ES2454551T3 - Compuestos dipirrólicos, composiciones, y métodos para el tratamiento del cáncer o enfermedades virales - Google Patents

Compuestos dipirrólicos, composiciones, y métodos para el tratamiento del cáncer o enfermedades virales Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto: (a) que tiene la Fórmula **Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde R1 es -H, alquilo C1-C8 o -OH; R2 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH,-S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de átomos de carbono de 3 a 12 miembros monocíclico y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno nitrógeno y azufre, -OR12 -CH2OR10, -0(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O- C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos cada uno de ellos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R3 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos cada uno de ellos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R4 es halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, - C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2; R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, alquilo C1-C8, o -O-(alquilo C1-C8); R7 y R8 son independientemente -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo C1-C5), -N(alquilo C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, alquilo C1-C8, -O-(alquilo C1-C8), -(alquilo C1-C8)-OH, -O-bencilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C12, fenilo, naftilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, - CH2OR10, -O(CH2)nR10, -O(CH2)nOR10, - CH2O(CH2)nOR10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)nR10, -C(O)R10, -O-C(O)OR10,-O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2,-C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R14, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10 o - NR10C(S)N(R10)2; R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C12, arilo, (aril)alquilo C1-C10 o un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico seleccionado entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; con la condición de que R2, R3, R4, R7, R8 o R9 no es pirrol o indol; cada uno de R10 es independientemente -H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclo de 3 a 12 50 miembros, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8.

Description

Compuestos dipirrólicos, composiciones, y métodos para el tratamiento del cáncer o enfermedades virales
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos Dipirrólicos, composiciones que comprenden un Compuesto Dipirrólico, y métodos útiles para el tratamiento y la prevención del cáncer o un trastorno neoplásico que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico. Los compuestos, las composiciones, y los métodos de la invención también son útiles para la prevención o el tratamiento del cáncer o un trastorno neoplásico, o la inhibición del crecimiento de una célula cancerosa o una célula neoplásica, el tratamiento o prevención de una infección viral, o la inhibición de la replicación o infectividad de un virus. La invención proporciona también análisis de escrutinio para compuestos que se pueden utilizar combinados con los Compuestos Dipirrólicos para el tratamiento del cáncer o la enfermedad neoplásica, la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, o el tratamiento de infecciones virales.
2. Antecedentes de la invención 2.1 Cáncer y enfermedades neoplásicas
El cáncer afecta aproximadamente a 20 millones de adultos y niños en todo el mundo, y este año, se diagnosticarán más de 9 millones de nuevos casos (International Agency for Research on Cancer; www.irac.fr). De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, se espera que aproximadamente 563.100 Estadounidenses mueran de cáncer este año, más de 1.500 personas al día. Desde 1990, solo en los Estados Unidos, se han perdido casi 9 millones de vidas por el cáncer, y se han diagnosticado aproximadamente 12 millones de nuevos casos.
En la actualidad, la terapia contra el cáncer implica cirugía, quimioterapia y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principles of Cancer Patient Management", en Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., Cápitulo 12, Sección IV). Todos estos enfoques suponen desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede no ser aceptada por el paciente. Adocionalmente , la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación solamente es eficaz cuando el tejido neoplásico irradiado muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal, y la terapia con radiación también puede provocar a menudo graves efectos secundarios. (Id.) Con respecto a la quimioterapia, se encuentra disponible una variedad de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principles Of Cancer Patient Management" en Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia ocasiona efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas severas, depresión de la médula ósea, inmunosupresión, etc. Adicionalmente, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a agentes quimioterapéuticos a través de la resistencia a múltiples fármacos.
Por lo tanto, existe una necesidad significativa en la técnica de nuevos compuestos y composiciones y de métodos que sean útiles para tratar el cáncer o las enfermedades neoplásicas con una reducción de los efectos secundarios anteriormente mencionados o sin los mismos. Adicionalmente, existe la necesidad de tratamientos contra el cáncer que proporcionen terapias específicas para las células cancerosas con una mayor especificidad y una menor toxicidad.
2.2 Virus y enfermedades
Además del cáncer, un número enorme de enfermedades humanas y animales son el resultado de infecciones virales virulentas y oportunistas (véase Belshe (Ed.) 1984 Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). Las enfermedades virales de una amplia gama de tejidos, incluyendo el tracto respiratorio, el SNC, la piel, el tracto genitourinario, los ojos, los oídos, el sistema inmunitario, el tracto gastrointestinal, y el sistema musculoesquelético, afectan a un inmenso número de seres humanos de todas las edades (véase la Tabla 328-2 En: Wyngaarden y Smith, 1988, Cecil Textbook of Medicine, 18a Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, págs. 17501753).
Aunque se ha invertido un esfuerzo considerable en el diseño de terapias antivirales eficaces, las infecciones virales continúan amenazando las vidas de millones de personas en todo el mundo. En general, los intentos para desarrollar fármacos antivirales se han centrado en las diferentes fases de ciclo de vida viral (Véase p. ej., Mitsuya, H., et al., 1991, FASEB J. 5:2369-2381, que comentan el VIH). Sin embargo, una desventaja común asociada con el
uso de muchos fármacos antivirales actuales son sus efectos secundarios perjudiciales, tales como la toxicidad para el anfitrión o la resistencia de ciertas cepas virales.
Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos, composiciones, y métodos antivirales que permitan un tratamiento seguro y eficaz de las enfermedades virales sin las desventajas anteriormente mencionadas.
Las citas o la identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es un reconocimiento de que dicha referencia se encuentre disponibles como técnica anterior a la presente invención.
La invención proporciona una composición que comprende un portador o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto: (a) que tiene la Fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
en donde R1 es -H, alquilo C1-C8 o -OH; R2 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de átomos de carbono de 3 a 12 miembros monocíclico y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno nitrógeno y azufre, -OR12, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2
o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R3 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n- R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos cada uno de ellos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R4 es halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, - C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n- R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2; R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, alquilo C1-C8, o -O-(alquilo C1-C8),; R7 y R8 son independientemente -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo C1-C5), - N(alquilo C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), - N(naftilo)2, -CN, - NO2, -N3, alquilo C1-C8, -O-(alquilo C1-C8), -(alquilo C1- C8)-OH, -O-bencilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C12, fenilo, naftilo, -heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, - CH2OR10, -O(CH2)nR10, - O(CH2)nOR10, -CH2O(CH2)nOR10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -C(O)R10, - O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2,-C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, - C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, - S(O)2R10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, OC(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, - C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R14, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10 o - NR10C(S)N(R10)2; R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C12, arilo, (aril)alquilo C1-C10 o un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico seleccionado entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo,
triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; con la condición de que R2, R3, R4, R7, R8 o R9 no es pirrol o indol; cada uno de R10 es independientemente -H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; R12 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; cada n es independientemente un número entero que oscila de 0 a 6; y en donde cuando R2 es etilo, R4 es distinto de -H, o cuando R9 es etilo, R7 es distinto de -H; y en donde cada uno de dicho alquilo C1-C8 está no sustituido o sustituido con uno o más grupos halógeno, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-C8), fenilo o naftilo; cada uno de dichos arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, -O-bencilo y fenilo está insustituido o sustituido; y cada uno de dichos alquenilo C2-C8 está insustituido o sustituido con un grupo fenilo o naftilo; o
(b) que es un compuesto seleccionado entre 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; y 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
En ciertas realizaciones, los aductos con BF3 no son sales dentro del alcance de la invención.
En ciertas realizaciones, R1 y los átomos de N del anillo de pirrol en la Fórmula IA no forman una tercera estructura anular.
En ciertas realizaciones, cada n es un número entero de 1 a 6.
En ciertas realizaciones, R9 en la fórmula IA se selecciona del grupo que consiste en arilo y un heterociclo de 3 a 12 miembros con la condición de que R9 no es pirrol o indol.
En ciertas realizaciones, R7 en la fórmula Ia es -O-(alquilo C1-C8).
En ciertas realizaciones, R7 en la fórmula Ia es -OCH3.
En ciertas realizaciones, R2 y R4 en la fórmula Ia son independientemente alquilo C1-C10.
En ciertas realizaciones, R2 y R4 en la fórmula Ia son ambos-CH3.
En ciertas realizaciones, R3 en la fórmula Ia es H.
En ciertas realizaciones, R8 en la fórmula Ia es H.
En ciertas realizaciones, R1 en la fórmula Ia es H.
En ciertas realizaciones, R7 en la fórmula Ia es -O-(alquilo C1-C8) sustituido con fenilo.
En ciertas realizaciones, R7 en la fórmula Ia es -O-bencilo.
En ciertas realizaciones, R7 en la fórmula Ia es -O-bencilo no sustituido.
La composición puede comprender un compuesto dipirrólico tiene la fórmula (Ib) como el compuesto: donde
R9 es cicloalquilo-(C3-C12), -arilo, arilalquilo C1-C10 o aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; y R7 es -O-(alquilo C1-C8) o -ORn, en donde Rn es arilo.
En ciertas realizaciones, R9 en la Fórmula (Ib) es arilo o arilo aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos.
En ciertas realizaciones, R9 en la fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo sustituidos y no sustituidos.
La composición puede comprender un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el compuesto 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,
38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44: 3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il) metilen)-5-fenil)-2H-pirrol [1]; 5-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [2]; 2-((5-(2,4-difluorofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [3]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 5-(4-fluorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [5]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-2-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [6]; 2-((5-(+)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden) metil 2-il-5-bromotiofen)-3,5-dimetil-1H-pirrol [7]; N-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-fenil-metilsulfonamida [8]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [9]; 2-((5-(benzo[[b]]tiofen-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [Compuesto 10]; 5-metoxi-2-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [11]; 2-((3-metoxi-5-(3-nitrofenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [12]; 2-((5-(furan-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [13]; 2-((5-(furan-3-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [14]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-3-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [15]; 2-((3-metoxi-5-(2,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [16]; 2-((3-metoxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [17]; 2-((3-metoxi-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [18]; 2-((3-metoxi-5-(2,5-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [19]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [21]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-N, N-dimetilbenzenamina [22]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [24]; (4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona [25]; 2-((5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [26]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [28]; 2-((5-(4-bromofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [29]; 2-metoxi-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [30]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 2,4-dimetoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [32]; 2-cloro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [33];
3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [35]; 2-((5-(4-(isopropiltio)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [36]; 1-bencil-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-1H-pirazol [37]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenol [38]; 2-fluoro-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [39]; 2-fluoro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [40]; 2-((5-(4-(terc-butoximetil) pheriil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [41]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [42]; 3-(benciloxi)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [43]; o 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
La sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal mesilato.
En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica de la invención comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como un agente quimioterapéutico. En un aspecto más específico, el agente terapéutico adicional y el compuesto dipirrólico actúan sinérgicamente.
La invención proporciona adicionalmente un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo ("compuestos dipirrólicos de la invención"), cuyo compuesto es (a) de fórmula
en donde R9 es cicloalquilo C3-C12, arilo, arilalquilo C1-C10 o un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; y R7 es -O-(alquilo C1-C8) o -ORn, en donde Rn es arilo; en donde cada uno de dichos grupos alquilo C1-C8 está insustituido o sustituido con uno o más grupos halógeno, -NH2, -OH, -O-(alquilo C1-C8), fenilo o naftilo; cada uno de dichos grupos arilo está insustituido o sustituido; o
(b) se selecciona entre 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; y 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R9 en la Fórmula (Ib) es arilo o un heterociclo de 3 a 12 miembros.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R9 en la Fórmula (Ib) es arilo seleccionado de fenilo sustituido y no sustituido, antrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrilo y naftilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R9 en la Fórmula (Ib) es un heterociclo de 3 a 12 miembros seleccionados del grupo que consiste de aziridinilo sustituido o no sustituido, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R9 en la Fórmula (Ib) se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido y no sustituido, quinolinilo, tienilo, benzotiofenilo, furilo, naftilo, piridinilo, dihidrobenzofuranilo, pirimidinilo, dihidrooxazinilfenilo, y pirazolilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R7 en la Fórmula (Ib) es -OCH3.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R7 es - O-(alquilo C1-C8).
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R7 es - O-(alquilo C1-C8) sustituido con fenilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R7 es - O-bencilo.
En ciertas realizaciones de los compuestos Dipirrólicos de la invención, R7 es no sustituido-O-bencilo.
En ciertas realizaciones, más específicos, la invención proporciona un compuesto dipirrólico seleccionado del grupo que consiste en: Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44.
En los compuestos Dipirrólicos de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal mesilato.
La invención también proporciona un compuesto Dipirrólico de la invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
La invención también proporciona una cantidad eficaz de un compuesto Dipirrólico de la invención o una sal farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de una infección viral en un sujeto o para uso en la inhibición o la reducción de la infectividad de un virus en un sujeto.
La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto Dipirrólico de la invención o una sal farmacéuticamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un sujeto o la inhibición o la reducción de la infectividad de un virus en un sujeto tal.
La invención también proporciona un método no terapéutico de identificación de un compuesto útil para el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho método:
(a)
poner en contacto una célula cancerosa con un compuesto de fórmula Ia como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(b)
poner en contacto la célula cancerosa con un segundo compuesto,
en donde el segundo compuesto es útil para el tratamiento de cáncer si el primer compuesto es más citotóxico para la célula cancerosa en presencia del segundo compuesto que en su ausencia.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula Ia o Ib como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente o para uso en la inhibición o reducción del crecimiento de una célula cancerosa en donde la célula cancerosa se pone en contacto con el compuesto.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula Ia o Ib como se define en la presente memoria para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente o para inhibir o reducir el crecimiento de una célula cancerosa en donde la célula cancerosa se pone en contacto con el compuesto.
3.1 Definiciones y abreviaturas
Según se utiliza en la presente memoria, "halógeno" se refiere a -F,-Cl,-Br o-I.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo C1-C10" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n- decilo; mientras que los grupos alquilo ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5metilhexilo, 2,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etil-hexilo, 2-metil-3-etil-hexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3,3-dietilhexilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, "alquilo C1-C8" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, -NH2, -OH, -O-(alquilo C1-C8), fenilo o naftilo. Los ejemplos de los grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, 1-heptilo y 1-octilo.
