、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”涉及从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得到的一价部分，该部分具有3至20个环原子。优选地，每个环具有5至7个环原子。
在上下文中，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子数或者环原子数的范围，无论碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。
环原子可以全部是碳原子，此为“碳芳基(carboaryl)”。碳芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠合环、其中至少一个是芳族环的芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：二氢化茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)和醋蒽(C16)。
作为替代选择，环原子可以包括一个或多个杂原子，此为“杂芳基”。单环杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
N1：吡咯(氮杂环戊二烯)(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；
O1：呋喃(氧杂环戊二烯)(C5)；
S1：噻吩(硫杂环戊二烯)(C5)；
N1O1：噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；
N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；
N3O1：氧杂三唑(C5)；
N1S1：噻唑(C5)、异噻唑(C5)；
N2：咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；
N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；和
N4：四唑(C5)。
包含稠合环的杂芳基的实例包括但不限于：
C9(具有2个稠合环)，从下列化合物衍生：苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、中氮茚(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S1)；
C10(具有2个稠合环)，从下列化合物衍生：色烯(O1)、异色烯(O1)、色满(O1)、异色满(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、蝶啶(N4)；
C11(具有2个稠合环)，从苯并二氮杂
Figure C20038010837300111
(N2)衍生；
C13(具有3个稠合环)，从下列化合物衍生：咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、
Figure C20038010837300112
啶(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和
C14(具有3个稠合环)，从下列化合物衍生：吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、氧蒽(oxanthrene)(O2)、吩噁噻(phenoxathiin)(O1S1)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
上述基团无论单独还是作为另一取代基的一部分，本身可以可选地被一个或多个基团取代，所述取代基选自它们自身和以下所列另外的取代基。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(也称C1-7烷氧基，如下讨论)、C3-20杂环基(也称C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也称C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基。
烷氧基：-OR，其中R是烷基，例如C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
缩醛：-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2独立地是缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，或者在“环状”缩醛基团的情况下，R1和R2与它们所连接的两个氧原子和它们所连接的碳原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半缩醛：-CH(OH)(OR1)，其中R1是半缩醛取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。半缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
缩酮：-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如对缩醛所定义，R是除氢以外的缩酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半缩酮：-CR(OH)(OR1)，其中R1如对半缩醛所定义，R是除氢以外的半缩酮取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。半缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。
氧代(酮基、-酮)：＝O。
硫酮(硫代酮)：＝S。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。亚氨基基团的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(甲醛、羧醛)：-C(＝O)H。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(也称C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(也称C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。
羧基(羧酸)：-C(＝O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH。
硫醇羧基(硫醇羧酸)：-C(＝O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸)：-C(＝S)OH。
亚胺酸：-C(＝NH)OH。
异羟肟酸：-C(＝NOH)OH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基团的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
氧基碳酰氧基：-OC(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、-OC(＝O)OC(CH3)3和-OC(＝O)OPh。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(也称C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或者在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，也可以是阳离子形式，即季铵基(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基和硫代吗啉代基。
酰胺基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及这样的酰胺基，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。
硫代酰胺基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义。硫代酰胺基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
酰基酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酰基酰氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基：
Figure C20038010837300141
琥珀酰亚氨基    马来酰亚氨基    邻苯二甲酰亚氨基
氨基羰基氧基：-OC(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义。氨基羰基氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHMe、-OC(＝O)NMe2和-OC(＝O)NEt2。
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如对氨基所定义，R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基：-NH-C(＝NH)NH2。
四唑基：具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳族环：
亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe和＝NEt。
脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。脒基团的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
异氰基：-NC。
氰酰基：-OCN。
异氰酰基：-NCO。
氰硫基(硫氰酰)：-SCN。
异硫氰基(异硫氰酰)：-NCS。
硫氢基(硫醇、巯基)：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(也称C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(也称C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物基团的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
锍化物(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，例如包括氟化或全氟化C1-7烷基。砜基团的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲烷磺酰基、甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基、苯磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基)、4-氯苯基磺酰基(氯苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(溴苯磺酰基)、4-硝基苯基磺酰基(硝苯磺酰基)、2-萘磺酸酯(萘磺酰基)和5-二甲氨基萘-1-基磺酸酯(丹磺酰基)。
亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H。
磺酸(磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H。
亚磺酸酯(亚磺酸的酯)：-S(＝O)OR，其中R是亚磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亚磺酰基、亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亚磺酰基、亚磺酸乙酯)。
磺酸酯(磺酸的酯)：-S(＝O)2OR，其中R是磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3(甲氧基磺酰基、磺酸甲酯)和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺酰基、磺酸乙酯)。
