ES2956866T3 - Inmunomoduladores heterocíclicos como inhibidor del punto de control del pdl1 - Google Patents

Inmunomoduladores heterocíclicos como inhibidor del punto de control del pdl1 Download PDF

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Abstract

La divulgación describe inhibidores de PD-L1 que contienen piridinona, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, procesos químicos para preparar estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer. Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inmunomoduladores heterocíclicos como inhibidor del punto de control del pdll
Antecedentes
El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína de punto de control inmunitario de 40 kDa codificada en seres humanos por el CD274 gen. Al unirse a su receptor PD-1, que se expresa en células B activadas, las células T y las células mieloides, PD-L1 inicia las vías de señalización que conducen a la regulación negativa de la proliferación y activación de las células T, lo que facilita el escape de la célula tumoral de la vigilancia inmunitaria mediada por células T, contribuyendo así a la gravedad y progresión del cáncer. La expresión de PD-L1 se ha mostrado en una amplia variedad de tumores sólidos (p. ej., mama, pulmón, colon, ovario, melanoma, vejiga, hígado, salival, estómago, gliomas, tiroides, epitelial tímico, cabeza y cuello (Brown J A et al., 2003. J. Immunol. 170:1257-66; Dong H et al.2002. Nat. Med. 8:793-800; Hamanishi J, et al.2007. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65; Strome S E et al. 2003. Cancer Res. 63:6501-5; Inman B A et al. 2007. Cancer 109:1499-505; Konishi J et al. 2004. Clin. Cancer Res. 10:5094-100; Nakanishi J et al._2007. Cancer Immunol. Immunother._56:1173-82)) y la proteína ha surgido como un objetivo atractivo para el desarrollo de agentes terapéuticos contra el cáncer. La expresión de PD-L1 está implicada además en la evasión de respuestas inmunitarias involucradas en enfermedades infecciosas (p. ej., infecciones víricas crónicas que incluyen VHB y VIH). Como tal, PD-L1 también sirve como un objetivo terapéutico para el tratamiento de una variedad de enfermedades infecciosas.
La eficacia terapéutica de los antagonistas de PD-L1 (y de los antagonistas de PD-1) se ha validado en ensayos clínicos. Sin embargo, las tasas de respuesta permanecen bajas. Por ejemplo, el tratamiento con Opdivo® (Nivolumab) logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 26 % en los 27 ensayos clínicos analizados (Tie Y y col., 2016 Int. J. Cancer. 140:948-58). Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de tratamientos eficaces para enfermedades asociadas a PD-L1.
Resumen
La presente descripción se dirige a las realizaciones generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas a la misma. En particular, la presente descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
que incluyen los estereoisómeros o formas tautoméricas de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R1 es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC (=O)NRxRy, O-(arilo de 6 a 10 miembros), O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y un anillo;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más F;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, OH, OCH3, OH, OCH3, -CO2H, -CO2alquilo C1-4, heterociclo, arilo y heteroarilo C3-6;
en donde el heterociclo C3-6está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, OH y CO2H; con la condición de que R8 y R9 no sean ambos H;
o en donde R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, oxo, OH y CO2H;
R10 se selecciona de H, CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy, SO2- alquilo, arilo y heteroarilo C1-6; en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo Ci-6, Oalquilo Ci-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo Ci-6-CO2alquilo-Ci-6, alquilo Ci-6-C(O)NH2, alquilo Ci-6-CO-NHalquilo C1-6,
alquilo Ci-6-C(O)N(alquilo Ci-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo Ci-6;
X es N o CR12;
R12 se selecciona de H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, arilo y heteroarilo,
en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo C1-6, alquilo OC1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo Ci-6-CO2-alquilo-Ci-6, alquilo Ci-6-C(O)NH2, alquilo Ci-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo Ci-6-C(O)N (alquilo Ci-6^, C(=O)NRxRy
y SO2-alquilo C1-6; y
Rx y Ry se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.
En las realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son compuestos seleccionados de esas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación.
La presente descripción también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción también se dirige a una combinación farmacéutica que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto como una preparación combinada para utilización simultáneo, separado o secuencial en la prevención o tratamiento de una infección o cáncer en un mamífero que lo necesita, en donde dicho primer compuesto es diferente de dicho segundo compuesto. Las combinaciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las combinaciones farmacéuticas pueden comprender además otro ingrediente activo contra dicha infección o cáncer.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización como un medicamento.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa, más particularmente una enfermedad infecciosa bacteriana, viral o fúngica, más particularmente una enfermedad infecciosa viral en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización en la prevención o el tratamiento de una infección por el VHB o de una enfermedad inducida por VHB en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización en la prevención o el tratamiento de la hepatitis crónica B en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización en el tratamiento del cáncer, más particularmente para inhibir, crecer, proliferación o metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización en un método para mejorar, estimular, modular o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita.
La presente descripción también se dirige a un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la utilización como un inhibidor de punto de control inmunitario, más particularmente como un inhibidor del punto de control PDL1.
La presente descripción también se dirige a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I).
Descripción detallada
En la presente descripción se proporcionan compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útiles en la inhibición de PD-L1.
Definiciones
A continuación, se encuentran definiciones de diversos términos utilizados para describir la presente descripción. Estas definiciones se aplican a los términos ya que se utilizan a lo largo de esta especificación y reivindicaciones, a menos que se limite de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria generalmente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica aplicable. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en cultivo celular, genética molecular, química orgánica y química peptídica son los muy conocidos y comúnmente empleados en la técnica.
Como se utiliza en la presente memoria, los artículos “ un” y “ una” se refieren a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, “ un elemento” significa un elemento o más de un elemento. Además, la utilización del término “ incluyendo” , así como otras formas, tales como “ incluir"’, “ incluye” e “ incluido” , no es limitante.
Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones, el término “ que comprende” puede incluir las formas de realización “ que consiste en” y “ que consiste esencialmente en” . Los términos “ comprender” , “ incluyen” , “ que tiene” , “ tiene” , “ puede” , “ contiene(n)” y variantes de los mismos, como se utilizan en la presente memoria, pretenden ser frases, términos o palabras de transición de extremos abiertos que requieren la presencia de los ingredientes/etapas nombradas y permiten la presencia de otros ingredientes/etapas. Sin embargo, dicha descripción debe interpretarse como que describe también composiciones o procesos como “ que consiste en” y “ que consiste esencialmente en” los compuestos enumerados, que permiten la presencia de solo los compuestos nombrados, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, y excluye otros compuestos.
Todos los intervalos descritos en la presente memoria incluyen el punto final mencionado e independientemente combinables (p. ej., el intervalo “ de 50 mg a 300 mg” incluye los puntos finales, 50 mg y 300 mg, y todos los valores intermedios). Los puntos finales de los intervalos y cualesquiera valores descritos en la presente memoria no se limitan al intervalo preciso o valor; son lo suficientemente imprecisos como para incluir valores que se aproximan a estos intervalos y/o valores.
Como se utiliza en la presente descripción, se puede aplicar un lenguaje aproximado para modificar cualquier representación cuantitativa que pueda variar sin producir un cambio en la función básica a la que está relacionada. Por consiguiente, un valor modificado por un término o términos, tal como “ sustancialmente” , no puede limitarse al valor preciso especificado, en algunos casos. En al menos algunos casos, el lenguaje aproximado puede corresponder a la precisión de un instrumento para medir el valor.
El término “ alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también puede estar estructuralmente representado por el símbolo, “ /” ), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz del experto en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. El término alquilo C1-4 como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. El término alquilo C1-6 como se utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena.
Los términos “ alcoxi” , “ alquilamino” y “ alquiltio” se utilizan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de O, un grupo amino o un átomo de S, respectivamente.
El término “ heteroalquilo” se refiere a una cadena lineal o ramificada estable, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los heteroátomos pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula.
El término “ haloalquilo” se utiliza en su sentido convencional, y se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o más sustituyentes halo.
El término “ cicloalquilo” se refiere a un carbociclo policíclico saturado o parcialmente saturado, monocíclico, condensado o policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos apropiadamente enlazados:
Figure imgf000005_0001
Los términos “ heterociclo” y “ heterocicloalquilo” se refieren a sistemas de anillos monocíclicos, policíclicos espiro policíclicos saturados o parcialmente saturados que tienen 3 a 12 miembros del anillo y que contienen átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Los términos “ heterociclo” y “ heterocicloalquilo” incluyen ésteres cíclicos (p. ej., lactonas) y amidas cíclicas (p. ej., lactamas). Los ejemplos de grupos heterociclo y heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, epoxidilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo (es decir, oxanilo), piranilo, dioxanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y benzo-1,4-dioxano. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo o heterocicloalquilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable.