Según se utiliza en la presente memoria, "alquilo C1-C5" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo y 1-pentilo.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alcoxi C1-C10" significa -O-(alquilo C1-C10), en donde alquilo C1-C10 se define como antes.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico. Todos los átomos anulares de un grupo arilo son átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras anulares tales como compuestos mono-, bi-, o tricíclicos así como radicales carbocíclicos benzofusionados tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo y similares. En una realización, el grupo arilo es un anillo monocíclico o bicíclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, tolilo, antrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrilo y naftilo. Un grupo arilo carbocíclico puede estar insustituido o sustituido.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "hidroxialquilo C1-C10" significa alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C10 se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos -OH. Los ejemplos de hidroxialquilo C1-C10 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "aminoalquilo C1-C10" significa alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C10 se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos -NH2. Los ejemplos de aminoalquilo C1-C10 incluyen, pero no se limitan a, -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "haloalquilo C1-C10" significa alquilo C1-C10, en donde alquilo C1-C10 se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más grupos -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos de haloalquilo C1-C10 incluyen, pero no se limitan a, triclorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, 1-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 1-bromopropilo, 2-yodopropilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo y similares .
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo C2-C10" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos C2-C10 de cadena lineal y ramificados representativos, incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y similares. En una realización, alquenilo C2-C6 es una subclase de alquenilo C2-C10. El doble enlace de un alquenilo C2-C10 puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un alquenilo C2-C10 puede estar insustituido o sustituido con, p. ej., amino, alquil(C1-C10)oxi, halógeno, COOH, -C(O)-alquilo C1-C9, -SH, =S, OH, y alcoxi C1-C10.
Según se utiliza en la presente memoria, "alquenilo C2-C8" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado, de cadena lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace que puede estar insustituido o estar opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o naftilo.
Según se utiliza en la presente memoria, "alquinilo C2-C8" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado, de cadena lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un triple enlace que puede estar insustituido o estar opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o naftilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario el término "alquinilo C2-C10" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2-10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos C2-C10 de cadena lineal y ramificados representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo, y similares. En una realización, alquinilo C2-C6 es una subclase de alquinilo C2-C10. El triple enlace de un alquinilo C2-C10 puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquinilo C2-C10 puede estar no sustituido o estar sustituido con, p. ej., amino,
-
COOH, halógeno, alquil(C1-C10)oxi, -C(O)alquilo C1-C9, -SH, =S, -OH, alcoxi C1-C10, y alquilo C1-C10.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo C3-C7" significa un anillo saturado monocíclico o bicíclico que consta de átomos de carbono y de hidrógeno y que tiene 3-7 átomos de carbono. Un cicloalquilo C3-C7 puede estar no sustituido o estar sustituido con, p. ej., amino, -COOH, halógeno, alquil(C1-C10)oxi, -C(O)alquilo C1-C9, -SH, =S, -OH, alcoxi C1-C10, y alquilo C1-C10. Los ejemplos de cicloalquilo (C3-C7) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados.
Según se utiliza en la presente memoria, "cicloalquilo C3-C12" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático, saturado que contiene 3-12 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, adamantilo, biciclo[2,2,2]oct-2-enilo, y biciclo[2,2,2]octilo.
Según se utiliza en la presente memoria, un "heterociclo de 3 a 12 miembros" es un anillo de átomos de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático o no aromático de 3 a 12 miembros y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de los heterociclos de 3 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiofeno y benzodioxol, dibenzofurano y dibenzotiofeno.
Según se utiliza en la presente memoria, un grupo -O-bencilo puede estar sustituido o no sustituido.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "oxialquilo C1-C10" se refiere a un grupo alquilo C1-C10, como se define en la presente memoria, que tiene uno o más grupos carbonilo (es decir, cetona o aldehído). Los ejemplos de los grupos oxialquilo C1-C10 incluyen, pero no se limitan a, formilo, acilo, propionaldehído, butiraldehído, isobutiraldehído y pivalaldehído.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "arilalquilo C1-C10" se refiere a un grupo arilo que está unido a otro grupo por un grupo alquileno C1-C10. Los grupos arilalquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3il-metilo y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, un grupo fenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Cuando se dice que los grupos descritos en la presente memoria están "sustituidos o no sustituidos", cuando están sustituidos, pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente o sustituyentes deseados que no afecten negativamente a la actividad deseada del compuesto. Los ejemplos de sustituyentes preferidos son aquellos encontrados en los compuestos ilustrativos y en las realizaciones descritas en la presente memoria, así como halógeno (cloro, yodo, bromo, o fluoro); alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; hidroxilo; alcoxilo C1-C6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O); haloalquilo (p. ej., trifluorometilo); cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico
o policíclico fusionado o no fusionado (p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (p. ej., pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo); arilo policíclico carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o fusionado o no fusionado (p. ej., fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo); benciloxi; amino (primario, secundario, o terciario); -N(CH3)2; O-alquilo inferior; Oarilo, arilo; arilalquilo inferior; CO2CH3; -OCH2CH3; metoxi; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y tales radicales pueden también estar opcionalmente sustituidos con una estructura anular condensada o puente, por ejemplo -OCH2O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, y la vida.
Estos sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre tales grupos.
Una "cantidad eficaz" en el contexto de una infección viral es una cantidad de un Compuesto Dipirrólico que es suficiente para reducir o mejorar la gravedad y/o duración de la infección viral, o uno o más de sus síntomas, prevenir el avance de la infección viral, prevenir la recurrencia, el desarrollo, o la aparición de uno o más síntomas asociados con la infección viral, prevenir o reducir la replicación o la multiplicación de un virus, prevenir o reducir la producción y/o liberación de una partícula viral, aumentar o mejorar el efecto o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia. En ciertos aspectos, una "cantidad eficaz" de un Compuesto Dipirrólico en el contexto de una infección viral es una cantidad suficiente para reducir una o más de las siguientes etapas de un ciclo de vida de un virus: el acoplamiento de la partícula de virus a una célula, la introducción de la información genética viral en una célula, la expresión de proteínas virales, la producción de nuevas partículas de virus y la liberación de partículas de virus de una célula en al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100%. En otra realización específica, una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico en el contexto de una infección viral reduce la replicación, multiplicación o propagación de un virus en al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100%.
Una "cantidad eficaz" en el contexto del cáncer o una enfermedad neoplásica es una cantidad de un Compuesto Dipirrólico que es suficiente para reducir o mejorar la gravedad y/o duración del cáncer o enfermedad neoplásica, o uno o más de sus síntomas, prevenir el avance del cáncer o enfermedad neoplásica, prevenir la recurrencia, el desarrollo, o la aparición de uno o más síntomas asociados con el cáncer o la enfermedad neoplásica, prevenir o reducir la propagación de una célula cancerosa o célula neoplásica, aumentar o mejorar el efecto o efectos profilácticos o terapéuticos de otras terapias anti-cancerosas o anti-enfermedades neoplásicas. En ciertos aspectos, una "cantidad eficaz" de un Compuesto Dipirrólico en el contexto de un cáncer o enfermedad neoplásica es una cantidad suficiente para reducir la propagación de una célula cancerosa o una célula neoplásica en al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100%.
Una "cantidad eficaz" en el contexto de la inhibición del crecimiento de una célula cancerosa o una célula neoplásica es una cantidad de un Compuesto Dipirrólico que es suficiente para reducir la propagación de una célula cancerosa
o una célula neoplásica en al menos 5%, preferiblemente al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, en menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100%.
La frase "sustancialmente anhidro", según se utiliza en la presente memoria en relación con una mezcla de reacción
o un disolvente orgánico, significa que la mezcla de reacción o disolvente orgánico comprende menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de agua; en una realización, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en peso de agua; y en otra realización, menos de aproximadamente 0,25 por ciento en peso de agua de la mezcla de reacción o disolvente orgánico.
En una realización, cuando se administra a un paciente, p. ej., un mamífero para uso veterinario o un ser humano para uso clínico, los Compuestos Dipirrólicos se administran en forma aislada. Según se utiliza en la presente memoria, "aislado" significa que los Compuestos Dipirrólicos se separan de otros componentes de (a) una fuente natural, tal como una planta o un célula, preferiblemente cultivo bacteriano, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. En otra realización, a través de técnicas convencionales, los Compuestos Dipirrólicos se purifican. Según se utiliza en la presente memoria, "purificado" significa que cuando se aísla, el producto aislado contiene al menos 95%, preferiblemente al menos 98%, de un único Compuesto Dipirrólico en peso del producto aislado.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "valor T/C" se refiere al valor obtenido cuando: (a) el cambio desde el valor de partida en el volumen medio de los tumores de los ratones tratados se divide por el cambio desde el valor de partida en el volumen medio de los tumores de los ratones del control negativo; y (b) el valor numérico obtenido en la etapa (a) se multiplica por 100.
Se reconoce que los Compuestos Dipirrólicos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De acuerdo con la invención, las estructuras químicas representadas en la presente memoria, y por lo tanto los compuestos de la invención o los compuestos que se van a utilizar con los métodos de la invención, abarcan todos los correspondientes enantiómeros y estereoisómeros, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, p. ej., racematos.
Del mismo modo, cuando los Compuestos Dipirrólicos difieren solo en la colocación de un protón y la ubicación correspondiente de un doble enlace (tautomería), las estructuras químicas representadas en la presente memoria, y por lo tanto los compuestos de la invención o los compuestos que se van a utilizar con los métodos de la invención, abarcan todos los tautómeros correspondientes y la mezcla de los tautómeros.
Según se utiliza en la presente memoria y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros
diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas de los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes por medio de procedimientos bien conocidos, tales como cromatografía quiral en fase gaseosa, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase quiral, cristalizando el compuesto en forma de un complejo de sal quiral, o cristalizando el compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros pueden obtenerse también a partir de intermedios estereoméricamente o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos.
Se debe observar que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada domina. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, se debe interpretar que la estructura o porción de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma.
Las siguientes abreviaturas y sus definiciones, a menos que se defina lo contrario, se utilizan en esta memoria descriptiva:
Abreviatura
Definición
BOC
-C(O)OC(CH3)3
DEF
N, N-dietilformamida
dppf
1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno
DMF
N, N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
THF
tetrahidrofurano
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
MeOH
metanol
Tf
-SO2CF3
dba
dibencilidenoacetona
Ph
Fenilo
TBDMSCl
Cloruro de terc-butildimetilsililo
DBU
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
LC/MS
Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas
4.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la variación en el peso corporal de los ratones SCID a lo largo del tiempo después del tratamiento con cisplatino a una dosis de 3,5 mg/kg o sal mesilato (MS) del Compuesto 17 a una dosis de 36,25 µMoles/kg o 72,5 µMoles/kg. La Figura 2 ilustra el cambio en el volumen del tumor en ratones SCID a los que se implantaron células cancerosas PC3 de adenocarcinoma prostático humano y se trataron con cisplatino a una dosis de 3,5 mg/kg o sal mesilato (MS) del Compuesto 17 a una dosis de 36,25 moles/kg o 72,5 micromoles/kg. La Figura 3 ilustra el cambio en el volumen del tumor en ratones SCID que a los que se implantaron células de cáncer de cuello uterino C33A humano y se trataron con la sal mesilato (MS) del Compuesto 22 a una dosis de 10 mg/kg o la sal mesilato (MS) del Compuesto 37 a una dosis de 2,6 mg/kg.
5.
Descripción detallada de la invención
5.1 Los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (IA) 11
En ciertas realizaciones, los Compuestos Dipirrólicos tienen la Fórmula (Ia)
o son sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1-R4, y R6-R9 son los definidos en la presente memoria.
Una primera subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: n es un número entero de 1 a 6.
Una segunda subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R9 en la Fórmula (Ia) se selecciona del grupo que consiste en arilo y un heterociclo de 3 a 12 miembros con la condición de que R9 no es pirrol o indol.
Una tercera subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R7 en la Fórmula (Ia) es O-(alquilo C1-C8).
Una cuarta subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R7 en la Fórmula (Ia) es -OCH3.
Una quinta subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R7 en la Fórmula (Ia) es O-(alquilo C1-C8) opcionalmente sustituido con fenilo.
Un sexto subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R7 en la Fórmula (Ia) es -Obencilo.
Una séptima subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: el -O-bencilo en la Fórmula (Ia) no está sustituido.
Una octava subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R2 y R4 en la Fórmula (Ia) son independientemente alquilo C1-C10.
Una novena subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R2 y R4 en la Fórmula (Ia) son ambos -CH3.
Una décima subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: (i) R3 en la Fórmula (Ia) es H y (ii) R2 y R4 en la Fórmula (Ia) son ambos -CH3.
Una undécima subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R3 en la Fórmula (Ia) es H.
Una duodécima subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R8 en la Fórmula (Ia) es H.
Una decimotercera subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R1 en la Fórmula (Ia) es H.
Una decimocuarta subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R9 en la Fórmula (Ia) es arilo seleccionado de fenilo sustituido y no sustituido, antrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrilo y naftilo.
Una decimoquinta subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R9 es un heterociclo de 3 a 12 miembros seleccionado del grupo que consiste de aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, pirrolidinilo, purinilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, pirimidinilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiofeno, benzodioxol, dibenzofurano y dibenzotiofeno sustituidos y no sustituidos.
Una decimosexta subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: cuando R2 en la 5 fórmula Ia es alquilo C1-C10.
Una decimoséptima subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) es aquella en donde: R9 en la fórmula Ia es alquilo C1-C10, R7 en la Fórmula Ia es distinto de -H.
10 En ciertas realizaciones, los aductos en BF3 no son sales de Compuestos Dipirrólicos.
En ciertas realizaciones, R1 y los átomos de N en el anillo de pirrol en la fórmula IA no forman una tercera estructura anular.
15 En ciertas realizaciones, uno o más de R2, R3, R4, R7, R8, R9 es un heterociclo de a 3 a 12 miembros. En realizaciones más específicas, uno o más de R2, R3, R4, R7, R8, R9 es un biciclo, un heterociclo de 6 miembros, un heterociclo que contiene azufre, un heterociclo que contiene oxígeno, un heterociclo con un heteroátomo, un heterociclo con dos heteroátomos, o un heterociclo con tres heteroátomos.
20 5.2 Los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib) La presente invención proporciona los Compuestos Dipirrólicos que tienen la Fórmula (Ib)
25 en donde R7 y R9 son los definidos en la presente memoria.
