CN1832939B - 用于治疗癌症或病毒病的三杂环化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型三杂环化合物及其可药用盐，其中Q1为-O-、-S-或-N(R1)-，Q2为-C(R3)-或-N-，Q3为-C(R5)-或-N-，Q4为-C(R9)-或-N-；包括三杂环化合物的组合物，和包括给用三杂环化合物用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病症的方法。本发明的化合物、组合物和方法还可用于抑制癌细胞或赘生性细胞的生长，治疗或预防病毒感染，或抑制病毒的复制和/或传染性。

Description

用于治疗癌症或病毒病的三杂环化合物、组合物和方法
相关申请
本申请要求2003年5月30日提交的申请60/474,741的优先权，所述文献的全部公开被全文并入本文作为参考。
1.技术领域
本发明涉及三杂环化合物、包括三杂环化合物的组合物、以及可用于通过给用有效量的三杂环化合物治疗或预防癌症(cancer)或肿瘤(neoplastic)病症的方法。本发明的化合物、组合物和方法还可用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病，或抑制癌细胞或赘生性细胞的生长、治疗或预防病毒感染、或抑制病毒的复制或传染性。
2.背景技术
2.1癌症和肿瘤疾病
在全世界，癌症影响约2000万成人和儿童，并且在今年将有超过900万的新病例(International Agency for Research on Cancer；www.irac.fr)。根据美国癌症协会(American Cancer Society)报道，仅在美国，预计今年有约563,100美国人死于癌症，每天超过1500人死于癌症，已经有将近500万人死于癌症，并且已经诊断了大约1200万的新病例。
目前，癌症治疗包括手术、化疗和/或放疗以根除患者中的赘生性细胞(参见例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，Scientific American：Medicine，第三卷，Rubenstein andFederman，eds.，第十二章，第四节)。所有这些方法对患者造成显著的缺点。例如，手术可能由于患者的健康问题而不适合、或者为患者所不能接受。另外，手术不能完全除去赘生性组织。放疗只有在被放射的赘生性组织表现出比正常组织更高的放射灵敏性时才有效，并且放疗还可经常引起严重的副作用(Id.)。对于化疗，目前有多种化疗剂用于治疗肿瘤疾病。然而，尽管目前有多种化疗剂，但是化疗具有许多缺点(参见例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，Scientific American：Medicine，第三卷，Rubenstein andFederman，eds.，第十二章，第十节)。几乎所有的化疗剂都具有毒性，并且化疗引起显著的、并且经常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑郁、免疫抑制等。另外，许多肿瘤细胞有抗药性或通过多耐药性形成对化疗剂的抗药性。
Tamura等人在JP93086374中公开了metacycloprodigiosin和/或灵杆菌素-25C可用于治疗白血病，但是只提供了灵杆菌素-25C体外抗L-5178Y细胞的活性。Hirata等人的JP-10120562公开了使用环灵杆菌素(cycloprodigiosin)作为液泡ATP酶质子泵抑制剂，并阐明环灵杆菌素可能具有抗癌增强活性。Hirata等人的JP-10120563公开了使用环灵杆菌素作为白血病治疗药物、作为免疫抑制剂和作为细胞程序死亡诱导物。Kirin Brewery Co.Ltd的JP61034403描述了灵杆菌素用于增加白血病小鼠的存活时间。Boger，1988，J.Org.Chem.，53：1405-1415公开了灵杆菌素、prodigiosene和2-甲基-3-戊基prodigiosene对小鼠P388白血病细胞的体外细胞毒活性。The National CancerInstitute(参见NCI/NIH的Developmental Therapeutics Program的网址)公开了得自人癌细胞系筛选的结果，包括丁基环庚基-prodiginine HCl的筛选，然而，该筛选没有指出筛选的化合物对癌细胞有选择性(如与正常细胞比较)。
因此，本领域中非常需要新的化合物和组合物和方法，用于治疗癌症或肿瘤疾病而有较少的或没有上述副作用。另外，需要癌症治疗能够提供特异性增加和毒性降低的癌细胞特异性治疗。
2.2病毒和疾病
除癌症之外，有多种人类和动物疾病源于致命性病毒感染和机会性病毒感染(参见Belshe(Ed.)1984 Textbook of Hurnan Virology，PSGPublishing，Littleton，MA)。各种组织，包括呼吸道、CNS、皮肤、泌尿生殖道、眼睛、耳、免疫系统、胃肠道和肌骨胳系统的病毒病影响着各年龄段的许许多多的人(参见Table 328-2：Wyngaarden and Smith，1988，Cecil Textbook of Medicine，第18版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第1750-1753页)。
虽然已经在有效的抗病毒治疗策略方面作了相当的努力，但病毒感染继续在全世界威胁数百万人的生命。通常，开发抗病毒药物的努力集中于病毒生命周期的几个阶段(参见例如，Mitsuya，H.等人，1991，FASEB J.5：2369-2381，discussing HIV)。然而，与多种当前抗病毒药物的使用相关的共同缺点为其有害的副作用，如对宿主的毒性或被某些病毒株耐受。
因此，本领域中需要使得可对病毒病进行安全和有效的治疗而没有上述缺点的抗病毒的化合物、组合物和方法。
在本申请的背景技术中对任何参考文献的引证或标识不是对这种参考文献作为本发明的现有技术的承认。
3.发明内容
本发明涉及式(Ia)的化合物及其可药用盐：
其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
本发明另外提供组合物，其包括可药用载体或介质以及有效量的式(Ia)的化合物及其可药用盐：
Figure G2004800222923D00071
其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-CR14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
另一方面，本发明提供治疗患者的癌症的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ia)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对于式(Ia)化合物的定义。
另一方面，本发明提供治疗患者中病毒或病毒感染的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ia)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对于式(Ia)的化合物的定义。
另一方面，本发明涉及可用于制备式(Ia)的三杂环化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供制备式(Ia)的化合物的方法：
Figure G2004800222923D00111
其包括在有机溶剂和质子酸的存在下使式II的化合物
与式(iv)的化合物：
在足够产生式(Ia)化合物的温度下接触足够产生式(Ia)化合物的时间，其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(Ia)的化合物的方法：
Figure G2004800222923D00151
该方法包括步骤：
(a)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下使式(II)的化合物
与式(v)的化合物
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，
在足够产生式(vi)化合物的温度下接触足够产生式(vi)化合物的时间，
其中M如上定义；和
在足够产生式(Ia)的化合物的温度下用H+供体对式(vi)的化合物质子化足够产生式(Ia)的化合物的时间，
其中
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-xNR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
本发明另外提供组合物，其包括可药用载体或介质和有效量的式(Ib)的化合物或其可药用盐：
其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7和R8独立地为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-苄基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
另一方面，本发明提供治疗患者的癌症的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ib)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对于式(Ib)的化合物的定义。
另一方面，本发明提供治疗患者的病毒或病毒感染的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ib)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对于式(Ib)的化合物的定义。
本发明还包括式(II)的化合物：
Figure G2004800222923D00231
其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7和R8独立地为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-苄基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-C7-C12(苯基)烷基、-C7-C12(萘基)烷基、-C7-C12(苯基)烯基、-C7-C12(萘基)烯基、-C7-C12(苯基)炔基、-C7-C12(萘基)炔基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物或其可药用盐(“三杂环化合物”)可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的患者的癌症或肿瘤疾病、抑制癌细胞或赘生性细胞的生长，治疗或预防需要这种治疗或预防的患者的病毒感染、或抑制病毒的复制或传染性。
本发明另外提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制癌细胞或赘生性细胞的生长的方法，其包括使癌细胞或赘生性细胞接触有效量的三杂环化合物。
本发明另外提供治疗或预防病毒感染的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制病毒的复制或传染性的方法，其包括使病毒或被病毒感染的细胞接触有效量的三杂环化合物。
另一方面，本发明涉及可用于制备式(Ib)的三杂环化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供制备式(Ib)的化合物的方法：
该方法包括步骤：
(a)在有机溶剂和质子酸的存在下使式(II)的化合物
与式(vi)的化合物
Figure G2004800222923D00262
在足够产生式(Ib)的化合物的温度下接触足够产生式(Ib)的化合物的时间，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ib)的三杂环化合物的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(Ib)的化合物的方法：
该方法包括步骤：
(a)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下使(II)的化合物
Figure G2004800222923D00271
与式(v)的化合物
Figure G2004800222923D00272
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，
在足够产生式(vi)的化合物的温度下接触足够产生式(vi)的化合物的时间以产生式(vi)的化合物：
其中M如上定义；和
(b)在足够产生式(Ib)的化合物的温度下用H+供体对式(vi)的化合物质子化足够产生式(Ib)的化合物的时间，
其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ib)的化合物的定义。
另一方面，本发明提供制备式(II)的化合物的方法：
Figure G2004800222923D00281
该方法包括在有机溶剂、碱和Ni或Pd催化剂的存在下使式(iii)的化合物
与式(ii)的化合物或与式(iia)的化合物
Figure G2004800222923D00283
在足够形成式(II)化合物的温度下接触足够形成式(II)化合物的时间，
其中Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上对式(II)的三杂环化合物的定义，并且其中R15独立地为C1-C8烷基、环烷基或苯基。
在具体的实施方案中，三杂环化合物为以下的化合物1或其可药用盐：
Figure G2004800222923D00291
化合物1。
在另一个实施方案中，三杂环化合物为化合物1的酒石酸盐。
在另一个实施方案中，三杂环化合物为化合物1的甲磺酸盐。
在其它实施方案中，三杂环化合物为化合物1的前药。在更具体的实施方案中，化合物1的前药为化合物66或化合物67或其可药用盐。
Figure G2004800222923D00301
化合物66                                              化合物67
磷酸单-[2-(3-{2-[5-(3，5-二甲基-    磷酸单-(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-
1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-       2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-
5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-1，1-二    吲哚-1-甲酰基}-苄基)酯
甲基-3-氧代丙基)-3-甲基-苯基]
酯
本发明涉及式(Ic)的化合物及其可药用盐：
Figure G2004800222923D00302
其中：
Q1为-O-、-S-或-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-或-N-；
Q3为-C(R5)-或-N-；
Q4为-C(R9)-或-N-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元环，条件是如果Q3为-C(R5)-和m＝0，则R5不为H；
R6为-H、卤素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
在某些具体的实施方案中，-O-苄基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R7为3-甲氧基苄氧基。
在某些具体的实施方案中，-苯基未被取代。
在某些具体的实施方案中，R14为苯基二甲基-胺。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苯基二甲基-胺。
在某些具体的实施方案中，R7为-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具体的实施方案中，R14为苄氧基苯基。在更具体的实施方案中，R1为C(O)NHR14，和R14为苄氧基苯基。
在某些具体的实施方案中，R14为对溴-苯基。在更具体的实施方案中，R1为-C(O)R14，和R14为对溴-苯基。
在某些具体的实施方案中，Ra为对羟基-苯基。在更具体的实施方案中，Ym为-CH2-，和R14为对羟基-苯基。
在某些具体的实施方案中，R7为-NH(苯基)OCH3。
在某些具体的实施方案中，R1为-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具体的实施方案中，R11和R12不与它们连接的碳原子结合在一起。
另一方面，本发明提供药学组合物，其包括上述式(Ic)的化合物，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上对式(Ic)的化合物的定义。
另一方面，本发明提供治疗患者的癌症的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ic)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上对式(Ic)的化合物的定义。
另一方面，本发明提供治疗患者的病毒或病毒感染的方法，其包括对有需要的患者给用有效量的上述式(Ic)化合物所示的化合物或其可药用盐，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上对式(Ic)的化合物的定义。
3.1定义和缩写
如本文中使用的，“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文中使用的、“C1-C8烷基”是指包含1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基，其可为未被取代的或选择性地被一个或多个-卤素、-NH2、-OH、-O-(C1-C8烷基)、苯基或萘基取代。C1-C8直链或支链烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基和1-辛基。
如本文中使用的、“C1-C5烷基”是指包含1-5个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C5直链或支链烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1-戊基。
如本文中使用的，“C2-C8烯基”是指包含2-8个碳原子和至少一个双键的不饱和的直链或支链烃基，其可为未被取代的或选择性地被苯基或萘基取代。
如本文中使用的，“C2-C8炔基”是指包含2-8个碳原子和至少一个三键的不饱和的直链或支链烃基，其可为未被取代的或选择性地被苯基或萘基取代。
如本文中使用的，“C1-C8亚烷基”是指其中C1-C8烷基的一个氢原子被键代替的C1-C8烷基。
如本文中使用的、“C2-C8亚烯基”是指其中C2-C8烯基的一个氢原子被键代替的C2-C8烯基。
如本文中使用的、“C2-C8亚炔基”是指其中C2-C8炔基的一个氢原子被键代替的C2-C8炔基。
如本文中使用的、“C3-C12环烷基”是指包含3-12个碳原子的非芳香的、饱和的单环、双环或三环烃环体系。C3-C12环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛-2-烯基和双环[2.2.2]辛基。
如本文中使用的，“-3-到9-元杂环”为碳原子和1到4个选自氧、氮和硫的杂原子得到的3-到9-元芳香或非芳香单环或双环。3-到9-元杂环的例子包括但不限于氮杂环丙烯基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基(azirinyl)、二氮杂环丙烯基、二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、氧杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯酮基(azetidinonyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基和吲唑基。
“5-到9-元环”为只有碳原子的5-到9-元芳香或非芳香单环或双环，或由碳原子和1到4个选自氧、氮和硫的杂原子组成的5-到9-元芳香或非芳香单环或双环。5-到9-元环的例子包括但不限于环戊基、环己基或环庚基，其可为饱和或不饱和的，哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、异噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、异吲哚基和吲唑基。
如本文中使用的，“-O-苄基”可为被取代的或未被取代的。
如本文中使用的，“-苯基”可为被取代的或未被取代的。
