JP2022535879A - Ｐｄｌ１チェックポイント阻害剤としての複素環式免疫調節剤 - Google Patents

Ｐｄｌ１チェックポイント阻害剤としての複素環式免疫調節剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＰＤ－Ｌ１のピリジノン含有阻害剤、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製するための化学的プロセス、並びに感染性疾患及び癌の治療におけるそれらの使用を記載する。式（Ｉ）。【化１】TIFF2022535879000052.tif30170

Description

プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＣＤ２７４遺伝子によってヒトにおいてコードされる４０ｋＤａの免疫チェックポイントタンパク質である。活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び骨髄細胞上で発現されるその受容体ＰＤ－１への結合時に、ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞増殖及び活性化の下方制御をもたらすシグナル伝達経路を開始し、Ｔ細胞媒介性の免疫監視からの腫瘍細胞の逃避を促進し、それにより癌の重症化及び進行に寄与する。ＰＤ－Ｌ１発現は、多種多様の固形腫瘍（例えば、乳房、肺、結腸、卵巣、黒色腫、膀胱、肝臓、唾液腺、胃、神経膠腫、甲状腺、胸腺上皮、頭頸部（Ｂｒｏｗｎ Ｊ Ａ ｅｔ ａｌ．，２００３．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２５７－６６；Ｄｏｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．２００２．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７９３－８００；Ｈａｍａｎｉｓｈｉ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２００７．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０４：３３６０－６５；Ｓｔｒｏｍｅ Ｓ Ｅ ｅｔ ａｌ．２００３．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：６５０１－５；Ｉｎｍａｎ Ｂ Ａ ｅｔ ａｌ．２００７．Ｃａｎｃｅｒ １０９：１４９９－５０５；Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．２００４．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：５０９４－１００；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．＿２００７．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．＿５６：１１７３－８２））に対して示されており、そのタンパク質は、抗癌治療薬の開発のための魅力的な標的として持ち上がっている。ＰＤ－Ｌ１の発現はさらに、感染性疾患（例えば、ＨＢＶ及びＨＩＶを含む慢性ウイルス性感染）に関与する免疫反応の回避に関与する。そのため、ＰＤ－Ｌ１はまた、様々な感染性疾患の治療のための治療上の標的として役立つ。
ＰＤ－Ｌ１アゴニスト（及びＰＤ－１アンタゴニスト）の治療有効性は、臨床試験において検証されている。しかしながら、奏効率は低いままである。例えば、オプジーボ（登録商標）（ニボルマブ）治療は、分析された２７個の臨床試験にわたって２６％の奏効率（ＯＲＲ）を達成した（Ｔｉｅ Ｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１４０：９４８－５８）。したがって、当技術分野においてＰＤ－Ｌ１関連疾患のための効果的な治療の必要性が存在する。
本開示は、それぞれ本明細書に添付した独立請求項及び従属請求項に定義された一般的実施形態及び好ましい実施形態に関しており、それらは本明細書に参照により組み込まれる。特に、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535879000002
（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｏ－（６～１０員アリール）、Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、及び環から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された環であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルの各々は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｃ３～６複素環は、任意選択により、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ただし、Ｒ８及びＲ９が両方ともにＨではないことを条件とするか；
又はＲ８及びＲ９を合わせて結合して、Ｃ１～６アルキル、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；且つ
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）を対象とする。
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の詳細な説明において記載又は例示されたそれらの種から選択される化合物である。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含み得る。
本開示はまた、必要とする哺乳動物における感染又は癌の予防又は治療における同時の、別々の又は逐次の使用のための組み合わせ製剤としての第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬を対象とし、前記第１の化合物は、前記第２の化合物と異なる。組み合わせ医薬は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含み得る。組み合わせ医薬はさらに、前記感染又は癌に対して活性の別の成分を含み得る。
本開示はまた、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、必要とする対象における感染性疾患、より具体的には、細菌性、ウイルス性又は真菌感染性疾患、より具体的にはウイルス性感染性疾患の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、必要とする対象におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染誘導性疾患の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、必要とする対象における慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、癌の治療における使用、より具体的には必要とする対象における癌細胞の成長、増殖、又は転移を阻害するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、必要とする対象における免疫反応を増強するか、刺激するか、調節するか、又は増大させるための方法における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、免疫チェックポイント阻害剤として、より具体的には、ＰＤＬ１チェックポイント阻害剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスを対象とする。
本明細書では、ＰＤ－Ｌ１の阻害において有用な式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535879000003
（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）が提供される。
定義
本開示を説明するために使用される様々な用語の定義が、以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、適用可能な技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当技術分野でよく知られ且つ一般的に用いられているものである。
本明細書で使用する場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、この冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は、限定するものではない。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、「～を含む」という用語は、「～からなる」及び「～から本質的になる」実施形態を含むことができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びこれらの変形は、本明細書で使用する場合、指定された成分／工程の存在を必要とし、他の成分／工程の存在を許容するオープンエンドの移行句、用語、又は単語であるものとする。しかしながら、そのような記述はまた、組成物又はプロセスを、列挙した化合物「からなる」及び「から本質的になる」と記載している、すなわち、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定された化合物のみの存在を許容し、他の化合物を排除するとも解釈されるべきである。
本明細書で開示されている範囲は全て、列挙された端点を含み、且つ個別に組み合わせ可能である（例えば、「５０ｍｇ～３００ｍｇ」という範囲は、端点５０ｍｇ及び３００ｍｇ、並びに中間値の全てを含む）。本明細書で開示されている範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲及び／又は値に近似する値を含むのに十分な程度に厳密ではない。
本明細書で使用する場合、近似を表す用語は、それが関連する基本機能には変化をもたらさずに変わり得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。したがって、「実質的に」などの用語で修飾された値は、場合により、特定された厳密な値に限定され得ない。少なくともいくつかの例において、近似を表す用語は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。
用語「アルキル」は、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（記号「／」によっても構造的に描出され得るＭｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書で提供される教示の観点に照らして上記の例のいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される用語Ｃ１～４アルキルは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される用語Ｃ１～６アルキルは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、且つそれぞれＯ原子、アミノ基、又はＳ原子を介して分子の残部に結合されたアルキル基を指す。
用語「ヘテロアルキル」は、指定された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖を指す。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合される位置を含むヘテロアルキル基の任意の内部の位置で配置され得る。
用語「ハロアルキル」は、その従来の意味で使用され、且つ１つ以上のハロ置換基で置換された本明細書で定義されるとおりのアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の実例は、適切に結合された部分の形態において以下の実体を含む：
Figure 2022535879000004
用語「複素環」及び「ヘテロシクロアルキル」は、３～１２個の環員を有し、且つ炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは部分飽和単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式環系を指す。用語「複素環」及び「ヘテロシクロアルキル」は、環状エステル（例えば、ラクトン）及び環状アミド（例えば、ラクタム）を含む。複素環及びヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（すなわち、オキサニル）、ピラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、及びベンゾ－１，４－ジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。別段の記載がない限り、複素環又はヘテロシクロアルキルは、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合される。
単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環は、１、２又は３個の環からなる芳香環系を表し、前記環系は、炭素原子のみから構成され；芳香族という用語は、当業者によく知られており、６、１０、１４個などのπ電子を有する４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）の環状に結合された系を指定する。
単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環の特定の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニルである。
用語「フェニル」は、以下の部分を表す：
Figure 2022535879000005
特に明記しない限り、用語「アリール」は、単環又は縮合若しくは共有結合されている多環（最大で三環）であり得る多価不飽和、通常、芳香族炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、５～１０個の環員を有し、且つ炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式環系を指す。ヘテロアリールとういう用語には、５又は６員の芳香環が含まれ、環は、炭素原子からなり、且つ少なくとも１個のヘテロ原子メンバーを有する。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、窒素、酸素又は硫黄の１個のメンバー及び加えて、最大３個の追加の窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１～３個の窒素原子を含有する。６員環が３個の窒素を有する場合、最大２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合される。
