MXPA04012675A - Compuestos utiles para el tratamiento del cancer, composiciones de los mismos y metodos con los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere de manera general a los compuestos y composiciones utiles para la modulacion de la actividad de la ligasa. La invencion ademas se refiere a compuestos de la invencion, composiciones de los mismos, y a metodos para el tratamiento o prevencion del cancer, un padecimiento de neoplasia, falla renal aguda o cronica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmune o enfermedad cardiovascular, un efecto de envejecimiento o un padecimiento infeccioso, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion. La invencion ademas se refiere al uso de un compuesto de la invencion como un preservativo de una celula, sangre, tejido o un organo o como un agente para modular las celulas madre.

Description

COMPUESTOS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER, COMPOSICIONES DE LOS MISMOS Y MÉTODOS CON LOS MISMOS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general a nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para la modulación de la actividad de la ligasa. La invención además se refiere a métodos para el tratamiento o prevención del cáncer, un padecimiento de neoplasia, falla renal aguda o crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmune o enfermedad cardiovascular, un efecto de envejecimiento o un padecimiento infeccioso, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención a un paciente en necesidad del mismo. La invención además se refiere al uso de un Compuesto de la Invención como un preservativo o conservador de una célula, sangre, tejido o un órgano o como un agente para modular las células madre. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteólisis mediada con ubiquitina es una ruta importante de la degradación de proteínas no-liposómicas , la cual controla la destrucción de muchas proteínas reguladoras celulares, que incluyen la p27, p53 , p300, ciclinas, E2F, STAT-1, c-Myc, C-Jun, receptor EGF, IkBa, NfkB y b-catenina (Pagano (1997) FASEB J. 11:1067). La ubiquitina es un polipéptido de 76 aminoácidos, altamente conservado, que está presente en las células eucarióticas . La ruta de ubiquitina conduce a la unión covalente de una cadena de poliubiquitina a los substratos objetivo que luego se degradan mediante un complejo de proteasoma multi-catalítico (Goldberg et al. (1995) Science 269:682-685). Muchos de los pasos que regulan la ubiquitinación de proteínas, son · conocidos . Inicialmente, la enzima que activa la ubiquitina (El) cataliza la formación de un enlace de tioester de energía elevada con ubiquitina, el cual luego se transfiere a un residuo de cisteína reactiva de una de las muchas enzimas que conjugan la ubiquitina. La transferencia final de ubiquitina a un grupo e-amino o un residuo de lisina reactiva en la proteina objetivo ocurre en una reacción que no requiere necesariamente una proteína ligasa de ubiquitina (E3) . El p27/Kipl es un inhibidor de quinasa dependiente de la ciclina (CDK) que predominantemente se regula a través de la ruta proteolítica mediada con ubiquitina. La degradación de la proteína reguladora p27/Kipl parece requerir una transición de la fase Gx a la fase S (Sheaff et al. (1997) Genes Dev. 11:1464-1478). Tanto en la proteína 2 asociada con la cinasa de la fase S (SKP2) como en el ratón agénico con la subunidad de cinasa dependiente de la ciclina 1 (C S1) , el p27/Kipl se acumuló en niveles elevados y las células proliferantes se detuvieron en la transición de la fase Gi a la fase S. Adicionalmente, la sobre-expresión del p27/Kipl en las células Hela da como resultado la inhibición del crecimiento que está asociado con la detención Gx del ciclo celular (Tang y Nordin (1997) Bioch. and Biophys. Res. Comm. 238:534-538). La sobre-expresión del p27/Kipl también indujo la detención del ciclo celular en la fase Gx y a una subsecuente apoptosis en la linea celular HCC-9204 (carcinoma hepatocelular en humanos) y cáncer de pulmón (Yu et al. (1998) PNAS 95: 11324-11329). Además, la sobre-expresión del p27/ ipl tiene un efecto anti-angiogénesis (Goukassian et al. (2001) FASEB J. 15:1877-1885).

La fosforilación del p27/Kipl en la Thr187 mediante la CDK2 crea un sitio de enlace para la SKP2 que contiene la proteína ligasa de ubiquitina E3 conocida como proteína skpl-cull-f-box ("SCF"). La subsecuente ubiquitinación del p27/ ipl mediante la SCF da como resultado la degradación del p27/Kipl mediante el complejo de proteosoma (Alessandrini et al. (1997) Leukemia 11:342-345). Adicionalmente, la SKP2 funciona como el componente receptor del complejo de ligasa de ubiquitina SCFl, que se enlaza al p27/Kipl en conjunción con C S1 solamente cuando la Thr187 del p27/Kípl se fosforila. Este enlace crítico y la interacción parecen ser necesarios para la ubiquitinación y degradación del p27/Kipl. Por consiguiente, la modulación de la ubiquitinación del p27/Kipl mediante la proteína ligasa de ubiquitina E3, la cual subsecuentemente conduce a la degradación del p27/Kipl, proporciona una oportunidad' para el tratamiento y prevención del cáncer, padecimientos de neoplasia y otros padecimientos proliferativos . Además, los compuestos con la capacidad general para suspender las células en un punto en el ciclo celular sin afectar adversamente la viabilidad a largo plazo de las células, son útiles como preservativos o conservadores de una célula, sangre, tejido o un órgano en necesidad de tal preservación. Tanto como el 60% de la sangre humana almacenada y productos sanguíneos se puede perder debido a la "duración en almacenamiento" limitada. La degradación en productos biológicos tales como células enteras es el resultado de los procesos catabólicos a nivel celular y es inversamente proporcional a la temperatura de almacenamiento. Un compuesto que puede detener las células en la fase Gl puede incrementar la "duración en almacenamiento" de los productos biológicos o permitir que los productos biológicos se almacenen o transfieran a temperaturas elevadas sin un incremento en la relación catabólica. Por consiguiente, permanece la necesidad de compuestos con la capacidad de preservar productos biológicos. 2.1. CANCER Y PADECIMIENTO DE NEOPLASIA El cáncer afecta aproximadamente a 20 millones de adultos y niños en todo el mundo, y este año, más de 9 millones de nuevos casos serán diagnosticados (International Agency for Research on Cáncer; www.iarc.fr). De acuerdo con la Sociedad de Cáncer Americana, se espera que alrededor de 563,100 norteamericanos mueran de cáncer este año, más de 1500 personas por día. Desde 1990, solamente en los Estados Unidos, se han perdido cerca de cinco millones de vidas debido al cáncer, y se han diagnosticado aproximadamente 12 millones de nuevos casos . Actualmente, la terapia para el cáncer involucra cirugía, quimioterapia y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (ver, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies of Cáncer Patient Management" , en Scientific American: Medicine, vol . 3 , Rubenstein y Federman, eds . , Capítulo 12, Sección IV) . La totalidad de estas aproximaciones poseen desventajas significativas para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía no puede remover completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación solamente es efectiva cuando el tejido neoplásico, irradiado, exhibe una sensibilidad superior a la radiación que el tejido normal, y la terapia con radiación frecuentemente también puede suscitar serios efectos secundarios (Id.) Con respecto a la quimioterapia, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del padecimiento de neoplasia. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas (ver, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies Of Cáncer Patient Management" en Scientific American Medicine, vol . 3, Rubenstein y Federman, eds., C. 12, sec. 10) . Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos, y frecuentemente peligrosos, que incluyen nausea severa, diarrea, depresión de la médula espinal, inmuno- supresión, etc. Adicionalmente, muchas células de tumores son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes terapéuticos a través de la resistencia a múltiples fármacos. Por lo tanto, existe una necesidad significativa en la técnica de nuevos compuestos y composiciones, y métodos que sean útiles para el tratamiento o prevención del cáncer o padecimiento de neoplasia con efectos secundarios reducidos o sin los efectos secundarios antes mencionados. Además, existe la necesidad de tratamientos para el cáncer que proporcionen terapias específicas para las células cancerosas con una especificidad incrementada y toxicidad disminuida.

La cita bibliográfica o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que tal referencia está disponible como una técnica previa a la presente invención. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los Compuestos de la Invención tales como los Compuestos de la Invención de la Fórmula (I) : en donde las variables son como se definen posteriormente, que incluyen profármacos, clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. Los Compuestos de la Invención y las composiciones de los mismos por lo tanto son útiles para modular la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la modulación de la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la inhibición de la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la activación de la actividad de la ligasa; para modular la actividad de la proteina ligasa de ubiquitina E3 ; para modular la ubiquitinacion mediada con la proteína ligasa de ubiquitina E3 del p27/ ipl; para modular el p27/Kipl celular; para detener el crecimiento de una célula; para tratar o prevenir los efectos secundarios asociados con la quimioterapia o terapia con radiación; para incrementar el tiempo de vida de una célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo que se criopreserva; para regular y controlar la diferenciación y maduración de células madre de mamíferos, particularmente de humanos, junto con linajes específicos de células y tejidos, en particular, a la diferenciación de células madre similares a las embrionarias que se originan de una placenta post-parto o para la diferenciación de células madre aisladas de fuentes tales como la sangre de cordón umbilical; para tratar o prevenir el cáncer o padecimiento de neoplasia en un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención; o para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. La invención además se refiere además a métodos para el tratamiento o prevención del cáncer, un padecimiento de neoplasia, falla renal aguda o crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmune o enfermedad cardiovascular, un efecto de envejecimiento o un padecimiento infeccioso, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención a un paciente en necesidad del mismo. La invención además se refiere al uso de un Compuesto de la Invención como un preservativo de una célula, sangre, tejido o un órgano o como un agente para modular las células madre . 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 DEFINICIONES Cuando se utiliza aquí, el término "paciente" significa un animal, preferiblemente un mamífero tal como un mamífero no primate (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o conejillo de indias) , o un mamífero primate (por ejemplo, mono y humano) , más preferiblemente un humano. "Alquilo" significa un hidrocarburo saturado, no cíclico, de cadena recta (no ramificado) o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa alquilo, como se definió anteriormente, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta (no ramificados), saturados, representativos, incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; mientras que los alquilos ramificados, saturados, incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -tere-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metllpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3 -metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2 , 3-dlmetilbutilo, 2 , 3-dimetilpentilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, 2 , 4-dimetilhexilo, 2 , 5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2 , 2-dimetilhexilo, 3 , 3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4 , 4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2 -etilhexilo, 3 -etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2 , 2-dietilpentilo, 3 , 3 -dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3 , 3 -dietllhexilo y similares. "Alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena recta o ramificado, que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los alquenilos (C2-Ci0) representativos de cadena recta o ramificados incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. Un "alquilideno cíclico" es un anillo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace doble de carbono-carbono, en donde el anillo puede tener de 1 a 3 heteroátomos . "Alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los alquinilos (C2-Cio) representativos de cadena recta o ramificados incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo, y similares. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. Los términos "Halógeno" y "Halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno, -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, -CH2I, -(CH2)2F, -(C¾)2Cl, -(C¾)2Br, -(C¾)2I, -CF3, -CH2CF3, -(C¾)2CF3 y similares. "Aciloxi" significa un grupo -0C (O) alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente, que incluye -OC(0)CH3, -OC (O) CH2CH3, -OC (O) (CH2) 2CH3 , -OC (O) (CH2) 3CH3 , -0C(0) (CH2)4CH3, -OC(O) (CH2)5CH3, y similares.

"Alcoxi" significa -O- (alquilo) , en donde alquilo es como se definió anteriormente, que incluye -OCH3í -OCH2CH3/ -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -O (C¾) 4CH3 , -0(CH2)5CH3, y similares. "Alcoxi inferior" significa -0- (alquilo inferior) , en donde alquilo inferior es como se describió anteriormente. "Arilo" significa un grupo aromático carbocíclico que contiene de 5 a 10 átomos de anillos. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, piridinilo y naftilo, asi como porciones carbociclicas benzo-fusionadas que incluyen el 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo. Un grupo carbocíclico aromático puede estar sustituido o no sustituido. En una modalidad, el grupo carbocíclico aromático es un grupo fenilo . "Cicloalquilo" significa un anillo saturado, monocíclico o policxclico que tiene átomos de carbono e hidrógeno y que no tiene enlaces múltiples de carbono-carbono. Los ejemplos de los grupos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, grupos de cicloalquilo (C3-C7) , que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos saturados, cíclicos y bícíclicos. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. En una modalidad, el grupo cicloalquilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. " ono-alquilamino" significa -NH (alquilo) , en donde alquilo es como se definió anteriormente, tal como -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, - H(CH2)3CH3, -NH (C¾) 4CH3 , -NH (C¾) 5CH3 , y similares. ¾Di-alquilamino" significa - (alquilo) (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo como se definió anteriormente, que incluye -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2/ -N( (CH2)2CH3)2, -N(CH3) (CH2CH3) , y similares. "Alquilamino" significa mono-alquilamino o di-alquilamino como se definió anteriormente, tal como -NH (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo como se definió anteriormente, que incluye -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (C¾) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 4CH3, -NH (C¾) 5CH3 , y en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo como se definió anteriormente, que incluye -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N( (CH2)2CH3)2, -N(CH3) (CH2CH3) y similares. "Carboxilo" y "carboxi" significan -COOH. "Aminoalquilo" significa - (alquilo) -N¾ , en donde alquilo es como se definió anteriormente, que incluye CH2-NH2, -(C¾)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, - (CH2) 5-NH2 y similares . "Mono-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) - NH (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo como se definió anteriormente, que incluye -CH2- H-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2- H (C¾) 3CH3 , -C¾-NH(CH2)4CH3, -CH2- H(CH2) 5CH3, - (CH2) 2-NH-CH3 , y similares. "Di-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) - N (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo como se definió anteriormente, que incluye -CH2-N (CH3) 2, -CH2~N (CH2CH3) 2, -C¾-N( (CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3) (CH2CH3) , - (CH2) 2-N (CH3) 2 , y similares.

