JP2008525323A - 癌またはウイルス疾患治療のためのジピロール化合物、組成物、および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
癌は世界中の約2,000万人の成人と児童に影響を及ぼし、そして今年、更に900万人の新しい患者が診断されるだろう(癌研究国際機関:International Agency for Research on Cancer,www.irac.fr)。アメリカ癌学会(American Cancer Society)によれば、1日に1500人以上、約563,100人のアメリカ人が今年癌で死亡すると予測されている。1990年以降、米国だけでほぼ500万人の命が癌で失われ、約1,200万人の新しい患者が診断された。
癌に加えて、膨大な数の人と動物の疾患がウイルスと日和見ウイルス感染により生じている(ベルシェ(Belshe)(編)「Textbook of Human Virology」PSG出版、マサチューセッツ州リトルトン[Littleton](1984年)参照)。呼吸器、中枢神経系、皮膚、泌尿生殖器、眼、耳、免疫系、胃腸管、および筋骨格系を含む多様な組織のウイルス疾患は、全ての年齢の莫大な数のヒトに影響を与える(ワインガーデンおよびスミス[Wyngaarden and Smith]第18版、「Cecil Textbook of Medicine」、ダブリュー・ビー・サンダース社[W.B.Saunders Co.]、フィラデルフィア[Philladelphia]出版、1750〜1753ページの表328−2(1988年)参照)。
本願の背景技術の項におけるいずれの参考文献の引用あるいは検証は、前述の参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを容認するものではない。
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2とR3、またはR3とR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする癌治療の方法を提供する。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR9は、R9がピロールまたはインドールではないとういう条件でアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択されている。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR7は−OCH3である。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR7は−O−ベンジルである。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR2とR4は独立してC1−C10アルキルである。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR8は−Hである。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR1は−Hである。
特定の実施形態では、化学式Ia中のR1およびピロール環N原子は、三環構造をとらない。
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする癌または腫瘍治療の方法を提供する。
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[化合物1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[化合物2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[化合物4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[化合物5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[化合物8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[化合物9]、
2−((5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物10]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[化合物11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[化合物22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[化合物25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[化合物30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[化合物32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[化合物33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[化合物34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[化合物35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[化合物37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[化合物38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[化合物39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[化合物40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[化合物41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[化合物42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[化合物43]、
または、5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[化合物44]の投与工程を備える。
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2とR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、化学式Ia中のR1およびピロール環N原子は、三環構造をとらない。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR9は、R9がピロールまたはインドールではないとういう条件でアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択されている。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR7は−OCH3である。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR2とR4は共に−CH3である。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR3は−Hである。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR8は−Hである。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR7はフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である。