Un carbociclo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico representa un sistema de anillo aromático que consiste en 1,2 o 3 anillos, estando compuesto dicho sistema de anillo de solo átomos de carbono; el término aromático es muy conocido por un experto en la técnica y designa sistemas conjugados cíclicamente de 4n 2 electrones, es decir, con 6, 10, 14 etc. n - electrones (regla de Hückel).
Los ejemplos particulares de carbociclos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos son fenilo, naftilo, antracenilo.
El término “ fenilo” representa el siguiente resto:
Figure imgf000005_0002
El término “ arilo” , salvo que se indique lo contrario, se refiere a un grupo hidrocarburo poliinsaturado, normalmente aromático, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados o unidos covalentemente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo.
El término “ heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo de arilo monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros de anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Incluido dentro del término heteroarilo son anillos aromáticos de 5 o 6 miembros en donde el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro de heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene preferentemente un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo contiene preferentemente de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en donde el anillo de 6 miembros tiene 3 nitrógenos, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo está unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término “ ciano” se refiere al grupo -CN.
Los términos “ halo” o “ halógeno” representan cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término “ sustituido” significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término “ no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
El término “ opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término “ sustituido” se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitución debe producirse en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. En los casos en donde no se indique expresamente que una determinada fracción o grupo estando opcionalmente sustituido o sustituido con un determinado sustituyente, se entenderá que dicha fracción o grupo no está sustituido.
Los términos “ para” , “ meta” y “ orto” tienen los significados como se entiende en la técnica. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes tanto en “ orto” (o) posiciones adyacentes al punto de unión del anillo de fenilo, tanto “ meta” (m) posiciones, y la una “ para” (p) posición a través del punto de unión. Para aclarar aun más la posición de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones de orto diferentes se designarán como orto y orto “y las 2 posiciones de metadatos diferentes como meta y meta ” como se ilustra a continuación.
Figure imgf000006_0001
Cuando se refiere a sustituyentes en un grupo piridilo, los términos “ para” , “ meta” y “ orto” se refieren a la colocación de un sustituyente en relación con el punto de unión del anillo de piridilo. Por ejemplo, la estructura siguiente se describe como 3-piridilo con el sustituyente X1 en posición orto, el sustituyente X2 en posición meta y el sustituyente X3 en la posición para:
Figure imgf000006_0002
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no se califican con el término “ aproximadamente” . Se entiende que, si el término “ aproximadamente” se utiliza de manera explícita o no, cada cantidad dada en la presente memoria pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que razonablemente se infiere en base a la habilidad ordinaria en la técnica, que incluye equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor determinado. Siempre que un rendimiento se dé como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se proporciona el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de manera diferente.
Los términos solución “tamponada” o solución “tampón” se utilizan en la presente memoria indistintamente según su significado convencional. Las soluciones tamponadas se utilizan para controlar el pH de un medio, y su elección, utilización y función es conocido por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p.261, 5th ed. (2005), que describe, entre otras cosas, soluciones tampón y cómo las concentraciones de los constituyentes del tampón se relacionan con el pH del tampón. Por ejemplo, se obtiene una solución tamponada añadiendo MgSO4 y NaHCOs a una solución en una relación 10:1 p/p para mantener el pH de la solución a aproximadamente 7,5.
Se pretende que cualquier fórmula dada en la presente memoria represente compuestos que tengan estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en la presente memoria pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en la presente memoria pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diaestereoméricas, una o más formas atropisómeras y mezclas de los mismos. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, cis y trans ej., isómeros), como tautómeros, o como atropisómeros.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “ isómeros” .
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan “ diastereómeros” y aquellos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan “ enantiómeros” Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, y es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+)- o (-)-, respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina “ mezcla racémica”
Los “tautómeros” se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de los electrones n y un átomo (normalmente H). Por ejemplo, enoles y cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente por tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo es las formas y nitroformas del fenil nitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la obtención de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.
Los compuestos de esta presente descripción pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros individuales (R)-o (S) o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son muy conocidos en la técnica.
Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como un enantiómero absoluto pero pretenden indicar material enantiopuro que es de configuración desconocida. En estos casos (R*) o (S*) o (*R) o (*S) se utiliza en el nombre para indicar que la estereoquímica absoluta del estereocentro correspondiente es desconocida. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) o (*R) se refiere a un compuesto enantiopuro con una configuración absoluta de (R) o (S). En los casos en que se ha confirmado la estereoquímica absoluta, las estructuras se nombran utilizando (R) y (S).
Los símbolos y ■ ■ se utilizan como se indica en la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en la presente memoria. Análogamente, los símbolos l l l l l l l l l l l l y ...... "Mil se utilizan como se indica en la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en la presente memoria.
Además, cualquier fórmula dada en la presente memoria pretende referirse también a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Ciertos compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I), pueden obtenerse como solvatos. Los solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o complejación de los compuestos de la presente descripción con uno o más solventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse como cocristales. En ciertas realizaciones de la presente descripción, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en una forma cristalina. En otras realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) fueron de naturaleza cúbica. En otras realizaciones, se obtuvieron sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) en una forma cristalina. En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica, o como una forma amorfa. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se convierten en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
La referencia a un compuesto en la presente descripción significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el que se considera el compuesto cuando se menciona. Por ejemplo, la referencia en la presente memoria a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO'(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, ya que podría ser, por ejemplo, en un comprimido o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COOO'(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, tanto si dicha forma disociada deriva de R-COOH, de una sal del mismo o de cualquier otra entidad que ceda R-COOO' al disociarse en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión tal como “ exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH” se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha exposición. En otro ejemplo más, una expresión tal como “ hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH” se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma químicamente relevante, o formas, de dicha entidad que existe, o existe, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción, con (b) la forma químicamente relevante, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tiene lugar dicha reacción. En este sentido, si dicha entidad está por ejemplo en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en dicho mismo medio y, por lo tanto, la entidad está expuesta a especies tales como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), donde el subíndice “ (ac)” significa “ acuoso” según su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; esta elección no pretende, sin embargo, ser una limitación, sino meramente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, miembros básicos de nitrógeno, tales como los de aminas, y cualquier otro grupo que interactúe o transformadas según formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis, incluida la hidrólisis, solvatación, incluida la hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido en la presente memoria porque cualquier experto en la técnica conoce estas interacciones y transformaciones en un medio dado.
En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico se incluye en la presente memoria haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterión, incluso si no se menciona explícitamente en su forma zwitteriónica. Los términos tales como zwitterión, zwitteriones y sus sinónimos de compuesto(s) zwitteriónico(s) son nombres estándar proporcionados por la IUPAC que son muy conocidos y parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. A este respecto, al nombre de zwitterión se le asigna el nombre de identificación CHEBI:27369 por las entidades químicas de interés biológico (ChEBI) de entidades moleculares. Como generalmente se conoce bien, un compuesto zwitteriónico o zwitteriónico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos se denominan por el término “ sales internas” . Otras fuentes se refieren a estos compuestos como “ iones dipolares” , aunque el último término se considera por otras fuentes adicionales como un mal nodo. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión H3NCH2COO-. Los iones zwitteriónicos, los compuestos dipolares, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta presente descripción, como sería en cualquier caso apreciar por los expertos en la técnica. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las realizaciones que reconocerían los expertos en la técnica, no se proporciona explícitamente en la presente memoria ninguna estructura de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de la presente descripción. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta presente descripción. No se proporcionan ejemplos adicionales en este sentido en la presente memoria porque los expertos en la técnica conocen las interacciones y las transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado.
Cualquier fórmula dada en la presente memoria también pretende representar formas no marcadas, así como formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente memoria, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la presente descripción incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo tales como H2, H3, C11, C13, C14, N15, O18, O17, P31, P32, S35, F18, Cl36, I125, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con C14), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, deuterio (es decir, D o H2); o tritio (es decir, T o H3), técnicas de detección u obtención de imágenes tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) que incluye ensayos de distribución de tejido de fármacos o sustratos, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con F18 o C11 puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, H2), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación. Los compuestos isotópicamente marcados de esta presente descripción y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Cuando se refiere a cualquier fórmula dada en la presente descripción, la selección de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otra parte. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista especificada es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
Según las consideraciones interpretativas anteriores sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en la presente memoria a un conjunto implica, cuando es químicamente significativa y a menos que se indique lo contrario, referencia independiente a realizaciones de tal conjunto, y referencia a cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto mencionado explícitamente.
