JP4980715B2 - がんまたはウイルス疾患を治療するための三環性複素環化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、三環性複素環化合物、三環性複素環化合物を含んでなる組成物、および有効
量の三環性複素環化合物を投与することからなるがんまたは新生物疾患(腫瘍性疾患)を
治療または予防するために役立つ方法に関する。本発明の化合物、組成物および方法は、
がんまたは新生物疾患を治療または予防するためにも、がん細胞または新生物細胞(腫瘍
性細胞)の増殖を阻害するためにも、ウイルス感染症を治療または予防するためにも、ウ
イルスの複製または感染性を阻害するためにも使用可能である。
本出願は、その開示がすべてそのまま本出願に援用される2003年5月30日出願の
米国特許出願番号第60/474741号明細書の権益を要求する。
2 発明の背景
2.1 がんおよび新生物疾患
がんは、世界中で約2000万人の成人と子供を冒しており、今年は新たに900万人
以上の症例が診断されるであろう(国際がん研究機関(International A
gency for Research on Cancer),www.irac.f
r)。米国がん協会(American Cancer Society)によると、米
国人約563100人が、今年中にがんにより死亡し、1日当たり1500人を上回ると
予期されている。米国だけでも、1990年以降ほぼ500万人の生命ががんにより失わ
れており、約1200万人の新たな症例が診断されている。
は放射線治療を必要とする(例えば、ストックデール(Stockdale)、1998
年、「Principles of Cancer Patient Manageme
nt」、Scientific American:Medicine、vol.3、ル
ベンスタイン(Rubenstein)およびフェダーマン(Federman)編、第
12章、第IV節参照)。これらの手法はすべて、患者に対して重大な不利益をもたらす
。例えば手術は、患者の健康によっては禁忌である場合もあるし、患者に受け入れられな
い場合もある。加えて、手術によって新生物組織を完全に除去することが不可能な場合も
ある。放射線療法は、照射される新生物組織が正常な組織よりも放射線に対して高い感度
を示す場合にしか有効ではないし、放射線療法は往々にして、重大な副作用をもたらす(
同著)。化学療法に関しては、新生物疾患を治療するために利用することができる様々な
化学療法薬が存在する。しかしながら、様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわら
ず、化学療法は多くの欠点を有する(例えば、ストックデール(Stockdale)、
1998年、「Principles Of Cancer Patient Mana
gement」、Scientific American Medicine、vol
.3、ルベンスタイン(Rubenstein)およびフェダーマン(Federman
)編、第12章、第10節参照)。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、化学療法は、
深刻な悪心、骨髄抑制、免疫抑制などの、重大で、往々にして危険な副作用をもたらす。
加えて、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性を介して化学療法薬に対する耐性を有するか、耐性
を得る。
役立つとしてメタシクロプロジギオシンおよび/またはプロジギオシン25Cを開示して
いるが、in vitroでのL−5178Y細胞に対するプロジギオシン25C活性に
関するデータが提供されているにすぎない。平田らの特許文献(特開平10−12056
2号明細書)は、液胞ATPアーゼプロトンポンプ阻害剤としてのシクロプロジギオシン
の使用を開示し、シクロプロジギオシンは抗腫瘍増強活性を有しうると述べている。平田
らの特許文献(特開平10−120563号明細書)は、白血病の治療薬としての、免疫
抑制剤としての、さらにアポトーシス誘発剤としてのシクロプロジギオシンの使用を開示
している。キリンビール株式会社に付与された特公昭61−034403号明細書は、白
血病マウスを延命するためのプロジギオシンについて記載している。ボーガー(Boge
r)の非特許文献(J.Org.Chem.1988年、第53巻、1405〜1415
ページ)は、マウスP388白血病細胞に対するプロジギオシン、プロジギオセンおよび
2−メチル−3−ペンチルプロジギオセンのin vitroにおける細胞毒性活性を開
示している。米国国立がん研究所(National Cancer Institut
e)(NCI/NIHのDevelopmental Therapeutics Pr
ogramのウェブサイト参照)は、ヒト腫瘍細胞株スクリーニングの結果から得られた
データを開示しており、該スクリーニングには、ブチルシクロヘプチル−プロジギニンH
Clのスクリーニングも含まれる。しかしながら、このスクリーニングでは、スクリーニ
ング化合物が、(例えば、正常な細胞と比較して)がん細胞に関して選択的であるという
ことは示していない。
するために役立つ新規の化合物および組成物および方法が、当技術分野では大いに必要と
されている。さらに、特異性が高く毒性の低い、がん細胞特異的治療をもたらすがん治療
が必要とされている。
がんの他に、莫大な数のヒトおよび動物疾患が、毒性および日和見ウイルス感染に由来
する(ベルシュ(Belshe)編、1984年、「Textbook of Huma
n Virology」、米国マサチューセッツ州リトルトン所在のピーエスジー出版(
PSG Publishing)参照)。気道、CNS、皮膚、尿生殖路、眼、耳、免疫
系、胃腸管および筋骨格系を含む幅広い組織のウイルス疾患が、膨大な数のあらゆる年齢
のヒトを冒す(ウィンガーデン(Wyngaarden)およびスミス(Smith)、
1988年、「Cecil Textbook of Medicine第18版」、フ
ィラデルフィア(Philadelphia)所在のダブリュビーサンダース社(W.B
Saunders)、1750〜1753ページの表328−2を参照されたい)。
ウイルス感染により、世界中で数百万人の生命が脅かされ続けている。通常、抗ウイルス
薬を開発する試みは、ウイルスの生活環のいくつかの段階に焦点を当てている(例えば、
ミツヤ・エイチら(Mitsuya H.et al.)、1991年、FASEB J
.5:2369〜2381ページ(HIVに関する検討)参照)。しかしながら、現在の
多くの抗ウイルス薬の使用に伴う一般的な欠点は、被感染者に対する毒性またはある種の
ウイルス株による耐性などの、抗ウイルス薬による有害な副作用である。
抗ウイルス化合物、組成物および方法が、当技術分野では必要とされている。
本出願の[背景技術]に引用または特定されているいかなる参照文献についても、当該
参照文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
立つ新規の化合物および組成物および方法が、当技術分野では大いに必要とされている。
さらに、特異性が高く毒性の低い、がん細胞特異的治療をもたらすがん治療が必要とされ
ている。
合物、組成物および方法が、当技術分野では必要とされている。
本発明は、式(Ia):
[式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロ
ゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C
12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−
O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH
2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)
N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR1
4、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NH
SR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(
S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR
14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−N
R14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−
NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、あるいはR
3とR4またはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員
の環を形成するが、ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R
5は、Hではなく;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキ
ニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R1
4、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR
14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14
、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC
(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、−O(C
H2)nC(O)O(CH2)nCH3、O−C(S)R14、O−C(S)OR14、
O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(S
)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S)
R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(S
)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ
、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)
、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、
−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキ
ル)−OH、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロ
アルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2
)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R
14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14
)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−
R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、
−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR1
4、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C
(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(
S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C
(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(C
H2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O
)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR
14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−N
HSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C
(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)O
R14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−
NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、
−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11と
R12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し
;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1は、C(O)NHR14であり、R14は、フェニルジメチルアミンで
ある。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1は、C(O)NHR14であり、R14は、ベンジルオキシフェニルで
ある。
形態では、R1は、−C(O)R14であり、R14は、パラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymは、−CH2−であり、R14は、パラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
):
[式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロ
ゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C
12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−
O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH
2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)
N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR1
4、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NH
SR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(
S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR
14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−N
R14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−
NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、またはR3
とR4もしくはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員
の環を形成するが、ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R
5は、Hではなく;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキ
ニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R1
4、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR
14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14
、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC
(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、−O(C
H2)nC(O)O(CH2)nCH3、O−C(S)R14、O−C(S)OR14、
O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(S
)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S)
R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(S
)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ
、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)
、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、
−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキ
ル)−OH、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロ
アルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2
)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R
14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14
)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−
R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、
−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR1
4、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C
(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(
S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C
(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(
O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(
=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−
O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH
2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)
N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR1
4、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NH
SR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(
S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR
14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−N
R14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−
NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11とR
12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がフェニルジメチルアミンである
。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がベンジルオキシフェニルである
。
形態では、R1が−C(O)R14であり、R14がパラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymが−CH2−であり、R14がパラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
は、治療を必要とする患者に、上述の式(Ia)を有する化合物またはその化合物の薬学
的に許容できる塩を有効量投与することを含み、前記式中、Q1〜Q4、R2、R4、R
6〜R8およびR10〜R13は、式(Ia)の化合物に関して上記に定義されている。
るための方法を提供し、この方法は、治療を必要とする患者に、上述の式(Ia)を有す
る化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を有効量で投与することを含み、前記
式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ia)の化合
物に関して上記に定義されている。
用可能な方法に関する。
1実施形態では、本発明は、式(Ia):
下で、式(II):
とを含み、
式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アルキル、−
C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フ
ェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、
−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C
(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O
)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14、−SO
R14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NHSOR1
4、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−C(S)
OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14
、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR1
4C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR
14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、Rbは、−H、ハロゲン、−
NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C
8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シク
ロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH
2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−
R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R1
4)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S
−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14
、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR
14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−
C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C
(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14
C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、あるいはR3とR4
またはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の環を形
成するが、ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R5は、H
ではなく;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキ
ニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R1
4、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR
14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14
、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC
(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、−O(C
H2)nC(O)O(CH2)nCH3、O−C(S)R14、O−C(S)OR14、
O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(S
)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S)
R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(S
)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ
、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)
、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、
−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキ
ル)−OH、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロ
アルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2
)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R
14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14
)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−
R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、
−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR1
4、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C
(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(
S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C
(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(C
H2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O
)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR
14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−N
HSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C
(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)O
R14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−
NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、
−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11と
R12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し
;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1がC(O)NHR14であってR14がフェニルジメチルアミンである
。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1がC(O)NHR14であってR14がベンジルオキシフェニルである
。
形態では、R1が−C(O)R14であってR14がパラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymは、−CH2−であり、R14は、パラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
(a)実質的に無水の非プロトン性有機溶剤の存在下で、式(II):
の化合物とを、式(vi):
で接触させる工程と;
(b)式(Ia)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、H+ドナーを用い
て式(vi)の化合物をプロトン化する工程とを含む
[式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロ
ゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、C1〜C8アルキル、−O−(C
1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、C3〜C12
シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(
CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)
n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(
R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、
−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR
14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)
OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14
、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR1
4C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR
14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、あるいはR3と
R4またはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の環
を形成し、ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R5は、H
ではなく;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキ
ニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R1