特定の実施形態では、化学式(Ia)中のR7は置換されていない−O−ベンジルである。
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、化学式(Ib)のR9は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択されたている。
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする化合物を提供する。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、化学式(Ib)のR9は、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、R7は−O−(C1−C8アルキル)である。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、R7はフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、R7は置換されていない−O−ベンジルである。
本願で使用される場合、「ハロゲン」は−F、−Cl、−Brまたは−Iを指す。
本願で使用される場合、「C1−C10アルキル」の語は1から10の炭素原子を有する飽和直鎖、あるいは非環状の分岐炭化水素を指す。典型的な飽和直鎖アルキルは、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−n−ペンチル、−n−ヘキシル、−n−ヘプチル、−n−オクチル、−n−ノニル、および−n−デシルであり、一方飽和分岐アルキルは、イソプロピル、−sec−ブチル、−イソブチル、−tart−ブチル、−イソペンチル、−2−メチルブチル、3−メチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、2−メチル−4−エチルペンチル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル3−エチルヘキシル、2−メチル−4−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、3,3−ジエチルヘキシル等を含む。
本願で使用される場合、「アリール」の語は、芳香族炭素環基を意味する。アリール基の全ての環原子は炭素原子である。アリール基は、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合環の炭素環部分に加えて、単環、二環、三環化合物などの一つ以上の環構造を有する化合物も含む。一つの実施形態において、アリール基は単環または二環である。典型的なアリール基は、フェニル基、トリル基、アントリル基、フルオレニル基、インデニル基、アズレニル基、フェナントリル基およびナフチル基を含む。炭素環式アリール基は、置換されないか置換されるかである。
本願で使用される場合、「−C1−C10(オキシ)アルキル」の語は、ここで定義されたように、1つ以上のカルボニル(即ち、ケトンまたはアルデヒド)基を有するC1−C10アルキル基を指す。C1−C10(オキシ)アルキル基の例は、ホルミル、アシル、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、およびピバルアルデヒドを含むが、それに限定されない。
ここで「置換されたりされなかったり」すると述べられた基は、置換された場合には任意の望ましい置換基または化合物の望ましい活性に悪影響を与えない任意の望ましい置換基である可能性がある。好ましい置換基の例は、典型的な化合物や本明細書で公開された実施形態に見られる置換基の他に、ハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ)、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシル、C1−6アルコキシル、アミノ、ニトロ、チオール、チオエーテル、イミン、シアノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素(=O)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、単環、または融合多環か非融合多環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である可能性がある炭素環式シクロアルキルか単環、または融合多環か非融合多環(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル)である可能性がある複素環式シクロアルキル、炭素環式または複素環式の単環、または融合多環か非融合多環のアリール(例えば、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル)、ベンジルオキシ、アミノ(一級、二級、または三級)、N(CH3)2、O−低級アルキル、O−アリール、アリール、アリール−低級アルキル、CO2CH3、−OCH2CH3、メトキシ、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、CF3、OCF3、および、例えば−OCH2O−、−O(CH2)2O−、−O(CH2)3O−などの融合環構造または架橋によって任意で置換される可能性もある当該の部分などである。
ウイルス感染症の文脈における「有効量」とは、ウイルス感染症またはその1つ以上の症状の重症度および期間もしくはその一方を低減または改善する、ウイルス感染症の進行を抑制する、ウイルス感染症に関連した1つ以上の症状の再発、進行、または発症を防止する、ウイルスの複製または増殖を抑制または低減する、ウイルス粒子の生成および放出もしくはその一方を抑制または低減する、他の治療の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分なジピロール化合物の量である。特定の状況では、ウイルス感染症の文脈におけるジピロール化合物の「有効量」とは、ウイルスの生活環の次の段階、つまりウイルス粒子の細胞への結合、ウイルス遺伝情報の細胞への導入、ウイルスタンパク質の発現、新しいウイルス粒子の生成およびウイルス粒子の細胞からの放出、の1つ以上を、少なくとも5%、望ましくは少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または、少なくとも100%まで低減するのに十分な量である。別の特定の実施形態では、ウイルス感染症の文脈におけるジピロール化合物の「有効量」とは、ウイルスの複製、増殖、または拡散を少なくとも5%、望ましくは少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または、少なくとも100%まで低減させる。
略語 定義
BOC −C(O)OC(CH3)3
DEF N,N−ジエチルホルムアミド
dppf 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
Tf −SO2−CF3
dba ジベンジリデンアセトン
Ph フェニル
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
LC/MS 液体クロマトグラフィー・質量分析
特定の実施形態において、ジピロール化合物は化学式(Ia)の構造を有するか、あるいはその医薬的に許容可能な塩であり、