"Heteroarilo" significa un anillo de heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, que incluye sistemas de anillos tanto mono- como bicíclicos. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, oxetanilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, tietanilo y oxazolilo. "Heterociclo" significa un anillo heterocíclico, monocíclico con 5 a 7 miembros o bicíclico con 7 a 10 miembros, el cual está ya sea saturado, no saturado, y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente se puede cuaternizar, incluyendo los anillos bicíclicos en los cuales cualquiera de los heterociclos anteriores se fusionan con un anillo de benceno. El heterociclo se puede unir mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclo fusionado con el fenilo" significa un heterociclo, en donde el heterociclo es como se definió anteriormente, es decir que está unido a un anillo de fenilo en dos átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo. "Haloalquilo" significa alquilo, en donde el alquilo se definió como anteriormente, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con halógeno, en donde el halógeno es como se definió anteriormente, que incluye -CF3, -CHF2/ -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -C¾Br, -CC13, -CHCla, -CH2C1, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -C¾-CHF2, -C¾-CH2F, -CH2-CBr3, -C¾-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHCI2, -CH2-CH2CI, -C¾-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, y similares. "Hidroxialquilo" significa alquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con hidroxi, que incluye -CH2OH, -CH2C¾OH, - (CH2) 2CH2OH, - (C¾) 3CH2OH, - (CH2) 4CH2OH, - (C¾) 5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH(OH) CH3, y similares. "Hidroxi" significa -OH. "Sulfonilo" significa -S03H. "Sulfonilalquilo" significa -S02- (alquilo) , en donde el alquilo se definió como anteriormente, que incluye -S02-CH3, -S02-CH2CH3, -SO2- (CH2)2CH3-, -S02- (CH2) 3C¾ , -S02- (CH2) 4CH3, -S02- (CH2)SCH3/ y similares. "Sulfinilalquilo" significa -SO- (alquilo) , en donde el alquilo se define como anteriormente, que incluye -SO-C¾, -SO-CH2C¾, -SO- (CH2)2CH3, -SO- (CH2) 3CH3, -SO- (CH2) 4CH3 , -S0- (CH2)5CH3, y similares. "Tioalquilo" significa -S- (alquilo) , en donde alquilo se define como anteriormente, que incluye -S-CH3, -S-CH2CH3, -S- (CH2)2CH3, -S- (CH2)3CH37 -S- (CH2)4CH3, -S- (CH2) 5CH3 , y similares.

El término "sustituido" como se utiliza aquí significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo) en donde al menos un átomo de hidrógeno de la porción que está sustituida, se reemplaza con un sustituyente . En una modalidad, cada átomo de carbono del grupo que está sustituido, se sustituye con no más de dos sustituyentes . En otra modalidad, cada átomo de carbono del grupo que está sustituido, se sustituye con no más de un sustituyente. En el caso de un sustituyente ceto, dos átomos de hidrógeno se reemplazan con un oxígeno el cual está unido al carbono mediante un enlace doble. Los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alquilamino mono- o di-sustituido, arilo, heterociclo, -NRaRb, - RaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaRb, -NRaC (=0) ORb-NRaS02Rb, -ORa, -C(=0)RaC(=0)0Ra -C(=0)NRaRb, -OC(=0)Ra, -OC(=0)ORa, -0C (=0)NRaRb, -NRaS02Rb, en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno, amino, alquilo, haloalquilo, arilo o heterociclo, o en donde Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un heterociclo. Cuando se utiliza aquí, una "cantidad efectiva" incluye aquella cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para destruir, modificar, controlar o remover una célula o tejido canceroso primario, regional o metastásico; para retardar o minimizar la propagación del cáncer; o para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo del cáncer, un padecimiento de neoplasia, falla renal aguda o crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmune, una enfermedad cardiovascular, un efecto de envejecimiento o un padecimiento infeccioso. Una "cantidad efectiva" también incluye la cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para dar como resultado la muerte de una célula cancerosa o neoplástica. Una "cantidad efectiva" también incluye la cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para modular (por ejemplo, activar o inhibir, preferiblemente inhibir) la actividad de la ligasa ya sea in vitro o in vivo. Cuando se utiliza aquí, "modulación de la actividad de la ligasa" significa la inhibición, activación o retardo, preferiblemente la inhibición, de la relación de la actividad o el incremento de la relación de la actividad de una o más proteínas que tienen la actividad de la ligasa. En una modalidad," "modulación de la actividad de la ligasa" significa inhibir la relación de la actividad de una o más proteínas con la actividad de la ligasa. En otra modalidad, "modulación de la actividad de la ligasa" significa la modulación del complejo de ligasa (por ejemplo, el complejo p27/Kipl) . En otra modalidad, "modulación de la actividad de la ligasa" significa la modulación de una o más proteínas en el complejo de ligasa. En otra modalidad, "modulación de la actividad de la ligasa" significa la activación de una o más proteínas que tienen la actividad de la ligasa. En otra modalidad, "modulación de la actividad de la ligasa" significa el retardo de la relación de la actividad de una o más proteínas que tienen la actividad de la ligasa. En otra modalidad, "modulación de la actividad de la ligasa" significa el incremento de la relación de la actividad de una o más proteínas que tienen la actividad de la ligasa. La modulación de la actividad de la ligasa se puede lograr en el nivel del AR m, el nivel de expresión de la proteína y en el nivel de actividad de la quinasa. Cuando se utiliza aquí, "sensible a la modulación de la actividad de la ligasa" significa que la actividad de una o más proteínas que tienen la actividad de la ligasa, se inhibe o activa, preferiblemente se inhibe, mediante un Compuesto de la Invención. Cuando se utiliza aquí, "modulación de la actividad de la proteína ligasa de la ubiquitina E3" significa que la actividad de la proteína ligasa de la ubiquitina E3 se inhibe o activa, preferiblemente se inhibe mediante un Compuesto de la Invención. Cuando se utiliza aquí, "modulación de los niveles de p27/Kipl" significa que la cantidad del p27/ ipl en una célula puesta en contacto con un Compuesto de la Invención, se incrementa o disminuye, preferiblemente se disminuye, en relación con una célula que no se ha puesto en contacto con un Compuesto de la Invención. Cuando se utiliza aquí, "cantidad efectiva profilácticamente" se refiere a aquella cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para dar como resultado la prevención de la recurrencia o propagación del cáncer. Una cantidad efectiva profilácticamente se puede referir a la cantidad de un Compuesto de la Invención suficiente para prevenir la recurrencia o propagación del cáncer o la presencia del cáncer en un paciente, que incluye pero no está limitada a aquellos predispuestos al cáncer o expuestos previamente a un carcinógeno. Una cantidad efectiva profilácticamente también se puede referir a .la cantidad del Compuesto de la Invención que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del cáncer. Además, una cantidad efectiva profilácticamente con respecto a otro agente profiláctico significa aquella cantidad de aquel agente profiláctico en combinación con un Compuesto de la Invención que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del cáncer. En relación con una cantidad de un Compuesto de la Invención, se utiliza el término "cantidad efectiva profilácticamente" que puede abarcar una cantidad que mejora en conjunto la profilaxis o que mejora la eficacia profiláctica de o que proporciona un efecto sinergico con otro agente profiláctico. Cuando se utiliza aquí, el término "neoplásico" significa un crecimiento anormal de una célula o tejido (por ejemplo, un tumor) el cual puede ser benigno o canceroso. Cuando se utiliza aquí, el término "manejo" incluye la provisión de uno o más efectos benéficos que un paciente obtiene de un Compuesto de la Invención el cual, en una modalidad, no cura el padecimiento. En ciertas modalidades, se administra un Compuesto de la Invención a un paciente para ¦"manejar" un padecimiento así como para prevenir el progreso o empeoramiento del padecimiento. Cuando se utiliza aquí, el término "prevención" incluye la prevención de la recurrencia, propagación o comienzo del cáncer en un paciente. Cuando se utiliza aquí, el término "tratamiento" incluye la erradicación, remoción, modificación, o control de tejido de cáncer primario, regional o metastático ; y la minimización o retardo de la propagación del cáncer. Cuando se utiliza aquí, la frase "Compuesto (s) de la Invención" incluye cualquier compuesto (s) de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) (incluyendo las modalidades específicas de cada uno de los compuestos de las Fórmulas (I)- (III) , así como clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . En una modalidad, los Compuestos de la Invención incluyen compuestos estereoquímicamente puros, por ejemplo, aquellos sustancialmente libres (por ejemplo, mayores que 85% ee, mayores que 90% ee, mayores que 95% ee, mayores que 97% ee, o mayores que 99% ee) de otros estereoisómeros . Cuando se utiliza aquí, el término "sal (es) aceptable (s) farmacéuticamente" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxica, aceptable farmacéuticamente, que incluye un ácido y base inorgánica y un ácido y base orgánica. Las sales de adición básica adecuadas, aceptables farmacéuticamente, para el compuesto de la presente invención, incluyen, pero no están limitadas a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, (N-metilglucamina) de meglumina y procaína. Los ácidos adecuados no tóxicos incluyen, pero no están limitados a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furóico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y p-toluensulfónico . Los ácidos no tóxicos, específicos, incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y metansulfónico . Los ejemplos de sales específicas incluyen por consiguiente sales de clorhidrato y mesilato. Otros son bien conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) ó Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). Cuando se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "polimorfo" se refiere a formas cristalinas sólidas de un Compuesto de la Invención o complejo del mismo. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden exhibir diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas . Las diferentes propiedades físicas, incluyen pero no están limitadas a la estabilidad (por ejemplo, al calor o luz) , comprensibilidad y densidad (importantes en la formulación y fabricación del producto) , y relaciones de disolución (las cuales pueden afectar la biodisponibilidad) . Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de los cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, tal como que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está comprendida de un polimorfo que cuando está comprendida de otro polimorfo) o características mecánicas (por ejemplo, desintegración de tabletas en el almacenamiento cuando un polimorfo favorecido cinéticamente se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a la ruptura en humedad elevada) . Las diferentes propiedades físicas de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, un polimorfo puede ser más susceptible a formar solvatos o puede ser más difícil de filtrar o lavar libre de impurezas que otros debido a, por ejemplo, la forma o distribución de tamaño de las partículas del mismo. Cuando se utiliza aquí, el término "solvato" significa un Compuesto de la Invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiometrica o no-estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares, no-covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para su administración a humanos en cantidades pequeñas . Cuando se utiliza aquí, el término "hidrato" significa un Compuesto de la Invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no-estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares, no-covalentes . Cuando se utiliza aquí, el término "clatrato" significa un Compuesto de la Invención o una sal del mismo en la forma de una retícula de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, ¦ un solvente o agua) atrapada dentro. Cuando se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un Compuesto de la Invención que se puede hidrolizar, oxidar, o de otra manera hacer reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un Compuesto de la Invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, metabolitos de un Compuesto de la Invención que incluye porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , esteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonates biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Preferiblemente, los profármacos de compuestos con grupos funcionales de carboxilo son los esteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las porciones de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . En una modalidad, cuando se administra a un paciente, por ejemplo, un mamífero para uso veterinario o un humano para uso clínico, el Compuesto de la Invención se administra de manera aislada. Cuando se utiliza aquí "aislado" significa que el Compuesto de la Invención se separa de otros componentes ya sea de (a) una fuente natural, tal como una planta, célula o cultivo bacterial, o (b) una mezcla de reacción química, orgánica, sintética. Preferiblemente, mediante técnicas convencionales, el Compuesto de la Invención se purifica. Cuando se utiliza aquí, "purificado" significa que cuando se aisla, el aislado es mayor que 90% puro, en una modalidad mayor que 95% puro, en otra modalidad mayor que 99% puro y en otra modalidad mayor que 99.9% puro. 4.2. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Como se estableció anteriormente, la presente invención se refiere a los Compuestos de la Invención tales como los Compuestos de la Fórmula (I) : (D en donde : X, y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -SO2 R3 2, -NRiS02R2, -CN, -N02, - RiR2, -NRiC(=0)R2# - RxC(=0) (CH2)qOR2/ -NRxC(=0) (CH2)qR2, (CH2) qNRiR2 , -0 (CH2 ) gNRiR2 ; Ri y R2 son independientemente H ó alquilo CX-QLO ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u 0; Q es H, alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; y profármacos, clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, los Compuestos de la Fórmula (I) no incluyen la (4- { [3- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil } -fenil) -dimetil-amina) . En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde Z es 0. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde Q es H. En otra modalidad, p es 1 ó 2. En una modalidad adicional, p es 2. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde ambos carbonos a a Z no están sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde ambos carbonos a Z están sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde ambos carbonos a Z están disustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde ambos carbonos OÍ a Z están mono-sustituidos . En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (I) son aquellos en donde un carbono a a Z está di-sustituido y el otro carbono a Z está mono-sustituido .