4、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR
14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14
、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC
(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、−O(C
H2)nC(O)O(CH2)nCH3、O−C(S)R14、O−C(S)OR14、
O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(S
)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S)
R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(S
)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、
−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、
−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−
N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル
)−OH、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロア
ルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)
nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R1
4、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)
2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R
14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−
NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR14
、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(
S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S
)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(
S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(C
H2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O
)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR
14、−S−R14−、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−
NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11
とR12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成
し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がフェニルジメチルアミンである
。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がベンジルオキシフェニルである
。
形態では、R1が−C(O)R14であり、R14がパラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymは、−CH2−であり、R14は、パラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
:
[式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロ
ゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、C1〜C8アルキル、−O−(C
1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、C3〜C12
シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(
CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)
n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(
R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、
−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR
14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)
OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14
、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR1
4C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR
14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、あるいはR3と
R4またはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の環
を形成するが、ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R5は
、Hではなく;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7およびR8は独立に、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、
ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−
NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−
CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(
C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8
アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の
複素環、−OR14、−CH2O(CH2)nOR14、−O−C(O)R14、−C(
O)(CH2)n−R14、−C(O)R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O
)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)
OR14、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、
−NHC(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、
O−C(S)R14、O−C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N
(R14)2、−C(S)OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2
、−NHC(S)R14、−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−N
HC(S)N(R14)2、−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R
14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−CH2O(CH2)nOR14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R
14、−C(O)R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−
C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)
NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14
、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、
O−C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(
S)OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R1
4、−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14
)2、−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R
11とR12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を
形成し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がフェニルジメチルアミンである
。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がベンジルオキシフェニルである
。
形態では、R1が−C(O)R14であり、R14がパラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymは、−CH2−であり、R14は、パラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
は、治療を必要とする患者に上述の式(Ib)を有する化合物またはその化合物の薬学的
に許容できる塩を有効量投与することを含み、式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R
8およびR10〜R13は式(Ib)の化合物に関して上記に定義されている。
るための方法を提供し、この方法は、治療を必要とする患者に上述の式(Ib)を有する
化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を有効量投与することを含み、式中、Q
1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は式(Ib)の化合物に関して
上記に定義されている。
る
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7およびR8は独立に、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、
ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−
NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−
CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(
C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8
アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−C7〜C12
(フェニル)アルキル、−C7〜C12(ナフチル)アルキル、−C7〜C12(フェニ
ル)アルケニル、−C7〜C12(ナフチル)アルケニル、−C7〜C12(フェニル)
アルキニル、−C7〜C12(ナフチル)アルキニル、−3員〜9員の複素環、−OR1
4、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)
(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C
(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)N
HR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、
−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O
−C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S
)OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14
、−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)
2、−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(C
H2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O
)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR
14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−N
HSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C
(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)O
R14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−
NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、
−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11と
R12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し
;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
三環性複素環化合物」)は、治療または予防を必要とする患者のがんまたは新生物疾患を
治療または予防するため、がん細胞または新生物細胞の増殖を阻害するため、治療または
予防を必要とする患者のウイルス感染症を治療または予防するため、ウイルスの複製また
は感染性を阻害するために有用である。
方法は、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の三環性複素環化合物を
投与することからなる。
は、がん細胞または新生物細胞と有効量の三環性複素環化合物とを接触させることからな
る。
ような治療または予防を必要とする患者に、有効量の三環性複素環化合物を投与すること
からなる。
ウイルスまたはウイルス感染細胞と有効量の三環性複素環化合物とを接触させることから
なる。
用可能な方法に関する。
1実施形態では、本発明は、式(Ib):
下、式(Ib)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、式(II):
三環性複素環化合物について上記に定義されている]
の化合物とを接触させることを含む。
(a)実質的に無水の非プロトン性有機溶剤の存在下で、式(II):
の化合物とを、式(vi):
で接触させる工程と;
(b)式(Ib)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、H+ドナーを用い
て式(vi)の化合物をプロトン化する工程とを含む:
[式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ib)の
化合物について上記に定義されている]。
Pd触媒の存在下、式(II)の化合物が生じるために十分な時間および温度で、式(i
ii)の化合物:
[式中、Q1、Q4、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(II)の三環性
複素環化合物について上記に定義されており、R15は独立に、C1〜C8アルキル、シ
クロアルキルまたはフェニルである]。
他の実施形態では、三環性複素環化合物は、化合物1の酒石酸塩である。
さらに他の実施形態では、三環性複素環化合物は、化合物1のメシル酸塩(メタンスル
ホン酸塩)である。
らに特定の実施形態では、化合物1のプロドラッグは、化合物66もしくは化合物67ま
たはこれらの薬学的に許容できる塩である。
[式中、
Q1は、−O−、−S−または−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)−または−N−であり;
Q3は、−C(R5)−または−N−であり;
Q4は、−C(R9)−または−N−であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アル
キル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nO
R14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、
−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、
−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−R14
、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、−NH
SOR14、−NHS(O)2R14、−OS(O)2O−、O−C(S)R14、O−
C(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)
OR14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、
−NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2
、−NR14C(S)NHR14または−NR14C(S)N(R14)2であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3、R4およびR5は独立に、−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロ
ゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C
12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−
O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH
2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)
N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR1
4、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NH
SR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(
S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR
14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−N
R14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−
NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、あるいはR
3とR4またはR4とR5が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員
の環を形成し;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C
1〜C8アルキル)であり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(
C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキ
ル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−N
H(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキ
ニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R1
4、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR
14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14
、−C(O)NHR14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC
(O)R14、−NHSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、−O(C
H2)nC(O)O(CH2)nCH3、O−C(S)R14、O−C(S)OR14、
O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C(S
)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(S)
R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C(S
)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ
、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)
、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、
−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキ
ル)−OH、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロ
アルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2
)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R
14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14
)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR14、−S−
R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−NHSR14、
−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C(S)OR1
4、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)OR14、−C
(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−NR14C(
S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、−NR14C
(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで
、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アル
キル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−
NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C
(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC
(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、
−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(C
H2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O
)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR
14、−S−R14、−SOR14、−S(O)2R14、−NHC(O)R14、−N
HSR14、−NHSOR14、−NHS(O)2R14、O−C(S)R14、O−C
(S)OR14、O−C(S)NHR14、O−C(S)N(R14)2、−C(S)O
R14、−C(S)NHR14、−C(S)N(R14)2、−NHC(S)R14、−
NR14C(S)R14、−NHC(S)NHR14、−NHC(S)N(R14)2、
−NR14C(S)NHR14、−NR14C(S)N(R14)2であるか、R11と
R12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し
;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキ
ル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−
C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または
−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。
ある特定の実施形態では、R7は、3−メトキシベンジルオキシである。
ある特定の実施形態では、−フェニルは、非置換である。
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がフェニルジメチルアミンである
。
ある特定の実施形態では、R14は、ベンジルオキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、R1がC(O)NHR14であり、R14がベンジルオキシフェニルである
。
形態では、R1が−C(O)R14であり、R14がパラ−ブロモフェニルである。
ある特定の実施形態では、Raは、パラ−ヒドロキシフェニルである。さらに特定の実
施形態では、Ymは、−CH2−であり、R14は、パラ−ヒドロキシフェニルである。
ある特定の実施形態では、R1は、−(CH2)2OS(O)2O−である。
ある特定の実施形態では、R11とR12は、それぞれが結合している炭素原子と共に
繋ぎ合わされてはいない。
びにR10〜R13が式(Ic)の化合物について上記に定義されている]の化合物を含
んでなる薬剤組成物を提供する。
は、治療を必要とする患者に、上述の式(Ic)[式中、Q2およびQ3、R1〜R8な
らびにR10〜R13が式(Ic)の化合物について上記に定義されている]を有する化
合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を有効量投与することを含む。
るための方法を提供し、この方法は、治療を必要とする患者に、上述の式(Ic)[式中
、Q2およびQ3、R1〜R8ならびにR10〜R13が式(Ic)の化合物について上
記に定義されている]を有する化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩を有効量
投与することを含む。
本願明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味
する。
鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、前記炭化水素基は、非置換でもよいし、1個ま
たは複数の−ハロゲン、−NH2、−OH,−O−(C1〜C8アルキル)、フェニルま
たはナフチル基で置換されていてもよい。直鎖または分枝鎖のC1〜C8アルキル基の例
には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メ
チル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペ
ンチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、
2,2−ジメチル−1−プロピル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メ
チル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチ
ル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジ
メチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、1−ヘ
プチルおよび1−オクチルが含まれるが、これらに限定はされない。
鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。直鎖または分枝鎖のC1〜C5アルキル基の例
には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メ
チル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペ
ンチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、
2,2−ジメチル−1−プロピルおよび1−ペンチルが含まれるが、これらに限定はされ
ない。
少なくとも1個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を指し、前記炭化
水素基は、非置換でもよいし、フェニル基またはナフチル基で置換されていてもよい。
少なくとも1個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を指し、前記炭化
水素基は、非置換でもよいし、フェニル基またはナフチル基で置換されていてもよい。
素原子のうちの1個が結合で置換されているC1〜C8アルキル基を指す。
本願明細書で使用する場合、「C2〜C8アルケニレン」は、C2〜C8アルケニル基
の水素原子のうちの1個が結合で置換されているC2〜C8アルケニル基を指す。
の水素原子のうちの1個が結合で置換されているC2〜C8アルキニル基を指す。
本願明細書で使用する場合、「C3〜C12シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原
子を含む単環式、二環式または三環式の非芳香族系飽和環式炭化水素を指す。C3〜C1
2シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[
2.2.2]オクト−2−エニルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルが含まれるが、
これらに限定はされない。
素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子からなる、3員〜9員の単環式また
は二環式の芳香族環または非芳香族環である。−3員〜9員の複素環の例には、アジリジ
ニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサ
ジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ト
リアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インド
リル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサ
ゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベ
ンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリルおよび
インダゾリルが含まれるが、これらに限定はされない。
よびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子からなる5員〜9員の単環式または二環
式の芳香族環または非芳香族環である。5員〜9員の環の例には、これらに限られないが
、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれ、これらは、飽和また
は不飽和の、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チ
アジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジ
ニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリ
ジニル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェ
ニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニ
ル、イソインドリルおよびインダゾリルであってよい。
。
本願明細書で使用する場合、−フェニル基は、置換されていても、非置換でもよい。
れている場合には、これらの基は、化合物の所望の活性に不利な影響を与えることのない
所望の1個または複数の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基の例は、本願明細
書に開示されている例示的化合物および実施形態に記載されているもの、ならびに、ハロ
ゲン(クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ);C1〜C6アルキル;C2〜C6アル
ケニル;C2〜C6アルキニル;ヒドロキシ;C1〜C6アルコキシル;アミノ;ニトロ
;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;ホスホナート;ホスフィン;カル
ボキシル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステ
ル;酸素(=O);ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);炭素環シクロアルキ
ル(単環式でもよいし縮合もしくは非縮合の多環式でもよく、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、またはヘテロシクロアルキル(
単環式でもよいし縮合もしくは非縮合の多環式でもよく、例えばピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル);炭素環または複素環の、単環式
または縮合もしくは非縮合多環式アリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、イ
ンドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキ
ノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル);ベンジルオキシ;アミノ(1級、2級
または3級);−N(CH3)2;O−低級アルキル;O−アリール、アリール;アリー
ル−低級アルキル;CO2CH3;−OCH2CH3;メトキシ;CONH2;OCH2
CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3であり;このような
成分も、縮合環構造またはブリッジ(例えば、−OCH2O−)により置換されていても
よい。
。
「有効量」とは、がんまたは新生物疾患を治療または予防するため;がん細胞または新
生物細胞の増殖を阻害するため;ウイルス感染症を治療または予防するため;ウイルスの
複製または感染性を阻害するために有効な三環性複素環化合物の量である。
用語は、反応混合物または有機溶剤が含んでいる水が、その反応混合物または有機溶剤に
対して約1重量%未満、1実施形態では、約0.5重量%未満、さらに他の実施形態では
、約0.25重量%未満であることを意味する。
のためにヒトに投与する場合、三環性複素環化合物を、単離された形態で投与する。本願
明細書で使用する場合、「単離(された)」とは、三環性複素環化合物が、(a)植物ま
たは細胞、好ましくは細菌培養物などの天然供給源、または(b)合成有機化学反応混合
物の、三環性複素環化合物以外の成分から分離されていることを意味する。他の実施形態
では、慣用の技術を介して、三環性複素環化合物が精製される。本願明細書で使用する場
合、「精製(された)」とは、単離物が単離された場合に、単離物の重量に対して少なく
とも95%、好ましくは少なくとも98%の単一の三環性複素環化合物が含まれることを
意味する。
における基線からの変化量を、陰性対照群マウスの平均腫瘍容量における基線からの変化
量で割り;(b)工程(a)で得られた数値に100を掛けると得られる値を指す。
を有することが可能であり、したがって、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡
像異性体またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在しうると理解される。本
発明では、本願明細書に示されている化学構造、したがって本発明の化合物は、対応する
鏡像異性体および立体異性体をすべて、すなわち、立体的に純粋な形態(例えば、幾何的
に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ的に純粋)と鏡像異性体混合物および立体
異性体混合物、例えば、ラセミ化合物との両方を包含する。
1種類の立体異性体の化合物からなり、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない
組成物を意味する。例えば、1個のキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は
、該化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まないことになる。2個のキラル中心を有
する化合物の立体的に純粋な組成物は、この化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に
含まないことになる。通常の立体的に純粋な化合物は、該化合物のある1種類の立体異性
体約80重量%超およびその他の立体異性体約20重量%未満からなり、さらに好ましく
は該化合物のある1種類の立体異性体約90重量%超およびその他の立体異性体約10重
量%未満からなり、いっそう好ましくは該化合物のある1種類の立体異性体約95重量%
超およびその他の立体異性体約5重量%未満からなり、特に好ましくは該化合物のある1
種類の立体異性体約97重量%超およびその他の立体異性体約3重量%未満からなる。
錯体としての化合物の結晶化またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などのよく知られて
いる方法により、本発明の化合物の鏡像異性体混合物および立体異性体混合物をその個々
の鏡像異性体または立体異性体に分離することが可能である。鏡像異性体および立体異性
体を、立体異性的にまたは鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から、よく知られ
ている不斉合成方法により得ることもできる。
出されている構造が優先されることを留意されたい。加えて、構造または構造の一部の立
体化学が、例えば、太線または点線で示されていない場合には、その構造または構造の一
部が、そのすべての立体異性体を包含するものと理解されたい。
[略語] [定義]
BOC −C(O)OC(CH3)3
DEF N,N−ジエチルホルムアミド
dppf 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
Tf −SO2CF3
dba ジベンジリデンアセトン
Ph フェニル
TBDMSCl 塩化t−ブチルジメチルシリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
5.1 式(Ia)の三環性複素環化合物
前記のように、本発明は、式(Ia):
R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ia)の化合物に関して前記に定義され
ている]。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−O−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−S−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−N−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−N−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2およびR6は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(C1〜C8アルキル)−であり;
Q3は−C(C1〜C8アルキル)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hであり;
R7は−O−(C1〜C8アルキル)−である。
1実施形態では、化合物1の薬学的に許容できる塩は、酒石酸塩である。他の実施形態
では、化合物1の薬学的に許容できる塩は、メシル酸塩である。
5.2 式(Ib)の三環性複素環化合物
上述のように、本発明は、式(Ia):
合物について前記に定義されている]
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩を包含する。
化合物またはその薬学的に許容できる塩からなる組成物を提供する。
本発明はさらに、がんまたは新生物疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法
は、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の式(Ia)または(Ib)
の三環性複素環化合物を投与することからなる。
は、がん細胞または新生物細胞と有効量の式(Ia)または(Ib)の三環性複素環化合
物とを接触させることからなる。
ような治療または予防を必要とする患者に、有効量の式(IaまたはIb)の三環性複素
環化合物を投与することからなる。
ウイルスまたはウイルス感染細胞と有効量の式(Ia)または(Ib)の三環性複素環化
合物とを接触させることからなる。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−O−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−S−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−N−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−N−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2およびR6は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(R3)−であり;
Q3は−C(R5)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q2は−C(C1〜C8アルキル)−であり;
Q3は−C(C1〜C8アルキル)−であり;
Q4は−CH−であり;
R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hであり;
R7は−O−(C1〜C8アルキル)である。
的に許容できる塩からなる組成物を提供する。他の実施形態では、薬学的に許容できる塩
は、酒石酸塩である。さらに他の実施形態では、薬学的に許容できる塩は、メシル酸塩で
ある。
きる塩である。他の実施形態では、薬学的に許容できる塩は、酒石酸塩である。さらに他
の実施形態では、薬学的に許容できる塩は、メシル酸塩である。
上述のように、本発明は、式(II):
6〜R8およびR10〜R13は、式(II)の化合物について前記に定義されている]
。
Q1は−NH−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−O−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−S−であり;
Q4は−C(R9)−である。
Q1は−NH−であり;
Q4は−CH−であり;
R6は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q4は−CH−であり;
R6は−Hであり;
R10〜R13は−Hである。
Q1は−NH−であり;
Q4は−CH−であり;
R6は−Hであり;
R8およびおよびR10〜R13は−Hであり;
R7は−O−(C1〜C8アルキル)である。
その薬学的に許容できる塩からなる組成物を提供する。
本発明はさらに、がんまたは新生物疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法
は、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の式(II)の三環性複素環
化合物を投与することからなる。
は、がん細胞または新生物細胞と有効量の式(II)の三環性複素環化合物とを接触させ
ることからなる。
ような治療または予防を必要とする患者に、有効量の式(II)の三環性複素環化合物を
投与することからなる。
ウイルスまたはウイルス感染細胞と有効量の式(II)の三環性複素環化合物とを接触さ
せることからなる。
本発明はさらに、三環性複素環化合物を調製するために使用可能な方法を提供する。
本発明の化合物は、通常のよく知られている合成法により得ることができる。例えば、
マーチ、ジェイ(March,J.)、「Advanced Organic Chem
istry;Reactions Mechanisms,and Structure
」第4版、1992年参照。方法の例を、下記に記載する。本発明の化合物およびそのた
めの中間体を調製するのに使用可能な出発原料は、市販されているか、市販の原料から周
知の合成方法および試薬を使用して調製することが可能である。
示し、一般化する。
三環性複素環化合物は、例えば下記に示すような慣用の有機合成により得ることができ
る。スキーム1は、三環性複素環化合物を得ることができる一般的な方法を示しており、
スキーム1におけるQ1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(
Ia)、(Ib)および(II)の三環性複素環化合物について前記に定義されている。
およびアルキルホルムアミドの存在下でフィルスマイヤー(Vilsmeier)ホルミ
ル化に供し、式(ii)の臭素化ピロリルアルデヒドまたは臭素化ピロリルエナミン(i
ia)を得る。次いで、式(ii)または(iia)の化合物と、式(iii)のボロン
酸とを、パラジウムまたはニッケル触媒によるクロスカップリング反応させて、式(II
)の二環性複素環化合物を得る。次いで、酸性条件下に、式(II)の化合物を式(iv
)のピロールとカップリングさせて、式(Ia)または(Ib)の化合物を得る。別の実
施形態では、式(II)の化合物を式(v)の化合物(式(iv)の化合物のアニオン)
と縮合させて、式(Ia)または(Ib)の化合物を得る。
合物の調製
特定の1実施形態では、本発明は、式(Ia)の三環性複素環化合物:
の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、式(II)の化合物:
[式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ia)の
三環性複素環化合物について前記に定義されている]。
)、ガスクロマトグラフィー(「GC」)ならびに1Hまたは13C NMRなどの核磁
気共鳴分光法(「NMR」)を含む(これらに限定はされない)慣用の分析技術を使用し
て、式(Ia)の三環性複素環化合物の形成を監視することが可能である。
当たり約0.01モルから約3モルの範囲である。1実施形態では、反応混合物中での式
(II)の三環性複素環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.05モルか
ら約1モルの範囲である。他の実施形態では、反応混合物中での式(II)の三環性複素
環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.1モルから約0.5モルの範囲で
ある。
量に対して少なくとも約1.5倍モル濃度〜約10倍モル濃度の過剰量で存在する。1実
施形態では、反応混合物中での式(iv)の化合物の量は、式(II)の三環性複素環化
合物の量に対して少なくとも約2倍モル濃度〜約10倍モル濃度の過剰量で存在する。他
の実施形態では、反応混合物中での式(iv)の化合物の量は、式(II)の三環性複素
環化合物の量に対して少なくとも約3倍モル濃度〜約10倍モル濃度の過剰量で存在する
。
り約0.0001〜約5モル当量の範囲である。他の実施形態では、反応混合物中でのプ
ロトン酸の量は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約0.001〜約3モル
当量の範囲である。他の実施形態では、反応混合物中でのプロトン酸の量は、式(II)
の三環性複素環化合物1当量当たり約0.01〜約1モル当量の範囲である。
酸、フッ化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸、p−トリフルオロメチルベンゼン
スルホン酸、これらの混合物および水性混合物が含まれるが、これらに限定はされない。
1実施形態では、プロトン酸は、塩酸水溶液または臭化水素酸水溶液である。
、イソプロパノールおよびt−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、THFおよびジオキサンなどのエーテルが含まれるが、これらに限定
はされない。1実施形態では、溶剤は、メタノールまたはエタノールである。
反応混合物中での有機溶剤の量は通常、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり
少なくとも約10モル当量の量で存在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の
三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約20モル当量の量で反応混合物中に存在す
る。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少な
くとも約30モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、
式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約40モル当量の量で反応混合
物中に存在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量
当たり約10モル当量から約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他
の実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約20モル
当量から約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、
有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約30モル当量から約100
0モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(
II)の三環性複素環化合物1当量当たり約40モル当量から約1000モル当量の範囲
の量で反応混合物中に存在する。
は、反応は、約10分から約10時間の範囲の時間にわたって進行する。他の実施形態で
は、反応は、約30分から約2時間の範囲の時間にわたって進行する。
は、約25℃から約40℃の範囲である。他の実施形態では、反応温度は、ほぼ室温であ
る。
環性複素環化合物の量または式(iv)の化合物の量に対して、約70パーセントを上回
る。1実施形態では、単離精製される式(Ia)の三環性複素環化合物の全体収率は、式
(II)の三環性複素環化合物の量または式(iv)の化合物の量に対して、約75パー
セントを上回る。他の実施形態では、単離精製される式(Ia)の三環性複素環化合物の
全体収率は、式(II)の三環性複素環化合物の量または式(iv)の三環性複素環化合
物の量に対して、約80パーセントを上回る。
方法
他の実施形態では、本発明は、式(Ia)の化合物を調製する方法を提供し、この方法
は:
(a)実質的に無水の非プロトン性有機溶剤の存在下、式(II):
の化合物とを、式(vi):
の化合物を調製するのに十分な時間および温度で接触させる工程と;
(b)式(Ia)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、H+ドナーを用い
て式(vi)の化合物をプロトン化する工程とを含む
[式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ia)の
化合物について前記に定義されている]。
らに限定はされない)慣用の分析技術を使用して、式(Ia)の三環性複素環化合物の形
成を監視することが可能である。
ル当たり約0.01モルから約3モルの範囲である。1実施形態では、反応混合物中での
式(II)の三環性複素環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.05モル
から約1モルの範囲である。他の実施形態では、反応混合物中での式(II)の三環性複
素環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.1モルから約0.5モルの範囲
である。
量に対して約1当量から約2倍モル濃度の過剰量である。1実施形態では、反応混合物中
での式(v)の化合物の量は、式(II)の三環性複素環化合物の量に対しておよそ等モ
ル濃度である。
有機合成の分野の専門家によく知られている方法を使用して、式(iv)の化合物を、
n−ブチルリチウムなどの塩基で脱プロトン化することにより、式(v)の化合物を調製
することが可能である。塩基を使用して式(iv)の化合物から式(v)の化合物を調製
するために使用可能な方法の例に関しては、マルチネスら(Martinez et a
l.)、J.Org.Chem.、46、3760(1981年)およびミナトら(Mi
nato et al.)、Tetrahedron Lett.、22:5319(1
981年)を参照されたい。
性溶剤には、THF、DMF、DMSO、N−メチルピロリジノンおよびジエチルエーテ
ルが含まれるが、これらに限定はされない。乾燥剤上で貯蔵すること、分子篩い上で貯蔵
すること、または蒸留することにより、このような非プロトン性溶剤を実質的に無水にす
ることが可能である。
た実質的に無水のTHFである。
反応混合物中での有機溶剤の量は通常、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり
少なくとも約10モル当量である。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複
素環化合物1当量当たり少なくとも約20モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の
実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約
30モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II
)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約40モル当量の量で反応混合物中に存
在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約
10モル当量から約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形
態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約20モル当量から
約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤
は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約30モル当量から約1000モル当
量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II)の
三環性複素環化合物1当量当たり約40モル当量から約1000モル当量の範囲の量で反
応混合物中に存在する。
程(a)は、約−25℃〜約75℃の温度で実施する。他の実施形態では、工程(a)は
、約−10℃〜約30℃の温度で実施する。通常、工程(a)は、式(II)の三環性複
素環化合物が当初の量に対して少なくとも約85パーセント減少した反応混合物が得られ
るような十分な時間にわたって実施する。1実施形態では、工程(a)は、式(II)の
三環性複素環化合物が当初の量に対して少なくとも約90パーセント減少した反応混合物
が得られるような十分な時間にわたって実施する。他の実施形態では、工程(a)は、式
(II)の三環性複素環化合物が当初の量に対して少なくとも約93パーセント減少した
反応混合物が得られるような十分な時間にわたって実施する。反応の進行は、前記の方法
(これらに限られない)などの慣用の分析技術を使用して監視することが可能である。
実施形態では、工程(a)を、約2時間〜約24時間の範囲の期間にわたって実施する。
他の実施形態では、工程(a)を、約4時間〜12時間の範囲の期間にわたって実施する
。
を含む。
適切なH+ドナーには、これらに限られないが、水ならびにプロトン酸、たとえば塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸、p−ト
リフルオロメチルベンゼンスルホン酸、およびこれらの混合物が含まれる。1実施形態で
は、酸は、塩酸または臭化水素酸である。他の実施形態では、酸は、塩酸水溶液または臭
化水素酸水溶液である。
態では、工程(b)を、約30秒〜約0.5時間の範囲の期間にわたって実施する。他の
実施形態では、工程(b)を、約1分〜約10分の範囲の期間にわたって実施する。
5.4.3 酸を仲介したカップリングによる式(II)の化合物からの式(Ib)の
化合物の調製
特定の1実施形態では、本発明は、式(Ib):
の存在下で、式(Ib)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、式(II)の
化合物:
[式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ib)の
三環性複素環化合物について前記に定義されている]。
)、ガスクロマトグラフィー(「GC」)ならびに1Hまたは13C NMRなどの核磁
気共鳴分光法(「NMR」)を含む(これらに限定はされない)慣用の分析技術を使用し
て、式(Ib)の三環性複素環化合物の形成を監視することが可能である。
ル当たり約0.01モル〜約3モルの範囲である。1実施形態では、反応混合物中の式(
II)の三環性複素環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.05モル〜約
1モルの範囲である。他の実施形態では、反応混合物中の式(II)の三環性複素環化合
物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.1モル〜約0.5モルの範囲である。
に対して少なくとも約1.5倍モル濃度の過剰量〜約10倍モル濃度の過剰量で存在する
。1実施形態では、反応混合物中の式(iv)の化合物の量は、式(II)の三環性複素
環化合物の量に対して少なくとも約2倍モル濃度の過剰量〜約10倍モル濃度の過剰量で
存在する。他の実施形態では、反応混合物中の式(iv)の化合物の量は、式(II)の
三環性複素環化合物の量に対して少なくとも約3倍モル濃度の過剰量〜約10倍モル濃度
の過剰量で存在する。
り約0.0001〜約5モル当量の範囲である。他の実施形態では、反応混合物中でのプ
ロトン酸の量は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約0.001〜約3モル
当量の範囲である。他の実施形態では、反応混合物中でのプロトン酸の量は、式(II)
の三環性複素環化合物1当量当たり約0.01〜約1モル当量の範囲である。
酸、フッ化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸、p−トリフルオロメチルベンゼン
スルホン酸、これらの混合物および水性混合物が含まれるが、これらに限定はされない。
1実施形態では、プロトン酸は、塩酸水溶液または臭化水素酸水溶液である。
、イソプロパノールおよびt−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、THFおよびジオキサンなどのエーテルが含まれるが、これらに限定
はされない。1実施形態では、溶剤は、メタノールまたはエタノールである。
反応混合物中での有機溶剤の量は通常、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり
少なくとも約10モル当量の量で存在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の
三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約20モル当量の量で反応混合物中に存在す
る。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少な
くとも約30モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、
式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約40モル当量の量で反応混合
物中に存在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量
当たり約10モル当量〜約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の
実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約20モル当
量〜約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機
溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約30モル当量〜約1000モル
当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II)
の三環性複素環化合物1当量当たり約40モル当量〜約1000モル当量の範囲の量で反
応混合物中に存在する。
、反応は、約10分〜約10時間の範囲の時間にわたって進行する。他の実施形態では、
反応は、約30分〜約2時間の範囲の時間にわたって進行する。
、約25℃〜約40℃の範囲である。他の実施形態では、反応温度は、ほぼ室温である。
通常、単離精製された式(Ib)の三環性複素環化合物の全体収率は、式(II)の三
環性複素環化合物の量または式(iv)の化合物の量に対して、約70パーセントを上回
る。1実施形態では、単離精製された式(Ib)の三環性複素環化合物の全体収率は、式
(II)の三環性複素環化合物の量または式(iv)の化合物の量に対して、約75パー
セントを上回る。他の実施形態では、単離精製された式(Ib)の三環性複素環化合物の
全体収率は、式(II)の三環性複素環化合物の量または式(iv)の化合物の量に対し
て、約80パーセントを上回る。
方法
他の実施形態では、本発明は、式(Ib)の化合物を調製する方法を提供し、この方法
は:
(a)実質的に無水の非プロトン性有機溶剤の存在下、式(II):
の化合物とを、式(vi)の化合物:
を調製するのに十分な時間および温度で接触させる工程と;
(b)式(Ib)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、H+ドナーを用い
