MD3980413T2 - Imunomodulatori heterociclici în calitate de inhibitor al punctului de control PDL1 - Google Patents

Imunomodulatori heterociclici în calitate de inhibitor al punctului de control PDL1 Download PDF

Info

Publication number
MD3980413T2
MD3980413T2 MDE20220403T MDE20220403T MD3980413T2 MD 3980413 T2 MD3980413 T2 MD 3980413T2 MD E20220403 T MDE20220403 T MD E20220403T MD E20220403 T MDE20220403 T MD E20220403T MD 3980413 T2 MD3980413 T2 MD 3980413T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
6alkyl
compound
inhibitors
hbv
cancer
Prior art date
Application number
MDE20220403T
Other languages
English (en)
Inventor
Gowan David Craig Mc
Edgar Jacoby
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland Unlimited Co filed Critical Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Publication of MD3980413T2 publication Critical patent/MD3980413T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Această prezentare descrie inhibitori ai PD-L1 care conţin piridinonă, compoziţii farmaceutice care cuprind aceşti compuşi, procese chimice pentru prepararea acestor compuşi şi utilizarea lor în tratamentul bolilor infecţioase şi al cancerului. Formula (I).

Description

Stadiul tehnicii
Ligandul morţii programate 1 (PD-L1) este o proteină de control imunitar 40 kDa codificată la om prin gena CD274. La legarea la receptorul său PD-1, care este exprimat pe celulele B, T şi mieloide activate, PD-L1 iniţiază căi de semnalizare care duc la reglarea în sensul reducerii proliferării şi activării celulelor T, facilitând scăparea celulelor tumorale de sub supravegherea imunitară mediată de celulele T, contribuind astfel la severitatea şi progresia cancerului. Expresia PD-L1 a fost identificată într-o varietate extinsă de tumori solide (de exemplu, la nivelul sânului, plămânilor, colonului, vezicii urinare, ficatului, glandelor salivare, stomacului, tiroidei, timusului, capului şi gâtului, ovariene, epiteliale, melanoame, glioame (Brown J A et al., 2003. J. Immunol. 170:1257-66; Dong H et al. 2002. Nat. Med. 8:793-800; Hamanishi J, et al. 2007. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65; Strome S E et al. 2003. Cancer Res. 63:6501-5; Inman B A et al. 2007. Cancer 109:1499-505; Konishi J et al. 2004. Clin. Cancer Res. 10:5094-100; Nakanishi J et al._2007. Cancer Immunol. Immunother._56:1173-82)), iar proteina a apărut ca o ţintă atractivă pentru dezvoltarea de terapii anticancerigene. Expresia PD-L1 este implicată în plus în evitarea răspunsurilor imune implicate în bolile infecţioase (de exemplu, infecţiile virale cronice, inclusiv VHB şi HIV). Ca atare, PD- L1 serveşte, de asemenea, ca ţintă terapeutică pentru tratamentul unei varietăţi de boli infecţioase.
Eficacitatea terapeutică a antagoniştilor PD-L1 (şi a antagoniştilor PD-1) a fost validată în studii clinice. Cu toate acestea, ratele de răspuns rămân scăzute. De exemplu, tratamentul cu Opdivo® (Nivolumab) a obţinut o rată de răspuns obiectiv (RRO) de 26 % în cele 27 de studii clinice analizate (Tie Y et al., 2016 Int. J. Cancer. 140:948-58). În consecinţă, in stadiul actual al tehnicii există o nevoie de tratamente eficace pentru bolile provocate de PD-L1.
Rezumat
Prezenta dezvăluire se referă la exemplele de realizare generale şi preferate definite, respectiv, prin revendicările independente şi dependente anexate. În special, prezenta dezvăluire se referă la compuşii de formula (I):
inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestuia, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora,
unde
R1 este un inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy, O-(aril cu 6 până la 10 elemente), O-(heteroaril cu 5 până la 10 elemente) şi un inel;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H, halogen, C1-4alchil şi C1-4alchil, substituit cu unul sau mai mulţi F;
R8 şi R9 sunt aleşi independent dintre H, C1-6alchil şi C1-6heteroalchil, fiecare dintre C1-6alchil şi C1-6heteroalchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre C1-4alchil, OH, OCH3, -CO2H, -CO2C1-4alchil, C3-6heterociclu, aril şi heteroaril;
unde heterociclul C3-6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre oxo, OH şi CO2H; cu condiţia ca R8 şi R9 să nu fie amândoi H;
sau unde R8 şi R9 sunt conectaţi împreună pentru a forma un heterociclu C3-6, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-6alchil, oxo, OH şi CO2H;
R10 este ales dintre H, CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy, SO2-C1-6alchil, aril şi heteroaril; unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil,
C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil;
X este N sau CR12;
R12 este ales dintre H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, aril şi heteroaril,
unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy
şi SO2-C1-6alchil; şi
Rx şi Ry sunt aleşi, independent, dintre H şi C1-6alchil.
În anumite exemple de realizare, compuşii cu formula (I) sunt compuşi aleşi dintre speciile descrise sau exemplificate în descrierea detaliată de mai jos.
Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia. Compoziţiile farmaceutice pot cuprinde în plus un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la o combinaţie farmaceutică formată dintr-un prim compus şi un al doilea compus sub formă de preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau secvenţială în prevenirea sau tratamentul unei infecţii sau al cancerului la un mamifer care are nevoie de aceasta, unde primul compus menţionat este diferit de al doilea compus menţionat. Combinaţiile farmaceutice pot cuprinde un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Combinaţiile farmaceutice pot cuprinde în plus un alt ingredient activ împotriva infecţiei sau a cancerului menţionat.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare ca medicament.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei boli infecţioase, mai exact a unei boli infecţioase bacteriene, virale sau fungice, în special al unei boli infecţioase virale la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei infecţii cu VHB sau a unei boli induse de VHB, la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul hepatitei B cronice, la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare în tratamentul cancerului, mai ales pentru inhibarea creşterii, proliferării sau metastazelor celulelor canceroase la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare într-o metodă pentru accentuarea, stimularea, modularea sau creşterea răspunsului imun, la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un compus cu formula (I), o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I) şi un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru utilizare ca inhibitor al punctului de control imunitar, mai exact ca inhibitor al punctului de control al PDL1.
Prezenta dezvăluire mai vizează şi un proces pentru prepararea unui compus cu formula (I).
Descriere detaliată
Sunt furnizaţi aici compuşii cu formula (I):
inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, utili în inhibarea PD-L1.
Definiţii
Sunt enumerate în continuare definiţiile diferiţilor termeni utilizaţi pentru a descrie prezenta dezvăluire. Aceste definiţii se aplică termenilor aşa cum sunt folosiţi în cuprinsul prezentei specificaţii şi al revendicărilor, cu excepţia cazului unde sunt limitaţi altfel în cazuri specifice, fie individual, fie ca parte a unui grup mai mare.
Cu excepţia cazului în care nu sunt definiţi altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în prezentul document au, în general, înţelesul cunoscut de o persoană cu competenţe obişnuite în domeniul de aplicare. În general, nomenclatura utilizată în prezentul document şi procedurile de laborator privind cultura celulară, genetica moleculară, chimia organică şi chimia peptidelor sunt cele bine cunoscute şi utilizate în mod obişnuit în domeniu.
Aşa cum sunt utilizate în prezentul document, articolele „o» şi „un» se referă la unul sau la mai mult de unul (anume, la cel puţin unul) din obiectul gramatical al articolului. Cu titlu de exemplu, „un element» înseamnă un element sau mai multe elemente. În plus, utilizarea termenului „inclusiv», precum şi a altor forme, cum ar fi „include», „incluzând» şi „inclus», nu este limitativă.
Aşa cum este utilizat în specificaţii şi în revendicări, termenul „care cuprinde» poate include formele de realizare „constând din» şi „constând în esenţă din». Termenii „cuprind(e)», „includ(e)», „având», „are», „poate», „conţin(e)» şi variantele acestora, astfel cum se utilizează în prezentul document, sunt înţeleşi ca fiind fraze, termeni sau cuvinte de tranziţie deschise care necesită prezenţa ingredientelor/etapelor menţionate şi permit prezenţa altor ingrediente/etape. Cu toate acestea, o astfel de descriere ar trebui interpretată ca descriind, de asemenea, compoziţii sau procese drept „constând din» şi „constând în esenţă din» compuşii enumeraţi, ceea ce permite prezenţa numai a compuşilor numiţi, împreună cu orice suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, şi exclude alţi compuşi.
Toate domeniile prezentate în prezentul document includ criteriul final menţionat şi pot fi combinate în mod independent (de exemplu, domeniul „de la 50 mg la 300 mg» include criteriile finale 50 mg şi 300 mg şi toate valorile intermediare). Criteriile finale ale domeniilor şi orice valori prezentate în prezentul document nu sunt limitate la domeniul sau valoarea exactă; sunt suficient de imprecise pentru a include valori care se apropie de aceste domenii şi/sau valori.
În sensul prezentului document, se poate aplica un limbaj de aproximare pentru a modifica orice reprezentare cantitativă, care poate varia fără a determina o schimbare a funcţiei de bază de care este legată. În consecinţă, o valoare modificată printr-un termen sau mai mulţi termeni, cum ar fi „în mod substanţial», nu poate fi limitată, în unele cazuri, la valoarea exactă specificată. În cel puţin unele cazuri, limbajul de aproximare poate corespunde preciziei unui instrument de măsurare a valorii.
Termenul „alchil» se referă la o grupare alchil cu catenă dreaptă sau ramificată, având de la 1 la 12 atomi de carbon în catenă. Printre exemplele de grupări alchil se numără metil (Me, care poate fi reprezentat structural şi prin simbolul „/»), etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil (tBu), pentil, izopentil, terţ-pentil, hexil, izohexil şi grupări care, în lumina cunoştinţelor obişnuite în domeniu şi a informaţiilor furnizate în prezentul document, ar fi considerate echivalente cu oricare dintre exemplele de mai sus. Termenul C1-4alchil, aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil cu catenă dreaptă sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon în catenă. Termenul C1-6alchil, aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil cu catenă dreaptă sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon în catenă.
Termenii „alcoxi», „alchilamino» şi „alchiltio» sunt utilizaţi în sensul lor convenţional şi se referă la acele grupări alchil ataşate la restul moleculei prin intermediul unui atom O, al unei grupări amino sau, respectiv, al unui atom S.
Termenul „heteroalchil» se referă la o catenă stabilă, dreaptă sau ramificată, formată din numărul de atomi de carbon indicat şi de la unul până la trei heteroatomi selectaţi din gruparea formată din O, N şi S. Heteroatomi pot fi amplasaţi în orice poziţie interioară a grupării heteroalchil, inclusiv în poziţia unde gruparea alchil este ataşată la restul moleculei.
Termenul „halogenură de alchil» este utilizat în sensul său convenţional şi se referă la un grup alchil, astfel cum este definit în documentul de faţă, substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi halo.
Termenul „cicloalchil» se referă la un carbociclu monociclic, policiclic fuzionat sau spiropoliciclic, saturat sau parţial saturat, având între 3 şi 12 atomi de ciclu pe carbociclu. Printre exemplele ilustrative de grupări cicloalchilice se numără următoarele entităţi, sub formă de fracţiuni legate în mod corespunzător:
Termenii „heterociclu» şi „heterocicloalchil» se referă la sisteme de inele monociclice, policiclice fuzionate sau spiropoliclice, saturate sau parţial saturate, care au între 3 şi 12 elemente de inel şi care conţin atomi de carbon şi de la 1 la 5 heteroatomi selectaţi independent din grupul format din N, O şi S. Termenii „heterociclu» şi „heterocicloalchil» includ esteri ciclici (de exemplu, lactone) şi amide ciclice (de exemplu, lactame). Printre exemplele de grupări heterociclice şi heterocicloalchilice se numără, fără a se limita la acestea, epoxidil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil (anume, oxanil), piranil, dioxanil, aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, 2,5-dihidro-1H-pirrolil, oxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tiomorfolinil şi benzo-1,4-dioxan. Cu excepţia cazului în care se menţionează altfel, heterociclul sau heterocicloalchilul este ataşat la gruparea sa laterală la orice heteroatom sau atom de carbon care rezultă într-o structură stabilă.
Un carbociclu aromatic monociclic, biciclic sau triciclic reprezintă un sistem de inele aromatice format din 1, 2 sau 3 inele, sistemul de inele fiind compus numai din atomi de carbon; termenul „aromatic» este bine cunoscut de către p persoană de specialitate în domeniu şi desemnează sisteme conjugate ciclic de 4n + 2 electroni, anume, cu 6, 10, 14 etc. electroni π (regula lui Hückel).
Exemple specifice de carbocicluri aromatice monociclice, biciclice sau triciclice sunt fenilul, naftilul, antracenilul.
Termenul „fenil» reprezintă următoarea fracţiune:
Termenul „aril», cu excepţia cazului în care se specifică altfel, se referă la o grupare de hidrocarburi polinesaturate, de obicei aromatice, care pot avea un singur inel sau mai multe (până la trei inele), care sunt fuzionate împreună sau legate covalent. Printre exemplele de grupări aril se numără fenilul, naftilul, antracenilul.
Termenul „heteroaril» se referă la un sistem de inele de aril monociclice sau biciclice cu 5 până la 10 elemente de inel şi care conţine atomi de carbon şi de la 1 până la 5 heteroatomi aleşi independent din grupul format din N, O şi S. Termenul heteroaril include inelele aromatice cu 5 sau 6 elemente, unde inelul este format din atomi de carbon şi are cel puţin un element heteroatom. Printre heteroatomii adecvaţi se numără azotul, oxigenul şi sulful. În cazul inelelor cu 5 elemente, inelul de heteroaril conţine, de preferinţă, un element de azot, oxigen sau sulf şi, în plus, până la 3 atomi de azot adiţionali. În cazul inelelor cu 6 elemente, inelul de heteroaril conţine, de preferinţă, de la 1 la 3 atomi de azot. În cazul în care inelul cu 6 elemente are 3 atomi de azot, cel mult 2 atomi de azot sunt adiacenţi. Printre exemplele de grupări heteroarilice se numără furil, thienil, pirrolil, oxazolil, thiazolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, thiazolil, oxadiazolil, triazolil, thiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, chinolinil, izochinolinil şi chinazolinil. Cu excepţia cazului în care se menţionează altfel, heteroarilul este ataşat la gruparea sa laterală la orice heteroatom sau atom de carbon care rezultă într-o structură stabilă.