En una primera subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib), R9 es arilo o un heterociclo de 3 a 12 miembros, con la condición de que R9 no es pirrol o indol.
30 En una segunda subclase de los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib), R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, quinolinilo, tienilo, benzotiofenilo, furilo, naftilo, piridinilo, dihidrobenzofuranilo, pirimidinilo, dihidrooxazinilfenilo, y pirazolilo sustituidos y no sustituidos.
En una tercera subclase, R7 es metoxi.
35 En ciertas realizaciones, R9 es un heterociclo de 3 a 12 miembros. En realizaciones más específicas, R9 es un biciclo, un heterociclo de 6 miembros, un heterociclo que contiene azufre, un heterociclo que contiene oxígeno, un heterociclo con un heteroátomo, un heterociclo con dos heteroátomos, o un heterociclo con tres heteroátomos.
40 5.3 Compuestos dipirrólicos ilustrativos
5-(2,4-difluorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-2H-pirrol
5-(4-metoxi-5-(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol2-il)quinolina
2-((5-(4-fluorofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)3,5-dimetil-1H-pirrol
3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il) metileno)-5-(tiofen-2il)-2H-pirrol
5-(5-bromotiofen-2-il)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol2-il)metilen)-2H-pirrol
N-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5Hpirrol-2-il)-fenil-metilsulfonamida
4-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il) metileno 4-metoxi-5-()-5Hpirrol-2-il)benzaldehído
5-(benzo[b]tiofen-2-il)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-2H-pirrol
5-metoxi-2-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído
3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metileno)-5-(3nitrofenil)-2H-pirrol
2-((5-(furan-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5dimetil-1H-pirrol
2-((5(furan-3-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5dimetil-1H-pirrol
2-((3-metoxi-5-(tiofen-3-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil-3,5dimetil-1H-pirrol
3-metoxi-5-(2,4-dimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-2H-pirrol
3-metoxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol2-il)metilen)-2H-pirrol
3-metoxi-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen-2H-pirrol
3-metoxi-5-(2,5-dimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol2-il)metilen)-2H-pirrol
2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2-((5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol2-il)-N,N-dimetilbenzenamina
2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2Hpirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2-((3-metoxi-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
(4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5Hpirrol-2-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona
2-((5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2-((3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2-((5-(4-bromofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)3,5-dimetil-1H-pirrol
2-metoxi-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)5H-pirrol-2-il)piridina
2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
2,4-dimetoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina
2-cloro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina
3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazina
5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5Hpirrol-2-il)pirimidina
2-((5-(4-(isopropiltio)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol
1-bencil-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il) metileno)-5H-pirrol-2-il)-1H-pirazol
2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)5H-pirrol-2-il)fenol
2-fluoro-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2il)metilen)-5H-pirrol-2-il) piridina
2-fluoro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)5H-pirrol-2-il)piridina
5-(4-(terc-butoximetil)fenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1Hpirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol
2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)5H-pirrol-2-il)piridina
o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.4 Composiciones farmacéuticas
Los Compuestos Dipirrólicos que se pueden utilizar para formular las composiciones farmacéuticas de la invención son los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) o los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib) o los Compuestos Dipirrólicos seleccionados a partir del Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico y un portador farmacéuticamente aceptable. En aspectos adicionales, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico y una cantidad eficaz de un compuesto distinto del Compuesto Dipirrólico. En ciertos aspectos, la composición farmacéutica comprende una combinación de diferentes Compuestos Dipirrólicos.
En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del Compuesto 17, Compuesto 22, o Compuesto 37 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización más específica, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.
5.5 Métodos para el tratamiento del cáncer y enfermedades virales que utilizan Compuestos Dipirrólicos
Los Compuestos Dipirrólicos que se pueden utilizar en estos métodos son los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ia) o Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib) o Compuestos Dipirrólicos seleccionados a partir del Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención permite llevar a cabo un método para tratar el cáncer o una enfermedad neoplásica en un sujeto que necesite tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también permite llevar a cabo un método para tratar el cáncer o una enfermedad neoplásica en un sujeto que necesite tratamiento del cáncer o una enfermedad neoplásica, en donde el método comprende administrar al sujeto (i) una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también permite llevar a cabo un método para tratar el cáncer o una enfermedad neoplásica en un sujeto que necesite tratamiento del cáncer o una enfermedad neoplásica, en donde el método comprende administrar al sujeto (i) una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico
o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente terapéutico distinto del Compuesto Dipirrólico, tal como otro agente quimioterapéutico. Las combinaciones de diferentes Compuestos Dipirrólicos también se pueden administrar para tratar el cáncer o la enfermedad neoplásica.
La invención permite llevar a cabo los métodos para inhibir o reducir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica, en donde el método comprende poner en contacto la célula cancerosa o la célula neoplásica con una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención permite adicionalmente llevar a cabo un método para tratar una infección viral en un sujeto que necesite tratamiento de una infección viral, en donde el método comprende administrar al sujeto (i) una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también permite llevar a cabo un método para tratar una infección viral en un sujeto que necesite tratamiento de una infección viral, en donde el método comprende administrar al sujeto (i) una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un portador farmacéuticamente aceptable; y (iii) un agente terapéutico distinto de un Compuesto Dipirrólico, tal como otro agente antiviral. También se pueden administrar combinaciones de diferentes Compuestos Dipirrólicos para tratar infecciones virales.
La invención también permite llevar a cabo métodos para inhibir o reducir la replicación o infectividad de un virus, en donde el método comprende poner en contacto una célula infectada con el virus con una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también permite llevar a cabo métodos para inhibir o reducir la propagación de una célula infectada con el virus, en donde el método comprende poner en contacto la célula infectada con el virus con un Compuesto Dipirrólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones, un compuesto útil en los presentes métodos es el Compuesto 17, el Compuesto 22, o el Compuesto 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización específica, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.
5.6 Métodos para elaborar los Compuestos Dipirrólicos
La invención proporciona adicionalmente métodos útiles para elaborar Compuestos Dipirrólicos.
Los compuestos de la invención se pueden obtener a través de la metodología de síntesis convencional, bien conocida, véase, p. ej. March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed, 1992. Los métodos ilustrativos se describen a continuación. Las sustancias de partida útiles para preparar los compuestos de la invención y los intermedios por lo tanto, están disponibles en el mercado o se pueden preparar a partir de sustancias disponibles en el mercado utilizando métodos y reactivos sintéticos conocidos.
Un ejemplo de un rutas sintéticas útiles para la fabricación de los Compuestos Dipirrólicos se expone a continuación y se generaliza en el Esquema 1.
Los Compuestos Dipirrólicos se pueden obtener a través de síntesis orgánica convencional, p. ej., como se describe a continuación. El Esquema 1 indica un método general por medio del cual se puede obtener los Compuestos Dipirrólicos de Fórmula (Ib), en donde R7 y R9 se han definido anteriormente para los Compuestos Dipirrólicos de
Haciendo referencia al Esquema 1, a una disolución del triflato (46) (1 mmol) y ácido borónico (45) (2 mmol) en dioxano anhidro (25 ml), se le añade una disolución 4 M de K2CO3 (8 mmoles). La disolución se desgasifica durante 10 min y después se añade paladio (0) (0,010 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 90-95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. El producto filtrado se evapora para obtener un residuo en bruto y se hace pasar a través de cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto (un compuesto de Fórmula (Ib)).
El procedimiento experimental para los Compuestos Dipirrólicos más específicos se muestra en el Esquema 2: Haciendo referencia al Esquema 2, a una disolución del triflato (48) (1 mmol) y ácido borónico (47) (2 mmoles) en dioxano anhidro (25 ml), se añade una disolución 4 M de K2CO3 (8 mmoles). La disolución se desgasifica durante 10 min y después se añade paladio (0) (0,010 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 90-95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se filtra. El producto filtrado se evapora para obtener un residuo en bruto y se hace pasar a través de cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el producto (un compuesto de Fórmula (Ib)).
5.7 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones
Debido a su actividad, los Compuestos Dipirrólicos son ventajosamente útiles en medicina veterinaria y humana. Por ejemplo, los Compuestos Dipirrólicos son útiles para el tratamiento o la prevención de cáncer o enfermedad neoplásica o la inhibición del crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. Los Compuestos Dipirrólicos también son útiles para el tratamiento o la prevención de una infección viral o la inhibición de la replicación o infectividad de un virus.
Los Compuestos Dipirrólicos incluyen los compuestos de Fórmula (Ia), Fórmula (Ib); Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, o 44.
La invención permite llevar a cabo los métodos de tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente de una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico. El paciente es un animal, incluyendo, pero no limitado a, un ser humano, mamífero, o animal no humano tal como una vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, ratón o cobaya, y es más, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
Las presentes composiciones, que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico, se pueden administrar por medio de cualquier ruta conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de liberación, p. ej., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden utilizar para administrar un Compuesto Dipirrólico. En ciertas realizaciones, se administra a un paciente más de un compuesto dipirrólico. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o por vía tópica a los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del médico, y dependerá en parte del sitio de la afección médica (tal como el sitio del cáncer o la infección viral).
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar uno o más Compuestos Dipirrólicos localmente a la zona que necesite tratamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, p. ej., en conjunción con un apósito para heridas después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso; no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas,
o fibras. En una realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o pre-neoplásico. En otra realización, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de una infección viral, tejido o trasplante de órgano, o respuesta autoinmune.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir uno o más Compuestos Dipirrólicos en el sistema nervioso central por cualquier ruta adecuada, incluyendo la inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, adosado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.
También se puede emplear administración pulmonar, p. ej.; mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de aerosol, o a través de perfusión en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas realizaciones, los Compuestos Dipirrólicos se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y portadores tradicionales tales como triglicéridos.
En otra realización, los Compuestos Dipirrólicos se pueden administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véanse Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, López-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, págs. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ídem., págs. 317-327; véanse generalmente ídem.)
En aún otra realización, los Compuestos Dipirrólicos se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos (véanse Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); see also Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada próximo a la diana de los Compuestos Dipirrólicos, p. ej., el cerebro, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, págs. 115-138 (1984)). Se puede utilizar otros sistemas de liberación controlada comentados en la revisión por Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
Las presentes composiciones comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del Gobierno federal o estatal, o indicado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra un Compuesto Dipirrólico. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares. Los portadores farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes; lubricantes y agentes colorantes. Cuando se administran a un paciente, los Compuestos Dipirrólicos y los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. En una realización, el agua es un portador cuando el Compuesto Dipirrólico se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables: Los portadores farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol; propileno, glicol, polietilenglicol 300, agua, etanol, polisorbato 20, y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades mínimas de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, Formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada de uso. En una realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase p. ej., La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.698.155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin.
La frase "sal o sales farmacéuticamente aceptables", según se utiliza en la presente memoria incluye, pero no se limita a sales de grupos ácidos o alcalinos que pueden estar presentes en los compuestos utilizados en las presentes composiciones. Los Compuestos Dipirrólicos incluidos en las presentes composiciones que son de naturaleza alcalina son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos alcalinos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a, sulfúrico, cítrico, maleico, acético, oxálico, sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, mesilato, sulfonato de hidroxietilo, y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los Compuestos Dipirrólicos incluidos en las presentes composiciones que incluyen un radical amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos, incluidos en las presentes composiciones, que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente o cosméticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos
o metales alcalinotérreos y, en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro.
En otra realización, los Compuestos Dipirrólicos se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios tales como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los Compuestos Dipirrólicos para su administración intravenosa son disoluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o mezclados juntos en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un producto concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando el compuesto dipirrólico se va a administrar por medio de infusión, se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua de calidad farmacéutica estéril o solución salina. Cuando el compuesto dipirrólico se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Las composiciones para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes colorantes; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable . Además, cuando se encuentran en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un período prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo son también adecuadas para los Compuestos Dipirrólicos administrados por vía oral. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto impulsor, el cual se dilata para desplazar el agente o la composición agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles agudos de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, o carbonato de magnesio. Dichos vehículos pueden ser de calidad farmacéutica.
La cantidad del compuesto dipirrólico que será efectiva en el tratamiento de un trastorno o afección particular dependerá de la naturaleza del trastorno o afección, y puede determinarse por medio de técnicas clínicas convencionales. Además, se pueden emplear opcionalmente análisis in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se va a emplear en las composiciones también dependerá de la ruta de administración, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe ser decidida de acuerdo con el criterio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los intervalos de dosificación eficaces adecuados para la administración intravenosa son generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mg de Compuesto Dipirrólico por kilogramo de peso corporal. En realizaciones específicas, la dosis IV es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg/kg, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8 mg/kg, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 mg/kg, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 2,0 mg/kg, o de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg (o las dosis equivalentes expresadas por metro cuadrado de área de superficie corporal). Alternativamente, un intervalo de dosificación adecuada para la administración IV se puede obtener utilizando dosis de aproximadamente 8 a aproximadamente 500 mg, sin necesidad de ajuste para el peso corporal de un paciente o área de superficie corporal. Los Intervalos de dosificación adecuados para la administración intranasal son generalmente de aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios generalmente contienen de 0,5% a 10% en peso de uno o más Compuestos Dipirrólicos solos o combinados con otro agente terapéutico. Las composiciones orales pueden contener de aproximadamente 10% a aproximadamente 95% en peso de uno o más Compuestos Dipirrólicos solos o combinados con otro agente terapéutico. En realizaciones específicas de la invención, los intervalos de dosificación adecuados para la administración oral son generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg de Compuesto Dipirrólico por kilogramo de peso corporal para sus dosis equivalentes expresadas por cada metro cuadrado de superficie corporal. En realizaciones específicas, la dosis oral es de aproximadamente 1 a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 12,5 mg/kg, de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 15 mg/kg, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg/kg (o las dosis equivalentes expresadas por metro cuadrado de área de superficie corporal). En otra realización, un intervalo de dosificación adecuado para la administración oral, es de aproximadamente 20 a aproximadamente 2000 mg, y sin ajuste para el peso corporal o área de superficie corporal de un paciente. Otras dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o en modelos animales. Tales modelos y sistemas animales son bien conocidos en la técnica.