当業者であれば、上記に列挙又は例示したヘテロアリール基の種が排他的ではないこと、及びこれらの定義した用語の範囲内の追加の種もまた選択され得ることを認識するであろう。
用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。
用語「置換（された）」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。
用語「任意選択により置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていないか、又は置換されていることを意味する。用語「置換（された）」が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価が許容する位置で発生することを意味する。特定の部分又は基が任意選択的に置換されているか、又は任意の特定の置換基を用いて置換されていると明示的に述べられていない場合、そのような部分又は基は、未置換であることが意図されることを理解されたい。
用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当技術分野において理解されている意味を有する。したがって、例えば、完全に置換されたフェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位置、両方の「メタ」（ｍ）位置及び結合点の向かいの一方の「パラ」（ｐ）位置で置換基を有する。フェニル環上の置換基の位置をより詳細に明らかにするために、２つの異なるオルト位置は、オルト及びオルト’と指定され、２つの異なるメタ位置は、下記：
Figure 2022535879000006
に例示されるとおりメタ及びメタ’位置と指定される。
ピリジル基上の置換基について言及する場合、用語「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、ピリジル環の結合点に対する置換基の配置を指す。例えば、下記の構造：
Figure 2022535879000007
は、オルト位置でＸ１置換基、メタ位置でＸ２置換基、及びパラ位置でＸ３置換基を備える３－ピリジルであると記載される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に提供される一部の定量的表現は、用語「約」を用いて修飾されない。用語「約」が明示的に使用されてもされなくても、本明細書で提供されるあらゆる量は、実際的所定値を指すことが意図されており、さらに、そのような所定値についての実験的及び／又は測定条件に起因する当量及び近似値を含む、当業者の知識に基づいて合理的に推論されるであろうそのような所定値への近似値を指すことも意図されることを理解されたい。収率がパーセンテージとして与えられる場合、そのような収率は、それに対する収率が特定化学量論的条件下で得られ得る同一実体の最高量に比して与えられる実体の質量を表す。特に異なることが指示されない限り、パーセンテージとして与えられる濃度は、質量比を意味する。
用語「緩衝（された）」液又は「緩衝剤」液は、本明細書ではそれらの標準的意味に従って互換的に使用される。緩衝液は、媒体のｐＨを制御するために使用され、それらの選択、使用、及び機能は当業者に知られている。例えば、特に緩衝剤液及び緩衝剤成分の濃度が緩衝剤のｐＨとどのように関連するのかについて記載している、Ｇ．Ｄ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅ，ｅｄ．，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２６１，５ｔｈ ｅｄ．（２００５）を参照されたい。例えば、緩衝液は、溶液のｐＨを約７．５に維持するためにＭｇＳＯ４及びＮａＨＣＯ３を１０：１（ｗ／ｗ）の比で溶液に添加することによって得られる。
本明細書で提供される任意の式は、構造式並びに所定の変形又は形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書で提供される任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及びそれらの混合物は、式の範囲内に含まれると考えられる。したがって、本明細書に提供した任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性体形態、及びそれらの混合物を表すと意図されている。さらに、所定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。
さらに、同一分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間内のそれらの原子の配列において相違する化合物は、「異性体」と称されることも理解すべきである。
相互の鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合は、例えば、４種の異なる基に結合し、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配位によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）－又は（－）－異性体として）と称される偏光面を回転させる方法によって説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。同等の比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定化合物の構造の互換可能な形態であり、且つ水素原子及び電子の転置において異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び１つの原子（通常はＨ）の移動を通して平衡状態にあり得る。例えば、エノール及びケトンは、それらが酸又は塩基のいずれかを用いた処理によって迅速に相互変換されるために、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸又は塩基を用いた処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンのアシ形及びニトロ形である。
互変異性形態は、目的の化合物が最高の化学反応性及び生物活性を達成するために重要である可能性がある。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する可能性がある：したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明又は命名は、両方の個々のエナンチオマー及びそれらの混合物、さもなければそれらのラセミ体を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学及び分離を決定するための方法は、当技術分野においてよく知られている。
所定の例は、絶対エナンチオマーとして描出されるが、立体配置が未知であるエナンチオピュアな物質を示すことが意図されている化学構造を含有する。これらの場合には、（Ｒ＊）若しくは（Ｓ＊）又は（＊Ｒ）若しくは（＊Ｓ）は、対応する立体中心の絶対立体化学が未知であることを示すために名称に付して使用される。したがって、（Ｒ＊）又は（＊Ｒ）と指定された化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配位を備えるエナンチオピュアな化合物を指す。絶対立体化学が確証されている場合には、これらの構造は（Ｒ）及び（Ｓ）を使用して命名される。
記号
Figure 2022535879000008
は、本明細書に示される化学構造における同一の空間的配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 2022535879000009
は、本明細書に示される化学構造における同一の空間的配置を意味するものとして使用される。
さらに、本明細書で提供される任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されていなくても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物を指すことが意図されている。式（Ｉ）の所定の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得られてもよい。溶媒和物としては、本開示の化合物と、溶液中又は固体若しくは結晶形のいずれかである１種以上の溶媒との相互作用又は錯体化から形成されたものが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。さらに、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の所定の結晶形は、共結晶として得られてもよい。本開示の所定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形で得られた。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の結晶形は、実際は立方晶であった。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、結晶形で得られた。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、数種の多形体形の１つで、結晶形の混合物として、多形体形として、又は非晶質形として入手された。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶液中において１種以上の結晶形及び／又は多形体形の間で変換する。
本明細書の化合物についての言及は、（ａ）そのような化合物の実際に列挙した形態、及び（ｂ）その中で化合物が命名される時点に考慮される媒体中のそのような化合物の形態のいずれかのいずれか１つについての言及を表す。例えば、本明細書でのＲ－ＣＯＯＨなどの化合物についての言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）のいずれか１つについての言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又は一部の他の固体医薬組成物若しくは製剤中にあり得るので固体化合物を指し；Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の非解離形を指し；Ｒ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）は、水性環境中の化合物の解離形などの、そのような解離形がＲ－ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考慮されている培地中での解離時にＲ－ＣＯＯ－をもたらす任意の他の実体に由来するかとは無関係に、溶媒中の化合物の解離形を指す。別の例では、「式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に実体を暴露させる」などの表現は、その中でそのような曝露が発生する媒体中で存在する、１種以上の化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「１つの実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させること」などの表現は、（ａ）その中でそのような反応が発生する媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態にあるそのような実体を（ｂ）そのような反応が発生する媒体中で存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。この関連で、そのような実体が、例えば水性環境内にある場合は、化合物Ｒ－ＣＯＯＨはそのような同一媒体中に存在するので、したがって、その実体は、Ｒ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－ （ａｑ）などの種に曝露させられるが、ここで下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されている；この選択は限定的であることは意図されておらず、単に例示である。類似の例は、ヒドロキシル、例えばアミン中にあるような塩基性窒素メンバー、及び本化合物を含有する媒体中で既知の方法に従って相互作用又は変換する任意の他の基を含むがそれらに限定されない他の官能基によって提供され得ると理解されている。そのような相互作用及び変換には、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水和を含む溶媒和、プロトン化、及び脱プロトン化が含まれるがそれらに限定されない。所定の媒体中のこれらの相互作用及び変換は当業者によって知られているため、本明細書ではこれに関連するさらなる例は提供されない。
別の例では、両性イオン性化合物は、それがその両性イオン形で明示的に命名されない場合でさえ、両性イオンを形成することが知られる化合物を参照することによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である両性イオン性化合物などの用語は、よく知られており、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣに承認された名称である。これに関連して、「両性イオン」の名称は、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書によって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９に割り当てられている。一般によく知られるとおり、両性イオン又は両性イオン性化合物は、異符号の形式単位電荷を有する天然化合物である。これらの化合物は、用語「分子内塩」によって表される場合がある。他の情報源は、これらの化合物を「双生イオン」と表しているが、後者の用語は、さらに他の情報源によっては誤称であるとみなされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、これは一部の媒体中（この場合には中性媒体中）では両性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これらの用語の既知の明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双生イオンは、いずれの場合においても当業者によってそのように理解されるであろうから、本開示の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうありとあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本開示の化合物と関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書では明示的に提供されない。しかしながら、それらは、本開示の実施形態の一部である。所定の化合物の様々な形態をもたらす所定の媒体中のこれらの相互作用及び変換は当業者に知られているため、本明細書ではこれに関連する別の例は提供されない。