Experţii în domeniu vor recunoaşte că speciile de grupări de heteroaril enumerate sau ilustrate mai sus nu sunt exhaustive şi că pot fi selectate şi specii suplimentare în cadrul domeniului de aplicare al acestor termeni definiţi.
Termenul „ciano» se referă la gruparea -CN.
Termenii „halo» sau „halogen» reprezintă cloro, fluoro, bromo sau iodo.
Termenul „substituit» înseamnă că gruparea sau fracţiunea specificată acceptă unul sau mai mulţi substituenţi. Termenul „nesubstituit» înseamnă că gruparea specificată nu acceptă substituenţi.
Termenul „substituit opţional» înseamnă că gruparea specificată este nesubstituită sau substituită de unul sau mai mulţi substituenţi. În cazul în care termenul „substituit» este utilizat pentru a descrie un sistem structural, se înţelege că substituţia are loc în orice poziţie permisă de valenţă în sistem. În cazurile în care o fracţiune sau o grupare specificată nu este menţionată în mod expres ca fiind substituită opţional sau substituită cu un substituent specificat, se înţelege că o astfel de fracţiune sau grupare este destinată a fi nesubstituită.
Termenii „para», „meta» şi „orto» au înţelesul cunoscut în domeniu. Astfel, de exemplu, o grupare de fenil complet substituită are substituenţi în ambele poziţii „orto» (o) adiacente punctului de ataşare a inelului de fenil, în ambele poziţii „meta» (m) şi în poziţia „para» (p) de la punctul de ataşare. Pentru a clarifica şi mai mult poziţia substituenţilor pe inelul de fenil, cele 2 poziţii orto diferite vor fi desemnate ca orto şi orto', iar cele 2 poziţii meta diferite ca meta şi meta', după cum se ilustrează mai jos.
Atunci când se face referire la substituenţii dintr-o grupare de piridil, termenii „para», „meta» şi „orto» se referă la amplasarea unui substituent în raport cu punctul de ataşare al inelului de piridil. De exemplu, structura de mai jos este descrisă ca fiind 3-piridil cu substituentul X1 în poziţia orto, substituentul X2 în poziţia meta şi substituentul X3 în poziţia para:
Pentru a furniza o descriere mai concisă, unele dintre expresiile cantitative prezentate în prezentul document nu sunt calificate cu termenul „aproximativ». Se înţelege că, indiferent dacă termenul „aproximativ» este utilizat în mod explicit sau nu, fiecare cantitate menţionată în prezentul document se referă la valoarea reală dată şi se referă, de asemenea, la aproximarea unei astfel de valori date care ar putea fi dedusă în mod rezonabil pe baza cunoştinţelor obişnuite în domeniu, inclusiv echivalentele şi aproximările ca urmare a condiţiilor experimentale şi/sau de măsurare pentru o astfel de valoare dată. Ori de câte ori o eficienţă este exprimată în procente, această eficienţă se referă la o masă a entităţii pentru care este dată eficienţa în raport cu cantitatea maximă a aceleiaşi entităţi care ar putea fi obţinută în condiţiile stoichiometrice specifice. Concentraţiile exprimate în procente se referă la rapoarte de masă, cu excepţia cazului în care se indică altfel.
Termenii soluţie „tamponată» sau soluţie „tampon» sunt utilizaţi în prezentul document în mod interschimbabil în conformitate cu semnificaţia lor standard. Soluţiile tamponate sunt utilizate pentru a controla pH-ul unui mediu, iar alegerea, utilizarea şi funcţia lor sunt cunoscute de către cei cu cunoştinţe obişnuite în domeniu. A se vedea, de exemplu, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005), care descrie, printre altele, soluţiile tampon şi modul în care concentraţiile constituenţilor soluţiilor tampon sunt legate de pH-ul soluţiei tampon. De exemplu, o soluţie tamponată se obţine adăugând MgSO4 şi NaHCOs la o soluţie într-un raport de 10:1 g/g pentru a menţine pH-ul soluţiei la aproximativ 7,5.
Orice formulă dată în prezentul document este menită să reprezinte compuşi cu structurile reprezentate de formula structurală, precum şi anumite variaţii sau forme. În special, compuşii cu orice formulă dată în prezentul document pot avea centre asimetrice şi, prin urmare, pot exista în diferite forme enantiomerice. Toţi izomerii optici ai compuşilor cu formulă generală şi amestecurile acestora sunt consideraţi a fi incluşi în domeniul de aplicare al formulei. Astfel, orice formulă dată în prezentul document este destinată să reprezinte un racemat, una sau mai multe forme enantiomerice, una sau mai multe forme diastereomerice, una sau mai multe forme atropizomerice şi amestecuri ale acestora. În plus, anumite structuri pot exista ca izomeri geometrici (anume, izomeri cis şi trans), ca tautomeri sau ca atropizomeri.
De asemenea, trebuie să se înţeleagă că acei compuşi care au aceeaşi formulă moleculară, dar care diferă în ceea ce priveşte natura sau secvenţa de legare a atomilor lor sau dispunerea atomilor lor în spaţiu sunt numiţi „izomeri».
Stereoizomerii care nu sunt imagini în oglindă între ei sunt numiţi „diastereomeri», iar cei care nu sunt imagini în oglindă superpozabile între ei sunt numiţi „enantiomeri». Atunci când un compus are un centru asimetric, de exemplu, este legat la patru grupări diferite şi este posibilă o pereche de enantiomeri. Un enantiomer poate fi caracterizat prin configuraţia absolută a centrului său asimetric şi este descris prin regulile de secvenţiere R şi S ale lui Cahn şi Prelog sau prin modul în care molecula roteşte planul luminii polarizate şi este desemnat ca fiind dextrorotativ sau levororotativ (şi anume, ca izomeri (+)- sau (-)-). Un compus chiral poate exista fie ca enantiomer individual, fie ca amestec al acestora. Un amestec care conţine proporţii egale de enantiomeri se numeşte „amestec racemic».
„Tautomerii» se referă la compuşi care sunt forme interschimbabile ale unei anumite structuri compuse şi care variază în ceea ce priveşte deplasarea atomilor de hidrogen şi a electronilor. Astfel, două structuri pot fi în echilibru prin mişcarea electronilor π şi a unui atom (de obicei H). De exemplu, enolii şi cetonele sunt tautomeri deoarece se interconvertesc rapid prin tratare cu un acid sau o bază. Un alt exemplu de tautomerie este reprezentat de formele aci- şi nitro- ale fenilnitrometanului, care se formează, de asemenea, prin tratare cu un acid sau o bază.
Formele tautomerice pot fi relevante pentru obţinerea reactivităţii chimice şi a activităţii biologice optime a unui compus de interes.
Compuşii din prezenta dezvăluire pot poseda unul sau mai multe centre asimetrice; astfel de compuşi pot fi, prin urmare, produşi sub formă de stereoizomeri (R) sau (S) individuali sau sub formă de amestecuri ale acestora.
Cu excepţia cazului în care se indică altfel, descrierea sau denumirea unui anumit compus în specificaţie şi în revendicări este destinată să includă atât enantiomerii individuali, cât şi amestecurile, racemice sau nu, ale acestuia. Metodele de determinare a stereochimiei şi de separare a stereoizomerilor sunt bine cunoscute în domeniu.
Anumite exemple conţin structuri chimice care sunt reprezentate ca un enantiomer absolut, dar sunt destinate să indice un material enantiopur care are o configuraţie necunoscută. În aceste cazuri, în denumire se utilizează (R*) sau (S*) sau (*R) sau (*S) pentru a indica faptul că stereochimia absolută a stereocentrului corespunzător este necunoscută. Astfel, un compus desemnat ca (R*) sau (*R) se referă la un compus enantiopur cu o configuraţie absolută, fie (R) sau (S). În cazurile în care stereochimia absolută a fost confirmată, structurile sunt denumite folosind (R) şi (S).
Simbolurile şi sunt utilizate ca semnificând aceeaşi dispunere spaţială în structurile chimice prezentate în prezentul document. În mod analogic, simbolurile şi sunt utilizate ca semnificând aceeaşi dispunere spaţială în structurile chimice prezentate în prezentul document.
În plus, orice formulă dată în prezentul document se referă, de asemenea, la hidraţii, solvaţii şi polimorfii acestor compuşi, precum şi la amestecurile acestora, chiar dacă aceste forme nu sunt enumerate în mod explicit. Anumiţi compuşi cu formula (I) sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor cu formula (I) se pot obţine sub formă de solvaţi. Solvaţii îi includ pe cei formaţi din interacţiunea sau complexarea compuşilor din prezenta dezvăluire, cu unul sau mai mulţi solvenţi, fie în soluţie, fie sub formă solidă sau cristalină. În unele exemple de realizare, solventul este apa, iar solvaţii sunt hidraţi. În plus, anumite forme cristaline ale compuşilor cu formula (I) sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor cu formula (I) se pot obţine sub formă de co-cristale. În anumite exemple de realizare ale prezentei dezvăluiri, compuşii cu formula (I) au fost obţinuţi sub formă cristalină. În alte exemple de realizare, formele cristaline ale compuşilor cu formula (I) au fost de natură cubică. În alte exemple de realizare, sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor cu formula (I) au fost obţinute sub formă cristalină. În alte exemple de realizare, compuşii cu formula (I) au fost obţinuţi în una dintre mai multe forme polimorfe, ca un amestec de forme cristaline, ca formă polimorfă sau ca formă amorfă. În alte exemple de realizare, compuşii cu formula (I) se transformă în soluţie între una sau mai multe forme cristaline şi/sau forme polimorfe.
Trimiterea la un compus din prezentul document reprezintă o trimitere la oricare dintre următoarele: (a) forma efectiv menţionată a unui astfel de compus şi (b) oricare dintre formele unui astfel de compus din mediul în care este considerat compusul atunci când este numit. De exemplu, referirea în prezentul document la un compus precum R-COOH, include referirea la oricare dintre, de exemplu, R-COOH(s), R-COOH(sol) şi R-COO- (sol). În acest exemplu, R-COOH(s) se referă la compusul solid, aşa cum ar putea fi, de exemplu, într-un comprimat sau într-o altă compoziţie sau preparat farmaceutic în stare solidă; R-COOH(sol) se referă la forma nedisociată a compusului într-un solvent; şi R-COO- (sol) se referă la forma disociată a compusului într-un solvent, cum ar fi forma disociată a compusului într-un mediu apos, indiferent dacă această formă disociată provine din R-COOH, dintr-o sare a acestuia sau din orice altă entitate care produce R-COO- la disocierea în mediul considerat. Într-un alt exemplu, o expresie cum ar fi „expunerea unei entităţi la un compus cu formula R-COOH» se referă la expunerea unei astfel de entităţi la forma sau formele compusului R-COOH care există în mediul în care are loc această expunere. Într-un alt exemplu, o expresie cum ar fi „reacţia unei entităţi cu un compus cu formula R-COOH» se referă la reacţia (a) unei astfel de entităţi în forma sau formele relevante din punct de vedere chimic ale unei astfel de entităţi care există în mediul în care are loc reacţia, cu (b) forma sau formele relevante din punct de vedere chimic ale compusului R-COOH care există în mediul în care are loc reacţia. În acest sens, dacă o astfel de entitate se află, de exemplu, într-un mediu apos, se înţelege că respectivul compus R-COOH se află în acelaşi mediu şi, prin urmare, entitatea este expusă la specii precum R-COOH(aq) şi/sau R-COO- (aq), unde indicele „(aq)» reprezintă „apos» în conformitate cu sensul său convenţional în chimie şi biochimie. În aceste exemple de nomenclatură s-a ales o grupare funcţională de acid carboxilic; această alegere nu se doreşte, totuşi, a fi limitativă, ci doar o ilustrare. Se înţelege că pot fi furnizate exemple analoge în ceea ce priveşte alte grupe funcţionale, inclusiv, dar fără a se limita la hidroxil, elemente bazice ale azotului, cum ar fi din amine, şi orice altă grupare care interacţionează sau se transformă în conformitate cu modalităţile cunoscute în mediul care conţine compusul. Astfel de interacţiuni şi transformări includ, dar nu se limitează la, disociere, asociere, tautomerie, solvoliză, inclusiv hidroliză, solvatare, inclusiv hidratare, protonare şi deprotonare. Nu sunt oferite alte exemple în această privinţă în prezentul document, deoarece astfel de interacţiuni şi transformări într-un mediu dat sunt cunoscute de orice persoană cu cunoştinţe obişnuite în domeniu.
Într-un alt exemplu, un compus zwitterionic este inclus în prezentul document prin referire la un compus despre care se ştie că formează un zwitterion, chiar dacă nu este numit în mod explicit în forma sa zwitterionică. Termeni precum zwitterion, zwitterioni şi sinonimele lor compus zwitterionic (compuşi zwitterionici) sunt denumiri standard aprobate de IUPAC, care sunt bine cunoscute şi fac parte din seturile standard de denumiri ştiinţifice definite. În acest sens, denumirea de zwitterion este atribuită cu identificarea CHEBI:27369 de către dicţionarul de entităţi moleculare Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI). După cum se ştie, în general, un zwitterion sau un compus zwitterionic este un compus neutru care are sarcini unitare formale de semn opus. Uneori, aceşti compuşi sunt denumiţi „săruri interioare». Alte surse se referă la aceşti compuşi ca fiind „ioni dipolari», deşi acest ultim termen este considerat de alte surse ca fiind un termen greşit. Ca un exemplu specific, acidul aminoetanoic (aminoacidul glicină) are formula H2NCH2COOH şi există în unele medii (în acest caz, în medii neutre) sub forma zwitterionului +H3NCH2COO-. Zwitterionii, compuşii zwitterionici, sărurile interioare şi ionii dipolari, în înţelesul cunoscut şi bine stabilit al acestor termeni, se încadrează în domeniul de aplicare al prezentei dezvăluiri, aşa cum ar fi apreciat în orice caz de către cei cu cunoştinţe obişnuite în domeniu. Deoarece nu este necesar să se numească fiecare dintre exemplele de realizare care ar fi recunoscute de către cei cu cunoştinţe obişnuite în domeniu, nu sunt specificate în mod explicit în prezentul document structurile compuşilor zwitterionici care sunt asociate cu compuşii din prezenta dezvăluire. Cu toate acestea, ele fac parte din exemplele de realizare ale prezentei dezvăluiri. Nu sunt oferite alte exemple în această privinţă în acest document, deoarece astfel interacţiunile şi transformările într-un mediu dat, care conduc la diversele forme ale unui compus dat sunt cunoscute de orice persoană cu cunoştinţe obişnuite în domeniu.