La invención también proporciona paquetes o kits farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes que contienen uno o más Compuestos Dipirrólicos, asociada opcionalmente al recipiente o los recipientes mencionados puede haber una nota en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuya nota refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración a seres humanos. En ciertas realizaciones, p. ej., cuando se administra para el tratamiento o prevención del cáncer, el kit puede contener también uno o más agentes quimioterapéuticos útiles para tratar el cáncer o una enfermedad neoplásica que se van a administrar combinados con un Compuesto Dipirrólico.
Los Compuestos Dipirrólicos se someten a ensayo preferiblemente in vitro, y después in vivo, para determinar la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres humanos. Por ejemplo, se pueden utilizar análisis in vitro para determinar si se prefiere la administración de un Compuesto Dipirrólico específico o de una combinación de Compuestos Dipirrólicos.
En una realización, una muestra de tejido del paciente se desarrolla en cultivo, y se pone en contacto o se administra de otro modo con un Compuesto Dipirrólico, y se observa el efecto de tal Compuesto Dipirrólico sobre la muestra de tejido y se compara con un tejido que no se ha puesto en contacto. En otras realizaciones, se utiliza un modelo de cultivo celular en el que se ponen en contacto las células del cultivo celular o se administran de otro modo con un Compuesto Dipirrólico, y se observa el efecto de tal Compuesto Dipirrólico sobre la muestra de cultivo celular y se compara con un cultivo celular que no se ha puesto en contacto. Generalmente, un nivel inferior de proliferación
o supervivencia de las células puestas en contacto en comparación con las células que no se han puesto en contacto indica que el compuesto dipirrólico es eficaz para tratar al paciente. También se puede demostrar que tales Compuestos Dipirrólicos son eficaces y seguros utilizando sistemas de modelos animales.
Otros métodos serán conocidos por el experto en la técnica y se encuentran dentro del alcance de la invención.
5.8 Inhibición del cáncer y de la enfermedad neoplásica
Se puede demostrar que los Compuestos Dipirrólicos inhiben la proliferación de células tumorales, la transformación celular y la tumorigénesis in vitro e in vivo utilizando una variedad de análisis conocidos en la técnica, o descritos en la presente memoria. Tales análisis pueden usar células de una línea celular de cáncer, o células de un paciente. Se pueden utilizar muchos análisis bien conocidos en la técnica para evaluar dicha supervivencia y/o crecimiento, por ejemplo, la proliferación celular se puede analizar midiendo la incorporación de (3H)-timidina, por medio de recuento celular directo, detectando cambios en la transcripción, traducción o actividad de genes conocidos tales como protooncogenes (p. ej., fos, myc) o marcadores del ciclo celular (Rb, cdc2, ciclina A, D1, D2, D3, E, etc.). Los niveles de dicha proteína y del ARNm y la actividad se pueden determinar por medio cualquier método bien conocido en la técnica. Por ejemplo, la proteína puede cuantificarse por métodos de inmunodiagnóstico conocidos tales como transferencia Western o inmunoprecipitación usando anticuerpos disponibles comercialmente (p. ej., muchos anticuerpos marcadores del ciclo celular son de Santa Cruz Inc.). El ARNm puede cuantificarse por medio de métodos que son bien conocidos y rutinarios en la técnica, por ejemplo por medio de análisis Northern, protección de ARNasa, reacción en cadena de la polimerasa en relación con la transcripción inversa, etc. La viabilidad celular se puede evaluar mediante el uso de la tinción de azul de tripano u otros marcadores de muerte o la viabilidad celular conocidos en la técnica. La diferenciación se puede evaluar visualmente basándose en cambios en la morfología, etc.
La presente invención proporciona el análisis del ciclo celular y la proliferación celular por medio de una variedad de mecanismos conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a los siguientes:
Como un ejemplo, se puede utilizar la incorporación de bromodesoxiuridina (BrdU) como análisis para identificar células en proliferación. El análisis ensayo de BRDU identifica una población de células que experimenta síntesis de ADN mediante incorporación de BrdU en el ADN recién sintetizado. El ADN recién sintetizado se puede detectar a continuación utilizando un anticuerpo anti-BrdU (véanse Hoshino et al., 1986, Int.. J. Cancer 38, 369; Campana et al., 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79).
La proliferación celular también se puede examinar utilizando la incorporación de (3H)-timidina (véanse, p. ej., Chen, J., 1996, Oncogene 13:1395-403; Jeoung, J., 1995, J. Biol. Chem. 270:18367-73): Este análisis permite la caracterización cuantitativa de la síntesis de ADN de la fase S. En este análisis, las células que sintetizan ADN incorporarán (3H)-timidina al ADN recién sintetizado. La incorporación se puede medir a continuación por medio de mecanismos convencionales en la técnica, tales como mediante el recuento de radioisótopos en un contador de centelleo (p. ej., Contador de Centelleo Líquido Beckman LS 3800).
La detección del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) también se puede utilizar para medir la proliferación celular. el PCNA es una proteína de 36 kilodalton cuya expresión es elevada en células en proliferación; particularmente en las fases y S G1 tempranas del ciclo celular y por lo tanto puede servir como marcador para las células en proliferación. Las células positivas se identifican mediante inmunotinción utilizando un anticuerpo anti-PCNA (véanse Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199; Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci. 108:1205-15).
La proliferación celular se puede medir contando muestras de una población de células a lo largo del tiempo (p. ej., recuentos celulares diarios). Las células se pueden contar utilizando un hemocitómetro y microscopía óptica (p. ej., Hemocitómetro HyLite, Hausser Scientific). El número de células se puede representar frente al tiempo con el fin de obtener una curva de crecimiento para la población de interés. En una realización específica, las células contadas por este método se mezclan en primer lugar con el colorante azul de tripano (Sigma), de tal manera que las células vivas excluyan el colorante, y se cuentan como miembros viables de la población.
El contenido de ADN y/o el índice mitótico de las células puede medirse, por ejemplo, basándose en el valor de ploidía de ARN de la célula. Por ejemplo, las células en la fase G1 del ciclo celular contienen generalmente un valor de ploidía de ADN 2N. Las células en las que el ADN se ha replicado pero no han progresado a través de la mitosis
(p.
ej., las células en la fase S) mostrarán un valor de ploidía superior a 2N y hasta 4N del contenido de ADN. El Valor de ploidía y la cinética del ciclo celular se pueden medir adicionalmente utilizando el análisis de yoduro de propidio (véase, p. ej. Turner, T., et al., 1998, Prostate 34:175-81). Alternativamente, la ploidía del ADN se puede determinar mediante cuantificación de la tinción de Feulgen del ADN (que se une a ADN de una manera estequiométrica) en un sistema computarizado de tinción de microdensitometría (véase, p. ej., Bacus, S., 1989, Am.
J.
Pathol. 135:783-92). En otra realización, el contenido de ADN se puede analizar mediante preparación de una dispersión de cromosomas (Zabalou, S., 1994, Hereditas.120 :127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell. 44:333-351).
El recuento de células en un cultivo se puede determinar, por ejemplo, midiendo el nivel intracelular de ATP. Se ha demostrado que los niveles de ATP intracelulares se correlaciona con el número de células (Crouch, Kozlowski et al. (1993), J Immunol Methods 160 (1) :81-8. Al cabo de 3 días de tratamiento, el ATP intracelular se puede medir utilizando, p. ej., el kit ViaLight (Bio Whittaker) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La expresión de proteínas del ciclo celular (p. ej., CycA, CycB, cyce, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27, etc.) proporcionan información crucial referente al estado proliferativo de una célula o población de células. Por ejemplo, la identificación en una ruta de señalización anti-proliferación puede estar indicada por la inducción de p21cip1. El aumento de los niveles de expresión de p21 en células da como resultado un retraso en la entrada en G1 del ciclo celular (Harper et al., 1993, Cell 75:805-816; Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199). La inducción de p21 puede identificarse mediante inmunotinción utilizando un anticuerpo anti-p21 específico disponible en el mercado (p. ej., Santa Cruz). Del mismo modo, las proteínas del ciclo celular pueden examinarse mediante análisis de transferencia Western utilizando anticuerpos disponibles comercialmente. En otra realización, las poblaciones celulares se sincronizan antes de la detección de una proteína del ciclo celular. Las proteínas del ciclo celular también se pueden detectar mediante análisis FACS (clasificador celular activado por fluorescencia) utilizando anticuerpos contra la proteína de interés.
La detección de cambios en la longitud del ciclo celular o velocidad del ciclo celular también se puede utilizar para medir la inhibición de la proliferación celular por los Compuestos Dipirrólicos de la invención. En una realización, la longitud del ciclo celular se determina por el tiempo de duplicación de una población de células (p. ej., utilizando células en contacto o no en contacto con uno o más Compuestos Dipirrólicos). En otra realización, el análisis FACS se utiliza para analizar la fase de progresión del ciclo celular, o purificar fracciones G1, S, y G2/M (véase, p. ej., Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
El lapso del punto o los puntos de control del ciclo celular, y/o la inducción del punto o los puntos de control del ciclo celular, puede examinarse por medio de los métodos descritos en la presente memoria, o por cualquier método conocido en la técnica. Sin limitación, un punto de control del ciclo celular es un mecanismo que asegura que un ciertos eventos celulares se producen en un orden concreto. Los genes de punto de control se definen por las mutaciones que permiten que los eventos finales se produzcan sin la previa cumplimentación de un evento temprano (Weinert, T., y Hartwell, L., 1993, Genetics, 134:63-80). La inducción o inhibición de los genes de punto de control del ciclo celular se pueden someter a ensayo, por ejemplo, mediante análisis de transferencia Western, o mediante inmunotinción, etc. El lapso de los puntos de control del ciclo celular se pueden evaluar adicionalmente por medio de la progresión de una célula a través del punto de control sin la aparición anterior de acontecimientos específicos (p. ej., la progresión en la mitosis sin la replicación completa del ADN genómico).
Además de los efectos de la expresión de una proteína del ciclo celular concreta, la actividad y las modificaciones post-traduccionales de las proteínas implicadas en el ciclo celular pueden desempeñar un papel integral en la regulación y estado proliferativo de una célula. La invención proporciona análisis implicados en la detección de modificaciones post-traduccionales (p. ej., fosforilación) por medio de cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos que detectan residuos de tirosina fosforilados están disponibles en el mercado, y se pueden utilizar en análisis de transferencia Western para detectar proteínas con tales modificaciones. En otro ejemplo, se pueden detectar modificaciones tales como miristilación, en la cromatografía de capa fina o HPLC de fase inversa (véanse, p. ej., Glover, C, 1988, Biochem. J. 250:485-91; Paige, L., 1988, Biochem J.; 250:485-91).
La actividad de señalización y de las proteínas del ciclo celular y/o los complejos proteicos a menudo está mediada por una actividad quinasa. Por lo tanto, el análisis de la actividad quinasa mediante ensayos tales como el ensayo de histona H1 se puede utilizar para evaluar el estado de proliferación de una célula (véase, p. ej., Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
También se puede demostrar que los compuestos dipirrólicos alteran la proliferación celular en células cultivadas in vitro utilizando métodos que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de los modelos de cultivo celular incluyen, pero no se limitan a, para el cáncer de pulmón, células de tumor primario de pulmón de rata (Swafford et al., 1997, Mol. Celular. Biol., 17:1366-1374) y líneas celulares de cáncer indiferenciado de células grandes (Mabry et al., 1991, Cancer Cells, 3:53-58), líneas celulares colorrectales del cáncer de colon (Park y Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Supl. 24:131-141), múltiples líneas celulares establecidas para el cáncer de mama (Hambly et al., 1997, Breast Cancer Res. Treat. 43:247-258; Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34:14951505; Prasad y Church, 1997, Biochem. Biophys. Res.. Commun. 232:14-19); varios modelos celulares bien caracterizados para cáncer de próstata (Webber et al., 1996, Prostate, Parte 1, 29:386-394; Parte 2, 30:58-64; y Parte 3, 30:136-142; Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17:1471-1505); para cánceres genitourinarios, líneas celulares de cáncer de vejiga humano continuo (Ribeiro et al., 1997, Int.. J. Radiat. Biol. 72:11-20), cultivos de órganos de los carcinomas de células transicionales (Booth et al., 1997, Lab Invest. 76:843-857) y modelos de progresión de la rata (Vet et al., 1997, Biochim. 'Biophys Acta 1360:39-44), y líneas celulares establecidas para leucemias y linfomas (Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int.. J. Hematol. 65:309-317).
También se puede demostrar que los Compuestos Dipirrólicos inhiben la transformación celular (o la progresión a fenotipo maligno) in vitro. En esta realización, las células con un fenotipo celular transformado se ponen en contacto con uno o más Compuestos Dipirrólicos, y se examinan para determinar el cambio en las características asociadas con un fenotipo transformado (un conjunto de características in vitro asociadas con una capacidad tumorigénica in vivo), por ejemplo, pero sin limitarse a, la formación de colonias en agar blando, una morfología celular más redondeada, una unión al sustrato más laxa, la pérdida de inhibición por contacto, la pérdida de dependencia de anclaje, la liberación de proteasas tales como el activador de plasminógeno, el aumento del transporte de azúcar, la disminución del requerimiento de suero, o la expresión de antígenos fetales, etc. (véase Luria et al., 1978, General Virology, 3a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 436-446).
En una realización, los Compuestos Dipirrólicos son citotóxicos en las células cancerosas o las células neoplásicas.
En otra realización, los Compuestos Dipirrólicos demuestran un nivel más alto de citotoxicidad en las células cancerosas que en las células no cancerosas.