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。
硫酸酯：-OS(＝O)2OR，其中R是硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。硫酸酯基团的实例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。
氨亚磺酰(氨基亚磺酰基、亚磺酸酰胺、亚磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义。氨亚磺酰基团的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
氨磺酰(氨基磺酰基、磺酸酰胺、磺酰胺)：-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如对氨基所定义。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。
磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如对氨基所定义。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如对氨基所定义，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如对氨基所定义，R是亚磺酰氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
膦基(膦)：-PR2，其中R是膦基取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦基的实例包括但不限于-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。
二氧膦基：-P(＝O)2。
氧膦基(氧化膦)：-P(＝O)R2，其中R是氧膦基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基或C5-20芳基。氧膦基的实例包括但不限于-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(CH2CH3)2、-P(＝O)(t-Bu)2和-P(＝O)(Ph)2。
膦酸(膦酰基)：-P(＝O)(OH)2。
膦酸酯(膦酰酯)：-P(＝O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。膦酸酯基团的实例包括但不限于-P(＝O)(OCH3)2、-P(＝O)(OCH2CH3)2、-P(＝O)(O-t-Bu)2和-P(＝O)(OPh)2。
磷酸(膦酰氧基)：-OP(＝O)(OH)2。
磷酸酯(膦酰氧基酯)：-OP(＝O)(OR)2，其中R是磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)2、-OP(＝O)(O-t-Bu)2和-OP(＝O)(OPh)2。
亚磷酸：-OP(OH)2。
亚磷酸酯：-OP(OR)2，其中R是亚磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2和-OP(OPh)2。
氨基亚磷酸酯：-OP(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基亚磷酸酯取代基，例如-H、(可选被取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。氨基亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(可选被取代的)C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烷基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
亚烷基
C3-12亚烷基：本文所用的术语“C3-12亚烷基”涉及从具有3至12个碳原子的烃化合物的同一碳原子上除去两个氢原子或者从两个不同碳原子各除去一个氢原子所得到的双齿部分(另有指定除外)，它可以是脂族的或脂环族的，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。因而，术语“亚烷基”包括如下讨论的子类亚烯基、亚炔基、亚环烷基等。
直链饱和C3-12亚烷基的实例包括但不限于-(CH2)n-，其中n是整数3至12，例如-CH2CH2CH2-(亚丙基)、-CH2CH2CH2CH2-(亚丁基)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(亚戊基)和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(亚庚基)。
支链饱和C3-12亚烷基的实例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
直链部分不饱和C3-12亚烷基(C3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-和-CH2-C≡C-CH2-。
支链部分不饱和C3-12亚烷基(C3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-和-C≡C-CH(CH3)-。
脂环族饱和C3-12亚烷基(C3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊基(例如亚环戊-1，3-基)和亚环己基(例如亚环己-1，4-基)。
脂环族部分不饱和C3-12亚烷基(C3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如4-亚环戊烯-1，3-基)、亚环己烯基(例如2-亚环己烯-1，4-基、3-亚环己烯-1，2-基、2，5-亚环己二烯-1，4-基)。
包括其他形式
除非另有指定，以上包括这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂合物和被保护形式。例如，对羧酸(-COOH)的称谓也包括其阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、盐或溶剂合物，以及常规被保护的形式。类似地，对氨基的称谓包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护的形式。类似地，对羟基的称谓也包括其阴离子形式(-O-)、盐或溶剂合物，以及常规被保护的形式。
异构体、盐、溶剂合物、被保护形式、前体药物
某些化合物可能存在一种或多种特定的几何、旋光、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式-与反式-形式；E-与Z-形式；c-、t-与r-形式；内-与外-形式；R-、S-与内消旋-形式；D-与L-形式；d-与l-形式；(+)与(-)形式；酮-、烯醇-与烯醇化物-形式；syn-与anti-形式；顺错-与反错-形式；α-与β-形式；直立与平伏形式；船-、椅-、扭转-、信封-与半椅-形式；及其组合，以下总称为“异构体”(或“异构形式”)。
需要注意，除了下面对互变异构形式的讨论以外，特别从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构(或构造)异构体(也就是这样的异构体，它们的区别在于原子之间的连接，而不仅仅是原子的空间位置)。例如，对甲氧基-OCH3的称谓不应解释为对其结构异构体羟甲基-CH2OH的称谓。类似地，对邻-氯苯基的称谓不应解释为对其结构异构体间-氯苯基的称谓。不过，对一类结构的称谓完全可以包括属于该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮-、烯醇-与烯醇化物-形式，例如下列互变异构对：酮/烯醇(见下阐述)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫代酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式硝基。
Figure C20038010837300201
酮        烯醇        烯醇化物
需要注意，在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任意同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有指定，对特定化合物的称谓包括所有这类异构形式，包括其(完全或部分)外消旋与其他混合物。这类异构形式的制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱法)的方法是本领域已知的，或者通过以已知方式调整本文所教导的方法或已知方法而容易获得。
除非另有指定，对特定化合物的称谓也包括其离子、盐、溶剂合物和被保护形式，例如见下讨论。
可能适宜或需要的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中论及。
例如，如果化合物是阴离子性的，或者具有可能是阴离子的官能团(例如-COOH可能是-COO-)，那么可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适合的取代的铵离子的实例有从下列化合物衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子性的，或者具有可能是阳离子的官能团(例如-NH2可能是-NH3 +)，那么可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适合的聚合有机阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。
可能适宜或需要的是制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中使用常规含义，表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的配合物。如果溶剂是水，溶剂合物可以适宜地被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
与本发明特别有关的溶剂合物是这样的，其中溶剂通过PBD部分的亚胺键加成，见下阐述，其中该溶剂是水或醇(RAOH，其中RA是如上所述的醚取代基)：
Figure C20038010837300211
这些形式可以被称为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式。这些平衡的均衡依赖于化合物存在的条件以及该部分本身的属性。
一般而言，任何亲核性溶剂都能够生成这类溶剂合物，如上关于羟基溶剂所述。其他亲核性溶剂包括硫醇和胺。
可能适宜或需要的是制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。术语“化学保护形式”在本文中使用常规的化学含义，涉及这样一种化合物，其中一个或多个反应性官能团被保护以免在指定条件下(例如pH、温度、辐射、溶剂等)发生不可取的化学反应。在实践中，采用熟知的化学方法来可逆地使官能团在指定条件下为非反应性的，否则它将为反应性的。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团呈被保护或保护性基团的形式(也称被屏蔽或屏蔽性基团或者被封闭或封闭性基团)。通过保护反应性官能团，能够进行牵涉其他未被保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；通常可以在随后的步骤中除去保护基团，基本上不会影响分子的其余部分。例如参见“有机合成中的保护基”(Green，T.和Wuts，P.；第3版；John Wiley和sons，1999)。
在有机合成中有多种这类“保护”、“封闭”或“屏蔽”方法得到广泛使用，并且是熟知的。例如，具有两个不等价反应性官能团、二者都将在指定条件下是反应性的化合物可以被衍生为使官能团之一“被保护”，因此在指定条件下是无反应性的；如此保护后，该化合物可以用作反应物，它实际上仅具有一个反应性官能团。在所需反应(牵涉另一个官能团)完成之后，被保护的基团可以被“去保护”，恢复成其原来的官能度。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别被保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)被转化为二醚(＞C(OR)2)，通过与例如伯醇反应。用大量过量的水在酸的存在下水解，容易再生醛或酮基团。