R1−R4、およびR6−R9は、本発明の方法で用いる化学式(Ia)の化合物のために上記で定義されている。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第2のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR9はピロールまたはインドールではないという条件で、R9はアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択される。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第4のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR7は−OCH3である。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第6のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR7は−O−ベンジルである。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第8のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR2とR4は独立してC1−C10アルキルである。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第10のサブクラスは、式中、(i)化学式(Ia)のR3は−Hであり、(ii)化学式(Ia)のR2とR4は共に−CH3である。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第12のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR8は−Hである。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第14のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR9は、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである。
化学式(Ia)のジピロール化合物の第17のサブクラスは、式中、化学式(Ia)のR9はC1−10アルキルで、R7は−H以外である。
特定の実施形態では、化学式Ia中のR1およびピロール環N原子は、三環構造をとらない。
本発明は化学式(Ib) の構造を有するジピロール化合物を提供し、
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールである。
化学式(Ib)のジピロール化合物の第2のサブクラスは、R9は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、R9は3から12員環の複素環である。更に詳しい実施形態では、R9は二環、6員環の複素環、含硫黄複素環、含酸素複素環、ヘテロ原子1つの複素環、ヘテロ原子2つの複素環、あるいはヘテロ原子3つの複素環である。
発明は、化合物1から化合物44までの以下の組成のジピロール化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の医薬組成物の製剤に使用され得るジピロール化合物は、化学式(Ia)のジピロール化合物、または化学式(Ib)のジピロール化合物、または化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、または44、あるいはその医薬的に許容可能な塩から選択されたジピロール化合物である。
本発明の方法で使用され得るジピロール化合物は、化学式(Ia)のジピロール化合物、または化学式(Ib)のジピロール化合物、または化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、または44、あるいはその医薬的に許容可能な塩から選択されたジピロール化合物である。
本発明は更に、ジピロール化合物の製造方法に有用な方法を提供する。
本発明の化合物は、標準的なよく知られた合成方法を通じて得られる。例えば、マーチ、ジェイ(March,J.)Advanced Organic Chemistry;Reactions Mechanisms,and Structure、第4版(1992年)を参照。具体的な方法を以下に述べる。本発明の化合物とひいては中間産物の調整に有用な出発材料は、市販されているか、市販された材料から既知の合成方法と試薬を用いて調整できる。
ジピロール化合物は、例えば後述するような従来の有機合成を通じて得られる。スキーム1は、化学式(Ib)のジピロール化合物のためにR7とR9が上述のように定義された化学式(Ib)のジピロール化合物が得られる、一般的な方法を表す。
ジピロール化合物はその活性から、獣医用とヒトの医療において有利に有用である。例えばジピロール化合物は、癌または腫瘍性疾患の治療または予防、あるいは癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。ジピロール化合物はまた、ウイルス感染症の治療または予防、あるいはウイルスの複製または感染性の阻害に有用である。
一実施形態では、「医薬的に許容可能」という語は連邦または州政府、または米国薬局方かその他の一般に認知された動物、より具体的にはヒトでの使用のための薬局方に記載された規制当局によって認可されたことを意味する。「担体」の語は、ジピロール化合物と共に投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤、または溶媒を意味する。当該の医薬的担体は、水や、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油などといった石油、動物性、植物性または合成のオイルなどの液体である可能性がある。医薬的担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などである可能性がある。更に、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、着色料が使用される可能性がある。患者に投与する際には、ジピロール化合物と医薬的に許容可能な担体は滅菌される可能性がある。一実施形態では、ジピロール化合物が静脈内投与される場合には水が担体である。特に注入可能な溶液用に、生理的食塩水溶液および水溶性デキストロース溶液、グリセロール溶液も液体の担体として採用される可能性がある。また適切な医薬的担体は、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール300、水、エタノール、ポリソルベート20などといった賦形剤も含む。本組成物は、もし好ましければ、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤も含む可能性がある。
癌と腫瘍性疾患の抑制
ジピロール化合物は、当業者に知られている様々なアッセイを用いて、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞の増殖、細胞形質転換、および腫瘍形成を抑制することが示される可能性がある。当該のアッセイは、癌細胞株の細胞、あるいは患者由来の細胞を使用する場合がある。上記の生存および増殖もしくはその一方を評価するために当業者によく知られている多くのアッセイが利用可能である。例えば、細胞増殖は(3H)チミジン取り込みの測定、直接的な細胞計数、転写、翻訳、あるいは、癌原遺伝子(例えば、fos,myc)または細胞周期マーカー(Rb,cdc2,サイクリンA,D1,D2,D3,Eなど)の既知の遺伝子活性変化の検出によりアッセイ可能である。前述のタンパク質、mRNAおよび活性のレベルは、当業者によく知られている任意の方法で測定可能である。例えば、タンパク質は、市販の抗体(例えば、多くの細胞周期マーカー抗体はサンタクルズ社[Santa Cruz Inc.]で提供されている)を用いたウエスタンブロット法または免疫沈降などの既知の免疫診断法で定量可能である。mRNAは、例えば、ノーザン解析、RNaseプロテクション、逆転写と関連したポリメラーゼ連鎖反応などの当業者によく知られている、ルーチンの方法により測定可能である。細胞の生存率は、トリパンブルー染色、あるいは当業者に知られている別の細胞死マーカーまたは生存マーカーを用いてアッセイ可能である。分化は、形態変化などに基づいて視覚的に評価することができる。