A modo de primer ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1ejemplo es uno de S1 y S2 y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a realizaciones de esta presente descripción dadas según las opciones S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S1 y S2ejemplo es S 4; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S3; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4; y equivalentes de cada una de dichas opciones. La terminología más corta “ S1ejemplo es uno de S1 y S2 y S2ejemplo es uno de S3 y S4” se utiliza en consecuencia en la presente descripción por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria. La convención anterior dada en la presente descripción para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, N, L, R, T, Q, W, X, Y y Z cualquier otro símbolo sustituyente genérico utilizado en la presente memoria.
Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta presente descripción comprenden las diversas agrupaciones que pueden fabricarse a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. A modo de un segundo ejemplo sobre la terminología de sustituyentes, si en la presente memoria se describe que el sustituyente Sejemplo es uno de S1, S2 y S3, este listado se refiere a realizaciones de esta presente descripción para las cuales Sejemplo es S1; Sejemplo es S2, Sejemplo es S3; Sejemplo es uno de S1 y S2, Sejemplo es uno de S1 y S3; Sejemplo es uno de S2 y S3; Sejemplo es uno de S1, S2 y S3; y S ejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta “Sejemplo es uno de S1, S2 y S3” se utiliza en consecuencia en la presente descripción por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en la presente memoria. La convención anterior dada en la presente descripción para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, N, L, R, T, Q, W, X, Y y Z cualquier otro símbolo sustituyente genérico utilizado en la presente memoria.
La nomenclatura “ Ci-j” con j > i, cuando se aplica a la presente memoria a una clase de sustituyentes, intenta referirse a realizaciones de esta presente descripción para la cual todos y cada uno de los números de miembros de carbono, desde la i hasta la j incluyendo i y j se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-4 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2), realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3) y realizaciones que tienen cuatro miembros de carbono (C4).
El término Cn m alquilo se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total n de miembros de carbono en la cadena que satisface n ≤ n ≤ m, con m > n. Cualquier disustituyente al que se hace referencia en la presente memoria pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permiten más de una de dichas posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B, donde A * B, se refiere en la presente memoria a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.
La presente descripción incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), preferentemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente memoria, y métodos de tratamiento mediante la utilización de tales sales.
El término “ farmacéuticamente aceptable” significa aprobado o aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o la agencia correspondiente en los países distintos de los Estados Unidos, o que se enumera en la U. S. Pharmcopoeia u otra farmacopea generalmente reconocida para la utilización en animales, y más particularmente, en seres humanos.
Por “ sal farmacéuticamente aceptable” se entiende una sal de un ácido o base libre de los compuestos representados por la Fórmula (I) que no sea tóxica, biológicamente tolerable o biológicamente adecuada para su administración al sujeto. Debe poseer la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Véase, en general, G.S. Paulekuhn, et al., “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database” , J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., “ Pharmaceutical Salts” , J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellos que son farmacológicamente eficaces y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionar con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término “profármaco” se refiere a un precursor de un compuesto designado que, tras su administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo mediante un proceso químico o fisiológico como la solvólisis o la escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I). Un “ profármaco farmacéuticamente aceptable” es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados que sean profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “ Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente descripción también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I), que también pueden utilizarse en los métodos de la presente descripción. Un “ metabolito farmacéuticamente activo” significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, p. ej., Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
El término “ estabilizador” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a polímeros capaces de inhibir o prevenir químicamente la degradación de un compuesto de Fórmula I. Los estabilizantes se añaden a las formulaciones de compuestos para mejorar la estabilidad química y física del compuesto.
El término “ comprimido” , como se utiliza en la presente memoria, indica una forma de dosificación sólida de dosis única administrable por vía oral que puede producirse comprimiendo una sustancia farmacológica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con excipientes adecuados (p. ej., cargas, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y/o tensioactivos) mediante procesos convencionales de formación de comprimidos. El comprimido se puede producir utilizando métodos de granulación convencionales, por ejemplo, granulación húmeda o seca, con trituración opcional de los gránulos con posterior compresión y recubrimiento opcional. El comprimido también se puede producir mediante secado por pulverización.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ cápsula” se refiere a una forma de dosificación sólida en la que el fármaco está encerrado dentro de un recipiente soluble duro o blando o “ cubierta” El recipiente o la cubierta se pueden formar a partir de gelatina, almidón y/u otras sustancias adecuadas.
Como se utiliza en la presente memoria, los términos “ cantidad eficaz” , “ cantidad farmacéuticamente eficaz” y “ cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser una reducción o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica utilizando experimentación rutinaria.
El término “ combinación” , “ combinación terapéutica” , “ combinación farmacéutica” o “ producto de combinación” como se utiliza en la presente memoria se refiere a una combinación no fija o un kit de partes para la administración combinada donde dos o más agentes terapéuticos pueden administrarse independientemente, al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo, especialmente donde estos intervalos de tiempo permiten que las parejas de combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., efecto sinérgico.
El término “ moduladores” incluye tanto inhibidores como activadores, donde “ inhibidores” se refiere a compuestos que despliegue, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan negativamente la actividad y/o la señalización aguas abajo de un inhibidor de punto de verificación inmunitario. Por ejemplo, este término incluye la inhibición de una actividad, p. ej., la actividad PD-L1, de al menos el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o más. Por lo tanto, la inhibición no necesita ser del 100 %.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ tratamiento” o “ tratar” se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto de la presente descripción (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido o línea celular aislado de un paciente (p. ej., para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene una infección por VHB, un síntoma de infección por v Hb o el potencial de desarrollar una infección por VHB, con el fin de curar, sanar, reducir, aliviar, alterar, remediar, mitigar, mejorar o afectar la infección por VHB, los síntomas de infección por VHB o el potencial de desarrollar una infección por VHB. Dichos tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, basándose en el conocimiento obtenido del campo de la farmacogenómica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ prevenir” o “ prevención” significa que no se produjo ningún trastorno o desarrollo de enfermedades si no se había producido ningún trastorno adicional o desarrollo de enfermedades si ya había desarrollo del trastorno o enfermedad. También se considera la capacidad de evitar algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ paciente” , “ individuo” o “ sujeto” se refiere a un mamífero humano o no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y marinos. Preferentemente, el paciente, sujeto o individuo es humano.
En los métodos de tratamiento según la presente descripción, una cantidad eficaz de un agente farmacéutico según la presente descripción se administra a un sujeto que padece o se diagnostica como que tiene dicha enfermedad, trastorno o afección. Una “ cantidad eficaz” significa una cantidad o dosis suficiente para provocar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la presente descripción pueden determinarse mediante métodos rutinarios tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores de rutina, p. ej., el modo o vía de administración o administración de fármacos, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o continua del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a fármacos, y el criterio del médico que realiza el tratamiento. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, por ejemplo aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación únicas o divididas (p. ej., BID, TID, QID).
Un ejemplo de una dosis de un compuesto es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg. En algunas realizaciones, una dosis de un compuesto de la presente descripción utilizada en las composiciones descritas en la presente memoria es inferior a aproximadamente 10.000 mg, o inferior a aproximadamente 8000 mg, o inferior a aproximadamente 6000 mg, o inferior a aproximadamente 5000 mg, o inferior a aproximadamente 3000 mg, o inferior a aproximadamente 2000 mg, o inferior a aproximadamente 1000 mg, o inferior a aproximadamente 500 mg, o inferior a aproximadamente 200 mg, o inferior a aproximadamente 50 mg.
Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para el tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas.
Compuestos de la descripción
En un aspecto, se proporcionan compuestos de Fórmula (I):
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que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC (=O)NRxRy, O-(arilo de 6 a 10 miembros), O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y un anillo;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más F;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, OH, OCH3, OH, OCH3, -CO2H, -CO2alquilo C1-4, heterociclo, arilo y heteroarilo C3-6;
en donde un heterociclo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, OH y CO2H; con la condición de que R8 y R9 no sean ambos H;
o en donde R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, oxo, OH y CO2H;
R10 se selecciona de H, CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy, SO2- alquilo, arilo y heteroarilo C1-6; en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1-6;
X es N o OR12;
R12 se selecciona de H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, arilo y heteroarilo,
en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1- 6; y
Rx y Ry se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.
En una realización, R1es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy y un anillo.
En una realización, R1 es un arilo de 6 a 10 miembros, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un heterociclo de 5 a
10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRyNRxC (=O) RyNRxCO2RyNRxC (=O) NRxRy, OC (=O)
NRxR y, O-(arilo de 6 a 10 miembros), O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclo de 5 a 10 miembros y cicloalquilo de 5-10-miembros.
En una realización, R1 es un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido. En aun otra realización, R1 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido en donde los dos anillos del bicíclico están condensados entre sí o unidos covalentemente entre sí. En otra realización más, R1 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido en donde los dos anillos del bicíclico están fusionados entre sí.