て、式(vi)の化合物をプロトン化する工程とを含む
[式中、Q1〜Q4、R2、R4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(Ib)の
化合物について前記に定義されている]。
分析技術(これらに限られない)を使用して、式(Ib)の三環性複素環化合物の形成を
監視することが可能である。
ル当たり約0.01モル〜約3モルの範囲である。1実施形態では、反応混合物中での式
(II)の三環性複素環化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.05モル〜
約1モルの範囲である。他の実施形態では、反応混合物中での式(II)の三環性複素環
化合物の濃度は、反応混合物1リットル当たり約0.1モル〜約0.5モルの範囲である
。
に対して約1モル当量〜約2倍モル濃度の過剰量である。1実施形態では、反応混合物中
での式(v)の化合物の量は、式(II)の三環性複素環化合物の量に対して約1モル当
量である。
有機合成の分野の専門家によく知られている方法を使用して、式(iv)の化合物を、
n−ブチルリチウムなどの塩基で脱プロトン化することにより、式(v)の化合物を調製
することが可能である。塩基を使用して式(iv)の化合物から式(v)の化合物を調製
するために使用可能な方法の例に関しては、マルチネスら(Martinez et a
l.)、J.Org.Chem.、46、3760(1981年)およびミナトら(Mi
nato et al.)、Tetrahedron Lett.、22:5319(1
981年)を参照されたい。
性溶剤には、これらに限定はされないが、THF、DMF、DMSO、N−メチルピロリ
ジノンおよびジエチルエーテルが含まれる。乾燥剤上で貯蔵するか、分子篩い上で貯蔵す
るか、蒸留することにより、このような非プロトン性溶剤を実質的に無水にすることが可
能である。
た実質的に無水のTHFである。
反応混合物中での有機溶剤の量は通常、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり
少なくとも約10モル当量である。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複
素環化合物1当量当たり少なくとも約20モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の
実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約
30モル当量の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II
)の三環性複素環化合物1当量当たり少なくとも約40モル当量の量で反応混合物中に存
在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約
10モル当量〜約1000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態
では、有機溶剤は、式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約20モル当量〜約1
000モル当量の範囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、
式(II)の三環性複素環化合物1当量当たり約30モル当量〜約1000モル当量の範
囲の量で反応混合物中に存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(II)の三環性
複素環化合物1当量当たり約40モル当量〜約1000モル当量の範囲の量で反応混合物
中に存在する。
程(a)は、約−25℃〜約75℃の温度で実施する。他の実施形態では、工程(a)は
、約−10℃〜約30℃の温度で実施する。通常、工程(a)は、式(II)の三環性複
素環化合物の量が当初の量に対して少なくとも約85パーセント減少した反応混合物が得
られるような十分な時間にわたって実施する。1実施形態では、式(II)の三環性複素
環化合物の量が当初の量に対して少なくとも約90パーセント減少した反応混合物が得ら
れるような十分な時間にわたって実施する。他の実施形態では、式(II)の三環性複素
環化合物の量が当初の量に対して少なくとも約93パーセント減少した反応混合物が得ら
れるような十分な時間にわたって実施する。前記の任意の方法を含む(これらに限定はさ
れない)慣用の分析技術を使用して、反応の進行を監視することが可能である。
実施形態では、工程(a)を、約2時間〜約24時間の範囲の期間にわたって実施する。
他の実施形態では、工程(a)を、約4時間〜12時間の範囲の期間にわたって実施する
。
適切なH+ドナーには、これらに限られないが、水ならびにプロトン酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、p−ニトロベンゼンスルホン酸、p−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホン酸、およびこれらの混合物が含まれる。1実施形態では
、酸は、塩酸または臭化水素酸である。他の実施形態では、酸は、塩酸水溶液または臭化
水素酸水溶液である。
態では、工程(b)を、約30秒〜約0.5時間の範囲の時間にわたって実施する。他の
実施形態では、工程(b)を、約1分〜約10分の範囲の時間にわたって実施する。
5.4.5 ボロン酸を使用して式(II)の化合物を調製する方法
他の実施形態では、本発明は、式(II):
触媒の存在下、式(II)の化合物を調製するのに十分な時間および温度で、式(ii)
の化合物または式(iia)の化合物
[式中、Q1、Q4、R6〜R8およびR10〜R13は、式(II)の化合物につい
て前記に定義されており、R15は独立にC1〜C8のアルキル、シクロアルキルまたは
フェニルである]。
らに限られない)慣用の分析技術を使用して、式(II)の三環性複素環化合物の形成を
監視することが可能である。
モル〜約3モルの範囲である。1実施形態では、式(ii)または(iia)の化合物の
濃度は、溶剤1リットル当たり約0.05モル〜約1モルの範囲である。他の実施形態で
は、式(ii)または(iia)の化合物の濃度は、溶剤1リットル当たり約0.1モル
〜約0.5モルの範囲である。
約1モル当量〜約3倍モル濃度の過剰量の範囲である。1実施形態では、式(iii)の
化合物の量は、式(ii)または(iia)の化合物1当量当たり約1モル当量〜約2倍
モル濃度の過剰量の範囲である。他の実施形態では、式(iii)の化合物の量は、式(
ii)または(iia)の化合物1当量当たり約1.5倍モル濃度の過剰量である。
びK2CO3などのアルカリ金属炭酸塩;LiOH、NaOH、KOH、RbOH、Cs
OH、FrOH、Be(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、
Ba(OH)2およびRa(OH)2などのアルカリ土類およびアルカリ土類金属水酸化
物;ならびにLiOR、NaOR、KOR、RbOR、CsOR、FrOR、Be(OR
)2、Mg(OR)2、Ca(OR)2、Sr(OR)2、Ba(OR)2およびRa(
OR)2(ここで、Rは、メチル、エチル、n−ブチル、t−ブチルまたはイソ−プロピ
ルなど(これらに限られない)のアルキル基である)などのアルカリ土類およびアルカリ
土類金属アルコキシドが含まれる。この方法で使用するために適した他の塩基には、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、K3PO4、TlOHならびにトリエチルアミンおよびジイ
ソプロピルエチルアミンなどのヒンダードアミンが含まれる。1実施形態では、塩基は、
Ba(OH)2である。
3倍モル濃度の過剰量である。1実施形態では、塩基の量は、式(ii)または(iia
)の化合物1当量当たり約1モル当量から約2倍モル濃度の過剰量である。他の実施形態
では、塩基の量は、式(ii)または(iia)の化合物1当量当たり約1.5倍モル濃
度の過剰量である。他の実施形態では、塩基の量および式(iii)の化合物の量は、等
モル濃度である。
(dppf)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2(PPh3)2、Pd(
PPh3)2Cl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3/P(OMe)3、Pd2
(dba)3/P(t−ブチル)3、NiCl2[P(OMe)3]2、Ni(dppf
)2Cl2、Ni(NEt2)2Cl2およびNi(PPh3)4が含まれる。1実施形
態では、触媒は、Pd(dppf)2Cl2である。
0.001モル当量〜ほぼ等モル量の範囲である。1実施形態では、触媒の量は通常、式
(ii)または(iia)の化合物1当量当たり約0.01モル当量〜約0.5モル当量
の範囲である。他の実施形態では、触媒の量は通常、式(ii)または(iia)の化合
物1当量当たり約0.05モル当量〜約0.2モル当量の範囲である。
10モル当量である。1実施形態では、有機溶剤は、式(ii)または(iia)の化合
物1当量当たり少なくとも約20モル当量の量で存在する。他の実施形態では、有機溶剤
は、式(ii)または(iia)の化合物1当量当たり少なくとも約30モル当量の量で
存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(ii)または(iia)の化合物1当量
当たり少なくとも約40モル当量の量で存在する。1実施形態では、有機溶剤は、式(i
i)または(iia)の化合物1当量当たり約10モル当量〜約1000モル当量の範囲
の量で存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(ii)または(iia)の化合物
1当量当たり約20モル当量〜約1000モル当量の範囲の量で存在する。他の実施形態
では、有機溶剤は、式(ii)または(iia)の化合物1当量当たり約30モル当量〜
約1000モル当量の範囲の量で存在する。他の実施形態では、有機溶剤は、式(ii)
または(iia)の化合物1当量当たり約40モル当量〜約1000モル当量の範囲の量
で反応混合物中に存在する。
間〜約10時間の範囲である。他の実施形態では、時間は、約2時間〜6時間の範囲であ
る。
0℃〜約120℃の範囲である。他の実施形態では、温度は、約50℃〜約100℃であ
る。
テルなどのエーテル;THF、ジオキサン、DMF、DMF/水、DMSO、ベンゼンお
よびトルエンが含まれる。
特定の1実施形態では、溶剤は、4:1のDMF/水混合物である。
式(II)の化合物は、式(Ib)の三環性複素環化合物に関して前記したように単離
および精製することが可能である。
その活性ゆえに、本発明の三環性複素環化合物は動物用またはヒトの医薬において有利
に役立つ。例えば、本発明の三環性複素環化合物は、がんまたは新生物疾患の治療もしく
は予防のため、またはがん細胞もしくは新生物細胞の増殖を阻害するために有用である。
本発明の三環性複素環化合物はまた、ウイルス感染の治療もしくは予防のため、またはウ
イルスの複製もしくは感染性を阻害するために有用である。
方法を提供する。患者は、ヒト、哺乳動物、またはヒト以外の動物、例えば、ウシ、ウマ
、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウ
サギ、もしくはモルモットなどの動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ま
しくはヒトである。
、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸
粘膜、および腸粘膜など)を介した吸収によって投与することができ、かつ別の生物学的
に活性な薬剤とともに投与することができる。全身投与でも局所投与でもよい。種々の送
達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化が
公知であり、三環性複素環化合物を投与するために使用することができる。特定の実施形
態では、複数の三環性複素環化合物が患者に投与される。投与の方法には以下が含まれる
がこれらに限定されない:皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、
鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮
投与、直腸投与、吸入による投与、または耳、鼻、眼、もしくは皮膚に対する局所投与。
投与の好ましい様式は実施者の判断に委ねられ、部分的には疾患部位(例えば、がんまた
はウイルス感染の部位)に依存することになろう。
合物を投与することが望ましいこともある。このことは、例えば、外科手術の間の局所的
注入、局所的施用(例えば、外科手術後の創傷被覆材と組み合わせて)、注射、カテーテ
ルの使用、坐剤の使用、または移植物の使用により達成することができるが、これらの手
段に限定はされない。前記移植物は、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質であり、
例えば、シアラスティック(sialastic)膜、または繊維などの膜を含む。1実
施形態において、投与は、がん、腫瘍、もしくは新生物、または新生物発生前の組織の部
位(または前段階の部位)への直接注射によって行われ得る。別の実施形態において、投
与は、ウイルス感染部位、組織もしくは臓器の移植部位、または自己免疫応答の部位(ま
たは前段階の部位)における直接注射によって行われ得る。
枢神経系に1種以上の三環性複素環化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内
注射は、例えばオンマヤ(Ommaya)リザーバーなどのリザーバーに結合された脳室
内カテーテルによって容易となりうる。
化により、またはフルオロカーボンもしくは合成肺サーファクタント中での潅流により利
用できる。特定の実施形態において、三環性複素環化合物は、従来の結合剤および担体、
例えば、トリグリセリドを用いて、坐剤として製剤化できる。
できる(ランガー(Langer)、Science 249:1527〜1533ペー
ジ(1990年);トリートら(Treat et al.)、「Liposomes
in the Therapy of Infectious Disease and
Cancer」、ロペス−ベレシュタイン(Lopez−Berestein)および
フィドラー(Fidler)編、ニューヨーク所在のリス社(Liss)、353〜36
5ページ(1989年);ロペス−ベレシュタイン(Lopez−Berestein)
、前掲の出版物、317〜327ページを参照のこと;一般的には前掲の出版物を参照の
こと)。
施形態では、ポンプを使用することができる(ランガー(Langer)の前出の文献;
セフトン(Sefton)、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:
201ページ(1987年);バックウォルドら(Buchwald et al.)、
Surgery 88:507ページ(1980年);ソーデックら(Saudek e
t al.)、N.Engl.J.Med.321:574ページ(1989年)を参照
のこと)。別の実施形態において、ポリマー性材料を使用することができる(「Medi
cal Applications of Controlled Release」、
ランガー(Langer)およびワイズ(Wise)編、米国フロリダ州ボカラトン所在
のシーアールシー出版(CRC Pres.)(1974年);「Controlled
Drug Bioavailability,Drug Product Desig
n and Performance」、スモーレン(Smolen)およびボール(B
all)編、ニューヨーク所在のワイリー社(Wiley)(1984年);レンジャー
(Ranger)およびペパス(Peppas)、J.Macromol.Sci.Re
v.Macromol.Chem.23:61ページ(1983年)を参照のこと;また
、レビーら(Levy et al.)、Science 228:190ページ(19
85年);デュリングら(During et al.)、Ann.Neurol.25
:351ページ(1989年);ハワードら(Howard et al.)、J.Ne
urosurg.71:105ページ(1989年)も参照のこと)。さらに別の実施形
態において、制御放出系を三環性複素環化合物の標的(例えば、脳)に近接して配置し、
したがって必要量を全身用量のごく一部とすることが可能である(例えば、グッドソン(
Goodson)、前出の「Medical Applications of Con
trolled Release」、第2巻、115〜138ページ(1984年)を参
照のこと)。ランガー(Langer)の総説(Science 249:1527〜1
533ページ(1990年))において議論されている他の制御放出系も使用され得る。
でなる。
1つの実施形態において、用語「薬学的に許容できる」とは、動物(より具体的にはヒ
ト)における使用について、連邦政府の監督官庁もしくは州政府によって認可されるか、
または米国薬局方もしくはその他の一般的に認められた薬局方に列挙されることを意味す
る。用語「担体」とは、三環性複素環化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、
賦形剤、またはビヒクルをいう。このような薬学的担体は、液体、例えば、水およびオイ
ル(石油、動物、植物、または合成起源のものを含み、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油
、鉱油、ゴマ油など)であり得る。薬学的担体は、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン
、スターチペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどであり得る。さ
らに、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用してもよい。患者に投与され
るとき、三環性複素環化合物および薬学的に許容できる担体は滅菌状態であり得る。1つ
の実施形態において、水が、三環性複素環化合物が静脈内投与される場合の担体である。
生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶
液のために、液体担体として利用することができる。適切な薬学的担体にはまた、例えば
、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョ
ーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、
塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール300、水、エタノール、ポリソルベート20などの賦形剤が含まれる。本
発明の組成物はまた、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を
含み得る。
液体含有カプセル、散剤、持続放出製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、
懸濁物の形態、または使用に適した任意の他の形態を取り得る。1つの実施形態において
、薬学的に許容できる担体はカプセルである(例えば、米国特許第5,698,155号
明細書を参照のこと)。適切な薬学的担体の他の例は、イー・ダブリュ・マーチン(E.
W.Martin)により「Remington’s Pharmaceutical
Sciences」に記載されている。
いて使用される化合物中に存在することが可能である酸性基または塩基性基の塩を含むが
これらに限定はされない。本来塩基性である本発明の組成物中に含まれる三環性複素環化
合物は、種々の無機酸および有機酸と広範な種々の塩を形成することが可能である。この
ような塩基性化合物について、薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用できる
酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩(硫酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニ
ン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息
香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、および
パモン酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸
))を含むがこれらに限定されない)を形成するものである。アミノ部分を含む、本発明
の組成物に含まれる三環性複素環化合物は、上記に言及した酸に加えて、種々のアミノ酸
とともに薬学的に許容できる塩を形成することが可能である。本来酸性である本発明の組
成物に含まれる化合物は、種々の薬学的または化粧品として許容可能なカチオンと塩基性
塩を形成することが可能である。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩、および特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カ
リウム、および鉄の塩が含まれる。
への静脈内投与用に適合された薬剤組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与
のための三環性複素環化合物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合は、
この組成物は可溶化剤を含むことも可能である。静脈内投与のための組成物は、任意選択
で、注射の部位における痛みを緩和するためにリグノカインなどの局所的麻酔剤を含むこ
とも可能である。一般的に、成分は、密封された容器中(例えば、活性成分の量が表示さ
れたアンプルまたは小袋中)に、別々に、または一緒に混合して単位投薬形態として、例
えば、凍結乾燥粉末もしくは水を含まない濃縮物として供給される。三環性複素環化合物
が注入によって投与される場合には、該化合物は、例えば、滅菌した製薬等級の水または
生理食塩水の入った注入ボトルを用いて投薬できる。三環性複素環化合物が注射によって
投与される場合、投与の前に成分が混合されるように、注射用滅菌水または生理食塩水の
アンプルを供給することができる。
粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。
経口投与される組成物は、服用しやすい調製物を提供するために、1つ以上の任意選択の
薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味料;ペパー
ミント、ウィンターグリーンのオイル、またはチェリーなどの香料;着色剤;および保存
料を含んでもよい。さらに、錠剤または丸薬の形態である場合には、該組成物をコーティ
ングして胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることにより、長時間にわたる持続的
作用を提供してもよい。浸透性の高い駆動化合物を取り囲む選択的透過性の膜もまた、経
口投与される三環性複素環化合物用に適している。これらの基盤技術では、カプセルを取
り囲む環境由来の液体は駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して薬剤または
薬剤組成物を開口部から押し出す。これらの送達基盤技術は、即時放出処方物の急上昇プ
ロファイルとは反対に、本質的に0次の送達プロファイルを提供可能である。モノステア
リン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延型の物質も使用可能
である。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サ
ッカリンナトリウム、セルロース、またはカルボン酸マグネシウムなどの標準的な担体を
含むことが可能である。このような担体は製薬等級であり得る。
または状態の性質に依存することになるが、標準的な臨床的技術によって決定することが
できる。さらに、最適な投薬量の範囲の同定を補助するために、任意選択でin vit
roアッセイまたはin vivoアッセイを利用することができる。組成物中で利用さ
れる正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重篤度に依存し、医師の判断
および各患者の状況に従って決定されるべきである。しかし、静脈内投与のための適切な
有効投薬量の範囲は、一般的に、体重1キログラム当たり約0.1〜約5mg、好ましく
は約0.5〜約3mgの三環性複素環化合物である。特定の実施形態において、i.v.
用量は、約0.1〜約0.5mg/kg、約0.3〜約0.8mg/kg、約0.8〜約
1.2mg/kg、約1.2〜約2.0mg/kg、または約2.0〜約3.0mg/k
g(または体表面積1平方メートル当たりとして表現される等価な用量)である。別例と
して、患者の体重または体表面積について調整せずに約8〜約500mgの用量を使用し
て、i.v.投与に適した用量範囲を得ることも可能である。鼻腔内投与のための適切な
用量範囲は、一般的に、体重1kgあたり約0.01pg〜1mgである。坐剤は、一般
的に、体重の0.5%〜10%の1種以上の三環性複素環化合物を、単独で、または別の
治療剤と組み合わせて含む。経口組成物は、体重の約10%〜約95%の1種以上の三環
性複素環化合物を、単独で、または別の治療剤と組み合わせて含みうる。本発明の特定の
実施形態において、経口投与のための適切な用量範囲は、一般的に、体重1kgあたり約
0.1〜約20mg、好ましくは約0.5〜約10mg、およびより好ましくは約1〜約
5mgの三環性複素環化合物、または体表面積1平方メートルあたりとして表現される等
価な用量である。特定の実施形態において、この経口用量は、約1〜約7.5mg/kg
、約7.5〜約10mg/kg、約10〜約12.5mg/kg、約12.5〜約15m
g/kg、または約15〜約20mg/kg(または体表面積1平方メートル当たりとし
て表現される等価な用量)である。別の実施形態において、経口投与に適した用量は、患
者の体重または体表面積について調整せずに、約20〜約2000mgである。他の有効
な用量は、in vitroまたは動物モデルの試験系から求めた用量−応答曲線から外
挿することができる。このような動物モデルおよび系は当該分野で周知である。
クまたは製剤キットを提供する。このような容器は、任意選択で、医薬または生物学的製
品の製造、使用または販売を監督する政府機関指定の形式の注意書であって、該機関によ
りヒトへの投与についての製造、使用または販売が認可されていることを反映する注意書
を備えていてもよい。特定の実施形態において、例えば、がんの治療または予防のために
投与される場合、本発明のキットは、三環性複素環化合物と組み合わせて投与される、が
んまたは新生物疾患の治療に有用な1種以上の化学療法剤も含み得る。
について、in vitro、次いでin vivoでアッセイされることが好ましい。
例えば、in vitroアッセイを使用して、特定の三環性複素環化合物または三環性
複素環化合物の組合せの投与が好ましいか否かを決定することができる。
接触させるか、またはそうでなければ三環性複素環化合物を投与し、該組織試料に対する
当該三環性複素環化合物の効果を観察し、接触させていない組織と比較する。他の実施形
態では細胞培養モデルが使用され、該モデルにおいては、培養細胞を三環性複素環化合物
と接触させるか、またはそうでなければ三環性複素環化合物を投与し、該組織試料に対す
る当該三環性複素環化合物の効果を観察し、接触させていない細胞と比較する。一般的に
、接触させた細胞が接触させていない細胞と比較して増殖または生存のレベルが低いこと
により、該三環性複素環化合物が患者を治療するために有効であることが示される。この
ような三環性複素環化合物について、動物モデル系を使用して、有効性および安全性を実
証することもできる。
5.6 がんおよび新生物疾患の阻害
本発明の三環性複素環化合物は、当該分野において公知であるか、または本明細書に記
載される種々のアッセイを使用して、in vitroおよびin vivoで、腫瘍細
胞増殖、細胞形質転換、および腫瘍形成を阻害することを実証することができる。このよ
うなアッセイは、がん細胞株の細胞、または患者由来の細胞を使用しうる。当該分野で周
知の多くのアッセイを、このような生存および/または増殖の評価に使用可能である。例
えば、細胞増殖は、(3H)−チミジンの取り込みを測定することによって、直接細胞を
計数することによって、原がん遺伝子(例えば、fos、myc)または細胞周期マーカ
ー(Rb、cdc2、サイクリンA、D1、D2、D3、Eなど)などの既知の遺伝子の
転写、翻訳、または活性の変化を検出することによって、アッセイすることができる。こ
のようなタンパク質およびmRNAのレベルおよび活性は、当該分野において周知の任意
の方法によって決定することができる。例えば、タンパク質は、市販の抗体(例えば、多
くの細胞周期マーカーの抗体はサンタクルーズインコーポレイテッド社(Santa C
ruz Inc.)から市販されている)を使用して、ウェスタンブロッティングまたは
免疫沈降などの公知の免疫診断方法によって定量することができる。mRNAは、当該分
野で周知かつ日常的である方法、例えば、ノーザン分析、RNaseプロテクション、逆
転写ポリメラーゼ連鎖反応などによって、定量することができる。細胞の生存度は、トリ
パンブルー染色または当該分野で公知の他の細胞死マーカーもしくは細胞生存マーカーを
使用することによって評価することができる。分化は、形態学的変化などに基づいて視覚
的に評価することができる。
る。該技術には以下が含まれるがこれらに限定はされない。
1つの例として、ブロモデオキシウリジン(BRDU)の取り込みを、増殖している細
胞を同定するためのアッセイとして使用することができる。このBRDUアッセイは、新
規に合成されるDNAへのBRDUの取り込みによって、DNA合成中の細胞集団を同定
する。次いで、新規に合成されたDNAは、抗BRDU抗体を使用して検出することがで
きる(ホシノら(Hoshino et al.)、1986年、Int.J.Canc
er 38、369ページ;カンパナら(Campana et al.)、1988年
、J.Immunol.Meth.107、79ページを参照のこと)。
、チェン,ジェイ(Chen,J.)、1996年、Oncogene 13:1395
〜403ページ;ジョン,ジェイ(Jeoung,J.)、1995年、J.Biol.
Chem.270:18367〜73ページを参照のこと)。このアッセイは、S期のD
NA合成の定量的特徴付けを可能にする。このアッセイにおいて、DNAを合成する細胞
は、新規に合成されるDNAに(3H)−チミジンを取り込む。次いで、取り込みを、当
該分野で標準的な技術によって、例えば、シンチレーションカウンター(例えば、ベック
マン(Beckman)LS 3800型液体シンチレーションカウンター)中で放射性
同位元素の計数を行うことにより測定することができる。
NAは36キロダルトンのタンパク質であり、その発現は、増殖している細胞中、特に細
胞周期の初期G1期およびS期において上昇しており、したがって増殖している細胞のマ
ーカーとしての役割を果たし得る。陽性の細胞は、抗PCNA抗体を用いた免疫染色によ
って同定される(リーら(Li et al.)、1996年、Curr.Biol.6
:189〜199ページ;ヴァシレフら(Vassilev et al.)、1995
年、J.Cell Sci.108:1205〜15ページを参照のこと)。
と)によって測定することもできる。細胞の計数は、血球計および光学顕微鏡(例えば、
HyLite(商標)血球計、ハウサーサイエンティフィク社(Hausser Sci
entific))を使用して実施することができる。注目の細胞集団について増殖曲線
を得るために、細胞数を時間に対してプロットすることが可能である。特定の実施形態で
は、この方法によって計数される細胞は最初にトリパンブルー色素(シグマ社(Sigm
a))と混合されるが、その結果生きている細胞はこの色素を排除するので、同集団の生
きているメンバーとして計数される。
づいて測定することができる。例えば、細胞周期のG1期にある細胞は、一般的にDNA
倍数性の値が2Nである。DNAは複製されているが、有糸分裂を経過していない細胞(
例えば、S期にある細胞)は、倍数性の値が2Nより高くかつ4NまでのDNA含量を示
す。倍数性の値および細胞周期の動態は、ヨウ化プロピジウムアッセイを使用してさらに
測定することができる(例えば、ターナー・ティーら(Turner,T.et al.
