JP2006515560A - 癌の治療に有用な化合物、その組成物、およびそれを用いる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には、リガーゼ活性のモジュレーションに有用である新規な化合物および医薬品組成物に関する。本発明はさらに、癌、新生物障害、急性もしくは慢性腎不全、炎症障害、免疫障害、心臓血管疾患、老化作用、または感染症を治療または予防する方法であって、その必要のある患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法に関する。本発明はさらに、細胞、血液、組織、もしくは器官の保存剤としての、または幹細胞をモジュレートする作用剤としての、本発明の化合物の使用に関する。
ユビキチン媒介タンパク質分解は、p27、p53、p300、サイクリン、E2F、STAT-1、c-Myc、c-Jun、EGFレセプター、IkBa、NfkB、およびb-カテニンをはじめとする多くの細胞内調節タンパク質の破壊を制御する非リソソームタンパク質分解の重要な経路である(Pagano (1997) FASEB J. 11:1067)。ユビキチンは、真核細胞中に存在する高度に保存された76アミノ酸ポリペプチドである。ユビキチン経路は、標的基質へのポリユビキチン鎖の共有結合を引き起こし、次に、この標的基質を多触媒性プロテアソーム複合体により分解する(Goldberg et al. (1995) Science 269:682-685)。タンパク質ユビキチン化を調節する多くの段階が知られている。最初に、ユビキチン活性化酵素(E1)は、ユビキチンとの高エネルギーチオエステル結合の形成を触媒し、次に、このユビキチンを多くのユビキチンコンジュゲート化酵素のうちの1つの反応性シスチン残基に転移させる。標的タンパク質中のe-アミノ基または反応性リシン残基へのユビキチンの最終的転移は、ユビキチンリガーゼ(E3)タンパク質を用いる必要のない反応で起こる。
世界中で約2000万人の成人および子供が癌に冒されており、今年は、900万人を超える新患者が診断されるであろう(International Agency for Research on Cancer; www.iarc.fr)。American Cancer Societyによれば、今年、約563,100人のアメリカ人が癌で死亡すると予想される(1日あたり1500人)。1990年以来、米国内だけで、約500万人の生命が癌により失われ、約1200万人の新患者が診断された。
本発明は、式(I):
で示される化合物(そのプロドラッグ、包接体、水和物、溶媒和物、多形体、および製薬上許容される塩を含む)のような本発明の化合物に関する。
4.1. 定義
本明細書中で使用する場合、「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、たとえば、非霊長類(たとえば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、もしくはモルモット)または霊長類(たとえば、サルおよびヒト)、最も好ましくはヒトを意味する。
「ハロアルキル」とは、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(ここで、アルキルは、先に定義したとおりである)を意味し、たとえば、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-(CH2)2Br、-(CH2)2I、-CF3、-CH2CF3、-(CH2)2CF3などが挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、-O-(低級アルキル)(ここで、低級アルキルは、先に定義したとおりである)を意味する。
「アミノアルキル」とは、-(アルキル)-NH2(ここで、アルキルは、先に定義したとおりである)を意味し、たとえば、CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2などが挙げられる。
「フェニルに縮合したヘテロ環」とは、フェニル環の2個の隣接した炭素原子でフェニル環に結合されたヘテロ環(ここで、ヘテロ環は、先に定義したとおりである)を意味する。
「ヒドロキシ」とは、-OHを意味する。
「スルホニルアルキル」とは、-SO2-(アルキル)(ここで、アルキルは、先に定義したとおりである)を意味し、たとえば、-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3などが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「治療」という用語には、原発性、局所性、または転移性の癌組織を根絶、除去、改善、または抑制すること;および癌の進展を最小化または遅延することが包含される。
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物のような本発明の化合物ならびにそのプロドラッグ、包接体、水和物、溶媒和物、多形体、および製薬上許容される塩に関する。
他の実施形態では、式(I)で示される化合物は、QがHである化合物である。
他の実施形態では、pは、1または2である。さらなる実施形態では、pは、2である。
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
X'は、H、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物のような本発明の化合物ならびにそのプロドラッグ、包接体、水和物、溶媒和物、多形体、および製薬上許容される塩に関する。