本明細書で提供される任意の式はまた、化合物の未標識形並びに同位体標識形を表すことも意図されている。同位体により標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供した式によって描出される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどが挙げられる。そのような同位体的に標識された化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、化学反応速度研究（例えば、重水素（すなわち、Ｄ又は２Ｈ）；又は三重水素（すなわち、Ｔ又は３Ｈ））を用いる）、検出又は画像化技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療において有用である。詳細には、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究において好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなど）のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本開示の同位体的に標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、同位体的に標識されていない試薬を容易に入手できる同位体的に標識された試薬と交換することにより、スキーム又は下記に記載する実施例及び調製方法に開示した手法を実施することによって調製され得る。
本明細書に提供した任意の式について言及する場合、特定の変数についての可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所で出現する変数についての種の同一選択を規定することは意図されていない。これを言い換えると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の場所の同一変数についての種の選択とは無関係である。
指定及び命名法に関する上記の解釈上の考察によると、本明細書の１セットについての明示的な言及は、化学的に重要であり、他に特に指示されていない限り、そのようなセットの実施形態への独立した言及及び明示的に言及されたそのセットのサブセットのありとあらゆる可能な実施形態についての言及を意味している。
置換基の用語に関する第１の例として、置換基のＳ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである場合、及び置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；及びそのような選択の各１つの同等物、という選択に従って提供された本開示の実施形態を指す。したがって、本明細書においては、短い用語「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅはＳ１及びＳ２のうちの１つであり、及びＳ２ ｅｘａｍｐｌｅはＳ３及びＳ４のうちの１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の最初の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺなどのメンバー並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
さらに、任意のメンバー又は置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して採用される列挙した割り当て及びそれらの同等物から作成され得る様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、本明細書で置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると記載される場合、この列挙は、Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２であり；ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ３であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ３のうちの１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２及びＳ３のうちの１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つであり；並びにＳｅｘａｍｐｌｅは、これらの選択の各１つの任意の同等物である本開示の実施形態を指す。したがって、短い用語「Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」は、本明細書では簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。置換基について本明細書に提供した上記の慣例は、該当する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、ｎ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺなどのメンバー並びに本明細書で使用される任意の他の一般的な置換基記号にも適用される。
術語の「Ｃｉ～ｊ」（式中、ｊ＞ｉ）は、本明細書で一群の置換基に適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊのありとあらゆる炭素メンバーの数が独立して実現される本開示の実施形態を指すことが意味される。例として、用語Ｃ１～４は、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態、及び４個の炭素メンバー（Ｃ４）を有する実施形態を独立して指す。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にｎ≦Ｎ≦ｍ（式中、ｍ＞ｎ）を満たす総数Ｎ個の炭素メンバーを備える脂肪族鎖を指す。本明細書で言及した任意の二置換基は、２つ以上のそのような可能性が許容される場合は、様々な結合可能性を包含することが意味される。例えば、二置換基－Ａ－Ｂ－（式中、Ａ≠Ｂ）についての言及は、本明細書では第１置換基メンバーに結合したＡ及び第２置換基メンバーに結合したＢを備えるそのような二置換基を指しており、さらに、第２置換基メンバーに結合したＡ及び第１置換基メンバーに結合したＢを備えるそのような二置換基も指している。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の、好ましくは上述したもの及び本明細書で例示される特定の化合物の薬学的に許容される塩、並びにそのような塩を使用する治療の方法を含む。
用語「薬学的に許容される」は、動物、及びより具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦若しくは州政府によって、又は米国以外の国々における対応する機関によって、又は米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方において承認されたか又は承認可能であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、無毒性、生物学的に許容されるか、又はさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図されている。それは、親化合物の所望の薬理学的活性を有しているはずである。一般に、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２．を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織と接触するために好適である塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を有し得るので、したがって多数の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びそのような薬学的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後に、例えば加溶媒分解若しくは酵素的開裂などの化学的若しくは生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下にてインビボでその化合物を産生する指定化合物の前駆体を意味する（例えば、生理学的ｐＨに持ち込まれるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に変換される）。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に許容され、他の点では対象に投与するために生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての具体的手法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本開示はまた、本開示の方法においても使用され得る、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な代謝産物に関する。「薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の身体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物は、当技術分野において知られるか又は利用できる通例の技術を使用して決定され得る。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
「安定剤」という用語は、本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物の分解を化学的に阻害できるか又は妨げることができるポリマーを指す。安定剤は、化合物の化学的及び物理的な安定性を改善するために化合物の製剤に添加される。
「錠剤」という用語は、本明細書で使用する場合、従来の錠剤化プロセスによって、原薬又はその薬学的に許容される塩を、好適な賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、及び／又は界面活性剤）とともに圧縮することによって生成され得る経口投与可能な単一用量の固体剤形を意味する。錠剤は、従来の顆粒化方法、例えば、顆粒の任意選択の粉砕に続く圧縮及び任意選択のコーティングを伴う湿式又は乾式の顆粒化を使用して生成され得る。錠剤はまた、噴霧乾燥によって生成され得る。
本明細書で使用する場合、「カプセル」という用語は、薬物が硬質若しくは軟質の可溶性容器又は「シェル」のいずれかの中に封入されている固体剤形を指す。容器又はシェルは、ゼラチン、デンプン及び／又は他の好適な物質から形成され得る。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量は、当業者によって通常の実験を使用して決定され得る。
「組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、「組み合わせ医薬」又は「組み合わせ製品」という用語は、本明細書で使用する場合、組み合わされる投与の固定されていない組み合わせ又はキットオブパーツを指し、この場合、２種以上の治療剤を、同時に又は時間間隔の中で別々に、独立に投与することができ、特にこの場合、これらの時間間隔により、組み合わせの相手が協同的な、例えば相乗的な効果を示すことが可能になる。
用語「調節剤」は、阻害剤及び活性化因子の両方を含むが、ここで「阻害剤」は、免疫チェックポイント阻害剤の活性及び／又は下流シグナル伝達を低減するか、妨げるか、不活性化するか、脱感作するか、又は下方制御する化合物を指す。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の活性、例えば、ＰＤ－Ｌ１の活性の阻害が、この用語により含まれる。したがって、阻害は１００％である必要はない。
本明細書で使用する場合、用語「治療」又は「治療する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか又は影響を及ぼす目的を伴って、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対し、治療剤、すなわち、本開示の化合物を（単独で若しくは別の医薬品と組み合わせて）適用若しくは投与すること又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくは生体外適用のための）適用若しくは投与として定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変され得る。
本明細書で使用する場合、用語「予防する」又は「予防」は、障害若しくは疾患の発症が生じていない場合、障害若しくは疾患の発症がないことを、又は既に障害若しくは疾患の発症があった場合、さらなる障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。さらに、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「個体」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象又は個体は、ヒトである。
本開示による治療方法において、有効量の本開示による医薬品は、そのような疾患、障害又は状態に罹患している、又はそのような疾患、障害又は状態を有すると診断された対象に投与される。「有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のためにそのような治療を必要とする患者において所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の有効量又は有効用量は、例えば、モデリング、用量漸増試験若しくは臨床試験などの通例の方法によって、及び通例の因子、例えば投与又は薬物送達の様式若しくは経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への反応並びに治療医の判断を考慮に入れることによって確定され得る。用量の例は、単回投与量単位又は分割投与量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、対象の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１～約２００ｍｇの化合物、例えば、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