)、1998年、Prostate 34:175〜81ページを参照のこと)。別例と
して、DNAの倍数性は、コンピュータ化されたマイクロデンシトメトリー法による染色
システムでDNAフォイルゲン染色(該染色は化学量論的な様式でDNAに結合する)を
定量することによって決定できる(例えば、バッカス,エス(Bacus,S)、198
9年、Am.J.Pathol.135:783〜92ページ)。別の実施形態において
、DNA含量は、染色体スプレッドの調製によって分析することができる(ザバロウ,エ
ス(Zabalou,S.)、1994年、Herditas.120:127〜40ペ
ージ;パーデュー(Pardue)、1994年、Meth.Cell Biol.44
:333〜351ページ)。
Cdk4/6、Rb、p21、p27など)の発現は、1つの細胞または細胞集団の増殖
状態に関連する決定的な情報を提供する。例えば、抗増殖シグナル伝達経路における同定
は、p21cip1の誘導によって示すことができる。細胞中のp21発現のレベルの増
加は、細胞周期がG1に入るのを遅らせる(ハーパーら(Harper et al.)
、1993年、Cell 75:805〜816ページ;リーら(Li et al.)
、1996年、Curr.Biol.6:189〜199ページ)。p21の誘導は、市
販されている(例えば、Santa Cruzの)特異的抗p21抗体を使用した免疫染
色によって同定することができる。同様に、細胞周期タンパク質は、市販の抗体を使用し
たウェスタンブロット分析によって試験することができる。別の実施形態では、細胞集団
を、細胞周期タンパク質の検出の前に同調させる。細胞周期タンパク質は、目的のタンパ
ク質に対する抗体を使用したFACS(蛍光活性化セルソーター)分析によって検出する
こともできる。
化合物による細胞増殖の阻害を測定するために使用することができる。1つの実施形態に
おいて、細胞周期の長さは、細胞集団の倍加時間によって測定される(例えば、1種以上
の三環性複素環化合物と接触させた細胞または接触させていない細胞を使用する)。別の
実施形態では、FACS分析を用いて、細胞周期の進行の期を分析し、またはG1、S、
およびG2/Mの画分を精製する(例えば、デリア,ディーら(Delia,D.et
al.)、1997年、Oncogene 14:2137〜47ページを参照のこと)
。
、本明細書に記載の方法によって、または当該分野で公知の任意の方法によって試験する
ことができる。限定するわけではないが、細胞周期チェックポイントは、特定の細胞事象
が特定の順番で起こることを保証するメカニズムである。チェックポイント遺伝子は、早
期の事象が事前に完了していないのに後期の事象が起こるようになる変異によって定義さ
れる(ワイネルト,ティ(Weinert,T.)およびハートウェル,エル(Hart
well,L.)、1993年、Genetics、134:63〜80ページ)。細胞
周期チェックポイント遺伝子の誘導または阻害は、例えば、ウェスタンブロット分析、ま
たは免疫染色などによってアッセイすることができる。細胞周期チェックポイントの失効
はさらに、特定の事象が事前に発生せずに細胞がチェックポイントを通過して進行するこ
と(例えば、ゲノムDNAが完全に複製されずに有糸分裂へと進行すること)によってさ
らに評価することができる。
性および翻訳後修飾が、細胞の調節および増殖状態において不可欠な役割を果たし得る。
本発明は、当該分野で公知の任意の方法によって翻訳後修飾(例えば、リン酸化)を検出
するためのアッセイを提供する。例えば、リン酸化されたチロシン残基を検出する抗体が
市販されており、このような修飾を有するタンパク質を検出するためのウェスタンブロッ
ト分析において使用することができる。別の例では、ミリスチル化などの修飾が、薄層ク
ロマトグラフィーまたは逆相HPLCで検出することができる(例えば、グローバー,シ
ー(Glover,C.)、1988年、Biochem.J.250:485〜91ペ
ージ;ペイジ,エル(Paige,L.)、1988年、Biochem J.;250
:485〜91ページ)。
キナーゼ活性によって媒介されることが多い。本発明は、ヒストンH1アッセイなどのア
ッセイによるキナーゼ活性の分析を提供する(例えば、デリア,ディーら(Delia,
D.et al.)、1997年、Oncogene 14:2137〜47ページを参
照のこと)。
とを、当該分野で周知の方法を使用して実証することができる。細胞培養モデルの具体例
には以下が含まれるがこれらに限定されない:肺がんには、ラット肺腫瘍の初代細胞(ス
ワフォードら(Swafford et al.)、1997年、Mol.Cell.B
iol.、17:1366〜1374ページ)および大細胞未分化がん細胞株(マブリー
ら(Mabry et al.)、1991年、Cancer Cells、3:53〜
58ページ);結腸がんには、結腸直腸細胞株(パーク(Park)およびギャズダー(
Gazdar)、1996年、J.Cell Biochem.補遺24:131〜14
1ページ);乳がんには、複数の樹立細胞株(ハンブリーら(Hambly et al
.)、1997年、Breast Cancer Res.Treat.43:247〜
258ページ;ギーシーら(Gierthy et al.)、1997年、Chemo
sphere 34:1495〜1505ページ;プラサド(Prasad)およびチャ
ーチ(Church)、1997年、Biochem.Biophys.Res.Com
mun.232:14〜19ページ);前立腺がんには、十分に特徴付けされたいくつか
の細胞モデル(ウェーバーら(Webber et al.)、1996年、Prost
ate、Part 1、29:386〜394ページ;Part 2、30:58〜64
ページ;およびPart 3、30:136〜142ページ;ブーリカス(Boulik
as)、1997年、Anticancer Res.17:1471〜1505ページ
);尿生殖器がんには、ヒト膀胱がんの連続継代性細胞株(リベイロら(Ribeiro
et al.)、1997年、Int.J.Radiat.Biol.72:11〜2
0ページ);移行上皮がんの器官培養物(ブースら(Booth et al.)、19
97年、Lab Invest.76:843〜857ページ)およびラットの発育モデ
ル(ヴェットら(Vet et al.)、1997年、Biochim.Biophy
s Acta 1360:39〜44ページ);ならびに白血病およびリンパ腫の樹立細
胞株(ドレクスラー(Drexler)、1994年、Leuk.Res.18:919
〜927ページ、トーヤマ(Tohyama)、1997年、Int.J.Hemato
l.65:309〜317ページ)。
性の表現型への進行)を阻害することを実証することもできる。この実施形態において、
形質転換した細胞の表現型を有する細胞を、1種以上の三環性複素環化合物と接触させ、
形質転換した表現型に関連する特徴(in vivoにおける腫瘍発生能力と関連のある
in vitroにおける一連の特徴)の変化について試験する。該変化は、例えば、軟
寒天中でのコロニー形成、丸みを増した細胞の形態、基質への接着の緩み、接触阻害の喪
失、足場依存性の喪失、プラスミノーゲン活性化因子などのプロテアーゼの放出、糖輸送
の増加、血清要求性の減少、または胎児抗原の発現など(ルリアら(Luria et
al.)、1978年、General Virology、第3版、米国ニューヨーク
所在のジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、4
36〜446ページを参照)であるが、これらに限定はされない。
別の実施形態において、三環性複素環化合物は、非がん細胞よりもがん細胞において高
レベルの細胞毒性を示す。
ために使用することができる。例えば、転移性のがんの形成の重要な特徴は、前がん性ま
たはがん性の細胞が原発部位から離れ、かつ第2の部位において新規な増殖コロニーを確
立する能力である。細胞が周辺部位に浸潤する能力は、がん性状態になる潜在性を反映す
る。浸潤性の喪失は、当該分野で公知である種々の技術、例えば、E−カドヘリンの仲介
による細胞−細胞接着の誘導によって測定することができる。このようなE−カドヘリン
の仲介による接着は、表現型の逆転および浸潤性の喪失をもたらし得る(ホージックら(
Hordijk et al.)、1997年、Science 278:1464〜6
6ページ)。
および三次元の細胞マトリックスが市販されている(カルビオケム−ノババイオケムコー
ポレイション社(Calbiochem−Novabiochem Corp.)[米国
カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在]。マトリックスを横切る、
またはマトリックス内への細胞移動は、顕微鏡、低速度写真撮影もしくはビデオ撮影、ま
たは細胞移動の測定を可能にする当該分野における任意の方法によって試験することがで
きる。関連する実施形態において、浸潤性の喪失は、肝細胞増殖因子(HGF)に対する
応答により試験される。HGF誘導性の細胞の分散は、マディン−ダービー(Madin
−Darby)イヌ腎臓(MDCK)細胞などの細胞の浸潤性と相関する。このアッセイ
は、HGFに対する応答における細胞の分散活性を喪失した細胞集団を同定する(ホージ
ックら(Hordijk et al.)、1997年、Science 278:14
64〜66ページ)。
オケミカルズインコーポレーテッド社(Neuroprobe/Precision B
iochemicals inc.)[カナダ国ブリティッシュ・コロンビア州バンクー
バー(Vancouver)所在]を通過する細胞移動によって測定することができる。
このようなアッセイにおいて、化学誘引剤がチャンバの一方の側で(例えば、下方チャン
バで)インキュベートされ、細胞が、反対の側(例えば、上方チャンバ)を隔てているフ
ィルタ上に配置される。細胞が上方チャンバから下方チャンバへと通過するためには、細
胞はフィルタ内の小さな孔を通って能動的に移動しなくてはならない。次いで、移動した
細胞の数のチェッカーボード分析を、浸潤性と相関させることができる(例えば、オオニ
シ,ティ.(Ohnishi,T.)1993年、Biochem.Biophys.R
es.Commun.193:518〜25ページを参照のこと)。
ても実証することができる。過剰増殖性障害(腫瘍形成および転移性拡散を含む)の膨大
な数の動物モデルが当該分野において公知である(アイセルベーカーら(Isselba
cher et al.)編「Harrison’s Principals of I
nternal Medicine、第13版」、米国ニューヨーク所在のマグロウヒル
(McGraw−Hill)、1814ページの、第317章「Principals
of Neoplasia」、表317−1、ならびにラブジョイら(Lovejoy
et al.)、1997年、J.Pathol.181:130〜135ページを参照
のこと)。具体例には以下が含まれる。肺がんについては、ラットへの腫瘍小結節の移植
(ワンら(Wang et al.)、1997年、Ann.Thorac.Surg.
64:216〜219ページ)またはNK細胞の枯渇したSCIDマウスにおける肺がん
転移の確立(ヨノ(Yono)およびソネ(Sone)、1997年、癌と化学療法、2
4:489〜494ページ)。結腸がんについては、ヌードマウスへのヒト結腸がん細胞
の結腸がん移植(ガットマン(Gutman)およびフィドラー(Fidler)、19
95年、World J.Surg.19:226〜234ページ)、ヒト潰瘍性大腸炎
のワタボウシタマリンモデル(ワレン(Warren)、1996年、Aliment.
Pharmacol.Ther.10 補遺12:45〜47ページ)および腺腫性ポリ
ポーシスの腫瘍サプレッサーに変異を有するマウスモデル(ポラキス(Polakis)
、1997年、Biochim.Biophys.Acta 1332:F127〜F1
47ページ)。乳がんについては、乳がんのトランスジェニックモデル(ダンコート(D
ankort)およびミュラー(Muller)、1996年、Cancer Trea
t.Res.83:71〜88ページ;アムンダジティアら(Amundadittir
et al.)、1996年、Breast Cancer Res.Treat.3
9:119〜135ページ)およびラットにおける腫瘍の化学的誘導(ラッソ(Russ
o)およびラッソ(Russo)、1996年、Breast Cancer Res.
Treat.39:7〜20ページ)。前立腺がんについては、化学的に誘導された齧歯
類モデルおよびトランスジェニック齧歯類モデル、ならびにヒト異種移植片モデル(ロー
ヤイ(Royai)、1996年、Semin.Oncol.23:35〜40ページ)
。尿生殖器がんについては、ラットおよびマウスに誘導された膀胱新生物(オヤス(Oy
asu)、1995年、Food Chem.Toxicol 33:747〜755ペ
ージ)およびヌードマウスへのヒト移行上皮がんの異種移植片(ジャレットら(Jarr
ett et al.)、1995年、J.Endourol.9:1〜7ページ)。な
らびに造血性がんについては、動物において移植された同種異系骨髄(アッペルバウム(
Appelbaum)、1997年、Leukemia 11(補遺4):S15〜S1
7ページ)。さらに、多くの型のがんに適用可能である一般的な動物モデルについての報
告があり、例えば、p53欠損マウスモデル(ドネハウアー(Donehower)、1
996年、Semin.Cancer Biol.7:269〜278ページ)、Min
マウス(シューメイカーら(Shoemaker et al.)、1997年、Bio
chem.Biophys.Acta、1332:F25〜F48ページ)、およびラッ
トにおける腫瘍に対する免疫応答(フレイ(Frey)、1997年、Methods、
12:173〜188ページ)が含まれるがこれらに限定されない。
因がある試験動物に投与して、続いて該試験動物を、三環性複素環化合物を投与していな
い対照と比較して腫瘍形成の発生の減少について調べることができる。別例として、三環
性複素環化合物を、腫瘍を有する試験動物(例えば、悪性細胞、新生物細胞、もしくは形
質転換された細胞の導入によって、または発がん剤の投与によって腫瘍が誘導された動物
)をに投与して、続いて該試験動物の腫瘍について、三環性複素環化合物を投与していな
い対照と比較して腫瘍の退行について調べることができる。
患の治療または予防
新生物、腫瘍、転移、または制御できない細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患
もしくは障害を含む(これらに限定はされない)がんまたは新生物疾患は、有効量の三環
性複素環化合物の投与によって治療または予防することができる。
方法は、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ
ウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラ
チン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、
カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダ
クチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどの(ただ
しこれらに限定はされない)抗がん性化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。別の
実施形態において、この抗がん剤は表1において以下に提示されるもののうち1種以上で
ある。
射線療法を施す工程および/または1種以上の化学療法剤を投与する工程をさらに含み、
1実施形態では、がんは抵抗性であるとは見出されていない。三環性複素環化合物は、が
んの治療として外科手術も受けている患者に投与することができる。
療に対して抵抗性であることが示されているがんを治療または予防するための方法を提供
する。
と同時に投与される。別の特定の実施形態において、化学療法または放射線療法は、三環
性複素環化合物の投与の前に、またはその後で、例えば、三環性複素環化合物の投与の後
、またはその前の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、または1週間の時点で施
される。
療法または放射線療法は、三環性複素環化合物がその治療効果または予防効果を発揮して
いる間に施される。化学療法または放射線療法が、三環性複素環化合物が投与される前に
施される場合、三環性複素環化合物は、化学療法または放射線療法がその治療効果を発揮
している間に投与される。
法剤の任意の1つまたは組合せを投与することができる。放射線療法に関しては、任意の
放射線療法プロトコールを、治療すべきがんの型に応じて使用することができる。例えば
(ただし限定としてではないが)、x線照射を施すことが可能であり;特に高エネルギー
メガボルト(1MeVエネルギーより高い照射)を深部腫瘍のために使用することができ
る。また、電子ビームおよび常用電圧のx線照射を皮膚がんのために使用することができ
る。γ線を放射する放射性同位元素(ラジウム、コバルト、および他の元素の放射活性同
位元素)もまた、組織を放射線照射するために使用することができる。
ぎることが判明したか、または毒性が強すぎる可能性がある(例えば、許容し難いまたは
耐え難い副作用を生じる)場合の、該化学療法または放射線療法に対する代替法として、
三環性複素環化合物を用いるがんまたは新生物疾患の治療の方法を提供する。本発明の組
成物で治療される患者は、任意選択で他のがん治療(例えば、外科手術、放射線療法、ま
たは化学療法など)で治療されてもよいが、どの治療が許容可能または耐えうるものであ
るかが判明するかどうかによる。
三環性複素環化合物の投与によって治療または予防することができるがんまたは新生物
疾患および関連する障害には、表2に列挙されるものが含まれるがこれらに限定されない
(このような障害の総説については、フィッシュマンら(Fishmen et al.