例如，胺基团可以被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如：甲基酰胺(-NHCO-CH3)、苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)、叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)、2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、2-(苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在合适的情况下(例如环状胺)，被保护为氧化氮基团(＞N-O-)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如：C1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)、C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)、三-C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或者酰胺，例如甲基酰胺。
例如，硫醇基团可以被保护为硫醚(-SR)，例如：苄基硫醚、乙酰氨基甲基硫醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
可能适宜或需要的是制备、纯化和/或处理活性化合物的前体药物形式。本文所用的术语“前体药物”涉及这样一种化合物，它在被代谢时(例如体内)产生所需的活性化合物。通常，前体药物是无活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理、施用或代谢性质。
例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的、代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解，产生活性药物。这类酯可以这样生成，例如母体化合物中任意羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用，酌情预先保护存在于母体化合物中的任意其他反应性基团，如果需要的话继之以去保护。
而且，一些前体药物被酶促活化而产生活性化合物或者在进一步化学反应之后产生活性化合物的化合物(例如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等)。例如，前体药物可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
确切而言，在WO00/12507中描述了吡咯并苯并二氮杂
Figure C20038010837300231
的前体药物，引用在此作为参考。在这些前体药物中，能够在体内除去(例如酶促、用光)的氮保护基团与亚胺基的氮结合，亚胺基的碳携带羟基、酯或硫酯基团。这种保护形式的实例包括：
Figure C20038010837300241
它对硝基还原酶不稳定(例如使用ADEPT/GDEPT)；
Figure C20038010837300242
和
Figure C20038010837300243
它们对光不稳定；和
Figure C20038010837300244
它对谷胱甘肽不稳定(例如使用NPEPT)。
一般合成途径
本发明化合物合成中的关键中间体是下列化合物，即式(A)的烯醇三氟甲磺酸酯：
Figure C20038010837300245
其中基团R6至R9如最终产物所定义，SEM代表三甲代甲硅烷基乙氧基甲基，OTf代表基团-OSO2CF3。在WO00/12508中详细描述了这种化合物的合成，引用在此作为参考。确切而言，参考第24页的流程7，其中上述化合物被称为中间体P。SEM保护基可用其他适合的氮保护基代替。
从这种化合物到所需最终产物的途径如流程1所述。
Figure C20038010837300251
流程1
关键的烯醇三氟甲磺酸酯中间体(A)可以利用Suzuki偶联反应转化为适当的SEM-保护的二内酰胺(B)，也就是钯催化的烯醇三氟甲磺酸酯(A)与适当芳基硼衍生物的交叉偶联作用。
SEM-保护的二内酰胺(B)然后可以通过还原形成被保护的甲醇胺中间体、然后可将其处理以除去SEM保护基，转化为所需的最终式(I)化合物。二内酰胺(B)的还原作用可以借助例如硼氢化钠来实现，而适合于除去SEM保护基的措施是用硅胶处理。
这种合成途径同样适用于二聚物的合成。
其他用途
本发明还提供了调节(例如抑制)细胞增殖的如本发明第一方面所述的化合物。因而，本发明还提供了体外或体内调节(例如抑制)细胞增殖的方法，包括使细胞与有效量的本发明第一方面的化合物接触。
确切而言，这种抑制可以针对如实施例所公开的某些细胞系。
本领域普通技术人员能够容易地确定一种候选化合物是否调节(例如抑制)细胞增殖。例如，在下面的实施例中描述了可以方便地用于评估由特定化合物所提供的活性的测定法。
例如，可以使细胞样品(例如来自肿瘤)体外生长，使供试化合物与所述细胞接触，观察该化合物对这些细胞的效应。作为“效应”的实例，可以测定细胞的形态学状态(例如存活或死亡等)。若发现供试化合物对细胞发挥影响，则这可以用作化合物在治疗携带相同细胞型细胞患者的方法中的功效的预后或诊断标志。
治疗方法
如上所述，本发明的第二方面提供了本发明第一方面的化合物在治疗方法中的用途。还提供了治疗方法，包括向需要治疗的对象施用治疗有效量的本发明第一方面的化合物、优选为本发明第三方面的药物组合物形式。术语“治疗有效量”是足以对患者显示益处的量。这类益处可以是至少一种症状至少有改善。实际的施用量和施用的速度与时程将依赖于所治疗疾病的属性和严重性。治疗的处方、例如剂量的决定属于一般医务人员和其他医生的责任。
化合物可以被单独或者与其他治疗同时或者相继联合施用，这依赖于所治疗的病症。治疗和疗法的实例包括但不限于化疗(施用活性剂，例如包括药物)、手术和放射疗法。
根据本发明和用于本发明的药物组合物除了活性成分、即式(I)化合物以外还可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他物质。这类物质应当是无毒性的，并且不应当干扰活性成分的功效。载体或其他材料的精确属性将依赖于施用途径，这可以是口服或者注射，例如经皮、皮下或静脉内注射。
供口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或助剂。液体药物组合物一般包含液体载体如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或者二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。
就静脉内、经皮或皮下注射或者在病患部位注射而言，活性成分将呈肠胃外可接受的水溶液形式，它是无热原的并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。相关领域技术人员完全能够制备合适的溶液，例如使用等渗载体如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸化林格氏注射液。根据需要可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
优选
下列优选可以适用于上述本发明的所有方面，或者可以涉及单一方面。这些优选可以以任意组合组合在一起。
R 6 至R 9
如果化合物是二聚物，优选二聚物桥为式-O-(CH2)n-O-，其中n是3至12、更优选3至7。
R9优选地是H。
R6优选选自H、OH、OR、SH、NH2、硝基和卤素、更优选H或卤素、最优选H。
R7和R8(当化合物不是二聚物时)优选独立地选自H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′和卤素、更优选独立地选自H、OH和OR，其中R优选地选自可选被取代的C1-7烷基、C3-10杂环基和C5-10芳基。7-和8-位上特别优选的取代基是OMe和OCH2Ph。
R 2
在一组实施方式中，R2是可选被取代的萘基。优选的取代基包括：卤素，更确切为氯和氟；C1-7烷基、更确切为C1-4烷基，例如甲基和叔丁基；醚基、更确切为C1-4烷氧基，例如甲氧基和苄氧基；C5-20芳基、确切为苯基。
萘基可以与主PBD部分连接在其环系上的任意位置。例如，如果萘基是未取代的，那么该基团可以是萘-1-基或萘-2-基，萘-2-基是优选的。
尤其优选的萘基包括：萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、6-乙氧基萘-2-基和氟和/或氯取代的萘基，单一取代的氟或氯萘-2-基是最优选的。
可选的取代基也可以在任意环位。优选的是没有一个取代基位于与主PBD部分连接的键的任一侧。
在一组实施方式中，R2是可选被取代的噻吩基。优选的取代基包括：卤素，更确切为氯和氟；C1-7烷基、更确切为C1-4烷基，例如甲基和叔丁基；醚基、更确切为C1-4烷氧基，例如甲氧基和苄氧基；C5-20芳基、确切为苯基。
噻吩基可以与主PBD部分连接在其环系上的任意可用位置。例如，如果噻吩基是未取代的，那么该基团可以是噻吩-2-基或噻吩-3-基，噻吩-2-基是优选的。
尤其优选的噻吩基包括：噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基。
可选的取代基也可以在任意环位。如果噻吩基是噻吩-3-基，那么优选的是没有一个取代基位于与主PBD部分连接的键的任一侧。
在一组实施方式中，R2是可选被取代的呋喃基。优选的取代基包括：卤素，更确切为氯和氟；C1-7烷基、更确切为C1-4烷基，例如甲基和叔丁基；醚基、更确切为C1-4烷氧基，例如甲氧基和苄氧基；C5-20芳基、确切为苯基。
呋喃基可以与主PBD部分连接在其环系上的任意可用位置。例如，如果呋喃基是未取代的，那么该基团可以是呋喃-2-基或呋喃-3-基，呋喃-2-基是优选的。
尤其优选的呋喃基包括：呋喃-2-基、5-氯呋喃-2-基和5-甲基呋喃-2-基。
可选的取代基也可以在任意环位。如果呋喃基是呋喃-3-基，那么优选的是没有一个取代基位于与主PBD部分连接的键的任一侧。
在另一组实施方式中，R2是苯基，被乙基或丙基取代、优选被乙基或正丙基、更优选被乙基取代。这些基团优选地位于邻-(2-)位或对-(4-)位，邻-(2-)位是更优选的。
因而，尤其优选的这种类型R2基团是4-乙基苯基。
在另一组实施方式中，R2是苯基，被一个或多个氯代或氟代基团取代。如果仅有一个取代基，它优选地位于邻-(2-)或对-(4-)位、更优选对-(4-)位。如果有两个或多个取代基，一般而言，邻位和对位是优选的取代基位置。不过，优选的是没有两个氯取代基位于2-和6-位。还优选所有取代基不是氟就是氯。
尤其优选的这种类型R2基团是4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基和3，4-二氯苯基。
下列化合物是特别优选的：
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-萘基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300291
-5-酮(11)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-叔丁基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300292
-5-酮(13)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氯苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300293
-5-酮(15)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氟苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300294
-5-酮(17)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-甲基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300295