Orice formulă dată în prezentul document este, de asemenea, destinată să reprezinte formele neetichetate, precum şi formele marcate izotopic ale compuşilor. Compuşii marcaţi izotopic au structurile reprezentate de formulele prezentate în cele de faţă, cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă selectat. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii din prezenta dezvăluire includ izotopi ai hidrogenului, carbonului, azotului, oxigenului, fosforului, sulfului, fluorului, clorului şi iodului, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl şi, respectiv, 125I. Astfel de compuşi marcaţi izotopic sunt utili în studiile metabolice (de preferinţă cu 14C), în studiile cinetice de reacţie (de exemplu, cu deuteriu (anume, D sau 2H); sau tritiu (anume, T sau 3H)), pentru tehnici de detecţie sau de imagistică, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau tomografia computerizată cu emisie de fotoni individuali (SPECT), inclusiv teste de distribuţie a medicamentelor sau a substraturilor în ţesuturi, ori în tratamentul radioactiv al pacienţilor. În special, un compus marcat cu 18F sau 11C poate fi preferat mai ales pentru studiile PET sau SPECT. În plus, înlocuirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriul (anume, 2H), poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, un timp de înjumătăţire in vivo mai mare sau cerinţe de dozare reduse. Compuşii marcaţi izotopic ai prezentei dezvăluiri şi promedicamentele acestora se pot prepara în general prin efectuarea procedurilor prezentate în scheme sau în exemplele şi preparatele descrise mai jos, înlocuind un reactiv marcat izotopic uşor de obţinut cu un reactiv nemarcat izotopic.
Atunci când se face referire la oricare dintre formulele prezentate în prezentul document, selectarea unei anumite fracţiuni dintr-o listă de specii posibile pentru o variabilă specifică nu este destinată să definească aceeaşi alegere a speciei pentru variabila care apare în altă parte. Cu alte cuvinte, în cazul în care o variabilă apare de mai multe ori, alegerea speciei dintr-o listă specificată este independentă de alegerea speciei pentru aceeaşi variabilă în altă parte în formulă, cu excepţia cazului în care se specifică altfel.
În conformitate cu consideraţiile interpretative de mai sus privind atribuirile şi nomenclatura, se înţelege că o trimitere explicită în prezentul document la un set implică, în cazul în care este semnificativ din punct de vedere chimic şi dacă nu se indică altfel, o trimitere independentă la exemplele de realizare ale unui astfel de set şi o trimitere la fiecare dintre exemplele de realizare posibile ale subansamblurilor setului la care se face referire în mod explicit.
Cu titlu de prim exemplu privind terminologia substituenţilor, dacă substituentul S1 exemplu este unul dintre S1 şi S2, iar substituentul S2 exemplu este unul dintre S3 şi S4, atunci aceste atribuiri se referă la exemple de realizare ale prezentei dezvăluiri date conform opţiunilor S1 exemplu este S1 şi S2 exemplu este S3; S1 exemplu este S1 şi S2 exemplu este S4; S1 exemplu este S2 şi S2 exemplu este S3; S1 exemplu este S2 şi S2 exemplu este S4; şi echivalentele fiecăreia dintre aceste alegeri. Terminologia mai scurtă „S1 exemplu este unul dintre S1 şi S2, iar S2 exemplu este unul dintre S3 şi S4» este utilizată în mod corespunzător în prezentul document din motive de concizie, nu în mod limitativ. Primul exemplu de mai sus privind terminologia substituenţilor, care este enunţat în termeni generici, este menit să ilustreze diferitele atribuiri de substituenţi descrise în prezentul document. Convenţia de mai sus pentru substituenţi se extinde, atunci când este cazul, la elemente cum ar fi R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, n, L, R, T, Q, W, X, Y şi Z şi orice alt simbol generic de substituent utilizat în prezentul document.
În plus, atunci când se dau mai multe atribuiri pentru orice element sau substituent, exemplele de realizare ale prezentei dezvăluiri cuprind diferitele grupări care pot fi realizate din atribuirile enumerate, luate independent, şi echivalentele acestora. Cu titlu de al doilea exemplu privind terminologia substituenţilor, dacă este descris în prezentul document că substituentul Sexemplu este unul dintre S1, S2 şi S3, această enumerare se referă la exemplele de realizare ale prezentei dezvăluiri pentru care Sexemplu este S1; Sexemplu este S2, Sexemplu este S3; Sexemplu este unul dintre S1 şi S2, Sexemplu este unul dintre S1 şi S3; Sexemplu este unul dintre S2 şi S3; Sexemplu este unul dintre S1, S2 şi S3; şi Sexemplu este oricare echivalent al fiecăreia dintre aceste alegeri. Terminologia mai scurtă „Sexemplu este unul dintre S1, S2 şi S3» este utilizată în mod corespunzător în prezentul document din motive de concizie, nu în mod limitativ. Al doilea exemplu de mai sus privind terminologia substituenţilor, care este enunţat în termeni generici, este menit să ilustreze diferitele atribuiri de substituenţi descrise în prezentul document. Convenţia de mai sus pentru substituenţi se extinde, atunci când este cazul, la elemente cum ar fi R1, R2, R3, R4, R5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, n, L, R, T, Q, W, X, Y şi Z şi orice alt simbol generic de substituent utilizat în prezentul document.
Nomenclatura „Ci-j» cu j > i, atunci când este aplicată în prezentul document la o clasă de substituenţi, se referă la exemplele de realizare ale prezentei dezvăluiri pentru care fiecare dintre elementele numărului de atomi de carbon, de la i la j, inclusiv i şi j, este realizat în mod independent. Cu titlu de exemplu, termenul C1-4 se referă în mod independent la exemplele de realizare care au un element de carbon (C1), la exemplele de realizare care au doi elemente de carbon (C2), la exemplele de realizare care au trei elemente de carbon (C3) şi la exemplele de realizare care au patru elemente de carbon (C4).
Termenul Cn-malchil se referă la o catenă alifatică, dreaptă sau ramificată, cu un număr total N de elemente de carbon în catenă care satisface condiţia n ≤ N ≤ m, cu m > n. Orice disubstituent menţionat în prezentul document este menit să cuprindă diversele posibilităţi de ataşare atunci când sunt permise mai mult de una dintre aceste posibilităţi. De exemplu, referirea la disubstituentul -A-B-, unde A * B, se referă în prezentul document la un astfel de disubstituent cu A ataşat la un prim element substituit şi B ataşat la un al doilea element substituit şi se referă, de asemenea, la un astfel de disubstituent cu A ataşat la al doilea element substituit şi B ataşat la primul element substituit.
Prezenta dezvăluire include, de asemenea, săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor cu formula (I), de preferinţă ale celor descrişi mai sus şi ale compuşilor specifici exemplificaţi în prezentul document, precum şi metode de tratament care utilizează astfel de săruri.
Termenul „acceptabil din punct de vedere farmaceutic» înseamnă aprobat sau aprobabil de către o agenţie de reglementare a guvernului federal sau de stat sau de către agenţia corespunzătoare din alte ţări decât Statele Unite sau care este inclus în Farmacopeea Statelor Unite sau în altă farmacopee general recunoscută pentru utilizarea la animale şi, mai ales, la om.
Prin „sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic» se înţelege o sare a unui acid sau a unei baze libere a compuşilor reprezentaţi de formula (I) care nu este toxică, este tolerabilă din punct de vedere biologic sau este altfel adecvată din punct de vedere biologic pentru administrarea la subiect. Acesta ar trebui să posede activitatea farmacologică dorită a compusului părinte. A se vedea, în general, G.S. Paulekuhn, et al., „Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database», J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts», J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt cele care sunt eficiente din punct de vedere farmacologic şi adecvate pentru contactul cu ţesuturile pacienţilor fără a cauza toxicitate, iritaţie sau reacţie alergică nejustificată. Un compus cu formula (I) poate avea o grupare suficient de acidă, o grupare suficient de bazică sau ambele tipuri de grupări funcţionale şi, în consecinţă, poate reacţiona cu o serie de baze anorganice sau organice şi acizi anorganici şi organici, pentru a forma o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la promedicamente acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compuşilor cu formula (I) şi la metodele de tratament care utilizează astfel de promedicamente acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Termenul „promedicament» înseamnă un precursor al unui compus desemnat care, în urma administrării la un subiect, produce compusul in vivo prin intermediul unui proces chimic sau fiziologic, cum ar fi solvoliza sau scindarea enzimatică, ori în condiţii fiziologice (de exemplu, un promedicament, când este adus la pH-ul fiziologic, este transformat în compusul cu formula (I). Un „promedicament farmaceutic acceptabil din punct de vedere farmaceutic» este un promedicament care este netoxic, tolerabil din punct de vedere biologic şi adecvat din punct de vedere biologic pentru administrarea la subiect. Proceduri ilustrative pentru selectarea şi prepararea derivaţilor de promedicamente adecvate sunt descrise, de exemplu, în „Design of Prodrugs», ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Prezenta dezvăluire se referă, de asemenea, la metaboliţi activi din punct de vedere farmaceutic ai compuşilor cu formula (I), care pot fi, de asemenea, utilizaţi în metodele din prezenta dezvăluire. Un „metabolit activ din punct de vedere farmaceutic» înseamnă un produs farmacologic activ al metabolizării în organism a unui compus cu formula (I) sau al unei săruri a acestuia. Promedicamentele şi metaboliţii activi ai unui compus se pot determina folosind tehnici de rutină cunoscute sau disponibile în domeniu. A se vedea, de exemplu, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); şi Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Termenul „stabilizator», utilizat în prezentul document, se referă la polimeri capabili să inhibe chimic sau să prevină degradarea unui compus cu formula I. Stabilizatorii sunt adăugaţi în formulările de compuşi pentru a îmbunătăţi stabilitatea chimică şi fizică a compusului.
Termenul „comprimat», utilizat în prezentul document, desemnează o formă de dozare solidă, administrabilă pe cale orală, cu o singură doză, care poate fi produsă prin comprimarea unei substanţe medicamentoase sau a unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acesteia, cu excipienţi adecvaţi (de exemplu, materiale de umplutură, dezintegratori, lubrifianţi, agenţi de alunecare şi/sau surfactanţi) prin procese convenţionale de comprimare. Comprimatul poate fi produs folosind metode convenţionale de granulare, de exemplu, granulare umedă sau uscată, cu mărunţirea opţională a granulelor, cu comprimarea ulterioară şi învelişul opţional. Comprimatul poate fi produs şi prin uscare prin pulverizare.
În sensul prezentului document, termenul „capsulă» se referă la o formă de dozare solidă în care medicamentul este inclus într-un recipient sau „înveliş» solubil, dur sau moale. Recipientul sau învelişul poate fi realizat din gelatină, amidon şi/sau alte substanţe adecvate.
Aşa cum sunt utilizaţi în prezentul document, termenii „cantitate eficace», „cantitate eficace din punct de vedere farmaceutic» şi „cantitate eficace din punct de vedere terapeutic» se referă la o cantitate netoxică, dar suficientă a unui agent pentru a furniza rezultatul biologic dorit. Rezultatul poate fi reducerea sau atenuarea semnelor, simptomelor sau cauzelor unei boli sau orice altă modificare dorită a unui sistem biologic. O cantitate terapeutică adecvată în orice caz individual poate fi determinată de către o persoană cu cunoştinţe obişnuite în domeniu, prin experimente de rutină.
Termenul „combinaţie», „combinaţie terapeutică», „combinaţie farmaceutică» sau „produs combinat», astfel cum este utilizat în prezentul document, se referă la o combinaţie nefixată sau la un kit de piese pentru administrarea combinată în care doi sau mai mulţi agenţi terapeutici pot fi administraţi independent, în acelaşi timp sau separat, la anumite intervale de timp, în special atunci când aceste intervale de timp permit ca partenerii de combinaţie să prezinte un efect de cooperare, de exemplu, sinergic.
Termenul „modulatori» include atât inhibitori, cât şi activatori, unde „inhibitori» se referă la compuşii care diminuează, previn, inactivează, desensibilizează sau reglează în sens descendent activitatea şi/sau semnalizarea din aval a unui inhibitor al punctului de control imunitar. De exemplu, inhibarea unei activităţi, de exemplu, a activităţii PD-L1, de cel puţin 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 % sau mai mult este inclusă de acest termen. Astfel, inhibiţia nu trebuie să fie 100 %.
Aşa cum este utilizat în prezentul document, termenul „tratament» sau „tratare» este definit ca fiind aplicarea sau administrarea unui agent terapeutic, anume, a unui compus din prezenta dezvăluire (singur sau în combinaţie cu un alt agent farmaceutic), unui pacient, ori aplicarea sau administrarea unui agent terapeutic unui ţesut izolat sau unei linii celulare de la un pacient (de ex., pentru diagnostic sau aplicaţii ex vivo), care are o infecţie cu VHB, un simptom al infecţiei cu VHB sau potenţialul de a dezvolta o infecţie cu VHB, în scopul de a trata, vindeca, atenua, uşura, modifica, remedia, ameliora, îmbunătăţi sau afecta infecţia cu VHB, simptomele infecţiei cu VHB sau potenţialul de a dezvolta o infecţie cu VHB. Astfel de tratamente pot fi adaptate sau modificate în mod specific, pe baza cunoştinţelor obţinute în domeniul farmacogenomicii.
În sensul prezentului document, termenul „preveni» sau „prevenire» înseamnă a nu se dezvoltă nicio tulburare sau boală dacă nu s-a produs niciuna sau a nu se dezvolta în continuare o tulburare sau o boală dacă a avut loc deja dezvoltarea tulburării sau a bolii. De asemenea, se ia în considerare capacitatea de a preveni unele sau toate simptomele asociate cu tulburarea sau boala.