一実施例では、ブロモデオキシウリジン(BRDU)の取り込みを、細胞増殖を確認するアッセイとして用いることができる。BRDUアッセイは、新しく合成されたDNAへのBRDUの取り込みによってDNA合成中の細胞集団を識別する。その後、新しく合成されたDNAは、抗BRDU抗体を用いて検出可能である(ホシノら[Hoshino et al.]、Int.J.Cancer第38巻、369ページ(1986年)、カンパーナら[Campana et al.]、J.Immunol.Meth.第107巻、79ページ(1988年)を参照。)。
別の実施形態では、ジピロール化合物は癌細胞において非癌細胞よりもより高レベルの細胞毒性を示す。
新生物、腫瘍、転移、あるいは制御されない細胞増殖で特徴づけられる任意の疾患または障害を含むがそれに限定されない癌または腫瘍性疾患は、有効量のジピロール化合物の投与によって治療または予防され得る。
特定の実施形態では、有効量のジピロール化合物は現在、化学療法または放射線療法と共に投与される。別の特定の実施形態では、化学療法または放射線療法は、ジピロール化合物投与の後または前の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日あるいは1週間といった、ジピロール化合物投与の前あるいは後に投与される。
ジピロール化合物の投与によって治療または予防可能な癌または腫瘍性疾患と関連する疾患は表2に列挙されたものを含むがそれに限定されない(当該の疾患についての総説として、フィッシュマンら[Fishman et al.]、Medicine、第2版,ジェイ・ビー・リッピンコット社[J.B.Lippincott Co.]、フィラデルフィア[Philadelphia](1985年)を参照)。
ウイルスとウイルス感染症の抑制の実証
ジピロール化合物は、当業者に知られた、あるいはここに述べられた様々なアッセイを用いて、インビトロまたはインビボでウイルスまたはウイルスに感染した細胞の複製または感染性を抑制することが示される可能性がある。一実施形態では、当該のアッセイは細胞株の細胞、または患者由来の細胞を利用する可能性がある。特定の実施形態では、細胞はアッセイの前に、またはアッセイ中にウイルスに感染される可能性がある。細胞はウイルスと接触する可能性がある。別の実施形態では、アッセイは無細胞ウイルス培養を作用する可能性がある。
ジピロール化合物の投与によって治療または予防され得るウイルスとウイルス感染症は、B型肝炎ウイルスおよびC型肝炎ウイルスのようなDNAウイルス、アデノ随伴ウイルスとサイトメガロウイルスなどのパルボウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルスおよびSV40などのパポバウイルス、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−I)、II型単純ヘルペス(HSV−II)、およびエプスタイン・バー・ウイルスなどのヘルペスウイルス、天然痘ウイルス(天然痘)と牛痘ウイルスなどのポックスウイルス、およびI型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−I)、II型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−II)、I型ヒトT細胞リンパ向性ウイルス(HTLV−I)、II型ヒトT細胞リンパ向性ウイルス(HTLV−II)、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、センダイウイルス、ポリオウイルスなどのピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、風疹(三日ばしか)ウイルスやセムリキ森林熱ウイルスなどのトガウイルス、アルボウイルス、およびA型肝炎ウイルスなどのRNAウイルスを含むがそれに限定されない表3に上げられたウイルスを含むがそれに限定されない。
本発明は、本発明のジピロール化合物のプロドラッグも含む。ジピロール化合物のプロドラッグは、本発明の方法で使用できる。さらに、ジピロール化合物のプロドラッグは、本発明の医薬組成物に製剤することができる。
本発明は、癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療におけるジピロール化合物との組合せで用いられる化合物のためのスクリーニング方法を提供する。特定の実施形態では、化学式(Ia)または(Ib)のジピロール化合物と試験化合物は、癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の動物モデル系に共投与される。ジピロール化合物と試験化合物の組合せの抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用は、次にジピロール化合物と試験化合物単独の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用と比較される。特定の状況では、ジピロール化合物と相乗的に作用する場合、つまり、ジピロール化合物と試験化合物の組合せの抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用がジピロール化合物と試験化合物単独の作用を加えたものよりも大きい場合、試験化合物はジピロール化合物との組合せで癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療に有用である。別の状況では、同じ抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用が低リスクの副作用で達成できるように、試験化合物の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用がジピロール化合物の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用に相加的であるが、試験化合物とジピロール化合物の任意のネガティブな副作用が相加的でない場合、試験化合物は癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療にジピロール化合物との組合せで有用である。
スキーム3に関して、トリフレート(48)(1.0g、2.84mmol)と4−ジメチルアミノフェニルボロン酸(49)(0.928g、5.69mmol)の無水ジオキサン(25mL)溶液に、4M K2CO3溶液(7.11mL、28.47mmol)を加えた。溶液を10分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.028mol)を加えた。反応混合液を90−95℃で3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物22(0.713g、78%)を得た。