)、1985年、「Medicine 第2版」、ジェイ.ビー.リッピンコット社(J
.B.Lippincott Co.)[フィラデルフィア(Philadelphia
)所在]を参照のこと)。
および形成異常)、または過剰増殖性の障害は、卵巣、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓、前
立腺、膀胱、または子宮において治療または予防される。他の特定の実施形態において、
肉腫、メラノーマ、または白血病が治療または予防される。
非感受性)、神経芽細胞腫、リンパ腫(好ましくは、濾胞性もしくはびまん性大細胞型B
細胞)、乳がん(好ましくは、エストロゲンレセプター陽性)、結腸直腸がん、子宮内膜
がん、卵巣がん、リンパ腫(好ましくは非ホジキン)、肺がん(好ましくは小細胞がん)
、または精巣がん(好ましくは生殖細胞)などの治療または予防のために使用される。
受性)、神経芽細胞腫、リンパ腫(好ましくは、濾胞性もしくはびまん性大細胞型B細胞
)、乳房(好ましくは、エストロゲンレセプター陽性)、結腸直腸、子宮内膜、卵巣、リ
ンパ腫(好ましくは非ホジキン)、肺(好ましくは小細胞)、または精巣(好ましくは生
殖細胞)などのがんまたは新生物に由来する細胞の増殖を阻害するために使用される。
のがんまたは新生物に由来する細胞の増殖を阻害するために使用される。
5.10 ウイルスおよびウイルス感染の阻害の実証
本発明の三環性複素環化合物は、当該分野において公知であるか、または本明細書に記
載されている種々のアッセイを使用して、in vitroまたはin vivoで、ウ
イルスまたはウイルスに感染した細胞の複製または感染性を阻害することについて実証可
能である。特定の実施形態において、このようなアッセイは、細胞株の細胞、または患者
由来の細胞を使用する。特定の実施形態において、細胞を、アッセイの前に、またはアッ
セイの間にウイルスで感染させてもよい。細胞がウイルスと接触させられてもよい。特定
の他の実施形態において、アッセイは無細胞ウイルス培養物を利用することが可能である
。
例えば、封入体の形成)の指標を示す培養細胞を三環性複素環化合物と接触させ、三環性
複素環化合物と接触させた細胞中の指標のレベルを、そのように接触させなかった細胞中
の指標のレベルと比較することによって、ウイルス疾患を治療または予防する活性を有す
ることが実証される。ここで、接触させた細胞中のレベルがより低い場合、該三環性複素
環化合物がウイルス疾患を治療および予防する活性を有することが示される。このような
アッセイのために使用することができる細胞モデルには、以下が含まれるがこれらに限定
はされない。Tリンパ球のウイルス感染モデル(セリンら(Selin et al.)
、1996年、J.Exp.Med.183:2489〜2499ページ)。脱分化した
肝臓がん細胞のB型肝炎感染モデル(ラニーら(Raney et al.)、1997
年、J.Virol.71:1058〜1071ページ)。培養した唾液腺上皮細胞のウ
イルス感染モデル(クラークら(Clark et al.)、1994年、Autoi
mmunity 18:7〜14ページ)。CD4+リンパ性細胞株の同期的なHIV−
1感染モデル(ワインバーグら(Wainberg et al.)、1997年、Vi
rology 233:364〜373ページ)。呼吸上皮細胞のウイルス感染モデル(
スタークら(Stark et al.)、1996年、Human Gene The
r.7:1669〜1681ページ);およびNIH−3T3細胞のアンホトロピック(
広宿主性)レトロウイルス感染モデル(モーガンら(Morgan et al.)、1
995年、J.Virol.69:6994〜7000ページ)。
デルにおける特徴的な呼吸器の徴候)を有する試験動物、またはウイルス反応を示さない
がその後ウイルス反応を誘発する薬剤を負荷投与される試験動物に三環性複素環化合物を
投与し、そして三環性複素環化合物の投与後にウイルス反応の変化を測定することによっ
て、ウイルス疾患を治療または予防する活性を有することが実証可能である。このとき、
ウイルス反応の減少またはウイルス反応の予防により、該三環性複素環化合物がウイルス
疾患を治療または予防する活性を有することが示される。このようなアッセイのために使
用され得る動物モデルには以下が含まれるが、これらに限定はされない。呼吸器系ウイル
ス感染のためのモルモットモデル(クドラクツ(Kudlacz)およびニッペンバーグ
(Knippenberg)、1995年、Inflamm.Res.44:105〜1
10ページ)。インフルエンザウイルス感染のためのマウスモデル(ドブスら(Dobb
s et al.)、1996年、J.Immunol.157:1870〜1877ペ
ージ)。呼吸器合胞体ウイルス感染のための子羊モデル(マソットら(Masot et
al.)、1996年、Zentralbl.Veterinarmed.43:23
3〜243ページ)。神経向性ウイルス感染のためのマウスモデル(バーナら(Barn
a et al.)、1996年、Virology 223:331〜343ページ)
。麻疹感染のためのハムスターモデル(フクダら(Fukuda et al.)、19
94年、Acta Otolaryngol.補遺(Stockh.)514:111〜
116ページ)。脳心筋炎感染のためのマウスモデル(ヒラサワら(Hirasawa
et al.)、1997年、J.Virol.71:4024〜4031ページ)。お
よびサイトメガロウイルス感染のためのマウスモデル(オレンジ(Orange)および
バイロン(Biron)、1996年、J.Immunol.156:1138〜114
2ページ)。本発明の特定の実施形態において、2種以上の三環性複素環化合物が試験動
物、ウイルス、またはウイルス感染細胞に投与される。
三環性複素環化合物を投与することによって治療または予防することができるウイルス
およびウイルス感染には表3に列挙されるものが含まれるがこれらに限定はされない。例
をあげると、DNAウイルス、例えばB型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルス;パルボ
ウイルス、例えば、アデノ関連ウイルスおよびサイトメガロウイルス;パポバウイルス、
例えば、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、およびSV40;アデノウイルス;
ヘルペスウイルス、例えば、I型単純ヘルペスウイルス(HSV−I)、II型単純ヘル
ペスウイルス(HSV−II)、およびエプスタイン−バーウイルス;ポックスウイルス
、例えば、痘瘡(スモールポックス)およびワクシニアウイルス;ならびにRNAウイル
ス、例えば、I型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−I)、II型ヒト免疫不全ウイルス(
HIV−II)、I型ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV−I)、II型ヒトT細胞白
血病ウイルス(HTLV−II)、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイ
ルス、センダイウイルス、ピコルナウイルス、例えば、ポリオウイルス、コクサッキーウ
イルス、ライノウイルス、レオウイルス、トガウイルス、例えば、風疹ウイルス(風疹)
およびセムリキ森林ウイルス、アルボウイルス、およびA型肝炎ウイルスが含まれるがこ
れらに限定されない。
と関連するウイルス感染を治療または予防するために使用される。別の実施形態では、三
環性複素環化合物は、表3に列挙されるウイルスの複製または感染性を阻害するために使
用される。さらに別の実施形態において、三環性複素環化合物は、表3に列挙されるウイ
ルスに感染した細胞の増殖を阻害するために使用される。
本発明はまた、本発明の三環性複素環化合物の以下のプロドラッグを含む。
与する工程を包含する、患者におけるがんを治療するための方法を提供する。特定の実施
形態において、本発明は、有効量の化合物66または化合物67を患者に投与する工程を
包含する、患者におけるウイルス感染を治療するための方法を提供する。化合物66また
は化合物67を合成するための例証的な方法は、それぞれ、実施例4に記載されている。
には、生物学的条件下で(in vitroまたはin vivoで)、加水分解、酸化
、またはその他の反応により活性な本発明の三環性複素環化合物を生じることが可能な、
三環性複素環化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグの例には、生体内で加水分解可能
な部分、例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生
体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカルボネート、および生体
内で加水分解可能なリン酸アナログを含む本発明の化合物の誘導体および代謝物が含まれ
るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、カルボキシル官能基を有する三
環性複素環化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。このカ
ルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化すること
によって簡単に形成される。プロドラッグは、一般に、周知の方法、例えば、「Burg
er’s Medicinal Chemistry and Drug Discov
ery、第6版」(ドナルド・ジェイ・アブラハム(Donald J.Abraham
)編、2001年、ワイリー(Wiley))および「Design and Appl
ication of Prodrugs」(エイチ・ブンドガード(H.Bundga
ard)編、1985年、ハーウッドアカデミックパブリッシャーズ(Harwood
Academic Publishers Gmfh))に記載される方法を使用して調
製することができる。三環性複素環化合物の生体内で加水分解可能な部分は、(1)化合
物の生物学的活性を妨害しないが、in vivoで該化合物に有利な特性、例えば、取
り込み、作用の期間、または作用の開始を付与することが可能であるか;または(2)生
物学的に不活性であるが、in vivoで生物学的に活性な化合物に転換する。生体内
で加水分解可能なエステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエ
ステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれるがこ
れらに限定されない。生体内で加水分解可能なアミドの例には、低級アルキルアミド、α
−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニル
アミドが含まれるがこれらに限定されない。生体内で加水分解可能なカルバメートの例に
は、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン
、複素環および複素芳香族環のアミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれるがこれら
に限定されない。
乾燥ジクロロメタン(20mL)中のホスホリルブロミド(220モル%、5.58g
)の溶液に、DMF(220モル%、1.4mL)を2分間にわたって滴下して加えた。
得られた反応混合物を、室温で30分間攪拌し、真空中で濃縮してビルスマイヤー(Vi
lsmeyer)複合体を白色固体として得た。真空中で1時間の乾燥後、この白色固体
を乾燥ジクロロメタン(20mL)中に懸濁し、0℃まで冷却した。ジクロロメタン(1
0mL)中の4−メトキシ−3−ピロリン−2−オン(A)(1g、8.84mmol)
の溶液を滴下して加え、得られた反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温で2
0時間攪拌した。この混合物を氷(75mL)に注ぎ、NaOH 4N水溶液(50mL
)で処理し、EtOAc(100mL)で希釈し、そして15分間攪拌した。層を分離し
、水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20
0mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。こ
の粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用した0〜20%
EtOAC/ヘキサンの勾配溶出として精製し、化合物Bを白色固体として得た。NMR
1H(300MHz,CDCl3):δ(ppm)3.95(s,3H);5.90(
s,1H);9.30(s,1H)、9.92〜10.34(bs,1H)。m/z:2
05.1[M+1]。
化合物B(120mg、0.60mmol)、N−Boc−インドールボロン酸(15
0モル%、230mg)、水酸化バリウム六水和物(150モル%、278mg)および
ジクロロ(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)(10モル%、48m
g)の混合物に、脱気した4:1 DMF/水の混合物(15mL、0.04M)を加え
た。この混合物を80℃で3時間攪拌し、次いで、EtOAc(20mL)および水で希
釈した。得られた溶液をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、層を分離さ
せた。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真
空中で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーを使用して、0〜75% EtOAC/ヘキサンの勾配溶出として精製し、化合
物Cを緑色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ(ppm)
3.95(s,3H);6.40(s,1H);6.95(s,1H);7.00(t,
1H);7.15(t,1H);7.35(d,1H);7.54(d,1H);9.3
3(s,1H)。m/z:241.17[M+1]。
化合物C(2mg、8μmol)および2,4−ジメチルピロール(100モル%、0
.8mg)のメタノール(0.4mL)中の溶液に、飽和メタノールHClを1滴加えた
。得られた暗赤色溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた
残渣を真空中で乾燥させ、化合物1塩酸塩を得た。NMR 1H(300MHz,CDC
l3):δ(ppm)2.33(s,3H);2.63(s,3H);4.04(s,3
H);6.10(s,1H);6.30(s,1H);7.07〜7.16(m,3H)
;7.30(t,1H);7.60(d,2H);12.22〜12.38(bs,1H
);12.90〜13.10(bs,1H)。m/z:319.17[M+1]。
約1グラムの化合物1塩酸塩を100mLの酢酸エチルに溶解し、5% NaOH溶液
(2×20mL)で洗浄した(水層がpH9〜10となるまで)。次いで、得られた有機
層を分離し、乾燥し、そして蒸発乾固して化合物1(遊離塩基)を得た。
えた。得られたオレンジ色の懸濁物を1分間攪拌した。次いで、50mlの蒸留水および
2.36gのL−酒石酸を加えた。得られた赤色〜紫色の混合物を5分間攪拌した。さら
に50mlの蒸留水を加え、この濃厚な茶色の懸濁物を5分間攪拌した。この懸濁物を含
む凍結乾燥用フラスコを即座に−53℃〜−78℃まで冷却し、この懸濁物を凍結させた
。次いで、このフラスコを凍結乾燥機に設置し、真空とした。このフラスコを、物質が乾
燥するまで50m Torr(0.07mbar)未満の圧力に維持し、赤色〜茶色のア
モルファス状粉末として化合物1酒石酸塩を得た。
0℃のジエチルホルムアミド(3等量、5.8mL)およびクロロホルム(5mL)の
混合物に、クロロホルム(15mL)中のオキシ臭化リン(2.5等量、12.6g)溶
液を滴下して加えた。得られた懸濁物を0℃で30分間攪拌し、溶媒を、遠心式蒸発によ
って除去し、ビルスマイヤー(Vilsmeier)複合体を白色固体として得た。真空
中で20分間乾燥させた後、この固体をクロロホルム(10mL)で処理し、0℃に冷却
した。クロロホルム(20mL)中の4−メトキシ−3−ピロリン−2−オン(A、2g
、17.7mmol)を滴下して加え、該混合物を室温まで温め、次いで60℃で5時間
加熱した。この混合物を氷(75mL)に注ぎ、該水溶液のpHを、NaOH(2N)に
よってpH7〜8に調整した。得られた沈殿にEtOAc(40mL)を加え、該混合物
をCelite(登録商標)で濾過して、リン塩を含む黒色固体を取り出した。
、ブライン(3×200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、そして溶媒を
遠心式蒸発によって除去し、粗製のエナミン中間体B’を得た。
で濾過し、オイルとしてエナミンを得た。エナミンは真空中で乾燥させるとベージュ色の
固体となる。
M/Z:260.1[M+1]
RMN 1H(300MHz,CDCl3):δ(ppm)1.24〜1.37(m,
6H);3.31〜3.46(q,2H);3.76(s,3H)、4.03〜4.18
(q,2H);5.58(s,3H);6.98(s,3H)。
トルエン(1.5mL)の脱気溶液に、Pd(OAc)2(0.1等量、86mg)お
よびPPh3(0.45等量、456mg)を加えた。この混合物はすぐに明黄色になり
、N2下で70℃にて20分間、攪拌した。
1.17g、4.51mmol)およびN−Boc−インドールボロン酸(B”、1.1
等量、1.29g)の溶液を脱気し、N2でパージした。この溶液を、トルエン中のPd
(PPh3)4の懸濁物に移し、続いてNa2CO3(3.0等量、1.23g)を加え
た。この混合物を100℃で3時間攪拌し、次いでNaOMe(1.0等量、244mg
)で処理した。この混合物を100℃で15分間攪拌し、次いで、さらにNaOMe(1
.0等量、244mg)を用いて処理し、100℃で10分間攪拌した。
低下させ、そして混合物を10分間攪拌した。茶色の沈殿を、フリット付きディスク状漏
斗で濾過して回収し、水で洗浄した(2×50mL)。沈殿をアセトン中に溶解し、溶媒
を遠心式蒸発によって除去した。得られた固体を5mLのCHCl3およびEt2O(1
0mL)で処理し、該溶液を、黄色固体が得られるまで5分間放置し、これをフリット付
きディスク状漏斗で濾過した。黄色固体を10mLのCHCl3で洗浄し、次いで2×1
0mLのEt2Oで洗浄した。
(C)を黄色固体として得、さらに精製せずに使用する。
収量:807mg、75%。
RMN 1H(300MHz,CD3OD):δ(ppm)3.95(s,3H);6
.40(s,1H);6.95(s,1H);7.00(t,1H);7.15(t,1
H);7.35(d,1H);7.54(d,1H);9.33(s,1H)。
ジメチルピロールとの縮合]
5−インドリル−3−メトキシピロール−2−カルボキサルデヒド(C、200mg、
0.83mmol)および2,4−ジメチルピロール(1.1等量、94μL)のメタノ
ール(8.3mL)中の懸濁物に、メタノールHCl(200μL)の溶液を加えた。こ
の溶液はすぐに暗いピンク色に変わり、そしてこれを室温で2時間攪拌した。溶媒を遠心
式蒸発によって除去し、固体をEtOAc(30mL)中に溶解した。有機層を水性Na
HCO3(飽和、2×60mL)、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2CO
3で脱水し、濾過し、蒸発濃縮した。
OAC/ヘキサンを溶離剤として精製した。
収量:237mg、90%。
RMN 1H(300MHz,アセトン−d6):δ(ppm)2.13(s,3H)
;2.21(s,3H);4.00(s,3H);5.81(s,1H);6.44(s
,1H);6.88〜7.22(m,5H);8.02(d,1H)。
がん細胞生存度に対する化合物1酒石酸塩の効果を実証するために、選択された細胞株
を化合物1酒石酸塩で処理する前後の細胞ATPレベルを測定した。選択された細胞株は
以下のものとした。C33A子宮頸部がん細胞、Mrc−5正常肺線維芽細胞、PC−3
ヒト前立腺がん細胞株、OVCAR−3ヒト卵巣がん細胞株、H460非小細胞肺がん細
胞株、A549ヒト肺がん細胞株、H1299ヒト非小細胞肺がん細胞、MCF−7ヒト
乳がん細胞株、SW−480ヒト腺がん細胞株、B16−F1マウスメラノーマ細胞株(
アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Cultur
e Collection)[米国ヴァージニア州マナサス(Manassas)所在]
、HMEC正常乳房上皮細胞(クロンティックス社(Clonetics)[米国カリフ
ォルニア州サンディエゴ所在]、およびADR−RESヒト乳がん細胞株(NCI、米国
メリーランド州所在)。これらの細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション推
奨の培地中で培養した。該細胞株を、96ウェルマイクロタイタープレート(パーキンエ
ルマーライフサイエンシーズインコーポレイテッド社(PerkinElmer Lif
e Sciences Inc)[米国マサチューセッツ州ボストン所在]に、増殖4日
後に細胞がコンフルエントに達するような密集度で播種した。播種の1日後、細胞を種々
の濃度の化合物1酒石酸塩で処理した。化合物1酒石酸塩のストック溶液は、ジメチルス
ルホキシド(シグマ−アルドリッチインコーポレイテッド社(Sigma−Aldric
h Inc.)[米国ミズーリ州セントルイス所在]中に調製し、前記の推奨培地で希釈