În sensul prezentului document, termenul „pacient», „individ» sau „subiect» se referă la un om sau la un mamifer non-uman. Mamiferele non-umane includ, de exemplu, animalele de fermă şi animalele de companie, cum ar fi ovinele, bovinele, porcinele, caninele, felinele şi mamiferele murine. De preferinţă, pacientul, subiectul sau individul este un om.
În cadrul metodelor de tratament conform prezentei dezvăluiri, o cantitate eficientă de agent farmaceutic conform prezentei dezvăluiri este administrată unui subiect care suferă sau este diagnosticat ca având o astfel de boală, tulburare sau afecţiune. O „cantitate eficace» înseamnă o cantitate sau o doză suficientă pentru a produce, în general, beneficiul terapeutic sau profilactic dorit la pacienţii care au nevoie de un astfel de tratament pentru boala, tulburarea sau afecţiunea desemnată. Cantităţile sau dozele eficiente ale compuşilor din prezenta dezvăluire pot fi determinate prin metode de rutină, cum ar fi modelarea, studii de creştere a dozelor sau studii clinice şi luând în considerare factori de rutină, de exemplu, modul sau calea de administrare sau de eliberare a medicamentului, farmacocinetica respectivului compus, gravitatea şi evoluţia bolii, tulburării sau afecţiunii, terapia anterioară sau în curs a subiectului, starea de sănătate a subiectului şi răspunsul la medicamente, precum şi judecata medicului curant. Un exemplu de doză se situează în domeniul de la aproximativ 0,001 la aproximativ 200 mg de compus pe kg de greutate corporală a subiectului pe zi, de exemplu, de la aproximativ 0,05 la 100 mg/kg/zi sau de la aproximativ 1 la 35 mg/kg/zi, în unităţi de dozare unică sau împărţită (de exemplu, BID, TID, QID).
Un exemplu de doză a unui compus este de la aproximativ 1 mg la aproximativ 2.500 mg. În unele exemple de realizare, o doză a unui compus din prezenta dezvăluire utilizat în compoziţiile descrise în prezentul document este mai mică de aproximativ 10.000 mg, sau mai mică de aproximativ 8.000 mg, sau mai mică de aproximativ 6.000 mg, sau mai mică de aproximativ 5.000 mg, sau mai mică de aproximativ 3.000 mg, sau mai mică de aproximativ 2.000 mg, sau mai mică de aproximativ 1.000 mg, sau mai mică de aproximativ 500 mg, sau mai mică de aproximativ 200 mg, sau mai mică de aproximativ 50 mg.
Odată ce a avut loc o ameliorare a bolii, tulburării sau stării pacientului, doza poate fi ajustată pentru tratamentul preventiv sau de întreţinere. De exemplu, doza sau frecvenţa de administrare, ori ambele, pot fi reduse în funcţie de simptome, până la un nivel la care se menţine efectul terapeutic sau profilactic dorit. Bineînţeles, dacă simptomele au fost ameliorate la un nivel adecvat, tratamentul poate înceta. Cu toate acestea, este posibil ca pacienţii să necesite un tratament intermitent pe termen lung în cazul reapariţiei simptomelor.
Compuşi ai dezvăluirii
Într-un aspect, sunt prezentaţi în cele de faţă compuşii cu formula (I):
inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, unde
R1 este un inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy, O-(aril cu 6 până la 10 elemente), O-(heteroaril cu 5 până la 10 elemente) şi un inel;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H, halogen, C1-4alchil şi C1-4alchil, substituit cu unul sau mai mulţi F;
R8 şi R9 sunt aleşi independent dintre H, C1-6alchil şi C1-6heteroalchil, fiecare dintre C1-6alchil şi C1-6heteroalchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre C1-4alchil, OH, OCH3, -CO2H, -CO2C1-4alchil, C3-6heterociclu, aril şi heteroaril;
unde heterociclul C3-6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre oxo, OH şi CO2H; cu condiţia ca R8 şi R9 să nu fie amândoi H;
sau unde R8 şi R9 sunt conectaţi împreună pentru a forma un heterociclu C3-6, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-6alchil, oxo, OH şi CO2H;
R10 este ales dintre H, CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy, SO2-C1-6alchil, aril şi heteroaril; unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil;
X este N sau OR12;
R12 este ales dintre H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, aril şi heteroaril,
unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1. 6alchil; şi
Rx şi Ry sunt aleşi, independent, dintre H şi C1-6alchil.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy şi un inel.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un aril cu 6 până la 10 elemente, un heteroaril cu 5 până la 10 elemente sau un heterociclu cu 5 până la 10 elemente, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy, O-(aril cu 6 până la 10 elemente), O-(heteroaril cu 5 până la 10 elemente), aril cu 6 până la 10 elemente, heteroaril cu 5 până la 10 elemente, heterociclu cu 5 până la 10 elemente şi cicloalchil cu 5 până la 10 elemente.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel monociclic sau biciclic substituit opţional. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un inel biciclic substituit opţional. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un inel biciclic substituit opţional, unde cele două inele ale biciclului sunt fuzionate sau legate covalent unul de celălalt. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un inel biciclic substituit opţional, unde cele două inele ale biciclului sunt fuzionate împreună.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un aril, heteroaril monociclic sau biciclic ori o grupare heterociclică, substituite opţional. Într-un exemplu de realizare, R1 este un aril, heteroaril biciclic ori o grupare heterociclică, substituite opţional. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un aril, heteroaril biciclic ori o grupare heterociclică, substituite opţional, în care cele două inele ale biciclului sunt fuzionate sau legate covalent unul de celălalt. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un aril, heteroaril biciclic ori o grupare heterociclică, substituite opţional, în care cele două inele ale biciclului sunt fuzionate împreună.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional, unde inelul cuprinde opţional unul sau mai mulţi heteroatomi. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional, în care inelul cuprinde în mod opţional unul sau mai mulţi heteroatomi, fiecare dintre ei fiind ales independent dintre O, S şi N. Într-un alt exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional, în care inelul cuprinde în mod opţional unul sau mai mulţi atomi de oxigen.
Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional care este saturat. Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional care este nesaturat. Într-un exemplu de realizare, R1 este un inel substituit opţional care este o combinaţie de saturat şi nesaturat.
În unele exemple de realizare, R1 este selectat din următoarele inele:
În unele exemple de realizare, R1 are formula (g-1):
În unele exemple de realizare, R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H şi C1-4alchil.
În unele exemple de realizare, R2, R3, R4, R5, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H şi C1-4alchil.
În unele exemple de realizare, R6 este un C1-4alchil sau Cl.
În unele exemple de realizare, R6 este Cl şi R2, R3, R4, R5, R7 şi R11 sunt H.
În unele exemple de realizare, R8 este H şi R9 este un C1-6alchil substituit cu OH şi CO2H.
În unele exemple de realizare, R8 şi R9 sunt aleşi independent dintre H, C1-6alchil şi C1-6heteroalchil, fiecare dintre
C1-6alchil şi C1-6heteroalchil fiind substituiţi opţional cu unul, doi sau trei substituenţi aleşi dintre C1-4alchil, OH, OCH3, -CO2H, -CO2C1-4alchil, aril şi heteroaril.
În unele exemple de realizare, R8 şi R9 sunt conectate împreună pentru a forma un C3-6heterociclu substituit cu OH şi CO2H. În unele exemple de realizare, C3-6heterociclu este pirolidina.
În unele exemple de realizare, R10 este selectat dintre H şi CN.
În unele exemple de realizare, R12 este selectat dintre H, CI şi CN.
În unele exemple de realizare, R10 este CN şi X este N.
În unele exemple de realizare, R10 este H şi X este N.
Un alt exemplu de realizare a prezentei dezvăluiri este un compus cu formula (I) care are o valoare IC50 egală sau mai mică de 5 µM. IC50 se poate măsura prin orice mijloace considerate adecvate de către o persoană cu o cunoştinţe medii în domeniu, cum ar fi toate sau o parte din mijloacele descrise în exemplul 2 de mai jos.
Un alt exemplu de realizare a prezentei dezvăluiri este un compus selectat din gruparea formată din compuşii descrişi mai jos, stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora:
Un alt exemplu de realizare a prezentei dezvăluiri este un compus selectat din gruparea formată din compuşii descrişi mai jos, stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora:
Compoziţii farmaceutice
Într-un alt aspect, sunt prezentate în cele de faţă compoziţii farmaceutice care cuprind
(A) un compus cu formula (I):
inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, unde
R1 este un inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy, O-(aril cu 6 până la 10 elemente), O-(heteroaril cu 5 până la 10 elemente) şi un inel;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H, halogen, C1-4alchil şi C1-4alchil, substituit cu unul sau mai mulţi F;
R8 şi R9 sunt aleşi independent dintre H, C1-6alchil şi C1-6heteroalchil, fiecare dintre C1-6alchil şi C1-6heteroalchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre C1-4alchil, OH, OCH3, -CO2H, -CO2C1-4alchil, C3-6heterociclu, aril şi heteroaril;
unde heterociclul C3-6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre oxo, OH şi CO2H; cu condiţia ca R8 şi R9 să nu fie amândoi H;
sau unde R8 şi R9 sunt conectaţi împreună pentru a forma un heterociclu C3-6, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-6alchil, oxo, OH şi CO2H;
R10 este ales dintre H, CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy, SO2-C1-6alchil, aril şi heteroaril;
unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil;
X este N sau CR12;
R12 este ales dintre H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, aril şi heteroaril;
unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil; şi
Rx şi Ry sunt aleşi, independent, dintre H şi C1-6alchil; şi
(B) cel puţin un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
În sensul prezentului document, termenul „compoziţie» sau „compoziţie farmaceutică» se referă la un amestec din cel puţin un compus furnizat în prezentul document cu un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Compoziţia farmaceutică facilitează administrarea ad-hoc a compusului la un pacient sau la un subiect. În domeniu există multiple tehnici de administrare a unui compus, inclusiv, dar fără a se limita la, administrarea sub formă de aerosoli, intravenoasă, orală, parenterală, oftalmică, pulmonară şi topică.
În sensul prezentului document, termenul „suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic» înseamnă un material, o compoziţie sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi un agent de umplere lichid sau solid, un stabilizator, un agent de dispersie, un agent de suspendare, un diluant, un excipient, un agent de îngroşare, un solvent sau un material de încapsulare, implicat în purtarea sau transportul unui compus furnizat în prezentul document în interiorul sau către pacient, astfel încât acesta să îşi poată îndeplini funcţia prevăzută. În mod obişnuit, astfel de construcţii sunt purtate sau transportate de la un organ sau o porţiune a corpului la un alt organ sau porţiune a corpului. Fiecare suport trebuie să fie „acceptabil» în sensul de a fi compatibil cu celelalte ingrediente ale formulării, inclusiv cu compusul furnizat în prezentul document şi să nu fie dăunător pentru pacient. Printre exemplele de materiale care pot servi ca suporturi acceptabile din punct de vedere farmaceutic se numără: zaharuri, cum ar fi lactoza, glucoza şi zaharoza; amidon, cum ar fi amidonul de porumb şi amidonul de cartofi; celuloză şi derivaţii acesteia, cum ar fi carboximetilceluloza de sodiu, etilceluloza şi acetatul de celuloză; tragacant pulbere; malţ; gelatină; talc; excipienţi, cum ar fi untul de cacao şi cerurile pentru supozitoare; uleiuri, cum ar fi uleiul de arahide, uleiul din seminţe de bumbac, uleiul de şofrănel, uleiul de susan, uleiul de măsline, uleiul de porumb şi uleiul de soia; glicoli, cum ar fi propilenglicolul; polioli, cum ar fi glicerina, sorbitolul, manitolul şi polietilenglicolul; esteri, cum ar fi oleatul de etil şi lauratul de etil; agar; agenţi de tamponare, cum ar fi hidroxidul de magneziu şi hidroxidul de aluminiu; agenţi tensioactivi; acid alginic; apă fără pirogeni; soluţie salină izotonă; soluţie Ringer; alcool etilic; soluţii tampon de fosfat; şi alte substanţe compatibile netoxice utilizate în formulările farmaceutice.
În sensul prezentului document, termenul „suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic» include, de asemenea, toate tipurile de învelişuri, agenţi antibacterieni şi antifungici, agenţi de întârziere a absorbţiei şi altele asemenea, care sunt compatibile cu activitatea compusului furnizat în prezentul document şi sunt acceptabile din punct de vedere fiziologic pentru pacient. În compoziţii pot fi, de asemenea, încorporaţi compuşi activi suplimentari. „Suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic» poate include, de asemenea, o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a compusului furnizat în prezentul document. Alte ingrediente suplimentare care pot fi incluse în compoziţiile farmaceutice furnizate în prezentul document sunt cunoscute în domeniu şi sunt descrise, de exemplu, în Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), material care este încorporat în prezentul document prin referinţă.
Un „excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic» se referă la o substanţă care nu este toxică, este tolerabilă din punct de vedere biologic şi care este adecvată din punct de vedere biologic pentru administrarea la un subiect, cum ar fi o substanţă inertă, adăugată la o compoziţie farmacologică sau utilizată în alt mod ca vehicul, suport sau diluant pentru a facilita administrarea unui agent şi care este compatibilă cu acesta. Printre exemplele de excipienţi se numără carbonatul de calciu, fosfatul de calciu, diverse zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale şi polietilenglicoli.
Formele de eliberare a compoziţiilor farmaceutice care conţin una sau mai multe unităţi de dozare a agenţilor activi pot fi preparate folosind excipienţi farmaceutici adecvaţi şi tehnici de compoziţie cunoscute sau care devin disponibile pentru cei cu cunoştinţe în domeniu. Compoziţiile pot fi administrate în metodele invenţiei printr-o cale de administrare adecvată, de exemplu, pe cale orală, parenterală, rectală, topică sau oculară, sau prin inhalare.
Preparatul se poate prezenta sub formă de comprimate, capsule, pliculeţe, drajeuri, pulberi, granule, pastile, pulberi pentru reconstituire, preparate lichide sau supozitoare. De preferinţă, compoziţiile sunt formulate pentru perfuzie intravenoasă, administrare topică sau administrare orală.