La pérdida de invasividad o disminución de la adherencia también se pueden usar para demostrar los efectos anticancerígenos de los Compuestos Dipirrólicos. Por ejemplo, un aspecto crítico de la formación de un cáncer metastático es la capacidad de una célula precancerosa o cancerosa para desprenderse del sitio primario de enfermedad y establecer una nueva colonia de crecimiento en un sitio secundario. La capacidad de una célula para invadir sitios periféricos refleja un potencial para un estado canceroso. La pérdida de invasividad se puede medir por medio de una variedad de mecanismos conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la inducción de la adherencia célula-célula mediada por E-cadherina. Tal adhesión mediada por E-cadherina puede dar lugar a la reversión fenotípica y la pérdida de la capacidad de invasividad (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
La pérdida de invasividad se puede examinar adicionalmente por medio de la inhibición de la migración celular. Está disponible en el mercado (Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA) una variedad de matrices celulares bidimensionales y tridimensionales. La migración celular a través o dentro de una matriz se puede examinar mediante microscopía, fotografía en tiempo transcurrido o videografía, o mediante cualquier método en la técnica que permite la medición de la migración celular. En una realización relacionada, la pérdida de invasividad se examina por medio de la respuesta al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La dispersión celular inducida por HGF está correlacionada con la invasividad de células tales como las células Madin-Darby de riñón canino (MDCK). Este análisis identifica una población celular que ha perdido la actividad de dispersión celular en respuesta a HGF (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
Alternativamente, la pérdida de capacidad de invasividad se puede medir por medio de la migración celular a través de una cámara de quimiotaxis (Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC). En tal análisis, un agente quimio-atrayente se incuba en un lado de la cámara, (p. ej., la cámara inferior) y las células cultivan en placa sobre un filtro que separa el lado opuesto (p. ej., la cámara superior). Con el fin de que las células pasen desde la cámara superior a la cámara inferior, las células deben migrar de forma activa a través de pequeños poros en el filtro. A
continuación el análisis en damero del número de células que han migrado puede ser correlacionado con la invasividad (véase, p. ej., Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193 :518-25).
También se puede demostrar que los Compuestos Dipirrólicos inhiben la formación de tumores in vivo. Un gran número de modelos animales de trastornos hiperproliferativos, incluyendo tumorigénesis y metástasis, son conocidos en la técnica (véase la Tabla 317-1, Capítulo 317, "Principals of Neoplasia", in Harrison's Principals of Internal Medicine, 13th Edition, Isselbacher et al., eds., McGraw-Hill, New York, p. 1814, and Lovejoy et al., 1997, J. Pathol. 181:130-135). Los ejemplos específicos incluyen el cáncer de pulmón, el trasplante de nódulos tumorales en ratas (Wang et al., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64:216-219) o el establecimiento de metástasis de cáncer de pulmón en ratones SCID empobrecidos en células NK (Yono y Sone, 1997, Gan To Kagaku Ryoho 24:489-494); para el cáncer de colon, el transplante del cáncer de colon de células cancerosas de colon humano en ratones carentes de sistema inmune (Gutman y Fidler, 1995, World J. Surg. 19:226-234), el modelo de tití cabeza de algodón de colitis ulcerosa humana (Warren, 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Supp 12:45-47) y modelos de ratones con mutaciones en el gen supresor tumoral de poliposis adenomatosa (Polakis, 1997, Biochim. Biophys. Acta 1332: F127-F147); para el cáncer de mama, modelos transgénicos de cáncer de mama (Dankort y Muller, 1996, Cancer Treat. Res.. 83:71-88; Amundadittir et al., 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:119-135) y la inducción química de tumores en ratas (Russo y Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:7-20); para el cáncer de próstata, modelos de roedores inducidos químicamente y transgénicos, y modelos de xenoinjerto humano (Royai et al., 1996, Semin. Oncol. 23:35-40); para los cánceres genitourinarios, neoplasia vesical inducida en ratas y ratones (Oyasu, 1995, Food Chem.. Toxicol 33:747-755) y xenoinjertos de carcinoma de células transicionales humanas en ratas carentes de sistema inmune (Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9:1-7), y para los cánceres hematopoyéticos, médula alogénica transplantada en animales (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Supl. 4): S15-S17). Adicionalmente, se han descrito modelos animales generales aplicables a muchos tipos de cáncer, incluyendo, pero no restringidos a, el modelo de ratón deficiente en p53 (Donehower, 1996, Semin. Biol. cáncer. 7:269-278), el ratón Min (Shoemaker y col., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25-F48), y respuestas inmunitarias a tumores en rata (Frey, 1997, Methods, 12:173-188).
Por ejemplo, se puede administrar un Compuesto Dipirrólico a un animal de ensayo, preferiblemente un animal de ensayo predispuesto a desarrollar un tipo de tumor, y posteriormente examinar el animal de ensayo para determinar una disminución de la incidencia de la formación de tumores en comparación con controles a los que no se administró el Compuesto Dipirrólico. Alternativamente, se puede administrar un compuesto dipirrólico a animales de ensayo que tienen tumores (p. ej., animales en los que se hayan inducido tumores por introducción de células malignas, neoplásicas, o transformadas, o por administración de un carcinógeno) y posteriormente examinar los tumores en los animales de ensayo para determinar la regresión tumoral en comparación con controles a los que no se ha administrado el Compuesto Dipirrólico.
Ciertos modelos animales para los cánceres humanos implican la inyección de las células de cáncer humano en un ratón inmunodeficiente (p. ej., un ratón SCID o un ratón carente de sistema inmune). Por ejemplo, se pueden inyectar células de cáncer de próstata humano PC3 en ratones desnudos para generar un modelo animal para el cáncer de próstata (Angelucci et al., 2004, Int.. J. Oncol. 25 (6) 1713-1720). En otro ejemplo, se pueden inyectar líneas celulares de cáncer de cuello uterino, tales como CaSki, SiHa, HeLa, HeLaS3, C33A, y HT3 en ratones carentes de sistema inmune para generar un modelo animal para el cáncer de cuello de útero (p. ej., Ahn et al., 2004, Gynecol Oncol. 92 (2) :611-621).
5.9 Tratamiento o prevención del cáncer o una enfermedad neoplásica que comprende adicionalmente la administración de quimioterapia o radioterapia
El cáncer o una enfermedad neoplásica, incluyendo, pero no limitada a, neoplasmas, tumores, metástasis, o cualquier enfermedad o trastorno caracterizados por un crecimiento celular incontrolado, se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico.
En ciertos aspectos, los métodos descritos para tratar o prevenir el cáncer o la enfermedad neoplásica comprenden adicionalmente la administración de un agente quimioterapéutico anticanceroso, incluyendo, pero no limitado a, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etopósidos, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel. En otro aspecto, los agentes anticancerosos son uno o más de los que se presentan más abajo en la Tabla 1.
TABLA 1
Radiación:
radiación γ
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadas:
ciclofosfamida
TABLA 1
Ifosfamida
Trofosfamida
clorambucilo
Nitrosoureas:
carmustina (BCNU)
Lomustina (CCNU)
Alquilsulfonatos
Busulfán
Treosulfán
Triazenos:
Dacarbazina
Compuestos que contienen platino:
Cisplatino
Carboplatino
Oxaliplatino
Alcaloides de plantas
Alcaloides de vinca:
Vincristina
Vinblastina
Vindesina
Vinorelbina
Taxoides:
Paclitaxel
Docetaxol
Inhibidores de ADN topoisomerasa
Epipodofilinas:
Etopósido
Tenipósido
Topotecan
9-aminocamptotecina
campto irinotecan
crisnatol
mitomicinas:
mitomicina C
Mitomicina C
Antimetabolitos
Anti-folatos:
Inhibidores de la DHFR:
metotrexato
Trimetrexato
Inhibidores de la IMP deshidrogenasa:
ácido micofenólico
Tiazofurina
Ribavirina
EICAR
Los inhibidores de la ribonuclótido reductasa:
Hidroxiurea
mitomicinas:
Deferoxamina
Análogos de pirimidina:
Análogos de uracilo 5-fluorouracilo
Floxuridina
Doxifluridina
Ratitrexed
Análogos Citosina
citarabina (ara C)
Arabinósido de Citosina
Fludarabina
Análogos de la purina:
mercaptopurina
Tioguanina
Terapias hormonales:
Antagonistas de receptores:
Anti-estrógenos Tamoxifeno
Raloxifeno
Megestrol
Agonistas de LHRH:
Goserelina
Acetato de leuprolida
Antiandrógenos:
Flutamida
Bicalutamida
Retinoides/Deltoides
Análogos de vitamina D3:
EB 1089
CB 1093
KH 1060
Terapias Fotodinámicas:
Vertoporfin (BPD-MA)
Ftalocianina
fotosensibilizador Pc4
Desmetoxi-hipocrelina A
(2BA-2-DMHA)
Citoquinas:
Interferón-α
Interferón-γ
Factor de necrosis tumoral
Otros:
Inhibidores de la isoprenilación:
Lovastatina
Retinoides/Deltoides
Neurotoxinas dopaminérgicas:
Ion de 1-metil-4-fenilpiridinio
Inhibidores de quinasa:
Estaurosporina
Mesilato de imatinib
Actinomicinas:
Actinomicina D
Dactinomicina
Bleomicinas:
Bleomicina A2
Bleomicina B2
Peplomicina
Antraciclinas:
Daunorrubicina
Doxorrubicina (adriamicina)
Idarrubicina
Epirrubicina
Pirarrubicina
Zorrubicina
Mitoxantrona
Inhibidores de MDR
verapamilo
Inhibidores de la ATPasa Ca2+:
Tapsigargina
[0172] En otros aspectos, los métodos descritos para el tratamiento o la prevención del cáncer o la enfermedad neoplásica comprenden adicionalmente la administración de terapia de radiación y/o uno o más agentes quimioterapéuticos, en un aspecto en el que no se ha encontrado que el cáncer sea refractario. El Compuesto
5 Dipirrólico se puede administrar a un paciente que también ha sido sometido a la cirugía como tratamiento para el cáncer.
En otra realización específica, la invención permite llevar a cabo un método para tratar o prevenir un cáncer que ha demostrado ser refractario al tratamiento con quimioterapia y/o terapia de radiación.
10 En una realización específica, la cantidad eficaz de un Compuesto Dipirrólico se administra simultáneamente con quimioterapia o terapia de radiación. En otra realización específica, la quimioterapia o la terapia de radiación se administra antes o después de la administración de un Compuesto Dipirrólico, tal como al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día o una semana después o antes de la administración del Compuesto Dipirrólico.
15 Si el Compuesto Dipirrólico se administra antes de la administración de la quimioterapia o la terapia de radiación, la quimioterapia o la terapia de radiación se administra mientras el Compuesto Dipirrólico está ejerciendo su efecto terapéutico o profiláctico. Si la quimioterapia o la terapia de radiación se administra antes de la administración de un Compuesto Dipirrólico, el Compuesto Dipirrólico se administra mientras la quimioterapia o la terapia de radiación
20 está ejerciendo su efecto terapéutico.
Los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar en una serie de sesiones, se puede administrar una cualquiera o una combinación de los agentes quimioterapéuticos enumerados anteriormente. Con respecto a la terapia de radiación, se puede utilizar cualquier protocolo de terapia de radiación dependiendo del tipo de cáncer
25 que se vaya a tratar. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, se puede administrar radiación de rayos X; en particular, se puede utilizar megavoltaje de alta energía (radiación mayor de 1 MeV de energía) para tumores profundos, y se puede utilizar radiación de rayos x de haz de electrones y ortovoltaje para los cánceres de piel. Se pueden administrar también radioisótopos que emiten rayos gamma, tales como isótopos radiactivos de radio, cobalto y otros elementos, para exponer los tejidos a la radiación.
30 Adicionalmente, la invención permite llevar a cabo métodos de tratamiento del cáncer o enfermedad neoplásica con un Compuesto Dipirrólico como una alternativa a la quimioterapia o terapia de radiación donde se ha demostrado que la quimioterapia o la terapia de radiación pueden resultar demasiado tóxicas, p. ej., da como resultado efectos secundarios inaceptables o insostenibles, para el paciente que está siendo tratado. El paciente que está siendo tratado con las presentes composiciones puede, opcionalmente, ser tratado con otros tratamientos contra el cáncer tales como cirugía, terapia de radiación o quimioterapia, dependiendo de qué tratamiento se encuentra que es
5 aceptable o tolerable.
5.10 Cánceres y enfermedades neoplásicas tratables o evitables
Los cánceres o enfermedades neoplásicas y trastornos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la
10 administración de un Compuesto Dipirrólico incluyen, pero no se limitan a los enumerados en la Tabla 2 (para una revisión de tales trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, Ed. 2d., JB Lippincott Co., Filadelfia):
Tabla 2
Cánceres y trastornos neoplásicos
Leucemia
leucemia aguda
leucemia de células T aguda
leucemia linfocítica aguda
leucemia mieloide aguda
mieloblástica
promielocítica
mielomonocítica
monocítica
eritroelucemia
leucemia crónica
leucemia mieloide crónica (granulocítica)
leucemia linfocítica crónica.