En otra modalidad, W es H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo , sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)ORi, -OC(=0)Ri, -C(=0)NRiR2, -C(=0)MRiOR2, -S02NRiR2, -NRiS02R2, -CN, -N02, -NRiR2, - RiC (=0) R2 , -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -¥SRXC (=0) (C¾) gR2 , NRaC(=0) (CH2)qNR1R2í 6 -O (CH2) qNRxR2 ; En otra modalidad, U y X son H, halógeno, hidroxi, carboxi, alquilamino, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sul inilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Ri, -0C(=0)Ri, -C(=0)NRiR2, -C(=0)NR10R2, -S02NRiR2/ -NRiS02R2, -CN, -N02, -NRiR2, -NR1C(=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -NR3.C (=0) (CH2) qR2, NRXC (=0) (CH2) qNRiR2 , o -0 (CH2) qNRxR2. En otra modalidad, la invención se refiere a los Compuestos de la Invención tales como los Compuestos de la fórmula (II) : (?) en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Cj-Cio ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Cio, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Ri, -OC(=0)R!, -C(=0)NRiR2, -Cí^j RxORa, -SOa RxRa, -NRjSOaRa, -CN, -N02, -NRXR2, -N iC(=:0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -NRiC (=0) (CH2) qR2 , NRiC (=0) (CH2) g RxRa , -0 (CH2) qNRiR2 ; X' es H, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Cio, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -0(=0)?¾¾, -C (=0)NRiOR2, -SOz R^, -NR;iS02R2, -CN, -N02, -NRiR2, -NR!C(-=0)R2, -NRxC(=0) (C¾)qOR2, - RiC^O) (CH2)qR2, R!C(=0) (CH2) g RxR2 , -0 (CH2) q RiR2; Ri y R2 son independientemente H ó alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Cx-Cio ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Cx-Cio ramificado o no ramificado; n es 0-8, o es 0-2 p es 0-2 q es 0-5; y r es 0-5, Y profármacos, clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. En una modalidad, los Compuestos de la Fórmula (II) no incluyen la (4-{ [3- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil } -fenil) -dimetil-amina) . En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde Z es O.

En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde Q es H. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde X, X' , U ó no es H. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde ambos carbonos a a Z no están sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde ambos carbonos OÍ a Z están sustituidos . En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde ambos carbonos OÍ a Z están disustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde ambos carbonos a Z están mono-sustituidos . En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (II) son aquellos en donde un carbono a a Z está di-sustituido y el otro carbono a Z está mono-sustituido. En otra modalidad, la invención se refiere a los Compuestos de la Invención tales como los Compuestos de la Fórmula (III) : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-Cio, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C (=0) ORi, -0C(=0)R1# -C(=0)NRiR2, -C(=0)NRiOR2, -S02NRiR2, -NRiS02R2, -CN, -N02, -NRiR2, -NRaC(=0)R2, -NRxC(=0) (C¾)q0R2, - RXC (=0) (CH2) qR2 , NRxC(=0) (CH2)qNR1R2; -O (CH2) qNRi 2 ; Ri y R2- son independientemente H ó alquilo ??-Cio ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado; o es 0-2; p es 0-2; y q es 0-5; y profármacos, clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos y sales aceptables farmacéuticamente del mismo.

En una modalidad, los Compuestos de la Fórmula (III) no incluyen la (4- { [3- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil} -fenil) -dimetil-amina) . En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde Z es O. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde Q es H. En otra modalidad, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde ambos carbonos a Z no están sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde ambos carbonos OÍ a Z están sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde ambos carbonos a a Z están di-sustituidos . En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde ambos carbonos a a Z están mono-sustituidos. En una modalidad adicional, los Compuestos de la Fórmula (III) son aquellos en donde un carbono o¡ a Z está di-sustituido y el otro carbono a a Z está mono-sustituido . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención y de un portador aceptable farmacéuticamente. En una modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para el tratamiento de un padecimiento asociado con la modulación de una ligasa. En otra modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para el tratamiento de un padecimiento asociado con la inhibición de una ligasa. El Compuesto de la Invención y las composiciones de los mismos por lo tanto son útiles para modular la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la modulación de la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la inhibición de la actividad de la ligasa; para tratar o prevenir un padecimiento sensible a la activación de la actividad de la ligasa; para modular la actividad de la proteína ligasa de ubiquitina E3; para modular la ubiquitinacion mediada con la proteína ligasa de ubiquitina E3 del p27/Kipl; para modular el p27/Kipl celular; para detener el crecimiento de una célula para tratar o prevenir los efectos secundarios asociados con la quimioterapia o terapia con radiación; para incrementar el tiempo de vida de una célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo que se criopreserva; para regular y controlar la diferenciación y maduración de las células madre de mamíferos, particularmente de humanos, junto con linajes específicos de células y tejidos, en particular, a la diferenciación de células madre similares a las embrionarias que se originan de una placenta post-parto o para la diferenciación de células madre aisladas de fuentes tales como la sangre de cordón umbilical; para tratar o prevenir el cáncer o padecimiento de neoplasia en un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención; o para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de un padecimiento sensible a la modulación de la actividad de la ligasa en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. Los padecimientos sensibles a la modulación de la actividad de la ligasa en un paciente, incluyen el cáncer, padecimientos de neoplasia, enfermedades inflamatorias, padecimientos infecciosos, enfermedades cardiovasculares y enfermedades inmunes. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de un padecimiento sensible a la modulación del nivel celular de p27/Kipl en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. Los padecimientos sensibles a la modulación del nivel celular de p27/Kipl en un paciente, incluyen el cáncer, padecimientos de neoplasia, enfermedades inflamatorias, padecimientos infecciosos, enfermedades cardiovasculares y enfermedades inmunes. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos ' para la detención del crecimiento de una célula, que comprenden poner en contacto una célula en necesidad de la detención del crecimiento con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para provocar la muerte de una célula cancerosa o neoplásica, que comprenden poner en contacto una célula cancerosa o neoplásica con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de un efecto secundario asociado con la quimioterapia o terapia con radiación, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. Los efectos secundarios asociados con la quimioterapia o terapia con radiación, incluyen conteo sanguíneo bajo, nausea, diarrea, lesiones orales y alopecia (pérdida del cabello) . En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para la preservación de una célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo, que comprenden poner en contacto la célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para la regulación o control de la diferenciación o maduración de una célula madre de mamífero, que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de cáncer o padecimiento de neoplasia en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de cáncer o padecimiento de neoplasia en un paciente, que comprenden poner en contacto una célula cancerosa o neoplásica con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para la inhibición del crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica, que comprenden poner en contacto una célula cancerosa o célula neoplásica con una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de una falla renal aguda o crónica en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de un efecto de envejecimiento en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. Los efectos del envejecimiento incluyen sarcopenia (pérdida de la masa muscular) y pérdida de la memoria. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de un padecimiento inmune en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En otra modalidad, la invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria en un paciente, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. 4.3. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los Compuestos de la Invención se pueden preparar utilizando materiales de partida comercialmente disponibles y reacciones y reactivos orgánicos, convencionales. Los Compuestos de la Invención generalmente se pueden preparar por un experto en la técnica como se estableció en los Esquemas I-III, posteriores.

Esquema I En donde la variable Z representa carbono u oxígeno, la variable Rx representa alquilo, en una modalidad específica alquilo inferior (por ejemplo, metilo) , y las variables X y R en cada caso representan independientemente uno o más sustituyentes opcionales (por ejemplo, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, o cualquier otro sustituyente adecuado conocido para un experto en la técnica, incluyendo aquellos establecidos en la Sección 4.1, anterior) y la variable n representa un número entero que varía de 0-2. Un experto en la técnica reconocerá que pueden ser necesarias modificaciones menores del Esquema I dependiendo de los materiales de partida particulares y los reactivos utilizados. Esquema II En donde la variable Z representa carbono u oxígeno y la variable R' representa fenilo sustituido o no sustituido. El compuesto del EJEMPLO 1 ( (4- { [3- (2, 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil } -fenil) -dimetil-amina) , un ejemplo ilustrativo de los Compuestos de la Invención, se puede preparar como se muestra en el Esquema III, posterior: Esquema III 0 El compuesto del EJEMPLO 1 también se puede obtener comercialmente de ChemBridge Corporation (16981 Via Tazón, suite G, San Diego, CA 92127; catálogo no. 5936317) . El compuesto del EJEMPLO 1 obtenido comercialmente muestra un pico mediante la HPLC (gradiente al 20-100%: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 1%). 4.4. COMPUESTOS ILUSTRATIVOS Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de la Invención incluyen: 1 y profármacos, clatratos, hidratos, solvatos, polimorfos y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. 4.5. ADMINISTRACIÓN Y COMPOSICIONES TERAPÉUTICAS/ PROFILÁCTICAS Los Compuestos de la Invención son ventajosamente útiles en veterinaria y medicina para humanos. Por ejemplo, los Compuestos de la Invención son útiles para el tratamiento o prevención del cáncer, un padecimiento de neoplasia, falla renal aguda o crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmune, una enfermedad cardiovascular, un efecto secundario de la quimioterapia o terapia con radiación, un efecto de envejecimiento o un padecimiento infeccioso. Los Compuestos de la Invención también son útiles para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.

Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden una cantidad efectiva del Compuesto de la Invención, se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de bolos, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistémica o local. Son conocidos diversos sistemas de suministro, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas , microcápsulas o cápsulas, y se pueden utilizar para administrar un Compuesto de la Invención. En ciertas modalidades, se administra más de un Compuesto de la Invención un paciente . Los métodos de administración incluyen pero no están limitados a intradérmico, intramuscular, intraperitoneal , intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal , transdérmico, rectalmente, mediante inhalación, o tópicamente a los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo preferido de administración se deja a la discreción del profesional, y dependerá en parte del sitio de la condición médica (tal como el sitio del cáncer) . En modalidades especificas, puede ser deseable administrar uno o más Compuestos de la Invención localmente al área en necesidad del tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con una venda después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, dicho implante es de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, que incluye membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En una modalidad, la administración puede ser mediante una inyección directa en el sitio (o sitio anterior) de un cáncer, tumor o tejido neoplásico o pre-neoplásico . En ciertas modalidades, puede ser deseable administrar uno o más Compuestos de la Invención utilizando cualquier ruta adecuada, incluyendo una inyección intraventricular o intratecal . La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, anexado a un depósito, tal como un depósito Ommaya. También se puede emplear administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con un agente en aerosol, o mediante perfusión en un fluorocarbono o agente de superficie pulmonar, sintético. En ciertas modalidades, el Compuesto de la Invención se puede formular como un supositorio, con aglutinantes tradicionales y portadores tales como triglicéridos .