し、次いで細胞に加えた。細胞上のジメチルスルホキシド総量は1%とした。3日間のイ
ンキュベーション後、細胞中のATPレベルを、発光によるViaLight(商標)検
出系(バイオ−ウィットテイカー社(Bio−Whittaker)[米国メリーランド
州所在]を使用して定量した。結果を未処理の対照細胞に対してプロットした(対照細胞
の値を100とした)。
ん細胞においてATPレベルに有意に大きな効果を有する。0.5μMの化合物1酒石酸
塩による処理後72時間のATPレベルの測定値から、化合物1酒石酸塩が、正常細胞株
HMECおよびMRC−5におけるATPレベルと比較して、がん細胞株H1299およ
びC33AにおけるATPレベルを低下させるのに有意に有効であったことを示される。
これらの結果は、化合物1酒石酸塩ががん細胞に対して選択的な細胞毒性を有すること、
およびがん、特に肺または子宮頸部のがんを治療または予防するために有用であることを
実証している。
に対する種々の濃度の化合物1酒石酸塩の効果を、10種の異なるがん細胞株において評
価した。表1に示すように、化合物1酒石酸塩は、正常乳房上皮細胞株HMECよりも、
がん細胞株において細胞ATPを減少させるのにより高い効力を示した。これらの結果は
、化合物1酒石酸塩が選択的抗がん剤であることを実証している。
化合物1酒石酸塩の抗腫瘍活性をin vivoで実証するために、ヒト子宮頸部がん
細胞C33Aが注射されたCB17 SCID/SCIDマウス(チャールズリバー社(
Charles River)[米国マサチューセッツ州所在])を用いて実験を行った
。得られるマウスは子宮頸部がんを有するヒトについてのモデルである。
イカー社(Bio−Whittaker)[米国メリーランド州所在])および1%ペニ
シリン−ストレプトマイシン−L−グルタミン(ギブコ社(Gibco)[米国ニューヨ
ーク州所在])を補充したRPMI(ハイクローン社(Hyclone)[米国ユタ州所
在])中で、5% CO2下、37℃で維持し、1週間に2回継代した。細胞を、密集度
70%未満で増殖させ、次いで、トリプシン(バイオ−ウィットテイカー社、米国メリー
ランド州所在)を用いて収集した。次いで、細胞を遠心分離し、リン酸緩衝化生理食塩水
溶液(PBS)を使用して2回洗浄し、PBS中に再懸濁して100μl当たり細胞2×
106個とした。生存度を、トリパンブルー(ギブコ社(Gibco)[米国ニューヨー
ク州所在])を用いた染色によって試験し、95%より高い細胞生存度を有するフラスコ
のみをin vivoでの検討に使用した。
マウスに、0日目に150μl当たり2×106腫瘍細胞の懸濁物を接種した。各10匹
の3つの処理群:(a)陰性対照群、(b)陽性対照群、および(c)化合物1酒石酸塩
処理群とした。
連続して5日間、4.5mg/kgの用量でIV投与した。化合物1酒石酸塩は、5%デ
キストロース(アボットラボラトリーズ社(Abbot Laboratories)[
カナダ国ケベック州所在])および2%ポリソルベート20(シグマ社(Sigma)[
米国ミズーリ州セントルイス所在]のビヒクル溶液中で毎日新たに調製した。陰性対照群
はビヒクル単独で処理した。化合物1酒石酸塩処理群および陰性対照群のいずれについて
も注射量は150μlであった。陽性対照群は、3日間に1回、計5回、シスプラチン(
シグマ社(Sigma)[米国ミズーリ州セントルイス所在]を4mg/kgの用量とし
て処理した。シスプラチンは、各注射日にPBS中で処方し、かつ80μlの注射量でI
P投与した。
最初の腫瘍移植後40日間の間、観察を継続した。体重および計算した腫瘍体積の変化を
プロットした。
のに対して、シスプラチン処理した陽性対照群は、29日目に28%の体重減少を示した
。シスプラチン群において2匹のマウスが、29日目および32日目に、それぞれ2.2
gおよび7gの体重減少の後に死亡した。
の結果、ビヒクル単独で処理したマウスと比較して、腫瘍増殖の減少が統計学的に有意(
p<0.0001)であった。36日目および39日目において、4.5mg/kgの化
合物1酒石酸塩で処理した動物が有する腫瘍の平均は、ビヒクル単独で処理した動物より
も有意に(p<0.001)小さかった。36日目および39日目におけるT/C値は、
それぞれ14%および22%であった。平均して、有意な体重変化は観察されなかった。
る、SCIDマウスに移植されたヒト子宮頸部がんを有意に減少させた。したがって、化
合物1酒石酸塩は、患者、特にヒト患者において、子宮頸部がんの増殖を阻害するため、
および子宮頸部がんを治療または予防するために有用である。
G.et al.)、J.Org.Chem.1996年、61、8636〜8641ペ
ージに記載の手順に従って合成した。
8mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、フッ化水素−ピリジン(1.76mL)の溶液で
5分間処理し、シリル基を除去した。この遊離の一級アルコールをジョーンズ(Jone
s)試薬(6mL、30分間の時間にわたって加えた)を用いてカルボン酸に酸化し、そ
して反応物を1時間勢いよく攪拌しながら0℃で保持した。2−プロパノール(4mL)
を加えて残存しているジョーンズ試薬をクエンチし、この混合物をさらに10分間攪拌し
た。NH4Clの飽和水溶液(40mL)およびEtOAc(30mL)を加え、層を分
離した。有機層を飽和NH4Cl水溶液(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で
脱水し、焼結ガラスフィルタ付き漏斗で濾過した。溶媒を遠心式蒸発によって除去して黄
−緑色のオイルを得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、0〜50
%の勾配のEtOAc/ヘキサンを溶離液として精製した。カルボン酸Iを無色オイルと
して単離した。
)1.45(s,6H);2.19(s,3H);2.78(s,1H);5.07〜5
.16(m,4H);6.87(m,1H);7.09〜7.22(m,2H);7.3
1(s,9H)。
、0℃まで冷却した。この溶液を、塩化オキサリル(138μL、1.58mmol)、
DMF(50μL)を用いて処理し、室温で1時間攪拌した。溶媒を遠心式蒸発によって
除去し、そして残渣の酸クロライドJを真空中で2時間乾燥させ、白色固体を得た。
却し、固体水素化カリウム(155mg、2.94mmol、70%オイル分散物)で処
理した。反応物を0℃で30分間攪拌した。中間体JをTHF(5mL)中に溶解し、前
記の化合物1アニオンに滴下して加えた。この混合物を0℃でさらに30分間攪拌し、次
いで、飽和NaHCO3水溶液(30mL)でクエンチした。EtOAc(15mL)を
加え、層を分離した。有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で
脱水し、焼結ガラスフィルタ付き漏斗で濾過し、そして溶媒を遠心式蒸発によって除去し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、0〜20%の勾配のEtO
Ac/ヘキサンを溶離液として精製し、オレンジ色の固体としてリン酸ジベンジルのプロ
ドラッグKを得た。
MHz,CDCl3):δ(ppm)1.38(s,6H);2.09(s,3H);2
.17(s,3H);2.39(s,3H);5.84(s,2H);3.80(s,3
H);4.87〜4.99(m,4H);5.84(s,1H);6.01(s,1H)
;6.46〜6.56(1,2H);6.79(s,1H);6.83〜6.94(m,
3H);7.05〜7.13(m,2H);7.15〜7.23(m,4H);7.27
〜7.35(m,5H);7.36〜7.45(m,2H);9.93〜10.31(b
s,1H)。
(4mL)に溶解し、TMSBr(132μL、1mmol)で処理し、そして還流しな
がら45分間攪拌した。溶媒を遠心式蒸発によって除去し、残渣を真空中で一晩乾燥させ
た。残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、ブライン(3×40mL)で洗浄した。
有機層を無水Na2SO4で脱水し、焼結ガラスフィルタ付き漏斗で濾過し、そして溶媒
を遠心式蒸発によって除去して、脱保護されたリン酸塩プロドラッグ66を帯赤オレンジ
色の固体として得た。
0MHz,DMSO−d6):δ(ppm)1.43(s,6H);1.84(s,3H
);2.38(s,3H);2.71(s,3H);3.55〜3.71(bs,2H)
;4.05(s,3H);6.34〜6.55(m,3H);6.92〜7.06(m,
2H);7.17(s,1H);7.23(s,1H);7.26〜7.47(m,2H
);7.58〜7.73(d,1H);7.75〜7.90(d,1H)。
l)およびTBDMSCl(2.94g、19.5mmol)をCH2Cl2(28mL
)中に溶解し、0℃まで冷却し、次いで、CH2Cl2(11mL)中のトリエチルアミ
ン(12.1mL、86.8mmol)の溶液で処理した。この混合物を室温で1時間攪
拌し、溶媒を遠心式蒸発によって除去した。残渣をEtOAC(30mL)中に溶解し、
ブライン(3×60mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、焼結ガラス
フィルタ付き漏斗で濾過した。溶媒を遠心式蒸発によって除去して、シリル化ベンジルア
ルコールMを無色オイルとして得た。
0.06(s,6H);0.80(s,9H);2.99〜3.19(bs,1H);4
.56(s,2H);4.70(s,2H);7.14〜7.32(m,4H)。
液を、塩化オキサリル(1.17、13.5mmol)およびDMF(0.5mL)で処
理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を遠心式蒸発によって除去し、残渣を真
空中で2時間乾燥させて、クロロリン酸ジベンジルを、黄色がかった固体として得た。残
渣をCH2Cl2(5mL)中に懸濁し、0℃まで冷却し、CH2Cl2(5mL)中の
ベンジル型アルコールM(1.7g、6.7mmol)の溶液で、次いでDBU(2.0
2mL、13.5mmol、滴下して添加)で処理した。この混合物を室温で1時間半攪
拌し、溶媒を遠心式蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーによって、0〜10%の勾配のEtOAc/ヘキサンを溶離液として精製した。
−0.01(s,6H);0.83(s,9H);4.65(s,2H);4.87〜4
.96(d,4H);4.96〜5.06(d,2H);7.07〜7.41(m,14
H)。
溶解し、0℃に冷却し、そしてフッ化水素−ピリジンの溶液(2.5mL)で5分間処理
し、シリル基を除去した。この遊離の一級アルコールを、ジョーンズ試薬(5mL、30
分間かけて添加)を用いてカルボン酸に酸化し、そして反応物を1時間勢いよく攪拌しな
がら0℃に保持した。2−プロパノール(6mL)を加えて残存しているジョーンズ試薬
をクエンチし、この混合物をさらに10分間攪拌した。NH4Clの飽和水溶液(40m
L)およびEtOAc(30mL)を加え、層を分離した。有機層を飽和NH4Cl水溶
液(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、焼結ガラスフィルタ付き漏斗
で濾過した。溶媒を遠心式蒸発によって除去して黄色のオイルを得、これをいかなる精製
もせずに次の工程に使用した。
5.04〜5.17(d,4H);5.56〜5.5.67(d,2H);7.27〜7
.41(m,11H);7.48〜7.58(m,2H);7.80〜8.12(m,1
H)。
0℃まで冷却した。この溶液を塩化オキサリル(420μL、4.84mmol)、DM
F(50μL)で処理し、そして室温で1時間攪拌した。溶媒を遠心式蒸発によって除去
し、残渣の塩化ベンゾイルPを真空中で2時間乾燥して、白色固体を得た。
冷却し、固体水素化カリウム(192mg、3.64mmol、70%オイル分散物)で
処理した。反応物を0℃で30分間攪拌した。中間体PをTHF(5mL)中に溶解し、
前記の化合物1アニオンに滴下して加えた。この混合物を0℃でさらに30分間攪拌し、
次いで、飽和NaHCO3水溶液(30mL)でクエンチした。EtOAc(15mL)
を加え、層を分離した。有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4
で脱水し、焼結ガラスフィルタ付き漏斗で濾過し、そして溶媒を遠心式蒸発によって除去
した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、0〜20%の勾配のE
tOAc/ヘキサンを溶離液として精製し、オレンジ色固体としてリン酸ジベンジルのプ
ロドラッグQを得た。
MHz,CDCl3):δ(ppm)1.91(s,3H);2.12(s,3H);3
.77(s,3H);4.85〜4.96(d,4H);5.33〜5.44(d,2H
);5.71(s,1H);5.79(s,1H);6.79(s,1H);7.06(
s,1H);7.11〜7.35(m,15H);7.41〜7.68(m,4H)。
Cl2(2mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。この混合物を3時間還流し
、そして溶媒を遠心式蒸発によって除去した。リン酸プロドラッグ67を、C18カラム
におけるRP−HPLCによって、H2O/CH3CNの勾配を移動相(pH9)として
精製した。
δ(ppm)2.30(s,3H);2.40(s,3H);3.98(s,3H);4
.65〜4.81(d,2H);6.24(s,1H);6.43(s,1H);6.4
8〜6.60(d,2H);7.05〜7.18(m;2H);7.19〜7.3(m,
1H);7.33(s,1H);7.39〜7.46(d,2H);7.46〜7.54
(m,1H);7.54〜7.64(m,1H);7.64〜7.75(m,1H)。
化合物が溶液中で可溶性であるか否かを決定するために、該溶液を、0.2μMのポリ
テトラフルオロエチレンフィルタ(ワットマンインコーポレイテッド社(Whatman
Inc.)[米国ニュージャージー州クリフトン(Clifton)所在]上で濾過し
、濾液中の化合物濃度をLC/MSによって測定し、予測濃度と比較した。濾液中の化合
物の濃度が予測濃度±15%である場合、その化合物は溶液中で可溶性であると判断した
。
、ウォーターズ社(Waters)のAlliance(商標)4成分勾配用HPLCポ
ンプ(ウォーターズ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード(Milford)所在)
およびZQ2000型シングル四重極質量分析装置(ウォーターズ社、米国マサチューセ
ッツ州ミルフォード所在)からなるHPLCシステムを使用して実行した。使用したカラ
ムは、XTerra(登録商標)MS C18:50×2.1mm、3.5mmカラム(
20℃)であった。以下の条件下でサンプルを注入および分離した。移動相「A」は、水
中5mMのギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸からなり、移動相「B」は、メタノール中5
mMのギ酸アンモニウム、0.1%ギ酸からなるものとした。直線勾配を以下のように適
用した:0〜1分、94%「A」および6%「B」;1〜4分、6%〜100%「B」;
4〜8分、100%「B」:8〜9分、100%「B」〜6%「B」;9〜12分、94
%「A」および6%「B」。質量分析装置システムは、エレクトロスプレーイオン化装置
(ES)を備えたウォーターズ社のZQ2000型シングル四重極質量分析装置(ウォー
ターズ社、米国マサチューセッツ州ミルフォード(Milford)所在)からなるもの
とした。質量検出器は、ポジティブイオンモード(ES+)および選択イオン記録モード
(SIR)で操作した。化合物は、それぞれの分子量+1に等しいm/zで検出された。
に等しい。化合物1メシル酸塩は、溶解性が4倍高かったので(0.4mg/mL)、好
ましい塩である。この溶解性の増大は、製剤化された化合物1の貯蔵安定性に好ましい影
響を与える。0.6mg/mLの化合物1酒石酸塩、9.6%ポリエチレングリコール3
00、0.4%ポリソルベート20、および5%デキストロースを含む製剤は、化合物1
酒石酸塩の40〜50%が0.2μMフィルタに留まるように、調製後1時間で沈殿する
傾向がある。これに対し、0.6mg/mLの化合物1メシル酸塩、9.6%ポリエチレ
ングリコール300、0.4%ポリソルベート20、および5%デキストロースを含む製
剤は、調製後72時間で沈殿の徴候を示さなかった。それゆえに、化合物1メシル酸塩は
、製剤の安定性を十分に増加させ、その結果臨床的に使用することができるので、有意な
改善を表すものである。
に入るのを妨害するが、血漿中のアルカリホスファターゼによってリン酸は徐々に除去さ
れ得る。したがって、リン酸が付加されている化合物はプロドラッグである。例えば、化
合物66は化合物1のリン酸プロドラッグであり、化合物66の水中での溶解性は10m
g/mLであって化合物1酒石酸塩の100倍高い。in vivoでは、リン酸は、ア
ルカリホスファターゼによって即座に除去されるわけではないので、プロドラッグは、血
液全体に分散する時間を有する。リン酸基が除去されるにつれて、遊離した薬物が、組織
中に分布する時がくる。したがって、この溶解性の低い薬物は、血中で沈殿しない。プロ
ドラッグの利点は、高濃度で水溶液として製剤化できるため、比較的少量の注射ですませ
ることが可能なことである。
6から生物学的に活性な対応化合物への転換]
仔ウシ腸アルカリホスファターゼおよびヒト胎盤アルカリホスファターゼによる、リン
酸プロドラッグから生物学的に活性な薬物への転換を、in vitroで精製酵素を使
用して測定した。精製仔ウシ腸アルカリホスファターゼ(ロシュダイアグノスティクイン
コーポレイテッド社(Roche Diagnostic Inc.)[カナダ国ケベッ
ク州ラベル(Laval)所在]またはヒト胎盤アルカリホスファターゼ(シグマ−アル
ドリッチカナダ社(Sigma−Aldrich Canada Ltd.)[カナダ国
オンタリオ州オークビル(Oakville)所在]を、0.02U/100μLの濃度
で、15μMの化合物66、20mM Tris−HCl、pH7.4および0.9%
NaClを含む溶液に加えた。この溶液を、30、60、または120分間インキュベー
トした。15μMの化合物66、20mM Tris−HCl、pH7.4および0.9
% NaClを含む溶液を標準溶液として使用した(時間=0分間)。各溶液に、等量(
100μL)の氷冷アセトニトリルを加え、次いで、この混合物を渦流混合し、ガラスバ
イアルに移した。プロドラッグおよび活性薬物の標準濃度曲線を、10mM Tris−
HCl、pH7.4、0.45% NaCl、および50%アセトニトリル中で準備した
。すべてのサンプルをLC/MSですぐに分析した。
盤アルカリホスファターゼのいずれも、溶液中に存在するプロドラッグ化合物66の一部
を2時間以内に活性薬物の化合物1に転換することができる。
物66のそれぞれの効果]
ヒト前立腺腺がんPC3細胞を、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC
)から購入した。これらの細胞が、マイコプラズマに感染していないことを確認した。細
胞は、10%ウシ胎仔非働化血清および1%ペニシリン−ストレプトマイシン−L−グル
タミンを補充したロズウェルパークメモリアルインスティチュート培地(RPMI)中で
、5%二酸化炭素(CO2)下で、37℃で維持された。前立腺腫瘍誘導のために、細胞
を、完全培地中で70%未満の密集度に増殖させ、次いで、トリプシン(バイオ−ウィッ
トテイカー社(Bio−Whittaker)[米国メリーランド州ロックランド所在]
)を用いて収集した。次いで、細胞を遠心分離し、リン酸緩衝化生理食塩水溶液(PBS
)を使用して2回洗浄し、そしてPBSに再懸濁して細胞濃度を1.5×106/0.1
mLとした。次いで、PC3細胞を、層流フード下で、腫瘍細胞の懸濁物として(100
μL PBS中、1.5×106細胞)、SCIDマウス(チャールズリバーラボラトリ
ーズ社(Charles River Laboratories)[米国マサチューセ
ッツ州ウィルミントン(Wilmington)所在]の脇腹に皮下移植した。11日後
、各腫瘍のサイズを測定した。移植の10日後、マウスを各腫瘍サイズに基づいてランダ
ムに10匹のマウスのグループに分け、各群の平均腫瘍サイズが同程度となるようにした
。相対的な腫瘍サイズおよび体積を以下のように計算した:長さ(cm)×[幅(cm)
]2/2。次いで、マウスに継続して5回の静脈内(尾静脈)注射を実施したが、この注
射は、200μLの9.6% ポリエチレングリコール300、0.4%ポリソルベート
20、および5%デキストロース(ビヒクルのみ)、4.84μモル/Kgの化合物1メ
シル酸塩(9.6% ポリエチレングリコール300、0.4%ポリソルベート20、お
よび5%デキストロース中で製剤化)、4.84μモル/Kgの化合物66(プロドラッ
グ)(5%デキストロース中で製剤化)、または14.51μモル/Kgの化合物66(
プロドラッグ)(5%デキストロース中で製剤化)のいずれかとした。図6に示されるよ
うに、化合物1メシル酸塩および化合物66(プロドラッグ)は、マウスにおける前立腺
腫瘍の増殖を有意に減少させた。
本発明の三環性複素環化合物の抗発がん効果をさらに実証するために、数種の化合物を
合成し、該化合物のがん細胞生存度に対する効果を、本願の実施例2に記載したようにH
1299およびC33Aがん細胞株における細胞ATPレベルを測定することによって実
証した。表4に示すように、これらの化合物は、H1299およびC33Aがん細胞株に
おいて細胞ATPレベルを減少させる効果を有していた。いずれにせよ、これらの化合物