-5-酮(19)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-乙基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300296
-5-酮(21)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-噻吩基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300297
-5-酮(23)；
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-呋喃)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300298
-5-酮(25)；和
(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2，6-二甲基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300299
-5-酮(27)。
本发明第一方面的化合物优选地用于治疗癌症、特别是乳腺癌、肾癌与肺癌和抑制乳腺癌、肾癌与肺癌细胞系生长，并优选用于制备具有以上治疗和抑制作用的药物。
确切而言，其中R2是可选被取代的萘基或噻吩基的化合物优选地用于治疗肺癌、乳腺癌与肾癌和黑素瘤、更优选乳腺癌，并优选用于制备具有以上治疗作用的药物。
其中R2是具有乙基或丙基取代基的苯基的化合物优选地用于治疗肺癌、乳腺癌与肾癌和黑素瘤，并优选用于制备具有以上治疗作用的药物。
其中R2是具有一个或多个氟取代基(优选4-氟取代基)的苯基的化合物优选地用于治疗肾癌，并优选用于制备治疗肾癌的药物。
其中R2是具有4-叔丁基取代基、一个或多个氯取代基(优选4-氯取代基)或2-甲基取代基的苯基的化合物优选地用于治疗乳腺癌，并优选用于制备治疗乳腺癌的药物。其中R2是具有4-叔丁基取代基的苯基的化合物还优选地用于治疗黑素瘤和肾癌，并优选用于制备治疗黑素瘤和肾癌的药物。
其中R2是具有2-甲基取代基的苯基的化合物优选地用于治疗肾癌，并优选用于制备治疗肾癌的药物。
其中R2是具有2，6-二甲基取代基的苯基的化合物优选地用于治疗肾癌，并优选用于制备治疗肾癌的药物。
实施例
一般实验方法
熔点(mp)于Gallenkamp P1384数字熔点仪上测定，未经校正。红外(IR)光谱用Perkin-Elmer 297分光光度计记录。1H-和13C-NMR光谱于Jeol GSX 270MHz FT-NMR分光计或Brucker AMX-250MHz NMR分光计上记录，在20℃+/-1℃下操作。化学位移以四甲基硅烷(TMS)低场的百万分之份数(δ)报告。自旋多重性被描述为：s(单峰)，bs(宽单峰)，d(双峰)，dd(双重双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，p(五重峰)或m(多重峰)。质谱(MS)用Jeol JMS-DX 303GC质谱仪(EI模式：70eV，离子源117-147℃)记录。精确分子质量(HRMS)借助峰匹配法测定，使用全氟煤油(PFK)作为内部质量标记，FAB质谱从甘油/硫代甘油/三氟乙酸(1∶1∶0.1)基质得到，离子源温度180℃。Na-D线处的旋光度在环境温度下用Perkin-Elmer 141偏振计得到。分析结果一般在理论值的+/-0.2％之内。快速色谱用Aldrich快速色谱硅胶-60(E.Merck，230-400目)进行。自动快速色谱在Jones Flashmaster II上进行。薄层色谱(TLC)用GF254硅胶(含有荧光指示剂)在玻璃板上进行。全部溶剂和试剂除非另有规定，都由Aldrich Chemical Company Ltd.供应，使用时无需进一步纯化。无水溶剂如下制备：在适当干燥剂的存在下在干燥氮气氛中蒸馏，与4A分子筛或钠线一起贮存。石油醚表示在40-60℃下沸腾的馏分。
关键中间体的合成
Figure C20038010837300311
N-(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰基)羟基脯氨酸甲基酯(3)
在室温下，向搅拌着的2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲酸(1)(25.01g，110.10mmol)的无水DCM(100mL)悬液中一次性加入草酰氯(15.38g，121.11mmol)。加入催化量的DMF(2滴)，将反应混合物在惰性气氛下搅拌16小时。在-20℃下将酰氯溶液滴加到剧烈搅拌着的吡咯化合物(2)(34.90g，110.10mmol；JOC 5，13，3621(1994))与TEA(45.95mL，33.36g，330.29mmol)的无水DCM(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(2×200mL)、饱和NH4Cl(2×200mL)、水(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物(3)，经过快速柱色谱纯化，使用EtOAc作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发过量洗脱剂，得到产物，为泡沫(33.26g，93.9mmol，85％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，6.87(s，1H)，5.31(s，2H)，4.97-4.82(m，1H)，4.44(br s，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)，3.54-3.48(m，1H)，3.18(d，1H，J＝2.02Hz)，2.87(br s，1H)，2.45-2.16(m，2H)；13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ172.6，172.5，167.5，166.8，154.4，154.0，149.3，137.5，137.4，127.0，126.2，109.5，107.2，107.1，69.9，69.1，59.2，57.4，56.9，56.8，56.6，56.4，54.6，53.5，52.5，52.4，39.4，38.0。
(11aS)-6，7-二甲氧基-2(R)-羟基-2，3，5，10，11，11a-六氢-5，11-二氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂(4)
向3(33.0g，93.1mmol)的无水EtOH(250mL)溶液加入10％Pd/C催化剂(3.3g)。将反应混合物用55psi H2的Parr氢化器在压力下氢化18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用热MeOH洗涤，注意勿使滤饼干透。除去过量溶剂，得到粗产物(20.14g)。将粗产物在1N HCl(200mL)和CHCl3(200mL)中搅拌30分钟。有机层用1N HCl(100mL)洗涤，合并水层，用饱和NaHCO3水溶液中和。留置水萃取液过夜，生成微细的白色沉淀(4)，过滤收集，干燥(7.81g，26.72mmol，29％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H，NH)，7.61(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，4.49-4.41(m，1H，2)，4.22-4.17(m，1H，11a)，3.88(s，6H)，3.82-3.55(m，2H，3)，3.20(br s，1H，OH)，2.87-2.77(m，1H，1)，2.10-2.05(m，1H，1)；13C NMR(CDCl3)δ170.2，165.9，152.0，145.7，130.7，118.2，111.9，104.2，68.1，56.0，55.6，54.2，34.6，18.8。
(11aS)-6，7-二甲氧基-2(R)-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2，3，5，10，11，11a-六氢-5，11-二氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂
Figure C20038010837300322
(5)
向4(7.23g，24.74mmol)与咪唑(8.42g，123.72mmol)的无水DMF(75mL)溶液一次性加入固体氯代TBDMS(8.22g，54.44mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，过滤，得到粗产物(5)，从EtOH(800mL)中重结晶纯化，为微细的白色针状物(6.995g，17.21mmol，70％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H，NH)，7.37(s，1H，ArH)，6.68(s，1H，ArH)，4.19-4.14(m，1H，2)，4.06-4.01(m，1H，11a)，3.90(s，3H，OMe)，3.88(s，3H，OMe)，3.69-3.63(m，2H，3)，2.85-2.80(m，1H，1)，2.05-2.01(m，1H，1)；13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ170.4，170.2，165.9，152.1，145.8，145.6，131.1，130.7，118.1，111.9，104.3，104.1，69.2，69.1，56.0，55.9，55.7，54.3，54.0，35.0，25.8，25.7，25.6，17.9，-3.0，-3.5，-4.9，-5.0。
(11aS)-6，7-二甲氧基-2(R)-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2，3，5，10，11，11a-六氢-10-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-5，11-二氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂
Figure C20038010837300331
(6)
在0℃下，向搅拌着的NaH(0.422g，0.704g 60％矿物油分散体，18.34mmol)悬液滴加5(6.50g，15.99mm0l)的无水DMF(27.5mL)溶液，将反应混合物搅拌30分钟。在0℃下向搅拌着的反应混合物滴加SEM氯(3.11mL，2.93g，17.59mmol)的无水DMF(5mL)溶液，在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，得到白色沉淀，用二乙醚萃取(4×300mL)。将有机层用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，经过快速柱色谱纯化，使用石油醚∶EtOAc的80∶20混合物作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到产物(6)，为黄色油(7.01g，13.1mmol，82％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，5.52(d，2H，J＝9.89Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.65(d，2H，J＝9.90Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.61-4.56(m，1H，2)，4.23(dd，1H，J＝4.40Hz，8.24Hz，11a)，3.94(s，3H，OMe)，3.92(s，3H，OMe)，3.68(m，4H，SEM 1＝CH2+3)，2.86(m，1H，1)，2.02(m，1H，1)，0.98(t，2H，J＝8.25Hz，SEM 2＝CH2)，0.88(s，9H，TBDMSt-Bu CH3)，0.10(s，6H，2x TBDMS SiCH3)，0.03(s，9H，3x SEM SiCH3)；13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ170.0，165.6，151.8，147.1，133.9，121.5，111.2，105.5，78.1，69.6，67.0，56.5，56.2，56.1，53.6，35.5，25.7，18.4，-1.3，-4.8。(11aS)-6，7-二甲氧基-2(R)-羟基-2，3，5，10，11，11a-六氢-10-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-5，11-二氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂(7)