他の実施形態では、式(II)で示される化合物は、QがHである化合物である。
他の実施形態では、式(II)で示される化合物は、X、X'、U、またはWのうちの1つがHでない化合物である。
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;そして
qは、0〜5である〕
で示される化合物のような本発明の化合物ならびにそのプロドラッグ、包接体、水和物、溶媒和物、多形体、および製薬上許容される塩に関する。
他の実施形態では、式(III)で示される化合物は、QがHである化合物である。
他の実施形態では、式(III)で示される化合物は、Zのα位の炭素が両方とも無置換である化合物である。さらなる実施形態では、式(III)で示される化合物は、Zのα位の炭素が両方とも置換されている化合物である。さらなる実施形態では、式(III)で示される化合物は、Zのα位の炭素が両方とも二置換されている化合物である。さらなる実施形態では、式(III)で示される化合物は、Zのα位の炭素が両方とも一置換されている化合物である。さらなる実施形態では、式(III)で示される化合物は、Zのα位の炭素の一方が二置換されておりかつZのα位の炭素の他方が一置換されている化合物である。
本発明の化合物は、市販の出発物質ならびに従来の有機反応および試薬を用いて調製することができる。
本発明の化合物は、一般的には、当業者であれば以下のスキームI〜IIIに示されるように調製することができる。
本発明の化合物は、獣医学および人間医学で有利に利用できる。たとえば、本発明の化合物は、癌、新生物障害、急性もしくは慢性腎不全、炎症障害、免疫障害、心臓血管疾患、化学療法もしくは放射線療法の副作用、老化作用、または感染症を治療または予防するのに有用である。本発明の化合物はまた、癌細胞または新生物細胞の増殖の阻害にも有用である。
当技術分野で公知であるかまたは本明細書に記載されているさまざまなアッセイを用いて、本発明の化合物が、腫瘍細胞増殖、細胞形質転換および腫瘍発生をin vitroおよびin vivoで阻害することを実証することが可能である。そのようなアッセイでは、癌細胞系の細胞または患者由来の細胞を用いることができる。当技術分野で周知の多くのアッセイを用いて、そのような生存および/または増殖を評価することができる。たとえば、(3H)-チミジン取込みを測定することにより、直接細胞計数により、プロトオンコジーン(たとえば、fos、myc)または細胞周期マーカー(Rb、cdc2、サイクリンA、D1、D2、D3、もしくはE)のような既知の遺伝子の転写、翻訳、または活性の変化を検出することにより、細胞増殖をアッセイすることができる。そのようなタンパク質およびmRNAならびに活性のレベルは、当技術分野で周知の任意の方法により決定することができる。たとえば、市販の抗体を用いて、ウェスタンブロット法または免疫沈降法のような公知の免疫診断法により、タンパク質を定量することができる(たとえば、多くの細胞周期マーカー抗体がSanta Cruz, Inc.から市販されている)。mRNAは、当技術分野で周知かつ常用的な方法、たとえばノーザン分析、RNアーゼ保護、逆転写と組み合わせたポリメラーゼ連鎖反応などによって定量することができる。細胞生存能力は、当技術分野で公知のトリパンブルー染色または他の細胞死マーカーもしくは生存マーカーにより評価することができる。分化は、モルホロジーなどの変化に基づいて視覚的に評価することができる。
移行上皮癌の器官培養物(Booth et al., 1997, Lab Invest. 76:843-857)およびラット進行モデル(Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44);ならびに白血病およびリンパ腫の樹立細胞株(Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol. 65:309-317)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
当技術分野で公知であるかまたは本明細書に記載されているアッセイを用いて、本発明の化合物がp27のユビキチン化をin vitroで阻害することを実証することが可能である。例示的なin vitroアッセイがAlessandriniら((1997) Leukemia 11:342-345)により報告されている。このアッセイでは、精製された組換えヘキサヒスチジンタグづけp27(p27-his6)をユビキチン化の基質として使用し、ウサギ網状赤血球溶解物(RRL)をユビキチン化酵素およびプロテアソーム複合体の供給源として使用する。阻害剤を用いたときと用いないときのユビキチン化の度合を比較することにより、阻害剤の効力を決定することができる。
有効量の本発明の化合物を投与することにより、癌または新生物疾患、たとえば、限定されるものではないが、新生物、腫瘍、転移、または無制御な細胞増殖により特性づけられる任意の疾患もしくは障害を治療または予防することができる。一実施形態では、有効量の1種以上の本発明の化合物または製薬上許容されるその塩を含む組成物を投与する。
化学療法剤および他の抗癌剤
放射線: γ放射線
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード類: シクロホスファミド
イホスファミド
トロホスファミド
クロラムブシル
ニトロソウレア類: カルムスチン(BCNU)
ロムスチン(CCNU)