Pentru administrare orală, compuşii din prezenta dezvăluire pot fi furnizaţi sub formă de comprimate sau capsule ori sub formă de soluţie, emulsie sau suspensie. Pentru a prepara compoziţiile orale, compuşii pot fi formulaţi pentru a obţine o doză de, de exemplu, de la aproximativ 0,05 la aproximativ 100 mg/kg pe zi, sau de la aproximativ 0,05 la aproximativ 35 mg/kg pe zi, sau de la aproximativ 0,1 la aproximativ 10 mg/kg pe zi. De exemplu, o doză zilnică totală de aproximativ 5 mg până la 5 g pe zi poate fi realizată prin administrarea o dată, de două ori, de trei sau de patru ori pe zi.
Comprimatele orale pot include un compus conform prezentei dezvăluiri, amestecat cu excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi diluanţi inerţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de legare, agenţi de lubrifiere, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare şi agenţi conservanţi. Printre substanţele de umplutură inerte adecvate se numără carbonatul de sodiu şi de calciu, fosfatul de sodiu şi de calciu, lactoza, amidonul, zahărul, glucoza, metilceluloza, stearatul de magneziu, manitolul, sorbitolul şi altele asemenea. Excipienţii lichizi pentru administrare orală oferiţi cu titlu de exemplu includ etanolul, glicerolul, apa şi altele asemenea. Amidonul, polivinilpirolidona (PVP), glicolatul de amidon de sodiu, celuloza microcristalină şi acidul alginic sunt agenţi de dezintegrare adecvaţi. Agenţii de legare pot include amidonul şi gelatina. Agentul lubrifiant, dacă este prezent, poate fi stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul. Dacă se doreşte, comprimatele pot fi acoperite cu un material, cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril, pentru a întârzia absorbţia în tractul gastrointestinal sau pot fi acoperite cu un înveliş enteric.
Capsulele pentru administrare orală includ capsule de gelatină tari şi moi. Pentru a prepara capsule de gelatină tari, compuşii din prezenta dezvăluire pot fi amestecaţi cu un diluant solid, semisolid sau lichid. Capsulele de gelatină moi pot fi preparate prin amestecarea compusului din prezenta dezvăluire cu apă, un ulei, cum ar fi uleiul de arahide sau uleiul de măsline, parafină lichidă, un amestec de mono şi digliceride ale acizilor graşi cu catenă scurtă, polietilenglicol 400 sau propilenglicol.
Lichidele pentru administrare orală pot fi sub formă de suspensii, soluţii, emulsii sau siropuri ori pot fi liofilizate sau prezentate sub formă de produs uscat pentru reconstituire cu apă sau alt vehicul adecvat înainte de utilizare. Astfel de compoziţii lichide pot conţine opţional: excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi agenţi de suspendare (de exemplu, sorbitol, metilceluloză, alginat de sodiu, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, gel de stearat de aluminiu şi altele asemenea); vehicule neapoase, de exemplu, ulei (de exemplu, ulei de migdale sau ulei de cocos fracţionat), propilenglicol, alcool etilic sau apă; conservanţi (de exemplu, p-hidroxibenzoat de metil sau de propil ori acid sorbic); agenţi de umezire, cum ar fi lecitina; şi, dacă se doreşte, agenţi aromatizanţi sau coloranţi.
Agenţii activi din prezenta dezvăluire pot fi, de asemenea, administraţi pe căi non-orale. De exemplu, compoziţiile pot fi formulate pentru administrare rectală sub formă de supozitor. Pentru utilizare parenterală, inclusiv pe cale intravenoasă, intramusculară, intraperitoneală sau subcutanată, compuşii din prezenta dezvăluire pot fi furnizaţi în soluţii sau suspensii apoase sterile, tamponate la un pH şi o izotonie adecvate sau în ulei acceptabil din punct de vedere parenteral. Vehiculele apoase adecvate includ soluţia Ringer şi clorura de sodiu izotonică. Astfel de forme vor fi prezentate ca doze unitare, cum ar fi fiole sau dispozitive de injectare de unică folosinţă, sub formă de multidoză, cum ar fi flacoane din care se poate extrage doza corespunzătoare, ori sub formă solidă sau de preconcentrat care se poate utiliza pentru a pregăti o formulă injectabilă. Dozele de perfuzie ilustrative pot varia de la aproximativ 1 până la 1000 µg/kg/minut de compus, amestecat cu un suport farmaceutic pe o perioadă care se află în limitele cuprinse între câteva minute şi câteva zile.
Pentru administrarea topică, compuşii pot fi amestecaţi cu un vehicul farmaceutic la o concentraţie de aproximativ 0,1 % până la aproximativ 10 % din medicament în raport cu vehiculul. Un alt mod de administrare a compuşilor din prezenta dezvăluire poate utiliza o formulare de plasture pentru a afecta eliberarea transdermică.
Compuşii din prezenta dezvăluire pot fi administraţi alternativ în metodele din prezenta prezentare prin inhalare, pe cale nazală sau orală, de exemplu, într-o formulă de pulverizare care conţine, de asemenea, un suport adecvat.
Combinaţii şi kituri farmaceutice
În alt aspect, în prezentul document se furnizează combinaţii farmaceutice formate dintr-un prim compus şi un al doilea compus sub formă de preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau secvenţială în prevenirea sau tratamentul unei infecţii sau al cancerului la un subiect care are nevoie de aceasta, unde primul compus este diferit de al doilea compus. Într-un exemplu de realizare, primul compus este un compus cu formula (I), inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora. Într-un exemplu de realizare, primul compus este o compoziţie farmaceutică formată dintr-un compus cu formula (I), inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora şi (B) cel puţin un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Într-un alt exemplu de realizare, cel de-al doilea compus este un ingredient activ împotriva infecţiei sau a cancerului menţionate.
Într-un exemplu de realizare, combinaţia farmaceutică este destinată utilizării pentru prevenirea sau tratamentul unei infecţii. Într-un alt exemplu de realizare, infecţia este o infecţie bacteriană, virală sau fungică. Într-un alt exemplu de realizare, infecţia este o infecţie virală. Într-un alt exemplu de realizare, infecţia este o infecţie virală cronică sau latentă. Într-un alt exemplu de realizare, infecţia este o infecţie virală cronică.
Ca exemplu nelimitativ, infecţiile cauzate de următoarele virusuri pot fi tratate sau prevenite prin combinaţiile farmaceutice din prezenta dezvăluire: virusurile hepatitei (mai ales hepatita A, hepatita B (VHB), hepatita C şi hepatita D), virusul imunodeficienţei umane (HIV), virusul herpetic, virusul papiloma şi gripa. De preferinţă, infecţia virală care trebuie tratată sau prevenită este VHB, HIV sau VHB şi HIV.
Infecţiile cu VHB care pot fi tratate în conformitate cu metodele prezentate includ infecţiile cu VHB de genotip A, B, C şi/sau D. Cu toate acestea, într-un exemplu de realizare, metodele prezentate pot trata orice genotip al VHB („tratament pangenotipic»). Genotiparea VHB poate fi efectuată prin metode cunoscute în domeniu, de exemplu, INNO-LIPA® HBV Genotyping, Innogenetics N.V., Ghent, Belgia).
Într-un exemplu de realizare, cel de-al doilea compus este un inhibitor al VHB sau un inhibitor al HIV. Într-un alt exemplu de realizare, cel de-al doilea compus este un inhibitor al VHB. Într-un exemplu de realizare oferită cu titlu de exemplu, al doilea compus este un ingredient activ care este cunoscut sau descoperit ca fiind eficient în tratamentul afecţiunilor sau tulburărilor implicate în infecţia cu VHB, cum ar fi un alt inhibitor PD-L1 sau un compus activ împotriva unei alte ţinte asociate cu afecţiunea sau tulburarea în cauză, implicată în infecţia cu VHB, ori cu infecţia cu VHB propriu-zisă. Combinaţia poate servi la creşterea eficacităţii (de exemplu, prin includerea în combinaţie a unui compus care accentuează potenţa ori eficacitatea unui agent activ conform prezentei dezvăluiri), la reducerea unuia sau mai multor efecte secundare sau la scăderea dozei necesare de agent activ conform prezentei dezvăluiri. Într-un alt exemplu de realizare, metodele prezentate în cele de faţă permit administrarea a cel puţin unui agent terapeutic suplimentar la o doză sau o frecvenţă mai mică în comparaţie cu administrarea doar a agentului terapeutic suplimentar, care este necesară pentru a obţine rezultate similare în tratarea profilactică a unei infecţii cu VHB la o persoană care are nevoie de aceasta.
Astfel de compuşi includ, fără a se limita la acestea, medicamente combinate împotriva VHB, vaccinuri împotriva VHB, inhibitori ai ADN-polimerazei VHB, imunomodulatori, modulatori ai receptorilor de tip Toll-like (TLR), liganzi ai receptorilor de interferon alfa, inhibitori ai hialuronidazei, inhibitori ai antigenului de suprafaţă al hepatitei B (AgHBs), inhibitori ai proteinei citotoxice 4 asociată cu limfocitele T (ipi4),
inhibitori de ciclofilină, inhibitori de intrare a virusului VHB, oligonucleotide cu material genetic complementar care vizează ARNm viral, ARN-uri de interferenţă scurtă (ARNis) şi modulatori de endonucleaza ARNida, inhibitori ai ribonucleotid-reductazei, inhibitori ai antigenului E al VHB, inhibitori ai ADN-ului circular închis covalent (ADNcîc), agonişti ai receptorului farnesoid X, anticorpi anti-VHB, antagonişti ai chemokinei CCR2, agonişti ai timozinei, citokine, modulatori ai nucleoproteinelor, simulatori ai genei 1 induse de acidul retinoic, stimulatori NOD2, inhibitori ai fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K), inhibitori ai căii indoleaminei-2, 3-dioxigenazei (IDO), inhibitori ai PD-1, inhibitori ai PD-L1, timozina alfa-1 recombinantă, inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton (BTK), inhibitori ai KDM, inhibitori ai replicării VHB, inhibitori ai arginazei şi orice alt agent care afectează ciclul de viaţă al VHB şi/sau afectează consecinţele infecţiei cu VHB sau combinaţii ale acestora.
Într-un exemplu de realizare, combinaţia farmaceutică este destinată utilizării pentru prevenirea sau tratamentul cancerului. Ca exemplu nelimitativ, cancerele care pot fi prevenite sau tratate prin metodele prezentate includ melanomul, carcinomul cu celule renale, cancerul pulmonar scuamos fără celule mici (NSCLC), NSCLC fără celule scuamoase, cancerul colorectal, cancerul de prostată rezistent la castrare, cancerul ovarian, cancerul gastric, carcinomul hepatocelular, carcinomul pancreatic, carcinomul cu celule scuamoase al capului şi gâtului, carcinomul esofagului, al tractului gastrointestinal şi al sânului, precum şi tumorile hematologice maligne.
Într-un exemplu de realizare, al doilea compus menţionat este un agent anticancerigen selectat din grupul format din agenţi chimioterapeutici, agenţi citotoxici, agenţi radioterapeutici, agenţi antineoplazici şi agenţi antiproliferativi.
Pentru orice terapie combinată descrisă în prezentul document, efectul sinergic poate fi calculat, de exemplu, utilizând metode adecvate, cum ar fi ecuaţia Sigmoid-Emax equation (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), ecuaţia aditivităţii lui Loewe (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) şi ecuaţia efectului median (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Fiecare ecuaţie menţionată mai sus poate fi aplicată la datele experimentale pentru a genera un grafic corespunzător care să ajute la evaluarea efectelor combinaţiei de medicamente. Graficele corespunzătoare asociate cu ecuaţiile menţionate mai sus sunt curba concentraţie-efect, curba izobologramei şi, respectiv, curba indicelui de combinaţie.
Utilizări ale compuşilor din prezenta dezvăluire
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, metode terapeutice şi profilactice, care includ administrarea la un subiect care are o boală asociată cu PD-L1 (de exemplu, o boală infecţioasă sau cancer), a unui compus cu formula (I), inclusiv a stereoizomerilor sau a formelor tautomerice ale acestora, ori a unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, sau a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde (A), un compus cu formula (I), inclusiv a stereoizomerilor sau a formelor tautomerice ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, şi (B) cel puţin un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Într-un aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare ca medicament.
Într-un alt aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei boli infecţioase la un subiect care are nevoie de aceasta. Bolile infecţioase care pot fi prevenite şi/sau tratate cu ajutorul compuşilor şi compoziţiilor farmaceutice din prezenta dezvăluire sunt cauzate de agenţi infecţioşi, inclusiv, dar fără a se limita la, bacterii, ciuperci sau virusuri. Astfel, în exemplele de realizare ale acestui aspect al dezvăluirii, compusul sau compoziţia farmaceutică este util(ă) în prevenirea sau tratamentul unei boli infecţioase bacteriene, virale sau fungice. De preferinţă, compusul sau compoziţia farmaceutică este util(ă) în tratamentul unei boli infecţioase virale.
Ca exemplu nelimitativ, bolile sau infecţiile virale care pot fi tratate de compuşii şi compoziţiile farmaceutice din această dezvăluire includ virusul hepatitei (de exemplu, hepatita A, hepatita B (VHB), hepatita C, hepatita D), gripa, varicela, adenovirusul, virusul herpetic (de exemplu, herpes simplex de tip I (HSV-1), herpes simplex de tip II (HSV-II)), pestă bovină, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virusul respirator sinciţial, papilomavirus, virusul papova, citomegalovirus, echinovirus, arbovirus, huntvirus, virusul Coxsackie, virusul oreionului, virusul rujeolei, virusul rubeolei, virusul poliomielitei, virusul variolei, virusul Epstein Barr, virusul imunodeficienţei umane (HIV) şi agenţi ai bolilor virale, cum ar fi meningita virală, encefalita, boala Dengue sau variola.
Printre bolile sau infecţiile virale oferite cu titlu de exemplu, care pot fi tratate cu compuşii şi compoziţiile farmaceutice din prezenta dezvăluire se numără virusul hepatitei (de exemplu, hepatita A, hepatita B (VHB), hepatita C, hepatita D), gripa, virusul herpetic (de exemplu, herpes simplex de tip I (HSV-1), herpes simplex de tip II (HSV-II)), papilomavirusul sau virusul imunodeficienţei umane (HIV). Într-un exemplu de realizare preferat, boala sau infecţia virală care trebuie tratată este VHB sau HIV.