En una realización, R1 es un grupo arilo monocíclico o bicíclico, heteroarilo, o heterociclo opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 es un grupo arilo bicíclico, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido. En aun otra realización,
R1 es un grupo arilo bicíclico, heteroarilo, o heterociclo opcionalmente sustituido en donde los dos anillos del bicíclico están fusionados entre sí o unidos covalentemente entre sí. En otra realización más, R1 es un grupo arilo bicíclico, heteroarilo, o heterociclo opcionalmente sustituido en donde los dos anillos del bicíclico están fusionados entre sí.
En una realización, R1 es un anillo opcionalmente sustituido en donde el anillo comprende opcionalmente uno o más heteroátomos. En otra realización, R1 es un anillo opcionalmente sustituido en donde el anillo comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N. En otra realización más, R1 es un anillo opcionalmente sustituido en donde el anillo comprende opcionalmente uno o más átomos de oxígeno.
En una realización, R1 es un anillo opcionalmente sustituido que está saturado. En otra realización, R1 es un anillo opcionalmente sustituido que es insaturado. En aun otra realización, R1 es un anillo opcionalmente sustituido que es una combinación de saturados e insaturados.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona de los siguientes anillo:
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones, R1 es la Fórmula (g-1):
Figure imgf000012_0002
En algunas realizaciones, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4 En algunas realizaciones, R2, R3, R4, R5, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-4 o Cl.
En algunas realizaciones, R6 es Cl, y R2, R3, R4, R5, R7 y R11 son H.
En algunas realizaciones, R8 es H y R9 es alquilo C1-6 sustituido con OH y CO2H.
En algunas realizaciones, R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, siendo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, OH, OCH3, -CO2H, alquilo, arilo y heteroarilo -CO2C1-4.
En algunas realizaciones, R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 sustituido con OH y CO2H.
En algunas realizaciones, el heterociclo C3-6 es pirrolidina.
En algunas realizaciones, R10 se selecciona de H y CN.
En algunas realizaciones, R12 se selecciona de H, Cl y CN.
En algunas realizaciones, R10 es CN y X es N.
En algunas realizaciones, R10 es H y X es N.
Otra realización de la presente descripción es un compuesto de Fórmula (I) que tiene un IC50 igual o inferior a 5 |jm. IC50 puede medirse utilizando cualquier medio que la persona con conocimientos medios en la técnica considere apropiado, como la totalidad o parte de los medios descritos en el Ejemplo 2 que figura a continuación.
Una realización adicional de la presente descripción es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos a continuación, los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Una realización adicional de la presente descripción es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos a continuación, los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0002
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden
(A) un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000015_0001
que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC (=O)NRxRy, O-(arilo de 6 a 10 miembros), O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y un anillo;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más F;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno de alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, OH, OCH3, OH, OCH3, -CO2H, -CO2alquilo C1-4, heterociclo, arilo y heteroarilo C3-6;
en donde un heterociclo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, OH y CO2H; con la condición de que R8 y R9 no sean ambos H;
o en donde R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, oxo, OH y CO2H;
R10 se selecciona de H, CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy, SO2- alquilo, arilo y heteroarilo C1-6;
en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1-6;
X es N o CR12;
R12 se selecciona de H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, arilo y heteroarilo;
en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1-6; y
Rx y Ry se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; y
(B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ composición” o “ composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de al menos un compuesto proporcionado en la presente memoria con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen múltiples técnicas de administración de un compuesto en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un material, composición o excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, estabilizador, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, solvente o material encapsulante, involucrado en llevar o transportar como se describe en la presente memoria dentro del paciente o hacia el mismo, de forma que pueda realizar su función prevista. Típicamente, tales construcciones son llevadas o transportadas desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Cada excipiente debe ser “ aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluido el compuesto proporcionado en la presente memoria, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes taponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol de etilo; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Como se utiliza en la presente memoria, “ excipiente farmacéuticamente aceptable” también incluye cualquiera y todos los recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes retardantes de la absorción, y similares que son compatibles con la actividad del compuesto proporcionado en la presente memoria, y son fisiológicamente aceptables para el paciente. También se pueden incorporar compuestos activos suplementarios a las composiciones. El “ excipiente farmacéuticamente aceptable” puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto proporcionado en la presente memoria. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas proporcionado en la presente memoria son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que se incorpora a la presente memoria como referencia.
Un “ excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que no es tóxica, biológicamente tolerable, y de otro modo biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como excipiente, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos pueden prepararse utilizando excipientes farmacéuticos y técnicas de composición adecuados conocidas o que están disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, p. ej., vías oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.
La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferentemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
Para la administración oral, los compuestos de la presente descripción pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos pueden formularse para producir una dosificación de, p. ej., de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Por ejemplo, una dosificación diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diariamente puede lograrse mediante dosificación una vez, dos, tres o cuatro veces al día.
Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto según la presente descripción mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los excipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente descripción pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando el compuesto de la presente descripción con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro excipiente adecuado antes de su utilización. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); excipientes no acuosos, p. ej., aceite (p. ej., aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Los agentes activos de esta presente descripción también pueden administrarse por vías no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para utilización parenteral, que incluye las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la presente descripción pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en aceite parenteralmente aceptable. Los excipientes acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitaria tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los que se puede extraer la dosis apropiada, o en forma sólida o preconcentrado que se puede utilizar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 μg/kg/minuto de compuesto, mezclados con un excipiente farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración tópica, los compuestos pueden mezclarse con un excipiente farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de fármaco al excipiente. Otro modo de administración de los compuestos de la presente descripción puede utilizar una formulación de parche para afectar la administración transdérmica.
Los compuestos de la presente descripción pueden administrarse alternativamente en los métodos de esta presente descripción por inhalación, a través de las vías nasales u orales, p. ej., en una formulación de pulverización que también contiene un excipiente adecuado.
Combinaciones y kits farmacéuticos
En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan combinaciones farmacéuticas que comprenden un primer compuesto y un segundo compuesto como una preparación combinada para utilización simultáneo, separado o secuencial en la prevención o el tratamiento de una infección o cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde el primer compuesto es diferente del segundo compuesto. En una realización, el primer compuesto es un compuesto de Fórmula (I), que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el primer compuesto es una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de Fórmula (I), que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización más, el segundo compuesto un ingrediente activo contra dicha infección o cáncer.
En una realización, la combinación farmacéutica es para la utilización en la prevención o el tratamiento de una infección. En otra realización, la infección es una infección bacteriana, vírica o fúngica. En otra realización más, la infección es una infección vírica. En otra realización más, la infección es una infección vírica crónica o latente. En otra realización, la infección es una infección vírica crónica.
Mediante un ejemplo no limitante, las infecciones causadas por los siguientes virus pueden tratarse o prevenirse mediante las combinaciones farmacéuticas de la descripción: virus de la hepatitis (más particularmente, hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C y hepatitis D), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del herpes, papilomavirus y gripe. Preferentemente, la infección vírica a tratar o prevenir es VHB, VIH o VHB y VIH.
Las infecciones por VHB que pueden tratarse según los métodos descritos incluyen infecciones por el VHB A, B, C y/o D del VHB. Sin embargo, en una realización, los métodos descritos pueden tratar cualquier genotipo de VHB (“ tratamiento por regla general” ). El genotipado del VHB se puede realizar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, IINNO-LIPA® HBV Genotyping, Innogenetics N.V., Ghent, Bélgica).
En una realización, el segundo compuesto es un inhibidor de VHB o un inhibidor de VIH. En otra realización, el segundo compuesto es un inhibidor de VHB. En una realización ilustrativa, el segundo compuesto es un principio activo que se sabe o se ha descubierto que es eficaz en el tratamiento de afecciones o trastornos implicados en la infección por el VHB, como otro inhibidor de PD-L1 o un compuesto activo contra otra diana asociada con la afección o trastorno particular implicado en la infección por el VHB, o la propia infección por el VHB. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., al incluir en la combinación un compuesto que potencia la potencia o eficacia de un agente activo según la presente descripción), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo según la presente descripción. En otra realización, los métodos proporcionados en la presente memoria permiten la administración del al menos un agente terapéutico adicional a una dosis o frecuencia más baja en comparación con la administración del al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para lograr resultados similares en el tratamiento profiláctico de una infección por el VHB en un individuo que necesita del mismo.
Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, fármacos de combinación de VHB, vacunas de VHB, inhibidores de ADN polimerasa de VHB, inmunomoduladores, moduladores de receptor de tipo toll (TLR), ligandos de receptor alfa, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), inhibidores de proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (ipi4),
inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral, ARN de interferencia corta (ARNip) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor X farnesoide, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas, simuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indoleamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), inhibidores de KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de arginasa y cualquier otro agente que afecte al ciclo vital del VHB y/o afecte a las consecuencias de la infección por VHB o combinaciones de los mismos.