化合物の用量の例は、約１ｍｇ～約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物中で使用される本開示の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、又は約８，０００ｍｇ未満、又は約６，０００ｍｇ未満、又は約５，０００ｍｇ未満、又は約３，０００ｍｇ未満、又は約２，０００ｍｇ未満、又は約１，０００ｍｇ未満、又は約５００ｍｇ未満、又は約２００ｍｇ未満、又は約５０ｍｇ未満である。
患者の疾患、障害、又は状態の改善が発生したら、用量は、予防的治療又は維持治療のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、所望の治療的若しくは予防的効果が維持されるレベルまで症状に応じて減少され得る。当然ながら、症状が適切なレベルまで軽減されている場合、治療を中止してもよい。しかしながら、患者は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的治療を必要とすることもある。
本開示の化合物
一態様において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535879000010
（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｏ－（６～１０員アリール）、Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、及び環から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された環であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルの各々は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｃ３～６複素環は、任意選択により、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ただし、Ｒ８及びＲ９が両方ともにＨではないことを条件とするか；
又はＲ８及びＲ９を合わせて結合して、Ｃ１～６アルキル、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；且つ
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）が提供される。
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、及び環から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｏ－（６～１０員アリール）、Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員複素環、及び５～１０員シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、又は５～１０員複素環である。
ある実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された単環式又は二環式環である。別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された二環式環である。さらに別の実施形態では，Ｒ１は、任意選択により置換された二環式環であり、二環の２つの環は、互いに縮合されるか又は共有結合される。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された二環式環であり、二環の２つの環は、縮合される。
ある実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された単環式若しくは二環式アリール、ヘテロアリール、又は複素環基である。別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された二環式アリール、ヘテロアリール、又は複素環基である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された二環式アリール、ヘテロアリール、又は複素環基であり、二環の２つの環は、互いに縮合されるか又は共有結合される。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された二環式アリール、ヘテロアリール、又は複素環基であり、二環の２つの環は、縮合される。
ある実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された環であり、環は、任意選択により、１つ以上のヘテロ原子を含む。別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された環であり、環は、任意選択により、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された環であり、環は、任意選択により、１つ以上の酸素原子を含む。
ある実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された飽和環である。別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された不飽和環である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換された飽和と不飽和の組み合わせである環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の環：
Figure 2022535879000011
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、式（ｇ－１）：
Figure 2022535879000012
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル又はＣｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣｌであり、且つＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨであり、且つＲ９は、ＯＨ及びＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルの各々は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～４アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１、２、又は３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９を合わせて結合して、ＯＨ及びＣＯ２Ｈで置換されたＣ３～６複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｃ３～６複素環は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ及びＣＮから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣＮであり、且つＸはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＨであり、且つＸはＮである。
本開示の別の実施形態は、５μＭ以下のＩＣ５０を有する式（Ｉ）の化合物である。ＩＣ５０は、下の実施例２に記載される手段の全て又は一部などの当業者によって適切に見出される任意の手段を使用して測定され得る。
本開示のさらなる実施形態は、下記の化合物、その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2022535879000013
Figure 2022535879000014
本開示のさらなる実施形態は、下記の化合物、その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
Figure 2022535879000015
医薬組成物
別の態様において、本明細書では、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022535879000016
（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｏ－（６～１０員アリール）、Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、及び環から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された環であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルの各々は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｃ３～６複素環は、任意選択により、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換され；
ただし、Ｒ８及びＲ９が両方ともにＨではないことを条件とするか；
又はＲ８及びＲ９を合わせて結合して、Ｃ１～６アルキル、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６複素環を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アリール及びヘテロアリールから選択され；
アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；且つ
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）；及び
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当技術分野では、化合物を投与する多くの手法が存在し、以下に限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与及び局所投与が含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で提供される化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように、患者の体内で、又は患者に、運搬若しくは輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体のある臓器又はある部分からこの身体の別の臓器又は別の部分に運搬されるか、又は輸送される。各担体は、本明細書で提供される化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、且つ患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；カンテン；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェン不含の水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」はまた、本明細書で提供される化合物の活性に適合し、且つ患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含む。補助的活性化合物もまた、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」はさらに、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。本明細書で提供される医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、当技術分野で知られており、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
「薬学的に許容される賦形剤」は、無毒性、生物学的に許容され、且つさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である物質、例えば薬理学的組成物に添加されるか、又はさもなければ薬剤の投与を促進するビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用され、且つそれらと適合性である不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。
活性薬剤の１種以上の投与量単位を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、且つ当業者には知られているか、又は当業者であれば入手可能になる配合技術を使用して調製され得る。組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の粉末、液体製剤又は坐剤の形態にあってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与、又は経口投与のために製剤化される。
経口投与のためには、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するためには、化合物は、例えば、１日約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量を産生するために製剤化され得る。例えば、１日約５ｍｇ～５ｇの総１日量は、１日１回、２回、３回又は４回投与することによって達成され得る。
経口錠剤は、不活性希釈剤、錠剤崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された、本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸デンプンナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、好適な錠剤崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。所望であれば、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。