Într-un alt aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei infecţii cu HIV, a unei infecţii cu VHB, a unei boli induse de HIV sau a unei boli induse de VHB, la un subiect care are nevoie de aceasta. Într-un exemplu de realizare preferat, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei infecţii cu VHB sau a unei boli induse de VHB, la un subiect care are nevoie de aceasta.
Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, metode de tratare, prevenire şi reducere a severităţii infecţiilor virale cronice la un subiect. Într-un aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei infecţii virale cronice. Exemplele de infecţii virale cronice nelimitative includ HIV şi hepatita cronică B. Într-un exemplu de realizare preferat, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul hepatitei B cronice, la un subiect care are nevoie de aceasta.
Într-un exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de tratare a unei infecţii virale cronice, mai ales a unei infecţii cu VHB şi/sau HIV, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un alt exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de reducere a încărcăturii virale asociate unei infecţii virale cronice, mai ales a unei infecţii cu VHB şi/sau HIV, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un alt exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de reducere a reapariţiei unei infecţii virale cronice, mai ales a unei infecţii cu VHB şi/sau HIV, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un alt exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de reducere a unui impact fiziologic advers al unei infecţii virale cronice, mai ales a unei infecţii cu VHB şi/sau HIV, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de inducere a remisiunii leziunilor hepatice ca urmare a unei infecţii cu VHB, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un exemplu de realizare, dezvăluirea se referă la o metodă de tratare a unei infecţii virale latente, mai ales a unei infecţii latente cu VHB şi/sau HIV, la un subiect care are nevoie de aceasta, care constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-un compus sau compoziţie farmaceutică din dezvăluire.
Într-un exemplu de realizare a utilizărilor şi metodelor de mai sus, tratamentul sau prevenirea infecţiei virale poate cuprinde în plus administrarea la subiect a cel puţin unui agent terapeutic suplimentar. Printre agenţii terapeutici suplimentari oferiţi cu titlu de exemplu se numără inhibitori ai polimerazei VHB, analogi ai acizilor nucleici, interferoni, inhibitori ai intrării virale, inhibitori ai maturării virale, modulatori ai asamblării capsidei, inhibitori ai revers-transcriptazei, agonişti TLR, ARN-uri de interferenţă mici, oligonucleotide cu material genetic complementar, polimeri de acizi nucleici şi combinaţii ale acestora.
Într-un exemplu de realizare a utilizărilor şi metodelor de mai sus, subiectul are o infecţie cu HIV sau o infecţie cronică cu VHB. În unele exemple de realizare, subiectul este un subiect infectat cronic cu VHB, cu sau fără dovezi de inflamaţie hepatică subiacentă.
Eficacitatea tratamentului unei boli infecţioase poate fi demonstrată, de exemplu, printr-o scădere a prezenţei agentului infecţios, demonstrată prin incapacitatea de a cultiva agentul dintr-o probă prelevată de la subiect. Eficacitatea tratamentului unei boli infecţioase poate fi demonstrată printr-o scădere a prezenţei agentului infecţios aşa cum s-a demonstrat, de exemplu, printr-o scădere a unei proteine, acid nucleic sau carbohidrat prezent în agentul infecţios. Eficacitatea tratamentului poate fi demonstrată, de exemplu, prin prezenţa unui răspuns imunitar demonstrat prin prezenţa anticorpilor sau a celulelor imunitare îndreptate împotriva agentului infecţios. Eficacitatea tratamentului unei boli infecţioase poate fi demonstrată printr-o scădere a prezenţei agentului infecţios aşa cum s-a demonstrat, de exemplu, printr-o scădere a unuia sau mai multor semne sau simptome ale infecţiei, de exemplu, febră, durere, greaţă, vărsături, rezultate de biochimie anormale, scădere în greutate. Semnele sau simptomele specifice vor depinde de agentul patogen specific. Eficacitatea tratamentului unei boli infecţioase poate fi demonstrată prin dezvoltarea de anticorpi sau de celule imune care să vizeze agentul patogen.
Într-un alt aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare în tratamentul cancerului, la un subiect care are nevoie de aceasta. În special, compusul sau compoziţia farmaceutică poate fi util(ă) în inhibarea creşterii, proliferării sau metastazelor celulelor canceroase la subiect. Cancerul se referă la oricare dintre diferitele neoplazii maligne caracterizate prin proliferarea celulelor anaplastice care tind să invadeze ţesuturile înconjurătoare şi să metastazeze în noi zone ale corpului şi se referă, de asemenea, la starea patologică caracterizată de astfel de creşteri neoplazice maligne. Ca exemplu nelimitativ, cancerul poate fi cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer de sân, cancer colorectal, cancer de vezică urinară, cancer pancreatic, cancer endometrial, cancer ovarian, cancer osos, cancer esofagian, cancer hepatic, cancer de stomac, tumori cerebrale, melanom cutanat şi/sau leucemie.
Într-un exemplu de realizare, cancerul poate fi o tumoare solidă. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer hematologic. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul este o tumoare solidă selectată din grupul format din carcinom cu celule scuamoase, carcinom fără celule scuamoase, cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), cancer pulmonar cu celule mici, melanom, carcinom hepatocelular, carcinom cu celule renale, cancer ovarian, cancer de cap şi gât, cancer urotelial, cancer de sân, cancer de prostată, glioblastom, cancer colorectal, cancer pancreatic, limfom, leiomiosarcom, liposarcom, sarcom sinovial sau tumoare malignă a tecii nervoase periferice (MPNST).
Într-un exemplu de realizare, cancerul este o tumoare solidă selectată dintre cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC), carcinomul hepatocelular, melanom, cancer ovarian, cancer mamar, cancer pancreatic, carcinomul cu celule renale, cancer colorectal sau cancer de prostată. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un carcinom hepatocelular. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un melanom. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer ovarian. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer de sân. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer pancreatic. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un carcinom cu celule renale.
Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer colorectal. Într-un alt exemplu de realizare, cancerul poate fi un cancer de prostată.
Într-un alt exemplu de realizare, cancerul este selectat dintr-un melanom; cancer pulmonar metastatic fără celule mici; cancer pulmonar scuamos fără celule mici; cancer pulmonar nescuamos fără celule mici; carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului; carcinom cu celule renale; limfomul Hodgkin; carcinom cutanat cu celule scuamoase; carcinom hepatocelular; carcinom pancreatic; carcinom urotelial; carcinom cu celule Merkel metastatic; cancer colorectal; cancer de prostată rezistent la castrare; cancer ovarian; cancer gastric; carcinoame ale esofagului, ale tractului gastrointestinal şi ale sânului; şi tumori hematologice maligne.
Într-un exemplu de realizare a utilizărilor şi metodelor de mai sus, tratamentul sau prevenirea cancerului poate cuprinde în plus administrarea la subiect a cel puţin unui agent terapeutic suplimentar. Printre agenţii terapeutici suplimentari oferiţi cu titlu de exemplu se numără agenţii chimioterapici, agenţii citotoxici, agenţii radioterapeutici, agenţii antineoplazici, agenţii antiproliferativi şi combinaţii ale acestora.
Eficacitatea tratamentului cancerului poate fi demonstrată prin stabilizarea sau scăderea încărcăturii tumorale, demonstrată prin stabilizarea sau scăderea încărcăturii tumorale a tumorii primare, a tumorilor metastatice sau prin întârzierea sau prevenirea metastazelor tumorale.
Într-un alt aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare într-o metodă pentru accentuarea, stimularea, modularea sau amplificarea răspunsului imunitar la un subiect care are nevoie de aceasta. În anumite circumstanţe, poate fi de dorit să se determine sau să se intensifice răspunsul imunitar al unui pacient pentru a trata o tulburare imunitară sau un cancer. Tulburările imunitare care pot fi tratate sau prevenite prin metodele prezentate includ, fără a se limita la acestea, infecţii bacteriene, infecţii fungice, infecţii virale şi cancer. Într-un exemplu de realizare, îmbunătăţirea, stimularea, modularea sau creşterea răspunsului imunitar poate fi un rezultat al activării celulelor T de către un compus sau o compoziţie farmaceutică din prezenta dezvăluire. Într-un alt exemplu de realizare, compusul sau compoziţia farmaceutică se poate utiliza pentru a inhiba sau a reduce activitatea de reglare descendentă asociată cu PD-L1 (anume, reglare descendentă a proliferării şi activării celulelor T).
Într-un alt aspect, dezvăluirea se referă la un compus sau la o compoziţie farmaceutică a dezvăluirii pentru utilizare ca inhibitor al punctului de control imunitar. În special, compusul sau compoziţia farmaceutică este util(ă) ca inhibitor al punctului de control PD- L1. Eficacitatea compuşilor din prezenta dezvăluire ca inhibitori PD-L1 poate fi demonstrată, de exemplu, prin testele biologice prezentate în prezentul document.
Metode de preparare
Un aspect al dezvăluirii vizează un proces pentru prepararea unui compus cu formula (I), aşa cum este descris în prezentul document.
Într-un exemplu de realizare, procesul cuprinde cel puţin etapa de reacţie a unui compus cu formula (II),
cu o amină cu formula (III),
în prezenţa cianoborohidrurii de sodiu, unde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 şi X au fost definite în prezentul document.
Exemple
Următoarele exemple sunt doar ilustrative şi nu au ca scop limitarea dezvăluirii la materialele, condiţiile sau parametrii de proces stabiliţi în acestea.
Exemplul 1: Prepararea compuşilor din dezvăluire
Schema 1. Sinteza compusului 7
Sinteza 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-onei
La o soluţie de 3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-onă (5 g, 39,960 mmol) în 1,4-dioxan (50 ml) s-au adăugat 6-iodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxină (12,566 g, 47,952 mmol), Cul (765 mg, 3,996 mmol), K3PO4 (16,964 g, 79,920 mmol) şi N,N'-dimetil-etilendiamină (929 mg, 7,992 mmol) sub atmosferă de N2. Amestecul rezultat a fost menţinut sub azot şi agitat la 110 °C peste noapte. După ce s-a răcit până la temperatura camerei, reacţia a fost stinsă cu apă (100 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 × 100 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, substanţele solide au fost îndepărtate prin filtrare, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0 până la 15 % CH3OH/ CH2Cl2) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (4,4 g, 42 %). LC/MS: masa calculată pentru C14H13NO4: 259,08, găsită: 260,15 [M+H]+.
Sinteza 3-(clorometil)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-2(1H)-onei
La o soluţie de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-onă (2 g, 7,714 mmol) în CH2Cl2 (20 ml) s-a adăugat SOCl2 (1,836 g, 15,429 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0 până la 15 % CH3OH/ CH2Cl2) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (2 g, 93 %). LC/MS: masa calculată pentru C14H12ClNO3: 277,05, găsită: 278,00 [M+H]+.
Sinteza 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldehidei
La o soluţie de 4-metilbenzen-1,3-diol (5,0 g, 40,278 mmol) şi DMF (4,6 ml, 2,0 echiv. ) în CH3CN (70 ml) s-a adăugat triclorură de fosforil (6,3 ml, 1,2 echiv.) la 0 °C. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore, iar substanţa solidă a fost izolată prin filtrare. Substanţa solidă de culoare galbenă a fost spălată cu CH3CN răcit (10 ml) şi s-a adăugat H2O (30 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la 50 °C timp de 30 de minute şi răcit la temperatura camerei, filtrat pentru a obţine 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldehidă sub formă de substanţă solidă de culoare albă (4 g, 64 %). LC/MS: masa calculată pentru C8H8O3: 152,05, găsită: 153,10 [M+H]+.
Sinteza 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehidei
La o soluţie de 3-(clorometil)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-2(1/-/)-onă (4 g, 14,404 mmol) în DMF (40 ml) s-au adăugat 2,4-dihidroxi-5-metilbenzaldehidă (2,411 g, 15,844 mmol), NaHCO3 (1,815 g, 21,606 mmol), Nal (1,08 g, 7,202 mmol). Amestecul a fost agitat la 60 °C timp de 4 h. După răcire la temperatura camerei, reacţia a fost stinsă cu apă (100 ml) şi extrasă cu acetat de etil (3 × 100 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, substanţele solide au fost îndepărtate prin filtrare, iar solventul filtratului a fost eliminat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0 până la 15 % CH3OH/CH2Cl2) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (3,5 g, 62 %). LC/MS: masa calculată pentru C22H19NO6: 393,12, găsită: 394,10 [M+H]+.
Sinteza 3-((5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitrilului
La o soluţie de 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehidă (3,5 g, 8,897 mmol) în DMF (35 ml) s-au adăugat 3-(bromometil)benzonitril (2,093 g, 10,68 mmol), Cs2CO3 (4,348 g, 13,346 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Apoi, reacţia a fost stinsă cu apă (50 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 × 50 ml). Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0 până la 15 % CH3OH/ CH2Cl2) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (3,0 g, 66 %). LC/MS: masa calculată pentru C30H24N2O6: 508,16, găsită: 509,10 [M+H]+.