En una realización, la combinación farmacéutica es para la utilización en la prevención o el tratamiento del cáncer. A modo de ejemplo no limitativo, los cánceres que pueden prevenirse o tratarse mediante los métodos descritos incluyen el melanoma, el carcinoma de células renales, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) escamoso, el CPCNP no escamoso, el cáncer colorrectal, el cáncer de próstata resistente a la castración, el cáncer de ovario, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular, el carcinoma pancreático, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, los carcinomas de esófago, tracto gastrointestinal y mama, y las neoplasias hematológicas.
En una realización, el segundo compuesto es un agente anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en agentes humectantes-oterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos y agentes antiproliferativos.
Para cualquier terapia de combinación descrita en la presente memoria, se puede calcular un efecto sinérgico, por ejemplo, utilizando métodos adecuados tales como la ecuación Sigmoide-Emáx (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), the equation of Loewe additivity (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326), and the median-effect equation (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Cada ecuación mencionada anteriormente puede aplicarse a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para ayudar a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma y la curva de índice de combinación, respectivamente.
Usos de los compuestos de la descripción
La presente descripción también proporciona métodos terapéuticos y profilácticos, que incluyen administrar a un sujeto que tiene una enfermedad asociada a PD-L1 (p. ej., una enfermedad infecciosa o cáncer), un compuesto de Fórmula (I), que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una posición farmacéutica que comprende (A) un compuesto de Fórmula (I), que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización como medicamento.
En otro aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa en un sujeto que lo necesita. Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse y/o tratarse por los compuestos y composiciones farmacéuticas de la descripción son causadas por agentes infecciosos, que incluyen, pero no se limitan a bacterias, hongos o virus. Por lo tanto, en realizaciones de este aspecto de la descripción, el compuesto o composición farmacéutica es útil en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana, vírica o fúngica. Preferentemente, el compuesto o composición farmacéutica es útil en el tratamiento de una enfermedad infecciosa viral.
Por ejemplo no limitante, las enfermedades virales o infecciones que pueden tratarse mediante los compuestos y composiciones farmacéuticas de la descripción incluyen el virus de la hepatitis (p. ej., hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C, hepatitis D), gripe, varicela, adenovirus, virus del herpes (p. ej., herpes simple tipo I (HSV-1), herpes simple tipo II (HSV-II), peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus respiratorio sincitial, papilomavirus, virus de la papova, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, hambovirus, virus coxsackie, virus de las paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio, virus de la viruela, virus del sarampión, virus de la rubéola, virus de la polio o viruela.
Las enfermedades virales o infecciones ejemplares que pueden tratarse mediante los compuestos y composiciones farmacéuticas de la descripción incluyen el virus de la hepatitis (p. ej., hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C, hepatitis D), gripe, virus del herpes (p. ej., herpes simple tipo I (HSV-1), herpes simple tipo II (HSV-II), papilomavirus o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En una realización preferida, la enfermedad vírica o infección a tratar es VHB o VIH.
En otro aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en la prevención o el tratamiento de una infección por VIH, una infección por VHB, una enfermedad inducida por VIH o una enfermedad inducida por VHB en un sujeto que lo necesita. En una realización preferida, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en la prevención o el tratamiento de una infección por VHB o una enfermedad inducida por v Hb en un sujeto que lo necesita.
La descripción también proporciona métodos para tratar, prevenir y reducir la gravedad de infecciones víricas crónicas en un sujeto. En un aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en la prevención o el tratamiento de una infección viral crónica. Las infecciones víricas crónicas ejemplares no limitantes incluyen VIH y hepatitis crónica B. En una realización preferida, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en la prevención o el tratamiento de hepatitis B crónica en un sujeto que lo necesita.
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratar una infección viral crónica, más particularmente una infección por VHB y/o VIH, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la divulgación.
En otra realización, la descripción se refiere a un método para reducir la carga viral asociada con una infección viral crónica, más particularmente una infección por VHB y/o VIH, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción.
En otra realización más, la descripción se refiere a un método para reducir la reaparición de una infección vírica crónica, más particularmente de una infección por VHB y/o VIH, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción.
En otra realización más, la descripción se refiere a un método para reducir un impacto fisiológico adverso de una infección viral crónica, más particularmente de una infección por VHB y/o VIH, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción.
En una realización, la descripción se refiere a un método para inducir la remisión de la lesión hepática de una infección por el VHB en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción.
En una realización, la descripción se refiere a un método para tratar una infección viral latente, más particularmente una infección por VHB latente y/o VIH, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción.
En una realización de los usos y métodos anteriores, el tratamiento o prevención de la infección viral puede comprender además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional. Los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos incluyen inhibidores de la polimerasa del VHB, análogos de nucleicos, interferones, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la maduración viral, moduladores del ensamblaje de la cápside, inhibidores de la transcriptasa inversa, agonistas de TLR, ARN de interferencia pequeños, oligonucleótidos antisentido, polímeros de ácido nucleico y combinaciones de los mismos.
En una realización de los usos y métodos anteriores, el sujeto tiene una infección por VIH o una infección crónica por VHB. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto infectado de forma crónica por VHB, con o sin evidencia de inflamación hepática subyacente.
La eficacia del tratamiento de una enfermedad infecciosa puede demostrarse, por ejemplo, por una disminución en la presencia del agente infeccioso como lo demuestra una incapacidad para cultivar el agente de una muestra de sujeto. La eficacia del tratamiento de una enfermedad infecciosa puede demostrarse mediante una disminución en la presencia del agente infeccioso como se demuestra, por ejemplo, por una disminución en una proteína, ácido nucleico o carbohidrato presente en el agente infeccioso. La eficacia del tratamiento puede demostrarse, por ejemplo, por la presencia de una respuesta inmunitaria como lo demuestra la presencia de anticuerpos o células inmunitarias dirigidas contra el agente infeccioso. La eficacia del tratamiento de una enfermedad infecciosa puede demostrarse mediante una disminución en la presencia del agente infeccioso como se demuestra, por ejemplo, mediante una disminución en uno o más signos o síntomas de la infección, por ejemplo, fiebre, dolor, náuseas, vómitos, química anormal de la sangre, pérdida de peso. Los signos o síntomas específicos dependerán del patógeno específico. La eficacia del tratamiento de una enfermedad infecciosa puede demostrarse mediante el desarrollo de anticuerpos o células inmunitarias dirigidas al patógeno.
En otro aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita. En particular, el compuesto o composición farmacéutica puede ser útil en la inhibición del crecimiento, proliferación o metástasis de células cancerosas en el sujeto. Cáncer se refiere a cualquiera de diversas neoplasias malignas caracterizadas por la proliferación de células anaplásicas que tienden a invadir el tejido circundante y hacer metástasis a nuevos sitios corporales y también se refiere a la afección patológica caracterizada por tales crecimientos neoplásicos malignos. A modo de ejemplo no limitativo, el cáncer puede ser cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de huesos, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de estómago, tumores cerebrales, melanoma cutáneo y/o leucemia.
En una realización, el cáncer puede ser un tumor sólido. En otra realización, el cáncer puede ser un cáncer hematológico. En aun otra realización, el cáncer es un tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de células escamosas, carcinoma de células no escamosas, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer urotelial, cáncer de mama, cáncer de próstata, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, linfoma, leiomiosarcoma, liposarcoma, sarcoma sinovial o tumor de vaina periférica maligno (MPNST).
En una realización, el cáncer es un tumor sólido seleccionado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer pancreático, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal o cáncer de próstata. En otra realización, el cáncer puede ser cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). En aun otra realización más, el cáncer puede ser un carcinoma hepatocelular. En otra realización más, el cáncer puede ser un melanoma. En una realización, el cáncer puede ser cáncer de ovario. En otra realización, el cáncer puede ser cáncer de mama. En aun otra realización, el cáncer puede ser cáncer pancreático. En otra realización más, el cáncer puede ser carcinoma de células renales.
En una realización, el cáncer puede ser colorrectal. En otra realización, el cáncer puede ser cáncer de próstata.
En una realización, el cáncer se selecciona de melanoma; cáncer metastásico no microcítico; cáncer escamoso no microcítico de células pequeñas; cáncer de pulmón no escamoso de células no pequeñas; carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello; carcinoma de células renales; linfoma de Hodgkin; carcinoma cutáneo de células escamosas; carcinoma hepatocelular; carcinoma pancreático; carcinoma urotelial; carcinoma metastásico de células canales; cáncer colorrectal; cáncer de próstata resistente a la castración; cáncer de ovario; cáncer gástrico; carcinomas del esófago, tracto gastrointestinal y mama; y neoplasias hematológicas.