向搅拌着的6(7.0g，13.05mmol)的THF(50mL)溶液加入1N TBAF的THF溶液(19.58mL，19.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用DCM(200mL)稀释，用水(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，除去过量溶剂，得到粗产物，经过快速柱色谱纯化，使用50∶50石油醚∶EtOAc作为洗脱剂。在真空中蒸发纯的级分，得到产物(7)(5.9g)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，5.52(d，1H，J＝9.9Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.68-4.64(m，2H，SEM氨基缩醛CH2+2)，4.30(dd，1H，J＝5.86，8.24Hz)，3.91(s，3H，OMe)，3.90(s，3H，OMe)，3.87-3.51(m，4H，SEM 1＝CH2+3)，2.95(dt，1H，J＝5.31，13.56Hz，1)，2.17-2.08(m，1H，1)，1.02-0.93(m，2H，SEM 2＝CH2)，0.03(s，9H，3x SiCH3)；13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ169.7，165.9，151.9，147.1，134.0，121.1，111.2，105.5，78.2，69.1，67.1，56.5，56.1，53.9，34.9，18.4，-1.3。
(11aS)-6，7-二甲氧基-2，3，5，10，11，11a-六氢-10-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-2，5，11-三氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4-]苯并二氮杂(8)
在-50℃氮气氛下，向搅拌着的草酰氯(10.48mL 2N DCM溶液，20.97mmol)历经5分钟滴加无水DCM(20mL)中的无水DMSO(3.28g，41.94mmol)。搅拌5分钟后，向反应混合物历经45分钟滴加7(5.90g，13.98mmol)的无水DCM(45mL)溶液，然后在-50℃下搅拌另外45分钟。向混合物历经15分钟滴加TEA(9.89g，97.87mmol)，继之以搅拌另外15分钟。使反应混合物温热至室温，用H2O(150mL)和DCM(100mL)稀释。将有机相用1N HCl(2×100mL)、水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥。过滤，蒸发，得到粗产物(8)，经过快速柱色谱纯化，使用50∶50石油醚(40-60℃)∶EtOAc作为洗脱剂。在真空中蒸发纯的级分，得到产物(4.33g，10.3mmol，74％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H，ArH)，7.24(s，1H，ArH)，5.60(d，1H，J＝9.89Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.69(d，1H，J＝9.89Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.62(dd，1H，J＝9.89，3.12Hz，11a)，4.26-4.19(m，1H，3)，3.95(s，3H，OMe)，3.94(s，3H，OMe)，3.81-3.49(m，4H，SEM 1＝CH2+1+3)，2.82-2.71(m，1H，1)，0.95(t，2H，J＝2.01Hz，SEM 2＝CH2)，-0.04(s，9H，SEM CH3)；13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ206.8，168.8，165.9，152.4，147.5，134.0，120.4，111.1，105.6，78.2，67.2，56.2，54.8，52.3，37.3，18.3，-1.3。
(11aS)-5，10，11，11a-四氢-7，8-二甲氧基-10-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-5，11-二氧代-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300351
(9)
向剧烈搅拌着的8(2.0g，4.77mmol)的无水DCM(100mL)溶液一次性加入无水吡啶(0.46mL，0.452g，5.73mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。一次性快速加入无水三氟甲磺酸酐(1.25mL，1.48g，5.25mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。将变暗的均匀反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3(200mL)中，混合物用DCM萃取(3×50mL)。合并有机层，用水(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，蒸发，得到粗产物，经过快速柱色谱纯化，使用80∶20石油醚∶EtOAc作为洗脱剂。在真空中蒸发纯的级分，得到产物(9)，为黄色油(1.79g，3.25mmol，68％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.15(t，1H，J＝2.01Hz，H3)，5.53(d，1H，J＝10.07Hz，SEM氨基缩醛CH2)，4.68(d，1H，J＝9.89Hz，SEM氨基缩醛CH2)。
实施例1：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-萘基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300352
-5-酮(11)的合成
(a)2-(2-萘基)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300354
-5-酮(10)
向9(517mg，0.93mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(300mg，2.83mmol)、2-萘代硼酸(171mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌96小时。将反应混合物用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过快速柱色谱纯化，使用含70％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到纯产物10，为黄色油。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.85-7.71(m，4H，Ar-H x 4)，7.67-7.54(m，2H，H-3，Ar-H x 1)，7.52-7.39(m，3H，H-6，Ar-H x 2)，7.33-7.27(s，1H，H-9)，5.58(d，1H，J＝9.93Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.79-4.66(m，2H，N-CH2-OSEM x 1，H-11a)，4.11(d，1H，J＝16.28Hz，H-1x 1)，3.97 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.90-3.65(m，2H，O-CH2-SEM)，3.28(dd，1H，J＝10.92，16.23Hz，H-1x 1)，1.00(t，2H，J＝8.23Hz，CH2-SEM)，0.04(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-萘基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-酮(11)
向搅拌着的10(971mg，1.8mmol)在无水乙醇(19mL)与无水THF(37mL)混合物中的溶液以两小时间隔分三批加入固体硼氢化钠(654mg，17.2mmol)，在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、水(30mL)和硅胶(18.3g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物11，为黄色粉末(151mg，0.39mmol，22％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.9(d，1H，J＝4.0Hz，H11)，7.86-7.40(m，8H，H3，H6，6x Ar-H)，6.85(s，1H，H9)，4.48(dt，1H，J＝4.9，11.2Hz，H11a)，3.98 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.80-3.46(m，2H，2x H1)。
实施例2：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-叔丁基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300371
-5-酮(13)的合成
Figure C20038010837300372
(a)2-(4-叔丁基苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300373
-5-酮(12)
向9(502mg，0.91mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(302mg，2.85mmol)、4-叔丁基苯代硼酸(177mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌41小时。将反应混合物用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物12(408mg，0.76mmol，84％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.45-7.29(m，7H，H-6 & H-3 & H-9 &Ar-H x 4)，5.56(d，1H，J＝9.97Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.78-4.55(m，2H，N-CH2-OSEM x 1，H-11a)，4.04-3.60(m，.9H，7-& 8-MeO和H-1x 1 &O-CH2-SEM)，3.16(dd，1H，J＝10.35，15.52Hz，H-1x 1)，1.38-1.21(多个单峰，非所有甲基等同，9H，t-Bu(CH3)3)，1.04-0.80(m，2H，CH2-SEM)，0.09-(-0.04)(多个单峰，非所有甲基等同，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-叔丁基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300374
-5-酮(13)
向搅拌着的12(398mg，0.74mmol)在无水乙醇(7.5mL)与无水THF(15mL)混合物中的溶液在0、5和30小时分三批加入硼氢化钠(531mg，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌44小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、水(25mL)和硅胶(7.5g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物13，为黄色玻璃状固体(193mg，0.49mmol，67％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.89(d，1H，J＝3.94Hz，H11)，7.58-7.17(m，6H，H3，H6，4x Ar-H)，6.84(s，1H，H9)，4.49-4.35(m，1H，H11a)，4.05-3.51(m，7H，7-& 8-MeO，H1)，3.49-3.33(m，1H，H1)，1.34(s，9H，Ar-tBu)。