Sinteza (2-((3-cianobenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzil)-D-serinei
La un amestec de 3-((5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitril (508 mg, 1 mmol), D-serină (105 mg, 0,999 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (63 mg, 1,003 mmol) s-au adăugat acid acetic (5 ml) şi, respectiv, DMF (15 ml). Amestecul a fost menţinut sub azot şi agitat la 80 °C timp de 3 h. Reacţia s-a răcit până la temperatura, iar solventul a fost eliminat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0-20 % acetat de etil/eter de petrol) pentru a obţine 400 mg de produs brut, purificat prin HPLC pregătitoare în următoarele condiţii: XBridge Prep OBD C18, 30 × 150 mm, 5 um; faza mobilă A: Apă (10 mmol/l NH4HCO3), faza mobilă B: ACN; debit: 60 ml/min; Gradient: de la 40 % B la 75 % B în 9 min; 220 nm; Temperatura camerei: 8,99 min. După liofilizare, compusul din titlu s-a obţinut sub formă de substanţă solidă de culoare albă (340 mg, 56 %). LC/MS: masa calculată pentru C33H31N3O8: 597,21, găsită: 598,20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Sinteza acidului (2R,4R)-1-(2-((3-cianobenzil)oxi),4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzil)-4-hidroxipirolidin-2-carboxilic
Compusul din titlu a fost preparat conform metodei de preparare 7. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de silice (0-20 % acetat de etil/eter de petrol), apoi prin HPLC pregătitoare în următoarele condiţii: Coloană: XBridge Prep OBD C18 Column, 30×150 mm, 5Dm; Faza mobilă A: apă (10 mmol/l NH4HCO3), faza mobilă B: ACN; Debit: 60 ml/min; Gradient: de la 40 % B la 75 % B în 9 min; 220 nm; Temperatura camerei: 8,99 min. După liofilizare, compusul din titlu s-a obţinut sub formă de substanţă solidă de culoare albă (232,3 mg, 37 %). LC/MS: masa calculată pentru C35H33N3O8: 623,23, găsită: 624,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,30 - 5,18 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,20 (s, 1H), 4,06 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Sinteza acidului (R)-2-((2-((3-cianobenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoic
Compusul din titlu a fost obţinut conform procedurii de obţinere a compusului 7 şi a fost purificat pe o coloană C18 cu fază inversă (0-60 % H2O (0,5 % TFA)/ACN) pentru a obţine compusul cu titlu sub formă de substanţă solidă de culoare albă (140 mg, 29 %). LC/MS: masa calculată pentru C34H33N3O8: 611,23, găsită: 612,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,67 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Sinteza (2-((3-cianobenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzil)-L-serinei
Compusul din titlu a fost obţinut conform procedurii de obţinere a compusului 7 şi a fost purificat pe o coloană C18 cu fază inversă (0 la 60 % H2O (0,5 % TFA)/ACN) pentru a obţine compusul cu titlu sub formă de substanţă solidă de culoare albă (140 mg, 29 %). LC/MS: masa calculată pentru C33H31 N3O8: 597,21, găsită: 598,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Sinteza 2-((3-clorbenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzaldehidei
Compusul 100 a fost preparat folosind o procedură analogă cu procedura de preparare a compusului 5.
Sinteza (2-((3-clorbenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metilbenzil)-D-serinei
La un amestec de 3-((5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formil-4-metilfenoxi)metil)benzonitril (480 mg, 0,927 mmol) şi D-serină (389,5 mg, 3,707 mmol) în DMF (5 ml) s-a adăugat acid acetic (5,5 mg, 0,093 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi s-a adăugat NaCNBH3 (204 mg, 3,244 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei. Amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Amestecul brut obţinut a fost purificat prin coloană C18 cu fază inversă (0 la 60 % H2O (0,5 % TFA)/ACN) pentru a obţine compusul cu titlu sub formă de substanţă solidă de culoare albă (46,7 mg, 8 %). LC/MS: masa calculată pentru C32H31ClN2O8: 607,18, găsită: 607,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64-7,55 (m, 3H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,95-4,10 (m, 2H), 3,83-3,60 (m, 3H), 2,13 (s, 3H).
Sinteza 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehidei
La o soluţie de 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxi-5-metilbenzaldehidă (500 mg, 1,271 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (5 ml) s-au adăugat 3-(bromometil)piridină (262 mg, 1,525 mmol), Cs2CO3 (621 mg, 1,907 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul rezultat a fost adăugat prin picurare în 40 ml de apă cu gheaţă. Suspensia a fost filtrată şi spălată cu DMF pentru a obţine compusul din titlu ca o substanţă solidă de culoare albă (500 mg, 81 %). LC/MS: masa calculată pentru C28H24N2O6: 484,5, găsită: 485,3 [M+H]+.
Sinteza (4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzil)-D-serinei
La un amestec de 4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-5-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldehidă (500 mg, 1,032 mmol, 1 echiv.) şi D-serină (433,8 mg, 4,128 mmol, 4 echiv.) în DMF (5 ml) s-a adăugat acid acetic (6 mg, 0,103 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, s-a adăugat NaCNBH3 (227 mg, 3,612 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei şi amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Substanţa solidă obţinută a fost purificată într-o coloană C18 de fază inversă (0 până la 60 % H2O (0,5 %TFA)/ CH3CN) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (159 mg, 33 %). LC/MS: masa calculată pentru C31H31N3O8: 573,21, găsită: 574,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,14 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 3H), 3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).
Sinteza 5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehidei
La o soluţie de 3-(clorometil)-1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-2(1H)-onă (500 mg, 1,800 mmol, 1,0 echiv.) în DMF (5 ml) s-au adăugat 5-clor-2,4-dihidroxibenzaldehidă (373 mg, 2,161 mmol, 1,2 echiv.), Na2CO3 (227 mg, 2,701 mmol), Nal (135 mg, 0,90 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 60 °C timp de 3 h. După ce s-a răcit la temperatura camerei, amestecul a fost adăugat prin picurare în 40 ml de apă cu gheaţă, suspensia a fost filtrată şi spălată cu CH3OH pentru a obţine 5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehidă ca o substanţă solidă de culoare albă (500 mg, 67 %). LC/MS: masa calculată pentru C21H16ClNO6: 413,81, găsită: 414,1 [M+H]+.
Sinteza 3-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitrilului
La o soluţie de 5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehidă (500 mg, 1,208 mmol) în DMF (5 ml) s-au adăugat 3-(bromometil)benzonitril (284 mg, 1,450 mmol), Cs2CO3 (590,5 mg, 1,812 mmol, 1,5 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul rezultat a fost adăugat prin picurare în apă cu gheaţă (40 ml). Suspensia a fost filtrată şi spălată cu CHsOH pentru a obţine compusul din titlu ca o substanţă solidă de culoare albă (400 mg, 63 %). LC/MS: masa calculată pentru C29H21ClN2O6: 528,94, găsită: 529,3 [M+H]+.
Sinteza (5-clor-2-((3-cianobenzil)oxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzil)-D-serinei
La un amestec de 3-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitril (400 mg, 0,756 mmol) şi D-serină (318 mg, 3,025 mmol) în DMF (5 ml) s-a adăugat acid acetic (4,5 mg, 0,076 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi s-a adăugat NaCNBH3 (166 mg, 2,65 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, iar amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie în coloană cu fază inversă (coloană C18, 0 până la 60 % H2O (0,5 % TFA)/CH3CN) pentru a obţine compusul din titlu ca o substanţă solidă de culoare albă (159 mg, 33 %). LC/MS: masa calculată pentru CszHzsCINsOs: 617,16, găsită: 618,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,54 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 - 5,17 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,60-3,76 (m, 4H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H).
Sinteza (S)-3-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-((((5-oxopirolidin-2-il)metil)amino)metil)fenoxi)metil)benzonitrilului
La un amestec de 3-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)benzonitril (400 mg, 0,756 mmol, 1 echiv.) şi (S)-5-AMINOMETIL-PIROLIDIN-2-ONĂ (345 mg, 3,025 mmol, 4 echiv.) în DMF (5 ml) s-a adăugat acid acetic (4,5 mg, 0,076 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi s-a adăugat NaCNBH3 (166 mg, 2,65 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei. Amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Precipitatul a fost filtrat şi purificat prin cromatografie în coloană cu fază inversă (coloană C18, 0 până la 60 % H2O (0,5 % TFA)/CH3CN). După liofilizare, compusul din titlu s-a obţinut sub formă de substanţă solidă de culoare albă (78,2 mg, eficienţă 13 %). LC/MS: masa calculată pentru C34H31ClN4O6: 627,086, găsită: 627,20 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8,47 - 8,89 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,74 - 7,91 (m, 2H), 7,41 - 7,74 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 6,31 - 6,42 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 3,75 - 3,91 (m, 1H), 2,83 - 3,09 (m, 2H), 2,05 - 2,21 (m, 3H), 1,68 - 1,79 (m, 1H)
5 Următorii compuşi au fost sintetizaţi folosind o procedură analogă cu cea utilizată pentru prepararea compusului 202.
# STRUCTURĂ Masa exactă LC-MS (M+H) 1H NMR 203 611,23 612,2 1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 24,0, 9,0 Hz, 4H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,18 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,88 - 6,78 (m, 2H), 6,33 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 4,95 (s, 1H), 4,27 (s, 4H), 4,11 - 3,94 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 11,3, 4,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 3H), 1,11 (td, J = 7,5, 2,9 Hz, 3H) 204 625,24 624,3 (M-H) 1H NMR (300 M Hz, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 - 7,70 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 6,83 (td, J = 7,7, 6,9, 3,9 Hz, 2H), 6,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,13 - 3,96 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 2H), 3,21 (td, J = 13,8, 6,7 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 7,0, 3,2 Hz, 6H).
Următorii compuşi au fost preparaţi folosind o procedură analogă cu cele descrise pentru prepararea compusului 10.
# STRUCTURĂ Masa exactă LC-MS (M+H) 1H NMR 11 581,62 582,2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,90 - 6,79 (m, 2H), 6,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 - 5,14 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,11 (s, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H). # STRUCTURĂ Masa exactă LC-MS (M+H) 1H NMR 12 611,64 612,2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 3H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 6,89 - 6,77 (m, 2H), 6,33 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,99 - 3,74 (m, 4H), 2,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (s, J = 2,5 Hz, 3H).
Sinteza 5-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrilului
La o soluţie de 5-(clormetil)nicotinonitril (350 mg, 2,3 mmol) în DMF (4 ml) s-au adăugat 5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehidă (790 mg, 1,9 mmol), carbonat de cesiu (935 mg, 2,9 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul rezultat a fost adăugat prin picurare în 30 ml de apă cu gheaţă. Suspensia a fost filtrată şi spălată cu MeOH pentru a obţine compusul din titlu sub formă de substanţă solidă de culoare albă (340 mg, eficienţă 34,5 %) LC/MS: masa calculată pentru C28H20ClN3O6: 529,928, găsită: 530,40 [M+H]+.
Sinteza (5-clor-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-
dihidropiridin-3-il)metoxi)benzil)-D-serinei
La un amestec de 5-((4-clor-5-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitril (300 mg, 0,57 mmol) şi D-serină (240 mg, 2,3 mmol) în DMF (4 ml) s-a adăugat acid acetic (3,4 mg, 0,057 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, s-a adăugat NaCNBH3(125 mg, 2 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei şi amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Precipitatul a fost filtrat şi purificat prin cromatografie în coloană cu fază inversă (coloană C18, 0 până la 60 % H2O (0,5 % TFA)/CH3CN) pentru a obţine compusul din titlu sub formă de substanţă solidă de culoare albă (54 mg, 15 %). LC/MS: masa calculată pentru C31H27ClN4O8: 618,021, găsită: 619,10 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9,01 - 9,05 (m, 1H), 8,96 - 8,99 (m, 1H), 8,39 - 8,46 (m, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 - 7,01 (m, 2H), 6,82 - 6,91 (m, 1H), 6,38 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,51 - 6,62 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,14 - 4,55 (m, 6H), 3,91 (s, 1H), 3,85 (s, 2H).
Sinteza 2-((5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzaldehidei
La un amestec de (5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metanol [1646287-85-5] (180 mg, 1 mmol), 5-cloro-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldehidă (422, 1 mmol) şi trifenilfosfină (400 mg, 1,5 mmol,) în DCM (4 ml) s-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil (310 mg, 1,5 mmol) la 0 °C sub N2. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul obţinut a fost purificat într-o coloană C18 de fază inversă (0-60 % H2O (0,5 %TFA)/ACN) pentru a obţine compusul din titlu sub formă solidă, de culoare albă (150 mg, eficienţă 26 %). LC/MS: masa calculată pentru C29H22ClN5O6: 571,968, găsită: 572,25 [M+H]+.
Sinteza 2-((5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b) ][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzil)-D-serinei
La un amestec de 2-((5-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)metoxi)-5-clor-4-((1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metoxi)benzaldehidă (150 mg, 0,26 mmol) şi D-serină (110 mg, 1 mmol) în DMF (4 ml) s-a adăugat acid acetic (1,6 mg, 0,026 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi s-a adăugat NaCNBH3 (60 mg, 0,9 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C timp de 3 h. Reacţia a fost apoi răcită la temperatura camerei. Amestecul a fost adăugat prin picurare în apă la 0 °C. Precipitatul a fost filtrat şi apoi purificat prin cromatografie în coloană cu fază inversă (coloană C18, 0 până la 60 % H2O (0,5 % TFA)/CH3CN). După liofilizare, compusul din titlu s-a obţinut sub formă de substanţă solidă de culoare albă (28,6 mg, eficienţă 16 %) LC/MS: masă calculată pentru C32H29ClN6O8: 660,17, găsită: 661,15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9,41 (s, 1H), 9,15 - 9,21 (m, 1H), 8,72 - 8,76 (m, 1H), 8,60 - 8,66 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (s, 1H),6,91 - 7,01 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 1H), 6,34 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,89 - 4,08 (m, 3H), 3,03 - 3,13 (m, 2H).
Exemplul 2: Interacţiunea biochimică proteină-proteină PD-1 /PD-L1
Compuşii au fost testaţi prin testul de interacţiune proteină-proteină pentru a determina dacă pot bloca în mod specific interacţiunea dintre domeniile extracelulare ale PD-1/PD-L1. Legarea perechilor de proteine este măsurată cu ajutorul unei platforme de testare omogenă de proximitate luminescentă amplificată (ALPHA) bazată pe microsfere. Legarea fiecărei perechi de proteine are ca rezultat apropierea microsferelor donatoare şi acceptoare, ceea ce duce la o creştere a semnalului ALPHA. Testele sunt efectuate în 50 mM Tris (pH 7,4), 0,0015 % Triton X-100, 0,1 % BSA. Concentraţia finală de proteină în teste a fost de 5 nM (PD-L1 marcată His), 5 nM (PD-1 biotinilată), 10 µg/ml de microsfere acceptoare de testare ALPHA, 10 mg/ml de microsfere donatoare de testare ALPHA. După un timp de reacţie de testare de 2 ore la 25 °C, s-a măsurat legarea. Specificitatea legăturii a fost determinată prin testarea
compuşilor printr-un test cu o proteină irelevantă care este atât marcată His, cât şi biotinilată. Concentraţia finală de proteină utilizată în analiză a fost de 5 nM, 10 µg/ml de microsfere acceptoare de testare ALPHA, 10 µg/ml de microsfere donatoare de testare ALPHA. După un timp de reacţie de testare de 2 ore la 25 °C, s-a măsurat legarea. Valorile IC50 au fost calculate din adaptarea curbelor doză-răspuns la o ecuaţie cu patru parametri.