En una realización de los usos y métodos anteriores, el tratamiento o la prevención del cáncer pueden comprender además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional. Los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos incluyen agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos, agentes antiproliferativos y combinaciones de los mismos.
La eficacia del tratamiento del cáncer puede demostrarse mediante estabilización o una disminución en la carga tumoral como lo demuestra una estabilización o disminución en la carga tumoral del tumor primario, tumores metastásicos o el retraso o prevención de la metástasis tumoral.
En otro aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización en un método para mejorar, estimular, modular o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesita. En ciertas circunstancias, puede ser deseable provocar o mejorar la respuesta inmunitaria de un paciente para tratar un trastorno inmunitario o cáncer. Los trastornos inmunitarios que pueden tratarse o prevenirse mediante los métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales y cáncer. En una realización, la mejora, estimulación, modulación o aumento de la respuesta inmunitaria puede ser un resultado de la activación de células T por un compuesto o composición farmacéutica de la descripción. En otra realización, el compuesto o composición farmacéutica puede utilizarse para inhibir o reducir la actividad de regulación negativa asociada con PD-L1 (es decir, regulación negativa de la proliferación y activación de células T).
En otro aspecto, la descripción se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica de la descripción para la utilización como un inhibidor del punto de control inmunitario. En particular, el compuesto o composición farmacéutica es útil como inhibidor del punto de control PD-L1. La eficacia de los compuestos de la descripción como inhibidores de PD-L1 puede demostrarse, por ejemplo, mediante los ensayos biológicos descritos en la presente memoria.
Métodos de preparación
Un aspecto de la descripción se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en la presente memoria.
En una realización, el proceso comprende al menos la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II),
Figure imgf000020_0001
con una amina de Fórmula (III),
Figure imgf000021_0002
en la presencia de cianoborohidruro de sodio, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X se han definido en la presente memoria.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden limitar la descripción a los materiales, condiciones o parámetros de proceso establecidos en el mismo.
Ejemplo 1: Preparación de compuestos de la descripción
Figure imgf000021_0001
A una solución de 3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (5 g, 39,960 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió 6-yodo-2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxina (12,566 g, 47,952 mmol), Cul (765 mg, 3,996 mmol), K3PO4 (16,964 g, 79,920 mmol) y W,Ñ'-dimetiletilendiamina (929 mg, 7,992 mmol) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se mantuvo bajo nitrógeno y se agitó a 110 °C durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH3OH/CH2Cl2 al 0 a 15 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,4 g, 42 %). LC/MS: masa calculada para C14H13NO4: 259,08, encontrado: 260,15 [M+H]+.
Síntesis de 3-(cloromet¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡oxin-6-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000022_0001
A una soluc¡ón de 1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-3-(h¡drox¡metil)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (2 g, 7,714 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió SOCh (1,836 g, 15,429 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH3OH/ CH2Cl2 al 0 a 15 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 g, 93 %). LC/MS: masa calculada para C14H12ClNO3: 277,05, encontrado: 278,00 [M+H]+.
Síntesis de 2,4-dih¡drox¡-5-met¡lbenzaldehído
Figure imgf000022_0002
A una solución de 4-metilbenceno-1,3-diol (5,0 g, 40,278 mmol) y DMF (4,6 ml, 2,0 eq.) en CH3CN (70 ml) se añadió tricloruro de fosforilo (6,3 ml, 1,2 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el sólido se aisló mediante filtración. El sólido amarillo se lavó con CH3CN enfriado (10 ml) y se añadió H2O (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para proporcionar 2,4- dihidroxi-5-metilbenzaldehído como un sólido blanco (4 g, 64 %). LC/MS: masa calculada para C8H8O3: 152,05, encontrado: 153,10 [M+H]+.
Síntesis de 4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡din-3-¡l)metox¡)-2-h¡drox¡-5-met¡lbenzaldehído
Figure imgf000022_0003
A una solución de 3-(cloromet¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona (4 g, 14,404 mmol) en DMF (40 ml) se añadió 2,4-dihidrox¡-5-met¡lbenzaldehído (2,411 g, 15,844 mmol), NaHCO3 (1,815 g, 21,606 mmol), Nal (1,08 g, 7,202 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, los sólidos se eliminaron por filtración y el disolvente del filtrado se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH3OH/CH2Cl2 al 0 a 15 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,5 g, 62 %). LC/MS: masa calculada para C22H19NO6: 393,12, encontrado: 394,10 [M+H]+.
Síntesis de 3-((5-((1-(2,3-d¡hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dih¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2-formil-4-metilfenoxi)met¡l)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000022_0004
A una solución de 4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2-h¡drox¡- 5-metilbenzaldehído (3,5 g, 8,897 mmol) en DMF (35 ml) se añad¡ó 3-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo (2,093 g, 10,68 mmol), CS2CO3 (4,348 g, 13,346 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. A cont¡nuac¡ón, la reacdón se ¡nterrump¡ó con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (CH3OH/ CH2Cl2 al 0 a 15 %) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (3,0 g, 66 %). LC/MS: masa calculada para C30H24N2O6: 508,16, encontrado: 509,10 [M+H]+.
Síntes¡s de (2-((3-c¡anobenc¡l)ox¡)-4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5-met¡lbenc¡l)-D-ser¡na
Figure imgf000023_0001
A una mezcla de 3-((5-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2- form¡l-4-met¡lfenox¡)met¡l)benzon¡tr¡lo (508 mg, 1 mmol), D-ser¡na (105 mg, 0,999 mmol) y c¡anoboroh¡druro sód¡co (63 mg, 1,003 mmol) se añad¡eron ác¡do acét¡co (5 ml) y DMF (15 ml) respect¡vamente. Y la mezcla se mantuvo bajo n¡trógeno y se ag¡tó a 80 °C durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo/éter de petróleo al 0 a 20 %) para proporc¡onar 400 mg de producto bruto, se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparator¡a con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: XBr¡dge Prep OBD C18, 30 * 150 mm, 5 um; fase A móv¡l: agua (10 mmol/l de NH4HCO3), fase móv¡l B: ACN; caudal: 60 ml/m¡n; grad¡ente: 40 % de B a 75 % de B en 9 m¡nutos; 220 nm; t¡empo de reacc¡ón: 8,99 m¡nutos. Después de la l¡of¡l¡zac¡ón, el compuesto del título se obtuvo como un sól¡do blanco (340 mg, 56 %). LC/MS: masa calculada para 597,21, encontrado C33H31N3O8: 598,20 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Síntes¡s del ác¡do (2R,4R)-1-(2-((3-c¡anobenc¡l)ox¡),4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5-met¡lbenc¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título se preparó según el método para preparar 7. El producto bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 0 al 20 %/éter de petróleo) a cont¡nuac¡ón med¡ante HPLC preparat¡va con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: columna: columna XBr¡dge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5Dm; fase móv¡l A: Agua (10 mmol/l de NH4HCO3), Fase móv¡l B: ACN; caudal: 60 ml/m¡n; grad¡ente: 40 % de B a 75 % de B en 9 m¡nutos; 220 nm; t¡empo de reacc¡ón: 8,99 m¡n. Después de la l¡of¡l¡zac¡ón, el compuesto del título se obtuvo como un sól¡do blanco (232,3 mg, 37 %). LC/MS: masa calculada para 623,23, encontrado C35H33N3O8: 624,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,18 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,20 (s, 1H), 4,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Síntes¡s del ác¡do (R)-2-((2-((3-c¡anobenc¡l)ox¡)-4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-5-met¡lbenc¡l)am¡no)-3-h¡drox¡-2-met¡lpropano¡co
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se preparó según el procedimiento para preparar el compuesto 7, y se purificó mediante columna de fase inversa C18 (H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %)/a Cn ) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 29 %). LC/MS: masa calculada para C34H33N3O8: 611,23, encontrado: 612,3 [M+H]+. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) 87,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,67 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Síntesis de (2-((3-cianobencil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)-L-serina
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se preparó según el procedimiento para preparar el compuesto 7, y se purificó mediante columna de fase inversa C18 (H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %/ACN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (140 mg, 29 %). LC/MS: masa calculada para 597,21, encontrado C33H31N3O8: 598,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d 6) 87,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Síntesis de 2-((3-clorobencil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzaldehído
Figure imgf000024_0003
El Compuesto 100 se preparó utilizando un procedimiento análogo al procedimiento para preparar el Compuesto 5.