在本文中将基团描述为“被取代的或未被取代的”，当被取代时，它们可被不会不利地影响化合物所需活性的任何所需的一个或多个取代基取代。优选的取代基的例子为本文中公开的示例性化合物和实施方案中的那些，以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；硫酸根合；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；酮；醛；酯；氧代(＝O)、卤代烷基(如三氟甲基)；碳环的环烷基，其可为单环的、或稠和的或未稠和的多环(如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)，或杂环烷基，其可为单环的、或稠和的或未稠和的多环(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或噻嗪基)；碳环或杂环的、单环或稠和的或未稠和的多环芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；苄氧基；氨基(伯、仲、或叔胺)；-N(CH3)2；O-低级烷基；O-芳基、芳基；芳基-低级烷基；CO2CH3；-OCH2CH3；甲氧基；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且这些部分也可选择性地被稠和环状结构或桥如-OCH2O-取代。
这些取代基可选择性地被选自这些基团中的取代基进一步取代。
“有效量”为有效用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病；抑制癌细胞或赘生性细胞的生长；治疗或预防病毒感染；或抑制病毒的复制或传染性的三杂环化合物的量。
本文中关于反应混合物或有机溶剂所使用的短语“基本上无水”是指反应混合物或有机溶剂包括少于约1重量％的水；在一个实施方案中，为少于约0.5重量％的水；在另一个实施方案中，为少于约0.25重量％的水。
在一个实施方案中，当对患者如兽医应用的哺乳动物或临床应用时的人给药时，三杂环化合物以分离的形式给药。如本文中使用的，“分离的”是指将三杂环化合物与(a)天然来源如植物或细胞，优选细菌培养物，或(b)合成有机化学反应混合物的其它组分分离。在另一个实施方案中，通过常规方法将三杂环化合物纯化。如本文中使用的，“纯化的”是指当分离时，分离物包含至少95重量％、优选至少98重量％的单一的三杂环化合物。
如本文中使用的，术语“T/C值”是指当：(a)被治疗小鼠平均肿瘤体积的基线变化除以阴性对照小鼠平均肿瘤体积的基线变化；和(b)将步骤(a)中得到的值乘以100时所得到的值。
认识到本发明的三杂环化合物可具有一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、或非对映异构体。根据本发明，本文中所述的化学结构和由此的本发明的化合物包括所有相应的对映异构体和立体异构体，也就是说，包括立体异构纯的形式(如几何纯、对映体纯、或非对映体纯)和对映异构和立体异构的混合物，如外消旋物。
如本文中使用的，并且除非另外说明，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一个立体异构体并基本上不含化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物基本上不含该化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物基本上不含化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的立体异构体和少于约20重量％的化合物的其它立体异构体，更优选地，包括大于约90重量％的化合物的立体异构体和少于约10重量％的化合物的其它立体异构体，更优选地，包括大于约95重量％的化合物的立体异构体和少于约5重量％的化合物的其它立体异构体，最优选地，包括大于约97重量％的化合物的立体异构体和少于约3重量％的化合物的其它立体异构体。
可以通过公知方法将本发明的化合物的对映异构体混合物和立体异构体混合物拆分为对映异构体或立体异构体，如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物作为手性盐络合物结晶的方法、或使化合物在手性溶剂中结晶的方法。还可以通过公知的不对称合成方法从立体异构纯的或对映异构纯的中间体、试剂和催化剂得到对映异构体和立体异构体。
需要指出的是，如果在所述结构和给出该结构的命名之间存在偏差，则以所述结构为准。另外，如果结构的立体化学或结构的一部分没有用例如粗体和虚线表示，则该结构或该结构的部分解释为包括其所有的立体异构体。
除非另外说明，在本说明书使用以下缩写及其定义：
缩写         定义
BOC          -C(O)OC(CH3)3
DEF          N，N-二乙基甲酰胺
dppf         1，1-双(二苯基膦)二茂铁
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
THF          四氢呋喃
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
MeOH         甲醇
Tf           -SO2CF3
dba          二亚苄基丙酮
Ph           苯基
TBDMSCl      叔丁基二甲基氯硅烷
DBU          1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯
LC/MS        液相色谱/质谱
4.附图说明
图1比较了在用0.5μM的化合物1酒石酸盐处理后72小时测量的化合物1酒石酸盐对癌细胞系H1299和C33A和正常细胞系HMEC和MRC5的生存能力的影响。
图2说明在用4mg/kg剂量的顺铂或4.5mg/kg剂量的化合物1酒石酸盐治疗后SCID小鼠的体重随时间的变化。线条-□-表示对照组，线条-Δ-表示顺铂治疗组，线条--表示化合物1酒石酸盐治疗组。
图3说明移植C33A人宫颈癌细胞并用4mg/kg剂量的顺铂或4.5mg/kg剂量的化合物1酒石酸盐处理的SCID小鼠的癌体积的改变。线条-□-表示对照组，线条-Δ-表示顺铂治疗组，线条--表示化合物1酒石酸盐治疗组。
图4：在纯化的人胎盘碱性磷酸酯酶的存在下化合物66(前药)随时间转化为化合物1(药物)的转化率。
图5：在纯化的小牛肠磷酸酯酶的存在下化合物66(前药)随时间转化为化合物1(药物)的转化率。
图6：化合物1甲磺酸盐和化合物66(前药)对小鼠前列腺瘤生长的作用。
5.发明详述
5.1式(Ia)的三杂环化合物
如上所述，本发明涉及式(Ia)的化合物及其可药用盐：
Figure G2004800222923D00401
其中：
Q1、Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ia)的化合物的定义。
式(Ia)的三杂环化合物的第一小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；
和Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第二小类为其中：
Q1为-O-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第三小类为其中：
Q1为-S-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第四小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-N-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第五小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-N-；
和Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第六小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；
Q4为-CH-；和
R2和R6为-H的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第七小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；
Q4为-CH-；和
R2、R4、R6、R8和R10-R13为-H的那些。
式(Ia)的三杂环化合物的第八小类为其中：
Q1为-NH；
Q2为-C(C1-C8烷基)-；
Q3为-C(C1-C8烷基)-；
Q4为-CH-；
R2、R4、R6、R8和R10-R13为-H；和
R7为-O-(C1-C8烷基)的那些。
示例性的式(Ia)三杂环化合物为：
Figure G2004800222923D00421
化合物1
或其可药用盐。
在一个实施方案中，化合物1的可药用盐为酒石酸盐。在另一个实施方案中，化合物1的可药用盐为甲磺酸盐。
其它的示例性的式(Ia)的三杂环化合物为如下所示的化合物及其可药用盐：
化合物2                                               化合物3
2-[5-(4-碘代-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-   2-[4-甲氧基-5-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基
基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-     甲叉基)-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚；
1H-吲哚
Figure G2004800222923D00432
化合物4                                              化合物7
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉    5-溴代-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5，6-二    甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
甲氧基-1H-吲哚；                      哚；
化合物5                                               化合物8
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉    2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5，6-二    4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(4-苯基-哌嗪
甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯；            -1-基甲基)-1H-吲哚；
Figure G2004800222923D00441
化合物6                                         化合物9
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲  2-({2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-3-   叉基)-3-羟基甲基-4-甲氧基-5H-吡咯-
吗啉-4-基甲基-1H-吲哚；           2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-氨基)-乙
醇；
Figure G2004800222923D00442
化合物10                                           化合物13
[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉  [2-(3-烯丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-
基)-4-甲氧基-2-(3-甲基氨基甲基-   基)-5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯-3-基]-甲    基)-4-甲氧基-5H-吡咯-3-基]-甲醇；
醇；
Figure G2004800222923D00443
化合物11                                             化合物1
{5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-2-[3-(异丙基氨基-甲基)-1H-吲  基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
哚-2-基]-4-甲氧基-5H-吡咯-3-基}-  哚；
甲醇；
化合物12                                            化合物14
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉     2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-    叉基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-
3-基}-噻吩-3-基-甲酮；                 (2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚；
化合物15                                             化合物18
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉     2-[5-(3，5-二甲基-IH-吡咯-2-基甲
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5-甲氧基    叉基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-
-1H-吲哚；                             3-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-1H-吲
                                       哚；
Figure G2004800222923D00453
化合物16                                            化合物19
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉     5-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-    甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-
3-羧酸；                               1H-吲哚-3-基}-5-氧代-戊酸甲
                                       酯；
Figure G2004800222923D00461
化合物17                                      化合物20
3-碘代-2-[5-(4-碘代-3，5-二甲基-   {2-[5-(4-乙氧基草酰基-3，5-二甲基-
1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-      1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-
5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚；            吡咯-2-基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸
乙酯；
化合物21                                          化合物24
5-溴代-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲
2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-    基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(2-吡
基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯；            咯烷-2-基-乙基)-1H-吲哚；
Figure G2004800222923D00463
化合物22                                         化合物25
{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲  1-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚
叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-   甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
吲哚-3-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-    哚-3-基}-乙酮；
基)-甲酮；
Figure G2004800222923D00471
化合物23                                           化合物26
{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚   基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-
-3-基}-异噁唑-3-基-甲酮；            3-甲醛；
化合物27                                            化合物30
{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚   基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5-甲氧基
-3-基}-呋喃-3-基-甲酮；              -吲哚-1-羧酸叔丁酯；
Figure G2004800222923D00473
化合物28                                             化合物31
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉   (2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚   叉基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
                                     哚-3-基}-乙基)-二甲基-胺；
化合物29                                             化合物32
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚；      基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(2-
                                        吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚；
化合物33
(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-
3-基}-乙基)-二甲基-胺
Figure G2004800222923D00483
化合物34                                             化合物37
2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-5-   {2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲
(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-醇             叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-
                                        吲哚-3-基}-甲醇
Figure G2004800222923D00491
化合物35                                            化合物38
1-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲   2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基1]-吲      基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
哚-1-基}-2-甲基-丙烷-1-酮             哚-4-基叔丁基碳酸酯
化合物36                                             化合物39
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉    2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲      基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-羧
哚-4-基叔丁基碳酸酯                   酸二甲基酰胺
化合物40                                             化合物43
2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲   {2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-    基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-
1-基}-乙醇                            基}-苯基-甲酮
Figure G2004800222923D00501
化合物41                                             化合物44
3-{5-[5-(1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-吡咯-2-  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-丙   基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-
烷-1-醇                                  羧酸2，3-二羟基-丙酯
化合物42                                              化合物45
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-   2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-5-氟-1H-吲哚    基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基I]-6-氟-
                                         1H-吲哚
Figure G2004800222923D00503
化合物46                                              化合物48
6-氯-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚     基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-
                                         3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure G2004800222923D00511
化合物47                                               化合物49
2-{5-[1-(3，5-二甲基-IH-吡咯-2-基)-乙  2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
叉基]-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基}-1H-吲     基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-
哚                                     羧酸叔丁酯
化合物50                                               化合物53
2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-    [2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-
5-(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-醇          5-(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-基氧
                                       基]-乙酸乙酯
Figure G2004800222923D00513
化合物51                                               化合物54
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉     2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5H-吡咯-2-     基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-
基]-1H-吲哚                            羧酸(4-苄基氧基苯基)-酰胺
Figure G2004800222923D00521
化合物52
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-羧
酸(4-二甲氨基-苯基)-酰胺
化合物55                                          化合物58
(4-溴代-苯基)-(2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡  4-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基
咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-      甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲
基]-吲哚-1-基)-甲酮                     哚-1-基甲基}-苯酚
化合物56                                            化合物59
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉      2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
基)-4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲      基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲
哚-6-醇                                 哚-4-醇
Figure G2004800222923D00531
化合物57                                               化合物60
2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-   6-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉
4-异丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-4-醇    基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5H-
                                         [1，3]二氧杂环戊烷并[4，5-f]吲哚
化合物61                                               化合物64
[2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-5-   2，2-二甲基-丙酸2-[5-(3，5-二甲基-
(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-基]-(4-甲氧基   1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-
-苯基)-胺                                吡咯-2-基]吲哚-1-基甲酯
Figure G2004800222923D00533
化合物62                                              化合物65
{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-  硫酸单(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡
4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-乙     咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-
酸                                       2-基]-吲哚-1-基}-乙基)酯的钠盐
化合物63
3-{5-[5-(1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-吡咯-2-亚
基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-丙酸甲酯
5.2式(Ib)的三杂环化合物
如上所述，本发明涉及式(Ib)的化合物及其可药用盐：
Figure G2004800222923D00542
其中：Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ib)的化合物的定义。
本发明还提供包括可药用载体和有效量的式(Ib)的三杂环化合物或其可药用盐的组合物。
本发明另外提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的式(Ia)或(Ib)的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制癌细胞或赘生性细胞生长的方法，其包括使癌细胞或赘生性细胞与有效量的式(Ia)或(Ib)的三杂环化合物接触。
本发明另外提供治疗或预防病毒感染的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的式(Ia或Ib)的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制病毒复制或传染性的方法，其包括使病毒或受病毒感染的细胞与有效量的式(Ia)或(Ib)的三杂环化合物接触。
式(Ib)的三杂环化合物的第一小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三杂环化合物的第二小类为其中：
Q1为-O-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三杂环化合物的第三小类为其中：
Q1为-S-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三杂环化合物的第四小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-N-；
Q3为-C(R5)-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三杂环化合物的第五小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-N-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三杂环化合物的第六小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)；
Q3为-C(R5)-；
Q4为-CH-；和
R2和R6为-H。
式(Ib)的三杂环化合物的第七小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；
Q4为-CH-；和
R2、R4、R6、R8和R10-R13为-H。
式(Ib)的三杂环化合物的第八小类为其中：
Q1为-NH-；
Q2为-C(C1-C8烷基)-；
Q3为-C(C1-C8烷基)-；
Q4为-CH-；
R2、R4、R6、R8和R11-R13为-H；和
R7为-O-(C1-C8烷基)的那些。
在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包括可药用载体和化合物1或其可药用盐。在另一个实施方案中，可药用盐为酒石酸盐。在另一个实施方案中，可药用盐为甲磺酸盐。
在其它实施方案中，可用于本发明方法中的化合物为化合物1或其可药用盐。在另一个实施方案中，可药用盐为酒石酸盐。在另一个实施方案中，可药用盐为甲磺酸盐。
5.3式II的三杂环化合物
如上所述，本发明涉及式(II)的新的化合物及其可药用盐，
Figure G2004800222923D00571
其中：Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上对式(II)的化合物的定义。
式(II)的三杂环化合物的第一小类为其中：
Q1为-NH-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(II)的三杂环化合物的第二小类为其中：
Q1为-O-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(II)的三杂环化合物的第三小类为其中：
Q1为-S-；和
Q4为-C(R9)-的那些。
式(II)的三杂环化合物的第四小类为其中：
Q1为-NH-；
Q4为-CH-；和
R6为-H的那些。
式(II)的三杂环化合物的第五小类为其中：
Q1为-NH-；
Q4为-CH-；
R6为-H；和
R10-R13为-H的那些。
式(II)的三杂环化合物的第六小类为其中：
Q1为-NH-；
Q4为-CH-；
R6为-H；
R8和R10-R13为-H；和
R7为-O-(C-C8烷基)的那些。
本发明还提供包括可药用载体和有效量的式(II)的三杂环化合物或其可药用盐的组合物。
本发明另外提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的式(II)的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制癌细胞或赘生性细胞生长的方法，其包括使癌细胞或赘生性细胞与有效量的式(II)的三杂环化合物接触。
本发明另外提供治疗或预防病毒感染的方法，其包括对需要这种治疗或预防的患者给用有效量的式(II)的三杂环化合物。
本发明另外提供抑制病毒复制或传染性的方法，其包括使病毒或受病毒感染的细胞与有效量的式(II)的三杂环化合物接触。
5.4制备三杂环化合物的方法
本发明另外提供制备三杂环化合物的方法。
可通过标准的、众所周知的合成方法得到本发明的化合物，参见例如March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第四版，1992。示例性的方法如下所述。用于制备本发明的化合物的起始材料和中间体为市售的，或者可使用已知的合成方法和试剂从市售的材料制备。
用于制备三杂环化合物的合成路径的例子如以下所述并概括在图解1中。
三杂环化合物可通过如下的常规有机合成方法获得。图解1表示可以得到三杂环化合物的通用方法，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ia)、(Ib)和(II)的三杂环化合物的定义。
图解1
例如，将市售的或合成制备式(i)的吡咯烷酮在磷酰溴和烷基甲酰胺的存在下经过Vilsmeier甲酰化得到式(ii)的溴化的吡咯基醛或式(iia)的溴化的吡咯基烯胺。然后式(ii)或(iia)的化合物与式(iii)的硼酸经过钯或镍催化的交叉偶联反应，得到式(II)的二杂环化合物。然后式(II)的化合物在酸性条件下与式(iv)的吡咯偶联，得到式(Ia)或(Ib)的化合物。在选择性的实施方案中，式(II)的化合物与式v)的化合物(式(iv)的化合物的阴离子)缩合，得到式(Ia)或(Ib)的化合物。
5.4.1从式(II)的化合物通过酸介导的偶联制备式(Ia)的化合物
在一个具体的实施方案中，本发明提供制备式(Ia)的三杂环化合物的方法，
该方法包括在有机溶剂和质子酸的存在下使式(II)的化合物
Figure G2004800222923D00612
与式(iv)的化合物
Figure G2004800222923D00613
在足够制备式(Ia)的化合物的温度下接触足够制备式(Ia)的化合物的时间，
其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ia)的三杂环化合物的定义。
可以使用常规的分析技术监控式(Ia)的三杂环化合物的形成，其包括但不限于薄层色谱法(“TLC”)、高效液相色谱法(“HPLC”)、气相色谱法(“GC”)和核磁共振法(“NMR”)如1H或者13C NMR。
反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度通常为每升反应混合物为约0.01到约3摩尔。在一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度通常为每升反应混合物为约0.05到约1摩尔。在另一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度通常为每升反应混合物为约0.1到约0.5摩尔。
反应混合物中式(iv)的化合物的量通常以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约1.5倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。在一个实施方案中，反应混合物中式(iv)的化合物的量以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约2倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。在另一个实施方案中，反应混合物中式(iv)的化合物的量以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约3倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。
反应混合物中质子酸的量通常相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.0001到约5摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中质子酸的量相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.001到约3摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中质子酸的量相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.01到约1摩尔当量。
用于本发明方法中的适当的质子酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、对硝基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、及其混合物和含水混合物。在一个实施方案中，质子酸为含水的盐酸或含水的氢溴酸。
反应混合物另外包括有机溶剂。适当的有机溶剂包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；和醚，如乙醚、二异丙醚、THF和二氧杂环己烷。在一个实施方案中，溶剂为甲醇或乙醇。
在一个实施方案中，反应混合物基本上是无水的。
反应混合物中有机溶剂的量通常以每当量式(II)的三杂环化合物为至少约10摩尔当量的量存在。在一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约20摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约30摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约40摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约10摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约20摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约30摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约40摩尔当量到约1,000摩尔当量。
通常，反应进行约5分钟到约20小时的时间。在一个实施方案中，反应进行约10分钟到约10小时的时间。在另一个实施方案中，反应进行约30分钟到约2小时的时间。
通常，反应温度为约25℃到约100℃。在一个实施方案中，反应温度为约25℃到约40℃。在另一个实施方案中，反应温度为约室温。
通常，分离和纯化的式(Ia)的三杂环化合物的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约70％。在一个实施方案中，分离和纯化的式(Ia)的三杂环化合物的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约75％。在另一个实施方案中，分离和纯化的式(Ia)的三杂环化合物的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约80％。
5.4.2从式(II)的化合物经过缩合反应制备式(Ia)的化合物的方法
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(Ia)的化合物的方法，包括步骤：
(a)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下使式(II)的化合物
与式(v)的化合物
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，
在足够产生式(vi)的化合物的温度下接触足够产生式(vi)的化合物的时间
其中M如上定义；和
(b)在足够产生式(Ia)的化合物的温度下用H+供体使式(vi)的化合物质子化足够产生式(Ia)的化合物的时间，
其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ia)的定义。
可通过常规的分析技术监控式(Ia)的三杂环化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度通常为每升反应混合物为约0.01摩尔到约3摩尔。在一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为每升反应混合物为约0.05摩尔到约1摩尔。在另一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为每升反应混合物为约0.1摩尔到约0.5摩尔。
反应混合物中式(v)的化合物的量相对于式(II)的三杂环化合物的当量数通常为约等摩尔的量和约2倍摩尔过量。在一个实施方案中，反应混合物中式(v)的化合物的量相对于式(II)的三杂环化合物的量为约等摩尔的。
在一个实施方案中，反应混合物基本上是无水的。
可使用有机合成领域技术人员公知的方法通过用碱如正丁基锂使式(iv)的化合物去除质子化制备式(v)的化合物。对于使用碱从式(iv)的化合物制备式(v)的化合物的方法的例子，参见Martinez等人，J.Org.Chem.，46,3760(1981)和Minato等人，Tetrahedron Lett.，22：5319(1981)。
反应混合物还包括基本上无水的、非质子有机溶剂。适当的非质子溶剂包括但不限于THF、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮和乙醚。可通过将这种非质子溶剂在干燥剂存在下储存、在分子筛存在下在干燥剂、或通过蒸馏使其基本上无水。
在一个实施方案中，非质子溶剂为已经从钠二苯甲酮羰游基(sodium-benzophenone ketyl)蒸馏的基本上无水的THF。
反应混合物中有机溶剂的量通常为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约10摩尔当量。在一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约20摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约30摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约40摩尔当量。在一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约10摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约20摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约30摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约40摩尔当量到约1,000摩尔当量。
通常，步骤(a)在约-78℃到约100℃的温度下进行。在一个实施方案中，步骤(a)在约-25℃到约75℃的温度下进行。在另一个实施方案中，步骤(a)在约-10℃到约30℃的温度下进行。通常，步骤(a)进行足够的时间，使得反应混合物中式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约85％。在一个实施方案中，反应时间足以提供式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约90％的反应混合物。在另一个实施方案中，反应时间足以提供式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约93％的反应混合物。可使用常规的分析技术监控反应的进行，包括但不限于上述那些的任一种。
通常，步骤(a)进行约0.5小时到约48小时的时间。在一个实施方案中，步骤(a)进行约2小时到约24小时的时间。在另一个实施方案中，步骤(a)进行约4小时到约12小时的时间。
该方法还包括用H+供体使式(vi)化合物质子化的步骤。
适当的H+供体包括但不限于水和质子酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、对硝基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、及其混合物。在一个实施方案中，酸为盐酸或氢溴酸。在另一个实施方案中，酸为含水的盐酸或含水的氢溴酸。
通常，步骤(b)进行约10秒到约1小时的时间。在一个实施方案中，步骤(b)进行约30秒到约0.5小时的时间。在另一个实施方案中，步骤(b)进行约1分钟到约10分钟的时间。
可如上所述分离和纯化式(Ia)的化合物。
5.4.3通过酸介导的偶联从式(II)的化合物制备式(Ib)的化合物
在一个具体的实施方案中，本发明提供制备式(Ib)的三杂环化合物的方法：
Figure G2004800222923D00681
该方法包括在有机溶剂和质子酸的存在下使式(II)的化合物
与式(iv)的化合物
Figure G2004800222923D00683
在足够产生式(Ib)的化合物的温度下接触足够产生式(Ib)的化合物的时间，
其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如上述对式(Ib)的定义。
可以使用常规的分析技术监控式(Ib)的三杂环化合物的形成，其包括但不限于薄层色谱法(“TLC”)、高效液相色谱法(“HPLC”)、气相色谱法(“GC”)和核磁共振法(“NMR”)如1H或者13C NMR。
反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为通常每升反应混合物为约0.01到约3摩尔。在一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为通常每升反应混合物为约0.05到约1摩尔。在另一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为通常每升反应混合物为约0.1到约0.5摩尔。
反应混合物中式(iv)的化合物的量通常以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约1.5倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。在一个实施方案中，反应混合物中式(iv)的化合物的量以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约2倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。在另一个实施方案中，反应混合物中式(iv)的化合物的量以相对于式(II)的三杂环化合物的量为至少约3倍摩尔过量到约10倍摩尔过量存在。
反应混合物中质子酸的量通常相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.0001到约5摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中质子酸的量相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.001到约3摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中质子酸的量相对于每当量式(II)的三杂环化合物为约0.01到约1摩尔当量。
用于本发明的方法中的适当的质子酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、对硝基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、及其混合物和含水混合物。在一个实施方案中，质子酸为含水的盐酸或含水的氢溴酸。
反应混合物另外包括有机溶剂。适当的有机的溶剂包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；和醚，如乙醚、二异丙醚、THF和二氧杂环己烷。在一个实施方案中，溶剂为甲醇或乙醇。
在一个实施方案中，反应混合物基本上是无水的。
反应混合物中有机溶剂的量通常以每当量式(II)的三杂环化合物为至少约10摩尔当量的量存在。在一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约20摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约30摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约40摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约10摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约20摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约30摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，反应混合物中存在的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约40摩尔当量到约1,000摩尔当量。
通常，反应进行约5分钟到约20小时的时间。在一个实施方案中，反应进行约10分钟到约10小时的时间。在另一个实施方案中，反应进行约30分钟到约2小时的时间。
通常，反应温度为约25℃到约100℃。在一个实施方案中，反应温度为约25℃到约40℃。在另一个实施方案中，反应温度为约室温。通常，分离和纯化的式(Ib)的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约70％。在一个实施方案中，分离和纯化的式(Ib)的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约75％。在另一个实施方案中，分离和纯化的式(Ib)的总收率基于式(II)的三杂环化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于约80％。
5.4.4从式(II)的化合物经过缩合反应制备式(Ib)的化合物的方法
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(Ib)的化合物的方法，包括步骤：
(a)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下使式(II)的化合物
Figure G2004800222923D00711
与式(v)的化合物
Figure G2004800222923D00712
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，
在足够产生式(vi)的化合物的温度下接触足够产生式(vi)的化合物的时间，
Figure G2004800222923D00721
其中M如上定义；和
(b)在足够产生式(Ib)的化合物的温度下用H+供体使式(vi)的化合物质子化足够产生式(Ib)的化合物的时间，
其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上对式(Ib)的定义。
可通过常规的分析技术监控式(Ib)的三杂环化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度通常为每升反应混合物为约0.01摩尔到约3摩尔。在一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为每升反应混合物为约0.05摩尔到约1摩尔。在另一个实施方案中，反应混合物中式(II)的三杂环化合物的浓度为每升反应混合物为约0.1摩尔到约0.5摩尔。
反应混合物中式(v)的化合物的量相对于式(II)的三杂环化合物的当量数通常为约等摩尔的量和约2倍摩尔过量。在一个实施方案中，反应混合物中式(v)的化合物的量相对于式(II)的三杂环化合物的量为约等摩尔的。
在一个实施方案中，反应混合物基本上是无水的。
可使用有机合成领域技术人员公知的方法通过用碱如正丁基锂使式(iv)的化合物去除质子化制备式(v)的化合物。对于使用碱从式(iv)的化合物制备式(v)的化合物的方法的例子，参见Martinez等人，J.Org.Chem.，46，3760(1981)和Minato等人，Tetrahedron Lett.，22：5319(1981)。
反应混合物还包括基本上无水的、非质子有机溶剂。适当的非质子溶剂包括但不限于THF、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮和乙醚。可通过将这种非质子溶剂在干燥剂存在下储存、在分子筛存在下储存、或通过蒸馏使其基本上无水。
在一个实施方案中，非质子溶剂为已经从钠二苯甲酮羰游基蒸馏的基本上无水的THF。
反应混合物中有机溶剂的量通常为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约10摩尔当量。在一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约20摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约30摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为至少约40摩尔当量。在一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约10摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约20摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约30摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在于反应混合物中的有机溶剂的量为每当量式(II)的三杂环化合物为约40摩尔当量到约1,000摩尔当量。
通常，步骤(a)在约-78℃到约100℃的温度下进行。在一个实施方案中，步骤(a)在约-25℃到约75℃的温度下进行。在另一个实施方案中，步骤(a)在约-10℃到约30℃的温度下进行。通常，步骤(a)进行足够提供式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约85％的反应混合物的时间。在一个实施方案中，反应时间足以提供式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约90％的反应混合物。在另一个实施方案中，反应时间足以提供式(II)的三杂环化合物的量减少到其最初量的至少约93％的反应混合物。可使用常规的分析技术监控反应的进行，包括但不限于上述那些分析技术的任一种。
通常，步骤(a)进行约0.5小时到约48小时的时间。在一个实施方案中，步骤(a)进行约2小时到约24小时的时间。在另一个实施方案中，步骤(a)进行约4小时到约12小时的时间。
该方法还包括用H+供体使式(vi)的化合物质子化的步骤。
适当的H+供体包括但不限于水和质子酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、对硝基苯磺酸、对三氟甲基苯磺酸、及其混合物。在一个实施方案中，酸为盐酸或氢溴酸。在另一个实施方案中，酸为含水的盐酸或含水的氢溴酸。
通常，步骤(b)进行约10秒到约1小时的时间。在一个实施方案中，步骤(b)进行约30秒到约0.5小时的时间。在另一个实施方案中，步骤(b)进行约1分钟到约10分钟的时间。
可如上所述分离和纯化式(Ib)的化合物。
5.4.5使用硼酸制备式(II)的化合物的方法
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式(II)的化合物的方法：
该方法包括在有机溶剂、碱和Ni或Pd催化剂的存在下使式(ii)的化合物或式(iia)的化合物
与式(iii)的化合物，
Figure G2004800222923D00753
在足够形成式(II)的化合物的温度下接触足够形成式(II)的化合物的时间，
其中Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上对式(II)的化合物的定义，并且其中R15独立地为C1-C8烷基、环烷基或苯基。
可通过常规的分析技术监控式(II)的三杂环化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
式(ii)或(iia)的浓度通常为每升溶剂为约0.01摩尔到约3摩尔。在一个实施方案中，式(ii)或(iia)的浓度为每升溶剂为约0.05摩尔到约1摩尔。在另一个实施方案中，式(ii)或(iia)的浓度为每升溶剂为约0.1摩尔到约0.5摩尔。
式(iii)的化合物的量通常为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1摩尔当量到约3倍摩尔过量。在一个实施方案中，式(iii)的化合物的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1摩尔当量到约2倍摩尔过量。在另一个实施方案中，式(iii)的化合物的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1.5倍摩尔过量。
适合用于该方法的碱包括但不限于碱金属碳酸盐如Na2CO3和K2CO3；碱金属和碱土金属的氢氧化物如LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、FrOH、Be(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Ba(OH)2和Ra(OH)2；和碱金属和碱土金属的醇盐、如LiOR、NaOR、KOR、RbOR、CsOR、FrOR、Be(OR)2、Mg(OR)2、Ca(OR)2、Sr(OR)2、Ba(OR)2和Ra(OR)2、其中R为烷基，如其包括但不限于甲基、乙基、正丁基、叔丁基、或异丙基。适合用于该方法的另外的碱包括乙酸钠、乙酸钾、K3PO4、TlOH和受阻胺如三乙胺和二异丙基乙基胺。在一个实施方案中、碱为Ba(OH)2。
碱的量通常为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1摩尔当量到约3倍摩尔过量。在一个实施方案中，碱的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1摩尔当量到约2倍摩尔过量。在另一个实施方案中，碱的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约1.5倍摩尔过量。在选择性的实施方案中，碱的量和式(ii)或(iia)的化合物的量为等摩尔的。
用于本发明中的适当的Ni和Pd催化剂包括但不限于Pd(dppf)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2(PPh3)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3/P(OMe)3、Pd2(dba)3/P(叔丁基)3、NiCl2[P(OMe)3]2、Ni(dppf)2Cl2、Ni(NEt2)2Cl2和Ni(PPh3)4。在一个实施方案中催化剂为Pd(dppf)2Cl2。
Ni或Pd催化剂的量通常为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约0.001摩尔当量到约等摩尔的量。在一个实施方案中，催化剂的量地为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约0.01摩尔当量到约0.5摩尔当量。在另一个实施方案中，催化剂的量地为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约0.05摩尔当量到约0.2摩尔当量。
有机溶剂的量通常为每当量式(ii)或(iia)的化合物为至少约10摩尔当量。在一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为至少约20摩尔当量。在另一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为至少约30摩尔当量。在另一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为至少约40摩尔当量。在一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约10摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约20摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约30摩尔当量到约1,000摩尔当量。在另一个实施方案中，存在的有机溶剂的量为每当量式(ii)或(iia)的化合物为约40摩尔当量到约1,000摩尔当量。
通常，时间为约1小时到约20小时。在一个实施方案中，时间为约1小时到约10小时。在另一个实施方案中，时间为约2小时到6小时。
通常，温度为约25℃到约150℃。在另一个实施方案中，温度为约40℃到约120℃。在另一个实施方案中，温度为约50℃到约100℃。
适当的溶剂包括但不限于醚，如乙醚和二异丙醚；THF、二氧杂环己烷、DMF、DMF/水、DMSO、苯和甲苯。
在一个实施方案中，溶剂为DMF/水混合物。
在具体的实施方案中，溶剂为4∶1的DMF/水混合物。
可如以上所述对式(Ib)的三杂环化合物进行式(II)的化合物的分离和纯化。
5.5治疗/预防性给药和组合物
由于三杂环化合物的活性，它们可有利地用于兽医学和人用药物。例如，三杂环化合物可用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病、或抑制癌细胞或赘生性细胞的生长。三杂环化合物还可用于治疗或预防病毒感染或抑制病毒的复制或传染性。
本发明提供通过对患者给用有效量的三杂环化合物进行治疗和预防的方法。患者为动物，包括但不限于人、哺乳动物、或非人动物如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、小鼠或豚鼠、并且更优选为哺乳动物，并且最优选为人。
可通过任何方便的方法给药包括有效量的三杂环化合物的本发明的组合物，例如通过输注或弹丸(bolus)注射给药、通过经由上皮或粘膜与皮肤的内层(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)的吸收给药，并且可与另一种生物活性剂一起给药。给药可为系统的或局部的。多种给药系统如包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中等为已知的，并可用于给用三杂环化合物。在某些实施方案中，将超过一种三杂环化合物对患者给药。给药的方法包括但不限于皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、口给药、舌下给药、鼻内给药、脑内给药、叶鞘内给药、透皮给药、直肠给药、吸入给药、或局部给药到耳、鼻、眼或皮肤。优选的给药方式由职业医生的判断决定，并且可部分取决于治疗状况的部位(如癌症或病毒感染部位)。
在具体的实施方案中，期望将一种或多种三杂环化合物局部给药到需要治疗的区域。这可以通过例如但不限于以下方式实现：在手术过程中局部输注、局部施用如手术之后与创伤敷料一起施用、通过注射、使用导管、使用栓剂、或使用植入物(implant)，所述植入物为多孔的、无孔的、或凝胶状的材料，包括膜如sialastic膜、或纤维。在一个实施方案中，给药可为在癌症(cancer)、癌(tumor)、或肿瘤、或肿瘤前组织的部位(或以前的部位)直接注射。在另一个实施方案中，给药可为在病毒感染、组织或器官移植、或自身免疫应答的部位(或从前的部位)直接注射。
在某些实施方案中，期望通过任何适当的方法将一种或多种三杂环化合物引入到中枢神经系统，包括心室内和鞘内注射。心室内注射可通过使用例如连接于贮存器如Ommaya贮存器的心室内导管而容易进行。
还可以使用经肺给药，例如通过使用吸入器或喷雾器并使用雾化剂配制，或通过在氟碳化合物或合成肺表面活性物质中灌注。在某些实施方案中，可使用常规的粘合剂和载体如甘油三酯将三杂环化合物配制为栓剂。
在另一个实施方案中，三杂环化合物可在小囊中给药，特别是以脂质体形式(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等人，在Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317-327页；通常参见同上)。
在另一个实施方案中，三杂环化合物可在控制释放系统中给药。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，同前；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery，88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.，321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen andBall(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，23：61(1983)；还参见Levy等人，Science，228：190(1985)；During等人，Ann.Neurol.，25：351(1989)；Howard等人，J.Neurosurg.，71：105(1989))。在另一个实施方案中，可将控制释放系统置于三杂环化合物的目标如脑的附近，因此只需要一小部分的系统剂量(参见例如，Goodson在Medical Applications of ControlledRelease，同前，第2卷，第115-138页(1984))。可使用由Langer(Science，249：1527-1533(1990))综述中讨论的其它控制释放系统。
本发明的组合物包括有效量的三杂环化合物和可药用载体。
在一个实施方案中，术语“可药用”是指由联邦或州政府或美国药典或其它通常公认的药典中列举的管理机构核准用于动物、更具体地用于人。术语“载体”是指稀释剂、添加剂、赋形剂、或与三杂环化合物一起给药的介质。这种药学载体可为液体，如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油类如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药学载体可为盐水、阿拉伯树胶、凝胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当对患者给药时，三杂环化合物和可药用载体可为无菌的。在一个实施方案中，当三杂环化合物静脉内给药时，水作为载体。还可以使用盐水溶液和含水的葡萄糖和甘油溶液作为液体载体，特别用于可注射溶液。适当的药学载体还包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酸酯20等。如果期望，本发明的组合物还可以包含少量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的组合物可为溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小球(pellet)、胶囊、含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液、或任何其它的适合应用的形式。在一个实施方案中，可药用载体为胶囊(参见例如美国专利5,698,155)。适当的药学载体的其它例子在E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中描述。
如本文中使用的，短语“可药用盐”包括但不限于用于本发明的组合物中的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。本发明的组合物中包括的实际上为碱性的三杂环化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备这种碱性化合物的可药用酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些，即形成包含药理学可接受阴离子的盐的那些，其包括但不限于硫酸、柠檬酸、马来酸、醋酸、草酸、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸之外，本发明的组合物中包括氨基部分的三杂环化合物可与多种氨基酸形成可药用盐。本发明的组合物中包括的实际上为酸性的三杂环化合物能够与多种药理学或美容学可接受的阳离子形成碱加成盐。这种盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁的盐。
在另一个实施方案中，根据常用方法将三杂环化合物配制为适合于对人静脉给药的药学组合物。通常，用于静脉内给药的三杂环化合物为在无菌、等渗、水性缓冲液中的溶液。在必要时，组合物也可包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可选择性地包括局部麻醉剂如利诺卡因，以缓解注射部位的疼痛。通常，将组分单独地给药或在单位剂型中混合在一起给药，如作为密闭容器如安瓿或指示活性剂的量的小袋(sachette)中的冻干粉末或无水浓缩物。在将三杂环化合物通过输注给药时，可使用例如包含无菌的药用级水或盐水的输液瓶将其分配。在通过注射给用三杂环化合物时，可提供无菌注射水或盐水的安瓿使得可以在给药之前将组分混合。
用于口服给药的组合物可为例如片剂、锭剂、水性或油性的悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆、或酏剂的形式。口服给药的组合物可包含一种或多种选择性的试剂，例如甜味剂如果糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精；调味剂如薄荷油、冬青油、或樱桃(cherry)；着色剂；和防腐剂，以提供药学美味的制剂。此外，其中在片剂或丸剂形式中，可将组合物保衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间的持续作用。选择性的渗透膜包围的渗透活性驱动化合物也适合于口头给药的三杂环化合物。在这些后述平台中，来自包围胶囊的环境中的液体被驱动化合物吸收，其膨胀以通过孔转移药物或药物组合物。与立即释放制剂的峰形曲线相反。这些递送平台可提供基本上零级的递送曲线。可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、或碳酸镁。这种载体可为药学级的。
有效治疗特定病症或状况的三杂环化合物的量取决于病症或状况的性质，并且可通过标准的临床技术测定。另外，可选择性地利用体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。用于组合物中的精确剂量还取决于给药途径和疾病或病症的严重程度，并且将应根据职业医生的判断和每个患者的情况判断。然而，静脉内给药的适当的有效剂量范围通常为每千克体重约0.1到约5mg，优选为约0.5到约3mg三杂环化合物。在具体的实施方案中，i.v.剂量为约0.1到约0.5mg/kg，约0.3到约0.8mg/kg，约0.8到约1.2mg/kg，约1.2到约2.0mg/kg，或约2.0到约3.0mg/kg(或表示为每平方米体表面积的等价剂量)。选择性地，可使用约8到约500mg的剂量而不根据患者的体重或体表面积进行调整得到i.v.给药的适当剂量范围。鼻内给药的适当剂量范围通常为约0.01pg/kg体重到1mg/kg体重。栓剂通常包含0.5重量％到10重量％的一种或多种单独的三杂环化合物或与其它治疗剂组合的三杂环化合物。口服组合物可含有约10重量％到约95重量％的一种或多种单独的三杂环化合物或与其它治疗剂组合的三杂环化合物。在本发明的具体实施方案中，口服给药的适当剂量范围通常为相对于每千克体重约0.1到约20mg，优选约0.5到约10mg，更优选为约1到约5mg的三杂环化合物，或表示为每平方米体表面积的等价剂量。在具体的实施方案中，口服剂量为约1到约7.5mg/kg、约7.5到约10mg/kg、约10到约12.5mg/kg、约12.5到约15mg/kg、或约15到约20mg/kg(或表示为每平方米体表面积的等价剂量)。在另一个实施方案中，口服给药的适当剂量范围为约20到约2000mg，而不根据患者的体重或体表面积调整。其它有效的剂量可从得自体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线外推得到。这种动物模型和系统为本领域中公知的。
本发明还提供包括含一种或多种三杂环化合物的一个或多个容器的包装或药包。选择性地与这种容器联系在一起的可为由管理药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机构规定的标签，该标签反映通过用于对人给药的生产、使用或销售的机构的审核。在某些实施方案中，如当用于治疗或预防癌症进行给药时，药包还可包含用于与三杂环化合物组合给药的一种或多种用于治疗癌症或肿瘤疾病的化疗剂。
优选对三杂环化合物进行体外试验，然后进行体内试验，用于在人用之前得到所需的治疗或预防活性。例如，体外试验可用于决定特定的三杂环化合物或三杂环化合物的组合的给药是否是优选的。
在一个实施方案中，使患者组织样品在培养物中生长，并接触或对其给用三杂环化合物，观察这种三杂环化合物对组织样品的作用并与未接触的组织相比。在其它的实施方案中，使用的细胞培养模型为其中使细胞培养物细胞接触三杂环化合物或对该细胞给用三杂环化合物，观察这种三杂环化合物对组织样品的作用并与未接触的组织相比。通常，与未接触的细胞相比，接触的细胞的增殖或存活率的更低水平表示三杂环化合物有效治疗患者。也可使用动物模型体系证明这种三杂环化合物是有效的和安全的。
其它方法为本领域技术人员已知的并在本发明的范围内。
5.6癌症和肿瘤疾病的抑制
可使用本领域中已知的或本文中描述的多种试验证明三杂环化合物在体外和体内抑制肿瘤细胞增殖、细胞转化和肿瘤发生。这种试验可利用癌细胞系的细胞或得自患者的细胞。本领域中已知的多种试验可用于评价这种存活率和/或生长，例如可通过测量(3H)-胸苷结合、通过直接的细胞计数、通过检测已知基因如原癌基因(如fos、myc)或细胞周期标识物(Rb、cdc2、细胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的转录、翻译或活性的改变分析细胞增殖。这些蛋白质和mRNA和活性水平可通过本领域中公知的任何方法测定。例如，蛋白质可使用市售的抗体(例如得自Santa Cruz Inc.的多种细胞周期标识物抗体)通过免疫诊断方法如蛋白质印迹法或免疫沉淀反应进行定量。mRNA可通过本领域中公知的和常规的方法定量，例如通过Northern试验、核糖核酸酶保护、与逆转录有关的聚合酶链式反应等。可通过使用锥虫蓝染色或本领域中已知的其它细胞死亡或生存能力标识物评价细胞生存能力。可根据表面形态的变化等视觉上评价分化。
本发明提供通过本领域中多种技术进行的细胞周期和细胞增殖试验，其包括但不限于以下。
作为一个例子，可使用溴脱氧尿核苷(BRDU)结合作为识别增殖细胞的试验。BRDU试验通过将BRDU结合到新合成的DNA中识别经历DNA合成的细胞群。可使用抗BRDU抗体检测新合成的DNA(参见Hoshino等人，1986 Int.J.Cancer，38，369；Campana等人，1988，J.Immunol.Meth.，107，79)。
也可使用(3H)-胸苷结合检查细胞增殖(参见例如，Chen，J.，1996，Oncogene，13：1395-403；Jeoung，J.，1995，J.Biol.Chem.，270：18367-73)。这一试验允许定量表征S-期的DNA合成。在这种试验中，细胞合成DNA会将(3H)-胸苷结合到新合成的DNA中。然后可通过本领域的标准技术测量结合，如通过闪烁计数器(如Beckman LS 3800Liquid Scintillation Counter)中的放射性同位素计数。
增殖细胞核抗原(PCNA)的检测也可用于测量细胞增殖。PCNA为36千道尔顿蛋白质，在增殖细胞中其表达升高，特别是在细胞周期的G1和S期，因此可作为增殖细胞的标识物。通过使用抗PCNA抗体的免疫染色识别阳性细胞(参见Li等人，1996，Curr.Biol.，6：189-199；Vassilev等人，1995，J.Cell.Sci.，108：1205-15)。
可通过细胞群样本随时间的变化(如每天的细胞计数)测量细胞增殖。细胞可使用血球计和光学显微镜检查(如HyLite血球计，HausserScientific)计数。将细胞数对时间绘图以得到在研细胞群的生长曲线。在具体的实施方案中，首先将通过这种方法计数的细胞与染料锥虫蓝(Trypan-blue，Sigma)混合，因此活细胞排斥染料，并将其计数作为细胞群的活细胞数。
可基于例如细胞的DNA倍性值测量细胞的DNA含量和/或有丝分裂指数。例如，处于细胞周期的G1期的细胞通常包含2N的DNA倍性值。其中DNA已经复制但没有进行有丝分裂的细胞(如S期的细胞)将表现出比2N更高的并且最多为4N DNA含量的倍性值。可使用碘化丙啶(propidum iodide)分析进一步测量倍性值和细胞周期动力学(参见例如，Turner，T.，等人，1998，Prostate，34：175-81)。选择性地，可通过在计算机化的显微密度染色系统上进行DNA福尔根染色(其以化学计量的方式结合于DNA)定量而测定DNA倍性(参见例如Bacus，S.，1989，Am.J.Pathol.，135：783-92)。在另一个实施方案中，可通过染色体分布制剂分析DNA含量(Zabalou，S.，1994，Hereditas.，120：127-40；Pardue，1994，Meth.Cell Biol.，44：333-351)。
细胞周期蛋白(如CycA、CycB、CycE、CycD、cdc2、Cdk4/6、Rb、p21、p27等)的表述提供了与细胞或细胞群的增殖状态有关的重要信息。例如，可通过p21cip1的诱导识别抗增殖信号传导路径。细胞中增加的p21表述水平引起进入细胞周期的G1期延迟(Harper等人，1993，Cell，75：805-816；Li等人，1996，Curr.Biol.，6：189-199)。可通过使用市售(如Santa Cruz)的特异性抗p21抗体的免疫染色识别p21诱导。类似地，可使用市售抗体通过蛋白质印迹试验检查细胞周期蛋白。在另一个实施方案中，在细胞周期蛋白检测之前将细胞群同步化。也可使用抗在研蛋白质的抗体通过FACS(荧光激活细胞分选仪)分析检测细胞周期蛋白。
对细胞周期持续时间或细胞周期速度的改变的检测也可用于测量本发明的三杂环化合物对细胞增殖的抑制。在一个实施方案中，通过细胞群的倍增时间测定细胞周期持续时间(如使用接触或未接触一种或多种三杂环化合物的细胞)。在另一个实施方案中，FACS分析用于试验细胞周期进展的阶段，或纯化G1、S和G2/M级分(参见例如，Delia，D.等人，1997，Oncogene，14：2137-47)。
可通过本文中所述的方法、或本领域中已知的任何方法检查细胞周期关卡(checkpoint)的失效(lapse)和/或细胞周期关卡的诱导。非限制性地，细胞周期关卡为保证某些细胞事件以特定顺序发生的机制。关卡基因由定义允许晚事件发生而没有优先完成早期事件的突变定义(Weinert，T.和Hartwell，L.，1993，Genetics，134：63-80)。细胞周期关卡基因的诱导或抑制可通过例如蛋白质印迹试验、或通过免疫染色等进行试验。可通过细胞通过关卡而没有优先发生特定事件的进程(如没有完成基因组DNA的复制就进行有丝分裂)而另外评价细胞周期关卡的失效。
除特定的细胞周期蛋白的表达的作用之外，细胞周期中所涉及到的蛋白质的活性和翻译后的修饰可在细胞的管理和增殖状态中起到整合作用。本发明提供通过涉及本领域已知的任何方法检测翻译后修饰(如磷酸化作用)的试验。例如，检测磷酸化的酪氨酸残基的抗体为市售的，并且可用于蛋白质印迹试验来检测具有这种修饰的蛋白质。在另一个例子中，可在薄层色谱或反相h.p.l.c上检测修饰如十四烷基化(参见例如Glover，C.，1988，Biochem.J.，250：485-91；Paige，L.，1988，Biochem J.，250：485-91)。
信号传导和细胞周期蛋白和/或蛋白质络合物的活化经常通过激酶活化介导。本发明提供通过试验如组蛋白H1试验而进行激酶活化试验(参见例如，Delia，D.等人，1997，Oncogene，14：2137-47)。
三杂环化合物还可以表现出改变那些使用本领域中公知的方法体外培养的细胞的细胞增殖。具体的细胞培养模型的例子包括但不限于用于肺癌的、原发性大鼠肺癌细胞(Swafford等人，1997，Mol.Cell.Biol.，17：1366-1374)和大细胞未分化癌细胞系(Mabry等人，1991，CancerCells，3：53-58)；用于结肠癌的结肠直肠细胞系(Park和Gazdar，1996，J.Cell Biochem.Suppl.，24：131-141)；用于乳腺癌的多种确立的细胞系(Hambly等人，1997，Breast Cancer Res.Treat.，43：247-258；Gierthy等人，1997，Chemosphere，34：1495-1505；Prasad和Church，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.，232：14-19)；用于前列腺癌的多种明确表征的细胞模型(Webber等人，1996，Prostate，Part 1，29：386-394；部分2，30：58-64；和Part 3，30：136-142；Boulikas，1997，Anticancer Res.，17：1471-1505)；用于泌尿生殖器癌的连续性人膀胱癌细胞系(ribeiro等人，1997，Int.J.Radiat.Biol.，72：11-20)；转移细胞癌的器官培养物(Booth等人，1997，Lab Invest.，76：843-857)和大鼠进行模型(Vet等人，1997，Biochim.Biophys Acta，1360：39-44)；和用于白血病和淋巴瘤的确立的细胞系(Drexler，1994，Leuk.Res.，18：919-927；Tohyama，1997，Int.J.Hematol.，65：309-317)。
三杂环化合物还可以表现出体外抑制细胞转化(或到恶性显型的进展)。在这种实施方案中，使具有转化细胞显型的细胞接触一种或多种三杂环化合物并检查与转化显型相关的特性的改变(与体内致瘤能力有关的一组体外特征)，例如，但不限于在软琼脂中的集落形成、更圆的细胞形态、更松的基质附着、接触抑制的丧失、锚地依赖性的丧失、蛋白酶如纤溶酶原激活物的释放、增加的糖转运、降低的血清需要、或胚胎性抗原的表述，等等(参见Luria等人，1978，General Virology，第三版，John Wiley & Sons，New York，的436-446页)。
在一个实施方案中，三杂环化合物为细胞毒性的。
在另一个实施方案中，三杂环化合物在癌细胞中的细胞毒性比在非癌细胞中的细胞毒性更高。
侵染力丧失或附着力降低也可用于显示三杂环化合物的抗癌作用。例如，转移性癌症形成的关键方面为癌症前期细胞或癌细胞从疾病的原发部位离开并在第二部位建立新的生长集落的能力。细胞侵入周围部位的能力是癌症状态的潜力的反映。可通过本领域中已知的多种技术测量侵染力的丧失，其包括例如E-钙粘着蛋白介导的细胞-细胞粘着的诱导。这种E-钙粘着蛋白介导的粘着可以引起表型反转和侵染力丧失(Hordijk等人，1997，Science，278：1464-66)。
可另外通过细胞迁移的抑制检查侵染力丧失。多种二维和三维的细胞基质为市售的(Calbiochem-Novabiochem Corp.，San Diego，CA)。穿过或进入基质的细胞迁移可通过显微术、延时摄影或可视电报、或本领域中允许测量细胞移动的任何方法检查。在相关的实施方案中，通过对肝细胞生长因子(HGF)的应答检查侵染力的丧失。HGF诱导的细胞散射与细胞如Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞的侵染力相关。这种试验根据HGF作出的应答识别已丧失细胞散射活性的细胞群(Hordijk等人，1997，Science，278：1464-66)。
选择性地，可通过穿过趋化性室的细胞迁移测量侵染力丧失(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc.，Vancouver，BC)。在这种试验中，在室一侧(如下室)中培养化学引诱剂并在分离相对侧(如上室)的过滤器上将细胞平板培养。为了使细胞从上室通过到下室，细胞必须主动迁移通过过滤器中的小孔。对已经迁移的细胞数的方格盘试验可能与侵染力相关(参见例如，Ohnishi T.，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.，193：518-25)。
三杂环化合物还可以表现出在体内抑制肿瘤形成。在本领域中已知多种过度增生病症包括肿瘤发生和转移性分布的动物模型(参见Table 317-1，Chapter 317，“Principals of Neoplasia”Harrison′s Principalsof Internal Medicine，第13版，Isselbacher等人，eds.，McGraw-Hill，New York，1814页，和Lovejoy等人，1997，J.Pathol.，181：130-135)。具体的例子包括对于肺癌，将癌瘤移植到大鼠中(Wang等人，1997，Ann.Thorac.Surg.，64：216-219)或在除尽NK细胞的SCID小鼠中肺癌转移性病灶的建立(Yonoh Sone，1997，Gan To Kagaku Ryoho，24：489-494)；对于结肠癌，人结肠癌细胞到裸鼠中的结肠癌移植(Gutman和Fidler，1995，World J.Surg.，19：226-234)、人溃疡性结肠炎的绒顶柽柳猴(cottontop tamarin)模型(Warren，1996，Aliment.Pharmacol.Ther.，10增刊，12：45-47)和腺瘤息肉病癌抑制剂突变的小鼠模型(Polakis，1997，Biochim.Biophys.Acta，1332：F127-F147)；对于乳腺癌，乳腺癌的转基因模型(Dankort和Muller，1996，Cancer Treat.Res.，83：71-88；Amundadittir等人，1996，Breast Cancer Res.Treat.，39：119-135)和大鼠肿瘤的化学诱导(Russo和Russo，1996，Breast Cancer Res.Treat.，39：7-20)；对于前列腺癌，化学诱导的和转基因啮齿动物模型和人异种移植模型(Royai等人，1996，Semin.Oncol.，23：35-40)；对于泌尿生殖器癌，大鼠和小鼠中诱导的膀胱瘤(Oyasu，1995，Food Chem.Toxicol，33：747-755)和人转移细胞癌到裸鼠中的异种移植(Jarrett等人，1995，J.Endourol.，9：1-7)；和对于血细胞生成癌，在动物中移植的异源骨髓(Appelbaum，1997，Leukemia 11(Suppl.4)：S15-S17)。另外，已经描述了适用于多种癌症类型的通用动物模型，其包括但不限于p53缺乏的小鼠模型(Donehower，1996，Semin.Cancer Biol.，7：269-278)、Min小鼠(Shoemaker等人，1997，Biochem.Biophys.Acta，1332：F125-F148)和大鼠中对肿瘤的免疫应答(Frey，1997，Methods，12：173-188)。
例如，可将三杂环化合物对试验动物给药，优选试验动物为经过预先处置形成一种癌类型的试验动物，随后，与没有给用三杂环化合物的对照相比，检查试验动物中的肿瘤形成发生的减少。选择性地，可将三杂环化合物对具有肿瘤的试验动物(例如已经通过引入恶性肿瘤或转化细胞、或通过给药致癌物质诱导肿瘤的动物)给药，并随后检查试验动物中肿瘤与没有给用三杂环化合物的对照相比的肿瘤消退。
5.7另外包括给予化疗或放疗的癌症或肿瘤疾病的治疗或预防
可通过给用有效量的三杂环化合物治疗或预防癌症或肿瘤疾病，其包括但不限于赘生物、肿瘤、转移性病灶、或以不受控制的细胞生长为特征的任何疾病或病症。
在某些实施方案中，本发明的用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法另外包括给用抗癌症化疗剂，其包括但不限于氨甲喋呤、紫杉酚、巯基嘌呤、2-氨基嘌呤-6-硫醇、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、氮烯唑胺、procarbizine、依托泊苷、campathecins、争光霉素、阿霉素、伊达比星、柔毛霉素、放线菌素、光辉霉素、米托蒽醌、门冬酰胺酶、长春花碱、长春新碱、长春花、太平洋紫杉醇和多烯紫衫醇。在另一个实施方案中，抗癌症剂为以下表1中的一种或多种。
表1：
放射：      γ-放射
烷化剂：
氮芥类：      环磷酰胺
              异环磷酰胺
              曲磷胺
              苯丁酸氮芥
亚硝脲：      卡莫司汀(BCNU)
              洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸酯    白消安(Busulfan)
              曲奥舒凡(Treosulfan)
三嗪类：      达卡巴嗪(Dacarbazine)
含铂化合物：  顺铂
              卡铂
植物生物碱
长春花生物碱：长春新碱
              长春花碱
              长春地辛
              长春瑞宾
紫杉醇：               紫杉醇
                       多烯紫杉醇
拓扑异构酶抑制剂
Epipodophyllins：      依托泊苷
                       替尼泊苷
                       托泊替康
                       9-氨基喜树碱
                       依立替康
                       crisnatol
丝裂霉素：
丝裂霉素C：            丝裂霉素C
抗代谢药
叶酸拮抗剂：
DHFR抑制剂：           甲氨蝶呤
                       三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：      霉酚酸
                       噻唑呋啉
                       利巴韦林
                       EICAR
Ribonuclotide还原酶抑  羟基脲
制剂：                 去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物           5-氟尿嘧啶
                       5-氟尿嘧啶脱氧核苷
                       雷替曲塞
胞嘧啶类似物           阿糖胞苷(araC)
                       阿糖胞苷
                       氟达拉滨
嘌呤类似物：           巯嘌呤
                       硫鸟嘌呤
激素治疗：
受体拮抗剂：
抗雌激素           三苯氧胺
                   雷洛昔芬
                   醋酸甲地孕酮
LHRH激动剂：       戈舍瑞林
                   醋酸亮丙瑞林
抗雄激素剂：       氟他胺
                   必卡他胺
类视色素/Deltoids
维生素D3类似物：   EB1089
                   CB1093
                   KH1060
光动力治疗：       维替泊(BPD-MA)
                   酞菁
                   光敏剂Pc4
                   脱甲氧基-竹红菌甲素(2BA-2-
                   DMHA)
细胞因子：         干扰素-α
                   干扰素-γ
                   肿瘤坏死因子
其它：
异戊二烯化抑制剂： 洛伐他汀
多巴胺能神经毒素： 1-甲基-4-苯基嘧啶翁离子
激酶抑制剂：       斯托斯普林
                   甲磺酸伊马替尼
放线菌素：         放线菌素D
                   更生霉素
平阳霉素：         平阳霉素A2
                   平阳霉素B2
                   博莱霉素
葱环类抗生素：   柔红霉素
                 多柔比星(阿霉素)
                 伊达比星
                 表阿霉
                 吡柔比星
                 佐柔吡星
                 米托蒽醌
MDR抑制剂        维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂：毒胡萝卜素
在其它实施方案中，治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法另外包括给予放疗和/或一种或多种化疗剂，在其中还没有发现癌症为难治疗的一个实施方案中。可对已经进行手术作为癌症治疗的患者给用三杂环化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供治疗或预防已经表现出通过化疗和/或放疗的治疗为难治疗的癌症的方法。
在具体的实施方案中，在给用有效量的三杂环化合物的同时进行化疗或放疗。在另一个具体的实施方案中，化疗或放疗在给用三杂环化合物之前或之后进行，例如在给用三杂环化合物之后或之前至少一小时、五小时、12小时、一天或一周。
如果在进行化疗或放疗之前给用三杂环化合物，则在三杂环化合物发挥其治疗或预防作用时进行化疗或放疗。如果在给用三杂环化合物之前进行化疗或放疗，则在化疗或放疗发挥其治疗作用的同时给用三杂环化合物。
化疗剂可以在一系列间隔期间内给药，并且可以给药上列的任一种化疗剂或化疗剂的组合。对于放疗，取决于要治疗的癌症类型可使用任何放疗方案。例如，但非限制性地，可给予X射线放射，特别是，可使用高能的兆伏(大于1MeV能量的射线)用于深度肿瘤，和电子束和中电压X射线放射可用于皮肤癌。也可给予γ射线发射放射性同位素如镭、钴和其它元素的放射性同位素，使组织暴露于射线下。
另外，本发明提供使用三杂环化合物作为化疗或放疗代替物的治疗癌症或肿瘤疾病的方法，其中化疗或放疗已经证明或可能证明为对治疗的患者的毒性太大如引起不可接受的或无法忍受的副作用。使用本发明组合物治疗的患者可选择性地用其它癌症治疗方法进行治疗，如手术、放疗或化疗，取决于哪种治疗为可接受的或可忍受的。
5.8可治疗或可预防的癌症和肿瘤疾病
可通过给用三杂环化合物治疗或预防的癌症或肿瘤疾病和相关的病症包括但不限于在表2中列出的那些(对于这种病症的综述，参见Fishman等人，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.Philadelphia)：
表2
癌症和肿瘤疾病症
白血病
急性白血病
急性的T细胞白血病
急性淋巴细胞性白血病
急性髓细胞性白血病
成粒细胞的
早幼粒细胞的
骨髓单核细胞的
单核细胞的
红白血病
慢性白血病
慢性髓细胞(粒细胞)白血病
慢性淋巴细胞性白血病
真性红细胞增多症
淋巴瘤
何杰金病
非何杰金病
多发性骨髓瘤
Waldenstrom′s巨球蛋白血症
重链病
实体瘤
肉瘤和癌肿
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肉瘤
软骨肉瘤
骨原性肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮细胞肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因氏瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
胰腺癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
鳞状细胞癌
皮肤基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管癌
肾细胞癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒毛膜癌
精原细胞瘤
胚胎性癌
维耳姆斯瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
肺癌
小细胞肺癌
膀胱癌
上皮癌
神经胶质瘤
星形细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
寡枝神经胶质细胞瘤
脑膜瘤
黑素瘤
成神经细胞瘤
成视网膜细胞瘤
在具体的实施方案中，治疗或预防卵巢、乳房、结肠、肺、皮肤、胰腺、前列腺、膀胱、或子宫中的癌症、恶性肿瘤或异常增生变化(如组织转化和发育异常)、或过度增生病症。在其它具体实施方案中，治疗或预防肉瘤、黑素瘤、或白血病。
在另一个实施方案中，三杂环化合物用于治疗或预防癌症，包括前列腺的(更优选激素不敏感的)、成神经细胞瘤、淋巴瘤(优选毛囊或弥漫大B-细胞)、乳房(优选雌激素受体阳性的)、结肠直肠的、子宫内膜的、卵巢的、淋巴瘤(优选非何杰金病)、肺(优选小细胞)、或睾丸(优选生殖细胞)。
在另一个实施方案中，三杂环化合物用于抑制来自癌症或赘生物的细胞的生长，如前列腺的(更优选激素不敏感的)、成神经细胞瘤、淋巴瘤(优选毛囊或弥漫大B-细胞)、乳房(优选雌激素受体阳性的)、结肠直肠的、子宫内膜的、卵巢的、淋巴瘤(优选非何杰金病)、肺(优选小细胞)、或睾丸(优选生殖细胞)。
在本发明的具体实施方案中，三杂环化合物用于抑制细胞的生长，所述细胞来自表2中或本文中的癌症或赘生物。
5.10抑制病毒和病毒感染的证明
可使用本领域中已知的或本文中描述的多种试验证明三杂环化合物可在体外或体内抑制病毒或受病毒感染的细胞的复制或传染性。在某些实施方案中，这种试验可使用细胞系的细胞、或来自患者的细胞。在具体的实施方案中，可在试验之前或试验过程中使细胞感染病毒。可使细胞与病毒接触。在某些其它实施方案中，试验可使用无细胞的病毒培养物。
在一个实施方案中，可通过使体外表现为病毒反应指示物(如包合体形成)的经培养细胞与三杂环化合物接触，并比较接触三杂环化合物的细胞中指示物的水平与未接触细胞中指示物的水平证明三杂环化合物具有治疗或预防病毒病的活性，其中接触细胞中的低水平表明三杂环化合物具有治疗或预防病毒病的活性。可用于这种试验的细胞模型包括但不限于T淋巴细胞的病毒感染(Selin等人，1996，J.Exp.Med.，183：2489-2499)；去分化肝细胞瘤细胞的乙型肝炎感染(Raney等人，1997，J.Virol.，71：1058-1071)；培养的唾液腺上皮细胞的病毒感染(Clark等人，1994，Autoimmunity，18：7-14)；CD4+淋巴细胞细胞系的同步HIV-1感染(Wainberg等人，1997，Virology，233：364-373)；呼吸上皮细胞的病毒感染(Stark等人，1996，Human Gene Ther.，7：1669-1681)；和NIH-3T3细胞的双嗜性逆转录酶病毒感染(Morgan等人，1995，J.Virol.，69：6994-7000)。
在另一个实施方案中，可通过将三杂环化合物对具有病毒感染症状如动物模型中的特征性呼吸症状的试验动物、或没有表现出病毒反应的试验动物给药并随后用引起病毒反应的药物处理，并测量给用三杂环化合物之后病毒反应的改变而证明三杂环化合物具有治疗或预防病毒病的活性，其中病毒反应减少或病毒反应的预防表明三杂环化合物具有治疗或预防病毒病的活性。可用于这种试验的动物模型包括但不限于用于呼吸病毒感染的豚鼠(Kudlacz和Knippenberg，1995，Inflamm.Res.，44：105-110)；用于流感病毒感染的小鼠(Dobbs等人，1996，J.Immunol.，157：1870-1877)；用于呼吸道合胞病毒感染的羔羊(Masot等人，1996，Zentralbl.Veterinarmed.，43：233-243)；用于神经营养性病毒感染的小鼠(Barna等人，1996，Virology，223：331-343)；用于麻疹感染的仓鼠(Fukuda等人，1994，Acta Otolaryngol.Suppl(Stockh.)514：111-116)；用于脑心肌炎感染的小鼠(Hirasawa等人，1997，J.Virol.，71：4024-4031)；和用于巨细胞病毒感染的小鼠(Orange和Biron，1996，J.Immunol.，156：1138-1142)。在本发明的某些实施方案中，对动物、病毒、或受病毒感染的细胞给药一种或多种三杂环化合物。
5.11病毒和病毒感染
可通过给用三杂环化合物治疗或预防的病毒和病毒感染包括但不限于表3中列举的那些，其包括但不限于DNA病毒如乙型肝炎和丙型肝炎病毒；细小病毒如腺病毒相关病毒和巨细胞病毒；乳多泡病毒如乳头状瘤病毒、多形瘤病毒和SV40；腺病毒；疱疹病毒如单纯性疱疹I型(HSV-I)、单纯性疱疹II型(HSV-II)和埃-巴二氏病毒；痘病毒，如天花(天花)和牛痘病毒；和核糖核酸病毒，如人类免疫缺陷性病毒I型(HIV-I)、人类免疫缺陷性病毒II型(HIV-II)、人嗜T淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)、人嗜T淋巴细胞病毒II型(HTLV-II)、流感病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、仙台病毒、细小核糖核酸病毒如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、呼肠孤病毒、囊膜病毒如风疹病毒(风疹)和西门利克森林病毒、虫媒病毒和甲型肝炎病毒。
在本发明的一个实施方案中，三杂环化合物用于治疗或预防与表3中列举的病毒相关的病毒感染。在另一个实施方案中，三杂环化合物用于抑制表3中列举的病毒的复制或传染性。在另一个实施方案中，三杂环化合物用于抑制被表3中列举的被病毒感染的细胞的生长。
表3
疱疹病毒：      EBV
                HHV-8(KSHV)
                疱疹病毒saimiri
腺病毒：         所有病毒株
逆转录病毒：     HIV-1和2
                 HTLV-1
人乳头瘤病毒：_  HPV-所有病毒株
双RNA病毒：      传染性胰脏坏死病病毒
其它：           非洲猪瘟病毒(所有病毒株)
5.12前药
本发明还涉及本发明的三杂环化合物的以下前药：
Figure G2004800222923D01011
化合物66                                      化合物67
磷酸单-[2-(3-{2-[5-(3，5-二甲基-  磷酸单-(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-
1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-     2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-
5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-1，1-二  吲哚-1-甲酰基}-苄基)酯
甲基-3-氧代丙基)-3-甲基-苯基]
酯
在某些实施方案中，本发明提供治疗患者的癌症的方法，其包括对患者给用有效量的化合物66或化合物67。在某些实施方案中，本发明提供治疗患者的病毒感染的方法，其包括对患者给用有效量的化合物66或化合物67。分别用于合成化合物66或化合物67的示例性的方法在实施例4中描述。
本发明还提供本发明的三杂环化合物的前药。前药包括可以水解、氧化、或在生物条件(体外或体内)下的另外反应以得到本发明的活性三杂环化合物的三杂环化合物衍生物。前药的例子包括但不限于本发明化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的三杂环化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。通过将存在于分子上的任何羧酸部分酯化方便地形成羧酸酯。前药可通常使用众所周知的方法制备，如幼Burger′s Medicinal Chefnistry and DrugDiscovery，第六版(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood AcademicPublishers Gmfh)。三杂环化合物的可生物水解的部分：1)不防碍化合物的生物活性但可以赋予化合物有利的体内性质，如吸收、作用持续时间、或作用的开始；或2)为生物学非活性的，但是在体内转化为生物活性的化合物。可生物水解的酯的例子包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺和聚醚胺。
6.实施例
6.1实施例1
如以下图解2a制备化合物1的盐酸盐。
图解2a
Figure G2004800222923D01031
5-溴代-3-甲氧基吡咯-2-甲醛B的制备
在2分钟内向磷酰溴(220mol％，5.58g)在干燥的二氯甲烷(20mL)的溶液中滴加DMF(220mol％，1.4mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30分钟并真空浓缩，以得到Vilsmeyer络合物，为白色固体。在真空干燥1小时之后，将白色固体悬浮在干燥的二氯甲烷(20mL)中并冷却到0℃。滴加4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮(A)(1g，8.84mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液并将得到的反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。将混合物倾入到冰(75mL)上，用4N NaOH水溶液(50mL)处理，用EtOAc(100mL)稀释并搅拌15分钟。分液并用EtOAc萃取水层(3×60mL)。合并的有机层用盐水洗(3×200mL)，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的残余物，其使用急骤柱色谱在硅胶上纯化，使用0-20％EtOAC/正己烷梯度洗脱，得到化合物B，为白色固体。NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.95(s，3H)；5.90(s，1H)；9.30(s，1H)，9.92-10.34(bs，1H)。m/z：205.1[M+1]
5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛C的制备
向化合物B(120mg，0.60mmol)、N-Boc-吲哚硼酸(150mol％，230mg)，八水氢氧化钡(150mol％，278mg)和二氯(二苯膦二茂铁)钯(II)(10mol％，48mg)的混合物中加入脱气的4∶1DMF/水(15mL，0.04M)混合物。混合物在80℃搅拌3小时，然后用EtOAc(20mL)和水稀释。得到的溶液通过硅藻土垫过滤并分液。有机层用盐水洗(3×50mL)，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗的残余物，其使用急骤柱色谱在硅胶上纯化，用0-75％EtOAC/正己烷梯度洗脱，得到化合物C，为绿色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.95(s，3H)；6.40(s，1H)；6.95(s，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.35(d，1H)；7.54(d，1H)；9.33(s，1H)。m/z：241.17[M+1]
化合物1盐酸盐的制备
向化合物C(2mg，8μmol)和2，4-二甲基吡咯(100mol％，0.8mg)的甲醇(0.4mL)溶液中加入1滴饱和的盐酸甲醇。得到的暗红色溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩并将得到的残余物真空干燥，得到化合物1盐酸盐。NMR1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.33(s，3H)；2.63(s，3H)；4.04(s，3H)；6.10(s，1H)；6.30(s，1H)；7.07-7.16(m，3H)；7.30(t，1H)；7.60(d，2H)；12.22-12.38(bs，1H)；12.90-13.10(bs，1H)。m/z：319.17[M+1]。
化合物1酒石酸盐的制备
将约一克的化合物1盐酸盐溶解于100mL乙酸乙酯中并用5％NaOH溶液(2×20mL)洗(直到水层的pH为9到10)。然后分离得到的有机层，干燥并蒸发，得到化合物1(游离碱)。
将约5克的化合物1转移到冷冻干燥的烧瓶中并加入100ml乙腈。将得到的橙色悬浮液搅拌一分钟。然后加入50ml蒸馏水和2.36g L-酒石酸。将得到的红-紫色混合物搅拌5分钟。加入另一50ml蒸馏水，并搅拌稠的棕色悬浮液5分钟。立即将包含悬浮液的冻干烧瓶冷却到约-53℃到-78℃的温度以冷冻悬浮液。然后将烧瓶安装在冷冻干燥器上并施加真空。将烧瓶保持在低于50mTorr(0.07mbar)的压力下直到其中的物质干燥，得到化合物1酒石酸盐，为红色到棕色无定形粉末。还如以下图解2b所示制备化合物1盐酸盐。
图解2b
5-溴-3-甲氧基吡咯甲叉基化合物B′(5-bromo-3-methoxypyrromethene)的合成
在0℃下向二乙基甲酰胺(3eq，5.8mL)和氯仿(5mL)的混合物中滴加三溴氧化磷(2.5eq，12.6g)的氯仿(15mL)溶液。将得到的悬浮液在0℃搅拌30分钟，并通过旋转蒸发除去溶剂，以得到Vilsmeier络合物，为白色固体。在真空干燥20分钟之后，将固体用氯仿(10mL)处理并冷却到0℃。滴加4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮(A，2g，17.7mmol)的氯仿(20mL)溶液并使混合物升温到室温，然后在60℃加热5小时。将混合物倾倒在冰(75mL)上并通过用NaOH 2N处理直到水溶液的pH为pH7-8。向得到的沉淀物中加入EtOAc(40mL)并使混合物通过
Figure G2004800222923D01052
过滤，以除去包含磷盐的黑色固体。
分液并用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将有机层合并并用盐水洗(3×200mL)，Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗的烯胺中间体B′。
残余物通过硅胶(50mL)垫过滤，使用10％EtOAC/正己烷作为洗脱剂得到烯胺，为油状物，其在真空中干燥产生浅褐色的固体。
收率：3.20g，70％。
M/Z：260.1[M+1]
RMN 1H(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24-1.37(m，6H)；3.31-3.46(q，2H)；3.76(s，3H)；4.03-4.18(q，2H)；5.58(s，3H)；6.98(s，3H)。
5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)的合成
向脱气的甲苯溶液(1.5mL)中加入Pd(OAc)2(0.1eq，86mg)和PPh3(0.45eq，456mg)。混合物立即变为亮黄色，将其在N2下在70℃搅拌20分钟。
将5-溴-3-甲氧基吡咯甲叉基化合物(B′，1.17g，4.51mmol)和N-Boc-吲哚硼酸(B″，1.1eq，1.29g)的10％水/二氧杂环己烷(15mL)溶液脱气并用N2清洗。将该溶液转移到Pd(PPh3)4的甲苯悬浮液中，随后加入Na2CO3(3.0eq，1.23g)。混合物在100℃搅拌3小时，然后用NaOMe(1.0eq，244mg)处理。混合物在100℃搅拌15分钟，然后用另一部分NaOMe(1.0eq，244mg)处理并在100℃搅拌10分钟。
将混合物倾倒在水(100mL)上，用2N HCl将溶液的pH降低到pH7并搅拌混合物10分钟。通过多孔玻璃圆盘漏斗过滤回收褐色沉淀物并用水洗(2×50mL)。将沉淀物溶解于丙酮中并通过旋转蒸发除去溶剂。得到的固体用5mL的CHCl3和Et2O(10mL)处理并使溶液静置5分钟直到得到黄色固体，其通过多孔玻璃圆盘漏斗过滤。黄色固体用10mLCHCl3洗，然后用2×10mL Et2O洗。
如此得到所需的5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)，为黄色固体并且不经进一步纯化使用。
收率：807mg，75％。
M/Z：241.17[M+H+1]
RMN 1H(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.95(s，3H)；6.40(s，1H)；6.95(s，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.35(d，1H)；7.54(d，1H)；9.33(s，1H)。
5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)与2，4-二甲基吡咯的缩合
向5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C，200mg，0.083mmol)和2，4-二甲基吡咯(1.1eq，94μL)的甲醇(8.3mL)悬浮液中加入盐酸甲醇溶液(200μL)。溶液立即变为深粉红色，在室温下搅拌2小时。旋转蒸发除去溶剂并将固体溶解于EtOAc(30mL)中。有机相用NaHCO3水溶液(饱和的，2×60mL)、盐水(2×60mL)洗，无水Na2CO3干燥，过滤并蒸发。
产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用0-30％EtOAc/正己烷进行梯度洗脱。
收率：237mg，90％。
M/Z：319.17[M+1]
RMN 1H(300MHz，丙酮-d6)：δ(ppm)2.13(s，3H)；2.21(s，3H)；4.00(s，3H)；5.81(s，1H)；6.44(s，1H)；6.88-7.22(m，5H)；8.02(d，1H)。
6.2实施例2
化合物1酒石酸盐体外对癌细胞生存能力的影响
为了证明化合物1酒石酸盐对细胞生存能力的影响，在用化合物1酒石酸盐处理所选细胞系之前和之后测量细胞的ATP水平。所选细胞系包括C33A宫颈癌细胞、Mrc-5正常肺成纤维细胞、PC-3人前列腺癌细胞系、OVCAR-3人卵巢癌细胞系、H460非小细胞肺癌细胞系、A549人肺癌细胞系、H1299人非小细胞肺癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞系、SW-480人腺癌细胞系、B16-F1小鼠黑素瘤细胞系(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA USA)、HMEC正常乳房上皮细胞(Clonetics San Diego，CA，USA)和ADR-RES人乳腺癌细胞系(NCI，MD，USA)，将其在American Type Culture Collection推荐的培养基中培养。将细胞系以在4天的生长之后达到铺满的汇合度(confluency)平板培养在96孔微量滴定板(PerkinElmer Life SciencesInc，Boston，MA，USA)上。在平板培养一天之后，用不同浓度的化合物1酒石酸盐处理细胞。在二甲基亚砜(Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，Missouri，USA)中制备化合物1酒石酸盐的原液，在推荐的培养基中稀释，然后加入到细胞中。细胞上的总二甲基亚砜为1％。在培养3天之后，使用荧光ViaLight检测系统(Bio-Whittaker，MD，USA)对细胞中的ATP水平进行定量。将结果相对于设置值为100的未经处理的对照细胞绘图。
如图1中的柱状图所说明的，化合物1酒石酸盐在癌细胞中具有比在正常细胞中更大的对ATP水平的影响。与正常细胞系HMEC和MRC-5中的ATP水平相比，在用0.5M化合物1酒石酸盐处理后72小时的ATP水平测量表明化合物1酒石酸盐在癌细胞系H1299和C33A中更有效降低ATP水平。这些结果证明化合物1酒石酸盐对癌细胞具有选择性的细胞毒性并可用于治疗或预防癌症，特别是肺癌或宫颈癌。
为了进一步证明化合物1酒石酸盐作为抗癌症药的效果，评价了不同浓度的化合物1酒石酸盐在十种不同的癌细胞系中对ATP水平的影响。如表1中所述，化合物1酒石酸盐在癌细胞系中表现出比HMEC正常乳房上皮细胞系中更大的降低细胞ATP水平的效果。这些结果证明，化合物1酒石酸盐为选择性的抗癌药。
表.化合物1酒石酸盐的抗癌效果
Figure G2004800222923D01081
Figure G2004800222923D01091
*50％抑制浓度(IC50)基于，与未经处理的细胞相比，在处理72小时之后进行的ATP水平测量。
6.3实施例3
化合物1酒石酸盐在体内对宫颈肿瘤细胞生长的影响
为了证明化合物1酒石酸盐的体内抗癌活性，在注射C33A人宫颈癌细胞的CB17SCID/SCID小鼠(Charles river，MA，USA)中进行实验。得到的小鼠为用于患有宫颈癌的人的模型。
在5％CO2下在37℃下，将C33A人宫颈癌细胞保持在补充有10％灭活胎牛血清(Bio-Whittaker，MD，USA)和1％青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺(Gibco，NY，USA)的RPMI(Hyclone，UT，USA)中并每周传代两次。细胞以低于70％的汇合度生长并用Trypsin(Bio-Whittaker，MD，USA)收集。然后将细胞离心并用磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)洗涤两次并以每100μL为2×106个细胞再悬浮在PBS中。通过使用锥虫蓝(Gibco，NY，USA)染色检查生存能力，并且只将细胞生存能力大于95％的烧瓶用于体内试验。
将C33A细胞皮下注射到雌性CB17 SCID/SCID小鼠的侧腹中。在第零天为每只小鼠接种每150μl为2×106个肿瘤细胞的悬浮液。有三个试验组，每组10只小鼠：(a)阴性对照组、(b)阳性对照组、(c)化合物1酒石酸盐治疗组。
在C33A细胞移植的第十四天后开始治疗。每天一次以4.5mg/kg的剂量i.v.给药化合物1酒石酸盐连续五天。化合物1酒石酸盐为在5％葡萄糖(Dextrose)(Abbot Laboratories，QC，Canada)和2％聚山梨醇酯20(Sigma，St.Louis，Missouri USA)的溶液介质中新制备的。阴性对照组只用介质治疗。化合物1酒石酸盐组和阴性对照组的注射量都是150μl。阳性对照组每3天用4mg/kg剂量的顺铂(Sigma，St.Louis，Missouri，USA)治疗一次，共计5次。顺铂为在注射的当天在PBS中配制并以80μl的注射量给药。
在第13天和治疗开始后的每2天称量小鼠体重并测量肿瘤。在最初的肿瘤植入之后继续观察40天。将体重和计算的肿瘤体积变化绘图。
如图2所示，用化合物1酒石酸盐处理的小鼠未经历显著的体重损失，而顺铂治疗的阳性对照组在29天的体重损失为28％。有两只小鼠在顺铂组中在第29天和第32天分别损失2.2g和7g体重之后死亡。
如图3所示，与只用介质治疗的小鼠相比，每天一次4.5mg/kg剂量的化合物1酒石酸盐治疗5天产生的肿瘤生长在统计学上显著(p＜0.001)减少。在第36和第39天，用4.5mg/kg的化合物1酒石酸盐治疗的动物比只用介质治疗的小鼠相比具有显著(p＜0.001)更小的平均肿瘤大小。在第36和第39天的T/C值分别为14％和22％。平均起来，体重没有显著的变化。
如图3所示，化合物1酒石酸盐显著减少植入到SCID小鼠中的人宫颈癌(为本领域中接受的人宫颈癌模型)。因此，化合物1酒石酸盐可用于抑制宫颈癌的生长和用于治疗或预防患者特别是人患者的宫颈癌。
6.4实施例4：化合物66和化合物67的合成
图解3
参考图解3，根据Nicolaou，M.G.等人在J.Org.Chem.，1996，61，8636-8641中所述的方法合成中间体H
参考图解3，将中间体H(1g，1.76mmol)溶解于乙腈(18mL)中，冷却到0℃并用氟化氢-吡啶(1.76mL)溶液处理5分钟，以除去甲硅烷基。使用琼斯试剂(6mL，在30分钟的时间内加入)将游离的伯醇氧化为羧酸，保持在0℃在强烈搅拌下反应1小时。加入异丙醇(4mL)以猝灭残余的琼斯试剂并再搅拌混合物10分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(30mL)并分液。有机相用饱和NH4Cl水溶液(2×40mL)洗，无水Na2SO4干燥并通过烧结玻璃漏斗过滤。旋转蒸发除去溶剂得到黄绿色油状物，其通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用0-50％EtOAc/正己烷梯度洗脱。分离羧酸I，为无色油状物。
收率570mg，70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45(s，6H)；2.19(s，3H)；2.78(s，1H)；5.07-5.16(m，4H)；6.87(m，1H)；7.09-7.22(m，2H)；7.31(s，9H)。
将羧酸I(570mg，1.22mmol)溶解于CH2Cl2(12mL)中并冷却到0℃。溶液用草酰氯(138μL，1.58mmol)、DMF(50μL)处理并在室温下搅拌1小时。旋转蒸发除去溶剂并将残留的酰氯J在真空中干燥2小时，得到白色固体。
将化合物1(309mg，0.98mmol)的THF(5mL)溶液冷却到0℃并用固体氢化钾(155mg，2.94mmol，70％的油分散体)处理。将反应在0℃搅拌30分钟。将中间体J溶解于THF(5mL)中并滴加到化合物1的阴离子中。混合物在0℃另外搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。加入EtOAc(15mL)并分液。有机相用盐水(3×30mL)洗，无水Na2SO4干燥，烧结玻璃漏斗过滤并旋转蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用0-20％EtOAc/正己烷梯度洗脱，得到磷酸二苄基酯前药K，为橙色固体。
收率：320mg，42％。M/Z：768.35[M+I]。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.38(s，6H)；2.09(s，3H)；2.17(s，3H)；2.39(s，3H)；5.84(s，2H)；3.80(s，3H)；4.87-4.99(m，4H)；5.84(s，1H)；6.01(s，1H)；6.46-6.56(1，2H)；6.79(s，1H)；6.83-6.94(m，3H)；7.05-7.13(m，2H)；7.15-7.23(m，4H)；7.27-7.35(m，5H)；7.36-7.45(m，2H)；9.93-10.31(bs，1H)。
将磷酸二苄基酯前药K(130mg，0.17mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中并用TMSBr(132μL，1mmol)处理并在回流条件下搅拌45分钟。旋转蒸发除去溶剂并将残余物在真空中干燥过夜。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并用盐水(3×40mL)洗。有机层在无水Na2SO4上干燥，通过烧结玻璃漏斗过滤并旋转蒸发除去溶剂，得到脱保护的磷酸酯前药66，为微红的橙色固体。
收率：100mg，100％。M/Z：588.28[M+1]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.43(s，6H)；1.84(s，3H)；2.38(s，3H)；2.71(s，3H)；3.55-3.71(bs，2H)；4.05(s，3H)；6.34-6.55(m，3H)；6.92-7.06(m，2H)；7.17(s，1H)；7.23(s，1H)；7.26-7。47(m，2H)；7.58-7.73(d，1H)；7.75-7.90(d，1H)。
图解4
参考图解4，1，2-苯二甲醇(L，3g，21.7mmol)和TBDMSCl(2.94g，19.5mmol)溶解于CH2Cl2(28mL)中，冷却到0℃，然后用三乙胺(12.1mL，86.8mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液处理。混合物在室温下搅拌1小时并旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解于EtOAC(30mL)中并用盐水(3×60mL)洗。有机层用无水Na2SO4干燥并通过烧结玻璃漏斗过滤。旋转蒸发除去溶剂，得到甲硅烷基化的苄醇M，为无色油状物。收率：4.5g，91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.06(s，6H)；0.80(s，9H)；2.99-3.19(bs，1H)；4.56(s，2H)；4.70(s，2H)；7.14-7.32(m，4H)。
用草酰氯(1.17g，13.5mmol)和DMF(0.5mL)处理磷酸二苄基酯(3.76g，13.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，旋转蒸发除去溶剂并将残余物在真空中干燥2小时以得到氯代磷酸二苄基酯，为淡黄色固体。将残余物悬浮在CH2Cl2(5mL)中，冷却到0℃，用苄醇M(1.7g，6.7mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液处理，然后用DBU(2.02mL，13.5mmol，滴加)处理。混合物在室温下搅拌1小时30分钟，旋转蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用0-10％EtOAc/正己烷的梯度作为洗脱剂。
收率：1.3g，40％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)-0.01(s，6H)；0.83(s，9H)；4.65(s，2H)；4.87-4.96(d，4H)；4.96-5.06(d，2H)；7.07-7.41(m，14H)。
将磷酸二苄基酯N(1.3g，2.53mmol)溶解于乙腈(25mL)中，冷却到0℃并用氟化氢-吡啶(2.5mL)溶液处理5分钟，以除去甲硅烷基。使用琼斯试剂(5mL，在30分钟的时间内加入)将游离的伯醇氧化为羧酸，保持在0℃在强烈搅拌下反应1小时。加入异丙醇(6mL)以猝灭残余的琼斯试剂并再搅拌混合物10分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(30mL)并分液。有机相用饱和NH4Cl水溶液(2×40mL)洗，无水Na2SO4干燥并通过烧结玻璃漏斗过滤。旋转蒸发除去溶剂得到黄色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。
收率：1.0g，98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)5.04-5.17(d，4H)；5.56-5.67(d，2H)；7.27-7.41(m，11H)；7.48-7.58(m，2H)；7.80-8.12(m，1H)。
将苯甲酸O(1.0g，2.42mmol)溶解于CH2Cl2(24mL)中并冷却到0℃。溶液用草酰氯(420μL，4.84mmol)、DMF(50μL)处理并在室温下搅拌1小时。旋转蒸发除去溶剂并在真空中干燥残余的苯甲酰氯P，干燥2小时，得到白色固体。
将化合物1(384mg，1.21mmol)的THF(12mL)溶液冷却到0℃并用固体氢化钾(192mg，3.64mmol，70％的油分散体)处理。将反应在0℃搅拌30分钟。将中间体P溶解于THF(5mL)中并滴加到化合物1的阴离子中。混合物在0℃搅拌另外30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。加入EtOAc(15mL)并分液。有机相用盐水(3×30mL)洗，无水Na2SO4干燥，烧结玻璃漏斗过滤并旋转蒸发除去溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，使用0-20％EtOAc/正己烷梯度作为洗脱剂，得到磷酸二苄基酯前药Q，为橙色固体。
收率：422mg，50％。M/Z：712.24[M+1]。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.91(s，3H)；2.12(s，3H)；3.77(s，3H)；4.85-4.96(d，4H)；5.33-5.44(d，2H)；5.71(s，1H)；5.79(s，1H)；6.79(s，1H)；7.06(s，1H)；7.11-7.35(m，15H)；7.41-7.68(m，4H)。
将磷酸二苄基酯前药Q(100mg，0.14mmol)溶解于湿的CH2Cl2(2mL)中并用TFA(2mL)处理。混合物在回流下搅拌3小时并旋转蒸发除去溶剂。磷酸酯前药67通过RP-HPLC在C18柱上纯化，使用梯度de H2O/CH3CN作为流动相(pH 9)。
M/Z：532.17[M+1]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.30(s，3H)；2.40(s，3H)；3.98(s，3H)；4.65-4.81(d，2H)；6.24(s，1H)；6.43(s，1H)；6.48-6.60(d，2H)；7.05-7.18(m，2H)；7.19-7.3(m，1H)；7.33(s，1H)；7.39-7.46(d，2H)；7.46-7.54(m，1H)；7.54-7.64(m，1H)；7.64-7.75(m，1H)。
6.5实施例5
化合物1酒石酸盐、化合物1甲磺酸盐和化合物66的溶解性
为了测定化合物是否可溶于溶液，将溶液通过0.2μM聚四氟乙烯过滤器(Whatman Inc.Clifton，New Jersey，USA)过滤，通过LC/MS测量滤液中化合物浓度并与预期的浓度相比。如果滤液中化合物的浓度等于预期浓度的+/-15％，则判定化合物可溶于溶液。
通过LC/MS检测化合物1酒石酸盐、化合物1甲磺酸盐、或化合物66，使用包括Waters Alliance四元梯度HPLC泵(Waters，Milford，MA，USA)的HPLC系统和ZQ2000单四极质谱仪(single quadruple massspectrometer，Waters，Milord，MA，USA)进行。使用的柱为XTerra MSC18：50×2.1mm，在20℃为3.5mm柱。注射样本并在以下条件下分离：由5mM甲酸铵、0.1％甲酸水溶液构成的流动相“A”和由5mM甲酸铵、0.1％甲酸的甲醇溶液构成的流动相“B”。使用如下的线性梯度洗脱：0到1分钟，94％“A”和6％“B”；1到4分钟，6％到100％的“B”；4到8分钟100％“B”；8到9分钟，100％“B”到6％“B”；9到12分钟，94％“A”和6％“B”。质谱仪系统由装备有电喷射离子化源(ES)的Waters ZQ2000单一四极质谱仪(Waters，Milord，MA，USA)构成。质量监测器以阳离子方式(ES+)和选择离子记录方式(SIR)操作。化合物以等于其相应的分子量加1的m/z被检测到。
化合物1不充分地溶解于水中。化合物1酒石酸盐溶解度为0.1mg/mL。化合物1甲磺酸盐为优选的盐，因为其溶解度大4倍(0.4mg/mL)。这种溶解度的增加对配制的化合物1的储存稳定性有积极的影响。包含0.6mg/mL化合物1酒石酸盐、9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖的制剂倾向于在其制备一小时之后沉淀，因为40％到50％的化合物1酒石酸盐被0.2μM过滤器保留。相反地，包含0.6mg/mL化合物1甲磺酸盐、9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖的制剂在其制备72小时之后没有沉淀。因此，化合物1甲磺酸盐表现出显著的改进，因为其充分地增加制剂的稳定性，使得其可用于临床。
磷酸酯的加入增加不充分溶解的化合物的溶解度。磷酸酯防止化合物进入细胞，但是其可以在血浆中被碱性磷酸酶逐渐除去。因此，加上磷酸酯的化合物为前药。例如，化合物66为化合物1的磷酸酯前药，化合物66在水中的溶解度为10mg/mL：为化合物1酒石酸盐的100倍。在体内，因为磷酸酯不被碱性磷酸酶立即除去，该前药有时间将其本身分散在总血体积中。随着磷酸酯基被除去，释放的药物有时间将其本身在组织中分布。因此，溶解性差的药物在血液中不沉淀。前药的优点在于其可以以较小的体积注射，因为其可以配制为高浓度水溶液。
6.6实施例6
通过碱性磷酸酯酶使磷酸酯前药化合物66体外转化为其生物活性对应物的转化率
使用纯化的酶体外测量磷酸酯前药被牛小肠碱性磷酸酶和人胎盘碱性磷酸酶转化为生物活性药物的转化率。将纯化的牛小肠碱性磷酸酶(Roche Diagnostic Inc.Laval，Quebec，Canada)或人胎盘碱性磷酸酶(Sigma-Aldrich Canada Ltd.，Oakville，Ontario，Canada)以0.02U/100μL的浓度加入到包含15μM化合物66、20mM Tris-HCI(pH 7.4)和0.9％NaCl的溶液中。将溶液培养30、60或120分钟。使用包含15μM化合物66、20mM Tris-HCl(pH 7.4)和0.9％NaCl的溶液作为参考(时间＝0分钟。向每个溶液中加入等体积(100μL)的冰冷的乙腈，然后将混合物涡流并转移到小玻璃管中。在10mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.45％NaCl和50％乙腈中制备前药和药物的标准浓度曲线。所有的样品立即通过LC/MS试验。
如图4和5中所示，牛小肠碱性磷酸酶和人胎盘碱性磷酸酶都可以在两个小时内将存在于溶液中的一小部分前药化合物66转化为药物化合物1。
6.7实施例7
化合物1甲磺酸盐和化合物66分别在体内对前列腺肿瘤细胞的生长的影响
人前列腺腺癌PC3细胞购自American Type CultureCollection(ATCC)。这些细胞证实没有被支原体感染。在5％二氧化碳(CO2)下在37℃下将细胞保持在补充有的10％灭活胎牛血清和1％青霉素-链霉素-L-谷氨酰胺的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)中。对于前列腺肿瘤的诱导，在完全培养基使细胞以低于70％汇合度生长，然后用胰岛素(Bio Whittaker，Rockland，ME，USA)收集。然后将细胞离心并在磷酸盐缓冲液(PBS)中洗涤2次并以1.5×106细胞/0.1mL再悬浮在PBS中。然后在层流空气流动的通风柜中将PC3细胞作为肿瘤细胞的悬浮液(在100μl PBS中为1.5×106个细胞)皮下移植到SCID小鼠(Charles river Laboratories，Wilmington，MA，USA)的侧腹中。在11天后，测量每个肿瘤的大小。在移植十天之后，根据肿瘤尺寸将小鼠随机分为每组10只小鼠的组，使得每个组中的平均肿瘤大小类似。相对肿瘤大小和体积计算如下：长度(cm)×[宽度(cm)]2/2。然后小鼠接受连续5天的静脉内(尾静脉)注射200μl的9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖(只是介质)；配制在9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖中的4.84摩尔/Kg的化合物1甲磺酸盐；或配制在5％葡萄糖中的4.84μ摩尔/Kg化合物66(前药)；或配制在5％葡萄糖中的14.51μ摩尔/Kg的化合物66(前药)。如图6所示，化合物1甲磺酸盐和化合物66(前药)显著地减少小鼠中前列腺肿瘤的生长。
6.8实施例8
化合物在体外对癌细胞生存能力的影响
为了进一步证明本发明的三杂环化合物的抗致癌作用，合成了几种化合物并通过本申请实施例2中所述测量H1299和C33A癌细胞系中细胞ATP水平证明其对癌细胞生存能力的影响。如表4中所示，这些化合物有效地降低H1299和C33A癌细胞系中的细胞ATP水平。尽管如此，这些化合物被认为在本发明的体内方法中有用，即分别用于癌症和病毒感染的治疗和预防。需要指出的是，虽然这些基于细胞的试验被认为预示了其体内的抗致癌活性，但是其不是唯一可用于评价本发明的抗致癌活性的试验。另外，可在本领域技术人员已知的其它试验系统中测定和评价本发明的抗病毒和其它生物活性。
还需要指出的是，对于体内的药物使用，效价不是评价化合物作为药物的适合性的唯一因素。其它因素如毒性和生物利用度也决定了化合物作为药物的适合性。也可以在本领域技术人员已知的任何试验系统中试验毒性和生物利用度。
本发明不限于实施例中公开的具体实施方案的范围，其只是作为本发明的几个方面的说明，并且功能等效的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文中所示和描述的那些之外，本发明的多种改进对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且其都包括在附加的权利要求的范围内。
本文中引用了许多参考文献，其全部公开都被并入本文作为参考。

Claims (26)

1.下式(Ia)所示的化合物，
Figure F2004800222923C00011
或其可药用盐
其中：
Q1为-N(R1)-；
Q2为-C(R3)-；
Q3为-C(R5)-；
Q4为-C(R9)-；
R1为-Ym(Ra)，其中-Ra为-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；
R2为-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5独立地为-Ym(Rb)，其中Rb为-H、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，条件是如果-Ym(Rb)中的m为0，则R5不为H；
R6为-H；
R7为-Ym-(Rc)，其中-Rc为-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-苄基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R8为-Ym(Rd)，其中-Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-(C1-C8烷基)-OH、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中-Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；
每个R14独立地为-H、-C1-C8烷基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；
每个Y独立地为-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚烯基-或-C2-C8亚炔基-；
每个m独立地为0或1；和
每个n独立地为0到6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中Q1为-NH-，Q2为-C(R3)-，Q3为-C(R5)-，并且Q4为-C(R9)-。
3.权利要求2的化合物，其中Q1为-NH-，Q4为-CH-，并且R2和R6为-H。
4.权利要求3的化合物，其中R4、R8和R10-R13为-H。
5.权利要求4的化合物，其中Q2为-C(C1-C8烷基)-，Q3为-C(C1-C8烷基)-，并且R7为-O-(C1-C8烷基)-。
6.下式所示的权利要求1的化合物，
或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中可药用盐为酒石酸盐或甲磺酸盐。
8.具有以下结构的化合物，
Figure F2004800222923C00042
Figure F2004800222923C00051
或其可药用盐。
9.包括权利要求1-8中任一项的化合物和可药用载体或介质的药用组合物。
10.包括下式(Ib)所示的化合物或其可药用盐和可药用载体或介质的药用组合物，
其中：
Q1为-N(R1)-；
Q4为-C(R9)-；
R7和R8独立地为-Ym(Rd)，其中Rd为-H、-OH、卤素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-苄基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12环烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元杂环、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；
R9、R10、R11、R12和R13独立地为-Ym(Re)，其中Re为-H、卤素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2 +)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元杂环、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12与它们连接的碳原子一起形成5-到9-元杂环；和
Q2、Q3、R2、R4、R6、R14和每个Y、m和n具有权利要求1中给出的定义。
11.权利要求10的药用组合物，其中Q1到Q4具有权利要求2中给出的定义。
12.权利要求11的药用组合物，其中Q1为-NH-，Q4为-CH-，并且R2和R6为-H。
13.权利要求12的药用组合物，其中R4、R8和R10-R13为-H。
14.权利要求13的药用组合物，其中Q2为-C(C1-C8烷基)-，Q3为-C(C1-C8烷基)-，并且R7为-O-(C1-C8烷基)-。
15.权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求10-14中任一项的式(Ib)所示的化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求10-14中任一项的式(Ib)所示的化合物或其可药用盐在制备用于治疗病毒或病毒感染的药物中的应用。
17.制备式(Ia)所示化合物或其可药用盐的方法，
包括使式II的化合物
其中Q1、Q4、R6到R8和R10到R13具有权利要求1中给出的定义；
a)在有机溶剂和质子酸的存在下与式(iv)的化合物
Figure F2004800222923C00072
其中Q2、Q3、R2到R4具有权利要求1中给出的定义，
在足够产生式(Ia)化合物的温度下接触足够产生式(Ia)化合物的时间：或者
b)i)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下与式(v)的化合物
Figure F2004800222923C00081
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，Q2、Q3、R2到R4具有权利要求1中给出的定义，
在足够产生式(vi)化合物的温度下接触足够产生式(vi)化合物的时间，
Figure F2004800222923C00082
其中
Figure F2004800222923C00083
Q1到Q4、R2、R4、R6到R8和R10到R13具有权利要求1中给出的定义，和
ii)在足够产生式(Ia)化合物的温度下用H+供体对式(vi)化合物质子化足够产生式(Ia)化合物的时间。
18.权利要求17的方法，其中在步骤a)中的有机溶剂为醇。
19.权利要求18的方法，其中醇为甲醇或乙醇。
20.权利要求17-19中任一项的方法，其中在步骤a)中的酸为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液。
21.权利要求17的方法，其中在步骤b)中的非质子溶剂为四氢呋喃或乙醚。
22.制备权利要求10的式(Ib)所示的化合物或其可药用盐的方法，
包括使式(II)的化合物
其中Q1到Q4、R6到R8和R10到R13具有权利要求10中给出的定义，
a)在有机溶剂和质子酸的存在下与式(iv)的化合物
其中Q2、Q3、R2和R4具有权利要求10中给出的定义，
在足够产生式(Ib)化合物的温度下接触足够产生式(Ib)化合物的时间，或者，
b)i)在基本上无水的、非质子有机溶剂的存在下与式(v)的化合物
Figure F2004800222923C00101
其中M为Li、Na、K、Rb或Cs，并且Q2、Q3、R2和R4具有权利要求10中给出的定义，
在足够产生式(vi)化合物的温度下接触足够产生式(vi)化合物的时间，
其中M、Q1到Q4、R2、R4、R6到R8和R10到R13如上定义；和
ii)在足够产生式(Ib)化合物的温度下用H+供体对式(vi)化合物质子化足够产生式(Ib)化合物的时间。
23.权利要求22的方法，其中在步骤a)中的有机溶剂为醇。
24.权利要求22的方法，其中醇为甲醇或乙醇。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中在步骤a)中的酸为盐酸水溶液或氢溴酸水溶液。
26.权利要求22的方法，其中在步骤b)中的非质子溶剂为四氢呋喃或乙醚。
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