アルキルスルホネート類 ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン類: ダカルバジン
白金含有化合物: シスプラチン
カルボプラチン
植物アルカロイド類
ビンカアルカロイド類: ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド類: パクリタキセル
ドセタキソール
DNAトポイソメラーゼ阻害剤
エピポドフィロトキシン(epipodophyllin)類:
エトポシド
テニポシド
トポテカン
9-アミノカンプトテシン
イリノテカン(Campto(登録商標))
クリスナトール
マイトマイシン(mytomycin)類:
マイトマイシン(mytomycin)C マイトマイシン(mytomycin)C
抗代謝剤
抗葉酸剤:
DHFR阻害剤: メトトレキセート
トリメトレキセート
IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤: ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
EICAR
リボヌクレオチド(ribonuclotide)レダクターゼ阻害剤:
ヒドロキシウレア
デフェロキサミン
ピリミジン類似体:
ウラシル類似体 5-フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルリジン
ラチトレキセド
シトシン類似体 シタラビン(ara C)
シトシンアラビノシド
フルダラビン
プリン類似体: メルカプトプリン
チオグアニン
ホルモン療法剤
レセプターアンタゴニスト:
抗エストロゲン剤 タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
LHRHアゴニスト: ゴセレリン(goscrclin)
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン剤: フルタミド
ビカルタミド
レチノイド/デルトイド
ビタミンD3類似体: EB 1089
CB 1093
KH 1060
光力学的治療剤: ベルトポルフィン(BPD-MA)
フタロシアニン
光増感剤Pc4
デメトキシ-ヒポクレリンA
(2BA-2-DMHA)
サイトカイン類: インターフェロン-α
インターフェロン-γ
腫瘍壊死因子
その他:
イソプレニル化阻害剤: ロバスタチン
ドーパミン作動性神経毒: 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン
細胞周期阻害剤: スタウロスポリン
アクチノマイシン類: アクチノマイシンD
ダクチノマイシン
ブレオマイシン類: ブレオマイシンA2
ブレオマイシンB2
ペプロマイシン
アントラサイクリン類: ダウノルビシン
ドキソルビシン(アドリアマイシン)
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
MDR阻害剤: ベラパミル
Ca2+ATPアーゼ阻害剤: タプシガルギン
TNF-α阻害剤/
血管新生阻害剤 サリドマイド
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド
(SelCIDTM)
ImiDsTM
RevimidTM
ActimidTM
本発明の化合物を投与することにより治療できるかまたは予防できる癌または新生物疾患および関連障害としては、頭部、頸部、眼、皮膚、口腔、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、S状結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、精巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、または副腎の癌、さらには以下の表2に列挙されている癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない(そのような障害の総説に関しては、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphiaを参照されたい)。
癌および新生物障害
白血病
急性白血病
急性リンパ性白血病
急性骨髄性白血病
骨髄芽球性
前骨髄球性
骨髄単球性
単球性
赤白血病
慢性白血病
慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病
慢性リンパ性白血病
真性赤血球増加症
胃癌
リンパ腫(悪性および非悪性)
ホジキン病
非ホジキン病
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
重鎖病
充実性腫瘍
肉腫および癌腫
繊維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
膵臓癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
扁平上皮癌
口腔扁平上皮癌
肝細胞癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭状癌
乳頭状腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支原性癌
腎細胞癌
肝癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎生期癌
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮頸腺癌
子宮癌