leucemia de células pilosas
policitemia vera
linfoma
enfermedad de Hodgkin
enfermedad no Hodgkin
mieloma múltiple
macroglobulinemia de Waldenström
enfermedad de las cadenas pesadas
síndrome mielodisplásico
tumores sólidos
sarcomas y carcinomas
fibrosarcoma
mixosarcoma
liposarcoma
condrosarcoma
sarcoma osteogénico
cordoma
angiosarcoma
Cánceres y trastornos neoplásicos
endoteliosarcoma
linfangiosarcoma
linfangioendoteliosarcoma
sinovioma
mesotelioma
tumor de Ewing
leiomiosarcoma
rabdomiosarcoma
carcinoma de colon
cáncer de páncreas
cáncer de mama
cáncer de ovario
cáncer de próstata
carcinoma de células escamosas
carcinoma de células basales
adenocarcinoma
carcinoma de glándula sudorípara
carcinoma de glándulas sebáceas
carcinoma papilar
adenocarcinomas papilares
cistadenocarcinoma
carcinoma medular
carcinoma broncogénico
carcinoma de células renales
hepatoma
carcinoma de las vías biliares
coriocarcinoma
seminoma
carcinoma embrionario
tumor de Wilms
cáncer de cuello uterino
cáncer uterino
tumor testicular
carcinoma de pulmón
carcinoma de pulmón de células pequeñas
carcinoma de vejiga
carcinoma epitelial
Glioma
astrocitoma
Cánceres y trastornos neoplásicos
meduloblastoma
craneofaringioma
ependimoma
pinealoma
hemangioblastoma
neuroma acústico
oligodendroglioma
meningioma
melanoma
neuroblastoma
retinoblastoma
carcinoma anal
carcinoma rectal
cáncer de origen primario desconocido
carcinoma de tiroides
carcinoma gástrico
carcinomas de cabeza y cuello
carcinoma de pulmón de células no pequeñas
En realizaciones específicas, el cáncer, la neoplasia o los cambios disproliferativos (tales como metaplasias y displasias), o los desórdenes hiperproliferativos, se tratan o previenen en el ovario, mama, colon, pulmón, piel, páncreas, próstata, vejiga, o útero. En otras realizaciones específicas, se trata o se previene un sarcoma, melanoma,
o leucemia. En ciertas realizaciones específicas, el cáncer que se va a tratar es la leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide aguda/otras neoplasias mieloides, carcinoma de la corteza suprarrenal, linfoma relacionado con el SIDA, neoplasias malignas relacionadas con el SIDA, Sarcoma alveolar de partes blandas, cáncer anal, astrocitoma anaplásico, carcinoma anaplásico, tiroides, angiosarcoma, astrocitomas/gliomas, tumor atípico teratoideo rabdoideo, carcinoma de células basales, cáncer hepático, cáncer de vejiga, glioma del tronco encefálico (de bajo grado y de alto grado), linfoma de Burkitt, cáncer de origen primario desconocido (CUP), tumor carcinoide (gastrointestinal - por lo general del apéndice), cáncer de cuello uterino, leucemia, enfermedad de Hodgkin infantil, cáncer de hígado infantil, linfoma no Hodgkin infantil, rabdomiosarcoma infantil, sarcoma de tejido blando infantil, colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares), condrosarcoma, cordoma, tumores del plexo coroideo, incluyendo carcinoma y papiloma del plexo coroideo, leucemia mielógena crónica (LMC), sarcoma de células claras, linfoma del SNC, cáncer de colon, craneofaringiomas, linfoma cutáneo de células T, dermatofibrosarcoma protuberante, carcinoma ductal -invasivo, carcinoma ductal in situ (CDIS) (no invasivo), cáncer endometrial, ependimoma epitelioide, sarcoma de Ewing, de esófago, tumores neuroectodérmicos primitivos, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, astrocitoma fibrilar, fibrosarcoma, carcinoma de tiroides folicular, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumores de células germinales, germinoma, tumores de células germinales, tumor mixto de células germinales, tumor trofoblástico de la gestación (GTD) (placenta), glioblastoma multiforme (también conocido como astrocitoma de grado IV), gliomas/astrocitoma, mioblastoma de células granulares, leucemia de células pilosas, hemangiosarcoma, hepatobiliar, hepatocelular (cáncer de hígado primario), enfermedad de Hodgkin, carcinoma de tiroides de células de Hurthle, cáncer de hipofaringe, de mama inflamatorio, carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer riñón (células renales), cáncer de laringe, leiomiosarcoma, leucemia, cáncer de labio y de la cavidad oral, liposarcoma, cáncer de hígado, cáncer de hígado primario adulto (carcinoma hepatocelular), cáncer de hígado, carcinoma lobular metastásico - invasivo, Carcinoma lobular in situ (CLIS) (no invasivo), cáncer de pulmón, linfangiosaroma, linfoma, cáncer de pecho masculino, histiocitoma fibroso maligno (HFM), hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno, mesotelioma maligno, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, Schwannoma maligno, timoma maligno, carcinoma medular del tiroides, meduloblastoma, melanoma, meningiomas, mesenquimoma, mesotelioma, carcinoma de células de Merkel, cáncer metastásico (puede incluir los pulmones, el cerebro, la columna vertebral, el hueso, los ganglios linfáticos, otros), neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer de la nasofaringe, neuroblastoma, neurofibrosarcoma de pezón (enfermedad de Paget de la mama), linfoma no Hodgkin (LNH), de pulmón de células no pequeñas, oligodendroglioma, cáncer de la orofaringe, osteosarcoma, cáncer ovárico epitelial, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, carcinoma papilar de tiroides papilar, cáncer de seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, tumores neuroectodérmicos periféricos, feocromocitoma (cáncer adrenal), astrocitoma pilocítico, tumor de parénquima pineal, tumores pineales, incluyendo pineoblastoma, tumor de pituitaria, incluyendo adenoma de pituitaria, tumores neuroectodérmicos primitivos (familia de tumores de Ewing), tumores neuroectodérmicos primitivos, linfoma del sistema nervioso central supratentorial (linfoma de SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de pelvis renal y uréter, de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, Schwannoma primario central, síndrome de Sézary, de células pequeñas de pulmón, cáncer de intestino delgado, cáncer de células escamosas de cuello, cáncer de estómago (gástrico), sarcoma sinovial, linfoma de células T, cutáneo, cáncer testicular, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer vaginal, glioma de las vías ópticas y del hipotálamo, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenström, tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.
En otra realización, se utilizan los Compuestos Dipirrólicos para tratar o prevenir el cáncer de próstata, incluyendo (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o difuso de células B grandes), mama (positivo para receptor de estrógeno preferiblemente), colorrectal, endometrial, ovárico, linfoma (preferiblemente no Hodgkin), pulmón (preferiblemente de células pequeñas), cervical o testicular (preferiblemente células germinales).
En otra realización, los Compuestos Dipirrólicos se utilizan para inhibir el crecimiento de una célula derivada de un cáncer o neoplasma por ejemplo de próstata (más preferiblemente insensible a hormonas), neuroblastoma, linfoma (preferiblemente folicular o difuso de células B grandes), de mama (preferiblemente positivo para el receptor de estrógeno), colorrectal, endometrial, ovárico, linfoma (preferiblemente no Hodgkin), de pulmón (preferiblemente de células pequeñas), cervical o testicular (preferiblemente células germinales).
En realizaciones específicas de la invención, los Compuestos Dipirrólicos se utilizan para inhibir el crecimiento de una célula, estando derivada dicha célula de un cáncer o neoplasia de la Tabla 2 o de la presente memoria.
5.11 Demostración de la inhibición de virus e infecciones virales
Se puede demostrar que los Compuestos Dipirrólicos inhiben la replicación o infectividad de un virus o una célula infectada por virus in vitro o in vivo utilizando una variedad de análisis conocidos en la técnica, o descritos en la presente memoria. En ciertas realizaciones, dichos análisis pueden utilizar células de una línea celular, o células de un paciente. En realizaciones específicas, las células se pueden infectar con un virus antes del análisis, o durante el análisis. Las células se pueden poner en contacto con un virus. En ciertas otras realizaciones, los análisis pueden emplear cultivos virales sin células.
En una realización, se demuestra que un Compuesto Dipirrólico tiene actividad en el tratamiento o la prevención de enfermedades virales poniendo en contacto células cultivadas que muestran un indicador de una reacción viral (p. ej., formación de cuerpos de inclusión) in vitro con el Compuesto Dipirrólico, y comparando el nivel del indicador en las células puestas en contacto con el Compuesto Dipirrólico con el nivel del indicador en las células que no se ha puesto en contacto, en donde un nivel más bajo en las células en contacto indica que el Compuesto Dipirrólico tiene actividad en el tratamiento o prevención de la enfermedad viral. Los modelos celulares que pueden utilizarse para tales ensayos incluyen, pero no se limitan a, la infección viral de linfocitos T (Selin et al., 1996, J. Exp. Med. 183:2489-2499), la infección por hepatitis B de células de hepatoma indiferenciadas (Raney et al., 1997, J. Virol. 71:1058-1071); infección viral de células epiteliales cultivadas de la glándula salival (Clark et al., 1994, 18:7-14 Autoimmunity); infección por VIH-1 sincronizada de líneas celulares linfocíticas CD4+ (Wainberg et al., 1997, Virology 233:364-373); infección viral de células epiteliales respiratorias (Stark et al., 1996, Human Gene Ther. 7:1669-1681); e infección retroviral anfotrófica de células NIH-3T3 (Morgan et al., 1995, J. Virol. 69:6994-7000).
En otra realización, se puede demostrar que Compuesto Dipirrólico tiene actividad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad viral mediante la administración del Compuesto Dipirrólico a un animal de ensayo que tiene síntomas de una infección viral, tales como síntomas característicos respiratorios en modelos animales, o cuyo animal de ensayo no muestra una reacción viral y posteriormente se sensibiliza con un agente que provoca una reacción viral, y midiendo el cambio en la reacción viral después de la administración del Compuesto Dipirrólico, en donde una reducción en la reacción viral o una prevención de la reacción viral indica que el Compuesto Dipirrólico tiene actividad en el tratamiento o prevención de la enfermedad viral. Los modelos animales que pueden utilizarse para tales análisis incluyen, pero no se limitan a, cobayas para infecciones virales respiratorias (Kudlacz y Knippenberg, 1995, Inflamm. Res.. 44:105-110), ratones para la infección por el virus de la influenza (Dobbs et al., 1996, J:. Immunol. 157:1870-1877); corderos para infección por el virus respiratorio sincitial (Masot et al., 1996, Zentralbl. Veterinarmed. 43:233-243); ratones para la infección por el virus neurotrófico (Barna et al., 1996, Virology 223:331-343); hámsteres para la infección por sarampión (Fukuda et al., 1994, Acta Otolaryngol. Supl (Stockh.) 514:111-116); ratones para la infección por encefalomiocarditis (Hirasawa et al., 1997, J. Virol. 71:4024-4031), y
ratones para la infección por citomegalovirus (Orange y Biron, 1996, J. Immunol. 156:1138-1142). En ciertas realizaciones de la invención se administra más de un Compuesto Dipirrólico a un animal de ensayo, virus, o célula infectada viral.
5.12 Virus e infecciones virales
Los virus e infecciones virales que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto Dipirrólico incluyen, pero no se limitan, a los enumerados en la Tabla 3 incluyendo, pero no limitados a, virus de ADN tales como el virus de la hepatitis de tipo B y el virus de la hepatitis de tipo C; parvovirus, tales como virus adenoasociados y citomegalovirus; papovavirus tales como el virus del papiloma, virus del polioma, y SV40; adenovirus; virus del herpes, tales como herpes simplex de tipo I (HSV-I), herpes simplex de tipo II (HSV-II), y el virus de Epstein-Barr; poxvirus, tales como el virus de viruela (varicela) y vaccinia; y virus de ARN, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo I (VIH-I), el virus de la inmunodeficiencia humana tipo II (VIH-II), el virus linfotrópico de células T humanas de tipo I (HTLV-I), el virus linfotrópico de células T humanas de tipo II (HTLV-II), el virus de la gripe, el virus del sarampión, el virus de la rabia; el virus Sendai, picornavirus tales como el virus de la poliomielitis, virus de Coxsackie, rinovirus, reovirus, togavirus tales como el virus de la rubéola (sarampión alemán) y el virus del bosque Semliki, arbovirus, y el virus de la hepatitis de tipo A.
En una realización de la invención, los Compuestos Dipirrólicos se usan para tratar o prevenir una infección viral asociada con un virus que se enumera en la Tabla 3. En otra realización; los Compuestos Dipirrólicos se utilizan para inhibir la replicación o la infectividad de un virus enumerado en la Tabla 3. En otra realización más, los Compuestos Dipirrólicos se utilizan para inhibir el crecimiento de una célula infectada con un virus enumerado en la Tabla 3.
Tabla 3
Virus del herpes:
EBV
(HVSK)
Herpesvirus saimiri
Adenovirus:
Todas las cepas
Retrovirus:
VIH-1 y 2
HTLV-I
Papilomavirus humanos:
VPH - todas las cepas
Bimavirus:
Virus de la necrosis pancreática infecciosa
Otros:
Virus de la Peste Porcina Africana (todas las cepas)
Otros agentes anti-virales que se pueden utilizar combinados con un Compuesto Dipirrólico incluyen, pero no se limitan a, Cytovene, Ganciclovir; fosfonoformiato trisódico, Ribavirina, d4T, ddI, AZT, y Amantadina, Rimandatina y otros agentes anti-influenza, Aciclovir y agentes relacionados, Foscarnet y otros agentes anti-virus de herpes.
5.13 Profármacos
La presente invención abarca también los profármacos de los Compuestos Dipirrólicos de la invención. Los profármacos de los Compuestos Dipirrólicos se pueden utilizar con los métodos de la invención. Además, los profármacos de los Compuestos Dipirrólicos se pueden formular en composiciones farmacéuticas de la invención.
La presente invención también abarca los profármacos de los Compuestos Dipirrólicos de la invención. Los profármacos incluyen derivados de Compuestos Dipirrólicos que se pueden hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un Compuesto Dipirrólico activo de la invención. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de la invención que incluyen radicales biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas realizaciones, los profármacos de los Compuestos Dipirrólicos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior de ácido carboxílico. Los ésteres carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los radicales ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed de Burger. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y, Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). Los radicales biohidrolizables de los Compuestos Dipirrólicos 1) no interfieren en la actividad biológica del compuesto pero pueden conferir propiedades ventajosas a ese compuesto in vivo, tales como absorción, duración de la acción o comienzo de la acción, o 2) son biológicamente inactivos pero se convierten in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de los ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquil acilamino alquilo, y ésteres de colina. Los ejemplos de las amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo inferior, amidas de αaminoácidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de los carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y poliéteraminas.
5.14 Análisis de escrutinio
La invención proporciona métodos para el escrutinio de compuestos que se pueden utilizar combinados con un Compuesto Dipirrólico en el tratamiento del cáncer, enfermedades neoplásicas, o infecciones virales. En ciertas realizaciones, se administran simultáneamente un Compuesto Dipirrólico de Fórmula (Ia) o (Ib) y un compuesto de ensayo a un sistema modelo animal de cáncer, enfermedad neoplásica, o infección viral. El efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral de la combinación del Compuesto Dipirrólico y el compuesto de ensayo se compara a continuación con el efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral del Compuesto Dipirrólico y el compuesto de ensayo individualmente. En ciertos aspectos, un compuesto de ensayo es útil combinado con el Compuesto Dipirrólico para el tratamiento del cáncer, una enfermedad neoplásica, o una infección viral si actúa sinérgicamente con el Compuesto Dipirrólico, es decir, si el efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral de la combinación del Compuesto Dipirrólico y el compuesto de ensayo es mayor que los efectos añadidos del Compuesto Dipirrólico y el compuesto de ensayo individualmente. En otros aspectos, un compuesto de ensayo es útil combinado con el Compuesto Dipirrólico para el tratamiento del cáncer, una enfermedad neoplásica, o una infección viral si su efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral es aditivo al efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral del Compuesto Dipirrólico pero los efectos secundarios negativos del compuesto de ensayo y el Compuesto Dipirrólico no son aditivos de tal manera que se puede alcanzar el mismo efecto anti-canceroso, anti-neoplásico, o anti-viral con un menor riesgo de efectos secundarios.