En otra modalidad, el Compuesto de la Invención se puede suministrar en una ampolla, en particular un liposoma (ver Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibídem, pp. 317-327; ver de manera general ibídem) . En aún otra modalidad, el Compuesto de la Invención se puede suministrar en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al"., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)) . En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (ver Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres . , Boca Ratón, Florida (1974) ; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger y Peppas, J. Macromol . Sci Rev. Macromol . Chem. 23:61 (1983),' ver también Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol . 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En aún otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada en proximidad del objetivo del Compuesto de la Invención, requiriendo así solamente una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pp. 115-138 (1984)) . Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada descritos en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990) . Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un portador aceptable farmacéuticamente para proporcionar la forma de administración apropiada al paciente. En una modalidad, el término "aceptable f rmacéuticamente" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea Norteamericana u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra un Compuesto de la Invención. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, que incluyen aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizadores, de espesor, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los Compuestos de la Invención preferiblemente son estériles. El agua puede ser un portador preferido cuando el Compuesto de la Invención se administra intravenosamente . También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y glicerol como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada desecada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores del pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, comprimidos, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una modalidad, el portador aceptable farmacéuticamente es una cápsula (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,698,155). Otros ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin. En una modalidad preferida, los Compuestos de la Invención se formulan de conformidad con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa a seres humanos. Típicamente, los Compuestos de la Invención para administración intravenosa son soluciones en un amortiguador acuoso, isotónico, estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor sellado herméticamente tal como una ampolleta o saquito que indique la cantidad de agente activo. Cuando el Compuesto de la Invención se administre mediante infusión, el mismo se puede suministrar, por ejemplo, con un frasco de infusión que contenga agua o solución salina de calidad farmacéutica. Cuando el Compuesto de la Invención se administre mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina de modo que los ingredientes se puedan mezclar antes de su administración. Las composiciones para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de piróla, o cereza, agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación apetecible farmacéuticamente. Además, en el caso de que las composiciones estén en la forma de tabletas o pildoras, se pueden recubrir para retardar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo . Las membranas permeables selectivamente que circundan un compuesto de conducción activo osmóticamente, también son adecuadas para administrar oralmente los Compuestos de la Invención. En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que circunda la cápsula se impregna por el compuesto de conducción, el cual se hincha para desplazar el agente o composición de agentes a través de una abertura. Estas plataformas de liberación pueden proporcionar un perfil de liberación de orden cero a diferencia de los perfiles neutralizados de formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material para el retardo de tiempo tal como el monoestearato de glicerol o estearato de glicerol . Las composiciones orales pueden incluir portadores estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales portadores preferiblemente son de calidad farmacéutica. La cantidad del Compuesto de la Invención que será efectiva en el tratamiento de un padecimiento o condición particular dependerá de la naturaleza del padecimiento o condición, y se puede determinar mediante técnicas clínicas, estándar. Además, los ensayos in vitro o in vivo opcionalmente se pueden emplear para ayudar a identificar rangos óptimos de dosificación. La dosis precisa también dependerá de la ruta de administración, y de la seriedad del padecimiento o enfermedad, y se debe decidir de conformidad con el juicio del profesional y de las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los rangos de dosificación adecuados, particularmente para administración intravenosa, de manera general son de aproximadamente 20-500 microgramos de un Compuesto de la Invención por kilogramo de peso corporal . En modalidades preferidas, especificas, de la invención, la dosis i.v. es de aproximadamente 10-40,30-60, 60-100, ó 100-200 microgramos por kilogramo de peso corporal. En otras modalidades, la dosis i.v. es de aproximadamente 75-150, 150-250, 250-375 ó 375-500 microgramos por kilogramo de peso corporal . Los rangos de dosificación adecuados para administración intranasal en general son de aproximadamente 0.01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Los supositorios generalmente contienen un Compuesto de la Invención en el rango de aproximadamente 0.5% a 10% en peso. Las composiciones orales preferiblemente contienen un Compuesto de la Invención de aproximadamente 10% a 95% en peso de un Compuesto de la Invención. En modalidades preferidas, específicas, los rangos de dosis adecuados para administración oral en general son de aproximadamente 1-500 microgramos de un Compuesto de la Invención por kilogramo de peso corporal . En modalidades preferidas, específicas, la dosis oral es de aproximadamente 1-10, 10-30, 30-90, ó 90-150 microgramos por kilogramo de peso corporal. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de las curvas de dosis-respuesta derivadas de los sistemas de prueba in vitro o con modelos animales. Tales modelos animales y sistemas son bien conocidos en la técnica. La invención también proporciona equipos farmacéuticos que comprenden un contenedor que contiene un Compuesto de la Invención. Opcionalmente puede estar asociada con tal (es) contenedor (es) una advertencia en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, la cual advertencia refleje la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para su administración en humanos; o instrucciones para su uso. El equipo también puede comprender un contenedor que contiene un agente quimioterapéutico útil para el tratamiento del cáncer o un padecimiento de neoplasia. Los Compuestos de la Invención preferiblemente se evalúan in vitro, y luego in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de utilizarse en humanos. Por ejemplo, se pueden utilizar ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administración de uno o más Compuestos de la Invención. En una modalidad, se cultiva una muestra de tejido del paciente en el cultivo, y se pone en contacto o se administra de otra manera con un Compuesto de la Invención, y el efecto de tal Compuesto de la Invención en la muestra de tejido se observa y se compara con un tej.ido que no se ha puesto en contacto. En otras modalidades, se utiliza un modelo de cultivo celular en el cual las células del cultivo celular se ponen en contacto o se administran de otra manera con un Compuesto de la Invención, y el efecto de tal Compuesto de la Invención en el cultivo celular se observa y se compara con un cultivo celular no puesto en contacto. Generalmente, un nivel inferior de proliferación o supervivencia de las células puestas en contacto comparadas con las células no contraídas, indica que el Compuesto de la Invención es efectivo para tratar al paciente. Tales Compuestos de la Invención también pueden demostrar ser efectivos y seguros utilizando sistemas de modelos animales . Otros métodos serán conocidos para el experto en la técnica y están dentro del alcance de la invención. 4.6. ZHIBICIÓN DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS Y CÉLULAS NEOPLÁSICAS Y DEL PADECIMIENTO DE NEOPLASIA Los Compuestos de la Invención pueden demostrar que inhiben la proliferación celular de tumores, transformación celular y tumorigénesis in vitro o in vivo utilizando una variedad de ensayos conocidos en la técnica, o descritos aquí. Tales ensayos pueden utilizar células de una línea de células cancerosas o células de un paciente. Se pueden utilizar muchos ensayos bien conocidos en la técnica para evaluar tal supervivencia y/o crecimiento; por ejemplo, se puede evaluar proliferación celular midiendo la incorporación de la [3H] -timidina, mediante un conteo directo de células, detectando cambios en la trascripción, traducción o actividad de genes conocidos tales como proto-oncogenes (por ejemplo, fos, myc) o marcadores del ciclo celular (Rb, cdc2, ciclina A, DI, D2, D3 ó E) . Los niveles de tal proteína y ARNm y actividad se pueden determinar mediante cualquier método bien conocido en la técnica. Por ejemplo, la proteina se puede cuantificar mediante métodos conocidos de inmuno-diagnóstico tales como el manchado Western o inmuno-precipitación utilizando anticuerpos disponibles comercialmente (por ejemplo, muchos anticuerpos del marcadores de ciclo celular son de Santa Cruz, Inc.). el ARNm se puede cuantificar mediante métodos que sean bien conocidos y habituales en la técnica, por ejemplo mediante análisis northern, protección de RNasa la reacción en cadena de la polimerasa en relación con la trascripción inversa, etc. La viabilidad celular se puede evaluar utilizando teñido con tripano-azul u otros marcadores de muerte o viabilidad celular conocidos en la técnica. La diferenciación se puede valorar visualmente en base a los cambios en la morfología, etc. La presente invención proporciona un análisis del ciclo celular y de la .proliferación celular mediante una variedad de técnicas conocidas en la técnica, que incluyen pero no están limitadas a las siguientes : Como un ejemplo, se puede utilizar la incorporación de bromodesoxiuridina ("BRDU") como un ensayo para identificar las células proliferantes. El ensayo de BRDU identifica una población de células que experimentan la síntesis de ADN mediante la incorporación de BRDU en un ADN recién sintetizado. El ADN recién sintetizado se puede detectar entonces utilizando un anticuerpo anti-BRDU (ver Hoshino et al., 1986, Int. J. Cáncer 38, 369; Campana et al., 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79) . La proliferación celular también se puede examinar utilizando la incorporación de (3H) -timidina (ver por ejemplo, Chen, J., 1996, Oncogene 13:1395-403; Jeoung, J., 1995, J. Biol . Chem. 270:18367-73). Este ensayo permite una caracterización cuantitativa de la síntesis de ADN de la fase S. En este ensayo, las células que sintetizan el ADN incorporarán el (3H) -timidina en el ADN "recién sintetizado. La incorporación se puede medir entonces mediante técnicas estándar en el arte tal como mediante el conteo de un radioisótopo en un Contador de centelleo (por ejemplo, Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter) . También se puede utilizar la detección del antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) para medir la proliferación celular. El PCNA es una proteína de 36 kilodalton cuya expresión se eleva en las células proliferantes, particularmente en las fases tempranas Gl y S del ciclo celular y por lo tanto pueden servir como un marcador para las células proliferantes. Las células positivas se identifican mediante inmuno-tinción utilizando un anticuerpo anti-PCNA (ver Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199; Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci . 108:1205-15).

La proliferación celular se puede medir cuantificando muestras de una población celular durante un tiempo (por ejemplo, conteos de células diarios) . Las células se pueden cuantificar utilizando un hematocímetro y microscopio de luz (por ejemplo, hematocímetro HyLite, Hausser Scientific) . El número de células se puede graficar contra el tiempo con el fin de obtener una curva de crecimiento para la población de interés. En una modalidad preferida, las células cuantificadas mediante este método se mezclan primero con el tinte Trypan-blue (Sigma) , de tal modo que las células vivientes se excluyan del tinte, y se cuantifiquen como miembros viables de la población. Se puede medir el contenido de ADN y/o índice mitótico de las células, por ejemplo, en base al valor de ploidea del ADN de la célula. Por ejemplo, las células en la fase Gl del ciclo celular en general contienen un valor de ploidea de ADN de 2N. Las células en las cuales se ha duplicado el ADN pero que no han progresado a través de la mitosis (por ejemplo, las células en la fase S) exhibirán un valor de ploidea superior a 2N y de hasta 4N del contenido de ADN. El valor de ploidea y la cinética del ciclo celular se puede medir además utilizando un ensayo con yoduro de propidio (ver por ejemplo, G. , Turner, T. , et al., 1998, Prostate 34:175-81). Alternativamente, la ploidea de ADN se puede determinar mediante la cuantificación del teñido de ADW de Feulgen (el cual se enlaza al ADN de una manera estequiométrica) en un sistema computarxzado de teñido con microdensitometría (ver por ejemplo, Bacus, S., 1989, Am. J. Pathol. 135:783-92). En otra modalidad, el contenido de ADN se puede analizar mediante la preparación de una propagación cromosómica (Zabalou, S., 1994, Hereditas . 120:127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44":333-351) . La expresión de proteínas del ciclo celular (por ejemplo, CycA. CycB, CycE, CycD, cdc2 , Cdk4/6, Rb, p21 ó p27) proporciona información crucial con referencia al estado proliferativo de una célula o población de células. Por ejemplo, la identificación en una ruta de señalización de anti-proliferación puede estar indicada por la inducción de p21cipl. Los niveles incrementados de la expresión p21 en las células dan como resultado el acceso retardado a la Gl del ciclo celular (Harper et al., 1993, Cell 75:805-816; Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199). La inducción de la p21 se puede identificar mediante inmuno-tinción utilizando un anticuerpo anti-p21 especifico disponible comercialmente (por ejemplo, de Santa Cruz, Inc.). De manera similar, se pueden examinar las proteínas del ciclo celular mediante análisis de manchado Western utilizando anticuerpos disponibles comercialmente. En otra modalidad, las poblaciones de células se sincronización antes de la detección de una proteína del ciclo celular. Las proteínas del ciclo celular también se pueden detectar mediante análisis FACS (clasificador de células activado con fluorescencia) utilizando anticuerpos contra la proteína de interés . La detección de cambios en la longitud del ciclo celular o velocidad del ciclo celular también se puede utilizar para medir la inhibición de la proliferación celular mediante un Compuesto de la Invención. En una modalidad la longitud del ciclo celular se determina mediante el tiempo de duplicación de una población de células (por ejemplo, utilizando células puestas en contacto o no puesta en contacto con uno o más Compuestos de la Invención) . En otra modalidad, el análisis FACS se utiliza para analizar la fase del progreso del ciclo celular, o para purificar las fracciones Gl, S, y G2/M (ver por ejemplo, Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47). El lapso del (los) punto (s) de inspección del ciclo celular, y/o inducción del (los) punto (s) de inspección del ciclo celular, se puede examinar mediante los métodos descritos aquí, o mediante cualquier método conocido en la técnica. Sin limitación, un punto de verificación del ciclo celular es un mecanismo el cual asegura que ciertos eventos celulares ocurran en un orden particular. Los genes del punto de verificación se definen mediante mutaciones que permiten que ocurran eventos posteriores sin el término previo de un evento anterior (We nert, T., y Hartwell, L., 1993, Genetics, 134: 63-80) . La inducción o inhibición de los genes del punto de verificación se puede evaluar, por ejemplo, mediante análisis de manchado Western, o mediante inmuno-tinción, etc. El lapso de los puntos de verificación se puede evaluar adicionalmente mediante el progreso de una célula a través del punto de verificación sin una presencia previa de eventos específicos (por ejemplo el progreso en la mitosis sin una copia completa del ADN genómico) . Además de los efectos de la expresión de una proteina particular del ciclo celular, actividad y modificaciones de post-traducción de proteínas involucradas en el ciclo celular pueden jugar un papel integral en la regulación y estado proliferativo de una célula. La invención proporciona ensayos que involucraron detectar modificaciones post-traducción (por ejemplo, fosforilación) mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos que detectan residuos de tirosina fosforilada disponibles comercialmente, y que se pueden utilizar en un análisis de manchado Western para detectar proteínas con tales modificaciones. En otro ejemplo, las modificaciones tales como míristilación, se puede detectar en la cromatografía de capa delgada o h.p.l.c. de fase inversa (ver por ejemplo, G., Glover, C, 1988, Biochem. J. 250:485-91; Paige, L. , 1988, Biochem J.; 250:485-91).

La actividad de señalización y las proteínas de ciclo celular y/o complejos de proteínas frecuentemente se media por una actividad de la cinasa. La presente invención proporciona un análisis de la actividad de cinasa mediante ensayos tales como el ensayo Hl de histona (ver por ejemplo, Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47). También se puede demostrar que los Compuestos de la Invención alteran la proliferación de células en células cultivadas in vitro utilizando métodos los cuales son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de los modelos de cultivo celular incluyen, pero no están limitados a, cáncer de pulmón, células primarias del tumor de pulmón de rata (S afford et al., 1997, Mol. Cell . Biol . , 17:1366-1374) y líneas de células de cáncer no diferenciadas de células grandes (Mabry et al., 1991, Cáncer Cells, 3:53-58); líneas de células colorrectales para el cáncer de colón (Park y Gazdar, 1996, J. Cell Biochem. Suppl . 24:131-141); múltiples líneas celulares establecidas (Hambly et al., 1997, Breast C ncer Res. Treat. 43:247-258; Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34:1495-1505; Prasad y Church, 1997, Biochem. Biophys . Res. Commun. 232: 14-19); un número de modelos de células bien caracterizados para el cáncer de próstata (Webber et al . , 1996, Prostate, Parte 1, 29:386-394; Parte 2, 30:58-64; y Parte 3, 30:136-142; Boulikas, 1997, 7Anticancer Res. 17:1471-1505) ; para cánceres genitourinarios, líneas células continuas de cáncer de vejiga en humanos (Ribeiro et al., 1997, Int. J. Radiat . Biol . 72:11-20); cultivos de órganos de carcinomas de células de transición (Booth et al., 1997, Lab Invest . 76:843-857) y modelos de progreso de ratas (Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44); y lineas celulares establecidas para leucemias y linfornas (Drexler, 1994, Leuk. Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int. J. Hematol . 65:309-317).