Síntesis de (2-((3-clorobencil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbencil)-D-serina
Figure imgf000025_0001
A una mezcla de 3-((5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2- formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitrilo (480 mg, 0,927 mmol) y D-serina (389,5 mg, 3,707 mmol) en DMF (5 ml) se añadió ácido acético (5,5 mg, 0,093 mmol).927 mmol) y D-serina (389,5 mg, 3,707 mmol) en DMF (5 ml) se añadió ácido acético (5,5 mg, 0,093 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió NaCNBH3 (204 mg, 3,244 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió gota a gota en agua a 0 °C, el producto bruto obtenido se purificó por columna de fase inversa C18 (0 a 60 % H 2O (TFA al 0,5 %)/ACN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46,7 mg, 8 %). LC/MS: masa calculada para C32H3iClN2Oa: 607,18, encontrado: 607,2 [M+H]+. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) 67,64-7,55 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,24-5,09 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,95-4,10 (m, 2H), 3,83-3,60 (m, 3H), 2,13 (s, 3H).
Síntesis de 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehído
Figure imgf000025_0002
A una solución de 4-((1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxi- 5-metilbenzaldehído (500 mg, 1,271 mmol, 1,0 eq.) en DMF (5 ml) se añadió 3-(bromometil)piridina (262 mg, 1,525 mmol), Cs2CO3 (621 mg, 1,907 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se añadió gota a gota a 40 ml de agua helada, la suspensión se filtró y se lavó con DMF para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 81 %). LC/MS: masa calculada para C28H24N2O6: 484,5, encontrado: 485,3 [M+H]+.
Síntesis de (4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)bencil)-D-serina
Figure imgf000025_0003
A una mezcla de 4-((1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil- 2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehído (500 mg, 1,032 mmol, 1 eq.) y D-serina (433,8 mg, 4,128 mmol, 4 eq) en DMF (5 ml) se añadió ácido acético (6 mg, 0,103 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió NaCNBH3 (227 mg, 3,612 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota en agua a 0 °C. El sólido obtenido se purificó por una columna de fase inversa C18 (0 a 60 % H2O (0,5 % TFA)/CH3 CN) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (159 mg, 33 %). LC/MS: masa calculada para C31H31N3O8: 573,21, encontrado: 574,3 [M+H]+. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-cfe) 68,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,14 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 3H), 3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).
Síntesis de 5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído
Figure imgf000026_0001
A una solución de 3-(cloromet¡l)-1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-2(7H)-ona (500 mg, 1,800 mmol, 1,0 eq.) en DMF (5 ml) se añadió 5-doro-2,4-dihidrox¡benzaldehído (373 mg, 2,161 mmol, 1,2 eq.), Na2CO3 (227 mg, 2,701 mmol), Nal (135 mg, 0,90 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. Tras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se añad¡ó gota a gota a 40 ml de agua helada, la suspens¡ón se filtró y se lavó con CH3OH para propordonar el 5-cloro-4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo [6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2-h¡drox¡benzaldehído como sól¡do blanco (500 mg, 67 %). LC/MS: masa calculada para C21H16ClNO6: 413,81, encontrado: 414,1 [M+H]+.
Síntes¡s de 3-((4-cloro-5-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2-form¡lfenox¡)met¡l)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000026_0002
A una soluc¡ón de 5-cloro-4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-2-h¡drox¡benzaldehído (500 mg, 1,208 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó 3-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo (284 mg, 1,450 mmol) a una soluc¡ón de Cs2CO3 (590,5 mg, 1,450 mmol). 208 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó 3-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo (284 mg, 1,450 mmol), Cs2CO3 (590,5 mg, 1,812 mmol, 1,5 eq.). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla resultante se añad¡ó en forma de gotas a agua helada (40 ml), la suspens¡ón se f¡ltró y se lavó con CHsOH para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (400 mg, 63 %). LC/MS: masa calculada para C29H21ClN2O6: 528,94, encontrado: 529,3 [M+H]+.
Síntes¡s de (5-cloro-2-((3-c¡anobenc¡l)ox¡)-4-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[6][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benc¡l)-D-ser¡na
Figure imgf000026_0003
A una mezcla de 3-((4-cloro-5-((1-(2,3-d¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)met-ox¡)-2-form¡lfenox¡)met¡l)benzon¡tr¡lo (400 mg, 0,756 mmol) y D-ser¡na (318 mg, 3,025 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó ác¡do acét¡co (4,5 mg, 0,076 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón se añad¡ó NaCNBH3 (166 mg, 2,65 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y la mezcla se añad¡ó gota a gota en agua a 0 °C. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase ¡nversa (columna C18, H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %)/CH3CN) para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (159 mg, 33 %). LC/MS: masa calculada para CszHzsCINsOs: 617,16, encontrado: 618,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,54 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 - 5,17 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,60-3,76 (m, 4H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H).
Síntesis de (S)-3-((4-doro-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-N)irietil-oxi)-2-((((5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de 3-((4-cloro-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil-oxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilo (400 mg, 0,756 mmol, 1 eq. 756 mmol, 1 eq) y (S)-5-AMINo Me TIL-P|Rr OLIDIN-2-ONA (345 mg, 3,025 mmol, 4 eq) en DMF (5 ml) se añadió ácido acético (4,5 mg, 0,076 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió NaCNBH3 (166 mg, 2,65 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió gota a gota en agua a 0 °C. El precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna C18, H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %)/CH3CN). Después de la liofilización, el compuesto del título se proporcionó como un sólido blanco (78,2 mg, 13 % de rendimiento). LC/MS: masa calculada para C34H31ClN4O6: 627,086, encontrado: 627,20 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8,47 - 8,89 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,74 - 7,91 (m, 2H), 7,41 - 7,74 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 6,31 - 6,42 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 3,75 - 3,91 (m, 1H), 2,83 - 3,09 (m, 2H), 2,05 - 2,21 (m, 3H), 1,68 - 1,79 (m, 1H)
5 Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando un procedimiento análogo al de la preparación del Compuesto 202.
Figure imgf000027_0002
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito en la preparación del Compuesto 10.
Figure imgf000028_0003
Síntesis de 5-((4-cloro-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-di hidropiridi n-3-i l) metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo
Figure imgf000028_0001
A una solución de 5-(clorometil)nicotinonitrilo (350 mg, 2,3 mmol) en DMF (4 ml) se añadió 5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído (790 mg, 1,9 mmol), carbonato de cesio (935 mg, 2,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se añadió gota a gota en 30 ml de agua helada. La suspensión se filtró y se lavó con MeOH para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg, 34,5 % de rendimiento) LC/MS: masa calculada para C28H20ClN3O6: 529,928, encontrado: 530,40 [M+H]+.
Síntesis de (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)bencilo)-D-serina
Figure imgf000028_0002
A una mezcla de 5-((4-cloro-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilo (300 mg, 0,57 mmol) y D-serina (240 mg, 2,3 mmol) en DMF (4 ml) se añadió ácido acético (3,4 mg, 0,057 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se añadió NaCNBH3 (125 mg, 2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se añadió gota a gota en agua a 0 °C. El precipitado se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna C18, H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %)/CH3 CN) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54 mg, 15 %). LC/MS: masa calculada para C31H27ClN4O8: 618,021, encontrado: 619,10 [M+H]+. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9,01 - 9,05 (m, 1H), 8,96 - 8,99 (m, 1H), 8,39 -8,46 (m, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 - 7,01 (m, 2H), 6,82 - 6,91 (m, 1H), 6,38 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,51 - 6,62 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,14 - 4,55 (m, 6H), 3,91 (s, 1H), 3,85 (s, 2H).
Síntesis de 2-((5-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzaldehído
Figure imgf000029_0001
A una mezcla de (5-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)metanol [1646287-85-5] (180 mg, 1 mmol), 5-cloro- 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehído (422, 1 mmol) y trifenilfosfina (400 mg, 1,5 mmol,) en DCM (4 ml) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (310 mg, 1,5 mmol) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante columna C18 inversa (H2O al 0-60 % (TFA al 0,5 %/ACN) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 26 % de rendimiento). LC/MS: masa calculada para C29H22ON5O6: 571,968, encontrado: 572,25 [M+H]+.