スキーム4に関して、トリフレート(48)(1.0g、2.84mmol)とピラゾールボロン酸(50)[1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル−4−ボロン酸](1.15g、5.69mmol)の無水ジオキサン(25mL)溶液に、4M K2CO3溶液(7.11mL、28.47mmol)を加えた。溶液を10分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.028mol)を加えた。反応混合液を90−95℃で3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物37(0.726g、71%)を得た。
スキーム5に関して、トリフレート(48、1.0g、2.84mmol)と3−メチレンジオキシフェニルボロン酸(51)(0.945g、5.69mmol)の無水ジオキサン(25mL)溶液に、4M K2CO3溶液(7.11mL、28.47mmol)を加えた。溶液を10分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.028mol)を加えた。反応混合液を90−95℃で3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物20(0.624g、68%)を得た。
ジピロール化合物の抗発癌作用を実証するため、本発明の化合物での選択された細胞株の処理前後の細胞内ATPレベルを測定することで癌細胞の生存率に対する作用を示した。選択された細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)で推奨された培地で培養したC33A子宮頸癌細胞とH1299ヒト非小細胞肺癌細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)[米国バージニア州マナッサス(Manassas)所在])を含んだ。細胞株を96穴のマイクロタイタープレート(パーキンエルマーライフサイエンス社(PerkinElmer Life Sciences Inc)[米国マサチューセッツ州ボストン(Boston)所在])に、増殖4日後にコンフルエンスに達することができる培養密度で播いた。播種1日後、細胞を様々な濃度の化合物で処理した。化合物の保存溶液は、ジメチルスルホキシド(シグマ・アドリッチ社(Sigma−Aldrich Inc.)[米国ミズーリ州セントルイス(St.Louis)所在])中に調製し、推奨された培地で希釈し、次に細胞を加えた。細胞に対する総ジメチルスルホキシドは0.1%だった。インキュベーションの3日後、細胞内のATPレベルを蛍光ViaLight検出システム(バイオホイッタカー社(Bio−Whittaker)[米国メリーランド州]所在)を用いて定量した。結果を無処理のコントロール細胞を100の値として、相対的にプロットした。IC50は、様々な傾きの最良適合シグモイド用量反応曲線を用いて決定した。
インビボでの化合物17メシラート塩の抗腫瘍活性を実証するため、SCIDマウス(チャールズリバー社(Charles River)[米国マサチューセッツ州]所在)でヒト前立腺腺癌PC3細胞を注入する実験を行った。結果として得られたマウスは、前立腺癌を有するヒトのモデルである。
図1に示すように、化合物17メシラート塩で処理したマウスは、顕著でない体重減少があった一方、シスプラスチン処理した陽性コントロール群は、27日目に19%の体重減少があった。
インビボにおける化合物22メシラート塩(MS)または化合物37メシラート塩(MS)の抗腫瘍活性を実証するため、CB17 SCID/SCIDマウス(米国マサチューセッツ州チャールズリバー[Charls River])でC33Aヒト子宮頸癌細胞を注入する実験を行った。その結果得られたマウスは、子宮頸癌を有するヒトのためのモデルである。
図3に示すように、10mg/kgの用量で1日1度、5回の化合物22MS処理は、溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な(p=0.0024)腫瘍増殖の減少を引き起こした。42日目のT/C値は34%だった。2.6mg/kgの用量で1日1度、5回の化合物37MS処理は、溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な(p=0.0001)腫瘍増殖の減少を引き起こした。42日目のT/C値は31%だった。平均で、いずれのグループでも顕著な体重変化は認められなかった。
Claims (83)
- 患者の癌治療のための薬剤の製剤のための化学式(Ia)の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の使用方法であり、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする使用方法。 - 癌細胞の増殖の抑制または低減のための薬剤の製剤のための化学式(Ia)の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の有効量の、癌細胞と化合物の接触からなる使用方法であり、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする使用方法。 - nが1から6の整数である請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R9がピロールまたはインドールではないとういう条件でR9がアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択された請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R7が−O−(C1−C8アルキル)である請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R7が−OCH3である請求項5に記載の使用方法。
- R7が任意にフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である請求項5に記載の使用方法。
- R7が−O−ベンジルである請求項7に記載の使用方法。
- −O−ベンジルが置換されていない請求項8に記載の使用方法。
- R2とR4が独立してC1−C10アルキルである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R2およびR4が共に−CH3である請求項10に記載の使用方法。
- R3が−Hである請求項10に記載の使用方法。
- R3が−Hである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R8が−Hである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R1が−Hである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R9が置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、ナフチルである請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R9は置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された3から12員環の複素環である請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- R9はピロールまたはインドールではないという条件で、R9がアリールまたは3から12員環の複素環である請求項18に記載の使用方法。
- R9が置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項19に記載の使用方法。
- 請求項1または請求項2に記載の使用方法であり、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]、