は、本発明のin vivoの方法、すなわち、がんおよびウイルス感染それぞれの治療
および予防において有用性を有すると考えられる。この細胞に基づくアッセイはin v
ivoでの抗発がん性活性の指標であると考えられているが、単に本発明の三環性複素環
化合物の抗発がん性活性を評価するために有用なアッセイであるだけではないことに注目
されるべきである。さらに、本発明の化合物の抗ウイルス活性および他の生物学的活性は
、当業者に公知の他のアッセイ系において決定および評価することができる。
性を評価するために考慮されるべき因子ではないことにも留意すべきである。他の因子、
例えば、毒性および生物学的利用率もまた、薬剤としての化合物の適性を決定付ける。毒
性および生物学的利用率も、当業者に公知の任意のアッセイ系において試験することがで
きる。
実施形態によって範囲が限定されることはなく、機能的に等価な任意の実施形態が本発明
の範囲内にある。実際に、本明細書に示されかつ記載される実施形態に加えて、本発明の
種々の改変形態が当業者には明らかとなり、かつ添付の特許請求の範囲に入ることが意図
される。
Claims (29)
- 次式:
[式中、
Q1は、−N(R1)−であり;
Q2は、−C(R3)であり;
Q3は、−C(R5)であり;
Q4は、−C(R9)であり;
R1は、−Ym(Ra)であり、ここで、−Raは、−H、−OH、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R2は、−H、−C1〜C8アルキルまたは−OHであり;
R3 およびR4 は独立に−Ym(Rb)であり、ここで、Rbは、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−SH、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であるか、あるいはR3とR 4 が一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の環を形成し、
ただし、Q3が−C(R5)−でありかつm=0である場合には、R5はHではなく;
R 5 は−C 1 〜C 8 アルキルまたは−O−(C 1 〜C 8 アルキル)であり;
R6は、−Hであり;
R7は、−Ym(Rc)であり、ここで、−Rcは、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−O−ベンジル、−OH、−NH2、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C2〜C8アルキニル、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−(C1〜C8アルキル)−OH、−O−(C1〜C8アルキル)、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に−Ym(Re)であり、ここで、−Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であるか、R11とR12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数であり、
各前記−C1〜C8アルキルは、非置換であるか、または1つまたは複数のハロゲン、−NH2、−OH、−O−(C1〜C8アルキル)、フェニル、もしくはナフチル基により置換されており、
各前記−C2〜C8アルキルおよび−C2〜C8アルキニルは、非置換であるか、またはフェニルもしくはナフチル基により置換されており、
各前記−O−ベンジルおよび−フェニルは非置換であるか、または−OH、ハロゲン、−N(CH 3 ) 2 、または−O(C 1 〜C 8 アルキル)で置換されている]。 - Q1は−NH−である、請求項1に記載の化合物。
- Q4は−CH−であり、R2は−Hである、請求項2に記載の化合物。
- R4、R8およびR10〜R13は−Hである、請求項3に記載の化合物。
- Q2は−C(C1〜C8アルキル)−であり、Q3は−C(C1〜C8アルキル)−であり、R7は−O−(C1〜C8アルキル)−である、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物は、
2−[5−(4−ヨード−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[4−メトキシ−5−(3−メトキシ−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−5,6−ジメトキシ−1H−インドール、
5−ブロモ−2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロールe−2−イル]−3−(4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール、
2−({2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イルメチル}−アミノ)−エタノール、
[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−2−(3−メチルアミノメチル−1H−インドール−2−イル)−5H−ピロール−3−イル]−メタノール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−チオフェン−3−イル−メタノン、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−エトキシ−5H−ピロール−2−イル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−5−メトキシ−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−3−(2−ピロリニジン−2−イル−エチル)−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸、
5−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル、
3−ヨード−2−[5−(4−ヨード−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
{2−[5−(4−エトキシオキサリル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−オキソ−酢酸エチルエステル、
5−ブロモ−2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−エトキシ−5H−ピロール−2−イル]−3−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル] 1H−インドール−3−イル}−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−メタノン、
1−{2−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−エタノン、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−イソキサゾール−3−イル−メタノン、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−カルボアルデヒド、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−フラン−3−イル−メタノン、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−5−メトキシ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−エトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
(2−{2−[3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−エトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−ジメチル−アミン、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール、
2−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−エチル)−ジメチル−アミン、
2−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピロール−3−オール、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−イル}−メタノール、
1−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イル}−2−メチル−ピロパン−1−オン、
カルボン酸tert−ブチルエステル 2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−4−イルエステル、
カルボン酸tert−ブチルエステル 2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−4−イルエステル、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−カルボン酸ジメチルアミド、
2−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イル}−エタノール、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イル}−フェニル−メタノン、
3−{5−[5−(1H−インドール−2−イル)−3−メトキシ−ピロール−2−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル}−プロパン−1−オール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−5−フルオロ−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−6−フルオロ−1H−インドール、
6−クロロ−2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド、
2−{5−[1−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−エチリデン]−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル}−1H−インドール、
2−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピロール−3−オール、
[2−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(1H−インドール−2−イル]−2H−ピロール−3−イルオキシ]−酢酸エチルエステル、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−カルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−カルボン酸(4−ジメチルアミノ−フェニル)−アミド、
(4−ブロモ−フェニル)−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イル}−メタノン、
4−{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イルメチル}−フェノール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−6−オール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−4−オール、
2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−イソプロポキシ−5H−ピロール−2−イル]−1H−インドール−4−オール、
6−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール、
[2−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピロール−3−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン、
2, 2−ジメチル−プロピオン酸2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イルメチルエステル、
{2−[5−(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イルメチレン)−4−メトキシ−5H−ピロール−2−イル]−インドール−1−イル}−酢酸、および
3−{5−[5−(1H−インドール−2−イル)−3−メトキシ−ピロール−2−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル}−プロピオン酸メチルエステル、
ならびに医薬として許容されるそれらの塩から選択される請求項1に記載の化合物。 - 次式:
[式中、
Q1は、−NH−であり;
Q4は、−C(R9)−であり;
R6は、−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1〜C8アルキルまたは−O−(C1〜C8アルキル)であり;
R7およびR8は独立に、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−C7〜C12(フェニル)アルキル、−C7〜C12(ナフチル)アルキル、−C7〜C12(フェニル)アルケニル、−C7〜C12(ナフチル)アルケニル、−C7〜C12(フェニル)アルキニル、−C7〜C12(ナフチル)アルニル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで、Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であるか、R11とR12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。 - 次式:
[式中、
Q1は、−NH−であり;
Q4は、−CH−であり;
R 6 は、−Hであり;
R7およびR8は独立に、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−C7〜C12(フェニル)アルキル、−C7〜C12(ナフチル)アルキル、−C7〜C12(フェニル)アルケニル、−C7〜C12(ナフチル)アルケニル、−C7〜C12(フェニル)アルキニル、−C7〜C12(ナフチル)アルキニル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R9、R10、R11、R12およびR13は独立に、−Ym(Re)であり、ここで、Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であるか、R11とR12とが一緒に、それぞれが結合している炭素原子と共に5員〜9員の複素環を形成し;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。 - 次式:
[式中、
Q1は、−NH−であり;
Q4は、−CH−であり;
R6は、−Hであり;
R7およびR8は独立に、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−C7〜C12(フェニル)アルキル、−C7〜C12(ナフチル)アルキル、−C7〜C12(フェニル)アルケニル、−C7〜C12(ナフチル)アルケニル、−C7〜C12(フェニル)アルキニル、−C7〜C12(ナフチル)アルキニル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R9は、−Ym(Re)であり、ここで、Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R10、R11、R12およびR13は、−Hであり;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。 - 次式:
[式中、
Q1は、−NH−であり;
Q4は、−CH−であり;
R6は、−Hであり;
R7は−O−(C1〜C8アルキル)−であり;
R8は、−Ym(Rd)であり、ここで、−Rdは、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−(C1〜C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−C7〜C12(フェニル)アルキル、−C7〜C12(ナフチル)アルキル、−C7〜C12(フェニル)アルケニル、−C7〜C12(ナフチル)アルケニル、−C7〜C12(フェニル)アルキニル、−C7〜C12(ナフチル)アルキニル、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 14 であり;
R9は、−Ym(Re)であり、ここで、Reは、−H、ハロゲン、−NH2、C1〜C8アルキル、−NH(C1〜C5アルキル)、−N(C1〜C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−C(O)NH(C1〜C5アルキル)、−C(O)N(C1〜C5アルキル)2、−NHC(O)(C1〜C5アルキル)、−NHC(=NH2 +)NH2、−CN、−NO2、N3、−3員〜9員の複素環、−OR14、−O(CH2)nOR14、−C(O)R14、−O−C(O)R14、−C(O)(CH2)n−R14、−O−C(O)OR14、−O−C(O)NHR14、−O−C(O)N(R14)2、−C(O)N(R14)2、−C(O)OR14、−C(O)NHR 1 4 であり;
R10、R11、R12およびR13は、−Hであり;
R14はそれぞれ独立に、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、−3員〜9員の複素環、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニルであり;
Yはそれぞれ独立に、−C1〜C8アルキレン−、−C2〜C8アルケニレン−または−C2〜C8アルキニレン−であり;
mはそれぞれ独立に、0または1であり;かつ
nはそれぞれ独立に、0〜6の範囲の整数である]。 - がんの治療用の医薬組成物であって、薬学的に許容できる担体またはビヒクルと、有効量の請求項1に記載の式(Ia)の化合物とを含有する医薬組成物。
- 前記がんが、子宮頸部がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、およびメラノーマから選択される請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iaの化合物において、Q1は−NH−である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iaの化合物において、Q1は−NH−であり、Q2は−C(R3)−であり、Q3は−C(R5)−であり、Q4は−CH−であり、R2およびR6は−Hである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iaの化合物において、Q1は−NH−であり、Q2は−C(R3)−であり、Q3は−C(R5)−であり、Q4は−CH−であり、R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iaの化合物において、Q1は−NH−であり、Q2は−C(C1〜C8アルキル)−であり、Q3は−C(C1〜C8アルキル)−であり、Q4は−CH−であり、R7は−O−(C1〜C8アルキル)−であり、R2、R4、R6、R8およびR10〜R13は−Hである、請求項12に記載の医薬組成物。
- 他の化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
- 他の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項18に記載の医薬組成物。
- がんの治療用の医薬組成物であって、有効量の請求項7に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含んでなる医薬組成物。
- 前記がんが、子宮頸部がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、およびメラノーマから選択される請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記有機溶剤はアルコールである、請求項22に記載の方法。
- 前記アルコールはメタノールまたはエタノールである、請求項23に記載の方法。
- 前記酸は、塩酸水溶液または臭化水素酸水溶液である、請求項22に記載の方法。
- 前記の非プロトン性溶剤はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである、請求項26に記載の方法。
- 前記の薬学的に許容できる塩は、酒石酸塩またはメシル酸塩である、請求項7に記載の化合物。
- 前記の薬学的に許容できる塩は、酒石酸塩またはメシル酸塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
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