También se puede demostrar que los Compuestos de la Invención inhiben la transformación celular (o progreso al fenotipo maligno) in vitro. En este modelo, las células con un fenotipo de célula transformado se ponen en contacto con uno o más Compuestos de la Invención, y se examinan para cambio en las características asociadas con un fenotipo transformado (un conjunto de características in vitro asociadas con una capacidad tumorigénica in vivo) , por ejemplo, pero no limitadas a, formación de colonias en agar suave, una morfología de células redondeadas, unión del substrato desprendido, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia del anclaje, liberación de proteasas tales como activador de plasminógeno, transporte de azúcar elevada, requerimiento disminuido de suero, o expresión de antígenos fetales, etc. (ver Luria et al., 1978, General Virology, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 436-446) .

La pérdida de invasividad o adhesión disminuida también se puede utilizar para demostrar los efectos anti-cancerosos de los Compuestos de la Invención. Por ejemplo, un aspecto crítico de la formación de un cáncer metastático es la capacidad de una célula precancerosa o cancerosa de separarse del sitio primario del padecimiento y de establecer una nueva colonia de crecimiento en un sitio secundario. La capacidad de una célula para invadir sitios periféricos es el reflejo de un potencial para un estado canceroso. La pérdida de invasividad se puede medir mediante una variedad de técnicas conocidas en el arte que incluyen, por ejemplo, la inducción de la adhesión de célula-célula mediada de caderina E. Tal adhesión mediada con caderina ? puede dar como resultado una reversión fenotípica y la pérdida de invasividad (Hordijk et al., 1997, Science 278: 1464-66). La pérdida de invasividad además se puede examinar mediante la inhibición de una migración de células. Una variedad de matrices celulares 2 -dimensionales y 3-dimensionales están comercialmente disponibles (Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA) . La migración de células a través o hacia una matriz se puede examinar mediante un microscopio, fotografía de lapso de tiempo o videografía, o mediante cualquier método en la técnica que permita la medición de la migración celular. En una modalidad relacionada, la pérdida de invasividad se examina mediante la respuesta al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) . La dispersión de células inducidas con HGF está correlacionado con la invasividad de células tales como las células de riñon canino Madin-Darby (MDCK) . Este ensayo identifica una población de células que tiene una actividad de dispersión de células perdidas en respuesta al HGF (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66). Alternativamente, la pérdida de invasividad se puede medir mediante la migración de células a través de una cámara de quimiotaxis (Neuroprobe/Precision Bioc emicals Inc. Vancouver, BC) . En tal ensayo, un agente quimio-atrayente se incuba en un lado de la cámara (por ejemplo, la cámara inferior) y las células se colocan en un filtro que separa el lado opuesto (por ejemplo, cámara superior) . Con el fin de que las células pasen desde la cámara superior hasta la cámara inferior, las células deben migrar activamente a través de pequeños poros en el filtro. El análisis de tablero de verificación del número de células que han migrado se puede correlacionar con la invasividad (ver por ejemplo, Ohnishi, T. , 1993, Biochem. Biophys . Res. Co mun. 193:518-25). También se puede demostrar que los Compuestos de la Invención inhiben la formación de tumores in vivo. Un vasto número de modelos animales de padecimientos hiperproliferativos, que incluyen la tumorigénesis y la dispersión metastática, son conocidos en la técnica (ver la Tabla 317-1, Capitulo 317, "Principáis of Neoplasia," en Harrison's Principáis of Internal Medicine, 13a Edición, Isselbacher et al., eds . , McGraw-Hill, New York, p. 1814, y Lovejoy et al., 1997, J. Pathol . 181:130-135). Los ejemplos específicos incluyen cáncer de pulmón, transplante de nodulos tumorosos en ratas (Wang et al., 1997, Ann. Thorac . Surg. 64:216-219) ó el establecimiento de las metástasis de cáncer de pulmón en un ratón SCID vaciado de o sin células NK (Yono y Soné, 1997, Gan To agaku yoho 24:489-494); para cáncer de colon, transplante de cáncer de colon de células cancerosas de colon de humano y ratones desnudos (Gutman y Fidler, 1995, World J. Surg. 19:226-234), el modelo de tamarina superior de algodón de colitis ulcerativa (Warren, 1996, Aliment . Pharmacol . Ther. 10 Supp 12:45-47) y modelos de ratones con mutaciones del supresor de tumor de poliposis adenomatosa (Polakis, 1997, Biochim. Biophys . Acta 1332 : F127-F147) ; para cáncer de seno, modelos transgénicos de cáncer de seno (Dankort y Muller, 1996, Cáncer Treat . Res. 83:71-88; Amundadittir et al., 1996, Breast Cáncer Res. Treat. 39:119-135) e inducción química de tumores en ratas (Russo y Russo, 1996, Breast Cáncer Res. Treat. 39:7-20); para cáncer de próstata, modelos de roedores transgénicos e inducidos químicamente, y modelos de xenoinjerto para humanos (Royai et al., 1996, Semin. Oncol . 23: 35-40); para cánceres genitourinarios, neoplasma inducido de vejiga en ratas y ratones (Oyasu, 1995, Food Chem. Toxicol 33: 747-755) y xenoinjertos de carcinomas de células de transición de humanos en ratones desnudos (Jarrett et al., 1995, J. Endourol . 9:1-7) ; y para cánceres hematopoyéticos médula alogenéica transplantada en animales (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Suppl. 4) -.S15-S17) . Además, se han descrito modelos animales generales aplicables a muchos tipos cáncer, que incluyen, pero no están restringidos a, el modelo de ratón deficiente de p53 (Donehower, 1996, Semin. Cáncer Biol . 7:269-278), el ratón Min (Shoemaker et al., 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25-F48) , y respuestas inmunes a tumores en ratas (Frey, 1997, Methods, 12:173-188). Por ejemplo, un Compuesto de la Invención se puede administrar a un animal de prueba, en una modalidad un animal de prueba predispuesto a desarrollar un tipo de tumor, y el animal de prueba subsecuentemente examinado para una incidencia disminuida de formación de tumores en comparación con un animal no administrado con la Compuesto de la Invención. Alternativamente, un Compuesto de la Invención se puede administrar a animales de prueba que tengan tumores (por ejemplo, animales en los cuales se hayan inducido tumores mediante la introducción de células malignas, neoplásicas, o transformadas, o mediante la administración de carcinógeno) y subsecuentemente examinando los tumores en los animales de prueba para la regresión de tumores en comparación con animales no administrados con el Compuesto de la Invención. 4.7. INHIBICIÓN IN VITRO DE LA UBIQUITINACION DE p27 Se puede demostrar que los Compuestos de la Invención inhiben la ubiquitinación del p27 in vi tro utilizando ensayos conocidos en la técnica, o descritos en la presente. Un ensayo in vit.ro ejemplar se describe por Alessandrini et al. ((1997) Leukemia 11:342-345) en donde un p27 etiquetado con hexahistidina recombinante, purificada (p27-hise) , se utiliza como un substrato para ubiquitinación, y lasado de reticulocitos de conejo (RRL) se utiliza como una fuente de enzimas de ubiquitinación y complejos de proteosoma. El grado de ubiquitinación con y sin el inhibir se puede comparar para determinar la potencia del inhibidor. Un ensayo de ubiquitinación in vi tro, ejemplar, adicional, se describe en Chiaur et al. Publicación Internacional PCT No. WO 00/12679, la cual está incorporada como referencia aquí en su totalidad. Las células KeLa-S3 que crecen de manera logarítmica se recolectan a una densidad de 6 x 105 células/mL. Las células se detienen en la fase Gl mediante el tratamiento de 48 horas con 70 mM de lovastatina.

Se incuba 1 mi de [ S]p27 trasladada in vitro a 30°C durante diferentes tiempos (0-75 minutos) en 10 mL de una mezcla de ubiquitinación que contiene: 40 mM de Tris de pH 7.6, 5 M de MgCl2, 1 de mM DTT, glicerol al 10%, 1 mM de aldehido de ubiquitina, 1 mg/ml de ubiquitina de metilo, 10 mM de fosfato de creatina, 0.1 mg/ml de fosfocinasa de creatina, 0.5 mM de ATP, 1 mM de ácido ocadáico, 20-30 mg de extracto de células HeLa. El aldehido de ubiquitina se puede agregar a la reacción de ubiquitinación para inhibir la isopeptidasas que podrían remover las cadenas de ubiquitina de p27. La adición de ubiquitina de metilo compite con la ubiquitina presente en los extractos celulares y en las cadenas de ubiquitina p27 terminadas . Tales cadenas aparecen como bandas discretas en vez de una gran mancha molecular. Estas cadenas de poliubiquitina más cortas tienen una afinidad inferior con el proteosoma y por lo tanto son más estables. Las reacciones se terminan con un amortiguador de probador Laemmli que contiene b-mercaptoetanol y los productos se pueden analizar en los geles de proteínas bajo condiciones de desnaturalización. Las formas p27 poliubiquitinadas se identifican mediante auto-radiografía . 4.8. TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DEL CÁNCER O UN PADECIMIENTO DE NEOPLASIA EN COMBINACIÓN QUIMIOTERAPIA 0 RADIOTERAPIA El cáncer o un padecimiento de neoplasia, que incluye pero no está limitado a, un neoplasma, un tumor, un metástasis, o cualquier enfermedad o padecimiento caracterizado por un crecimiento celular incontrolado, se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención. En una modalidad, se administra una composición comprende una cantidad efectiva de uno o más Compuestos de la Invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, En ciertas modalidades, la invención abarca métodos para el tratamiento o prevención del cáncer o un padecimiento de neoplasia, que comprenden administrar a un paciente en del mismo una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención y otro agente terapéutico. En una modalidad, el agente terapéutico es un agente quimioterapeutico que incluye pero no está limitado a, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas , cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposidas, campatecinas , bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginasa, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, y docetaxel. En una modalidad, el Compuesto de la Invención ejerce su actividad al mismo tiempo que el otro agente terapéutico ejerce su actividad. Otros agentes terapéuticos se listan en la Tabla 1. TABLA 1 AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS Y OTROS AGENTES ANTI-CANCERIGENOS Radiación: radiación ? Agentes de alquilación Mostazas de nitrógeno: ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambuci1o Nitrosoureas carmustina (BCNU) Lomustina (CC U) Alquilsulfonatos busulfano Treosulfano Triazenos : Dacarbazina Compuestos que contienen platino: Cisplatina Carboplatina Alcaloides de Plantas Alcaloides vinca: vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Taxoides paclitaxel Docetaxol Inhibidores del ADN de Topoisomerasa : Epipodofilinas : etoposida Teniposida Topotecan 9-aminocamptotecina irinotecan (Campto®) crisnatol Mitomicinas Mitomicina C Mitomicina C Anti-me abolitos Anti-folatos Inhibidores DHFR: metotrexato Trimetrexato Inhibidores de deshidrogenasa IMP: ácido micofenólico Tiazofurina Ribavirina ElCAR Inhibidores del ribonucleotido reductasa: hidroxiurea deferoxamina Análogos de pirimidina: Análogos de uracilo 5-Fluorouracilo Floxuridina Doxifluridina Ratitrexed Análogos de citosina citarabina (ara c) Arabinosida de citosina Fludarabina Análogos de purina: mercaptopurina Tioguanina Terapias hormonales Antagonistas receptores : Anti-estrógenos Tamoxifeno Raloxifeno Megestrol Agonistas LHRH : goscrclina Acetato de leuprolida Anti-andrógenos : flutamida bicalutamida Retinoides/Deltoides Análogos de la vitamina d3 EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas : vertoporfina (BPD-MA) Ftalocianina fotosensilizador pc4 Demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citocinas Interferón a Interferón ? Factor de necrosis del tumor Otros : Inhibidores de isoprenilacion Lovastatina Neurotoxinas dopaminérgicas : Ion de l-metil-4- fenilpiridinio Inhibidores del ciclo celular estaurosporina Actinomicinas : Actinomicina D Dactinomicina Bleomicinas : bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antraciclinas daunorrubicina Doxorrubicina (adriamicina) Idarrubicina Epirrubicina Pirarrubicina Zorrubicina Mitoxantrona Inhibidores MDR: verapamilo Inhibidores de Ca2+ ATPasa: tapsigargina Inhibidores TNF-a/ Inhibidores de angiogénesis talidomida 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1,3-dihidro- isoindol-2-il) - propionamida (SelCIDs™) ImiDs™ Re imid™ Actimid™ En otras modalidades, los presentes métodos para el tratamiento o prevención del cáncer comprenden además administrar terapia con radiación. El cáncer puede ser refractario o no-refractario. El Compuesto de la Invención se puede administrar a un paciente al que se le haya practicado cirugía como tratamiento para el cáncer. En una modalidad específica, un Compuesto de la Invención se puede administrar a un paciente al que se le haya practicado cirugía como tratamiento para el cáncer concurrentemente con quimioterapia o terapia con radiación. En otra modalidad específica, se administra un agente terapéutico o terapia con radiación antes o subsecuente a la administración de un Compuesto de la Invención, preferiblemente al menos una hora, cinco horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, más preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta tres meses) . El agente guimioterapéutico o terapia con radiación administrado concurrentemente con, o antes o subsecuente a, la administración de un Compuesto de la Invención, se puede lograr mediante cualquier método conocido en la técnica. Los agentes quimioterapéuticos preferiblemente se administran en una serie de sesiones, se puede administrar cualquiera o una combinación de los agentes terapéuticos listados anteriormente . Con respecto a la terapia con radiación, se puede utilizar cualquier protocolo de la terapia con radiación dependiendo del tipo de cáncer a tratar. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, se puede administrar radiación con rayos x; en particular, se puede utilizar mega-voltaje de alta energía (radiación mayor que 1 MeV de energía) para tumores profundos, y haz de electrones y radiación con rayos x de orto-voltaje para cánceres de la piel. También se pueden administrar radioisótopos que emitan rayos gamma, tales como isótopos radioactivos de radio, cobalto u otros elementos para exponer los tejidos a la radiación. Adicionalmente, la invención proporciona métodos para el tratamiento del cáncer o padecimiento de neoplasia con un Compuesto de la Invención como una alternativa para la quimioterapia o terapia con radiación cuando la quimioterapia o terapia con radiación ha probado o puede probar ser demasiado tóxica, por ejemplo, como resultado de los efectos secundarios inaceptables o insoportables, para el paciente que está siendo tratado. El paciente que está siendo tratado opcionalmente se puede tratar con otros tratamientos para el cáncer tales como cirugía, terapia con radiación o quimioterapia, dependiendo de que tratamiento se encuentre aceptable o tolerable. 4.9. CÁNCER Y PADECIMIENTO NEOPLÁSTICO TRATABLE O PREVENIBLE Los cánceres o padecimientos de neoplasia y los padecimientos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de la Invención incluyen pero no están limitados a, cáncer de la cabeza, cuello, ojos, piel, boca, garganta, esófago, pecho, huesos, pulmón, colon, sigmoidea, recto, estomago, próstata, seno, ovario, testículo, riñon, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón ó suprarrenal así como aquellos listados en la Tabla 2, posterior (para una revisión de tales padecimientos, ver Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed. , J.B. Lippincott Co., Filadelfia) : TABLA 2 CÁNCERES Y PADECIMIENTO DE NEOPLASIA Leucemia leucemia aguda leucemia linfocítica aguda leucemia mielocítica aguda mieloblástica promielocítica mielomonocítica monocítica eritroleucemia leucemia crónica leucemia mielocítica crónica (granulocítica) leucemia linfocitica crónica Policitemia vera Carcinoma gástrico Linfoma (maligno y no-maligno) Enfermedad de Hodgkin Enfermedad que no es de Hodgkin Mieloma múltiple Macroglobulinemi de Waldenstrom Enfermedad de cadena pesada Tumores sólidos sarcomas y carcinomas fibrosarcoma mixosarcoma li osarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénico cordoma angiosarcoma endoteliosarcoma linfangiosarcoma linfangioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor de Ewing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma carcinoma de colon cáncer pancreático cáncer de seno cáncer de ovario cáncer de próstata carcinoma de células escamosas carcinoma de células escamosas orales carcinoma hepatocelular carcinoma de células básales adenocarcinoma carcinoma de las glándulas de transpiración carcinoma de las glándulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcínomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de células renales hepatoma carcinoma del conducto biliar coriocarcinoma seminoma carcinoma embrionario tumor de Wilms cáncer cervical adenocarcinoma del cerviz cáncer uterino tumor testicular carcinoma pulmonar carcinoma de las células pequeñas del pulmón adenocarcinoma de las células no pequeñas pulmón carcinoma de la ve iga carcinoma epitelial glioma glioma maligno glioblastoma multiforme gliomas astrociticos medulob1astorna craniofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastorna neuroma acústico oligodendroglioma meningioma melanoma neuroblastorna • retinoblastoma En modalidades especificas, el cáncer, la malignidad o los cambios proliferativos (tales como metaplasias y displasias) , o padecimientos hiperproliferativos, son tratables o prevenibles en el ovario, seno, colon, pulmón, piel, páncreas, próstata, vejiga, o útero. En otras modalidades específicas, el cáncer tratable o prevenible mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención, es sarcoma, melanoma, o leucemia.