または、5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物である請求項1または請求項2に記載の使用方法。 - 医薬的に許容可能な担体または溶媒と化学式(Ia)あるいは、その医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の化合物からなる組成物であり、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2とR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする組成物。 - 各nは1から6の整数である請求項22に記載の組成物。
- R9はピロールまたはインドールではないとういう条件でR9がアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択された請求項22に記載の組成物。
- R7が−O−(C1−C8アルキル)である請求項22に記載の組成物。
- R7が−OCH3である請求項25に記載の組成物。
- R2とR4が独立してC1−C10アルキルである請求項22に記載の組成物。
- R2とR4が共に−CH3である請求項27に記載の組成物。
- R3が−Hである請求項27に記載の組成物。
- R3が−Hである請求項22に記載の組成物。
- R8が−Hである請求項22に記載の組成物。
- R1が−Hである請求項22に記載の組成物。
- R7がフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である請求項22に記載の組成物。
- R7が−O−ベンジルである請求項33に記載の組成物。
- R7が置換されていない−O−ベンジルである請求項34に記載の組成物。
- R9はピロールまたはインドールではないという条件で、R9がアリールまたは3から12員環の複素環である請求項36に記載の組成物。
- R9が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項37に記載の組成物。
- 請求項38に記載の組成物であり、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]または、
5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物である請求項38に記載の組成物。 - 少なくとも1つの他の化学治療薬を含む請求項22に記載の組成物。
- R9はピロールまたはインドールではないという条件で、R9がアリールまたは3から12員環の複素環である請求項41に記載の化合物。
- R9が、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである請求項41に記載の化合物。
- R9が、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された3から12員環の複素環である請求項41に記載の化合物。
- R9が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項41に記載の化合物。
- R7が−OCH3である請求項45に記載の化合物。
- R7が−O−(C1−C8アルキル)である請求項41に記載の化合物。
- R7が−OCH3である請求項47に記載の化合物。
- R7がフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である請求項47に記載の化合物。
- R7が−O−ベンジルである請求項49に記載の化合物。
- R7が置換されていない−O−ベンジルである請求項50に記載の化合物。
- 請求項41に記載の化合物であり、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]または、
5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項41に記載の化合物。 - 医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項1または請求項2に記載の使用方法。
- 医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項22に記載の化合物。
- 医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項41に記載の化合物。
- 癌の治療に有用な化合物の同定方法であり、
a)癌細胞と第一の化合物である化学式(Ia)の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩との接触工程、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2とR3、またはR3とR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とした化学式(Ia)との接触方法、および
b)癌細胞と第二の化合物との接触工程であって、
第二の化合物は、第一の化合物が単独よりも第二の化合物の存在下で癌に対しての毒性がより高い場合に癌の治療に有用である、第二の化合物との接触工程を備える化合物の同定方法。 - 被験者におけるウイルス感染症に対する薬剤の製剤への化学式(Ib)あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、R9が3から12員環の複素環である場合には、3から12員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4酸素との複素原子の二環ではなく、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする使用方法。 - 被験者におけるウイルスの感染性を抑制または低減する薬剤の製剤への化学式(Ib)、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、R9が3から12員環の複素環である場合には、3から12員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4酸素との複素原子の二環ではなく、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする使用方法。 - 請求項57または請求項58に記載の化合物の使用方法であり、化合物は、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]または、
5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項57または請求項58に記載の化合物の使用方法。 - 被験者におけるウイルス感染症治療のための化学式(Ib)、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、R9が3から12員環の複素環である場合には、3から12員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4酸素との複素原子の二環ではなく、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする使用方法。 - 被験者におけるウイルスの感染性を抑制または低減するための化学式(Ib)、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
R9は、R9がピロールまたはインドールではないという条件で、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、R9が3から12員環の複素環である場合には、3から12員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4酸素との複素原子の二環ではなく、また