En ciertas realizaciones, una célula cancerosa se pone en contacto con un Compuesto Dipirrólico de Fórmula (Ia) o (Ib) y un compuesto de ensayo para medir el efecto combinado del Compuesto Dipirrólico con el compuesto de ensayo sobre la viabilidad celular del cáncer. Los compuestos de ensayo que actúan sinérgicamente con el Compuesto Dipirrólico son útiles para las terapias combinadas con el Compuesto Dipirrólico. Además, los compuestos de ensayo cuyo efecto anti-células cancerosas es aditivo al efecto anti-células cancerosas del Compuesto Dipirrólico y que son menos citotóxicos para las células no cancerosas que el Compuesto Dipirrólico solo, son útiles en las terapias combinadas con el Compuesto Dipirrólico.
En otras realizaciones, se añaden un Compuesto Dipirrólico de Fórmula (Ia) o (Ib) y un compuesto de ensayo a un cultivo de células y virus para medir el efecto combinado del Compuesto Dipirrólico con el compuesto de ensayo sobre la capacidad del virus para infectar células y para propagarse. Los compuestos de ensayo que actúan sinérgicamente con el Compuesto Dipirrólico son útiles para las terapias combinadas con el Compuesto Dipirrólico para tratar las infecciones con el virus. Además, los compuestos de ensayo cuya actividad anti-viral es aditiva a la actividad anti-viral del Compuesto Dipirrólico y que son menos citotóxicos que el Compuesto Dipirrólico solo son útiles en terapias combinadas con el Compuesto Dipirrólico.
Los compuestos adecuados que se pueden utilizar combinados con un Compuesto Dipirrólico en el tratamiento de infecciones virales también pueden ser identificados en los modelos animales para las infecciones virales por medio de la administración simultánea del Compuesto Dipirrólico y un compuesto de ensayo.
Se puede utilizar cualquier molécula como un compuesto de ensayo en un análisis de escrutinio de la invención. Los compuestos de ensayo ilustrativos son moléculas orgánicas pequeñas, moléculas de ADN, moléculas de ARN, azúcares, lípidos, o péptidos. En ciertas realizaciones, se utilizan bibliotecas combinatorias de diferentes compuestos de ensayo con los métodos de escrutinio de la invención. Para facilitar el escrutinio, se pueden escrutar los compuestos de ensayo en reservas de al menos 10, 50, 100, 500, 1.000, 5.000, 10.000, 50.000, o al menos
100.000 compuestos de ensayo. Para facilitar el escrutinio, se pueden escrutar los compuestos de ensayo en reservas de como máximo 10, 50, 100, 500, 1.000, 5.000, 10.000, 50.000, o a lo sumo 100.000 compuestos de ensayo.
6. Ejemplos 6.1 Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 22
5 Haciendo referencia al Esquema 3, a una disolución del triflato (48) (1,0 g, 2,84 mmoles) y ácido 4-dimetilaminofenilborónico (49) (0,928 g, 5,69 mmoles) en dioxano anhidro (25 ml), se le añadió una disolución 4 M de K2CO3 (7,11 ml, 28,47 mmoles). La disolución se desgasificó durante 10 min y a continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,028 moles). La mezcla de reacción se calentó a 90-95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La
10 capa orgánica se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se evaporó para obtener un residuo en bruto y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 22 (0,713 g, 78%).
6.2. Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 37
Haciendo referencia al Esquema 4, a una disolución del triflato (48) (1,0 g, 2,84 mmoles) y ácido pirazolborónico
(50) [ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-il-4-borónico] (1,15 g, 5,69 mmoles) en dioxano anhidro (25 ml), se le añadió una
20 disolución 4 M de K2CO3 (7,11 ml, 28,47 mmoles). La disolución se desgasificó durante 10 min y a continuación se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,028 moles). La mezcla de reacción se calentó a 90-95°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se evaporó para obtener un residuo bruto que se purificó mediante
25 cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 37 (0,726 g, 71%).
6.3. Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 20
30 Haciendo referencia al Esquema 5, a una disolución del triflato (48, 1,0 g, 2,84 mmoles) y ácido 3metilendioxifenilborónico (51) (0,945 g, 5,69 mmoles) en dioxano anhidro (25 ml), se le añadió una disolución 4 M de K2CO3 (7,11 ml, 28,47 mmoles). La disolución se desgasificó durante 10 min y a continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,028 moles). La mezcla de reacción se calentó a 90-95°C durante 3
35 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El producto filtrado se evaporó para obtener un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el Compuesto 20 (0,624 g, 68%).
6.4 Ejemplo 4: Efectos de Los Compuestos Dipirrólicos sobre la viabilidad de las células cancerosas en cultivos celulares
5 Para demostrar el efecto anti-oncogénico de los Compuestos Dipirrólicos, su efecto sobre la viabilidad de las células cancerosas se demostró mediante la medición de los niveles de ATP celular antes y después del tratamiento de las líneas celulares seleccionadas con Compuestos de la invención. Líneas celulares seleccionadas incluyeron células de carcinoma de cuello uterino C33A y células de cáncer de pulmón humano de células no pequeñas H1299
10 (American Type Culture Collection, de Manassas, VA USA), que se cultivaron en los medios recomendados por la American Type Culture Collection. Las líneas celulares se cultivaron en placas de microtitulación de 96 pocillos (PerkinElmer Life Sciences Inc, Boston, MA, USA) a una confluencia que les permitió llegar a la confluencia después de 4 días de crecimiento. Un día después de la siembra, las células se trataron con varias concentraciones de Compuestos. Las disoluciones de partida de los compuestos se prepararon en dimetilsulfóxido (Sigma-Aldrich Inc.,
15 St. Louis, Missouri, USA), se diluyeron en los medios recomendados y después se añadieron a las células. El dimetilsulfóxido total de las células fue de 0,1%. Después de 3 días de incubación, los niveles de ATP en las células se cuantificaron utilizando un sistema de detección ViaLight luminiscente (Bio-Whittaker, MD, USA). Los resultados se representaron con respecto a células de control no tratadas, que se ajustaron a un valor de 100. Las CI50 se determinaron utilizando una curva de respuesta a la dosis sigmoidea de ajuste óptimo con pendiente variable.
20 Como se muestra en la Tabla 4, estos compuestos eran eficaces en la disminución de los niveles celulares de ATP en las líneas celulares de cáncer H1299 y C33A. Por lo tanto, estos compuestos son tienen utilidad en los métodos de la invención, tales como el tratamiento y la prevención de cáncer e infecciones virales, respectivamente.
25 También se debe observar que para usos medicinales in vivo, la potencia no es el único factor que debe considerarse para estimar la idoneidad de un compuesto como agente farmacéutico. Otros factores tales como la toxicidad y biodisponibilidad también determinan la idoneidad de un compuesto como un agente farmacéutico. La toxicidad y la biodisponibilidad también pueden ser sometidos a ensayo en cualquier sistema de análisis conocido por los expertos en la técnica.
30 Tabla 4.
Compuesto
CI50 (mM)
H1299
C33A
1
10 10
2
10 2,5
3
10
3
4
16,6 16,6
5
10 2,2
6
8,5 6,5
7
15 9,5
8
10
8
9
21,6 10,6
10
4,6 3
11
12,5 7
12
14 15
13
40 2
Compuesto
CI50 (mM)
H1299
C33A
14
6,5 0,7
15
6,6 0,75
16
4,5 3
17
0,58 0,21
18
4 2
19
20 20
20
0,55 0,21
21
1,34 0,69
22
0,42 0,29
23
7,55 1,6
24
1,056 0,503
25
16,51 7,748
26
3,648 0,849
27
6,259 6,996
28
2,379 0,627
29
6,644 1,150
30
5,688 1,2
31
0,668 0,212
32
6,872 6,330
33
15,882 8,727
34
1,241 1,227
35
15,902 8,961
36
1,427 1,185
37
1,647 0,181
38
6,69 2,0
39
20 7,648
40
20 8,548
41
10,103 4,174
42
13,91 7,9
43
0,709 0,131
44
8,297 2,164
6.5 Ejemplo 5: Efecto del compuesto 17 sobre el crecimiento de células tumorales de próstata in vivo
Para demostrar la actividad antitumoral de la Sal Mesilato del Compuesto 17 in vivo, se realizaron experimentos en 5 ratones SCID (Charles River, MA, USA) en los que se inyectaron células cancerosas PC3 de adenocarcinoma de próstata humano. Los ratones resultantes son un modelo para un ser humano que tiene cáncer de próstata.
Las células cancerosas PC3 de adenocarcinoma prostático humano se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC). Se confirmó que estas células estaban libres de infección por micoplasma. Las células se 10 mantuvieron en Roswell Park Memorial Institute (RPMI), con un suplemento de suero bovino fetal al 10% inactivado y penicilina-estreptomicina-L-glutamina al 1%, con dióxido de carbono al 5% (CO2) a 37°C. Para la inducción del tumor prostático, las células se cultivaron a menos de 70% de confluencia en medio completo y a continuación se
recogieron con tripsina (Bio Whittaker, Rockland, ME, USA). Las células se centrifugaron después y se lavaron 2 veces en disolución de tampón fosfato (PBS) y se resuspendieron en PBS a 1,5 X 106 células/0,1 ml. Las células PC3 se trasplantaron a continuación por vía subcutánea en el flanco derecho de ratones SCID (Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA), en forma de una suspensión de células tumorales, (1,5 x 106 células en 100 µl de PBS), bajo una campana de flujo de aire laminar. Once (11) días más tarde, se midió el tamaño de cada tumor. Cuando el volumen promedio de tumor alcanzó aproximadamente 20 mm3, los ratones se asignaron al azar a grupos de 10 ratones cada uno basado en el tamaño del tumor, de manera que el tamaño medio del tumor en cada grupo fuera comparable. El tamaño y el volumen relativos del tumor se calcularon de la siguiente manera: longitud (cm) x [anchura (cm)]2/2: Hubo cuatro grupos de tratamiento de diez ratones cada uno: (a) un grupo de control negativo, (b) un grupo de control positivo y (c) un grupo tratado con 36,25 moles/kg de Sal Mesilato del Compuesto 17 (d) un grupo tratados con 72,5 moles/kg de Sal Mesilato del Compuesto 17.
Los tratamientos comenzaron el día once después del trasplante de las células PC3. La Sal Mesilato del Compuesto 17 se administró mediante inyecciones intravenosas (vena de la cola) una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis de 36,25 moles/kg o 72,5 moles/Kg. Se preparó diariamente Sal Mesilato del Compuesto 17 de nueva aportación todos los días en una disolución de vehículo de polietilenglicol 300 al 9,6%, polisorbato 20 al 0,4% y dextrosa al 5%. El grupo de control negativo fue tratado con vehículo solo. El volumen de inyección para tanto el grupo tratado con 72,5 µMoles/kg de Sal Mesilato del Compuesto 17 como para el grupo de control negativo fue de 200 µl. El volumen de inyección para el grupo tratado con 36,25 moles/kg de Sal Mesilato del Compuesto 17 fue de 100 µl. El grupo de control positivo fue tratado una vez cada 3 días durante cinco veces con cisplatino (Sigma, St. Louis, Missouri, USA) a una dosis de 3,5 mg/kg. El cisplatino se formuló en PBS en cada día de la inyección y se administró intraperitoneal (IP) en un volumen de inyección de 70 µl.
Los ratones se pesaron y los tumores midieron el día 13 y cada 2 días después de comenzar el tratamiento. La observación continuó durante 32 días después de la implantación del tumor inicial. Se representaron los cambios en el peso corporal y en el volumen del tumor calculado.
Como se muestra en la Figura 1, los ratones tratados con la Sal Mesilato del Compuesto 17 experimentaron una pérdida no significativa de peso, mientras que el grupo de control positivo tratado con cisplatino tuvo una pérdida de peso de 19% el día 27.
Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento con la Sal Mesilato del Compuesto 17 a una dosis de 36,25 moles/kg, una vez al día durante cinco días, no dio como resultado una reducción estadísticamente significativa del crecimiento del tumor en comparación con los ratones tratados sólo con vehículo. Los valores T/C los días 29 y 32 fueron de 53% y 52%, respectivamente. El tratamiento de la Sal Mesilato del Compuesto 17 a una dosis más alta de 72,5 micromoles/kg, una vez al día durante cinco días, dio como resultado una reducción del crecimiento del tumor estadísticamente significativa (p<0,01) en comparación con los ratones tratados con vehículo sólo los días 29 y 32. Los valores T/C los días 29 y 32, para el grupo tratado con la Sal Mesilato del Compuesto 17 a una dosis de 72,5 micromoles/kg, fueron de 18% y 22%, respectivamente.
Como se indica en la Figura 2, de la Sal Mesilato del Compuesto 17 a dosis mayores, reduce significativamente los tumores de próstata humanos implantados en ratones SCID, un modelo aceptado en la técnica para el cáncer de próstata humano. Por consiguiente, la Sal Mesilato del Compuesto 17 es útil para inhibir el crecimiento del cáncer de próstata y para tratar o prevenir el cáncer de próstata en un paciente, particularmente un paciente humano.
6.6. Ejemplo 6: Efecto de la Sal Mesilato del Compuesto 22 y la Sal Mesilato del Compuesto 37 sobre el crecimiento de células de tumor de cuello uterino in vivo
Para demostrar la actividad antitumoral de la sal mesilato (MS) del compuesto 22 o la sal mesilato (MS) del Compuesto 37 in vivo, se realizaron experimentos en ratones SCID/SCID CB 17 (Charles River, MA, USA) en los que se inyectaron células de cáncer de cuello uterino humano C33A. Los ratones resultantes son un modelo para un ser humano que tiene cáncer de cuello uterino.
Las células de cáncer de cuello uterino humano C33A se mantuvieron en RPMI (Hyclone, UT, USA) con un suplemento de suero fetal bovino al 10% inactivado (Bio-Whittaker, MD, USA) y penicilina-estreptomicina-Lglutamina al 1% (Gibco, NY, USA), en CO2 al 5% a 37°C, y se realizaron pases dos veces a la semana. Las células fueron cultivadas a una confluencia inferior a 70% y a continuación se recogieron con tripsina (Bio-Whittaker, MD, USA). Las células se centrifugaron a continuación y se lavaron dos veces utilizando solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se resuspendieron en PBS a 2 X 106 células por 100 µl. La viabilidad se examinó mediante tinción con azul de tripano (Gibco, NY, USA) y sólo se utilizaron los matraces con viabilidad celular mayor de 95% para los estudios in vivo.