实施例3：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氯苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-酮(15)的合成
Figure C20038010837300382
(a)2-(4-氯苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300383
-5-酮(14)
向9(500mg，0.90mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(300mg，2.83mmol)、氯苯代硼酸(155.28mg，1.00mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌46小时，此时加入另外的氯苯代硼酸(155mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)。将溶液搅拌另外44小时，然后用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。溶液经硫酸镁干燥，经过快速柱色谱纯化，使用含70％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到纯产物14，为棕色的油(411mg，0.86mmol，95％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.46-7.22(m，7H，H-3 & H-6 & Ar-H x4 & H-9)，5.55(d，1H J＝9.92Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.77-4.61(m，2H，N-CH2-OSEM x 1 & H-11a)，4.01-3.87(m，7H，H-1x 1和7-& 8-MeO)，3.87-3.63(m，2H，O-CH2-SEM)，3.13(ddd，1H，J＝2.09，10.56，16.15Hz，H-1x 1)，0.98(t，2H，J＝8.20Hz，CH2-SEM)，0.03(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氯苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300391
-5-酮(15)
向搅拌着的14(386mg，0.75mmol)在无水乙醇(7.5mL)与无水THF(15mL)混合物中的溶液在0、5和12小时分三批加入硼氢化钠(531mg，14mmol)，在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、水(25mL)和硅胶(7.5g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物15，为黄色固体(97.5mg，0.26mmol，35％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.90(d，1H，J＝3.9Hz，H11)，7.53(s，1H，H6)，7.50(bs，1H，H3)，7.32(s，4H，4x Ar-H)，6.84(s，1H H9)，4.44(ddd，1H，J＝4.1，5.3，11.4Hz，H11a)，3.97 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.58(ddd，1H，J＝1.98，11.6，16.3Hz，H1)，3.4(ddd，1H，J＝1.7，5.4，16.3Hz，H1)。
实施例4：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氟苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300392
-5-酮(17)的合成
Figure C20038010837300401
(a)2-(4-氟苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300402
-5-酮(16)
向9(500mg，0.90mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(308mg，2.91mmol)、4-氟苯代硼酸(139mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌93小时。将反应混合物用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物16，为黄色油(441mg，0.88mmol，99％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.45-7.32(m，5H，H-6 & H-3 & Ar-H x2)，7.27(s，1H，H-9)，7.04(t，2H，Ar-H x 2)，5.56(d，1H，J＝9.80Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.72(d，1H，J＝9.49Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.65(dd，1H，J＝3.28，10.17Hz，H-11a)，4.04-3.88(m，7H，7-& 8-MeO和H-1x 1)，3.88-3.64(m，2H，O-CH2-SEM)，3.14(ddd，1H，J＝2.26，10.57，16.25Hz，H-1x 1)，0.99(t，2H，J＝8.33Hz，CH2-SEM)，0.03(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-氟苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300403
-5-酮(17)
向搅拌着的16(429mg，0.861mmol)在无水乙醇(8.6mL)与无水THF(17.2mL)混合物中的溶液在0和5小时分两批加入硼氢化钠(201mg，5.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、水(25mL)和硅胶(8.6g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物17，为黄色玻璃状固体(139mg，0.39mmol，46％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.90(d，1H，J＝3.9Hz，H11)，7.53(s，1H，H6)，7.45(s，1H，H3)，7.40-7.20(m，1H，1x Ar-H)，7.10-6.90(m，3H，3xAr-H)，6.84(s，1H，H9)，4.43(ddd，1H，J＝4.1，5.4，11.4Hz，H11a)，3.97 &3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.69-3.50(m，1H，H1)，3.39(ddd，1H，J＝1.5，5.3，16.3Hz，H1)。
实施例5：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-甲基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300411
-5-酮(19)的合成
Figure C20038010837300412
(a)2-(2-甲基苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300413
-5-酮(18)
向9(500mg，0.90mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(300mg，2.83mmol)、2-甲基苯代硼酸(135mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物18，为黄色的油(439mg，0.89mmol，98％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.44-7.09(m，7H，H-6 & H-3 & H-9 &Ar-H x 4)，5.59(d，1H，J＝9.97Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.78-4.50(m，2H，N-CH2-OSEM x 1，H-11a)，4.06-3.60(m，9H，7-& 8-MeO，O-CH2-SEM，H-1x 1)，3.22(dd，1H，J＝10.23，16.31Hz，H-1x 1)，2.48(bs，3H，Ar-2-Me)，1.06-0.79(m，2H，CH2-SEM)，0.03(bs，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-甲基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300421
-5-酮(19)
向搅拌着的18(429mg，0.87mmol)在无水乙醇(8.5mL)与无水THF(17.5mL)混合物中的溶液在0、5和12小时分三批加入硼氢化钠(500mg，13.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、冰水(25mL)和硅胶(8.5g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物19，为黄色固体(74mg，0.21mmol，25％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.92(d，1H，J＝3.9Hz，H11)，7.55(s，1H，H6)，7.34-7.14(m，5H，H3，4x Ar-H)，6.85(s，1H，H9)，4.39(dt，1H，J＝4.7，11.4Hz，H11a)，3.97 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.78-3.59(m，1H，H1)，3.47(dd，1H，J＝5.2，16.2Hz，H1)，2.49(s，3H，Ar-CH3)。
实施例6：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-乙基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300422
-5-酮(21)的合成
Figure C20038010837300423
(a)2-(4-乙基苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300431
-5-酮(20)
向9(501mg，0.91mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(302mg，2.85mmol)、4-乙基苯代硼酸(149mg，0.993mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌41小时。将反应混合物用乙酸乙酯(220mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物20，为黄色固体(342mg，0.67mmol，74％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.46-7.15(m，7H，H-6 & H-3 & H-9 &Ar-H x 4)，5.57(d，1H，J＝9.88Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.72(d，1H，J＝9.95Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.65(dd，1H，J＝3.52，10.85Hz，H-11a)，4.03-3.88(m，7H，7-& 8-MeO和H-1x 1)，3.88-3.64(m，2H，O-CH2-SEM)，3.16(dd，1H，J＝10.84，16.51Hz，H-1x 1)，2.66(q，2H，J＝7.68Hz，Ar-CH2-Me x 2)，1.24(t，3H，J＝7.57Hz，ArCH2-CH3)，0.99(t，2H，J＝8.29Hz，CH2-SEM)，0.04(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(4-乙基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-酮(21)