R7は−O−(C1−C8アルキル)または−OR11であり、R11がアリールであることを特徴とする使用方法。 - 請求項60または請求項61に記載の化合物の使用方法であり、化合物は、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]または、
5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項60または請求項61に記載の化合物の使用方法。 - 患者における癌治療のための化学式(Ia)の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の使用方法であり、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2とR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7とR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする使用方法。 - 癌細胞と化合物との接触からなる癌細胞の増殖を抑制または低減するための、患者における癌治療のための化学式(Ia)の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の有効量の使用方法であり、
R1は−H、−C1−C8アルキル、または−OHであり、
R2は−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R2が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
R3およびR4は独立して、−H、ハロゲン、−NH2、−CN、−NO2、−N3、−COOH、−C(O)NH2、−SH、−S(O)NH2、−S(O)2NH2、−C1−C10(オキシ)アルキル、−C1−C10アルキル、−C1−C10アルコキシ、−C1−C10(ヒドロキシ)アルキル、−C1−C10(アミノ)アルキル、−C2−C10アルケニル、−C2−C10アルキニル、−(C3−C7)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環、−OR10、−CH2OR10、−O(CH2)nOR10、−C(O)R10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−S(O)2NHR10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R10、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2、あるいはR2およびR3、またはR3およびR4がそれぞれに結合した炭素原子と共に5から9員環の複素環を形成するように結合し、
R6は−H、ハロゲン、−OH、−NH2、−C1−C8アルキルまたは−O−(C1−C8アルキル)であり、
R7およびR8は独立して、−H、−OH、ハロゲン、アミノ、−NH(C1−C5アルキル)、−N(C1−C5アルキル)2、−NH(フェニル)、−N(フェニル)2、−NH(ナフチル)、−N(ナフチル)2、−CN、−NO2、−N3、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−(C1−C8アルキル)−OH、−O−ベンジル、−C2−C8アルケニル、−C2−C8アルキニル、−C3−C12シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、3から12員環の複素環、−OR12、−CH2OR10、−O(CH2)nR10、−O(CH2)nOR10、−CH2O(CH2)nOR10、−O−C(O)R10、−C(O)(CH2)n−R10、−C(O)R10、−O−C(O)OR10、−O−C(O)NHR10、−O−C(O)N(R10)2、−C(O)N(R10)2、−C(O)OR10、−C(O)NHR10、−S−R10、−SOR10、−S(O)2R10、−NHC(O)R10、−NHSR10、−NHSOR10、−NHS(O)2R10、O−C(S)R10、O−C(S)OR10、O−C(S)NHR10、O−C(S)N(R10)2、−C(S)OR10、−C(S)NHR10、−C(S)N(R10)2、−NHC(S)R10、−NR10C(S)R14、−NHC(S)NHR10、−NHC(S)N(R10)2、−NR10C(S)NHR10、−NR10C(S)N(R10)2であり、
R9は−(C1−C8)アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、アリール、−C1−C10(アリール)アルキル、3から12員環の複素環であり、
R2、R3、R4、R7、R8、またはR9はピロールかインドールではないという条件であり、
R9が3から12員環の複素環である場合、3から12員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と1から4つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各R10は独立して−H、−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
R12は−C1−C8アルキル、−C3−C12シクロアルキル、アリール、3から12員環の複素環、−C2−C8アルケニル、または−C2−C8アルキニルであり、
各nは独立して0から6までの整数であり、
また式中
R2がエチルの場合、R4は−H以外、あるいは
R9がエチルの場合、R7は−H以外、であることを特徴とする使用方法。 - 各nは1から6の整数である請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R9はピロールまたはインドールではないとういう条件でR9がアリールと3から12員環の複素環からなる群から選択された請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R7が−O−(C1−C8アルキル)である請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R7が−OCH3である請求項67に記載の使用方法。
- R7が任意でフェニルで置換された−O−(C1−C8アルキル)である請求項67に記載の使用方法。
- R7が−O−ベンジルである請求項69に記載の使用方法。
- R7が−置換されていないO−ベンジルである請求項70に記載の使用方法。
- R2とR4が独立してC1−C10アルキルである請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R2とR4が共に−CH3である請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R3が−Hである請求項72に記載の使用方法。
- R3が−Hである請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R8が−Hである請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R1が−Hである請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R9が、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R9が、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された3から12員環の複素環である請求項63または請求項64に記載の使用方法。