経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するためには、本開示の化合物は、固形、半固形又は液体希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、落花生油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することによって調製され得る。
経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態にあってもよいし、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥されてもよいし、乾燥品として提供されてもよい。そのような液体組成物は、任意選択により、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油又は分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び所望であれば矯味剤又は着色剤を含有し得る。
本開示の活性薬剤はまた、非経口経路によって投与され得る。例えば、組成物は、坐剤として直腸投与するために製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のためには、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、例えばアンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具などの単一用量形、それから適切な用量を抜去できるバイアルなどの複数回用量形、又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形若しくは前濃縮物で提供されることになる。具体的な注入用量は、数分間～数日間の範囲に及ぶ期間にわたって医薬担体と混合された、化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及び得る。
局所投与のためには、化合物は、ビヒクルに約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本開示の化合物の別の投与様式は、経皮的送達に影響を及ぼすためにパッチ製剤を利用し得る。
或いは、本開示の化合物は、吸入によって、経鼻若しくは経口経路によって、例えば、さらに好適な担体も含有するスプレー製剤で、本開示の方法において投与され得る。
組み合わせ医薬及びキット
別の態様において、本明細書では、必要とする対象における感染又は癌の予防又は治療における同時の、別々の又は逐次の使用のための組み合わせ製剤としての第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬が提供され、第１の化合物は、第２の化合物と異なる。ある実施形態では、第１の化合物は、式（Ｉ）の化合物（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）である。別の実施形態では、第１の化合物は、（Ａ）式（Ｉ）の化合物（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。さらに別の実施形態では、第２の化合物は、前記感染又は癌に対して活性な成分である。
ある実施形態では、組み合わせ医薬は、感染の予防又は治療における使用のためのものである。別の実施形態では、感染は、細菌、ウイルス、又は真菌感染である。さらに別の実施形態では、感染は、ウイルス感染である。さらに別の実施形態では、感染は、慢性又は不顕性ウイルス感染である。別の実施形態では、感染は、慢性ウイルス感染である。
非限定的な例によって、以下のウイルスによって引き起こされる感染は、本開示の組み合わせ医薬によって治療され得るか又は予防され得る：肝炎ウイルス（より具体的には、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎、及びＤ型肝炎）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、及びインフルエンザ。好ましくは、治療されるか又は予防されることになるウイルス感染は、ＨＢＶ、ＨＩＶ、又はＨＢＶ及びＨＩＶである。
本開示の方法に従って治療され得るＨＢＶ感染としては、ＨＢＶの遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤの感染が挙げられる。しかしながら、一実施形態では、開示されている方法は、ＨＢＶのいずれの遺伝子型も治療し得る（「汎遺伝子型の治療」）。ＨＢＶの遺伝子型判定は、当技術分野において知られる方法、例えば、ＩＮＮＯ－ＬＩＰＡ（登録商標）ＨＢＶ Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して実施され得る。
ある実施形態では、第２の化合物は、ＨＢＶ阻害剤又はＨＩＶ阻害剤である。別の実施形態では、第２の化合物は、ＨＢＶ阻害剤である。例示的な実施形態では、第２の化合物は、別のＰＤ－Ｌ１阻害剤又はＨＢＶ感染に関与する特定の状態若しくは障害、又はＨＢＶ感染自体と関連する別の標的に対して活性である化合物などのＨＢＶ感染に関与する状態又は障害の治療において有効であることが知られるか、又は見出されている活性成分である。組み合わせは、有効性を（例えば、本開示による活性物質の効力又は有効性を増強する化合物の組み合わせに含まれることによって）増加させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本開示による活性薬剤の必要用量を減少させるために役立ち得る。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法は、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際と同様の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを可能にする。
そのような化合物としては、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及びＨＢＶ生活環に影響を及ぼし、且つ／又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす任意の他の薬剤又はその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態では、組み合わせ医薬は、癌の予防又は治療における使用のためのものである。非限定的な例によって、開示される方法によって予防され得るか又は治療され得る癌としては、黒色腫、腎細胞癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道、胃腸管及び乳房の癌腫、並びに血液系腫瘍が挙げられる。
ある実施形態では、第２の化合物は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性薬剤からなる群から選択される抗癌剤である。
本明細書に記載される任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の方程式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの好適な方法を使用して計算され得る。上で言及した各方程式を実験データに適用して、対応するグラフを生成し、薬物の組み合わせの効果を評価する助けとしてもよい。上で言及した方程式に関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。
本開示の化合物の使用
本開示はまた、治療的及び予防的方法であって、ＰＤ－Ｌ１関連疾患（例えば、感染性疾患又は癌）を有する対象に、式（Ｉ）の化合物（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）、又は（Ａ）式（Ｉ）の化合物（その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）、及び（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与すること含む方法を提供する。
ある態様では、本開示は、医薬としての使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。
別の態様では、本開示は、必要とする対象における感染性疾患の予防又は治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。本開示の化合物及び医薬組成物によって予防され且つ／又は治療され得る感染性疾患は、細菌、真菌、又はウイルスを含むがこれらに限定されない感染性病原体によって引き起こされる。したがって、本開示のこの態様の実施形態において、化合物又は医薬組成物は、細菌性、ウイルス性、又は真菌性感染性疾患の予防又は治療において有用である。好ましくは、化合物又は医薬組成物は、ウイルス性感染性疾患の治療において有用である。
非限定的な例によって、本開示の化合物及び医薬組成物によって治療され得るウイルス性疾患又は感染としては、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎）、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ－ＩＩ））、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス（ｅｃｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）、アルボウイルス、ハンタウイルス（ｈｕｎｔｖｉｒｕｓ）、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、天然痘、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びウイルス性髄膜炎、脳炎、デング熱、又は天然痘などのウイルス性疾患の病原体が挙げられる。
本開示の化合物及び医薬組成物によって治療され得る例示的なウイルス性疾患又は感染としては、肝炎ウイルス（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎）、インフルエンザ、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ－ＩＩ））、パピローマウイルス、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が挙げられる。好ましい実施形態では、治療されることになるウイルス性疾患又は感染は、ＨＢＶ又はＨＩＶである。
別の態様では、本開示は、必要とする対象におけるＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＩＶ誘導性疾患、又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。好ましい実施形態では、本開示は、必要とする対象におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。
本開示はまた、対象において慢性ウイルス感染を治療し、予防し、且つその重症度を低減する方法を提供する。ある態様では、本開示は、慢性ウイルス性感染の予防又は治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。非限定的な例示的な慢性ウイルス性感染としては、ＨＩＶ及び慢性Ｂ型肝炎が挙げられる。好ましい実施形態では、本開示は、必要とする対象における慢性Ｂ型肝炎の予防又は治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。
ある実施形態では、本開示は、必要とする対象における慢性ウイルス性感染、より具体的にはＨＢＶ及び／又はＨＩＶ感染を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、必要とする対象における慢性ウイルス性感染、より具体的にはＨＢＶ及び／又はＨＩＶ感染と関連するウイルス量を減少させる方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
さらに別の実施形態では、本開示は、必要とする対象における慢性ウイルス性感染、より具体的にはＨＢＶ及び／又はＨＩＶ感染の再発を減少させる方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
さらに別の実施形態では、本開示は、必要とする対象における慢性ウイルス性感染、より具体的にはＨＢＶ及び／又はＨＩＶ感染の生理的悪影響を減少させる方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
ある実施形態では、本開示は、必要とする対象におけるＨＢＶ感染に由来する肝傷害の寛解を誘導する方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
ある実施形態では、本開示は、必要とする対象における不顕性ウイルス性感染、より具体的には不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＩＶ感染を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物又は医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
上の使用及び方法の実施形態では、ウイルス性感染の治療又は予防はさらに、対象に少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。例示的な追加の治療剤としては、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、核酸類似体、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
上の使用及び方法の実施形態では、対象は、ＨＩＶ感染又は慢性ＨＢＶ感染を有する。いくつかの実施形態では、対象は、根底にある肝臓炎症の証拠を有するか又は有しない慢性的にＨＢＶに感染した対象である。
感染性疾患の治療の有効性は、例えば、対象試料に由来する病原体を培養できないことによって実証されるとおりの感染性病原体の存在の減少によって実証され得る。感染性疾患の治療の有効性は、例えば、感染性病原体中に存在するタンパク質、核酸、又は炭水化物の減少によって実証されるとおりの感染性病原体の存在の減少によって実証され得る。治療の有効性は、例えば、感染性病原体に対して標的化される抗体又は免疫細胞の存在によって実証されるとおりの免疫反応の存在によって実証され得る。感染性疾患の治療の有効性は、例えば、感染の１つ以上の徴候又は症状、例えば、発熱、疼痛、嘔気、嘔吐、異常な血液化学、体重減少の減少によって実証されるとおりの感染性病原体の存在の減少によって実証され得る。特定の徴候又は症状は、特定の病原に依存することになる。感染性疾患の治療の有効性は、病原を標的化する抗体又は免疫細胞の発生によって実証され得る。
別の態様では、本開示は、必要とする対象における癌の治療における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。特に、化合物又は医薬組成物は、対象における癌細胞の成長、増殖、又は転移の阻害において有用であり得る。癌は、組織の周囲に浸潤し、且つ身体の新たな部位に転移する傾向がある未分化細胞の増殖によって特徴付けられる様々な悪性腫瘍のいずれかを指し、また、そのような悪性腫瘍の成長によって特徴付けられる病態を指す。非限定的な例によって、癌は、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、皮膚黒色腫、及び／又は白血病であり得る。
ある実施形態では、癌は、固形腫瘍であり得る。別の実施形態では、癌は、血液癌であり得る。さらに別の実施形態では、癌は、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、又は悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）からなる群から選択される固形腫瘍である。
ある実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、又は前立腺癌から選択される固形腫瘍である。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。さらに別の実施形態では、癌は、肝細胞癌であり得る。さらに別の実施形態では、癌は、黒色腫であり得る。ある実施形態では、癌は、卵巣癌であり得る。別の実施形態では、癌は、乳癌であり得る。さらに別の実施形態では、癌は、膵臓癌であり得る。さらに別の実施形態では、癌は、腎細胞癌であり得る。ある実施形態では、癌は、結腸直腸癌であり得る。別の実施形態では、癌は、前立腺癌であり得る。
ある実施形態では、癌は、黒色腫；転移性非小細胞肺癌；扁平上皮非小細胞肺癌；非扁平上皮非小細胞肺癌；頭頸部の扁平上皮癌；腎細胞癌；ホジキンリンパ腫；皮膚扁平上皮癌；肝細胞癌；膵臓癌；尿路上皮癌；転移性メルケル細胞癌；結腸直腸癌；去勢抵抗性前立腺癌；卵巣癌；胃癌；食道、胃腸管、及び乳房の癌腫；並びに血液系腫瘍から選択される。
上の使用及び方法の実施形態では、癌の治療又は予防はさらに、対象に少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。例示的な追加の治療剤としては、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍薬、抗増殖性薬剤、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
癌の治療の有効性は、原発性腫瘍、転移性腫瘍の腫瘍量の安定化若しくは減少、又は腫瘍転移の遅延若しくは予防によって実証されるとおりの腫瘍量の安定化又は減少によって実証され得る。
別の態様では、本開示は、必要とする対象における免疫反応を増強するか、刺激するか、調節するか、又は増大させるための方法における使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。特定の状況下で、免疫障害又は癌を治療するために、患者の免疫反応を誘発するか又は増強することが望ましい場合がある。開示される方法によって治療され得るか又は予防され得る免疫不全としては、細菌性感染、真菌性感染、ウイルス性感染、及び癌が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、免疫反応の増強、刺激、調節、又は増大は、本開示の化合物又は医薬組成物によるＴ細胞活性化の結果であり得る。別の実施形態では、化合物又は医薬組成物は、ＰＤ－Ｌ１に関連する下方制御活性（すなわち、Ｔ細胞増殖及び活性化の下方制御）を阻害するか又は低減するために使用され得る。
別の態様では、本開示は、免疫チェックポイント阻害剤としての使用のための本開示の化合物又は医薬組成物に関する。特に、化合物又は医薬組成物は、ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤として有用である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての本開示の化合物の有効性は、例えば、本明細書で開示される生物学的アッセイによって実証され得る。
調製方法
本開示のある態様は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関する。
ある実施形態では、プロセスは、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2022535879000017
を
式（ＩＩＩ）のアミン
Figure 2022535879000018
と
シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させる工程を少なくとも含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸは、本明細書で定義されている。
下記の実施例は、説明するためのものに過ぎず、本開示を、そこで記載されている材料、条件、又はプロセスパラメーターに限定することは意図されていない。
実施例１：本開示の化合物の調製
スキーム１．化合物７の合成
Figure 2022535879000019
１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022535879000020
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５ｇ、３９．９６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で６－ヨード－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（１２．５６６ｇ、４７．９５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６５ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６．９６４ｇ、７９．９２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（９２９ｍｇ、７．９９２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、窒素下で維持し、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（４．４ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４の質量計算値：２５９．０８、実測値：２６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（クロロメチル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022535879000021
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２ｇ、７．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．８３６ｇ、１５．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１２ＮＯ３の質量計算値：２７７．０５、実測値：２７８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，４－ジヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000022
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）中の４－メチルベンゼン－１，３－ジオール（５．０ｇ、４０．２７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．６ｍＬ、２．０当量）の溶液に、三塩化ホスホリル（６．３ｍＬ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、固体を濾過により単離した。黄色固体を冷却されたＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、濾過して、白色固体として２，４－ジヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒドを得た（４ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ８Ｏ３の質量計算値：１５２．０５、実測値：１５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000023
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４ｇ、１４．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（２．４１１ｇ、１５．８４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．８１５ｇ、２１．６０６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０８ｇ、７．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（３．５ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ６の質量計算値：３９３．１２、実測値：３９４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミル－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2022535879000024
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（３．５ｇ、８．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２．０９３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３４８ｇ、１３．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（３．０ｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２４Ｎ２Ｏ６の質量計算値：５０８．１６、実測値：５０９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000025
３－（（５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミル－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（５０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｄ－セリン（１０５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ酢酸（５ｍＬ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。次に、混合物を窒素下で維持し、８０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ 酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、４００ｍｇの粗生成物を得て、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ：流速：６０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％ Ｂ～７５％ Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．９９分。凍結乾燥後、標題の化合物を白色固体として得た（３４０ｍｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ：質量計算値 ５９７．２１、実測値 Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ８：５９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
（２Ｒ，４Ｒ）－１－（２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンジル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022535879000026
標題の化合物を、７を調製する方法に従って調製した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ 酢酸エチル／石油エーテル）、続いて、以下の条件による分取ＨＰＬＣにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５□ｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速： ６０ｍＬ／分；勾配：９分で４０％ Ｂ～７５％ Ｂ；２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．９９分。凍結乾燥後、標題の化合物を、白色固体として得た（２３２．３ｍｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ：質量計算値 ６２３．２３、実測値 Ｃ３５Ｈ３３Ｎ３Ｏ８：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．１８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｒ）－２－（（２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンジル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2022535879000027
標題の化合物を、化合物７を作製する手順に従って作製し、逆相Ｃ１８カラム（０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＡＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１４０ｍｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ８の質量計算値：６１１．２３、実測値：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
（２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンジル）－Ｌ－セリンの合成
Figure 2022535879000028
標題の化合物を、化合物７を作製する手順に従って作製し、逆相Ｃ１８カラム（０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＡＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１４０ｍｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ：質量計算値 ５９７．２１、実測値 Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ８：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
２－（（３－クロロベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000029
化合物１００を、化合物５を調製する手順と同様の手順を使用して作製した。
（２－（（３－クロロベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチルベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000030
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミル－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（４８０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びＤ－セリン（３８９．５ｍｇ、３．７０７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（５．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（２０４ｍｇ、３．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却した。混合物を水中において０℃で滴下して加え、得られた粗製物を、逆相Ｃ１８カラム（０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＡＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（４６．７ｍｇ、８％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ８の質量計算値：６０７．１８、実測値：６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６４－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．９５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000031
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシ－５－メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－（ブロモメチル）ピリジン（２６２ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、４０ｍＬの氷水に滴下して加え、懸濁液を濾過し、ＤＭＦで洗浄して、白色固体として標題の化合物を得た（５００ｍｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６の質量計算値：４８４．５、実測値：４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000032
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－５－メチル－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤ－セリン（４３３．８ｍｇ、４．１２８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、酢酸（６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（２２７ｍｇ、３．６１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却し、続いて水中に０℃で滴下して加えた。得られた固体を、逆相Ｃ１８カラム（０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１５９ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ８の質量計算値：５７３．２１、実測値：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．０２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000033
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（３７３ｍｇ、２．１６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２．７０１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１３５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を４０ｍＬの氷水に滴下して加えた。懸濁液を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して、白色固体として５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒドを得た（５００ｍｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣＩＮＯ６の質量計算値：４１３．８１、実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2022535879000034
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２８４ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５９０．５ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を氷水（４０ｍＬ）中に滴下して加え、懸濁液を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して、白色固体として標題の化合物を得た（４００ｍｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６の質量計算値：５２８．９４、実測値：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５－クロロ－２－（（３－シアノベンジル）オキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000035
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）及びＤ－セリン（３１８ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（１６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、混合物を水中に０℃で滴下して加えた。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１５９ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ８の質量計算値：６１７．１６、実測値：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．１７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－３－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－（（（（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2022535879000036
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－５－アミノメチル－ピロリジン－２－オン（３４５ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、酢酸（４．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（１６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却した。混合物を水中において０℃で滴下して加えた。沈殿物を濾過し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。凍結乾燥後、標題の化合物を白色固体として得た（７８．２ｍｇ、収率１３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６の質量計算値：６２７．０８６、実測値：６２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）：８．４７－８．８９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．７４（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．３１－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ）
以下の化合物を、化合物２０２の調製の場合と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2022535879000037
以下の化合物を、化合物１０の調製において記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2022535879000038
５－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2022535879000039
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（クロロメチル）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（７９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、３０ｍＬの氷水に滴下して加えた。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、白色固体として標題の化合物を得た（３４０ｍｇ、収率３４．５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ６の質量計算値：５２９．９２８、実測値：５３０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５－クロロ－２－（（５－シアノピリジン－３－イル）メトキシ）－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000040
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（（４－クロロ－５－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤ－セリン（２４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（３．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（１２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、混合物を水中に０℃で滴下して加えた。沈殿物を濾過し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（５４ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ８の質量計算値：６１８．０２１、実測値：６１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）：９．０１－９．０５（ｍ，１Ｈ），８．９６－８．９９（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．５５（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
２－（（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2022535879000041
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノール［１６４６２８７－８５－５］（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４２２、１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にて０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相Ｃ１８カラム（０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ）／ＡＣＮ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（１５０ｍｇ、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ６の質量計算値：５７１．９６８、実測値：５７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（２－（（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンジル）－Ｄ－セリンの合成
Figure 2022535879000042
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２－（（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－５－クロロ－４－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤ－セリン（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（１．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷却した。混合物を水中において０℃で滴下して加えた。沈殿物を濾過し、続いて逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０～６０％ Ｈ２Ｏ（０．５％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。凍結乾燥後、標題の化合物を白色固体として得た（２８．６ｍｇ、収率１６％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ８の質量計算値：６６０．１７、実測値：６６１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）：９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１５－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．８９－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１生化学的タンパク質－タンパク質相互作用
化合物を、タンパク質－タンパク質相互作用アッセイにおいて試験して、それらがＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の細胞外ドメイン間で相互作用を特異的に遮断できるかどうかを決定した。タンパク質対の結合は、ビーズに基づく増幅発光近接ホモジニアスアッセイ（ＡＬＰＨＡ）プラットフォームを使用して測定される。各タンパク質対の結合は、ＡＬＰＨＡシグナルの増加をもたらすドナー及びアクセプタービーズの近接をもたらす。アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．００１５％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、０．１％のＢＳＡ中で実施される。アッセイにおける最終タンパク質濃度は、５ｎＭ（Ｈｉｓタグが付けられたＰＤ－Ｌ１）、５ｎＭ（ビオチン化ＰＤ－１）、１０μｇ／ｍｌ ＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ、１０μｇ／ｍｌ ＡＬＰＨＡアッセイドナービーズであった。２５℃で２時間のアッセイ反応時間の後、結合が測定された。結合の特異性は、Ｈｉｓタグが付けられ且つビオチン化されている不適切なタンパク質によるアッセイにおいて化合物を試験することによって決定された。アッセイにおいて使用される最終タンパク質濃度は、５ｎＭ、１０μｇ／ｍｌ ＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ、１０μｇ／ｍｌ ＡＬＰＨＡアッセイドナービーズであった。２５℃で２時間のアッセイ反応時間の後、結合が測定された。ＩＣ５０値は、用量反応曲線の４パラメーター式へのフィットから計算された。
結合の特異性は、Ｈｉｓタグが付けられ且つビオチン化されている不適切なタンパク質（ＥｒＢ３／ｈｅｒ３）によるアッセイにおいて化合物を試験することによって決定された。アッセイにおいて使用される最終タンパク質濃度は、５ｎＭ、１０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ、１０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイドナービーズであった。２５℃で２時間のアッセイ反応時間の後、結合が測定された。ＩＣ５０値は、用量反応曲線の４パラメーター式へのフィットから計算された。化合物は、それらがこのアッセイにおいてＥＣ５０＞２５μＭを示すか又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用と比較して刺激指数が３を超えたことを示す場合に特異的である。
Figure 2022535879000043
Figure 2022535879000044
実施例３：ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ＮＦＡＴレポーターアッセイ
化合物は、ＴＣＲ媒介性ＮＦＡＴ活性がＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１との結合によって阻害される機能的な同時培養レポーターアッセイにおいて試験された。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を遮断することにより、ＴＣＲシグナル伝達のＰＤ－１媒介性の鈍化が損なわれ、且つルシフェラーゼのＮＦＡＴ媒介性の転写を著しく増加させる。表面結合型抗ＣＤ３抗体及びＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞（人工抗原提示細胞、ａＡＰＣ－ＰＤ－Ｌ１）を、ＰＤ－１を過剰発現し且つＮＦＡＴ制御下でルシフェラーゼコンストラクトを発現するジャーカット細胞と１％のＦＢＳを含むＲＰＭＵアッセイ培地で混合し、直ちに化合物を含有するプレート上に播種した。次に、同時培養物を、３７℃、５％ ＣＯ２で２０時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ試薬を加え、プレートリーダーで発光を測定することにより評価される。データは、最小有効濃度（ＬＥＣ）として報告される。ＬＥＣ値は、細胞対照の平均値に標準偏差の３倍を足したものに用量反応曲線をフィットさせることから計算される。
開示される主題は、本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例により範囲が限定されるべきではない。実際に、記載されるものに加えて本開示の様々な変更形態が、上記及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）は、個々の参照（例えば、刊行物又は特許又は特許出願）の各々が、全ての目的のために全体として参照により具体的且つ個別に組み込まれることが示されるのと同程度に全体として及び全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022535879000045
    （その立体異性体若しくは互変異性形態、又はその薬学的に許容される塩を含む）
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ヘテロアルキル、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｏ－（６～１０員アリール）、Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、及び環から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換された環であり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル及び１つ以上のＦで置換されたＣ１～４アルキルから選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヘテロアルキルの各々は、任意選択により、Ｃ１～４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換され
    Ｃ３～６複素環は、任意選択により、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    ただし、Ｒ８及びＲ９が両方ともにＨではないことを条件とするか；
    又はＲ８及びＲ９を合わせて結合して、Ｃ１～６アルキル、オキソ、ＯＨ及びＣＯ２Ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６複素環を形成し；
    Ｒ１０は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、ＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    アリール及びヘテロアリールは、任意選択により、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル－ＣＯ－ＮＨＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ及びＳＯ２－Ｃ１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され；且つ
    Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択される）。
  2. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１１が、独立して、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６が、Ｃ１～４アルキル又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ６がＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ１１がＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、式（ｇ－１）
    Figure 2022535879000046
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ８がＨであり、且つＲ９が、ＯＨ及びＣＯ２Ｈで置換されたＣ１～６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ８及びＲ９を合わせて結合して、ＯＨ及びＣＯ２Ｈで置換されたＣ３～６複素環を形成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記Ｃ３～６複素環が、ピロリジンである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１０がＣＮであり、且つＸがＮである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１０がＨであり、且つＸがＮである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＩＣ５０が、５μＭ以下である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、
    Figure 2022535879000047
    Figure 2022535879000048
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2022535879000049
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、且つ少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物。
  15. 必要とする哺乳動物における感染又は癌の予防又は治療における同時の、別々の又は逐次の使用のための組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む組み合わせ医薬であって、前記第１の化合物が、前記第２の化合物と異なり、前記第１の化合物が、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩又は請求項１４に記載の医薬組成物であり、且つ前記第２の化合物が、前記感染又は癌に対して活性な成分である組み合わせ医薬。
  16. 前記第２の化合物が、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び他のＨＢＶ薬物からなる群から選択されるＨＢＶ阻害剤である、請求項１５に記載の組み合わせ医薬。
  17. 前記第２の化合物が、化学療法剤、細胞傷害性薬剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍薬、及び抗増殖性薬剤からなる群から選択される抗癌剤である、請求項１５に記載の組み合わせ医薬。
  18. 医薬としての使用のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物、又は請求項１５～１７のいずれか一項に記載の製品。
  19. 必要とする対象における感染性疾患、より具体的には細菌性、ウイルス性又は真菌性感染性疾患、より具体的にはウイルス性感染性疾患の予防又は治療における使用のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物、又は請求項１５～１７のいずれか一項に記載の製品。
  20. 癌の治療における使用のための、より具体的には必要とする対象における癌細胞の成長、増殖又は転移を阻害するための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物、又は請求項１５～１７のいずれか一項に記載の製品。
  21. 前記化合物、薬学的に許容される塩、医薬組成物又は製品が、免疫チェックポイント阻害剤として、より具体的にはＰＤＬ１チェックポイント阻害剤として使用される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物、又は請求項１５～１７のいずれか一項に記載の製品。
  22. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2022535879000050
    を、式（ＩＩＩ）のアミン
    Figure 2022535879000051
    と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させることを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＸが、本明細書で定義されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス。
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