向搅拌着的20(429mg，0.87mmol)在无水乙醇(8.5mL)与无水THF(17.5mL)混合物中的溶液在0、5和12小时分三批加入硼氢化钠(500mg，13.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、冰水(25mL)和硅胶(8.5g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物21，为黄色固体(74mg，0.21mmol，25％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.92(d，1H，J＝3.9Hz，H11)，7.55(s，1H，H6)，7.34-7.14(m，5H，H3，4x Ar-H)，6.85(s，1H，H9)，4.39(dt，1H，J＝4.7，11.4Hz，H11a)，3.97 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.78-3.59(m，1H，H1)，3.47(dd，1H，J＝5.2，16.2Hz，H1)，2.49(s，3H，Ar-CH3)。
实施例7：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-噻吩)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-酮(23)的合成
Figure C20038010837300442
(a)2-(2-噻吩)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300443
-5-酮(22)
向9(500mg，0.90mmol)的乙醇/水/苯(20/20/20mL)溶液加入碳酸钠(305mg，2.88mmol)、2-噻吩代硼酸(127mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌164.5小时，在80℃下回流另外4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物22，为黄色油(353mg，0.73mmol，80％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.39(s，1H，H-6)，7.32-7.17(m，3H，H-3，H-9，Ar-H x 1)，7.06-6.94(m，2H，Ar-H x 2)，5.56(d，1H，J＝9.97Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.71(d，1H，J＝9.91Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.64(dd，1H，J＝3.51，10.56Hz，H-11a)，4.02-3.88(m，7H，7-& 8-MeO，H-1x 1)，3.88-3.63(m，2H，O-CH2-SEM)，3.18(ddd，1H，J＝2.38，10.76，16.11Hz，H-1x 1)，0.99(t，2H，J＝8.24Hz，CH2-SEM)，0.04(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-噻吩)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-5-酮(23)
向搅拌着的22(333mg，0.69mmol)在无水乙醇(6.9mL)与无水THF(13.8mL)混合物中的溶液在0、7和14小时分三批加入硼氢化钠(520mg，13.7mmol)，在室温下搅拌30小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、水(25mL)和硅胶(6.9g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物23，为黄色固体(49.6mg，0.15mmol，21％收率)。
MS(ES)m/z(相对强度)：389.2(22)，373.2(14)，341(8)，194.3(100)。
实施例8：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-呋喃)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300451
-5-酮(25)的合成
Figure C20038010837300452
(a)2-(2-呋喃)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300453
-5-酮(24)
向搅拌着的9(700mg，1.27mmol)、LiCl(161mg，3.8mmol)与2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.526mL，615mg，1.65mmol)在无水THF(20mL)中的混合物中加入催化量的四(三苯膦)钯(0)(5mol％，73mg，0.063mmol)，在回流下加热2.5小时。将冷却了的反应混合物用DCM(100mL)稀释，混合物用10％氢氧化铵水溶液(100mL)洗涤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，进一步经过快速色谱纯化，使用己烷∶EtOAc的75∶25混合物作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发溶剂，得到产物24(484mg，1.03mmol，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(s，2H)，7.27(s，1H)，7.23(d，J1＝1.5Hz，1H)，6.37(dd，J1＝1.7Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.26(d，J1＝3.2Hz)，5.52(d，J＝10Hz，1H，SEM)，4.67(d，J＝10Hz，1H，SEM)，4.58(dd，J1＝3.3Hz，J2＝10.6Hz，1H，H11a)，3.91(s，3H，OMe)，3.90(s，3H，OMe)，3.86-3.74(m，2H，1SEM，1H1)，3.69-3.63(m，1H，1SEM)，3.05(ddd，J1＝2.0Hz，J2＝10.6Hz，J3＝15.8Hz，1H1)，0.95(m，2H，SEM)，0(s，9H，SEM)。
13C NMR(CDCl3)δ169.5，163，153.4，150.6，148.7，143.7，135，122.6，122.4，117.7，112.7，108.6，107.2，79.7，68.51，58.75，57.5，31.8，19.7，0。
IR 2952，1689，1640，1606，1518，1453，1430，1358，1276，1248，1209，1102，1069，1010，858，836，787，757。
MS ES+471.2(M+H，100％)，353.1(65％)。
[a]d＝+175°，c＝20mg/10mL，T＝18.6℃，CHCl3。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2-呋喃)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300461
-5-酮(25)
在室温下，向迅速搅拌着的24(400mg，0.85mmol)在无水EtOH(3mL)与无水THF(7mL)的混合物中的溶液一次性加入固体硼氢化钠(NaBH4，95mg，2.51mmol)，搅拌4小时。加入更多的硼氢化钠(60mg，1.58mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用冷水(50mL)稀释，用EtOAc萃取(2×30mL)。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，与硅胶(1g)在EtOH(10mL)和水(5mL)中搅拌过夜。然后过滤混合物，借助旋转蒸发除去过量EtOH。其余混合物用EtOAc萃取(2×20mL)。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。过滤，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，经过快速柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc的60∶40混合物洗脱。合并纯的级分，得到25，为黄色固体(80mg，0.246mmol，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝4.0Hz，1H，H-11)，7.54(s，1H)，7.42(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.84(s，1H)6.44(dd，J1＝1.7Hz，J2＝3.2Hz，1H)，6.28(d，J＝3.2Hz，1H)，4.41(m，1H，H11a)，3.98(s，3H，MeO)，3.96(s，3H，MeO)，3.50(m，1H1)，3.35(ddd，J1＝1.6Hz，J2＝5.2Hz，J2＝16.2Hz，1H，1H1)。
13C NMR(CDCl3)δ163.8，162.8，153.4，150.7，149.3，143.9，141.8，124.3，120.5，115.8，113.1，112.9，111.3，108.2，57.7，57.6，55.2，36。
IR 3117，2936，1626，1601，1559，1508，1450，1426，1377，1344，1265，1215，1102，1072，1039，1007，956，914，882，778，730。
MS ES+325.1(M+H，100％)。
[a]d＝+457°，c＝15mg/10mL，T＝20℃.CHCl3。
实施例9：(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2，6-二甲基苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300471
-5-酮(27)的合成
Figure C20038010837300472
(a)2-(2，6-二甲基苯)-7，8-二甲氧基-10-(2-三甲代甲硅烷基乙氧基甲基)-1，11a-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300473
-5-酮(26)
向9(500mg，0.90mmol)的乙醇/水/苯(2/2/6mL)溶液中加入碳酸钠(300mg，2.85mmol)、2，6-二甲基苯代硼酸(149mg，0.99mmol)和四(三苯膦)钯(0)(30mg)，在室温下搅拌306.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经过自动快速柱色谱纯化，使用含100-50％己烷的乙酸乙酯梯度系统作为洗脱剂，得到纯产物26(218mg，0.43mmol，47％收率)。
1H(250MHz，CDCl3)NMR：δ7.42(s，1H，H-6)，7.28(s，1H，H-9)，7.22-7.02(m，3H，Ar-H x 3)，6.82(bs，1H，H-3)，5.62(d，1H，J＝9.85Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.74(d，1H，J＝9.72Hz，N-CH2-OSEM x 1)，4.64(dd，1H，J＝3.08，10.51Hz，H-11a)，3.96 & 3.94(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.89-3.64(m，3H，O-CH2-SEM，H-1x 1)，3.02(ddd，1H，J＝2.39，10.58，16.89Hz，H-1x 1)，2.32(s，6H，Ar-2，6-二Me x 6)，1.00(t，2H，J＝8.27Hz，CH2-SEM)，0.03(s，9H，SEM-Si(CH3)3)。