En otras modalidades especificas, el cáncer tratable o prevenible mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención, es mieloma múltiple, leucemia, un síndrome mielodisplástico o un padecimiento mieloproliferativo . En otra modalidad específica, el cáncer tratable o prevenible mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención es un glioma . En modalidades preferidas, los Compuestos de la Invención son útiles para el tratamiento o prevención de cánceres que incluyen el de próstata (más preferiblemente insensible a las hormonas) , Neuroblastoma, Linfoma (preferiblemente foliculares o de células B Grandes, Difusas) , Seno (preferiblemente Receptor positivo de estrógenos) , Colorectal, Endometrial, Ovario, Linfoma (preferiblemente que no es de Hodgkin) , Pulmón (preferiblemente Células pequeñas) , o Testicular (preferiblemente células germinales) . En otra modalidad, los Compuestos de la Invención son útiles para la inhibición del crecimiento de una célula derivada del cáncer o neoplasma tales como próstata (más preferiblemente insensible a las hormonas) , Neuroblastoma, Linfoma (preferiblemente foliculares o de células B Grandes, Difusas) , Seno (preferiblemente Receptor positivo de estrógenos) , Colorectal, Endometrial, Ovario, Linfoma (preferiblemente que no es de Hodgkin) , Pulmón (preferiblemente Células pequeñas) , o Testicular (preferiblemente células germinales) . En modalidades específicas de la invención, los Compuestos de la Invención son útiles para la inhibición del crecimiento de una célula, dicha célula se deriva de un cáncer o neoplasma en la Tabla 2 ó en la presente. El compuesto del EJEMPLO 1 ( (4- { [3- (2, 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil } -fenil) -dimetil-amina) , un ejemplo ilustrativo de los Compuestos de la Invención, ha mostrado que induce la muerte celular (programada) en las siguientes lineas celulares: Hela (adenocarcinoma del cervix) , MDA-MB-435 (cáncer de seno) , MDA-MB-231 (cáncer de seno) , MCF-7 (cáncer de seno) , HL-60 (leucemia) , A172 (glioma maligno) , NCIH1703 (adenocarcinoma de las células no pequeñas del pulmón) , A357 (cáncer de pulmón) , DU145 (cáncer de próstata) , MMls (mieloma múltiple) , DF15 (mieloma múltiple) , H929 (mieloma múltiple) , U266 (mieloma múltiple) , A B6 (mieloma múltiple) . 4.10. PADECIMIENTOS INFECCIOSOS TRATABLES O PREVENIBLES Los padecimientos infecciosos y padecimientos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de la Invención incluyen pero no están limitados a, aquellos listados en la Tabla 3: TABLA 3 ENFERMEDADES INFECCIOSAS Enfermedades Bacterianas : Dif eria Pertussis Bacteremia Oculta Infección del Tracto Urinario Gastroenteritis Celulitis Epiglotitis Traqueitis Hipertrofia Adenoide Absceso Retrofaríngeo Impétigo . Ectima Neumonía Endocarditis Artritis Séptica Neumococo Peritonitis Bactermia Meningitis Meningitis Purulenta Aguda Uretritis Cervicitis Proctitis Faringitis Salpingitis Epididimitís Listeriosis Ántrax Nocardiosis Salmonela Fiebre Tifoidea Disenteria Conjuntivitis Sinusitis Brucelosis Tularemia Cólera Plaga Bubónica Tétanos Enteritis Necrotizante Actinomicosis Infecciones Anaerobicas Mezcladas Sífilis Fiebre Recurrente Leptospirosis Enfermedad de Lyme Enfermedad por Mordedura de Rata Tuberculosis Linfadenitis Lepra Padecimientos Fúngicos Sistemicos: Histoplamosis Coccicidiodomicosis Blastomicosis Esporotricosis Criptococcsis Candidiasis Sistémica Aspergilosis Mucormicosis Micetoma Cromomicosis Padecimientos por rickettsias: Tifo Fiebre Maculosa de las Montañas Rocosas Erliquiosis Rickettsiosis Transportadas por Ácaros del Este Viruela por Rickettsias Fiebre Q Bartonelosis Padecimientos Clamidiales : Clamidia Neumonía Clamidial Tracoma Conjuntivitis por Inclusión Padecimientos Parasíticos: Malaria Babesiosis Tripanosomiasis Africana o enfermedad del sueño Enfermedad de Chagas Leishmaniasis Fiebre Dum-Dum o ala-Azar Toxoplasmosis Meningoencefalitis Queratitis Entamebiasis Giardiasis Criptosporidiasis Isosporiasis Ciclosporiasis icrosporidiasis Ascaridiasis Infección por triquina Infección por Anquilostomiasis Infección por nemátodo Erupción progresiva ocular Triquinosis Enfermedad del Gusano de Guinea Filariasis Linfática Loiasis Ceguera de los Ríos Infección por un Parásito Alojado en el Corazón de los Caninos Esquistosomiasis Escabiosis del Nadador Esquitosoma Pulmonar Oriental Esquitosoma Oriental del Hígado Fascioliasis Fasciolopsiasis Opistorquiasis Infecciones por Tenia Solitaria Enfermedad Hidatídica Enfermedad Hidatídica Alveolar Enfermedades Virales : Sarampión Panencefalitis Esclerosante Subaguda Rinitis Parotiditis Infecciosa Rubéola Roseóla Eritema infeccioso Varicela Infección por Virus Respiratorio Sxncitial Garrotillo Bronquiol tis Mononucleosis Infecciosa Poliomielitis Herpangina Enfermedad Mano-Pie-Boca Enfermedad de Bornholm o pleurodinia epidémica Meningitis Aséptica Miocarditis Pericarditis Gastroenteritis Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) Síndrome de Reye Fiebre de Origen Desconocido Síndrome de Kawasaki Infestación por Lombrices Intestinales Influenza Bronquitis Neumonía "Circulante" Viral Enfermedad Respiratoria, Febril, Aguda Fiebre por Faringoconjuntivitis Aguda Queratoconjuntivitis Epidémica Virus Herpes Simplex 1 (HSV-1) Virus Herpes Simplex 2 (HSV-2) Herpes Zoster Enfermedad de las Inclusiones Citomegálicas Rabia Leucoencefaloapatía Multifocal Progresiva Enfermedades de Priones Kuru Insomnio Familiar Fatal Enfermedad de Creuzfeldt-Jakob Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker Paraparesis Espástica Tropical Encefalitis Equina del Oeste Encefalitis de California Encefalitis de St . Louis Fiebre Amarilla Dengue Coriomeningi is Linfocítica Fiebre de Lassa Fiebre Heraorrágica Síndrome Pulmonar por Hantavirus Infecciones por el Virus de Marburg Infecciones por el Ebola Viruela Enfermedades de Transmisión Sexual : Gonorrea Sífilis Candidiasis Genital Chancoide Balanopostitis Herpes Genital Verruga Genital Infecciones Entéricas de Transmisión Sexual Los agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de padecimientos infecciosos que se pueden utilizar en combinación con un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, una penicilina, una cefalosporina, vancomicina, una aminoglicosida, una quinolona, una polimixina, eritromicina, una tetraciclina, cloramfenicol , clindamicina, lincomicina, claritromicina, azitromicina, sulfonamida, idoxuridina, vidarabina, trifluorotimidina, aciclovir, penciclovir, y valaciclovir. 4.11. PADECIMIENTOS INFLAMATORIOS TRATABLES O PREVENIBLES Los padecimientos inflamatorios y padecimientos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, artritis reumatoide, enfermedad del tejido conectivo, enfermedad inflamatoria digestiva, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa e ileitis. Los agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de padecimientos infecciosos que se pueden utilizar en combinación con un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, un anticolinérgico, difenoxilato, loperamida, tintura de opio desodorizada, codeína y muciloides hidrofílicos . 4.12. PADECIMIENTOS CARDIOVASCULARES TRATABLES 0 PREVENIBLES Los padecimientos cardiovasculares y padecimientos relacionados que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, arteriesclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, arritmia, enfermedad cardiaca pulmonar, endocarditis y padecimiento pericárdico. Los agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de padecimientos cardiovasculares que se pueden utilizar en combinación con un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, antibióticos, ácido fólico y fármacos anti-hipertensivos . 4.13. PADECIMIENTOS INMUNES TRATABLES 0 PREVENIBLES Los padecimientos inmunes que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, alergia, asma, enfermedades autoinmunes, granulomatosas , crónicas, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, enfermedad del injerto frente al huésped, enfermedad reumática del corazón y anomalía de DiGeorge. Los agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de padecimientos inmunes que se pueden utilizar en combinación con un Compuesto de la Invención incluyen, pero no están limitados a, interferón gamma, glucocorticoides y ciclofosfamida . 4.14. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN UTILES COMO PRESERVATIVOS PARA UNA CÉLULA, SANGRE, TEJIDO, UN ÓRGANO 0 UN ORGANISMO El uso de los Compuestos de la Invención como un inhibidor del crecimiento celular, hace posible que los mismos sean útiles como agentes útiles para preservar la sangre, tejido o un órgano esté en una condición adecuada para su uso en un paciente. En particular, los Compuestos de la Invención-son útiles para extender el tiempo de vida de una célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo que se criopreserva, por ejemplo, congelado en nitrógeno líquido, congelado con hielo seco, congelado en agua helada o congelado con un emplasto frío. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se establecen para contribuir a entender la invención y por supuesto, no se deben interpretar como limitantes específicos de la invención descrita y reivindicada aquí. Tales variaciones de la invención, incluyen la sustitución de todos los equivalentes ya conocidos o desarrollados más adelante, las cuales deben estar dentro del alcance de aquellos expertos en la técnica, y cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, se considera que caen dentro del alcance de la invención incorporada aquí . Las siguientes condiciones se utilizan para obtener tiempos de retención de HPLC en relación con los ejemplos sintéticos 1-24: Columna : YMC Pack-Pro C18 250 mm x 4.6 mm de DI Corrida de 20 minutos en total, 0-10 mins . con el gradiente indicado, 10-20 mins. con el isocrático Detección a 214 nm, 254 nm y 290 nm. Gradientes : Acetonitrilo-agua al 25-75%/TFA al 0.1% Acetonitrilo-agua al 25-95%/TFA al 0.1% Ejemplo 1 5.1 EJEMPLO 1: Diclorhidrato de (4- { [3 - (2 ' , 2 ' -dimetil- tetrahidropiran-4 ' -il) -4-fenilbutilamino] -metil } -fenil) dimetilamina 1(A) 1 (A) . 2 , 2-dimetil-tetrahidropiran-4-ona El óxido de mesitilo (11.6 mmoles) y el formaldehído acuoso (11.6 mmoles) se combinaron y calentaron a 165°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se dividió entre acetato de etilo y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta un aceite . El producto de reacción crudo se sometió a cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:9) para dar un aceite. El aceite se disolvió en cloroformo (250 mi), se agregó resina amberlyst 15 (11 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas. La filtración y la evaporación dieron el producto crudo el cual se sometió a cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con éter dietílico-hexano (1:9) para dar el producto deseado. 1(B) 1 (B) . (2 , 2-dimetil-tetrahidropiran-4-iliden) acetato de metilo (E) y (Z) Al hidruro de sodio (23.8 mmoles) en THF (80 mi) a 0°C se agregó fosfonoacetato de trimetilo (22.86 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se agregó una solución del ejemplo 1(A) (20.6 mmoles) en THF (20 mi) . Después de 20 horas a temperatura ambiente la reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio. La extracción con acetato de etilo, el secado (sulfato de sodio) y la evaporación dieron el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) se eluye con acetato de etilo-hexano (1:5) dio el producto deseado . 1(C) 1 (C) . (2 ' , 2 ' -Dimetiltetrahedropiran- ' -il) acetato de metilo Al ejemplo 1(B) (17.9 mmoles) en acetato de etilo (35 mi) se agregó paladio-sobre-carbón al 10% (10 moles %) y luego se sometió a hidrogenación . Después de 3 horas a temperatura ambiente el catalizador se filtró, la mezcla de reacción se evaporó entonces in vacuo para dar el material deseado. 1(D) 1 (D) . 2- (2 ' , 2 ' -Dimetiltetrahidropiran-4' -il) -3-fenilpropionato de metilo A la di-isopropilamina (22.5 mmoles) en THF (10 mi) a -78°C se agregó butil-litio (22.4 mmoles), la reacción se calentó a 0°C durante 5 minutos antes de re-enfriar a -78 °C. Una solución del ejemplo 1(C) (16.1 mmoles) en THF (25 mi) se agregó luego lentamente a la solución de LDA pre-formada. Después de 1 hora a -78°C se agregó bromuro de bencilo (17.6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. La adición de una solución acuosa de cloruro de amonio, la extracción con acetato de etilo, el lavado con salmuera y el secado (sulfato de sodio) seguido por evaporación, dieron el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo- exano (1:3) dio el producto deseado. 1(E) 1(E). 2- (2f ,2' -Dimetiltetrahidropiran-4' -il) -3 -fenilpropan-l-ol A una solución del ejemplo 1(D) (10.9 mmoles) en diclorometano (35 mi) a -78°C se agregó DIBAL 1.0M (27.0 mmoles) . La reacción se dejo calentar inmediatamente a temperatura ambiente después de lo cual la reacción se apagó con HCl 1N. La extracción con acetato de etilo, el lavado con salmuera y el secado (sulfato de sodio) seguido por la evaporación dieron el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con éter dietílico- exano (1:1) dio el producto deseado. 1 (F) . Metanosulfonato de 2- (2' ,2' -dimetiltetrahidropiran-4 ' - il) -3-fenilpropan-l-ol A una solución del ejemplo 1(E) (10.4 mmoles) en diclorometano (40 mi) se agregó di-isopropiletilamina (15.5 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (11.6 mmoles). Después de 2 horas la reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, se lavó con HC1 1N, salmuera y se secó (sulfato de sodio) y se evaporó in vacuo para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con éter dietílico-hexano (1:1) dio el producto deseado. 1(G) 1(G) . 3- (2' , 2/-Dimetiltetrahidropiran-4' -il] -4- fenilbutironitrilo A una solución del ejemplo 1(F) (9.90 mmoles) en DMF (20 mi) se agregó cianuro de sodio (10.6 mmoles). La reacción se agitó a 100 °C durante 6 horas antes de dividirla entre agua y acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y la evaporación dieron el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con éter dietílico-hexano (1:1) dio el producto deseado. 1(H) 1 (H) . 3- (2 ' , 2 ' -Dimetiltetrahidropiran-4' -il) -4-fenilbutilamina A una solución del ejemplo 1(G) (8.37 mmoles) en THF (40 mi) a 0°C se agregó hidruro de litio-aluminio (11.85 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, se calentó a temperatura ambiente antes de enfriarse mediante adiciones secuenciales de agua (0.45 mi), NaOH 3N (0.45 mi), agua (1.3 mi) . La reacción se filtró a través de Celite® y se evaporó hasta un aceite . La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo :metanol :hidróxido de amonio (90:10:1), dio el producto deseado . 1(1). Diclorhidrato de " (4- { [3- (2 ' , 2 ' -dimetiltetrahidropiran- 4 ' -il) -4-fenilbutilamino] -metil) -fenil) -dimetilamina A una solución del ejemplo 1(H) (1.09 mmoles) en dicloromet no (5 mi) se agregó sulfato de magnesio y 4-dimetilamino-benzaldehído (1.09 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró para extraer el sulfato de magnesio y se evaporó para dar el producto de imina crudo . Esto se disolvió inmediatamente en metanol (5 mi) y se agregó borohidruro de sodio (4.20 mmoles). La reacción se apagó mediante la adición de agua, se evaporó hasta un volumen pequeño y se extrajo con acetato de etilo. Después de un lavado con salmuera y el secado (sulfato de sodio) , la evaporación dio el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo :metanol .-hidróxido de amonio (90:10:1), dio la base libre deseada. La disolución en éter dietílico, la adición de una solución de HC1 (gas) en éter dietílico generó un precipitado. Esto se filtró, se trituró con acetona y la re-cristalización subsecuente del sólido del propan-2-ol en ebullición, dio la sal de di-clorhidrato deseada como un sólido blanco: p.f. 191-193°C; C 66.80 H 8.62 N 5.99 Cl 15.17% calculado para C26H3aN2o .2HC1 encontrado C 66.94 H 8.45 N 5.92 Cl 14.95%; HPLC: 9.00 mins. (25-75%); MS (e/z) : 395 (M+l) . Siguiendo los procedimientos descritos para el EJEMPLO 1, utilizando cualquiera de los intermediarios 1(A) a 1(H) inclusive, los ácidos acéticos sustituidos, los esteres acéticos sustituidos, o las cetonas cíclicas, disponibles comercialmente, los siguientes ejemplos, los cuales son ejemplos ilustrativos de los Compuestos de la Invención, se pueden preparar utilizando los protocolos descritos anteriormente por un experto en la técnica.

Ejemplo 2 5.2 EJEMPLO 2: (4- { [3- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-il) -4- fenil-butil] - (4-pirrolidin-l-il-bencil) -amina: HPLC: 12.45 mins. ( -75%) ; MS (e/z) : 421 (M+l) Ejemplo 3 EJEMPLO 3 : (4-cloro-bencil) - [3- (2 , 2-dimetil-tetra idropiran-4-il) -4-fenil-butil] -amina : HPLC: 10.37 mins. (25-95%); S (e/z) : 385 (M+l) .

Ejemplo 4 EJEMPLO 4: [3 - (2 , 2-dimetiltetra idropiran-4 -il) -4-fenil butil] - (4-metoxi-bencil) amina: HPLC: 9.49 mins. (25 95%) ; MS (e/z) : 382 (M+l) .

Ejemplo 5 EJEMPLO 5 : (3 , 4 -dicloro-bencil- [3- (2 , 2-dimetil-tetrahidropiran-4 -il) -4-fenil-butil] -amina : HPLC: 11.21 mins. (25-95%) ; MS (e/z) : 420 (M+l) .

Ejemplo 6 EJEMPLO 6 : [3- [2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-il) -4-fenil butil] - (4-metil-bencil) amina : HPLC: 11.79 mins. (25 75%) ; MS (e/z) : 366 (M+l) .

Ejemplo 7 EJEMPLO 7 : [3- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-il) -4-fenil butil] - (4-fluoro-bencil) mina : HPLC: 11.34 mins. (25 75%) ; MS (e/z) : 370 (M+l) .

Ejemplo 8 EJEMPLO 8: (4-{ [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -3- (2 , 2-dimetil-tetrahidropiran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil } -fenil) -dimetil-amina: HPLC: 10.75 mins. (25-75%); S (e/z) : 463 Ejemplo 9 EJEMPLO 9 : 4-dimetilamino-N- [3- (2 , 2-dimetil-tetrahidropiran-4-il) ~4-fenil-but.il] -benzamida: HPLC: 14.27 mins. (25-75%); MS (e/z) : 409 (M+l) .

Ejemplo 10 EJEMPLO 10 : N- [3 - (2 , 2 -dimetiltetrahidropiran-4-il) -4 fenil-butil] -4-fl oro-benzamid : HPLC: 16.80 mins . (25 75%) ; MS (e/z) : 384 (M+l) .

Ejemplo 11 EJEMPLO 11 : N- [3- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-il) -4 fenil-butil] -4-metil-benzamida: HPLC: 17.42 mins. (25 75%) ; MS (e/z) : 380 (M+l) .

Ejemplo 12 EJEMPLO 12 : dimetil- (4- { [4-fenil-3 - (2 , 2-dimetil-tetra idropiran-4-il) -butilamino] -metil} -fenil) -amina: HPLC: 8.13 mins. (25-75%); MS (e/z): 367 (M+l).

Ejemplo 13 EJEMPLO 13 : [3- (2 , 2-dimetiltetrahidropiran-4-il) -4-fenil-butil] - (4-isopropil-bencil-amina : HPLC: 14.32 mins. (25-75%); MS (e/z) : 394 (M+l) .

Ejemplo 14 EJEMPLO 14: (4-cloro-bencil) - [4-fenil-3 - (2 , 2 -dimetiltetrahidropiran-4-il) -butil] -amina : HPLC: 11.14 mins. (25-75%); MS (e/z): 358 (M+l).

Ejemplo 15 EJEMPLO 15 : (4 -metcoi-bencil ) - [4-feiiil-3- (2 , 2-dimetil tetrahidropiran-4-il) -butil] -amina: HPLC: 10.54 mins. (25-75%); S (e/z) : 354 (M+l) .

Ejemplo 16 EJEMPLO 16: (4-metil-bencil) - [4-fenil-3- (2, 2-dimetil tetrahidropiran-4-il) -butil] -amina : HPLC: 11.03 mins (25-75%) ; MS (e/z) : 338 (M+l) .

Ejemplo 17 EJEMPLO 17: bencil- [4-fenil-3- (2, 2-dimetil-tetrahidropiran-4-il) -butil] -amina: HPLC: 10.45 mins (25-75%) ; MS (e/z) : 324 (M+l) .

Ejemplo 18 EJEMPLO 18: (4-fluoro-bencil) - [4-fenil-3- (2, 2 -dimetil tetrahidropiran-4-il) -butil] -amina: HPLC: 10.84 mins. (25-75%) ; MS (e/z) : 342 (M+l) .

Ejemplo 19 EJEMPLO 19: {4- [ (3 -ciclohexil-4-fenil-butilamino) -metil] -fenil} -dimetil-amina: HPLC: 11.60 mins. (25-75%); MS (e/z) : 365 (M+l) .

Ejemplo 20 EJEMPLO 20: (3-ciclohexil-4-fenil-butil) - (4-metoxi-butil) -amina: HPLC : 13.63 mins. (25-75%); MS (e/z) : 352 Ejemplo 21 EJEMPLO 21: (3 -ciclohexil -4 -fenil -butil ) - (4-fluoro-bencil) -amina: HPLC : 13.65 mins. (25-75%); MS (e/z) (M+l) .

Ejemplo 22 EJEMPLO 22: (4-{ [3-ciclohexil-4- (3 , 4-diclorofenil) butilamino] -metil }-fenil) -dimetil-amina : HPLC: 12. mins. (25-75%); MS (e/z): 435 (M+l).

Ejemplo 23 EJEMPLO 23 : [3 -ciclohexil-4- (3 , 4-diclorofeníl) -butil] (4-fluoro-bencil) -amina: HPLC: 14.73 mins . (25-75%); IV (e/z) : 408 ( +l) .

Ejemplo 24 5.24 EJEMPLO 24: dimetil- (4- { [3-fenil-3- (2 , 2-dimetil- tetrahidropiran-4-il) -propilamino] -metiljfenil) -amina: HPLC: 7.90 mins. (25-75%); MS (e/z) : 353 (M+l) . 5.25 EJEMPLO 25 Ensayo In Vi tro que demuestra que el Compuesto del EJEMPLO 1 induce la interrupción Gl en las Células MDA- 435. Métodos Se utilizó un ensayo in vitro del ciclo celular para demostrar que un Compuesto de la Invención induce la interrupción del ciclo celular en las células MDA-435 cancerosas del seno de humanos . Las células del tumor se sincronizaron mediante la falta de suero durante 24 horas, luego se liberan agregando suero al 10% al cultivo celular ya sea con el compuesto del EJEMPLO 1 ( (4- { [3- (2 , 2 -Dimetil -tetrahidro-piran-4-il) -4-fenil-butilamino] -metil} -fenil) -dimetil-amina) (obtenida de ChemBridge Corporation; pico individual a través de HPLC: gradiente al 20-100%: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético al 1%) o vehículo (dimetilsulfóxido) . Las células se cosecharon y tiñeron en una solución de trabajo de digitonina con 50 mg/ml de yoduro de propidio. El contenido de ADN se analizó mediante Citometría de Flujo (Coulter) . La población de células en cada fase se determinó utilizando un Programa Informático Expo 32-ADC para los Citómetros Coulter EPICS® XL™, versión 1.1 B (2001) . Resultados Las células MDA-435 cancerosas del seno de humanos que se trataron con el compuesto del EJEMPLO 1 tienen G0/Gi con respecto la fase de transición S bloqueada más eficientemente que el vehículo (38% del bloqueo de la fase de transición para las células tratadas con el compuesto del EJEMPLO 1 comparado con el 28% del bloqueo de la fase de transición para las células tratadas con el vehículo) . Entonces, el compuesto del EJEMPLO 1, un ejemplo ilustrativo de los Compuestos de la Invención, interrumpe significativamente el ciclo celular, de conformidad con esto, es útil para tratar o prevenir el cáncer de seno en humanos . 5.26 EJEMPLO 25 Ensayo In Vitro que demuestra que el Compuesto del EJEMPLO 1 induce la Apoptosis en las Células MDA-435 del Tumor Métodos Las células MDA-435 cancerosas del seno de humanos se trataron ya sea con un vehículo o con dosis variables del compuesto del EJEMPLO 1. Las células se cosecharon y tiñeron con Anexina V-FITC y PI mediante Citometría de Flujo utilizando un equipo de apoptosis con Anexina V-FITC ApoAlert (Clonetech, BD) . El porcentaje de las células apoptóticas se determinó utilizando un Programa Informático EPICS® XL™ y XL-MCL, System II™, versión 1.0 (1996). Resultados La dosis del compuesto del EJEMPLO 1 se incrementa dependiendo de la intensidad del teñido de Anexina V-FITC de hasta 30% de la población celular. La Anexina V es una proteina Ca2+ de 36 kD que tiene una fuerte afinidad con la fosfatidilserina (PS) . En las células no-apoptóticas , la mayoría de las moléculas de PS están localizadas en la capa interna de la membrana de plasma. Durante la apoptosis, la PS se redistribuye hacia la capa exterior de la membrana. La exteriorización de la PS se puede detectar mediante Anexina V conjugada con fluorocromo. Esto demuestra que el compuesto del EJEMPLO 1, un ejemplo ilustrativo de los Compuestos de la Invención, induce la apoptosis y, de conformidad con esto, es útil para tratar o prevenir el cáncer, particularmente el cáncer de seno en humanos . PI es un tinte fluorescente que tiñe el ADN. PI no atraviesa la membrana de plasma en las células, viables. En cambio, las células en una última etapa de la apoptosis pierden su integridad y por lo tanto son permeables al PI . El incremento en el teñido de PI de las células tratadas con el compuesto del EJEMPLO 1 es una evidencia adicional de su capacidad para inducir la apoptosis y la utilidad para tratar o prevenir el cáncer. La presente invención no estará limitada en su alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos los cuales se proponen como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención y cualquier modalidad la cual sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquéllas mostradas y descritas aquí serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se pretende que caigan dentro de las reivindicaciones anexas. Se ha citado un cierto número de referencias, las descripciones completas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para el tratamiento o prevención del cáncer ó padecimiento neoplásico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) :
2. (I) en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Cx0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Rlf -0C(=0)Ri, -C (=0) NR^, -C(=0)NR!0R2, -S02NRiR2, -NR!S02R2, -CN, -N02, -NRXR2,
3. NRiC(=0)R2, -NR!C(=»0) (CH2)g0R2, -N3¾C(=0) (CH2)qR2,
4. NRiC(=0) (CHaJqNRiRa, -0 (CH2) qNRiR2;
5. Ri y R2 son independientemente H ó- alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo ¾-010 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado; m es 0-5, n es 0-8 o es 0-2 p es 0-2 q es 0-5 r es 0-5 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 2. - El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer es del seno, ovario, testículo, próstata, cabeza, cuello", ojos, piel, boca, garganta, esófago, pecho, huesos, pulmón, colon, sigmoideo, recto, estomago, riñon, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón ó adrenal . . 3.- Un método para la inhibición del desarrollo de una célula cancerosa ó célula neoplásica, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula cancerosa ó célula neoplásica con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo CI-QLO ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo , hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, NR3R2, -C(=0)NR1OR2, -S02NRXR2, -NR;iS02R2, -CN, ~N02, -NRXR2, -NRiC(=0)R2, -NRxC(=0) (CH2)qOR2, -NR3.C (=0) (CH2)qR2,
6. NR2C(=0) (CH2)qNR1R2, -0 (CH2) gNRiR2 ; Ri y R2 son independientemente H o alquilo CI-QLO ramificado o no ramificado; ? en cada caso es independientemente H, alquilo CI-QLO ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u 0; Q es H, alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 4. - Un método para el tratamiento o prevención de la falla renal aguda ó crónica, una enfermedad inflamatoria, un efecto de envejecimiento, padecimiento infeccioso, una enfermedad inmune o una enfermedad cardiovascular, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalguilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)ORi, -OC(=0)Ri, ~C (=0)?¾?.2, -S02NRiR2, -NR!S02R2, -CN, -N02, -???¾G!.2, -NRiC(=0)R2, -NRxC(=0) (CH2)qOR2, -NRiC (=0) (C¾) gR2 , RXC (=0) (C¾) q RiR2 , -0 (C¾) q RiR2 ; Ri y R2 son independientemente H ó alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u 0; Q es H, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 5. - Un método para el tratamiento o prevención de un padecimiento sensible a la modulación de la actividad de la ligasa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) :
7. (I) en donde : X, y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo C!-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2 -C10 , haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, eteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)ORi, -OC(=0)Ri, -C(=0)RiR2, -C( =0) R!0 2 , -S02NRiRa, -NRiS02R2, -CN, -N02 , -NRiR2r -N ;LC(«0)R2) -NRxC(=0) (C¾)qOR2, -NRaC (=0) (CH2) qR2,
8. NR!C(=0) (CH2)gNR1R2, -0 (C¾) gNRiR2 ; Ri y R2 son independientemente H ó alquilo 1.-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ;
9. Z es C u O; Q es H, alquilo QL-CIO ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 6. - El método de la reivindicación 5, caracterizado porque se inhibe la actividad de la ligasa. 7. - El método de la reivindicación 5, caracterizado porque se activa la actividad de la ligasa. 8. - El método de la reivindicación 5, caracterizado porque la ligasa es ubiquitina E3 -proteína ligasa. 9. - El método de la reivindicación 8, caracterizado porque se inhibe la actividad de la ligasa. 10. - Un método para el tratamiento o prevención de un padecimiento sensible a la modulación de los niveles p27/Kipl celulares, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-Cxo ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Rx, -0C(=0)Ri, -C(=0)NRiR2, -C(=0)NRiOR2, -SOzNRiRa, -NRiS02R2, -CN, -N02, -NRiR2, -NR!C(=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)gOR2, -NRiC (=0) (C¾) qR2,
10. NRXC (=0) (CH2) q Ri , -O (C¾) qNRiR2 ; Ra. y R2 son independientemen e H ó alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo ??-¾0 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Cx-Cio ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8 ; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 11.- Un método para modular el crecimiento celular, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)ORi, -OC(=0)Ri, -C(=0)NRiR2, -C(=0)NRiOR2í -S02NRiR2 , -NRxSOzRa, -CN, -N02, - RxR2/ -NRiC(=0)R2, -NR2C(=0) (C¾)qOR2f - R1C(=0) (CH2)gR2,
11. NRiC (=0) ( C¾ ) gNRxR2 , -0 ( C¾ ) gNRiR2 ; Ri y R2 son independientemente H p alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Ca-C10 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
12. 12. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque se inhibe el crecimiento celular.
13. 13. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque la célula es una célula no cancerosa.
14. 14. - Un método para la preservación de una célula, sangre, tejido, un órgano o un organismo, caracterizado porque comprende poner en contacto dicha sangre, tejido, u órgano con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C3.0, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Rx, -OC(=0)Ri, -C(=0) RiR2, -SOsNRiRa, -NR!S02R2, -CN, -N02, -NRiR2 , -NR!C(=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -NRXC (=0) (CH2) qR2 , RÍC(=0) (CHaíg RxRa, -0 ( C¾) qNRi 2; Rx y R2 son independientemente H ó alquilo C1-C10 •ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo L-QLO ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
15. 15.- El método de la reivindicación 14, caracterizado porque se criopreserva la célula, sangre, tejido u órgano.
16. 16. - Un método para el tratamiento o prevención de un efecto secundario de la quimioterapia ó terapia con radiación, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo , hidroxialquilo , arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)NRxOR2, -SOaNRx a, -NRxS02R2, -CN, -N02í -NRiR2 , - RiC(=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -NRXC (=0) (CH2) qR2 , NRiC(=0) (CHaJq RxRa, -0 (CH2) qNRiR2; Rx y R2 son independientemente H ó alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado ; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
17. 17. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto secundario es alopecia.
18. 18. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto secundario es un conteo sanguíneo bajo.
19. 19. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto secundario es nausea.
20. 20. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto secundario es diarrea.
21. 21. - El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el efecto secundario es una lesión oral .
22. 22. - Un método para la regularización o control de la diferenciación ó maduración de una célula madre de mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci~Ci0 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)O a, -OC(=0)Rx, -C (=0)NRiR2, -C(=0) R!OR2, -S02NRiR2, - RiS02 2, -CN# -N02, -NR1R2, -NRiC(=0)Ra, -N xC (=0) (CH2) q0R2 , -NRiC(=0) (CH2)qR2, RaC (=0) (C¾) gNRiR2 , -0 (C¾) gNRiR2 ; i y R2 son independientemente H ó alquilo Ci-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo ¾-??? ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo Ca-C10 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
23. 23. - Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de un padecimiento asociado con la modulación de una ligasa, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) : en donde : X, y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo C^-CLO ramificado o no ramificado, alquenilo C2-Ci0/ alquinilo C2-Ci0, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)0Ri, -OC(=0)Rx, -C(=0)NRiR2, -C(=0)NR!0R2, -S02NRiR2, -NRxS02R2, -CN, -N02, -NRiR2 , - RiC(=0)R2, -NRxC(=0) (CH2)qOR2, -NRXC (=0) (CH2) qR2 , NRxC(=0) (CH2)gNRiR2, -0 (CH2) qNR]R2 ; Rx y R2 son independientemente H ó alquilo Cj-Cio ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo C3.-C10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es O; Q es H, alquilo Ci-Ci0 ramificado o no ramificado; m es 0-5; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0 - 5 ; y r es 0-5; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente .
24. 24.- Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de un padecimiento asociado con la modulación de una ligasa, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (II) : en donde : X, W y U son en cada caso independientemente H, halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo x-C10 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)NRxOR2, -S02NRXR2, -NRiS^R;,, -CN, -N02, -NRiR2/ -N iC(=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2, -NRiC (=0) (CH2) qR2 , N iC (=0) (C¾) gNRiR2 , -0 (CH2) qN iR2 ; X' es H, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquilamino, alquilo Ci-Cio ramificado o no ramificado, alquénilo C2-C10, alquinilo C2-Cio/ haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfonilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C(=0)NR! 2, -C(=0)NR!0R2, -S02NRiR2, - R!S02R2í -CN, -N02, -NR3R2 , -NRiC(-=0)R2, -NRiC(=0) (CH2)qOR2í -NRiC (=0) (CH2) qR2 , NR2C(=0) (CH2)gNRiR2, -O (CH2) qNRxR2 ; Ri y R2 son independientemente H ó alquilo C1-C10 ramificado o no ramificado; Y en cada caso es independientemente H, alquilo Cx- 10 ramificado o no ramificado, o cuando o es 1, Y puede ser (=0) ; Z es C u O; Q es H, alquilo C1-C3.0 ramificado o no ramificado; n es 0-8; o es 0-2; p es 0-2; q es 0-5; r es 0-5; y en donde uno de X, X' , U ó no es H, una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y un portador ceptable farmacéuticamente .