- R9がピロールまたはインドールではないという条件で、R9がアリールまたは3から12員環の複素環である請求項80に記載の使用方法。
- R9が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項81に記載の使用方法。
- 請求項63または請求項64に記載の使用方法であり、
3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フェニル−2H−ピロール[1]、
5−(4−クロロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[2]、
2−((5−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[3]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)キノリン[4]、
5−(4−フルオロフェニル)−3−メトキシ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[5]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−2−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[6]、
2−((5−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[7]、
N−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−フェニル−メチルスルホンアミド[8]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[9]、
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ベンズアルデヒド[11]、
2−((3−メトキシ−5−(3−ニトロフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[12]、
2−((5−(フラン−2−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[13]、
2−((5−(フラン−3−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[14]、
2−((3−メトキシ−5−(チオフェン−3−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[15]、
2−((3−メトキシ−5−(2,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[16]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[17]、
2−((3−メトキシ−5−(2,3,4−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[18]、
2−((3−メトキシ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[19]、
2−((5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[20]、
2−((5−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[21]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン[22]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[23]、
2−((3−メトキシ−5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[24]、
4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン[25]、
2−((5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[26]、
2−((3−メトキシ−5−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[27]、
2−((3−メトキシ−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[28]、
2−((5−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[29]、
2−メトキシ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[30]、
2−((5−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[31]、
2,4−ジメトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[32]、
2−クロロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[33]、
3,4−ジヒドロ−7−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−4−メチル−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン[34]、
5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリミジン[35]、
2−((5−(4−(イソプロピルチオ)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[36]、
1−ベンジル−4−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)−1H−ピラゾール[37]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)フェノール[38]、
2−フルオロ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[39]、
2−フルオロ−3−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[40]、
2−((5−(4−(タート−ブトキシメチル)フェニル)−3−メトキシ−2H−ピロール−2−イリデン)メチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール[41]、
2−メトキシ−5−(4−メトキシ−5−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5H−ピロール−2−イル)ピリジン[42]、
3−(ベンジルオキシ)−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[43]または、
5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ベンジルオキシ)−2−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2H−ピロール[44]、
からなる群から選択された化合物である請求項63または請求項64に記載の使用方法。
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