(b)(11aS)-1，11a-二氢-7，8-二甲氧基-2-(2，6-二甲基-苯)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure C20038010837300481
-5-酮(27)
向搅拌着的26(208mg，0.41mmol)在无水乙醇(4.1mL)与无水THF(8.2mL)混合物中的溶液在0和24小时分两批加入固体硼氢化钠(276mg，7.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌47小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。在真空中蒸发有机层。将粗产物用乙醇(50mL)、冰水(25mL)和硅胶(8.2g)处理，在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤，产物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤，在真空中蒸发，得到粗产物，用快速柱色谱纯化，使用含70-50％己烷的乙酸乙酯作为洗脱剂。合并纯的级分，在真空中蒸发，得到纯产物27，为黄色固体(43.3mg，0.12mmol，29％收率)。
1H(250MHZ，CDCL3)NMR：δ7.92(d，1H，J＝3.9Hz，H11)，7.55(s，1H，H6)，7.34-7.14(m，5H，H3，4x Ar-H)，6.85(s，1H，H9)，4.39(dt，1H，J＝4.7，11.4Hz，H11a)，3.97 & 3.95(2s，6H，7-& 8-MeO)，3.78-3.59(m，1H，H1)，3.47(dd，1H，J＝5.2，16.2Hz，H1)，2.49(s，6H，Ar-CH3)。
生物学测定法
体外-克隆生成细胞系
为了测定所合成化合物的活性，在无菌条件下将皮下连续传代生长于胸腺发育不全裸鼠(Naval Medical Research Institute，USA nu/nu株)中的实体人肿瘤异种移植物摘除，机械分解，随后与酶合剂在37℃RPMI 1640培养基(Life Technologies)中孵育30分钟，所述酶合剂由胶原酶(41U/ml，Sigma)、DNA酶I(125U/ml，Roche)、透明质酸酶(1000U/ml，Sigma)和分散酶II(1.0U/ml)组成。使细胞通过200μm和50μm筛目大小的筛子，用无菌PBS缓冲液洗涤两次。利用锥虫蓝排除法在Neubauer血细胞计数计中测定活细胞百分比。所生成的细胞如下：
乳腺MACL MCF7
肾9442
肺629L
黑素瘤MEXF 462NL
克隆生成测定法以24孔格式、按照改进的两层琼脂测定法进行，如Hamburger，A.W.和Salmon，S.E.，Science，197，461-643(1977)所介绍。底层由0.2mL/孔Iscove′s改性Dulbecco培养基(补充有20％胎牛血清和1％庆大霉素)和0.75％琼脂组成。向补充有0.4％琼脂的0.2mL相同培养基中加入4×104至8×104个细胞，平板接种在底层上的24多孔平皿。通过连续暴露(药物覆盖)在0.2mL培养基中，施加供试化合物。每一平皿包括六个含有载体的对照孔，以及药物处置组，6种浓度一式三份。将培养物在37℃和7.5％CO2潮湿气氛中孵育8-20天，利用倒置显微镜密切监测集落的生长。在此期间，体外肿瘤生长引起集落形成，直径＞50μm。在最大集落形成之时，利用自动图象分析系统(OMNICOM FASIV，Biosys GmbH)进行计数。在评价前24小时，将活的集落用2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑鎓的无菌水溶液(1mg/ml，100μl/孔)染色。
将化合物浓度对细胞活力作图，测定供试化合物的IC50值。
测试了下列化合物(Cooper.N.等人，Chem.Commun.，16，1764-1765(2002)和WO00/12508)作为对比：
Figure C20038010837300491
结果如下表所示。
表1-乳腺MACL MCF7
  化合物   IC50(nM)
  C1   19.33
  C2   1.96
  C3   1.59
  11   0.22
  13   0.26
  15   0.15
  19   0.35
  21   ＜0.1
  23   0.35
表2-肾RXF 944L
  化合物   IC50(nM)
  C1   20.50
  C2   1.50
  C3   0.89
  17   0.17
  21   ＜0.1
表3-肺629L
  化合物   IC50(nM)
  C1   44.50
  C2   5.00
  C3   8.00
  19   1.00
  21   0.36
表4-黑素瘤MEXF 462NL
  化合物   IC50(nM)
  C1   40.00
  C2   2.85
  C3   2.00
  21   ＜0.1
NCI体外细胞毒性研究
国家癌症研究所(NCI)，Bethesda，Maryland，USA具有体外细胞毒性筛选系统，由大约60种人肿瘤细胞系组成，测试最少五种浓度的化合物对它们的作用，每种浓度相差10倍。采用48小时连续暴露方案，其中利用SRB蛋白测定法估计细胞活力或生长。
方法
针对大约60种人肿瘤细胞系评价供试化合物。Monks和合作者详细描述了NCI筛选程序(Monks，A等人，Journal of the National CancerInstitute，1991，83，757)。简而言之，根据特定细胞类型和预计靶细胞密度(基于细胞生长特征为5000-40,000细胞每孔)稀释细胞悬液，用吸移管(100μL)加入到96孔微量滴定平板中。使细胞在37℃下预孵育24小时，以供稳定。在零时间以100μL等分试样向各孔加入两倍于预期测试浓度的稀释液。以五种10倍稀释比例(10-4、10-5、10-6、10-7和10-8μM)评价供试化合物。将供试化合物在5％CO2气氛和100％湿度下孵育48小时。然后利用磺基罗丹明B测定法测定细胞。利用平板读数器读取光密度，利用微型计算机将读数加工成GI50值(以摩尔计)，这是限制细胞生长至50％所需的剂量。
这些研究的结果可总结如下，将跨越全部所测试细胞系的log GI50取平均，推导MG_MID值，该值显示：化合物25(MG_MID＝-7.18)较化合物23(MG_MID＝-6.34)更有效。
供初步体内测试的NCI中空纤维测定法
NCI的治疗学发展计划的生物学实验分支已经采取一种初步体内筛选工具来评估经过大规模体外细胞筛选的化合物的潜在抗癌活性。就这些测定法而言，将人肿瘤细胞培养在聚偏氟乙烯(PVDF)中空纤维中，将每种细胞系样品植入小鼠的两个生理区室(腹膜内和皮下)。每只供试小鼠接受总计6支纤维(3支腹膜内，3支皮下)，代表了3种不同的癌细胞系。将这些小鼠用各为2种测试剂量的潜在抗癌化合物借助腹膜内途径处理，采用QD x 4处理方案。载体对照由6只仅接受化合物稀释剂的小鼠组成。在最后处置天后的当天收集纤维培养物。为了评估抗癌效果，利用formazyn染剂(MTT)转化测定法测定每一细胞系的活细胞质量。由此，使用化合物处置样品的平均光密度除以载体对照的平均光密度，可以计算T/C％。另外，可以测定每份样品的细胞质量净增长，因为在植入小鼠当天评估了纤维培养物样品的活细胞质量。因而，可以评估供试化合物的抑制细胞生长能力和杀细胞能力。
一般而言，针对最少12种人癌细胞系测试每种化合物。这代表总计4项实验，因为每项实验含有3种细胞系。数据以2种化合物剂量分别对每一细胞系的T/C％报告，对腹膜内和皮下样品单独计算数值。
基于若干中空纤维测定标准选择化合物，以供进一步在标准皮下异种移植模型中进行体内测试。这些包括：(1)在48种可能的测试组合(12种细胞系x 2个部位x 2种化合物剂量)中有10种的T/C％为50或50以下；(2)在24种可能的组合中最少有4种有一定距离的活性(activity ata distance)(腹膜内药物/皮下培养物)；和/或(3)任一植入部位的净细胞杀死率为1种或1种以上细胞系。为了简化评价，采取了一种可迅速评价给定化合物活性的点系统(point system)。就此而言，对导致活细胞质量减少50％或更多的每种化合物剂量赋值为2。单独对腹膜内和皮下样品评分，以便可以评价标准(1)和(2)。安排联合IP+SC评分为20、SC评分为8或者净细胞杀死率为一种或多种细胞系的化合物以供异种移植测试。这种对比表明，如果采用中空纤维测定法作为初始体内筛选工具，则错失活性化合物的可能性非常低。除了这些标准以外，其他因素(例如独特的结构、作用机理)也可以导致化合物被安排进行异种移植测试，而无需化合物满足这些标准。
在这些测定法的变体中测试了某些本发明化合物，以评估它们对肾细胞系和黑素瘤细胞系的活性。在黑素瘤测定法中，仅使用6种细胞系，因此安排联合IP+SC评分为10或者SC评分为4的化合物供异种移植测试。在肾测定法中，仅使用3种细胞系，因此安排联合IP+SC评分为5或者SC评分为2的化合物以供异种移植测试。
该测定法的结果列在下表5和6中，包括一些公开在Cooper.N.等人，Chem.Commun.，16，1764-1765(2002)和WO00/12508中的化合物的结果：
表5-肾
  化合物   IP   SC   IP+SC
  C1   0   0   0
  C3   2   0   2
  13   4   2   6
  27   4   4   8
表6-黑素瘤
  化合物   IP   SC   IP+SC
  C1   4   0   4
  C3   0   2   2
  13   2   4   6
  19   4   4   8
  21   10   0   10
基于这些结果，在NCI程序的下一阶段(异种移植)选择化合物13和27对肾癌进行测试，而选择化合物12和21对黑素瘤进行测试。

Claims (8)

1.式(I)化合物及其盐、溶剂合物和前体药物，
Figure C2003801083730002C1
其中：
R6和R9为H；
R7为OR；R8为OR，除非该化合物为二聚物；
其中R选自C1-7烷基和C5-20芳基；或者
该化合物是二聚物，每一单体是式(I)，其中每一单体的R8基团一起构成连接单体的式-X-R”-X-的二聚物桥，其中R”是C3-12亚烷基，该链可以被一个或多个选自O、S、NH的杂原子和/或选自苯或吡啶的芳族环中断，且每一X独立地选自O、S或NH；
或者R6至R9中的任一对相邻基团一起构成基团-O-(CH2)p-O-，其中p是1或2；且
R2选自：
(i)萘基；
(ii)噻吩基或呋喃基；和
(iii)被下列基团取代的苯基：
(a)一个或多个氯代或氟代基团；
(b)乙基或丙基；
(c)4-叔丁基；
(d)2-甲基；或
(e)2-与6-位的两个甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自：
(i)萘基；
(ii)噻吩基或呋喃基；和
(iii)被下列基团取代的苯基：
(a)一个或多个氯代或氟代基团；
(b)乙基或丙基；
(c)4-叔丁基；或
(d)2-甲基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2选自：
(i)萘基；
(ii)噻吩基；和
(iii)被下列基团取代的苯基：
(a)一个或多个氯代或氟代基团；
(b)乙基或丙基；
(c)4-叔丁基；或
(d)2-甲基。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R9是H。
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R6是H。
6.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R7和R8选自OMe和OCH2Ph，其中该化合物不是二聚物。
7.药物组合物，含有权利要求1至6任意一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求1至6任意一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
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