精巣腫瘍
肺癌
小細胞肺癌
非小細胞肺腺癌
膀胱癌
上皮癌
神経膠腫
悪性神経膠腫
多形性膠芽腫
星状細胞神経膠症
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽腫
本発明の化合物を投与することにより治療できるかまたは予防できる感染症および関連障害としては、表3に列挙されているものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
感染症
細菌性疾患:
ジフテリア(Diptheria)
百日咳
潜在性菌血症
尿路感染症
胃腸炎
蜂巣炎
喉頭蓋炎
気管炎
アデノイド肥大
咽頭後膿瘍
膿痂疹
膿瘡
肺炎
心内膜炎
化膿性関節炎
肺炎球菌
腹膜炎
細菌
髄膜炎
急性化膿性髄膜炎
尿道炎
子宮頸管炎
直腸炎
咽頭炎
耳管炎
副睾丸淡
リステリア症
炭疽菌
ノカルジア症
サルモネラ症
腸チフス
赤痢
結膜炎(Conjuntivitis)
静脈洞炎
ブルセラ症
野兎病(Tullaremia)
コレラ
腺ペスト
破傷風
壊死性腸炎
アクチノミセス症
混合嫌気性感染
梅毒
回帰熱
レプトスピラ症
ライム病
鼠咬症
結核
リンパ節炎
癩病
全身性真菌性疾患:
ヒストプラスマ症(Histoplamosis)
コクシジオイデス症(Coccicidiodomycosis)
ブラストミセス症
スポロトリクム症
クリプトコッカス症(Cryptococcsis)
全身性カンジダ症
アスペルギルス症
ムコール症
菌腫
クロモミセス症
リケッチア性疾患:
発疹チフス
ロッキー山紅斑熱
エールリヒア症
東半球ダニ媒介性リケッチア症
リケッチア痘
Q熱
バルトネラ症
クラミジア性疾患
クラミジア症
クラミジア肺炎
トラコーマ
封入体性結膜炎
寄生虫性疾患:
マラリア
バベシア病
アフリカ睡眠病
シャーガス病
リーシュマニア症
ダムダム熱
トキソプラズマ症
髄膜脳炎
角膜炎
アメーバ症
ジアルジア症
クリプトスポリジウム症(Cryptosporidiasis)
イソスポーラ症
サイクロスポーラ症
微胞子虫病
回虫症
鞭虫感染症
鉤虫感染症
線虫感染症
眼幼虫移行症
旋毛虫病
メジナ虫症
リンパ性糸状虫症
ロア糸状虫症
河川盲目症
イヌ糸状虫感染症
住血吸虫症
水泳性痒疹
東洋肺吸虫症
肝吸虫症
肝蛭症
肥大吸虫症
オピストルキス感染症
条虫症
包虫症
多包虫症
ウイルス性疾患:
麻疹
亜急性硬化性全脳炎
風邪
耳下腺炎
風疹
バラ疹
第五病
水痘
呼吸合包体ウイルス感染症
クルップ
細気管支炎
伝染性単核球症
小児麻痺
ヘルパンギーナ
手足口病
ボルンホルム病
無菌性髄膜炎
心筋炎
心膜炎
胃腸炎
後天性免疫不全症候群(AIDS)
ライ症候群
原因不明熱
川崎病
蟯虫寄生
インフルエンザ
気管支炎
ウイルス性「歩行性」肺炎
急性熱性呼吸器疾患
急性咽頭結膜熱
流行性角結膜炎
1型単純ヘルペスウイルス(HSV-1)症
2型単純ヘルペスウイルス(HSV-2)症
帯状疱疹
サイトメガロ封入体疾患
狂犬病
進行性多病巣性白質脳症
プリオン病
クールー病
致死性家族性不眠症
クロイツフェルト-ヤコブ病
ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病
熱帯性痙性不全対麻痺
西部ウマ脳炎
カリフォルニア脳炎
セントルイス脳炎
黄熱病
デング熱
リンパ球性脈絡髄膜炎
ラッサ熱
出血熱
ハンタウイルス(Hantvirus)肺症候群
マールブルグウイルス感染症
エボラウイルス感染症
天然痘
性感染性疾患:
淋病
梅毒
性器カンジダ症
軟性下疳(Chancoid)
亀頭包皮炎
陰部疱疹
性器疣贅
性感染性腸管感染症
本発明の化合物を投与することにより治療できるかまたは予防できる炎症疾患および関連障害としては、慢性関節リウマチ、結合組織疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および回腸炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を投与することにより治療できるかまたは予防できる心臓血管疾患および関連障害としては、高コレステロール血症、動脈性高血圧、動脈硬化症、冠状動脈疾患、不整脈、弁膜性心疾患、心内膜炎、および心膜疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を投与することにより治療できるかまたは予防できる免疫障害としては、アレルギー、喘息、慢性肉芽腫症、自己免疫障害、ヴェゲナー肉芽腫症、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、1型糖尿病、慢性関節リウマチ、移植片対宿主疾患、リウマチ性心疾患、およびディジョージ奇形が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
細胞増殖の阻害剤として本発明の化合物を使用すれば、患者で使用するのに好適な条件で、血液、組織、または器官を保存するのに有用な作用剤として役立つ。とくに、本発明の化合物は、低温保存、たとえば、液体窒素凍結、、ドライアイス凍結、氷水凍結、またはコールドパック凍結される細胞、血液、組織、器官、または生物の寿命を伸ばすのに役立つ。
以下の実施例は、本発明の理解に役立てるべく記載されたものであり、当然のことながら、本明細書に記載および特許請求された本発明をなんら限定するものではない。当業者の理解の範囲内にある現在知られているかまたは後で開発されるすべての等価物による置換、さらには処方の変更または実験デザインの小変更のような本発明の変形例は、本明細書に組み入れられている本発明の範囲内にあるとみなされる。
カラム: YMC Pack-Pro C18 250mm×4.6mm ID
トータルランタイム20分、指定のグラジエント条件0〜10分、アイソクラティック条件10〜20分
検出波長214nm、254nm、および290nm
グラジエント: 25〜75%アセトニトリル-水/0.1% TFA
25〜95%アセトニトリル-水/0.1% TFA
メシチルオキシド(11.6mmol)および水性ホルムアルデヒド(11.6mmol)を合わせて165℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、エチルアセテートとブラインとの間で分配させ、硫酸ナトリウムで脱水し、そして蒸発させて油を得た。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてエチルアセテート-ヘキサン(1:9)で溶出させ、油を得た。油をクロロホルム(250ml)に溶解させ、amberlyst 15樹脂(11g)を添加し、混合物を約16時間攪拌した。濾過および蒸発を行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてジエチルエーテル-ヘキサン(1:9)で溶出させ、所望の生成物を得た。
0℃のTHF(80ml)中の水素化ナトリウム(23.8mmol)に、トリメチルホスホノアセテート(22.86mmol)を添加した。反応混合物を15分間攪拌し、THF(20ml)中の実施例1(A)(20.6mmol)の溶液を添加した。周囲温度で20時間後、塩化アンモニウム水溶液を添加することにより反応を停止させた。エチルアセテートで抽出し、脱水し(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてエチルアセテート-ヘキサン(1:5)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
エチルアセテート(35ml)中の実施例1(B)(17.9mmol)に10%バナジウム担持カーボン(10mol%)を添加し、次に、水素化処理に付した。周囲温度で3時間後、触媒を濾別し、次に、反応混合物を真空中で蒸発させ、所望の物質を得た。
-78℃のTHF(10ml)中のジ-イソプロピルアミン(22.5mmol)に、ブチルリチウム(22.4mmol)を添加し、反応系を0℃に5分間加温し、その後、-78℃に再冷却させた。次に、THF(25ml)中の実施例1(C)(16.1mmol)の溶液を、あらかじめ形成しておいたLDA溶液に徐々に添加した。-78℃で1時間後、ベンジルブロミド(17.6mmol)を添加し、30分間にわたり反応混合物を周囲温度に加温した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、続いて蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてエチルアセテート-ヘキサン(1:3)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
-78℃のジクロロメタン(35ml)中の実施例1(D)(10.9mmol)の溶液に、1.0M DIBAL(27.0mmol)を添加した。ただちに反応系を周囲温度に加温し、その時点で1N HC1を用いて反応を停止させた。エチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、続いて蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
ジクロロメタン(40ml)中の実施例1(E)(10.4mmol)の溶液にジ-イソプロピルエチルアミン(15.5mmol)を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド(11.6mmol)を添加した。2時間後、反応系を水とエチルアセテートとの間で分配させ、1N HCl、ブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
DMF(20ml)中の実施例1(F)(9.90mmol)の溶液にナトリウムシアニド(10.6mmol)を添加した。反応系を100℃で6時間攪拌し、その後、水とエチルアセテートとの間で分配させ、ブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、そして蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてジエチルエーテル-ヘキサン(1:1)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
0℃のTHF(40ml)中の実施例1(G)(8.37mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(11.85mmol)を添加した。反応系を16時間攪拌して周囲温度に加温し、その後、水(0.45ml)、3N NaOH(0.45ml)、水(1.3ml)を逐次添加することにより反応を停止させた。反応系をCelite(登録商標)に通して濾過し、蒸発させ、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてエチルアセテート:メタノール:水酸化アンモニウム(90:10:1)で溶出させることにより精製し、所望の生成物を得た。
ジクロロメタン(5ml)中の実施例1(H)(1.09mmol)の溶液に、硫酸マグネシウムおよび4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(1.09mmol)を添加し、反応系を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濾過して硫酸マグネシウムを除去し、蒸発させ、粗製イミン生成物を得た。これをただちにメタノール(5ml)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(4.20mmol)を添加した。水を添加することにより反応を停止させ、小体積になるまで蒸発させ、そしてエチルアセテートで抽出した。ブライン洗浄および脱水(硫酸ナトリウム)を行った後、蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)にかけてエチルアセテート:メタノール:水酸化アンモニウム(90:10:1)で溶出させることにより精製し、所望の遊離塩基を得た。ジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル中のHCl(ガス)の溶液を添加することにより、沈殿を生成させた。これを濾別し、アセトンで摩砕し、続いて煮沸プロパン-2-オールから固体を再結晶させることにより、白色の固体として所望の二塩酸塩を得た:m.p. 191-193℃; C 66.80 H 8.62 N 5.99 Cl 15.17 % (C26H38N20.2HClに対する計算値) 実測値 C66.94 H 8.45 N 5.92 Cl 14.95 %; HPLC: 9.00 mins (25-75%); MS (e/z): 395 (M+1).
当業者であれば、実施例1に対して概説された手順に従って、中間体1(A)〜1(H)、市販品の置換酢酸、置換酢酸エステル、または環状ケトンのいずれかを用いて、本発明の化合物の例示的実施例である以下の実施例を、以上に概説したプロトコールにより調製しうる。
MDA-435細胞において実施例1の化合物がG1期停止を誘導することを実証するin vitroアッセイ方法
MDA-435ヒト乳癌細胞において本発明の化合物が細胞周期停止を誘導することを実証するために、in vitro細胞周期アッセイを使用した。24時間にわたり血清欠乏状態にすることにより腫瘍細胞を同期化させ、次に、実施例1の化合物((4-{[3-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4-フェニル-ブチルアミノ]-メチル}-フェニル)-ジメチル-アミン)(ChemBridge Corporationから取得; HPLC:20〜100%グラジエント:アセトニトリル/水/1%トリフルオロ酢酸で単一ピーク)または媒体(ジメチルスルホキシド)のいずれかと共に10%血清を細胞培養物に添加することにより同期化を解除した。細胞を採取し、50mg/mlのヨウ化プロピジウムを含む0.04%ジギトニン使用液で染色した。DNA含有量をFlow Cytometry(Coulter)により分析した。Coulter EPICS(登録商標)XLTM Cytometer用のExpo 32-ADC Software(バージョン1.1B(2001))を用いて、各期の細胞の数を決定した。
実施例1の化合物で処理されたMDA-435ヒト乳癌細胞は、媒体で処理されたものよりも、G0/G1期からS期への移行が効率的に阻害された(媒体で処理された細胞では期移行が28%阻害されたのに対して、実施例1の化合物で処理された細胞では期移行が38%阻害された)。このように、本発明の化合物の例示的実施例である実施例1の化合物は、細胞周期を有意に停止させるので、ヒト乳癌を治療または予防するのに有用である。
MDA-435腫瘍細胞において実施例1の化合物がアポトーシスを誘導することを実証するin vitroアッセイ
方法
MDA-435ヒト乳癌細胞を媒体またはさまざまな用量の実施例1の化合物のいずれかで処理した。細胞を採取し、ApoAlert Annexin V-FITCアポトーシスキット(Clonetech, BD)を用いてFlow CytometryによりAnnexin V-FITCおよびPIで染色した。EPICS(登録商標) XLTMおよびXL-MCL, System IITM Software(バージョン1.0 (1996))を用いて、アポトーシス細胞のパーセントを決定した。
実施例1の化合物は、用量依存的に細胞集団の30%までアネキシンV-FITC染色の強度を増大させる。アネキシンVは、ホスファチジルセリン(PS)に対して強い親和性を有する36kDのCa2+タンパク質である。非アポトーシス細胞では、ほとんどのPS分子は、原形質膜の内層に局在化される。アポトーシス時、PSは、膜の外層に再分布する。PSの外層分布は、蛍光色素に結合されたアネキシンVにより検出することができる。このことから、本発明の化合物の例示的実施例である実施例1の化合物がアポトーシスを誘導し、したがって、癌(とくに、ヒト乳癌)を治療または予防するのに有用であることが実証される。
Claims (24)
- 癌または新生物疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - 前記癌が、乳房、卵巣、精巣、前立腺、頭部、頸部、眼、皮膚、口腔、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、S状結腸、直腸、胃、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、または副腎の癌である、請求項1に記載の方法。
- 癌細胞または新生物細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞または新生物細胞を有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩に接触させることを含む、上記方法。 - 急性もしくは慢性腎不全、炎症疾患、老化作用、感染症、免疫障害、または心臓血管疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - リガーゼ活性のモジュレーションに応答する疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - 前記リガーゼ活性が阻害されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記リガーゼ活性が活性化されることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記リガーゼがE3ユビキチン-タンパク質リガーゼである、請求項5に記載の方法。
- 前記リガーゼ活性が阻害されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 細胞内p27/kip1レベルのモジュレーションに応答する疾患を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - 細胞増殖をモジュレートする方法であって、その必要のある患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - 前記細胞増殖が阻害されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記細胞が非癌細胞である、請求項11に記載の方法。
- 細胞、血液、組織、器官、または生物を保存する方法であって、該血液、組織、または器官を有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩に接触させることを含む、上記方法。 - 前記細胞、血液、組織、または器官が低温保存される、請求項14に記載の方法。
- 化学療法または放射線療法の副作用を治療または予防する方法であって、そのような治療の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - 前記副作用が脱毛である、請求項16に記載の方法。
- 前記副作用が低血球数である、請求項16に記載の方法。
- 前記副作用が悪心である、請求項16に記載の方法。
- 前記副作用が下痢である、請求項16に記載の方法。
- 前記副作用が口腔病変である、請求項16に記載の方法。
- 哺乳動物幹細胞の分化または成熟を調節または制御する方法であって、そのような治療または予防の必要な患者に有効量の式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。 - リガーゼのモジュレーションに関連する疾患の治療に好適な医薬組成物であって、式(I):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、Oであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
mは、0〜5であり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;そして
rは、0〜5である〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩と、製薬上許容される担体と、を含む、上記医薬組成物。 - リガーゼのモジュレーションに関連する疾患の治療に好適な医薬組成物であって、式(II):
X、W、およびUは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
X'は、H、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロアルキル、アシルオキシ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換ヘテロ環、置換もしくは無置換シクロアルキル、-C(=O)OR1、-OC(=O)R1、-C(=O)NR1R2、-C(=O)NR1OR2、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、-CN、-NO2、-NR1R2、-NR1C(=O)R2、-NR1C(=O)(CH2)qOR2、-NR1C(=O)(CH2)qR2、NR1C(=O)(CH2)qNR1R2、-O(CH2)qNR1R2であり;
R1およびR2は、独立して、Hまたは分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
Yは、それぞれ独立して、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであるか、またはoが1であるとき、Yは(=O)であってもよく;
Zは、CまたはOであり;
Qは、H、分枝状もしくは非分枝状C1〜C10アルキルであり;
nは、0〜8であり;
oは、0〜2であり;
pは、0〜2であり;
qは、0〜5であり;
rは、0〜5であり;そして
X、X'、U、またはWのうちの1つは、Hでない〕
で示される化合物または製薬上許容されるその塩と、製薬上許容される担体と、を含む、上記医薬組成物。
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