Las células C33A se inyectaron por vía subcutánea en el flanco de ratones SCID/SCID CB17 hembra. A cada ratón se le inoculó una suspensión de 2 × 106 células tumorales por 100 µl el día cero. Hubo tres grupos de tratamiento de diez ratones cada uno: (a) un grupo de control negativo, (b) un grupo tratado con el Compuesto 22 MS y (c) un grupo tratado con el Compuesto 37 MS.
Los tratamientos comenzaron el día veintiocho después del trasplante de las células C33A. El Compuesto 22 MS se administró mediante inyecciones intravenosas (vena de la cola) una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis de 10 mg/kg. El Compuesto 37 MS se administró mediante inyecciones intravenosas (vena de la cola) una vez al día durante cinco días consecutivos a una dosis de 2,6 mg/kg. Se prepararon diariamente tanto el Compuesto 22 MS como el Compuesto 37 MS de nueva aportación en un vehículo de polietilenglicol 300 al 9,6%, polisorbato 20 al 0,4% y dextrosa al 5%. El grupo de control negativo fue tratado con vehículo solo. El volumen de inyección para los grupos tratados con el compuesto y el grupo control negativo fue de 100 µl.
Los ratones se pesaron y los tumores midieron el día 28 y cada 2 días después de comenzar el tratamiento. La observación continuó durante 51 días después de la implantación del tumor inicial. Se representaron los cambios en el peso corporal y en el volumen del tumor calculado.
As shown in Figure 3, Compound 22 MS treatment at a dose of 10 mg/kg once a day for five days resulted in a statistically significant (p=0.0024) reduction in tumor growth compared to mice treated with vehicle only. The T/C value on day 42 was 34%. As for Compound 37 MS treatment at a dose of 2.6 mg/kg once a day for five days resulted in a statistically significant (p<0.0001) reduction in tumor growth compared to mice treated with vehicle only. The T/C value on day 42 was 31%. Por término medio, no se observaron cambios significativos en el peso corporal en ninguno de los grupos.
Como se muestra en la Figura 3, el tratamiento con el Compuesto 22 MS a una dosis de 10 mg/kg una vez al día durante cinco días dio como resultado una reducción estadísticamente significativa (p=0,0024) del crecimiento del tumor en comparación con los ratones tratados solo con vehículo. El valor T/C el día 42 fue de 34%. En cuanto al tratamiento con el Compuesto 37 MS a una dosis de 2,6 mg/kg una vez al día durante cinco días dio como resultado una reducción estadísticamente significativa (p=0,0001) del crecimiento del tumor en comparación con los ratones tratados solo con vehículo. El valor T/C el día 42 fue de 31%. Como promedio, no se observaron cambios significativos en el peso corporal en ninguno de los grupos.
Como se indica en la Figura 3, el Compuesto 22 MS y el Compuesto 37 MS redujo significativamente los tumores de cuello uterino humanos implantados en ratones SCID, un modelo aceptado en la técnica para cáncer de cuello uterino humano. Por lo tanto, el Compuesto y Compuesto son útiles para inhibir el crecimiento del cáncer de cuello uterino y para tratar o prevenir el cáncer de cuello uterino en un paciente, particularmente un paciente humano.
El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos que se pretende que ilustren unos pocos aspectos de la invención. Por supuesto, resultarán evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en los ejemplos y se pretende que queden dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto: (a) que tiene la Fórmula
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
    en donde R1 es -H, alquilo C1-C8 o -OH; R2 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH,-S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de átomos de carbono de 3 a 12 miembros monocíclico y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno nitrógeno y azufre, -OR12 -CH2OR10, -0(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O- C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos cada uno de ellos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R3 es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, -C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2 o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos cada uno de ellos, se ensamblan para formar un anillo de 5 a 9 miembros; R4 es halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -N3, -COOH, - C(O)NH2, -SH, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, oxialquilo C1-C10, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, hidroxialquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7, arilo, arilalquilo C1-C10, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, -CH2OR10, -O(CH2)nOR10, -C(O)R10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)n-R10, -O-C(O)OR10, -O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R10, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10, -NR10C(S)N(R10)2; R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, alquilo C1-C8, o -O-(alquilo C1-C8); R7 y R8 son independientemente -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo C1-C5), -N(alquilo C1-C5)2, -NH(fenilo), N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, alquilo C1-C8, -O-(alquilo C1-C8), -(alquilo C1-C8)-OH, -Obencilo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C12, fenilo, naftilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, -OR10, - CH2OR10, -O(CH2)nR10, -O(CH2)nOR10, - CH2O(CH2)nOR10, -O-C(O)R10, -C(O)(CH2)nR10, -C(O)R10, -OC(O)OR10,-O-C(O)NHR10, -O-C(O)N(R10)2,-C(O)N(R10)2, -C(O)OR10, -C(O)NHR10, -S-R10, -SOR10, -S(O)2R10, -NHC(O)R10, -NHSR10, -NHSOR10, -NHS(O)2R10, O-C(S)R10, O-C(S)OR10, O-C(S)NHR10, O-C(S)N(R10)2, -C(S)OR10, -C(S)NHR10, -C(S)N(R10)2, -NHC(S)R10, -NR10C(S)R14, -NHC(S)NHR10, -NHC(S)N(R10)2, -NR10C(S)NHR10 o - NR10C(S)N(R10)2; R9 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C12, arilo, (aril)alquilo C1-C10 o un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico seleccionado entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; con la condición de que R2, R3, R4, R7, R8 o R9 no es pirrol o indol; cada uno de R10 es independientemente -H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; R12 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclo de 3 a 12 miembros, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; cada n es independientemente un número entero que oscila de 0 a 6; y
    en donde cuando R2 es etilo, R4 es distinto de -H, o cuando R9 es etilo, R7 es distinto de -H; y
    en donde
    5 cada uno de dicho alquilo C1-C8 está insustituido o está sustituido con uno o más grupos halógeno, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-C8), fenilo o naftilo; cada uno de dichos arilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C7 , -O-bencilo y fenilo está insustituido o sustituido; y cada uno de dicho alquenilo C2-C8 está insustituido o sustituido con un grupo fenilo o naftilo; o
    10 (b) que es un compuesto seleccionado entre 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27];
    15 2-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5- dimetil-1H-pirrol [31]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; y 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
  2. 2.
    La composición de la reivindicación 1, en donde cada n es un número entero de 1 a 6.
  3. 3.
    La composición de la reivindicación 1, en donde R7 es -O-(alquilo C1-C8).
    25 4. La composición de la reivindicación 3, en donde R7 es -OCH3.
  4. 5. La composición de la reivindicación 1, en donde R2 y R4 son independientemente alquilo C1-C10.
  5. 6. La composición de la reivindicación 5, en donde R2 y R4 son ambos -CH3. 30
  6. 7.
    La composición de la reivindicación 1, en donde R3 es -H.
  7. 8.
    La composición de la reivindicación 1, en donde R8 es -H.
    35 9. La composición de la reivindicación 1, en donde R1 es -H.
  8. 10. La composición de la reivindicación 1, en donde R7 es -O-(alquilo C1-C8), sustituido con fenilo.
  9. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde R7 es -O-bencilo, opcionalmente insustituido. 40
  10. 12. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula
    en donde R9 es cicloalquilo C3-C12, arilo, (aril)alquilo C1-C10 o aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo,
    45 oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituido; y R7 es -O-(alquilo C1-C8) o -ORn, en donde Rn es arilo.
    50 13. La composición de la reivindicación 12, en donde R9 es arilo o aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos. 42
  11. 14. La composición de la reivindicación 13, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo sustituidos y no sustituidos.
  12. 15. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5-fenil)-2H-pirrol [1]; 5-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [2]; 2-((5-(2,4-difluorofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [3]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 5-(4-fluorofenil)-3-metoxi- 2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [5]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-2-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [6]; 2-((5-(5-bromotiofen-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [7]; N-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-fenil-metilsulfonamida [8]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [9]; 5-metoxi-2-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [11]; 2-((3-metoxi-5-(3-nitrofenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [12]; 2-((5-(furan-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [13]; 2-((5-(furan-3-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [14]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-3-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [15]; 2-((3-metoxi-5-(2,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [16]; 2-((3-metoxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [17]; 2-((3-metoxi-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [18]; 2-((3-metoxi-5-(2,5-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [19]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [21 ]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-N, N-dimetilbencenamina [22]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[d][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [24]; (4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona [25]; 2-((5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [26]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [28]; 2-((5-(4-bromofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [29]; 2-metoxi-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [30]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 2,4-dimetoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [32]; 2-cloro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [33]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [35]; 2-((5-(4-(isopropiltio)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [36]; 1-bencil-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-1H-pirazol [37]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenol [38]; 2-fluoro-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [39]; 2-fluoro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [40]; 2-((5-(4-(terc-butoximetil) fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [41]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [42]; 3-(benciloxi)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [43]; o 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
  13. 16. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende al menos otro agente quimioterapéutico.
  14. 17. La composición de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal mesilato.
  15. 18. Un compuesto de fórmula Ia o Ib como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento de cáncer en un paciente o para su uso en la inhibición o reducción del crecimiento de una célula cancerosa en donde la célula cancerosa se pone en contacto con el compuesto.
  16. 19. Uso de un compuesto de fórmula Ia o Ib como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente o para inhibir o reducir el crecimiento de una célula cancerosa en donde la célula cancerosa se pone en contacto con el compuesto .
  17. 20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo, cuyo compuesto es (a) de fórmula
    en donde R9 es cicloalquilo C3-C12, arilo, arilalquilo C1-C10 o un heterociclo monocíclico de 3 a 12 miembros seleccionado entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos; y R7 es -O-(alquilo C1-C8) o -ORn, en donde Rn es arilo; donde cada uno de dichos alquilo C1-C8 está insustituido o sustituido con uno o más grupos halógeno, -NH2, -OH, -O(alquilo C1-C8), fenilo o naftilo; cada uno de dichos arilo está insustituido o sustituido; o
    (b) se selecciona entre 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 2-((5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; y 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44].
  18. 21.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R9 es arilo o un heterociclo de 3 a 12 miembros.
  19. 22.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R9 es arilo seleccionado de fenilo, antrilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrilo y naftilo sustituidos y no sustituidos.
  20. 23.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R9 es un heterociclo de 3 a 12 miembros seleccionado del grupo que consiste de aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo y pirimidinilo sustituidos o no sustituidos.
  21. 24.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, quinolinilo, tienilo, benzotiofenilo, furilo, naftilo, piridinilo, dihidrobenzofuranilo, pirimidinilo, dihidrooxazinilfenilo, y pirazolilo sustituidos y no sustituidos.
  22. 25.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R7 es -O-(alquilo C1-C8).
  23. 26.
    El compuesto de la reivindicación 25, en donde R7 es -OCH3.
  24. 27.
    El compuesto de la reivindicación 25, en donde R7 es -O-(alquilo C1-C8) sustituido con fenilo.
  25. 28.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde R7 es -O-bencilo, opcionalmente sustituido.
  26. 29.
    El compuesto de la reivindicación 20, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5-fenil)-2H-pirrol [1]; 5-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [2]; 2-((5-(2,4-difluorofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [3]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)quinolina [4]; 5-(4-fluorofenil)-3-metoxi-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [5]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-2-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [6];
    2-((5-(5-bromotiofen-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [7]; N-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il) - fenil-metilsulfonamida [8]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [9]; 5-metoxi-2-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)benzaldehído [11]; 2-((3-metoxi-5-(3-nitrofenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [12]; 2-((5-(furan-2-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [13]; 2-((5-(furan-3-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [4]; 2-((3-metoxi-5-(tiofen-3-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [15]; 2-((3-metoxi-5-(2,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [16]; 2-((3-metoxi-5-(3,4-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [17]; 2-((3-metoxi-5-(2, 3,4-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [18]; 2-((3-metoxi-5-(2,5-dimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [19]; 2-((S-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [20]; 2-((5-(4-(2-(pirrolidin-1-il) etoxi) fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [21]; 4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-N, N-dimetilbenzenamina [22]; 2-((5-(2,3-dihidrobenzo[b][L, 4]dioxina-7-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil) - 3,5-dimetil-1H-pirrol [23]; 2-((3-metoxi-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [24]; (4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona [25],. 2-((5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [26]; 2-((3-metoxi-5-(2-metoxinaftalen-6-il)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [27]; 2-((3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [28]; 2-((5-(4-bromofenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [29]; 2-metoxi-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [30]; 2-((5-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [31]; 2,4-dimetoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [32]; 2-cloro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [33]; 3,4-dihidro-7-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)-4-metil-2[H]-benzo[b][1,4]oxazina [34]; 5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)pirimidina [35]; 2-((5-(4-(isopropiltio)fenil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [36]; 1-bencil-4-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-PYN-ol-2-il)-1H-pirazol [37]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)fenol [38]; 2-fluoro-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [39]; 2-fluoro-3-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [40]; 2-((5-(4-(terc-butoximetil) pheriil)-3-metoxi-2H-pirrol-2-iliden)metil)-3,5-dimetil-1H-pirrol [41]; 2-metoxi-5-(4-metoxi-5-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-5H-pirrol-2-il)piridina [42]; 3-(benciloxi)-5-(3,4-dimetoxifenil) - 2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [43]; 5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-(benciloxi)-2-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2H-pirrol [44], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 30. El compuesto de la reivindicación 20, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es la sal mesilato.
  28. 31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30 para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
  29. 32. Una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30 o una sal farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de una infección viral en un sujeto o para uso en la inhibición o la reducción de la infectividad de un virus en un sujeto.
  30. 33. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30 o una sal farmacéuticamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un sujeto o la inhibición o la reducción de la infectividad de un virus en un sujeto.
  31. 34. Un método no terapéutico de identificación de un compuesto útil para el tratamiento del cáncer, comprendiendo dicho método:
    (a) poner en contacto una célula cancerosa con un compuesto de fórmula Ia como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    (b) poner en contacto la célula cancerosa con un segundo compuesto, en donde el segundo compuesto es útil para el tratamiento de cáncer si el primer compuesto es más citotóxico para la célula cancerosa en presencia del segundo compuesto que en su ausencia.
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