Síntesis de ((2-((5-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)bencilo)-D-serina
Figure imgf000029_0002
A una mezcla de 2-((5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]diox- in-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzaldehído (150 mg, 0,26 mmol) y D-serina (110 mg, 1 mmol) en DMF (4 ml) se añadió ácido acético I (1,6 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añadió NaCNBH3 (60 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió gota a gota en agua a 0 °C. El precipitado se filtró y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna C18, H2O al 0 a 60 % (TFA al 0,5 %)/CH3 CN). Después de la liofilización, el compuesto del título se proporcionó como un sólido blanco (28,6 mg, 16 % de rendimiento) LC/MS: masa calculada para C32H29ClN6Os: 660,17, encontrado: 661,15 [M+H]+. RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9,41 (s, 1H), 9,15 - 9,21 (m, 1H), 8,72 - 8,76 (m, 1H), 8,60 - 8,66 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (s, 1H),6,91 - 7,01 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 1H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,89 - 4,08 (m, 3H), 3,03 - 3,13 (m, 2H).
Ejemplo 2: PD-1 / PD-L1 Interacción de proteína-proteína bioquímica
Los compuestos se probaron en el ensayo de interacción proteína-proteína para determinar si pueden bloquear específicamente la interacción entre los dominios extracelulares de PD-1/PD-L1. La unión de los pares de proteínas se mide utilizando una plataforma de ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada basada en bolillas (Alfa). La unión de cada par de proteínas da como resultado la proximidad de las bolillas donantes y aceptoras, lo que conduce a un aumento de la señal alfa. Los ensayos se realizan en Tris 50 mM (pH 7,4), Triton X-100 al 0,0015 %, BSA al 0,1 %. La concentración final de proteína en los ensayos fue de 5 nm (PD-L1 marcada con His), 5 nm (PD-1 biotinilada), 10 μg/ml de bolillas aceptoras del ensayo ALPHA, 10 mg/ml de bolillas donantes del ensayo ALPHA. Después de un tiempo de reacción de ensayo de 2 horas a 25 °C, se midió la unión. La especificidad de la unión se determinó probando
los compuestos en un ensayo con una proteína irrelevante que está marcado con His y biotinilado. La concentración de la proteína final utilizada en el ensayo fue de 5 nm, bolillas aceptoras de ensayo alfa de 10 μg/ml, bolillas donantes de ensayo alfa de 10 μg/ml. Después de un tiempo de reacción de ensayo de 2 horas a 25 °C, se midió la unión. Los valores de IC50 los valores se calcularon a partir del ajuste de las curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros.
La especificidad de la unión se determinó ensayando los compuestos en un ensayo con una proteína irrelevante que está etiquetada con His y biotinilado (ErbB3/her3). La concentración final de proteína utilizada en el ensayo fue de 5 nm, 10 μg/ml de bolillas aceptoras del ensayo ALPHA, 10 μg/ml de bolillas donantes del ensayo ALPHA. Después de un tiempo de reacción de ensayo de 2 horas a 25 °C, se midió la unión. Los valores de IC50 los valores se calcularon a partir del ajuste de las curvas dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Los compuestos eran específicos si mostraban una EC50 > 25 μm en este ensayo o si el índice de estimulación comparado con la interacción PD-1/PD-L1 era superior a tres.
Tabla 1a. Actividad del compuesto
Figure imgf000030_0001
Tabla 1b. Actividad del compuesto
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 3: PD-1 /Ensayo del indicador PD-L1 NFAT
Los compuestos se probaron en un ensayo indicador de cocultivo funcional en el que la actividad NFAT mediada por TCR se inhibe por el acoplamiento de PD-1 con PD-L1. El bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1 altera el desbloqueo mediado por PD-1 de la señalización de TCR y aumenta significativamente la transcripción de luciferasa mediada por NFAT. Se mezclaron células CHO que expresaban anticuerpos anti-CD3 unidos a la superficie y PD-L1 (células presentadoras de antígeno artificiales, aAPC-PD-L1) con células Jurkat que sobreexpresaban PD-1 y expresaban un constructo de luciferasa bajo control NFAT en medio de ensayo RPMU con 1 % de FBS y se sembraron inmediatamente en placas que contenían los compuestos. A continuación, el cocultivo se incuba durante 20 horas a 37 °C, CO2 al 5 %. La actividad de luciferasa se evalúa agregando el reactivo Bio-Glo y midiendo la luminiscencia con un lector de placas. Los datos se informan como concentraciones menos eficaces (LEC). Los valores de LEC se calculan a partir del ajuste de las curvas de respuesta a la dosis a la media del control celular más tres veces la desviación estándar.
El ámbito del objeto de estudio descrito no debe estar limitado en por las realizaciones y ejemplos específicos descritos en la presente memoria. De hecho, diversas modificaciones de la descripción además de las descritas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras adjuntas. Dichas modificaciones tienen por objeto incluirse en el ámbito de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la fórmula (I),
    Figure imgf000031_0001
    que incluye los estereoisómeros o formas tautoméricas del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R1 es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquilo C1-6, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC (=O)NRxRy, O-(arilo de 6 a 10 miembros), O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y un anillo;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más F;
    R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, cada uno del alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, OH, OCH3, OH, OCH3, -CO2H, -CO2alquilo C1-4, heterociclo, arilo y heteroarilo C3-6
    en donde el heterociclo C3-6está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, OH y CO2H;
    con la condición de que R8 y R9 no sean ambos H;
    o en donde R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, oxo, OH y CO2H;
    R10 se selecciona de H, CN, halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy, alquilo, arilo y heteroarilo SO2-C1-6;
    en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Cn , halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6CO2-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1-6;
    X es N o CR12;
    R12 se selecciona de H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, arilo y heteroarilo,
    en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Cn , halógeno, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, alquilo C1-6-CO2H, alquilo C1-6-CO2-alquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)NH2, alquilo C1-6-CO-NHalquilo C1-6, alquilo C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, C(=O)NRxRy y SO2-alquilo C1-6; y
    Rx y Ry se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R11 se seleccionan independientemente de alquilo H y alquilo C1-4, o
    en donde R6 es alquilo C1-4 o Cl, o
    en donde R6 es Cl, R2, R3, R4, R5, R7 y R11 son H.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 es la fórmula (g-1),
    Figure imgf000031_0002
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R8 es H y R9 es alquilo Ci-6 sustituido con OH y CO2H, o en donde R8 y R9 se conectan entre sí para formar un heterociclo C3-6 sustituido con OH y CO2H.
    5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el heterociclo C3-6 es pirrolidina.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R10 es CN y X es N, o
    en donde R10 es H y X es N.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el IC50 es igual o inferior a 5 |jm. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000032_0001
    Figure imgf000033_0001
    9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000033_0002
    Figure imgf000034_0001
    10. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    11. Una combinación farmacéutica que comprende un primer compuesto y un segundo compuesto como una preparación combinada para utilización simultánea, separada o secuencial en la prevención o tratamiento de una infección o cáncer en un mamífero que lo necesita, en donde dicho primer compuesto es diferente de dicho segundo compuesto, en donde dicho primer compuesto es el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde dicho segundo compuesto es un ingrediente activo contra dicha infección o cáncer.
    12. La combinación farmacéutica para la utilización de la reivindicación 11, en donde dicho segundo compuesto es un inhibidor del VHB seleccionado del grupo que consiste en fármacos de combinación contra el VHB, vacunas contra el VHB, inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor tipo Toll (TLR), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (ipi4), inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de la entrada viral del VHB, oligonucleótidos antisentido dirigidos contra el ARNm viral, ARN de interferencia corta (ARNic) y moduladores de la endonucleasa ddARNi, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del VHB, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor X farnesoide, anticuerpos contra el VHB, antagonistas de la quimiocina del CCR2, agonistas de la timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas, simuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indoleamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de la PD-1, inhibidores de la PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), inhibidores de la KDM, inhibidores de la replicación del VHB, inhibidores de la arginasa y otros fármacos contra el VHB, o en donde dicho segundo compuesto es agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes radioterapéuticos, agentes antineoplásicos y agentes antiproliferativos.
    13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, o la combinación farmacéutica para la utilización de las reivindicaciones 11 o 12, para la utilización como un medicamento.
    14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, o la combinación farmacéutica para la utilización de las reivindicaciones 11 o 12, para la utilización en la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa, más particularmente una enfermedad infecciosa bacteriana, vírica o fúngica, más particularmente una enfermedad infecciosa viral en un sujeto que lo necesita, o
    para la utilización en el tratamiento del cáncer, más particularmente para inhibir, desarrollo, proliferación o metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita.
    15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, o la combinación farmacéutica para la utilización de las reivindicaciones 11 o 12, para la utilización de las reivindicaciones 14, en donde el compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable, la composición farmacéutica o la combinación farmacéutica se utiliza como un inhibidor de punto de control inmunitario, más particularmente como un inhibidor del punto de control de PDL1.
    16. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
    Figure imgf000035_0001
    una amina de la fórmula (III),
    Figure imgf000035_0002
    en la presencia de cianoborohidruro de sodio, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y X se han definido en la presente memoria.
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