Specificitatea legăturii a fost determinată prin testarea compuşilor printr-un test cu o proteină irelevantă care este atât marcată His, cât şi biotinilată (ErbB3/her3). Concentraţia finală de proteină utilizată în analiză a fost de 5 nM, 10 µg/ml de microsfere acceptoare de testare ALPHA, 10 µg/ml de microsfere donatoare de testare ALPHA. După un timp de reacţie de testare de 2 ore la 25 °C, s-a măsurat legarea. Valorile IC50 au fost calculate din adaptarea curbelor doză-răspuns la o ecuaţie cu patru parametri. Compuşii au fost consideraţi specifici dacă au prezentat EC50 > 25 µM în acest test sau dacă indicele de stimulare în comparaţie cu interacţiunea PD-1/PD-L1 a fost mai mare de trei.
Tabelul 1a. Activitatea compusului
Numărul compusului ALPHA-LISA IC50 (µM) 7 1,1 8 3,4 9 1,2 10 1,2 11 3,9 12 1,6 101 3,0 103 1,0 202 0,2 203 2,7 204 3,6
Tabelul 1b. Activitatea compusului
Numărul compusului ALPHA-LISA IC50 (µM) 205 0,36 207 0,32 209 0,55
Exemplul 3: Testul raportor NFAT PD-1 /PD-L1
Compuşii au fost testaţi printr-un test funcţional raportor de co-cultură, în care activitatea NFAT mediată de TCR este inhibată de implicarea PD-1 cu PD-L1. Blocarea interacţiunii PD-1/PD-L1 afectează neutralizarea mediată de PD-1 a semnalizării TCR şi creşte semnificativ transcrierea luciferazei mediată de NFAT. Celulele CHO care exprimă anticorpi anti-CD3 legaţi la suprafaţă şi PD-L1 (celule care prezintă antigene artificiale, aAPC-PD-L1) au fost amestecate cu celule Jurkat care supraexprimă PD-1 şi exprimă o construcţie de luciferază sub control NFAT în mediu de testare RPMU cu 1 % FBS şi au fost imediat însămânţate pe plăci care conţineau compuşii. Co-cultura a fost apoi incubată timp de 20 de ore la 37 °C, 5 % CO2. Activitatea luciferazei a fost evaluată prin adăugarea reactivului Bio-Glo şi măsurarea luminescenţei cu un cititor de plăci. Datele sunt raportate ca fiind concentraţii cel mai puţin eficace (LEC). Valorile LEC sunt calculate din ajustarea curbelor de răspuns la doză la media aritmetică a controlului celular plus de trei ori abaterea standard.
Domeniul de aplicare al subiectului dezvăluit nu este limitat de exemplele de realizare şi exemplele specifice descrise în prezentul document. Într-adevăr, diverse modificări ale dezvăluirii, în plus faţă de cele descrise, vor deveni evidente pentru cu cunoştinţe în domeniu din descrierea de mai sus şi din figurile însoţitoare. Astfel de modificări sunt destinate să se încadreze în domeniul de aplicare al revendicărilor anexate.

Claims (16)

1. Un compus cu formula (I),
inclusiv stereoizomerii sau formele tautomere ale acestora, ori o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, unde R1 este un inel substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre halogen, CN, C1-6alchil, C1-6halogenură de alchil, C3-6cicloalchil, C1-6heteroalchil, NRxRy, NRxC(=O)Ry, NRxCO2Ry, NRxC(=O)NRxRy, OC(=O)NRxRy, O-(aril cu 6 până la 10 elemente), O-(heteroaril cu 5 până la 10 elemente) şi un inel; R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H, halogen, C1-4alchil şi C1-4alchil, substituit cu unul sau mai mulţi F; R8 şi R9 sunt aleşi independent dintre H, C1-6alchil şi C1-6heteroalchil, fiecare dintre C1-6alchil şi C1-6heteroalchil fiind opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi aleşi dintre C1-4alchil, OH, OCH3, -CO2H, -CO2C1-4alchil, C3-6heterociclu, aril şi heteroaril unde heterociclul C3-6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre oxo, OH şi CO2H; cu condiţia ca R8 şi R9 să nu fie amândoi H; sau unde R8 şi R9 sunt conectaţi împreună pentru a forma un heterociclu C3-6, substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre C1-6alchil, oxo, OH şi CO2H; R10 este ales dintre H, CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy, SO2-C1-6alchil, aril şi heteroaril; unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil; X este N sau CR12; R12 este ales dintre H, F, Cl, CN, C(=O)NRxRy, aril şi heteroaril, unde arilul şi heteroarilul sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre CN, halogen, C1-6alchil, OC1-6alchil, C1-6alchil-CO2H, C1-6alchil-CO2-C1-6alchil, C1-6alchil-C(O)NH2, C1-6alchil-CO-NHC1-6alchil, C1-6alchil-C(O)N(C1-6alchil)2, C(=O)NRxRy şi SO2-C1-6alchil; şi Rx şi Ry sunt aleşi, independent, dintre H şi C1-6alchil.
2. Compusul de la revendicarea 1, unde R2, R3, R4, R5, R6, R7 şi R11 sunt aleşi independent dintre H şi C1-4alchil, sau unde R6 este un C1-4alchil sau Cl, ori unde R6 este Cl, R2, R3, R4, R5, R7 şi R11 sunt H.
3. Compusul de la oricare dintre revendicările 1 sau 2, unde R1 este formula (g-1),
4. Compusul de la oricare dintre revendicările 1-3, unde R8 este H şi R9 este C1-6alchil substituit cu OH şi CO2H sau unde R8 şi R9 sunt conectaţi împreună pentru a forma un heterociclu C3-6 substituit cu OH şi CO2H.
5. Compusul de la revendicarea 4, unde heterociclul C3-6 este pirolidina.
6. Compusul de la oricare dintre revendicările 1-5, unde R10 este CN şi X este N, ori unde R10 este H şi X este N.
7. Compusul de la oricare dintre revendicările 1-6, unde IC50 este egal cu sau mai puţin decât 5 µM.
8. Compusul de la revendicarea 1, unde compusul menţionat este selectat din grupul format din
9. Compusul de la revendicarea 1, unde compusul menţionat este selectat din grupul format din
10. compoziţie farmaceutică, care cuprinde compusul sau sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic de la oricare dintre revendicările 1-9 şi care cuprinde în plus cel puţin un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
11. combinaţie farmaceutică formată dintr-un prim compus şi un al doilea compus sub formă de preparat combinat pentru utilizare simultană, separată sau secvenţială în prevenirea sau tratamentul unei infecţii sau al unui cancer la un mamifer care are nevoie de aceasta, unde primul compus este diferit de al doilea compus, unde primul compus este compusul sau sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic de la oricare dintre revendicările 1-9 sau compoziţia farmaceutică de la revendicarea 10, unde al doilea compus este un ingredient activ împotriva infecţiei sau cancerului menţionat.
12. Combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 11, unde al doilea compus este un inhibitor al VHB selectat din grupul format din medicamente combinate pentru VHB, vaccinuri împotriva VHB, inhibitori ai ADN polimerazei VHB, imunomodulatori, modulatori ai receptorilor de tip toll-like (TLR), liganzi ai receptorilor interferonului alfa, inhibitori ai hialuronidazei, inhibitori ai antigenului de suprafaţă al hepatitei B (AgHBs), inhibitori ai proteinei 4 asociată cu limfocitele T citotoxice (ipi4), inhibitori ai ciclofilinei, inhibitori de intrare a virusului VHB, oligonucleotide cu material genetic complementar care vizează ARNm viral, ARN-uri de interferenţă scurtă (ARNis) şi modulatori de endonucleotide ARNida, inhibitori ai ribonucleotid-reductazei, inhibitori ai antigenului E al VHB, inhibitori ai ADN-ului circular închis covalent (ADNcîc), agonişti ai receptorului farnesoid X, anticorpi anti-VHB, antagonişti ai chemokinei CCR2, agonişti ai timozinei, citokine, modulatori ai nucleoproteinelor, simulatori ai genei 1 induse de acidul retinoic, stimulatori NOD2, inhibitori ai fosfatidilinositol-3-kinazei (PI3K), inhibitori ai căii indoleaminei-2, 3-dioxigenazei (IDO), inhibitori ai PD-1, inhibitori ai PD-L1, timozina alfa-1 recombinantă, inhibitori ai tirozin-kinazei Bruton (BTK), inhibitori ai KDM, inhibitori ai replicării VHB, inhibitori ai arginazei şi alte medicamente împotriva VHB, ori unde al doilea compus menţionat este un agent anticancerigen selectat din grupul format din agenţi chimioterapeutici, agenţi citotoxici, agenţi radioterapeutici, agenţi antineoplazici şi agenţi antiproliferativi.
13. Compusul sau sarea farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic de la oricare dintre revendicările 1-9 sau compoziţia farmaceutică de la revendicarea 10 sau combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicărilor 11 sau 12, pentru utilizare ca medicament.
14. Compusul sau sarea farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic de la oricare dintre revendicările 1-9 sau compoziţia farmaceutică de la revendicarea 10 sau combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicărilor 11 sau 12, pentru utilizare în prevenirea sau tratamentul unei boli infecţioase, mai exact, o boală infecţioasă bacteriană, virală sau fungică, în special o boală infecţioasă virală la un subiect care are nevoie de aceasta, ori pentru utilizare în tratamentul cancerului, mai ales pentru inhibarea creşterii, proliferării sau metastazelor celulelor canceroase la un subiect care are nevoie de aceasta.
15. Compusul sau sarea farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic de la oricare dintre revendicările 1-9 sau compoziţia farmaceutică de la revendicarea 10 sau combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicărilor 11 sau 12, pentru utilizarea de la revendicările 14, unde compusul, sarea farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, compoziţia farmaceutică sau combinaţia farmaceutică este utilizată ca inhibitor al punctului de control imunitar, mai exact, ca inhibitor al punctului de control PDL1.
16. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1-9, care constă în reacţia unui compus cu formula (II)
o amină cu formula (III),
în prezenţa cianoborohidrurii de sodiu, unde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 şi X au fost definite în prezentul document.
MDE20220403T 2019-06-07 2020-06-05 Imunomodulatori heterociclici în calitate de inhibitor al punctului de control PDL1 MD3980413T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19179072 2019-06-07
PCT/EP2020/065646 WO2020245372A1 (en) 2019-06-07 2020-06-05 Heterocyclic immunomodulators as pdl1 checkpoint inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3980413T2 true MD3980413T2 (ro) 2023-12-31

Family

ID=66793871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20220403T MD3980413T2 (ro) 2019-06-07 2020-06-05 Imunomodulatori heterociclici în calitate de inhibitor al punctului de control PDL1

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20220259186A1 (ro)
EP (1) EP3980413B1 (ro)
JP (1) JP7768770B2 (ro)
KR (1) KR102939670B1 (ro)
CN (1) CN113966329B (ro)
AU (1) AU2020286962B2 (ro)
BR (1) BR112021023780A2 (ro)
CA (1) CA3138494A1 (ro)
ES (1) ES2956866T3 (ro)
HR (1) HRP20230873T1 (ro)
HU (1) HUE063236T2 (ro)
MA (1) MA56098B1 (ro)
MD (1) MD3980413T2 (ro)
MX (1) MX2021015048A (ro)
PL (1) PL3980413T3 (ro)
RS (1) RS64681B1 (ro)
SM (1) SMT202300280T1 (ro)
WO (1) WO2020245372A1 (ro)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4815773B2 (ja) 2003-09-17 2011-11-16 住友化学株式会社 シンナモイル化合物及びその用途
EA029901B1 (ru) * 2013-09-04 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018005374A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7168551B2 (ja) 2016-07-08 2022-11-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な１，３－ジヒドロキシフェニル誘導体
CN110461829B (zh) 2017-03-27 2023-02-28 百时美施贵宝公司 作为免疫调节剂的取代的异喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021015048A (es) 2022-01-18
RS64681B1 (sr) 2023-11-30
SMT202300280T1 (it) 2023-11-13
ES2956866T3 (es) 2023-12-29
CN113966329B (zh) 2024-08-13
CN113966329A (zh) 2022-01-21
WO2020245372A1 (en) 2020-12-10
HUE063236T2 (hu) 2024-01-28
BR112021023780A2 (pt) 2022-01-11
EP3980413C0 (en) 2023-07-19
KR20220017942A (ko) 2022-02-14
EP3980413B1 (en) 2023-07-19
EP3980413A1 (en) 2022-04-13
JP2022535879A (ja) 2022-08-10
MA56098A (fr) 2022-04-13
US20220259186A1 (en) 2022-08-18
AU2020286962B2 (en) 2025-10-16
HRP20230873T1 (hr) 2024-02-16
CA3138494A1 (en) 2020-12-10
KR102939670B1 (ko) 2026-03-13
PL3980413T3 (pl) 2023-12-27
MA56098B1 (fr) 2023-10-31
JP7768770B2 (ja) 2025-11-12
AU2020286962A1 (en) 2022-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7241810B2 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤およびそれを用いる方法
RU2686323C2 (ru) Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
JP7217752B2 (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
US9725444B2 (en) Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases
BR112013026137B1 (pt) pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
US11608334B2 (en) Pyrrolo-aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
JP2023525126A (ja) イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法
AU2020286339A1 (en) Compositions and methods for inhibiting kinases
CN107207510A (zh) 联合疗法
MD3980413T2 (ro) Imunomodulatori heterociclici în calitate de inhibitor al punctului de control PDL1
KR20250090365A (ko) 암 질환의 치료를 위한 단백질 티로신 포스파타제 (ptpn2)의 억제제로서의 인다졸 치환된 1,2,5-티아디아졸리딘 유도체
RU2824127C2 (ru) Гетероциклические иммуномодуляторы в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа pdl1
EP3697416A1 (en) Inhibitors of mutant egfr family tyrosine-kinases
HK40067662A (en) Heterocyclic immunomodulators as pdl1 checkpoint inhibitor
HK40057478A (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
HK1255833B (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees