BR102018007822A2 - composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição - Google Patents

composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição Download PDF

Info

Publication number
BR102018007822A2
BR102018007822A2 BR102018007822-4A BR102018007822A BR102018007822A2 BR 102018007822 A2 BR102018007822 A2 BR 102018007822A2 BR 102018007822 A BR102018007822 A BR 102018007822A BR 102018007822 A2 BR102018007822 A2 BR 102018007822A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
independently
cycloalkyl
heterocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BR102018007822-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Evangelos Aktoudianakis
Todd Appleby
Aesop Cho
Zhimin Du
Michael Graupe
Juan A. Guerrero
Salman Jabri
Lateshkumar Thakorlal Lad
Paulo A. Machicao Tello
Jonathan William Medley
Samuel E. Metobo
Prasenjit Kumar Mukherjee
Devan Naduthambi
Gregory Notte
Eric Q. Parkhill
Scott Preston Simonovich
Barton W. Phillips
Chandrasekar Venkataramani
Neil H. Squires
William J. Watkins
Peiyuan Wang
Kin Shing Yang
Jie Xu
Christopher Allen Ziebenhaus
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of BR102018007822A2 publication Critical patent/BR102018007822A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

são descritos compostos de acordo com a fórmula (i), métodos de uso de referidos compostos sozinhos ou em combinação com agentes adicionais e composições de referidos compostos para o tratamento de câncer.

Description

(54) Título: COMPOSTO, MÉTODOS PARA INIBIR PD-1, PD-L1 E/OU INTERAÇÃO DE PD-1/PD-L1 E PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT PARA TRATAMENTO DE OU PREVENÇÃO DE CÂNCER OU UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO (51) Int. Cl.: C07D 401/14; C07D 401/12; C07D 213/85; A61K 31/44; A61P 35/02; (...).
(30) Prioridade Unionista: 17/05/2017 US 62/507678; 20/04/2017 US 62/488017.
(71) Depositante(es): GILEAD SCIENCES, INC..
(72) lnventor(es): EVANGELOS AKTOUDIANAKIS; TODD APPLEBY; AESOP CHO; ZHIMIN DU; MICHAEL GRAUPE; JUAN A. GUERRERO; SALMAN JABRI; LATESHKUMAR THAKORLAL LAD; PAULO A. MACHICAO TELLO; JONATHAN WILLIAM MEDLEY; SAMUEL E. METOBO; PRASENJIT KUMAR MUKHERJEE; DEVAN NADUTHAMBI; GREGORY NOTTE; ERIC Q. PARKHILL; SCOTT PRESTON SIMONOVICH; BARTON W. PHILLIPS; CHANDRASEKAR VENKATARAMANI; NEIL H. SQUIRES; WILLIAM J. WATKINS; PEIYUAN WANG; KIN SHING YANG; JIE XU; CHRISTOPHER ALLEN ZIEBENHAUS.
(57) Resumo: São descritos compostos de acordo com a fórmula (I), métodos de uso de referidos compostos sozinhos ou em combinação com agentes adicionais e composições de referidos compostos para o tratamento de câncer.
1/908 “COMPOSTO, MÉTODOS PARA INIBIR PD-1, PD-L1 E/OU INTERAÇÃO DE PD-1/PD-L1 E PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, KIT PARA TRATAMENTO DE OU PREVENÇÃO DE CÂNCER OU UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO” REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELATIVO [001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 (e) do
Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 62/488.017, depositado em 20 de abril de 2017 e Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 62/507.678, depositado em 17 de maio de 2017, que são incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO [002] A presente descrição refere-se geralmente a compostos úteis como inibidores da interação PD-1, PD-L1 ou PD-1/PD-L1. São aqui fornecidos compostos, composições compreendendo tais compostos e métodos para o seu uso.
FUNDAMENTOS [003] A morte programada-1 (CD279) é um receptor nas células T que demonstrou suprimir os sinais de ativação do receptor da célula T quando ligado por um dos seus ligantes, ligante de morte programada 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) ou PD-L2 (CD273, B7-DC). Quando as células T que expressam PD-1 contactam as células que expressam os seus ligantes, as atividades funcionais em resposta a estímulos antigênicos, incluindo proliferação, secreção de citoquinas e citotoxicidade, são reduzidas. As interações de ligantes PD-l/PD regulam negativamente as respostas imunes durante a resolução de uma infecção ou tumor ou durante o desenvolvimento de autotolerância. A estimulação antigênica crônica, como a que ocorre durante a doença tumoral ou infecções crônicas, resulta em células T que expressam níveis elevados de PD-1 e são disfuncionais em relação à atividade frente ao antígeno crônico. Isso é denominado “exaustão de células T.” As
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 7/964
2/908 células B também exibem supressão e “exaustão” do ligante PD-l/PD.
[004] O bloqueio da ligação PD-1/PD-L1 utilizando anticorpos para
PD-L1 mostrou restaurar e aumentar a ativação de células T em muitos sistemas. Pacientes com câncer avançado se beneficiam da terapia com um anticorpo monoclonal para PD-L1. Modelos animais pré-clínicos de tumores e infecções crônicas mostraram que o bloqueio da via PD-1/PD-L1 por anticorpos monoclonais pode aumentar a resposta imunológica e resultar na rejeição do tumor ou no controle da infecção. A imunoterapia antitumoral através do bloqueio de PD-1/PD-L1 pode aumentar a resposta imunológica terapêutica a vários tumores histologicamente distintos.
[005] A interferência com a interação PD-1/PD-L1 também mostrou atividade aumentada de células T em sistemas de infecção crônica. A infecção crônica por vírus da coriomeningite linfocitária de camundongos também apresenta uma depuração melhorada do vírus e uma imunidade restaurada com bloqueio da PD-L1. Camundongos humanizados infectados com HIV-1 mostram proteção intensificada contra viremia e esgotamento viral de células T CD4+. O bloqueio de PD-1/PD-L1 através de anticorpos monoclonais contra PD-L1 pode restaurar a funcionalidade específica de antígeno in vitro para células T de pacientes com HIV, pacientes com HCV ou HBV.
[006] Assim, agentes que bloqueiam a interação PD-1, PD-L1 e/ou
PD-1/PD-L1 são desejados. Os agentes de molécula pequena que bloqueiam ou inibem a interação PD-1, PD-L1 e/ou PD-1/PD-L1 são particularmente desejados. Verificou-se compostos de molécula pequena que têm atividade como inibidores de PD-1, PD-L1 ou inibidores da interação de PD-1 com PDL1 e assim podem ser úteis para tratar pacientes tendo câncer.
SUMÁRIO [007] A presente descrição proporciona um composto de fórmula (I):
rW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 8/964
3/908 em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-óCicloalquilaCs.g;
em que cada grupo alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC26, alquinilenoC2-6,
Figure BR102018007822A2_D0001
em que cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 9/964
4/908 arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
em que
RN é independentemente -alquilaCi^NR^2, -OalquilCi. 6NR'R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilCi_6NR1R2, -alquilCi. 6C(O)NR'R2, -OalquilC|_6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi. 6NR'R2, -alquilCi_6ORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0002
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 10/964
5/908
C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e alquilCi-óCicloalquilaCg.g;
em que cada alquila, alquenila ou alquimia é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaCg.g;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi_6NR1R2, -alquilCi_6OalquilCi_6NR1R2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilCi_6N+R1R2R3, -SalquilCi_6R1R2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uNRc(CH2)uP(O)(ORc)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa) ou
CD em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re, (CH2)qORa ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1, 2 ou 3;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 11/964
6/908
RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi. 6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6NRaRb, -alquilCi eOH, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi ^cicloalquilaCs s;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila, - AlquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-ôarila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.óheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 12/964
7/908
-NRaRb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi_6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi_6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi_6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi_6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 13/964
8/908 de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -ciano alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, alquila-Ci_6, -alquilazCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[008] A presente descrição proporciona ainda um composto de fórmula (I):
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 14/964
9/908 em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-óCicloalquilaCs.g;
em que cada grupo alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, |—(CR3R4)nf^^'(CRJR4)m—| |—(CR3^)^——(CR3R4)117-|.
em que cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4;
desde que quando ArE e Arw sejam fenila opcionalmente substituído e o outro fenila opcionalmente substituído ou 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina opcionalmente substituído e um de LE e Lw seja CH2O-, -CH2CH2-, - CHCH e -C(O)N-; então o outro de LE e Lw é uma ligação, -O- ou -CH2O- da fórmula Ar-CFLO-Q;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 15/964
10/908
ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3.8 e RN;
em que cada alquila, alquenila, alquimia, é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.8;
em que
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. 6ORa, ou;
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
desde que pelo menos um de Ll, V e L2 seja diferente de uma ligação;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 16/964
11/908 alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e alquilCi-óCicloalquilaCg.g;
em que cada alquila, alquenila ou alquimia é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
(,ΝΗ'Η2, -OalquilC|_6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|_6N+R'R2R3, -SalquilC|_6R'R2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NR^OzalquilCi-eNR^2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uNRc (CH2)uP(O)(ORc)2(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
o anel B independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re, (CH2)qORa ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; u é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 17/964
12/908 z é 0, 1, 2 ou 3;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6NRaRb, -alquilCi_6, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8;
contanto que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio e quando cada um de V2 e L3 for uma ligação e p for 0, então (i) nenhum de LE ou Lw é uma ligação ou (ii) o anel B não é um heteroarila fundido de 5, 6 membros, em que o anel de 5 membros do heteroarila fundido é ligado ao correspondente QE ou Qw;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6-cicloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, - AlquilCi eheterociclila, -alquiKZFóORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 18/964
13/908 em que cada alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi_6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi_6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquilCi-óarila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.6-heterociclila, -alquilC2_6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquilCi-óarila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.6-heterociclila, - alquilC2_6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 19/964
14/908 ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -alcano-Ci_6, -cicloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,_6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilC|_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -alquilCi-óarila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilC|_6NRfRg, C(O)NRfRg, -alquilC,_6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e -alquilCi. 6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 20/964
15/908 [009] A presente descrição proporciona ainda um composto de fórmula (I):
rW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente um cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -ΝΟ2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -alcanoCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8; e em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC26, alquinilenoC2-6,
Figure BR102018007822A2_D0003
em que cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila; em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, -ORa, -N3, NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 21/964
16/908 heteroarila, heterociclila e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquimia, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OcianoalquilaCi_6, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCg.g; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|_6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|_6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilC|_6NR'R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0004
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 22/964
17/908
OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e alquilCi-óCicloalquilaCg.g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquimia é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. 6NR'R2, -OalquilC|_6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|_6N+R'R2R3, -SalquilC|_6R'R2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, (CHzXSChNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NR^OzalquilCi-eNR^2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
- V2-(CRcRd)p-L3-Q-(T)z.
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 23/964
18/908 de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi_6OH,
-cicloalquilaC3_8 e -alquilaCi-3-cicloalquilaC3_8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-óCs-scicloalquila;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 24/964
19/908
3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi_6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi_6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi_6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi_6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 25/964
20/908 opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianolquila-Ci_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -alquila-Ci_6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg,
-NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e -alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em uma forma de realização da fórmula (I), ArE e Arw são anéis bicíclicos opcionalmente substituídos, em que nenhum é um anel 5,6aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 26/964
21/908 uma forma de realização da fórmula (I), o LE e o Lw são -O-. Em uma forma de realização da fórmula (I), o LE e o Lw são -Q-O-CH2-Ar-. Em uma forma de realização da fórmula (I), cada um de ArE, Arw, QE e Qw é monocíclico, desde que pelo menos dois sejam heteroarila e nenhum de RE e Rw seja um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em uma forma de realização da fórmula (I), pelo menos um L é uma ligação e nenhum de ArE, Arw, QE, QW, RE e Rw é um anel 5,6aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em uma forma de realização da fórmula (I), ocorre pelo menos um dos seguintes: a) ambos ArE e Arw são anéis bicíclicos opcionalmente substituídos, em que nenhum é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído; ou ambos LE e Lw são -O-; b) LE e Lw são -Q-OCH2-Ar-; c) cada um de Ari;, Arw, QE e Qw é monocíclico, desde que pelo menos dois sejam heteroarila e nenhum de RE e Rw seja um anel 5,6aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído; ou d) pelo menos um L é uma ligação e nenhum de Ari;, Arw, QE, QW, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[0011] A presente descrição proporciona um método de inibição de
PD-1, PD-L1 e/ou da interação PD-1/PD-L1 compreendendo a administração de um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um paciente em necessidade do mesmo.
[0012] A presente descrição proporciona um método de tratamento de câncer compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0013] Uma forma de realização proporciona o uso de um composto
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 27/964
22/908 de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de câncer ou uma condição em um paciente que seja suscetível a tratamento inibindo PD-1, PD-L1 ou a interação PD-1/PD-L1 compreendendo a administração do dito composto de fórmula (I) ao dito paciente em necessidade do mesmo.
[0014] Em uma forma de realização, é proporcionado um método para tratar um câncer, em que o câncer é câncer do pâncreas, câncer da bexiga, câncer colorretal, câncer da mama, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer do SNC, câncer do cérebro, câncer dos ossos, sarcoma dos tecidos moles, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do cólon, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fórmula (I) ou um seu sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade do mesmo.
[0015] Em uma forma de realização, é proporcionado um método para tratar um câncer ou uma condição em um paciente que seja suscetível a tratamento inibindo a interação PD-1, PD-L1 ou a interação PD-1/PD-L1 selecionada de câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer colorretal, câncer da mama, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer do colo do útero, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer do SNC, câncer do cérebro, câncer do osso sarcoma de tecido, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de pequenas células e câncer do cólon compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 28/964
23/908 estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo ainda pelo menos um agente anticancerígeno adicional ou terapia selecionada de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia e terapia de ressecção, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0016] Em uma forma de realização, é proporcionado um método para tratar HBV, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou seu tautômero farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade do mesmo.
[0017] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de câncer ou uma condição em um paciente selecionado de linfoma, mieloma múltiplo e leucemia. Outras doenças ou condições que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B e linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
[0018] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente anticancerígeno adicional selecionado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab., pembrolizumab e ipilimumab.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 29/964
24/908 [0019] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um inibidor adicional de ponto de verificação selecionado de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab e ipilimumab.
[0020] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0021] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente anticancerígeno adicional e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um agente terapêutico adicional adequado para o tratamento de uma infecção por HBV e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um kit que inclui um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, um rótulo e/ou instruções para uso do composto no tratamento de câncer ou uma doença ou condição mediada por PD-1, atividade de PD-L1 ou a interação de PD-1/PD-L1.
[0024] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 30/964
25/908 um kit que inclui um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos, um agente anticancerígeno adicional, uma etiqueta (s) e/ou instruções para uso do(s) composto(s) no tratamento de uma doença ou condição mediada por PD-1, atividade de PD-L1 ou interação de PD-l/PDLl.
[0025] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona artigos de fabricação que incluem um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um recipiente. Em uma forma de realização, o recipiente pode ser um frasco, recipiente, ampola, seringa pré-carregada ou um saco intravenoso.
[0026] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) para uso em terapia.
[0027] Em outra forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições [0028] Como usado na presente descrição, as seguintes palavras e frases são geralmente destinadas a ter os significados como definidos abaixo, a menos que expressamente indicado em contrário ou o contexto em que eles são usados indica o contrário.
[0029] A descrição seguinte apresenta métodos exemplificativos, parâmetros e semelhantes. Deve ser reconhecido, no entanto, que tal descrição não pretende ser uma limitação ao escopo da presente descrição, mas é, ao contrário, fornecida como uma descrição de formas de realização exemplificati vas.
[0030] Como utilizado na presente descrição, as seguintes palavras, expressões e símbolos são geralmente destinados a ter os significados como
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 31/964
26/908 definidos abaixo, exceto na medida em que o contexto em que eles são usados indique o contrário.
[0031] Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de afixação para um substituinte. Por exemplo, C(O)NH2 é afixado através do átomo de carbono. Um traço na frente ou no final de um grupo químico é uma questão de conveniência; grupos químicos podem ser representados com ou sem um ou mais traços sem perder seu significado comum. A menos que quimicamente ou estruturalmente exigido, nenhuma direcionalidade é indicada ou implícita pela ordem em que um grupo químico é escrito ou nomeado.
[0032] Uma linha sinuosa em um grupo químico, como mostrado abaixo, por exemplo, A °H indica um ponto de afixação, isto é, mostra a ligação quebrada pela qual o grupo é ligado a outro grupo descrito.
[0033] O prefixo “Cu-v” indica que o grupo a seguir possui de u a v átomos de carbono. Por exemplo, “alquilaCi-ó” indica que o grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.
[0034] A referência a “cerca de” um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) formas de realização que são direcionadas para esse valor ou parâmetro per se. Em certas formas de realização, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ± 10%. Em outras formas de realização, o termo “cerca de” inclui a quantidade indicada ±5%. Em certas outras formas de realização, o termo cerca de inclui a quantidade indicada ±1%. Além disso, o termo “sobre X” inclui a descrição de “X”. Além disso, as formas singulares “um” e “o” incluem referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “o composto” inclui uma pluralidade de tais compostos e a referência a “o ensaio” inclui referência a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 32/964
27/908 um ou mais ensaios e seus equivalentes conhecidos dos habilitados na técnica. [0035] O termo “substituído” significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado é substituído por um ou mais substituintes além do hidrogênio, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. O um ou mais substituintes incluem, mas não estão limitados a, alquila, alquenila, alquinila, alcoxi, acila, amino, amido, amidino, arila, azido, carbamoil, carboxila, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinila, ácido sulfônico, alquilssulfonila, tiocianato, tiol, tiona ou combinações dos mesmos. Polímeros ou estruturas indefinidas semelhantes chegaram definindo substituintes com outros substituintes anexados ad infinitum (por exemplo, um arila substituído tendo um alquila substituído que é ele próprio substituído com um grupo arila substituído, que é ainda substituído por um grupo heteroalquila substituído, etc.) não se destina a inclusão aqui. Salvo indicação em contrário, o número máximo de substituições em série nos compostos aqui descritos é três. Por exemplo, substituições em série de grupos arila substituídos com dois outros grupos arila substituídos são limitados a arila substituído (aril substituído(aril substituído)). Do mesmo modo, as definições anteriores não se destinam a incluir padrões de substituição não permitidos (por exemplo, metila substituído com 5 átomos de flúor ou grupos heteroarila tendo dois átomos de anel de oxigênio adjacentes). Tais padrões de substituição inadmissíveis são bem conhecidos do técnico habilitado. Quando usado para modificar um grupo químico, o termo “substituído” pode descrever outros grupos químicos definidos aqui. Por exemplo, o termo “arila substituído” inclui, mas não está limitado a, “alquilarila”. A menos que especificado de outro modo, quando um grupo é descrito como opcionalmente substituído, quaisquer substituintes do grupo são eles próprios não substituídos.
[0036] Um grupo “substituído” também inclui formas de realização
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 33/964
28/908 nas quais um substituinte mono-radical é ligado a um único átomo do grupo substituído (por exemplo, formando uma ramificação) e também inclui formas de realização nas quais o substituinte pode ser um grupo de ligação di-radical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, formando assim um anel fundido no grupo substituído.
[0037] “Alquilo” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonatos saturada não ramificada ou ramificada. Como aqui utilizado, alquila tem 1 a 20 átomos de carbono (isto é, alquilaCi.20), 1 a 8 átomos de carbono (isto é, alquilaCi.g), 1 a 6 átomos de carbono (isto é, alquilaCi e) ou 1 a 4 átomos de carbono (isto é, alquilaCi.4). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3-metilpentila. Quando um resíduo alquila com um número específico de carbonos designado por nome químico ou identificado por fórmula molecular, todos os isômeros posicionais tendo esse número de carbonos podem ser abrangidos; assim, por exemplo, “butila” inclui n-butila (isto é, -(CH^CHa), sec-butila (isto é, CHXCHajCHaCHa), isobutila (isto é, -CHaCH^CHa^) e terc-butila (isto é, C(CHa)3); e “propila” inclui n-propila (isto é, -(CI^hCHa) e isopropila (isto é, -CH(CH3)2).
[0038] “Alquenila” refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e tendo de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquenilaC2-2o), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquenilaC2s), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alquenilaC2-6) ou 2 a 4 átomos de carbono (isto é, alquenilaC2-4)· Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, butadienila (incluindo 1,2-butadienila e 1,3-butadienila).
[0039] “Alquinila” refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo de 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquinilaC2-20), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, alquinilaC2s), 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alquinilaC2-6) ou 2 a 4 átomos de carbono
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 34/964
29/908 (isto é, alquinilaC2-4)· O termo “alquinila” também inclui aqueles grupos tendo uma ligação tripla e uma ligação dupla.
[0040] “Alcoxi” refere-se ao grupo “alquil-O-“ ou “-O-alquila”.
Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi e 1,2-dimetilbutoxi.
[0041] “Haloalcoxi” refere-se a um grupo alcoxi como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio.
[0042] “Amino” refere-se ao grupo -NRyRz, em que Ry e Rz são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0043] “Arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático monoradical ou di-radical tendo um único anel (por exemplo, monocíclico) ou múltiplos anéis (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) incluindo sistemas de anel fundido, em que um ou mais anéis fundidos são total ou parcialmente insaturados. Como aqui utilizado, o arila tem 6 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, arila C6-20), 6 a 12 átomos no anel de carbono (isto é, arila C6-12) ou 6 a 10 átomos no anel de carbono (isto é, arila Cô-io)· Exemplos não limitativos de grupos arila, como aqui utilizados, incluem fenila, naftila, fluorenila, indanila, tetra-hidroindanila e antrila. O arila, no entanto, não abrange nem se sobrepõe de qualquer forma com o heteroarila definido abaixo. Se um ou mais grupos arila estiverem fundidos com um anel heteroarila, o sistema de anéis resultante é heteroarila. A classificação de mono- ou di-radical indica se o grupo arila termina a cadeia (mono-radical) ou se está dentro de uma cadeia (di-radical). A definição acima não exclui substituintes adicionais no grupo arila. Por exemplo, como aqui utilizado, o grupo arila em “A-aril-B” é um di-radical enquanto que o grupo arila em “AB-arila” é mono-radical, embora possam estar presentes substituintes
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 35/964
30/908 adicionais em cada grupo arila.
[0044] O termo “alquilsulfinila” refere-se ao grupo -SO-alquila, em que alquila é como definido acima e inclui grupos alquila opcionalmente substituídos como também definidos acima.
[0045] O termo “alquilssulfonila” refere-se ao grupo -SO2-alquila, em que alquila é como definido acima e inclui grupos alquila opcionalmente substituídos como também definidos acima.
[0046] “Cicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico saturado ou parcialmente saturado com um único anel ou múltiplos anéis incluindo sistemas de anel espiro, em ponte e espiro. Como aqui utilizado, o cicloalquila tem de 3 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, cicloalquilaC3_2o), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, cicloalquilaC3_i2), 3 a 10 átomos de carbono no anel (isto é, cicloalquilaC3_io), 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, cicloalquilaCs-g) ou 3 a 6 átomos de carbono no anel (isto é, cicloalquilaC3_6). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0047] Como aqui utilizado, o termo “grupo cicloalquenila” significa o grupo carbocíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla.
[0048] “Cianoalquila” refere-se a um grupo alquila substituído com ciano (CN).
[0049] “Halogênio” ou “halo” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[0050] O termo “haloalquila” refere-se a um radical mono-radical ou di-radical tendo os átomos de carbono indicados do grupo alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CHFCH2F, -CF2-, -CHF- e semelhantes. Similarmente, o termo “haloalcoxi”, por exemplo, -O-haloalquilaCi.3, refere-se a um grupo alcoxi, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por um halogênio. Exemplos de grupos haloalcoxi incluem -OCH2F, -OCHF2, -OCF3,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 36/964
31/908
-OCH2CF3, -OCHFCH2F e semelhantes. Um habilitado na técnica está ciente de que definições semelhantes aplicam-se aos análogos alquenila e alquinila (por exemplo, haloalquenilaC2-4, -O-haloalquinilaC2-4) do acima.
[0051] “Heteroalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são, cada um independentemente, substituídos pelo mesmo grupo ou grupo diferente heteroatômico. O termo “heteroalquila” inclui uma cadeia saturada não ramificada ou ramificada tendo carbono e heteroátomos. A título de exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de carbono podem ser substituídos independentemente pelo mesmo ou diferente grupo heteroatômico. Grupos heteroatômicos incluem, mas não estão limitados a, -NR-, -O-, -S-, -SO-, SO2e semelhantes, em que R é H, alquila, arila, cicloalquila, heteroalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído. Exemplos de grupos heteroalquila incluem -OCH3, -CH2OCH3, SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3 e -CH2NRCH3, em que R é hidrogênio, alquila, arila, arilalquila, heteroalquila ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Como aqui utilizado, heteroalquila inclui 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono; e 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos ou 1 heteroátomo.
[0052] “Heteroarila” refere-se a um grupo aromático mono- ou diradical que tem um único anel, anéis múltiplos ou anéis múltiplos condensados, com um ou mais heteroátomos no anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O termo inclui sistemas de anéis fundidos em que um ou mais anéis fundidos são total ou parcialmente insaturados. Como aqui usado, heteroarila incluem 1 a 20 átomos de carbono no anel (isto é, heteroarila C1.20), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto é, heteroarila C3.12) ou de 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto é, heteroarila C3.12); e 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos no anel, 1 a 2 heteroátomos no anel ou 1 heteroátomo no anel
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 37/964
32/908 independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitativos de grupos heteroarila incluem pirimidinila, purinila, piridila, piridazinila, benzotiazolila, benzodioxanila, indolinila e pirazolila. A classificação de mono- ou di-radical indica se o grupo heteroarila termina a cadeia (mono-radical) ou se está dentro de uma cadeia (di-radical). A definição acima não exclui substituintes adicionais no grupo heteroarila. Por exemplo, o grupo heteroarila em “A-heteroaril-B” é um di-radical, enquanto o grupo heteroaril em “A-B-heteroaril” é mono-radical, embora possam estar presentes substituintes adicionais em cada grupo heteroarila. O heteroarila não abrange ou se sobrepõe ao arila como definido acima.
[0053] “Heterocicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico saturado ou insaturado, com um ou mais heteroátomos do anel selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um heterocicloalquila pode ser um anel simples ou múltiplos anéis, em que os múltiplos anéis podem ser fundidos, ligados por ponte ou espiro. Como aqui utilizado,
heterocicloalquila tem 2 a 20 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC2-2o), 2 a 12 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC2-i2), 2 a 10 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC2-io)2, 2 a 8 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC2-8), 3 a 12 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC3_i2), 3 a 8 átomos de carbono no anel (isto z e,
heterocicloalquilaC3_8) ou 3 a 6 átomos de carbono do anel (isto z e,
heterocicloalquilaC3_6); tendo 1 a 5 heteroátomos no anel, 1 a 4 heteroátomos no anel, 1 a 3 heteroátomos no anel, 1 a 2 heteroátomos no anel, ou 1 heteroátomo de anel independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, oxetanila, dioxolanila, azetidinila e morfolinila. Como aqui utilizado, o termo “heterocicloalquila em ponte” refere-se a uma porção cíclica de quatro a dez membros ligada a dois átomos não adjacentes
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 38/964
33/908 do heterocicloalquila com um ou mais (por exemplo, 1 ou 2) grupos cíclicos de porções cíclicas de quatro a dez membros tendo pelo menos um heteroátomo, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como aqui utilizado, o heterocicloalquila em ponte inclui sistemas em anel bicíclicos e tricíclicos. Também aqui utilizado, o termo “espiro-heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel no qual um heterocicloalquila de três a dez membros tem um ou mais anéis adicionais, em que um ou mais anel adicional(ais) é(são) cicloalquila de três a dez membros ou heterocicloalquila de três a dez membros, em que um único átomo de um ou mais anel adicional(ais) também um átomo heterocicloalquila de três a dez membros. Exemplos de espiro-heterocicloalquila incluem sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos, tais como, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanila, 2-oxa-6azaspiro[3.4]octanila e 6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptanila.
[0054] O termo “heterociclila”, “heterociclo” ou “heterocíclico” refere-se a um grupo saturado ou insaturado mono-radical ou di-radical tendo um único anel ou vários anéis condensados, tendo de 3 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 heteroátomos ou de 1 a 4 heteroátomos, selecionados de nitrogênio, enxofre, fósforo e/ou oxigênio dentro do anel. Quando o grupo não termina a molécula, é um di-radical e é interpretado como tal, isto é, também dito como heterociclileno ou heterocicleno.
[0055] Grupos “heterociclila” exemplificativos incluem, mas não se limitam a, pirrolidin-2-ona, azetidina, piperidina, pirrolidina, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]piridina, morfolina, piperazina-2-ona, 2,6-diazaspir [3.3]heptano, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-7-ona, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-6-ona, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-3-ona, 2,9-diazaspiro[5,5]undecan-l-ona, 1,7diazaspiro[3.5]nonan-2-ona, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-ona, piperazina, 2azaspiro[3.3]heptano e 2-azabiciclo[2.2.2]octano.
[0056] O termo “heterociclila” inclui grupos heterocicloalquenila (isto é, o grupo heterociclila tendo pelo menos uma ligação dupla), grupos
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 39/964
34/908 heterociclila ligados por pontes, grupos heterociclila fundidos e grupos espiroheterociclila. Um heterociclila pode ser um anel único ou múltiplos anéis em que os múltiplos anéis podem ser fundidos, ligados por ponte ou espiro. Qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo é considerado um heterociclila, independentemente da ligação (isto é, pode ser ligado através de um átomo de carbono ou um heteroátomo). Além disso, o termo heterocíclico pretende abranger qualquer anel não aromático contendo pelo menos um heteroátomo, cujo anel pode ser fundido a um anel arila ou heteroarila, independentemente da ligação ao restante da molécula. Um heterociclila pode conter um ou mais grupos oxo e/ou tioxo.
[0057] “Acila” refere-se a um grupo -C(=O)R, em que R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroalquila ou heteroarila; cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído, como aqui definido. Exemplos de acila incluem formila, acetila, ciclohexilcarbonila, ciclohexilmetilcarbonila e benzoíla.
[0058] O termo “N-alquilado” significa que um grupo alquila é substituído por um dos átomos de hidrogênio de uma amina monossubstituído ou um grupo amina dissubstituído ou um grupo amina trissubstituído. Quando a alquilação está em um grupo amina trissubstituído, é gerado um sal alcônio, isto é, é gerada uma carga positiva no átomo de nitrogênio. N-alquilação é comumente associada à substituição de alquila em um átomo de nitrogênio do anel.
[0059] O termo “oxo’ refere-se a um grupo =O.
[0060] O termo “carboxi” refere-se a um grupo -C(O)-OH.
[0061] O termo “éster” ou “éster carboxílico” refere-se ao grupo C(O)OR, onde R é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, que pode ser opcionalmente adicionalmente substituído, por exemplo, por alquila, alcoxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou -SOnRf, em que Rf é alquila, arila ou heteroarila e n é 0, 1 ou 2.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 40/964
35/908 [0062] O termo “amino substituído” refere-se ao grupo -NRR, onde cada R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído ou um grupo como descrito ou exemplificado aqui ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) como aqui descrito ou exemplificado, que também pode ser opcionalmente substituído.
[0063] O termo “amido” refere-se ao grupo -C(O)NRR, onde cada R é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído ou um grupo como descrito ou exemplificado aqui ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) como aqui descrito ou exemplificado, que também pode ser opcionalmente substituído.
[0064] O termo “sulfóxido” refere-se a um grupo -OR, no qual R é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0065] O termo “sulfona” refere-se a um grupo -SO2R, em que R é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0066] Como aqui utilizado, os termos “alquilcicloalquila”, “alquilarila”, “alquil-heteroarila” e “alquil-heterociclila” pretendem referir-se a um grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila que se liga ao restante da molécula através de uma porção alquila, os termos “alquila”, “cicloalquila”, “arila”, “heteroarila” e “heterociclila” são como aqui definidos. Grupos alquilarila exemplificativos incluem benzila, fenetila e semelhantes.
[0067] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou a circunstância subsequentemente descrito(a) pode ou não ocorrer e que a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 41/964
36/908 descrição inclui casos em que o evento ou a circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0068] Certos nomes químicos alternativos comumente usados podem ser usados. Por exemplo, um grupo divalente como um grupo divalente “alquila”, um grupo divalente “arila”, etc., também pode ser dito como um grupo “alquileno” ou um grupo “alquilenila”, um grupo “arileno” ou um grupo “arilenila”, respectivamente. Também, a menos que indicado explicitamente de outro modo, onde combinações de grupos são aqui ditas como uma porção, por exemplo, arilalquila, o último grupo mencionado contém o átomo pelo qual a porção está ligada ao resto da molécula.
[0069] Onde um grupo é representado por uma ligação, múltiplos grupos adjacentes, sejam iguais ou diferentes, quando representados por títulos, constituem uma ligação simples. Por exemplo, o grupo “-ΐΛν1-!?-” constitui uma ligação simples se cada um dos L1, V1 e L2 for uma ligação.
[0070] Quando um dado grupo (porção) é aqui descrito como estando ligado a um segundo grupo e o local de ligação não é explícito, o grupo dado pode estar ligado a qualquer local disponível do grupo dado ou a qualquer local disponível do segundo grupo. Por exemplo, um “fenila substituído por alquila”, em que os locais de ligação não são explícitos, pode ter qualquer local disponível do grupo alquila ligado a qualquer local disponível do grupo fenila. A este respeito, um “sítio disponível” é um sítio do grupo no qual o hidrogênio do grupo pode ser substituído por um substituinte.
[0071] Entende-se que em todos os grupos substituídos acima definidos, os polímeros que chegam definindo substituintes com outros substituintes a si próprios (por exemplo, arila substituído tendo um grupo arila substituído como um substituinte que é ele próprio substituído com um grupo arila substituído, etc.) não são destinados para inclusão aqui. Também não estão incluídos números infinitos de substituintes, os substituintes sejam iguais ou diferentes. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 42/964
37/908 três. Cada uma das definições acima é assim restringida por uma limitação que, por exemplo, grupos arila substituídos são limitados a arila substituído(arila substituído)-arila substituído.
[0072] “Isômeros” são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Os isômeros incluem estereoisômeros, enantiômeros e diastereoisômeros.
[0073] “Estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas na maneira como os átomos são arranjados no espaço.
[0074] Enantiômeros são um par de estereoisômeros que são imagens espelhadas não superponíveis entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O termo (+) é usado para designar uma mistura racêmica, quando apropriado.
[0075] “Diastereoisômeros” são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens-espelho um do outro.
[0076] Os compostos da descrição podem possuir um ou mais centros assimétricos e podem ser produzidos como uma mistura racêmica ou como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais. O número de estereoisômeros presentes em qualquer composto dado de uma dada fórmula depende do número de centros assimétricos presentes (existem 2n estereoisômeros possíveis em que n é o número de centros assimétricos). Os estereoisômeros individuais podem ser obtidos resolvendo uma mistura racêmica ou não racêmica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese ou por resolução do composto por meios convencionais. Os estereoisômeros individuais (incluindo os enantiômeros individuais e os diastereoisômeros) bem como a mistura racêmica e não racêmica de estereoisômeros são abrangidos no escopo da presente descrição, os quais se destinam a ser representados pelas estruturas desta descrição, salvo indicação em contrário específica.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 43/964
38/908 [0077] A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Um composto resolvido cuja configuração absoluta é desconhecida pode ser designado como (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotativo) que gira o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio.
[0078] Alguns dos compostos existem como isômeros tautoméricos.
Isômeros tautoméricos estão em equilíbrio um com o outro. Por exemplo, compostos contendo amida podem existir em equilíbrio com tautômeros de ácido imídico. Independentemente do que o tautômero é mostrado e independentemente da natureza do equilíbrio entre os tautômeros, os compostos são entendidos por um habilitado comum da técnica como compreendendo tautômeros de amida e ácido imídico. Assim, os compostos contendo amida são entendidos como incluindo os seus tautômeros de ácido imídico. Do mesmo modo, os compostos contendo ácido imídico são entendidos como incluindo os seus tautômeros de amida.
[0079] O termo “polimorfo” refere-se a diferentes estruturas cristalinas de um composto cristalino. Os diferentes polimorfos podem resultar de diferenças no acondicionamento de cristal (polimorfismo de acondicionamento) ou diferenças no acondicionamento entre diferentes confórmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional).
[0080] O termo “solvato’ refere-se a um complexo formado por combinação de um composto de fórmula (I) ou qualquer outra fórmula como aqui descrita e um solvente.
[0081] O termo “hidrato” refere-se ao complexo formado pela combinação de um composto de fórmula (I) ou qualquer fórmula descrita aqui e água.
[0082] O termo “pró-fármaco” refere-se a compostos de fórmula (I)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 44/964
39/908 ou derivados de fórmula (I) aqui descritos, que incluem grupos químicos que, in vivo, podem ser convertidos e/ou podem ser separados do restante da molécula para proporcionar o fármaco ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus metabólitos biologicamente ativos do pró-fármaco de um composto de fórmula (I) estão também no escopo da presente descrição. [0083] Qualquer fórmula ou estrutura dada aqui, incluindo a fórmula (I) ou qualquer fórmula descrita aqui, destina-se a representar formas não rotuladas, bem como formas dos compostos rotuladas isotopicamente. Os compostos rotulados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), nC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1 e 125I. Vários compostos rotulados isotopicamente da presente descrição, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como, 3H, 13C e 14C são incorporados, estão dentro do escopo da presente descrição. Esses compostos isotopicamente rotulados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, detecção ou técnicas de formação de imagem, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato ou no tratamento de pacientes. Esses análogos de compostos da presente invenção isotopicamente rotulados podem também ser úteis para o tratamento de doenças aqui descritas porque podem proporcionar propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas melhoradas sobre as formas não rotuladas dos mesmos compostos. Tais formas isotopicamente niveladas de ou análogos de, compostos aqui estão dentro do escopo da presente descrição. Um habilitado na técnica é capaz de preparar e utilizar
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 45/964
40/908 essas formas rotuladas isotopicamente depois dos procedimentos para compostos de rotulação isotópica ou aspectos de compostos para chegar a análogos isotópicos ou radiorrotulados dos compostos aqui descritos.
[0084] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um dado composto refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do composto dado e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, apenas a título de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como, alquil aminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas substituídas, di(alquil substituído)aminas, tri(alquil substituído)aminas, alquenil aminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas substituídas, di(alquenil substituído)aminas, tri(alquenil substituído)aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquil aminas substituídas, di- cicloalquilamina substituídas, tri-cicloalquila aminas substituídas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina di-substituídaa, cicloalquenil aminas trissubstituída, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, di-heteroaril aminas, tri-heteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas tri-heterocíclicas, di-aminas e tri-aminas, em que pelo menos dois dos trêa substituintes na amina são diferentes e são selecionados de alquila, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloalquenila substituído, arila, heteroarila, heterocíclico e semelhantes. Também estão incluídas aminas, em que os dois ou três substituintes, juntamente com o nitrogênio amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarila. As aminas têm a estrutura geral N (R30)(R31)(R32), em que as
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 46/964
41/908 aminas monossubstituídas têm dois dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31 e R32) como hidrogênio, aminas dissubstituídas têm um dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31 e R32) como hidrogênio, enquanto as aminas trissubstituídas não têm nenhum dos três substituintes no nitrogênio (R30, R31 e R32) como hidrogênio. R30, R31 e R32 são selecionados a partir de uma variedade de substituintes, tais como, hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, opcionalmente substituídos e semelhantes.
[0085] Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, apenas a título de exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, dietanolamina, 2dimetilaminoetanol, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, cohna, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfoHna, N-etilpiperidina e semelhantes.
[0086] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido gHcóHco, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandéUco, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido saHcflico e semelhantes. [0087] Como aqui utifizado, “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 47/964
42/908 bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo ou a menos que indicado de outro modo neste documento, o seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.
[0088] O termo “agente anticancerígeno” é qualquer fármaco que seja eficaz no tratamento de uma doença maligna ou cancerosa. A eficácia pode significar inibição, remissão parcial ou completa, prolongamento da vida, melhoria da qualidade de vida ou cura. Existem várias classes principais de fármacos antineoplásicos incluindo composições químicas como aqui descritas ou conhecidas de um habilitado na técnica, por exemplo, PD-1, PDLl, inibidores da interação de PD-1/PD-L1, agentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais e hormônios.
[0089] O termo “agente anticancerígeno adicional”, como aqui usado, significa o uso ou combinação de um segundo, terceiro, quarto, quinto, etc., agente(s) anti-cancerígeno(s) adicionalmente a um composto de acordo com a fórmula (I) aqui descrito.
[0090] O termo “terapia antineoplásica” significa qualquer método terapêutico atualmente conhecido para o tratamento do câncer.
[0091] O termo “agente bloqueador” ou “inibidores do ponto de verificação” são classes de agentes imunológicos oncológicos que inibem PD1, PD-L1 ou interação de PD-1/PD-L1.
[0092] O termo “tratamento” ou “tratar” significa qualquer administração de um composto ou compostos de acordo com a presente descrição a um indivíduo (por exemplo, um humano) que tenha ou seja suscetível a uma condição ou doença descrita aqui com a finalidade de: 1) prevenir ou proteger contra a doença ou condição, isto é, fazendo com que os sintomas clínicos não se desenvolvam; 2) inibir a doença ou estado, isto é, suspender ou suprimir o desenvolvimento de sintomas clínicos; ou 3) aliviar a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 48/964
43/908 doença ou condição que está causando a regressão dos sintomas clínicos. Em algumas formas de realização, o termo “tratamento” ou “tratar” refere-se a aliviar a doença ou condição ou causar a regressão dos sintomas clínicos.
[0093] Como aqui usada, o termo “prevenir” refere-se a tratamento profilático de um paciente com necessidade do mesmo. O tratamento profilático pode ser realizado proporcionando uma dose apropriada de um agente terapêutico a um indivíduo em risco de sofrer de uma doença, evitando assim substancialmente o início da doença. A presença de uma mutação genética ou a predisposição para ter uma mutação podem não ser alteráveis. No entanto, o tratamento profilático (prevenção), como é aqui usado, tem o potencial de evitar/melhorar os sintomas ou consequências clínicas de ter a doença engendrada por tal mutação ou predisposição genética.
[0094] Será compreendido pelos habilitados na técnica que, na medicina humana, nem sempre é possível distinguir entre “prevenir” e “suprimir”, uma vez que o evento ou acontecimentos indutivos finais podem ser desconhecidos, latentes ou o paciente não é verificada até bem após a ocorrência do evento ou eventos. Portanto, como usado aqui, o termo “profilaxia” é pretendido como um elemento de “tratamento” para abranger “prevenir” e “suprimir” como definido aqui. O termo “proteção”, como usado aqui, pretende incluir “profilaxia”.
[0095] O termo “paciente” normalmente se refere a um “mamífero” que inclui, sem limitação, humanos, macacos, coelhos, ratos, animais domésticos, como cães e gatos, animais de fazenda, como vacas, cavalos ou porcos e animais de laboratório.. Em algumas formas de realização, o termo paciente refere-se a um humano em necessidade de tratamento como aqui definido.
Compostos [0096] São aqui fornecidos compostos que funcionam como inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, e/ou inibidores de interação de PDPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 49/964
44/908
1/PD-L1, métodos de uso desses compostos e composições compreendendo esses compostos opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ou terapêuticos anticancerígenos adicionais. Em todas as formas de realização aqui discutidas, onde há mais do que uma ocorrência de um grupo ou variável, pretende-se que o grupo ou variável seja independentemente selecionado na lista a seguir. E ainda contemplado que todas as formas de realização direcionadas a compostos incluem qualquer sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato, pró-fármaco ou tautômero dos mesmos.
[0097] A presente descrição proporciona um composto de fórmula (I):
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -alcanoCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8;
em que cada grupo alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6, ou;
em que
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 50/964
45/908 cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi. 6CÍeloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
em que
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|_6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilC|.6R'R2, -alquilCi. 6ORa, ou;
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2.6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 51/964
46/908 independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
(,ΝΗ'Η2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi6OC|_6alkylNRlR2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH^P^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)UNRCP(O)(ORC)2, -(CH2)uNRc(CH2)uP(O)(ORc)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0005
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 52/964
47/908
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re, (CH2)qORa ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1, 2 ou 3;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi. 6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6NRaRb, -alquilCi_6, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6-cicloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halogêneo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquil Ci6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 53/964
48/908 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.óheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3.s, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, haloalquilaCi-6, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb,
-SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 54/964
49/908 óheteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, - cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,_6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs-Cs, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaCss, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -alquil-Ci_6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 55/964
50/908 cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] A presente descrição proporciona ainda um composto de fórmula (I):
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -alcanoCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8;
em que cada grupo alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, |—(CR3R4)n7^^^(CRJR4)m—| |—(CR3^)^—<Q>—(CR3R4)117-|.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 56/964
51/908 em que cada m é independentemente 1, 2, 3 ou 4;
desde que quando ArE e Arw sejam fenila opcionalmente substituído e o outro fenila opcionalmente substituído ou 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina opcionalmente substituído e um de LE e Lw seja CH2O-, -CH2CH2-, - CHCH e -C(O)N-; então o outro de LE e Lw é um laço, O- ou -CH2O- da fórmula Ar-CH2O-Q;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -alquilCi-óCieloalquilaCg.g e RN;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, NRaSO2NRaRb,
-C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.8;
em que
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|_6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|_6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilC|_6NR'R2, -alquilCi. 6ORa, ou;
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 57/964
52/908
6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; desde que pelo menos um de Lí, V e L2 seja diferente de uma ligação;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilalquilaCieCss;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCieOalquilCieNR^2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, - alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi^NR^2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, (CHzjuSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NR^OzalquilCbeNR^2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uVR'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uNRc(CH2)uP(O)(ORc)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0006
(T)z
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 58/964
53/908 em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re, (CH2)qORa ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1, 2 ou 3;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6NRaRb, -alquilCi_6, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi. gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio e quando cada um de V2 e L3 for uma ligação e p seja 0, então (i) nenhum de LE ou Lw é uma ligação ou (ii) o anel B não é um heteroarila fundido de 5, 6 membros, em que o anel de 5 membros do heteroarila fundido é ligado ao correspondente QE ou Qw;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCi.6heterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 59/964
54/908 ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaCg.g, alquilCi.gcicloalquilaCg.g, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb,-C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 60/964
55/908
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquilCi-óarila, -alquilCi_6-heteroarila, -alquilCi_6-heterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquilCi-óarila, -alquilCi_6-heteroarila, -alquilCi_6-heterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é selecionado, independentemente, entre H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-óarila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi_6-heterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,_6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila e -alquilCi-óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila e -alquilCi-óheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 61/964
56/908
3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] A presente descrição proporciona ainda um composto de fórmula (I):
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente um cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -alcanoCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.6CÍcloalquilaC3-8; e em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 62/964
57/908 (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6,
Figure BR102018007822A2_D0007
em que cada m é independentemente 0,1, 2, 3 ou 4;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -ΝΟ2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OCi.6ciacileno, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi-eNR^2, -alquilCi.
óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0008
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 63/964
58/908 ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi-6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquil alquilaCi eCs s; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR1 R2, -alquilCi.
6NR'R2, -OalquilC|_6NR'R2, -alquilC|_6OalquilC|_6NR'R2, -NRa alquilCi. 6NR'R2, -alquilC|_6N+R'R2R3, -SalquilC|_6NR'R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NR^OzalquilCi-eNR^2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)UNRCP(O)(ORC)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0009
em que:
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 64/964
59/908
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
ué 0, 1, 2, 3 ou4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi-ô-cicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6-cicloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 65/964
60/908
OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. fiNFUCOR0;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_s, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRnQOjR0;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 66/964
61/908
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila e -alquilCi-ôheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila e -alquilCi-ôheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -alcano-Ci_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -alquilCi_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 67/964
62/908
-NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e -alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00100] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (I):
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente um cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi_6 e -cicloalquilaC3_8;
em que cada grupo alquila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de NO2, -N3, ORa, halo e ciano.
[00101] Em uma forma de realização, cada um de ArE e Arw é independentemente um arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, CN, -alquilaCi_6, -alquilaCi_6 e -OalquilaCi_6; e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 68/964
63/908 em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de ORa, halo ou ciano.
[00102] Em uma forma de realização, cada um de Arw e ArE é independentemente selecionado de fenila, piridinila, indanila e indolinila;
em que cada fenila, piridinila, indanila e indolinila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, ciano, -ORa, -alquilaCi_6, -alquilCi_6-ORa, -haloalquila-Ci_6, OhaloalquilaCi-6 e -cianoalquilaCi_6.
[00103] Em uma forma de realização,
Arw é a mesma que ArE e é selecionado de fenila, piridinila, indanila e indolinila;
em que cada fenila, piridinila, indanila e indolinila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, ciano, -ORa, -alquilaCi_6, -alquilCi_6-ORa, -haloalquila-Ci_6 e cianoalquilaCi-6.
[00104] Em uma forma de realização, o grupo Arw é selecionado de fenila, piridinila, indanila, naftila, indazolila, quinolinila, quinazolinila, benzimidazolinila, benzotiazolila, tiazolila e tienila. Em outra forma de realização, o grupo Arw selecionado de fenila, piridinila, indanila, indolinila, quinolinila e benzimidazolinila.
[00105] Em uma forma de realização, o grupo Ari; é selecionado de fenila, piridinila, indanila, naftila, indazolila, quinolinila, quinazolinila, benzimidazolinila, benzotiazolila, tiazolila e tienila. Em outra forma de realização, o grupo Ari; é selecionado de fenila, piridinila, indanila, indolinila, quinolinila e benzimidazolinila.
[00106] Em uma forma de realização, os grupos Arw e ArE são os mesmos. Em uma forma de realização, os grupos Arw e ArE são os mesmos e têm os mesmos substituintes. Em uma forma de realização, os grupos Arw e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 69/964
64/908
ArE são ambos fenila, cada um opcionalmente substituído com metila. Em uma forma de realização, os grupos Arw e ArE são ambos fenila, cada um opcionalmente substituído com cloro. Em uma forma de realização, os grupos Arw e Ari; são ambos indanila, cada um opcionalmente substituído com metila. Em uma forma de realização, os grupos Arw e ArE são ambos indolinila, cada um opcionalmente substituído com metila. Em uma forma de realização, os grupos Arw e ArE são ambos benzimidazol, cada um opcionalmente substituído com metila. Em uma forma de realização, os grupos Arw e Ari; são ambos indolila. Em uma forma de realização, os grupos Arw e Ari; são ambos indolila, cada um opcionalmente substituído com metila. Em outra forma de realização da descrição, os grupos Arw e Ari; são diferentes e são independentemente selecionados de fenila, indanila, tienila, benzimidazolila, indolila e indolinila.
[00107] Em uma forma de realização, os substituintes opcionais em Arw e Ari; são independentemente selecionados de halo, ciano, alquilaCi_6, haloalquilaCi.3, alquinilaC2-5 e -OalquilaCi_6.
[00108] Em uma forma de realização, Ari; é o mesmo que Arw e cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos são independentemente selecionados de metila, cloro, bromo, CN, -OCF3, CF3CH2CF3 e etila.
[00109] Em uma forma de realização, ArE é diferente de Arw e cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de metila, cloro, bromo, CN, -OCF3, CF3CH2CF3 e etila.
[00110] Em uma forma de realização, Arw é indolinila e Ari; é indolinila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de metila, etila, metoxila, cloro e CF3.
[00111] Em uma forma de realização, Arw é fenila e ArE é fenila, cada um opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de metila, etila, metoxi, cloro e CF3.
[00112] Em outra forma de realização da descrição, os substituintes
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 70/964
65/908 opcionais em Arw e Ari; são independentemente selecionados de CN, Cl, F, OCF3, -OCH3, CH3 e C2H5.
[00113] Em outra forma de realização da descrição, os substituintes opcionais em Arw e Ari; são independentemente selecionados de CN, Cl, F, OCF3, -OCH3, CH3 e C2H5.
[00114] Em outra forma de realização da descrição, os substituintes opcionais em Arw e ArE são CH3.
[00115] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) em que o grupo -Ar^Ai^- é selecionado de:
Figure BR102018007822A2_D0010
9 9 9
Figure BR102018007822A2_D0011
Figure BR102018007822A2_D0012
em que cada anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de halo, ciano, alquilaCi_6, haloalquilaCi.3, -alquilaCi_6 e haloalquila -OCi_3.
[00116] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, (CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, alquenilenoC2_6, alquinilenoC2_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 71/964
66/908 |—(CR3R4)m (CR3R4)m—I ou |—(CR3R4)m—<ζ>—(CR3R4)Iir-| em que cada m é independentemente 0,1, 2, 3 ou 4.
[00117] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, (CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -C(O)-, ou, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou OCH2CH3; e
R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3.
[00118] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, (CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -C(O)-, pCR3RV-^(CR3R4)m-| ou pCR3R4)m_^^(CR3R4)_|, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou OCH2CH3; e
R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3.
[00119] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m- ou (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada um de R3 e R4 é independentemente H ou alquilaCi_6.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 72/964
67/908 [00120] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO ou -C(O)-, em que m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada um de R3 e R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3.
[00121] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO ou -C(O)-:
em que m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada um de R3 e R4 é independentemente H ou alquilaCi_6.
[00122] Em uma forma de realização, cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -CH2-, -OCH2, -CH2O- ou -C(O)-.
[00123] Em uma forma de realização, Lw é -O(CR3R4)m- ou (CR3R4)mO-.
[00124] Em outra forma de realização, Lw é -(CR3R4)m-. Em outra forma de realização, Lw é -NR3(CHR4)n ou -(CHR4)nNR3-. Em outra forma de realização, Lw é -NR3(CHR4)m. Em outra forma de realização, o grupo Lw é -C(O)-. Ainda em outra forma de realização, Lw é uma ligação.
[00125] Em uma forma de realização, LE é -(CR3R4)mO- ou (CR3R4)mO-. Em outra forma de realização, LE é -(CR3R4)m-. Em outra forma de realização, LE é -NR3(CHR4)n ou -(CHR4)nNR3-. Em outra forma de realização, LE é -NR3(CHR4)m. Em outra forma de realização, o grupo LE é C(O)-. Ainda em outra forma de realização, LE é uma ligação.
[00126] Em uma forma de realização, um de Lw e LE é uma ligação e o outro é -OCH2-OU -CH2O-.
[00127] Em uma forma de realização,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 73/964
68/908 cada um de QE e Qw é independentemente um arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, alquilaCi-6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3_8;
em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido ou pode ser Ci_6 alquilado para formar um íon N- Ci_6 alquilado ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
em que
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0013
em que L1 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S; em que L2 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
e alquenilaC2.6; e o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 74/964
69/908 ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C( O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00128] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente, um arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituído com RN;
em que RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi. fiNR^2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6ORa, em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6 e alquenilaC2-6;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00129] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído com RN; em que RN é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 75/964
70/908 independentemente -alquilCi-ôNR/R2, -OalquilC|_6NR'R2, -alquilalquilCi-óCi. fiNR^2, -NRaalquilC|_6NR'R2, -alquilCi_6ORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0014
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
e alquenilaC2-6; e o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3.8.
[00130] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, imidazolila, tiazolila ou tienila;
em que cada fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, imidazolila, tiazolila ou tienila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3.8 e -alquilaCi_6 cicloalquilaC3.8.
[00131] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, imidazolila, tiazolila ou tienila;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 76/964
71/908 em que cada fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, imidazolila, tiazolila ou tienila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8 e RN;
em que
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilC|.6R'R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0015
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8; e o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, -CN, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi. 6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00132] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 77/964
72/908 benzimidazolila ou benzotiazolila;
em que cada grupo é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRaRb, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3_8, -alquila e RN;
em que
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilC|.6R'R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0016
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2.6 e alquinilaC2.6;
em que o alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaCs.s;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, CN, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi. 6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00133] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é independentemente fenila, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 78/964
73/908 benzotiazolila;
em que cada fenila, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila ou benzotiazolila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3.8, -alquilCi.
óCicloalquilaCs.g e RN;
em que
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-eNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilC|.6R'R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0017
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaCs-s; e o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, -CN, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi. 6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00134] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 79/964
74/908 independentemente fenila, piridina, indazolila, tiazolila ou indolinila;
em que cada fenila, piridina, indazolila, tiazolila ou indolinila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, cicloalquilaC3_8e RN;
em que
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilCi_6NR1R2, -alquilCi_6ORa, ou;
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinila C2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, -CN, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8.
[00135] Em outra forma de realização, Qw é selecionado de fenila, piridinila, indazolila e tienila, em que cada fenila, piridinila, indazolila e tienila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, - CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 80/964
75/908
NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi.6, -OalquilaCi.6, cicloalquilaCg.g e -alquilCi.6CÍcloalquilaC3_8.
[00136] Em outra forma de realização, Qw é selecionado de fenila, piridina e indanila, em que cada fenila, piridina e indanila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8.
[00137] Em uma forma de realização, QE é selecionado de fenila, piridinila, indazolila e tienila, em que cada fenila, piridinila, indazolila e tienila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi.6, -OalquilaCi.6, cicloalquilaCs.se -alquilCi.6CÍcloalquilaC3-8.
[00138] Em outra forma de realização, QE é selecionado de fenila, piridina e indanila, em que cada fenila, piridina e indanila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8.
[00139] Em uma forma de realização, cada um de Qw e QE é independentemente
Figure BR102018007822A2_D0018
em que cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, CN, -NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 81/964
76/908
C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi-óOicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-ôNR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|_6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|_6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilC|_6NR'R2, -alquilCi. 6ORa, ou;
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 82/964 / 908 de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi_6 cicloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8.
[00140] Em uma forma de realização, t é 0, 1, 2 ou 3. Em uma forma de realização, t é 1, 2 ou 3. Em uma forma de realização, t é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, t é 0.
[00141] Em uma forma de realização, t é 1. Em uma forma de realização, t é 2. Em uma forma de realização, t é 3.
[00142] Em uma forma de realização, os substituintes em Qw ou QE são independentemente selecionados de
Figure BR102018007822A2_D0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00143] Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 83/964
78/908 opcionalmente substituído com halo. Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é opcionalmente substituído com -alquilaCi_6. Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é opcionalmente substituído com OalquilaCi-6. Em uma forma de realização, cada um de QE e Qw é opcionalmente substituído com metoxi.
[00144] Em uma forma de realização, QE e Qw são diferentes e cada um é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de OH, halo, CN, -SO2Ra, -alquilaCi_6 e -OalquilaCi_6.
[00145] Em uma forma de realização, QE e Qw são iguais e cada um é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de OH, halo, CN, -SO2Ra, -alquilaCi_6 e -OalquilaCi_6.
[00146] Em uma forma de realização, RE um Rw são independentemente selecionados de -NR'R2, -alquilaC|.6NR'R2, -OalquilCi. fiNR^2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilCi_6NR1R2, -alquilCi. 6N+R'R2R3, -SalquilC|.6R'R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, -(CH2)uSO2NR'R2, (CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, -NRaSO2alquilCi.6NR1R2, (CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-,-(CH2)uP+RbRcRd, (CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], -(CH2)UNRCP(O)(ORC)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd) e (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa); em que
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2_6-ORa ou -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2_6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 84/964
79/908 em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi. 6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e C(O)NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquil-Ci_6;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8 e -alquilCi.3-cicloalquilaC3-8; e u é 0, 1, 2 ou 3.
[00147] Em uma forma de realização, RE e Rw são independentemente selecionados de -C(O)NR1R2, -SO2Ra, -(CH2)uSO2NR'R2, (CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, -NR^OzalquilCi^NR^2 e (CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb; em que
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi.3,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 85/964
80/908
C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi. 6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6; e u é 0, 1, 2 ou 3.
[00148] Em uma forma de realização,
RE um Rw são selecionados independentemente de (CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, (CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], -(CH2)UNRCP(O)(ORC)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd) e (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa); em que
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi.3,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 86/964
81/908
C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, cicloalquilaC3_8, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi. 6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-Cs e -alquil Ci.3-cicloalquilaC3-8; e u é 0, 1, 2 ou 3.
[00149]
Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
6NR'R2, -OalquilCi6NR'R2, -Ci_6 alquilOalquilC|.6NR'R2, -NRaalquilCi. 6NR' R2, ou
Figure BR102018007822A2_D0020
(T)z em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 87/964
82/908
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6 e cicloalquilaCg.g;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6 e -C3Cscicloalquila;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel B é independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, - cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquilcarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilaCi. 6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e z é 0, 1 ou 2;
e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, alquilCi_6NRaRb, -alquilCi eOH, -cicl0alquilaC3.se -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2_6-ORa ou -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 88/964
83/908 de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilaCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, -cicloalquilaC3_ 8, -alquilCi-3CicloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi_6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb e C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6; e
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00150] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. (,ΝΕ'Ε2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi6OalquilC|_6NRlR2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, ou;
em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 89/964
84/908 q é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
z é 0, 1, 2 ou 3;
e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, alquilCi_6NRaRb, -alquilCi eOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, cicloalquilaCss, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi. 6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e C(O)NRaRb;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 90/964
85/908
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6 e cicloalquilaC3_8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6 e -C3Cscicloalquila;
Re é selecionado de H, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -OcicloalquilaC3_8, -Oarila, Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -alquilCi_6arila, alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilC|_6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilCi. 6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e -alquilC,.6SO2NRfRg;
Rf é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6 e cicloalquilaC3_8;
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6 e cicloalquilaC3_8.
[00151] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é
Figure BR102018007822A2_D0021
(T)z em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6 e cicloalquilaC3_8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6 e -C3Cscicloalquila;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
Re é selecionado de H, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -OcicloalquilaC3_8, -Oarila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 91/964
86/908
Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi.gcicloalquilaCg.g, -alquilCi_6arila, alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilC|_6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilCi. 6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e -alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é selecionado independentemente de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaCs.s;
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6 e cicloalquilaCs.s;
p é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
q é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
z é 0, 1, 2 ou 3;
e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi.6„ -cianoalquilaCi-6, -alquilaCi-6 NRaRb, alquilaCi-6 OH, -cicloalquilaCs.s e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3.s;
desde que pelo menos um dos anéis V2, L3, B e T contenha um átomo de nitrogênio.
[00152] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é independentemente -NR1 R2, -alquilCi_6NR1R2 ou -OalquilCi_6NR1R2;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2.6-ORa ou -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é independentemente selecionado de -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2.6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 92/964
87/908 opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilaCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi.3, -cicloalquilaCg. 8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi_6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, alquilaCi.6, -ORa, -C(O ORa, -C(O)Ra, alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e -C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6;
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00153] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é -alquilCi. óOalquilaCi-óNR^2;
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilaCi_6ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilaCi.3, -cicloalquilaC3. 8, -alquilCi.3CicloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb; ou
R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 93/964
88/908 opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, alquilaCi.6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e -C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6; e
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00154] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I), em que cada um de RE e Rw é -OalquilaCi-óNR^2;
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3.6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi_3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3.6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilaCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi_3, -cicloalquilaC3. 8, -alquilCi.3CicloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi_6C(O)NRaRb; ou
R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de oxo, alquilaCi.6, -ORa, -C(O ORa, -C(O)Ra, alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 94/964
89/908
-NRaRb, -alquilCi.6NRaRb e -C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6; e
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00155] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é -NR1 R2;
R1 é selecionado de H, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, -cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi.3, C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi.6C(O)NRaRb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3_6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi_6C(O)ORa;
em que cada grupo alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, -alquilCi_6ORa, -alcicloalquilaCi-6, -alquilaCi.3, -cicloalquilaC3_ 8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, alquilCi.6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi_6C(O)NRaRb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi.6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb e C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6; e
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00156] Em uma forma de realização, cada um de RE e Rw é independentemente -NR1 R2, -alquilCi.óNR1 R2 ou -OalquilCi eNR1 R2; em que
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 95/964
90/908 [00157] R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila selecionado de
Figure BR102018007822A2_D0022
grupos selecionados independentemente de -alquilaCi_6, -ORa, -C(O)ORa, C(O)Ra, alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb e C(O)NRaRb;
Ra é independentemente H ou -alquilaCi_6; e
Rb é independentemente H ou -alquilaCi_6.
[00158] Em uma forma de realização, cada um de Rw e RE é independentemente selecionado de:
Figure BR102018007822A2_D0023
^/CO2H
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 96/964
91/908
Figure BR102018007822A2_D0024
[00159] Em uma forma de realização, cada Rw e RE é selecionado independentemente de:
Figure BR102018007822A2_D0025
[00160]
Em uma forma de realização, cada Rw e RE é selecionado independentemente de:
rr^o
Figure BR102018007822A2_D0026
Figure BR102018007822A2_D0027
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 97/964
92/908
Figure BR102018007822A2_D0028
o e ο .
[00161] Em uma forma de realização, cada Rw e RE é selecionado independentemente de:
Figure BR102018007822A2_D0029
Figure BR102018007822A2_D0030
[00162] Em outra forma de realização da descrição, é fornecido um composto de fórmula (I):
rW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de ArE e Arw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6 e -cicloalquilaC3-8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO, -(CR3R4)mNR3-, -NR3(CR3R4)m- ou C(O)-, m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3,
-NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8 e RN;
em que
RNé
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 98/964
93/908
Figure BR102018007822A2_D0031
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3.8 e alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -Ci_6 alquilNR'R2, -OalquilC|.6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -C(O)NR1R2, -(CH2)uSO2NR1R2, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2 ou;
em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é (CH2)qNRlR2 ou (CH2)qC(O)Re;
p é 0, 1, 2 ou 3;
q é 0, 1, 2 ou 3;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 99/964
94/908 u é 0, 1, 2 ou 3;
e em que o grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilaCi-6 OH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilCi_6arila, heterociclila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi_6-heterociclila, -alquilCi. óC(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente de -ORa, oxo, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi. 6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi.6NRaC(O)Rb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi e-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 100/964
95/908 6SO2Ra, -SO2NRaRb -alquilCi_6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, haloalquilaCi-6, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3.8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rb é independentemente selecionado de entre H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.se -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8 e -alquil Ci.3-cicloalquilaC3-8;
ou em que quaisquer dois Rc, quaisquer dois Rd ou quaisquer Rc e Rd combinam opcionalmente para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquila-Ci_6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 101/964
96/908 6NRfRg, alquilC|_6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e -alquilCi. 6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi-6-arila, -alquilCi_6-heteroarila e -alquilCi_6-heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00163] Em outra forma de realização da descrição, é fornecido um composto de fórmula (I)
RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de Ari; e Arw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6 e -cicloalquilaC3_8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO, -(CR3R4)mNR3-, -NR3(CR3R4)m- ou C(O)-;
m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de QE e Qw é independentemente um arila ou heteroarila, em que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8e RN;
em que
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 102/964
97/908 Li-V-L2-<Ve
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; em que o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C( O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -C(O)NR1R2, -(CH2)uSO2NR1R2, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2, ou
Figure BR102018007822A2_D0032
(T)z em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2 L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é (CH2)qNR' R2 ou (CH2)qC(O)Re;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 103/964
98/908 p é 0, 1, 2 ou 3;
q é 0, 1, 2 ou 3;
u é 0, 1, 2 ou 3;
e em que o grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em -NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi.óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilC|.3CÍcloalquilaC3 s;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é selecionado de H, -alquilCi earila, heterociclila, -alquilCi. óheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi_6C(O)ORa, -alquenilC2ôC(O)ORa e alquilC1.6C3.g- cicloalquila;
em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente de -ORa, oxo, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi. 6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi.6NRaC(O)Rb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclo é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 104/964
99/908
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NR^OjR0;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2.6, alquinilaC2.6, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCieOR3, haloalquilaCi-6, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.se -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
e em que quaisquer dois Rc, quaisquer dois Rd ou qualquer Rc e Rd combinam opcionalmente para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 105/964
100/908
OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -alquil-Ci_6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e -alquilCi. 6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquil-Ci.3alquilaC3.8, alquilCi-6-arila, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi-6-heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00164] Em outra forma de realização da descrição é proporcionado um composto de fórmula (I) rW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
cada um de ArE e Arw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -alquilaCi-6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi-6 e -cicloalquilaCs-s;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO, -(CR3R4)mNR3-, -NR3(CR3R4)m- ou C(O)m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada um de QE e Qw é um grupo arila opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, C(O)NRaRb,-alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -cicl0alquilaC3.se RN;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 106/964
101/908 em que
RNé
Figure BR102018007822A2_D0033
em que
L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -Ci_6 alquilNR'R2, -OalquilCi-óNR^2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -C(O)NR1R2, -(CH2)uSO2NR'R2, -SO2NRaalquilCi_6NR'R2, NRaSO2alquilCi-6NR1R2 ou em que
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é (CH2)qNRlR2 ou (CH2)qC(O)Re;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 107/964
102/908 p é 0, 1, 2 ou 3;
q é 0, 1, 2 ou 3;
u é 0, 1, 2 ou 3;
e em que o grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi-3-cicloalquilaC3_8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é selecionado de H, -alquilCi_6arila, heterociclila, -alquilCi. óheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi_6C(O)ORa, -alquenilC2. ôC(O)ORa e alquilC1.6C3.8- cicloalquila;
em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos selecionados independentemente de -ORa, oxo, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi. 6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi.6NRaC(O)Rb;
R2 é selecionado de -alquilaCi_6, -alquenila, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi-6-heteroarila, alquilCi.6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2. 6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de -ORa, -CN, halo, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 108/964
103/908
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e, opcionalmente, substituídos com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaCs.g, -alquenilaC2.6, alquinilaC2.6, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, haloalquilaCi-6, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi_6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.g e -alquilCi.3-cicloalquilaC3-8;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.se -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8 e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
e em que quaisquer dois Rc, quaisquer dois Rd ou qualquer Rc e Rd combinam opcionalmente para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 109/964
104/908
OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -alquil-Ci_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e -alquilCi. 6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquil-Ci.3alquilaC3.8, alquilCi-6-arila, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi-6-heterociclila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Em uma forma de realização, pelo menos um dos Ari; e Arw é diferente de arila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, pelo menos um de Ari; e Arw é diferente de fenila opcionalmente substituído.
[00166] Em uma forma de realização, quando ambos ArE e Arw são arila opcionalmente substituído, então a porção -LE-ArE-Arw-Lw- é -O(CR3R4)m-ArE-Arw-Lw-(CR3R4)m-O-. Em uma forma de realização, a porção LE-ArE-Arw-Lw- é -O-(CR3R4)m-ArE-Arw-Lw-(CR3R4)m-O-.
[00167] Em uma forma de realização, QE e Qw são independentemente arila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, QE e Qw são independentemente fenila opcionalmente substituído. Em uma forma de realização, QE e Qw são independentemente piridila opcionalmente substituído.
[00168] Em uma forma de realização de qualquer composto aqui descrito, Ari; e Arw são anéis bicíclicos opcionalmente substituídos, em que nenhum é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em uma forma de realização de qualquer composto aqui descrito, LE e Lw são -O-. Em uma forma de realização de qualquer composto aqui descrito, LE e Lw são -Q-O-CH2-Ar-. Em uma forma
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 110/964
105/908 de realização de qualquer composto aqui descrito, cada um de ArE, Arw, QE e Qw é monocíclico, desde que pelo menos dois sejam heteroarila e nenhum de RE e Rw seja um 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em uma forma de realização de qualquer composto aqui descrito, pelo menos, um L é uma ligação e nenhum de ArE, Arw, QE, QW, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído. Em uma forma de realização de qualquer composto aqui descrito, ocorre pelo menos um dos seguintes: a) ambos ArE e Arw são anéis bicíclicos opcionalmente substituídos, em que nenhum é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído; b) LE e Lw são -O-; c) LE e o Lw são -Q-O-CH2-Ar-; d) cada um de Ari;, Arw, QE e Qw é monocíclico, desde que pelo menos dois sejam heteroarila e nenhum de RE e Rw seja um anel 5,6-aromático ou 5,6heteroaromático fundido opcionalmente substituído; ou e) pelo menos um L é uma ligação e nenhum dos ArE, Arw, QE, QW, RE e Rw seja um anel 5,6aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00169] Em uma forma de realização fornecida é um composto selecionado do Exemplo 92, 209, 124, 121, 402, 123, 43, 122, 16, 240, 167, 90, 210, 178, 42, 148, 93, 32, 111, 74, 172, 166, 160, 183, 225, 125, 162, 214, 40, 220, 213, 114, 41, 127, 113, 185, 34, 144, 94, 143, 286, 128, 142, 140,
279, 29, 49, 221, 241, 112, 133, 242, 35, 253, 168, 66, 161, 126, 153, 232, 252, 163, 57, 165, 110, 145, 79, 75, 244, 132, 138, 243, 78, 48, 215, 258, 182, 234, 282, 260, 157, 281, 164, 47, 259, 216, 91, 136, 159, 248, 68, 219, 217,
280, 152, 227, 95, 12, 179, 257, 134, 109, 28, 149, 218, 31, 254, 203, 116, 53,
256, 226, 247, 117, 175, 135, 230, 58, 118, 404, 222, 200, 37, 70, 96, 204,
231, 131, 268, 54, 71, 76, 36, 201, 246, 147, 405, 59, 264, 120, 67, 21, 266,
184, 137, 284, 55, 207, 17, 83, 82, 69, 202, 276, 22, 199, 146, 73, 38, 261,
245, 88, 236, 19, 15, 155, 61, 265, 85, 64, 84, 233, 14, 62, 1394, 158, 272, 30, 77, 150, 80, 151, 81, 154, 255, 235, 56, 141, 23, 86, 104, 39, 60, 269, 87, 115,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 111/964
106/908
173, 174, 270, 271, 223, 273, 406, 237, 277, 249, 170, 18, 63, 105, ((5bromo-6-((3 ’ -(((3-bromo-5-(((carboximetil)amino)metil)-6-(((R)-5 oxopirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-(((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)piridin-3-il)metil)glicina, ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-(((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)benzo[b]tiofen-2-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico e ácido (S)-4-((5bromo-4-((3’-((2-Bromo-4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-5((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)-2-((5-isocianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 191, 198, 197, 193, 189, 196, 192, 195, 190, 20, 194, 186, 188, 72, 187, 25 e 285 ou um sal farmaceuticamente aceitável, disso.
[00171] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto selecionado do Exemplo 4, 5, 3, 7, 6, 8, 9, 2, 10, 1, 407 e 13 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00172] Em uma forma de realização é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 267, 180, 181, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419 e 420 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00173] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 191, 198, 197, 193, 189, 196, 192, 195, 190, 20, 194, 186, 188, 72, 187, 25 e 285 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00174] Em uma forma de realização é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 287, 102, 103, 27, 251 e 107 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 112/964
107/908 [00175] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 239 e 238 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00176] Em uma forma de realização fornecida é um composto selecionado do Exemplo 97, 44, 98, 50, 51, 45, 99, 169, 100, 89, 274, 422, 24, 176, 65, 171, 26, 52, 156 e 263 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00177] Em uma forma de realização é proporcionado um composto selecionado dos Exemplos 423, 29, 113, 34, 240, 6, 7, 66, 16 e 19 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00178] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ia):
Figure BR102018007822A2_D0034
em que, cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 113/964
108/908 heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona; e t é 0, 1 ou 2; e cada um de ArE, Arw, RE, Rw, LE, Lw, RN, Ra e Rb são como aqui definidos.
[00179] Em uma forma de realização da fórmula (Ia), LE é diferente de -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e -C(O)NH-. Em uma forma de realização de fórmula (Ia), nenhum de ArE, Arw, QE, QW, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00180] Em uma forma de realização, o composto é representado por qualquer um de fórmula (lb):
Figure BR102018007822A2_D0035
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 114/964
109/908 heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona; e t é 0, 1 ou 2; e cada um de ArE, Arw, RE, Rw, LE, Lw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00181] Em uma forma de realização da fórmula (lb), Lw e LE são diferentes de -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e -C(O)NH-. Em uma forma de realização da fórmula (lb), LE é diferente de -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e C(O)NH-. Em uma forma de realização da fórmula (lb), Lw é diferente de CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e -C(O)NH-. Em uma forma de realização da fórmula (lb), nenhum dos Ari;, Arw, QE, QW, RE e Rw é um anel 5,6aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00182] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ic):
Figure BR102018007822A2_D0036
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3.8, -alquilCi.6CÍcloalquilaC3.8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3.8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 115/964
110/908
-NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCg.g; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona; e t é 0, 1 ou 2; e cada um de ArE, Arw, RE, Rw, LE, Lw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00183] Em uma forma de realização de fórmula (Ic), nenhum de ArE, Arw, QE, QW, RE e Rw um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00184] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Id):
Figure BR102018007822A2_D0037
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NR^OjR,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 116/964
111/908
NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs-s; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
t é 0, 1 ou 2; e cada um de Ari;, Arw, R2, RN, Ra e Rb é como aqui definido. [00185] Em uma forma de realização, o composto é representado por fórmulas (Ie):
Figure BR102018007822A2_D0038
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCs.g, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs-s; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 117/964
112/908 t é 0, 1 ou 2; e cada um de Ari;, Arw, R2, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00186] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (If):
Figure BR102018007822A2_D0039
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR'R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
t é 0, 1 ou 2; e cada um de Ari;, Arw, R2, RN, Ra e Rb é como aqui definido. [00187] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ig):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 118/964
113/908
Figure BR102018007822A2_D0040
em que cada Z3 é independentemente, halo, ORa, -N3, -NO2, -CN, NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs-s; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
cada t é independentemente 0,1 ou 2; e cada um de Lw, ArE, Arw, RE, Rw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00188] Em uma forma de realização da fórmula (Ig), nenhum dos Ari;, Arw, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00189] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Πι):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 119/964
114/908
Figure BR102018007822A2_D0041
em que cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
cada t é independentemente 0,1 ou 2; e cada um de Lw, ArE, Arw, RE, Rw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00190] Em uma forma de realização da fórmula (Ig), nenhum dos Ari;, Arw, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00191] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (li):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 120/964
115/908
Figure BR102018007822A2_D0042
em que cada Z3 é independentemente, halo, ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
cada t é independentemente 0,1 ou 2; e cada um de Lw, ArE, Arw, RE, Rw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00192] Em uma forma de realização da fórmula (li), Lw é uma ligação, -O- ou -CH2O-, em que o O é ligado ao anel piridina e o -CH2.é ligado a Arw. Em uma forma de realização de fórmula (li), nenhum de Ari;, Arw, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00193] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ij):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 121/964
116/908
Figure BR102018007822A2_D0043
em que cada Z3 é independentemente, halo, ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6,
-cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍeloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
cada t é independentemente 0,1 ou 2; e cada um de Lw, ArE, Arw, RE, Rw, RN, Ra e Rb é como aqui definido.
[00194] Em uma forma de realização da fórmula (Ij), Lw é uma ligação, -O- ou -CH2O-, em que o O é ligado ao anel de piridina e o -CH2.é ligado a Arw. Em uma forma de realização de fórmula (Ij), nenhum de Ari;, Arw, RE e Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00195] Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 122/964
117/908 independentemente
Figure BR102018007822A2_D0044
em que o anel C é independentemente um anel de 5 ou 6 membros, compreendendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos; Z1 é independentemente, halo, -ORa, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8; e w é 0, 1 ou 2.
[00196] Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é independentemente
Figure BR102018007822A2_D0045
em que o anel C é independentemente um anel não aromático com 5 ou 6 membros, opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos; Z1 é independentemente, halo, -ORa, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8; e w é 0, 1 ou 2.
[00197] Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é independentemente em que cada X1 é independentemente N ou CH; Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -alquilaCi_6 ou cicloalquilaC3_8; e w é 0, 1 ou 2.
[00198] Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é independentemente
Figure BR102018007822A2_D0046
Figure BR102018007822A2_D0047
em que cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 123/964
118/908
OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaCg.g e u é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é, em que cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, -OalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8 e w é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, cada um de Arwe ArEé
Figure BR102018007822A2_D0048
em que cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8 e w é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é
Figure BR102018007822A2_D0049
em que cada Z1 independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, alquilaCi-6, -alquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8 e w é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é
Figure BR102018007822A2_D0050
em que cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6 ou -cicloalquilaC3-8 e w é 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, cada um de Arw e Ari; é
Figure BR102018007822A2_D0051
em que cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -alquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3_8 e w é 0, 1 ou 2.
[00199] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (lia):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 124/964
119/908
Figure BR102018007822A2_D0052
Figure BR102018007822A2_D0053
(lia) cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-s; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilCi-eNR^2, -alquilCi.
óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0054
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 125/964
120/908
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6,
Figure BR102018007822A2_D0055
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. eNR'R2, -OalquilCi_6NR1R2, -alquilCi_6OalquilCi_6NR1R2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilCi_6N+R1R2R3, -SalquilCi_6NR1R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 126/964
121/908
NRaSO2alquilCi.6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CH^P^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)UNRCP(O)(ORC)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0056
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-8, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi_6-cicloalquilaC3-8;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 127/964
122/908 em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaCg.g, -alquilCi.gcicloalquilaCg.g, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb,
-alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb e -alquilCi.6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_s, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 128/964
123/908 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi_6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2_6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 129/964
124/908
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi-6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00200] Em uma forma de realização da fórmula (lia), quando um de LE ou Lw é -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- ou -C(O)NH-; então o outro de LE e Lw é uma ligação, -O- ou -O-CH2-, onde o oxigênio é ligado ao anel Q e o CH2.é ligado ao anel Ar. Em uma forma de realização da fórmula (lia), LE e Lw são -O-CH2-, onde o oxigênio é ligado ao anel Q e o CH2 é ligado ao anel Ar. Em uma forma de realização da fórmula (lia), um ou ambos de LE ou Lw é(são) uma ligação ou -O-. Em uma forma de realização da fórmula (lia), um ou ambos de X1 é(são)N. Em uma forma de realização da fórmula (lia), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00201] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ilb):
Figure BR102018007822A2_D0057
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 130/964
125/908 em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3.8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCss; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0058
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 131/964
126/908 independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, ou (CR3R4)n^—(CR3R4)lír-|.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi_6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilCi_6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi-6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 132/964
127/908
- V2-(CRcRd)p-L3— QbJ-(T)z .
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
ué 0, 1, 2, 3 ou4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-8, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi_6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 133/964
128/908
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb,
-alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb e -alquilCi_6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3.6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.óheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2_6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3.8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3.8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3.8, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2.6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3cicloalquilaC3.8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3.6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 134/964
129/908 alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCieOR1, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 135/964
130/908 6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi-óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi-óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00202] Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), Lw é diferente de -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e -C(O)NH-. Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), LE é -O-CH2-, onde o oxigênio é ligado ao grupo Q e o CH2 é ligado ao grupo Ar. Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), LE é uma ligação. Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), um ou ambos de LE ou Lw é(são) uma ligação ou -O-. Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), um ou ambos de X1 é(são)N. Em uma forma de realização da fórmula (Ilb), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00203] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (IIc):
Figure BR102018007822A2_D0059
Figure BR102018007822A2_D0060
(IIc) cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 136/964
131/908
NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi.6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi-óOicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. 6ORa, ou;
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2.6 e alquinilaC2.6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaCs-g;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 137/964
132/908 opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicl0alquilaC3.se alquilCi_6CÍcloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC26, alquinilenoC2-6, |— (CR3R4)„H^(CR3R4)m—I ou |—(CR3R4)m-^>-(CR3R4)Iir-|.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilC|.6NR'R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi.6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa),
- V2-(CRcRd)p-L3— @-(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 138/964
133/908
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi^cicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila, -alquilCi-ôheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6-cicloalquilaC3_8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilaCi.6 C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, - SO2Ra, -alquilCi_6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi_6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi_6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 139/964
134/908
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.óheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCs.s, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3.s, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NFUQOjR0;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCs.s, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb,
-SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi-6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi-6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 140/964
135/908
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquila-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 141/964
136/908
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00204] Em uma forma de realização da fórmula (IIc), LE é diferente de -CH2O-, -(CH2)2-, -CH=CH- e -C(O)NH-. Em uma forma de realização da fórmula (IIc), Lw é -O-CH2-, onde o oxigênio é ligado ao anel Q e o CH2 é ligado ao anel Ar. Em certas formas de realização da fórmula (IIc), um ou ambos de LE ou Lw é(são) uma ligação ou -O-. Em certas formas de realização da fórmula (IIc), um ou ambos de X1 é(são) N. Em certas formas de realização da fórmula (IIc), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00205] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ild):
Figure BR102018007822A2_D0061
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 142/964
137/908 arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0062
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 143/964
138/908
C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e alquilCi-óOicloalquilaCg.g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, |—(CR3R4)^^^(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m-X^>-(CR3R4M; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilCi.6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CH2)uP+cRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
- V2-(CRcRd)p-L3— @-(T)z.
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 144/964
139/908 p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0,1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -alquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, -alquilCi. óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCiearila, -alquilCieheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb,
-alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb e -alquilCi.6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 145/964
140/908 em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.6arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 146/964
141/908 cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-ôheteroarila e -alquilCi-óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -alquil-Ci_6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 147/964
142/908 tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00206] Em uma forma de realização da fórmula (Ild), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00207] Em uma forma de realização, o composto é representado por qualquer um de fórmula (lie):
Figure BR102018007822A2_D0063
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquilaC3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NR^OjR, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 148/964
143/908
-alquilalquilCi eCi óNR1R2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0064
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e -alquilalquilaCi-6C3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8
LE é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, (CR3R4)mS(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, (CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2_6, alquinilenoC2_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 149/964
144/908
Figure BR102018007822A2_D0065
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0066
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 150/964
145/908 desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 151/964
146/908 contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3.8, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3.6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3.6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3.8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3cicloalquilaC3.8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3.8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3cicloalquilaC3.8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3.8, -alquilCi.3cicloalquilaC3.8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 152/964
147/908 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs-Cs, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00208] Em uma forma de realização da fórmula (lie), LE é uma ligação, -O- ou -O-CH2-, em que o oxigênio é ligado ao anel Q e o CH2 é ligado ao anel Ar. Em uma forma de realização da fórmula (lie), um ou ambos X1 é(são)N. Em uma forma de realização da fórmula (lie), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00209] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ilf):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 153/964
148/908
Figure BR102018007822A2_D0067
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilC^NR^2, -alquilCi.
óORa ou
Figure BR102018007822A2_D0068
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 154/964
149/908
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e - alquilalquilaCi_6C3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
LE é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, (CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2_6, alquinilenoC2_6, |—(CR3R4)nT7^(CR3R4)m—| ou ^CR^V-^O^-CCR^4)^;
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-óNR^2, -alquilCi-óO alquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 155/964
150/908
-(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R'R2O-, -(CH2)uP+bRcRd, (CHzXP+^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], -(CH2)UNRCP(O)(ORC)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCs.g e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 156/964
151/908 ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaCg.g, -alquilCi.gcicloalquilaCg.g, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi_6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, - AlquilCi eheterociclila, -alquilC2_6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 157/964
152/908
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaCs.s, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍeloalquilaC3.s, alquilCi-óarila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-Cs, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍeloalquilaC3.s, alquilCi-óarila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi-6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 158/964
153/908
OalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilC|_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00210] Em uma forma de realização da fórmula (Ilf), LE é uma ligação, -O- ou -O-CH2-, em que o oxigênio é ligado ao anel Q e o CH2 é ligado ao anel Ar. Em uma forma de realização da fórmula (Ilf), um ou ambos de X1 é(são)N. Em uma forma de realização da fórmula (Ilf), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00211] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ilg):
Figure BR102018007822A2_D0069
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 159/964
154/908
NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR'R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi.6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6,
-cicloalquilaC3_8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCss; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0070
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 160/964
155/908 ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilalquilaCi_6C3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8
LE é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, (CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, |—(CR3R4)nT7^(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m-^2>-(CR3R4)Iir-|.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi.6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
- V2-(CRcRd)p-L3— @-(T)z.
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 161/964
156/908
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi^cicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 162/964
157/908
C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi_6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_s, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 163/964
158/908 heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci_6, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 164/964
159/908 cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00212] Em uma forma de realização da fórmula (Ilg), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00213] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Ilh):
Figure BR102018007822A2_D0071
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3-8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 165/964
160/908
NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCg.g; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0072
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e -alquilalquilaCi-6C3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 166/964
161/908 cicloalquilaC3-8
LE é uma ligação, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, (CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2_6, alquinilenoC2_6, ou;
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi.6OCi.6alkylNR1R2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CH^P^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou (T); em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 167/964
162/908 independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 168/964
163/908 alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi-6, -haloalquilaCi-6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 169/964
164/908 cicloalquilaC3-8, -alquilCi_3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00214] Em uma forma de realização da fórmula (Ilg), nenhum de RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00215] Em uma forma de realização das fórmulas (lie), (Ilf), (Ilg) ou (Ilh), LE é -O-CH2-, onde o oxigênio é ligado ao anel Q e o -CH2.é ligado ao
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 170/964
165/908 anel Ar . Em uma forma de realização das fórmulas (lie), (Ilf), (Ilg) ou (Ilh), LE é uma ligação. Em uma forma de realização de fórmulas (lie), (Ilf), (Ilg) ou (Ilh), LE é -O-CH2-, nenhum de RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6heteroaromático fundido opcionalmente substituído [00216] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Illa):
Figure BR102018007822A2_D0073
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
Z3 é halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi-6C(O)NR1R2, OalquilCi_6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilCi-eNR^2, -alquilCi. óORa, ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 171/964
166/908
Figure BR102018007822A2_D0074
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilalquilaCi_6C3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, |— (CR3R4)m—I ou |—(CR^X-^O^-CCR^4)^.
em que cada m é independentemente 0,1, 2, 3 ou 4;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 172/964
167/908
QE é arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.s; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-eNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0075
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 173/964
168/908
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilalquilaCieCss; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
(,ΝΗ'Η2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi.6OCi.6alkylNR1R2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CH^P^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)UNRCP(O)(ORC)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0076
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 174/964
169/908 (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi^cicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2_6-ORa,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 175/964
170/908
-alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 176/964
171/908
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 177/964
172/908 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00217] Em uma forma de realização da fórmula (Illa), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00218] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (Illb):
rm
Figure BR102018007822A2_D0077
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
Z1 é halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi-6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi. 6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_6CÍeloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
Z3 é halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, alquilaCi-6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 178/964
173/908 heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0078
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e -alquilalquilaCi-6C3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 179/964
174/908
S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6, |— (CR3R4)„H^(CR3R4)m—I ou |—(CR3R4)m-^O-(CR3R4)Iir-|.
em que cada m é independentemente 0,1, 2, 3 ou 4;
QE é arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi-óNR1 R2, -OalquilCi-óNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)OR1, -SalquilCi-eNR^2, -alquilCi.
óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0079
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 180/964
175/908 em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilalquilaCieCss; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi eO alquilCi.eNR'R2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CH^P^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0080
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 181/964
176/908 em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi^cicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 182/964
177/908
OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_s, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8,
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb,
-SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 183/964
178/908
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 184/964
179/908 alquilCi-ôSC^NRfR8;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00219] Em uma forma de realização de fórmula (Illb), nenhum de QE, RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00220] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (IVa):
z3
Figure BR102018007822A2_D0081
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6 ou -cicloalquila -C3.8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi.6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCs.s, -alquilCi ecicloalquilaCs s, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 185/964
180/908 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0082
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e -alquilalquilaCi-6C3-8; e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 186/964
181/908 em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6, |—(CR3R4)nH^(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m—(CR3R4)riH.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilC^WR2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
- V2-(CRcRd)p-L3— Q-(T)Z.
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 187/964
182/908 q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, - AlquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilaCi-6 C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, - SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 188/964
183/908 heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 189/964
184/908 alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 190/964
185/908 [00221] Em uma forma de realização da fórmula (IVa), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00222] Em uma forma de realização, o composto é representado pelas fórmulas (IVb):
Figure BR102018007822A2_D0083
Figure BR102018007822A2_D0084
(IVb) cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3.8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi^NR1 R2, -OalquilCi-ôNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 191/964
186/908
OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0085
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e -alquilalquilaCi-6C3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6, |—(CR3R4)nT^^'(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m-^>-(CR3R4)Iir-|.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 192/964
187/908 cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi.eOalquilCi eNR^2, -NRa alquilCi. 6NR'R2, - alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi^NR^2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2,
-(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, (CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], -(CH2)UNRCP(O)(ORC)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0086
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilaCi. 6NRaRb, -alquilaCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_3-cicloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 193/964
188/908 átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 194/964
189/908 independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, - haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilaC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -C2-6alquenilC(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou C2-6alquenilC(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi.6-heterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi.6-heterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo de 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, - cianoalquilaCi_6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 195/964
190/908
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi_6-heterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi_6-heterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci earila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquil-Ci. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquil-C,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi.6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi.6-heterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilarilaCi-6, -alquilCi-6-heteroarila e -alquilCi.6-heterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00223] Em uma forma de realização da fórmula (IVb), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00224] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula (IVc):
Figure BR102018007822A2_D0087
Figure BR102018007822A2_D0088
(IVc)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 196/964
191/908 cada XI é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquila Ci_6, Oalquila Ci_6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3.8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NRJR2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilaCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCss; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilCi-6 alquilCi^NR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0089
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 197/964
192/908 cicloalquilaCg-s;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -alcoalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2.6, alquinilenoC2_6, |— (CR3R4)nT7^(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m-^2>-(CR3R4)Iir-|.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óO alquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi_6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 198/964
193/908
- V2-(CRcRd)p-L3— Qb^-(T)z .
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-8, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCi-óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi_6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi_3CÍeloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 199/964
194/908
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 200/964
195/908 alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 201/964
196/908 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3.8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi-óheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3.8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3.8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi-óheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00225] Em uma forma de realização da fórmula (IVc), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00226] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula ou (IVd):
Figure BR102018007822A2_D0090
em que cada X1 é independentemente N ou CH;
cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -haloalquilaCi_6 ou -cicloalquila -C3_8;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3.8, -alquilCi.6CÍcloalquilaC3.8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3.8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 202/964
197/908 arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0091
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 203/964
198/908
C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e -alquilCi-óOicloalquilaCg.g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8 cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoCz-e, alquinilenoC2-6, |—(CR3R4)nH^(CR3R4)m—| ou |—(CR3R4)m—(CR3R4)riH.
cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi. óNR'R2, -OalquilCi-6NR'R2, -alquilCi-óOCi-óalkylNR^2, -NRaalquilCi_ 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi-eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi_6NR1R2, NRaSO2alquilCi.6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
- V2-(CRcRd)p-L3— Q-(T)Z.
em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 204/964
199/908 q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi-6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCs.s e -alquilCi-scicloalquilaCs-s;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCieheteroarila, -alquilCi.6heterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi-ô-cicloalquilaCs-s;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaCs.s, -alquilCi-scicloalquilaCs-s, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. fiNFUCOR0;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi-óarila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 205/964
200/908 heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 206/964
201/908 alquilCi_6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 207/964
202/908 [00227] Em uma forma de realização da fórmula (IVd), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00228] Em uma forma de realização, o composto é representado pela
Figure BR102018007822A2_D0092
em que as Unhas pontilhadas são opcionalmente uma ligação simples ou ausente, de modo que quando as Unhas pontilhadas estejam ausentes, cada Y1 é independentemente, halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, OhaloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_6CÍcloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
ou as Unhas tracejadas são Ugações simples e Y1 é CH2, de modo que elas formem um anel de 5 membros fundido;
k 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
cada X1 é independentemente N ou CH;
X2 é N ou CH;
cada Z1 é independentemente, halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi_6CÍeloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 208/964
203/908 opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCss; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCi eNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0093
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 209/964
204/908
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e -alquilalquilaCieCss; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8
R6 é -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC26, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi. 6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, - NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8;
em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
QE é arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 210/964
205/908 em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi_6NR1R2, -OalquilCi_6NR1R2, -alquilalquilCi_6Ci_6NR1R2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilCi.6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi.6NR1R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0094
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 211/964
206/908
C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e -alquilalquilaCi-óCg.g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
6NR'R2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi.6OCi.6alkylNR1R2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O-, (CH2)uP+bRcRd, -(CHzjuP^O-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRdJ, (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0095
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 212/964
207/908 ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -alcanoCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg.g e -alquilCi.gcicloalquilaCg.g;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCi-óheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi earila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 213/964
208/908
NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquilCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 214/964
209/908
C(O)ORf, -alquilCi_6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilC|_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi_6, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Re é selecionado independentemente entre H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilC|_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00229] Em uma forma de realização da fórmula (Va), nenhum dos RE ou Rw é um Anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00230] Em uma forma de realização, o composto é representado pela fórmula ou (Vb):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 215/964
210/908
Figure BR102018007822A2_D0096
em que as linhas pontilhadas são opcionalmente uma ligação simples ou ausente, de modo que quando as linhas pontilhadas estejam ausentes, Y1 é halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-6 cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
ou as Unhas tracejadas são Hgações simples e Y1 é CH2, de modo que elas formem um anel de 5 membros fundido;
k é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
cada X1 é independentemente N ou CH;
X2 é N ou CH;
cada Z1 é independentemente, halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, - alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2.6, OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilaCi_6CÍeloalquilaC38;
em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 216/964
211/908
C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilCi.6a, -C2.6alquenila, -C2. ealquinila, -OalquilCi_6a, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi_6 cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa,
-OalquilaCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilCi-óalquilCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi_6C(O)ORl, -SalquilaCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0097
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 217/964
212/908 opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N (Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCs-s e -alquilCi-óCieloalquilaCs-s; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquila C3.8
R6 é -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi. 6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8;
em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaCs.s;
QE é arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de halo, oxo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR1 R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilCi.6, -alquenila C2_6, -alquinilaC2.6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCs.s, -alquilCi ecicloalquilaCs s, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 218/964
213/908
-NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3.8; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilCi-óalquilCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)ORl, -SalquilC^WR2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0098
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -alcoalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -OhaloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N (Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi-6CÍcloalquilC3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 219/964
214/908 independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCieOalquilCieNR^2, -NRaalquilCi. 6NR'R2, -alquilC|.6N+R'R2R3, -SalquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRaSO2alquilC|.6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc) (ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0099
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
o anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila; T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi. 6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquila C3-8 e -alquilCi_3-cicloalquilaC3-8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 220/964
215/908 átomo de nitrogênio;
R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi.g, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi.óheteroarila, -alquilCieheterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alcenilC2.6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6-cicloalquilaC3-8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi eheterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e - alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3_8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3_8,
-C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 221/964
216/908 independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, - haloalquilaCi_6, -alquilaCi. 3CÍeloalquilaC3_8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb,
-SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi_6SO2NRaRb;
R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilaC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -C2_6alcenilC(O)ORa;
R4 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2_6, cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilaC2_6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou -alqueenilC2_6C(O)ORa;
Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, - alquilCi-óheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo de 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORf, -CN, halo, -alquilCieOR1, -cianoalquilCi_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 222/964
217/908
Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquila Ci_6, cicloalquila C3.8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila e -alquilCi.óheterociclila;
Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, OalquilaCi-6, - cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3_8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci earila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquil-Ci. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquil-C,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila; e
Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00231] Em uma forma de realização da fórmula (Vb), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído.
[00232] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de
Figure BR102018007822A2_D0100
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 223/964
218/908 em que RE, Rw, Z1 e Z3 são como aqui definidos, cada w é independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2 e cada X é independentemente CZ3, CH ou N. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VIb):
Figure BR102018007822A2_D0101
em que RE, Rw, Z1 e Z3 são como aqui definidos, cada w é independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2 e cada X é independentemente CZ3, CH ou N. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VIc):
Figure BR102018007822A2_D0102
em que RE, Rw, Z1 e Z3 são como aqui definidos, cada w é independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2 e cada X é independentemente CZ3, CH ou N. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VId):
Figure BR102018007822A2_D0103
(VId) em que RE, Rw, Z1 e Z3 são como aqui definidos, cada w é independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2 e QE é heteroarila. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VIe):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 224/964
219/908
Figure BR102018007822A2_D0104
independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (Vlf):
Figure BR102018007822A2_D0105
(Vlf) em que RE, Rw, Z1 e Z3 são como aqui definidos, cada w é independentemente 0, 1 ou 2, cada t é independentemente 0, 1 ou 2. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (Vila):
Figure BR102018007822A2_D0106
em que RW, QW
Figure BR102018007822A2_D0107
(Vila) são como aqui definidos. Em uma
Figure BR102018007822A2_D0108
em que Rw, RN, Z3, Z1 e RE são como aqui definidos.
[00233] Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas (Vla)-(VIf) ou fórmulas (VlIa)-(VIIb), cada Z1 é independentemente halo. Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas (Vla)-(VIf) ou fórmulas (VlIa)-(VIIb), cada Z3 é independentemente alcoxiCi_6.
[00234] Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas (Vla)-(VIf) ou fórmulas (VlIa)-(VIIb), cada Z1 é cloro. Em certas formas de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 225/964
220/908 realização de qualquer uma das fórmulas (Vla)-(VIf) ou fórmulas (Vlla)(VHb), cada Z3 é metoxi.
[00235] Em certas formas de realização da fórmula (Vla)-(VIf) ou fórmulas (VlIa)-(VIIb), nenhum dos RE ou Rw é um anel 5,6-aromático ou 5,6-heteroaromático fundido opcionalmente substituído ligado diretamente ao anel Q através de uma ligação covalente.
[00236] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VIII):
Figure BR102018007822A2_D0109
em que:
cada um dos X4 e X5 é independentemente N, CH ou CZ3;
cada Z1 é independentemente, i^í4halo, -ORa, -NO2, -CN, NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2. 6, -O-alquilaCi-6, -O-haloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3_8 ou -alquilaC1.6C3.8cicloalquila; e em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
cada w é independentemente 0, 1 ou 2;
cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi.6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2.6, -O-alquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi.6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 226/964
221/908 arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-cianoalquilaCi_6, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, - NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.g; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCieNR1 R2, -OalquilCieNR1 R2, -alquilalquilCi-óCi-óNR^2, -NRaalquilC|.6NR'R2, -alquilC|.6C(O)NR'R2, OalquilC|.6C(O)NR'R2, -OalquilCi.6C(O)OR1, -SalquilCi^NR^2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0110
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi. 6, alquenilaC2_6 e alquinilaC2_6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, -O-haloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 227/964
222 / 908
C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaCg.g e alquilCi-óOicloalquilaCg.g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada t é independentemente 0,1 ou 2;
cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi.
fiNR^2, -O-alquilCi 6NR'R2, -alquilCi.eOalquilCi eNR^2, -NRa-alquilCi. 6NR'R2, -alquilaC|.6N+R'R2R3, -S-alquilCi.eNR^2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi.6NR1R2, NRnSOzalquilCi.fiWR2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou
Figure BR102018007822A2_D0111
(T)z em que:
V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1 ou NRaSO2;
L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR1 ou NRaSO2;
o anel B independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
u é 0, 1, 2, 3 ou 4;
z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 228/964
223/908 independentemente selecionados do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -cianoalquilaCi_6, -alquilCi_6NRaRb, alquilCi-óOH, -cicl0alquilaC3.se -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8;
desde que pelo menos um de V2, L3, anéis B e T contenha um átomo de nitrogênio;
cada R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCieheteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6CÍcloalquilaC3.8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
cada R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 229/964
224 / 908 alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de entre oxo, -alquilaCi_6, -cicloalquilaCs.g, -alquenilaC2_6, -alquinilaC2_6, ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi_6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
cada R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
cada Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -cianoalquil-Ci-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 230/964
225/908 cada Rc é independentemente selecionado de H, OH, alquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi. gcicloalquilaCg.g, -alquilCiearila, -alquilCi.6heteroarila e -alquilCi. óheterociclila;
cada Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
cada Re é selecionado independentemente de H, -alquilaCi_6, O-alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -OcicloalquilaC3-8, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquil-Ci.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -NRfRg, -alquilCi. 6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilC,.6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi.6SO2Rf e alquilCi_6SO2NRfRg;
cada Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00237] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VHIa):
Figure BR102018007822A2_D0112
(VHIa) em que X4, X5, Z1, Z3, t, Rw e RE são como aqui definidos.
Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIIb):
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 231/964
226/908
Figure BR102018007822A2_D0113
(VlIIb) em que Z1, Z3, t, Rw e RE são como aqui definidos. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VIIIc):
Figure BR102018007822A2_D0114
(VIIIc) em que Z1, Z3, t, Rw e RE são como aqui definidos. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIId):
Figure BR102018007822A2_D0115
(VlIId) em que Z1, Z3, t, Rw e RE são como aqui definidos.
[00238] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VHIe):
Figure BR102018007822A2_D0116
em que:
cada um de X4 e X5 é independentemente N, CH ou CZ3; cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -CN ou -alquilaCi_6;
cada w é independentemente 0, 1 ou 2;
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 232/964
227/908 cada Z3 é independentemente, halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR^2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi.6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -O-alquilaCi_6, -cicloalquilaCs.s, -alquilCiecicloalquilaCss, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaCs.s, arila, heteroarila ou heterociclila são opcionalmente substituídos com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de οχο, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-cianoalquilaCi.6, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, - NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaCs.s; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou ser oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
RN é independentemente -alquilCi_6NR1R2, -OalquilCi_6NR1R2, -alquilalquilCi.6Ci.6NR1R2, -NRa-alquilCi_6NR1R2, -alquilCi_6C(O)NR1R2, -OalquilCi.6C(O)NR1R2, -O-alquilCi.6C(O)OR1, -S-alquilCi.6NR1R2, -alquilCi. óORa, ou
Figure BR102018007822A2_D0117
em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi.
6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaCs.s;
L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
o anel A é, independentemente, cicloalquila, arila, heteroarila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 233/964
228/908 ou heterociclila;
em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi_6, -haloalquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -O-haloalquilaCi_6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, OalquilCi.6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3_8 e alquilCi-6CÍcloalquilaC3_8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3_8;
cada t é independentemente 0,1 ou 2;
cada R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-s, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3_6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi_6arila, -alquilCi-óheteroarila, -alquilCi_6-heterociclila, -alquilCi. 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi.6CÍcloalquilaC3.8;
em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi_6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi.6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi.6C(O)ORa, -NRaRb, OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi. 6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi.6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi. 6NRaC(O)Rb;
cada R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, alquilCi.6arila, -alquilCi-6-heteroarila, -alquilCi.6-heterociclila, -alquilC2-6Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 234/964
229/908
ORa, -alquilCi_6C(O)ORa e -alquenilC2.6C(O)ORa;
em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos selecionados independentemente de -ORa, -CN, halo, alquilaCi_6, -alquilCi. óORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi.6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi.6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e NRaC(O)Rb;
ou R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterociclila contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de oxo, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2.6, -alquinilaC2.6, -ORa, C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi_6ORa, -haloalquilaCi-6, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)Ra, -alquilCi_6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi.6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi.6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi. 6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi.6SO2NRaRb;
cada R3 é independentemente H, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6-arila, -alquilCi_6heteroarila, -alquilCi-6-heterociclila, -alquilC2.6-ORa, -alquilCi_6C(O)ORa ou alquenilC2.6C(O)ORa;
cada Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
cada Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi.6arila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou Ra e Rb podem combinar juntos para formar um anel
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 235/964
230/908 consistindo em 3-8 átomos no anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de -ORf, -CN, halo, -alquilCi_6ORf, -alcano-Ci_6, -haloalquilaCi_6, cicloalquilaC3_8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3_8, -C(O)Rf, -alquilCi_6C(O)Rf, C(O)ORf, -alquilCi.6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,.6NRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi_6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi_6SO2Rf, -SO2NRfRg, -alquilCi. 6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
cada Rc é independentemente selecionado de H, OH, alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi. 3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCiearila, -alquilCieheteroarila e -alquilCi. óheterociclila;
Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-C8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
cada Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi_6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi.3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi earila, -alquilCi eheteroarila e -alquilCi eheterociclila;
ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00239] Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIIf):
Figure BR102018007822A2_D0118
(VlIIf)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 236/964
231/908 em que X4, X5, Z1, Z3, t, R1 e R2 são como aqui definidos. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIIg):
Figure BR102018007822A2_D0119
(VHIg) em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como aqui definidos. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIIh):
em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como aqui definidos. Em uma forma de realização, é fornecido um composto de fórmula (VlIIi):
z3 |j^| Z1 N^j]^N'Rl R’ Ai xj r.1 AN zN—Z R2 (VlIIi) em que Z1, Z3, t, R1 e R2 são como aqui definidos.
[00240] Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas
(VIII)-(VIIIi), cada Z1 é independentemente halo. Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas (VIII)-(VIIIi), cada Z3 é independentemente halo ou alcoxi Ci_6.
[00241] Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas
(VIII)-(VIIIi), cada Z1 é independentemente cloro. Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas (VIII)-(VIIIi), cada Z3 é independentemente cloro ou metoxi.
[00242] Em uma forma de realização fornecida é um composto
selecionado dos Exemplos 637-803.
[00243] Em certas formas de realização, o composto como aqui
proporcionado tem um peso molecular menor que cerca de 1200 g/mol ou menor que cerca de 1100 g/mol ou menor que cerca de 1000 g/mol ou menor
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 237/964
232/908 que cerca de 900 g/mol ou menor que cerca de 800 g/mol ou entre cerca de 1200 e cerca de 600 g/mol ou entre cerca de 1000 e cerca de 700 g/mol ou entre cerca de 1000 e cerca de 800 g/mol.
[00244] Um habilitado na técnica está ciente de que cada e cada forma de realização de um grupo (por exemplo, Ari;) aqui descrita pode ser combinada com qualquer outra forma de realização de cada um dos restantes grupos (por exemplo, QE, Arw, Qw, etc.) para gerar um composto completo de fórmula (I) como aqui descrito; cada um dos quais é considerado no escopo da presente descrição.
Formulações e Métodos
Métodos [00245] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) útil como inibidor da interação PD-1, PD-L1 e/ou PD-1/PD-L1. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos inibem a interação PD-1/PD-L1 por dimerização de PD-L1 ou por indução ou estabilização da formação de dímero de PD-L1.
[00246] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um método de tratamento do câncer compreendendo a administração de um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais inibidores do ponto de verificação selecionados de nivolumab, pembrolizumab e artezolizumab.
[00247] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00248] Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente anticancerígeno adicional e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 238/964
233/908 [00249] A presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) para uso em terapia.
[00250] Em outra forma de realização, a presente descrição proporciona um composto de fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.
[00251] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil para o tratamento de câncer ou uma condição em um paciente que é passível de tratamento por inibição de PD-1, PD-L1 ou a interação PD-1/PD-L1. Cânceres que podem ser tratados com os compostos de fórmula (I) aqui descritos incluem câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer colorretal, câncer da mama, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer do pulmão, câncer de ovário, câncer cervical, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e do pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer do SNC, câncer do cérebro, câncer dos ossos, sarcoma dos tecidos moles, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células pequenas e câncer do cólon.
[00252] Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil para o tratamento de câncer ou uma condição em um paciente que é passível de tratamento por inibição de PD-1, PD-L1 ou a interação PD-1/PD-L1 incluindo, mas não se limitando a, linfoma, mieloma múltiplo e leucemia. Outras doenças ou condições que podem ser tratadas incluem, mas não estão limitadas a, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma não-Hodgkin (NHL),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 239/964
234/908 linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B e linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
[00253] Em uma forma de realização, é proporcionado um método de tratamento de HBV, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo do mesmo de um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00254] “Administrar” ou “administração” refere-se à dispensação de um ou mais agentes terapêuticos a um paciente. Em uma forma de realização, a administração é uma monoterapia em que um composto de fórmula (I) é o único ingrediente ativo administrado ao paciente com necessidade de terapia. Em outra forma de realização, a administração é coadministração de modo que dois ou mais agentes terapêuticos sejam administrados em conjunto durante o curso do tratamento. Em uma forma de realização, dois ou mais agentes terapêuticos podem ser coformulados em uma forma de dosagem única ou “unidade de dosagem combinada” ou formulados separadamente e subsequentemente combinados em uma unidade de dosagem combinada, como é tipicamente para administração intravenosa ou administração oral como ou comprimido ou cápsula monocamada ou de bicamadas.
[00255] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a um paciente humano que necessite do mesmo em uma quantidade eficaz, tal como de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por dia do dito composto. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz é de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg por dia. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz é de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por dia. Em outras formas de realização, a quantidade eficaz cerca de 1 mg, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 240/964
235/908 mg ou cerca de 100 mg por dia.
[00256] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente anticancerígeno adicional é administrado a um paciente humano em necessidade do mesmo em uma quantidade eficaz de cada agente, independentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg por composto ou formulação por dia por compostos. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I) e um composto adicional é independentemente de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg por composto por dia. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I) e um composto adicional é independentemente de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por composto por dia. Em outras formas de realização, a quantidade eficaz do tratamento de combinação de um composto de fórmula (I) e um composto adicional para cada componente, cerca de 1 mg, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 18 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 500 mg cada um por dia.
[00257] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) e/ou uma combinação do composto de fórmula (I) e um agente anticancerígeno adicional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia. Ainda em outra forma de realização, o composto de fórmula (I) e/ou um agente anticancerígeno adicional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado como uma dose de carga de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg por composto no primeiro dia e em cada dia ou em dias alternados ou semanalmente até um mês seguido por um regime regular de um composto de fórmula (I) e/ou um ou mais agentes anticancerígenos adicionais ou terapias. A dose de manutenção pode ser de 1-500 mg por dia ou semanalmente para cada componente de um regime de fármacos de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 241/964
236/908 múltiplos componentes. Um prestador de cuidados qualificado ou um médico assistente está ciente de qual regime de dosagem é melhor para um paciente em particular ou condições de apresentação particulares e tomará as decisões de tratamento apropriadas para esse paciente. Assim, em outra forma de realização, o cuidador qualificado é capaz de adaptar um regime de dosagem do composto de fórmula (I) e/ou um agente(s) adicional(ais) como aqui descrito para ajustar-se às necessidades particulares do paciente. Assim, entender-se-á que a quantidade do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a quantidade de um agente adicional efetivamente administrado, serão normalmente determinados por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição(ões) a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real (por exemplo, sal ou base livre) administrado e sua atividade relativa, a idade, o peso e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e similares.
[00258] A co-administração também pode incluir a administração de fármacos componentes, por exemplo, um em mais compostos de fórmula (I) e um ou mais anticancerígenos adicionais (por exemplo, um segundo, terceiro, quarto ou quinto) ou outro(s) agente(s) terapêutico(s). Tal combinação de um em mais compostos de fórmula (I) e um ou mais agentes anticancerígenos ou outros agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados simultaneamente ou em sequência (um após o outro) dentro de um período de tempo razoável de cada administração (por exemplo, cerca de 1 minuto a 24 horas) dependendo das propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas de cada agente ou da combinação. A co-administração também pode envolver o tratamento com uma combinação fixa em que os agentes do regime de tratamento são combináveis em uma dosagem fixa ou em um meio de dosagem combinado, por exemplo, sólido, líquido ou aerossol. Em uma forma de realização, pode ser utilizado um kit para administrar o fármaco ou os componentes do fármaco.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 242/964
237/908 [00259] Assim, uma forma de realização da presente descrição é um método de tratamento de uma doença suscetível ao tratamento com um inibidor da interação PD-1, PD-L1 ou um inibidor da interação PD-1/PD-L1, por exemplo, câncer compreendendo a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de formulações de um mais compostos de fórmula adicionais (I) e um ou mais agentes anticancerígenos adicionais, incluindo, por exemplo, através de um kit para um paciente em necessidade do mesmo. Será entendido que um cuidador qualificado irá administrar ou dirigir a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos composto(s) ou combinações de compostos da presente descrição.
[00260] “Administração intravenosa” é a administração de substâncias diretamente na veia ou “intravenosamente”. Em comparação com outras vias de administração, a via intravenosa (IV) é uma maneira mais rápida de dispensar líquidos e medicamentos por todo o corpo. Uma bomba de infusão pode permitir um controle preciso sobre a vazão e a quantidade total de medicamentos dispensados. No entanto, nos casos em que uma mudança na vazão não teria sérias consequências ou se as bombas não estiverem disponíveis, o gotejamento geralmente escoa simplesmente colocando a bolsa acima do nível do paciente e usando o grampo para regular a taxa. Altemativamente, um infusor rápido pode ser usado se o paciente necessitar de uma alta vazão e o dispositivo de acesso IV for de diâmetro grande o suficiente para acomodá-lo. Este é um manguito inflável colocado ao redor do saco de fluido para forçar o fluido para dentro do paciente ou um dispositivo elétrico similar que também pode aquecer o fluido a ser infundido. Quando um paciente necessita de medicamentos apenas em determinados momentos, é utilizada infusão intermitente que não requer fluido adicional. Ele pode usar as mesmas técnicas que um gotejamento intravenoso (bomba ou gotejamento por gravidade), mas após a dose completa de medicação ter sido administrada, a tubulação é desconectada do dispositivo de acesso IV. Alguns
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 243/964
238/908 medicamentos também são administrados por injeção intravenosa ou bolus, o que significa que uma seringa é conectada ao dispositivo de acesso IV e a medicação é injetada diretamente (lentamente, se pode irritar a veia ou causar um efeito muito rápido). Uma vez que o medicamento tenha sólido injetado no fluxo de fluido do tubo IV, deve haver algum meio de garantir que ele passe da tubulação para o paciente. Usualmente isto é conseguido permitindo que a corrente de fluido escoe normalmente e assim leve o medicamento para a corrente sanguínea; no entanto, uma segunda injeção de fluido é usada às vezes, como uma “lavagem”, após a injeção empurrar o medicamento para a corrente sanguínea mais rapidamente. Assim, em uma forma de realização, o(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui descritos podem ser administrados por administração IV isoladamente ou em combinação com a administração de certos componentes do regime de tratamento por via oral ou parentérica.
[00261] “Administração oral” é uma via de administração, em que uma substância é ingerida pela boca e inclui administração bucal, sublabial e sublingual, bem como administração enteral e através do trato respiratório, a menos que seja feita, por exemplo, por meio de tubos, a medicação não está em contato direto com nenhuma das mucosas orais. Forma típica para a administração oral de agentes terapêuticos inclui o uso de comprimidos ou cápsulas. Assim, em uma forma de realização, o(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui descritos podem ser administrados por via oral isoladamente ou em combinação com a administração de certos componentes do regime de tratamento por via IV ou parentérica.
Formulações Farmacêuticas [00262] O(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma formulação farmacêutica. As formulações/composições farmacêuticas contempladas pela presente descrição compreendem, além de um carreador, o composto de fórmula (I) ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 244/964
239/908 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma combinação de composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente adicional, tal como, por exemplo, ipilimumab ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [00263] As formulações/composições farmacêuticas contempladas pela presente descrição também podem ser destinadas a administração por injeção e incluem soluções aquosas, suspensões de óleo, emulsões (com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim) bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos semelhantes. Soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e/ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.
[00264] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o(s) composto(s) componente(s) na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes, tal como enumerados acima ou conforme requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um carreador estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos dos enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são as técnicas de secagem por vácuo e de liofilização que produzem um pó do(s) ingrediente(s) ativo(s) mais qualquer
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 245/964
240/908 ingrediente desejado adicional de um solução filtrada previamente estéril do(s) mesmo(s).
[00265] Na preparação de composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente/terapia adicional útil para a finalidade ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o ingrediente ativo normalmente diluído por um excipiente ou carreador e/ou encerrado ou misturado com um tal carreador que pode estar na forma de cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), que atua como veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 20% em peso dos compostos ativos, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis e pós acondicionados estéreis.
[00266] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma-arábica, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água esterilizada, xarope e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes, tais como, talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes, tais como, metila e propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.
[00267] As composições da descrição podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica. Em uma forma de realização, são utilizadas formulações de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 246/964
241/908 liberação prolongada. Sistemas de dispensação de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de polímero de fármaco.
[00268] Certas composições são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitária” ou “unidade de dosagem combinada” refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um ou mais dos materiais ativos (por exemplo, composto (I), opcionalmente em combinação com um agente adicional calculado para produzir o efeito desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado, por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola ou frasco para injeção. Será compreendido, no entanto, que a quantidade de cada agente ativo realmente administrado será determinado por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, os compostos administrados e sua atividade relativa, a idade, o peso e a resposta do indivíduo paciente, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00269] Para preparar composições sólidas, tais como, comprimidos, os principais ingredientes ativos são misturados com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente descrição. Quando se refere a estas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) dispersos uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como, comprimidos, pílulas e cápsulas.
[00270] Os comprimidos ou pílulas compreendendo o composto de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 247/964
242 / 908 fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção opcionalmente em combinação com o segundo agente podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada ou para proteger de as condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode compreender uma dosagem interna e um elemento de dosagem externa, sendo este último na forma de um envelope sobre o primeiro. Em uma forma de realização, o elemento de dosagem interior pode compreender o composto (I) e o elemento de dosagem externa pode compreender o segundo agente ou agente adicional ou vice-versa. Altemativamente, a unidade de dosagem combinada pode ter configuração lado a lado, como em uma cápsula ou comprimido, em que uma porção ou metade do comprimido ou cápsula é cheia com uma formulação do composto de fórmula (I) enquanto a outra porção ou metade da tabela ou cápsula compreende o agente adicional.
[00271] Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose. Um habilitado comum da técnica está ciente das técnicas e materiais utilizados na fabricação de dosagens de formulações aqui descritas.
[00272] Uma “formulação de liberação prolongada” ou “formulação de liberação estendida” é uma formulação que é projetada para liberar lentamente um agente terapêutico no corpo por um longo período de tempo, enquanto uma “formulação de liberação imediata” é uma formulação projetada para liberar rapidamente um agente terapêutico no corpo durante um curto período de tempo. Em alguns casos, a formulação de liberação imediata pode ser revestida de modo que o agente terapêutico seja apenas liberado quando atinge o alvo desejado no corpo (por exemplo, o estômago). Um habilitado na técnica comum é capaz de desenvolver formulações de liberação
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 248/964
243/908 prolongada dos compostos presentemente descritos sem experimentação indevida. Assim, em uma forma de realização, o(s) composto(s) ou combinação de compostos aqui descritos podem ser administrados via formulações de liberação prolongada, isoladamente ou em combinação com a administração de certos componentes do regime de tratamento por via oral, IV ou parentérica.
[00273] Uma formulação liofilizada também pode ser utilizada para administrar um composto de fórmula (I) isoladamente ou em combinação com um agente anticancerígeno adicional. Um habilitado na técnica está ciente de como fazer e usar formulações liofilizadas de substâncias medicamentosas passíveis de liofilização.
[00274] A formulação seca por pulverização também pode ser usada para administrar um composto de fórmula (I) isoladamente ou em combinação com um agente anticancerígeno adicional. Um habilitado na técnica está ciente de como fazer e usar formulações secas por pulverização de substâncias medicamentosas passíveis de secagem por pulverização. Outras técnicas de formulação conhecidas podem também ser empregadas para formular um composto ou combinação de compostos aqui descritos.
Terapia combinada [00275] São também proporcionados métodos de tratamento em que um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dado a um paciente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais ou terapia.
[00276] Assim, em uma forma de realização, um método de tratamento de câncer e/ou doenças ou sintomas que co-apresentam ou são exacerbados ou desencadeados pelo câncer, por exemplo, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda, compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 249/964
244 / 908 farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente adicional (por exemplo, um segundo, terceiro, quarto ou quinto agente ativo) que pode ser útil para tratar um câncer, um distúrbio alérgico e/ou uma doença autoimune e/ou inflamatória e/ou uma reação inflamatória aguda incidente ou co-apresentadora de um câncer. O tratamento com o segundo, terceiro, quarto ou quinto agente ativo pode ser anterior a, concomitante com ou a seguir ao tratamento com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo combinado com outro agente ativo em uma forma de dosagem única. Terapêuticos antitumorais ou anticancerígenos adequados que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável incluem, mas no estão limitados a, agentes quimioterapêuticos, por exemplo, mitomicina C, carboplatina, taxol, cisplatina, paclitaxel, etoposido, doxorrubicina ou uma combinação compreendendo pelo menos um dos agentes quimioterapêuticos anteriores. Agentes antitumorais radioterapêuticos podem também ser utilizados, sozinhos ou em combinação com agentes quimioterapêuticos.
[00277] Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser útil como agentes quimio-sensibilizantes e, assim, pode ser útil em combinação com outros fármacos quimioterapêuticos, em particular, fármacos que induzem a apoptose. Assim, em uma forma de realização, a presente descrição proporciona um modo para aumentar a sensibilidade de células cancerígenas a quimioterapia, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo ou em tratamento quimioterapêutico, um agente quimioterapêutico em conjunto com um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade suficiente para aumentar a sensibilidade das células cancerosas ao agente quimioterapêutico.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 250/964
245/908 [00278] Exemplos de outros fármacos quimioterapêuticos que podem ser utilizados em combinação com compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem inibidores de topoisomerase I (camptotecina ou topotecano), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, daunomicina e etoposido), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, melfalano e BCNU), agentes direcionados por tubulina (por exemplo, taxol e vimblastina) e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos tais como anticorpo anti-CD20, IDEC 8, imunotoxinas e citocinas).
[00279] Em algumas formas de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), é(são) utilizado(s) em combinação com Rituxan® (Rituximab) e/ou outros agentes que funcionam por esgotamento seletivo de células B CD20+.
[00280] Estão incluídos aqui métodos de tratamento em que um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti-inflamatórios incluem, mas não se limitam a, NSAIDs, inibidores da enzima ciclo-oxigenase não específicos e específicos para COX-2, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, antagonistas dos receptores do receptor do fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[00281] Exemplos de AINEs incluem, mas não estão limitados a ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco de sódio e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Exemplos de AINEs também incluem inibidores específicos de COX-2 (isto é, um composto que inibe COX-2 com um IC50 que é pelo menos 50 vezes menor que o IC50 para COX-1) como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib e/ou rofecoxib.
[00282] Em uma outra forma de realização, o agente anti-inflamatório
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 251/964
246/908 é um salicilato. Salicilatos incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e salicilatos de colina e magnésio.
[00283] O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteróide. Por exemplo, o corticosteróide pode ser escolhido de cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona e prednisona.
[00284] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico antiinflamatório é um composto de ouro tal como o aurotiomalato de sódio ou a auranofma.
[00285] Em algumas formas de realização, o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico, tal como um inibidor da di-hidrofolato redutase, tal como o metotrexato ou um inibidor da di-idro-orotato desidrogenase, tal como a leflunomida.
[00286] Em uma forma de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), é(são) utilizado(s) em combinação com pelo menos um composto anti-inflamatório que é um anticorpo monoclonal anti-C5 (tal como eculizumab ou pexelizumab), antagonista de TNF, tal como entanercept ou infliximab, que um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
[00287] Em uma forma de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), é(são) utilizado(s) em combinação com pelo menos um agente ativo que é um composto imunossupressor, tal como, metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina ou micofenolato de mofetila.
[00288] Em outras formas de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do(s) mesmo(s), é(são) utilizado(s) em combinação com um ou mais inibidores da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K), incluindo, por exemplo, Compostos A, B e C estruturas são
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 252/964
247/908 fornecidas abaixo) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figure BR102018007822A2_D0120
Composto B
Figure BR102018007822A2_D0121
Figure BR102018007822A2_D0122
[00289]
Os compostos A, B e C são descritos nos documentos
W02015/017460 e W02015/100217. Exemplos adicionais de inibidores de
PI3K incluem, mas não estão limitados a, ACP-319, AEZA-129, AMG-319,
AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), CH5132799, copanlisib (BAY 80-6946), duvelisib, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, idelalisib (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117,
OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, rigosertib, RP5090, taselisib,
TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, wortmanina, ZSTK474 e os compostos descritos em WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) e WO 2014/201409 (Gilead Sciences). [00290] Ainda em outra forma de realização, o(s) composto (s) de fórmula (I) pode(m) ser utilizado(s) em combinação com inibidores da tirosina-cinase do baço (SYK). Exemplos de inibidores de SYK incluem, mas não estão limitados a, 6-(lH-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[l,2a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, RI 12, R343, tamatinib (R406) e os descritos em US 8450321 (Gilead Connecticut) e os descritos em US 2015/0175616.
[00291] Ainda em outra forma de realização, os compostos de fórmula
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 253/964
248/908 (I) podem ser utilizados em combinação com Inibidores de Tirosina-cinase (TKIs). Os TKIs podem ter como alvo receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFRs) e receptores para fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Exemplos de TKIs incluem, mas não estão limitados a, afatinib, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, midostaurin, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL012), sunitinib e TH-4000.
[00292] Ainda noutras formas de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo utilizado(s) em combinação com um ou mais inibidores de lisil oxidase-tipo 2 (LOXL) ou uma substância que se liga a LOXL, incluindo, por exemplo, um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) com um isotipo IgG4 de imunoglobulina direcionado contra LOXL2 humana. Exemplos de inibidores de LOXL incluem, mas não estão limitados a, os anticorpos descritos no documento WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Exemplos de inibidores de LOXL2 incluem, mas não estão limitados a, os anticorpos descritos em WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) e WO 2011/097513 (Gilead Biologics).
[00293] Ainda Em outra forma de realização, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com inibidores do receptor do tipo Toll 8 (TLR8). Exemplos de inibidores de TLR8 incluem, mas não estão limitados a, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI9197, motolimod, resiquimod, VTX-1463 e VTX-763.
[00294] Ainda Em outra forma de realização, os compostos de fórmula
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 254/964
249/908 (I) podem ser utilizados em combinação com inibidores do receptor do tipo Toll (TLR9). Exemplos de inibidores de TLR9 incluem, mas não estão limitados a, IMO-2055, IMO-2125, lefitolimod, litenimod, MGN-1601 e PUL-042.
[00295] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de BTK (Tirosina cinase de Bruting). Um exemplo de tal inibidor de BTK é um composto descrito na patente U.S. 7.405.295. Exemplos adicionais de inibidores de BTK incluem, mas não estão limitados a, (S)-6-amino-9-(l-(butoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP196), BGB-3111, HM71224, ibrutinib, M-2951, tirabrutinib (ONO-4059), PRN-1008, espebrutinib (CC-292) e TAK-020.
[00296] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de BET. Um exemplo de tal inibidor de BET é um composto descrito no documento WO2014/182929, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.
[00297] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de TBK (cinase de ligação a tanque). Um exemplo de tal inibidor de TBK é um composto descrito no documento WO2016/049211.
[00298] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de 0X40. Um exemplo de tal inibidor de 0X40 é um composto descrito no documento US 8.450.460, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência.
[00299] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um inibidor de JAK-1. Um exemplo de tal inibidor de JAK-1 é um composto descrito no documento WO2008/109943. Exemplos de outros inibidores de JAK incluem, mas não estão limitados a, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 255/964
250/908 filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110, lestaurinib, momelotinib (CYT0387), NS-018, pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (anteriormente tasocitinib) e XL019.
[00300] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com inibidores da indolaminapirrol-2,3-dioxigenase (IDO). Um exemplo desse inibidor de IDO é um composto descrito no documento WO2016/186967. Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento de câncer em combinação com inibidores de IDO1 incluindo, mas não se limitando a, BLV-0801, epacadosatat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, vacina de indoximod, NKTR-218, NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaftoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802 e shIDO-ST.
[00301] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento do câncer em combinação com inibidores da proteínacinase ativada por mitógeno (MEK). Os inibidores de MEK úteis para o tratamento de combinação com um composto(s) de fórmula (I) incluem antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib e trametinib.
[00302] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com inibidores da cinase de regulação de sinal de apoptose (ASK): os inibidores de ASK incluem, mas não se limitam aos descritos em WO 2011/008709 (Gilead Sciences) e WO 2013/112741 (Gilead Sciences) incluindo, por exemplo, selonsertib.
[00303] Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com inibidores do Cluster of Differentiation 47 (CD47). Exemplos de inibidores de CD47 incluem, mas não estão limitados a, mAbs anti-CD47 (Vx-1004), anticorpos anti-CD47 humanizados (CNTO7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticorpo anti-CD47 humanizado
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 256/964
251/908 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 e TTI-621.
[00304] Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) pode(m) ser combinado(s) com inibidores da cinase dependente de ciclina (CDK). Os inibidores de CDK incluem inibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6 e 9, tais como, abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, FLX925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01 e TG-02.
[00305] Inibidores de receptor (DDR) para o tratamento de câncer. Os inibidores de DDR incluem inibidores de DDR1 e/ou DDR2. Exemplos de inibidores de DDR incluem, mas não se limitam aos descritos em WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) e WO 2013/034933 (Imperial Innovations).
[00306] Em uma forma de realização, os compostos de fórmula (I) podem ser combinados com Inibidores de Histona-desacetilase (HDAC), tais como, os descritos na Patente U.S. 8.575,.353 e seus equivalentes. Exemplos adicionais de inibidores de HDAC incluem, mas não estão limitados a, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat.
[00307] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é útil para o tratamento de câncer em combinação com um padrão de tratamento no tratamento do respectivo câncer. Um habilitado na técnica tem conhecimento do padrão de cuidados a partir de uma determinada data no campo particular da terapia do câncer ou em relação a um dado câncer.
[00308] Certas formas de realização do presente pedido incluem ou utilizam um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser um agente útil para o tratamento de câncer, inflamação, doença autoimune e/ou condições relacionadas. O um ou mais
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 257/964
252/908 agentes terapêuticos adicional(ais) pode(m) ser um agente quimioterapêutico, um agente antiangiogênico, um agente antifibrótico, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico, um agente anti-câncer, um agente antiproliferação ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas formas de realização, o(s) composto(s) descrito(s) podem ser usados ou combinados com um agente quimioterápico, um agente anti-angiogênico, um agente anti-fibrótico, um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um agente terapêutico, um anticorpo terapêutico, um agente radioterapêutico, um agente antineoplásico ou um agente anticancerígeno, um agente anti-proliferação ou qualquer combinação dos mesmos.
[00309] Em uma forma de realização, um composto(s) de fórmula (I) opcionalmente em combinação com um agente anticancerígeno adicional aqui descrito, pode ser utilizado ou combinado com um agente antineoplásico ou um agente anticancerígeno, agente anti-fibrótico, um agente anti-neoplásico, agente anti-inflamatório ou um agente imunomodulador.
[00310] Em uma forma de realização, são fornecidos kits compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um composto de fórmula (I) e pelo menos um agente anticancerígeno adicional ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, o kit compreende instruções para utilização no tratamento de câncer ou condições inflamatórias. Em uma forma de realização, as instruções no estojo se direcionam ao uso da composição farmacêutica para o tratamento de câncer selecionado de câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer colorretal, câncer da mama, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer do pulmão, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer da
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 258/964
253/908 cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer do SNC, câncer do cérebro, câncer dos ossos, sarcoma dos tecidos moles, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células pequenas e câncer do cólon.
[00311] O pedido também proporciona método para tratar um indivíduo que está se submetendo a uma ou mais terapias padrão, tais como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia ou combinações das mesmas, compreendendo administrar ou coadministrar um composto de fórmula (I) ao dito indivíduo. Consequentemente, um ou mais compostos(s) de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados antes, durante ou depois da administração de uma quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, cirurgia ou combinação dos mesmos.
[00312] Em uma forma de realização, o indivíduo pode ser um humano que seja (i) substancialmente refratário a pelo menos um tratamento de quimioterapia ou (ii) recorrente após tratamento com quimioterapia ou ambos (i) e (ii). Em algumas das formas de realização, o indivíduo é refratário a pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrão ou experimentais).
[00313] Em uma forma de realização, o indivíduo é refratário a pelo menos um, pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapia convencional ou experimental) selecionados de fludarabina, rituximab, obinutuzumab, agentes alquilantes, alemtuzumab e outros tratamentos de quimioterapia, tais como, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona); R-CHOP (rituximab CHOP); hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina); R-hyperCVAD (rituximab-hyperCVAD); FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona); bortezomib e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 259/964
254/908 rituximab; temsirolimus e rituximab; temsirolimus e Velcade®; Iodo-131 tositumomab (Bexxar®) e CHOP; CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona); R-CVP (rituximab-CVP); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposido); R-ICE (rituximab-ICE); FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab); FR (fludarabina, rituximab); e D.T. PACE (dexametasona, talidomida, cisplatina, Adriamicina®, ciclofosfamida, etoposido).
[00314] Outros exemplos de tratamentos de quimioterapia (incluindo quimioterapias padrão ou experimentais) são descritos abaixo. Além disso, o tratamento de certos linfomas é revisto em Cheson, B.D., Leonard, J.P., “Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma” The New England Joumal of Medicine 2008, 359(6), págs. 613-626; e Wierda, W.G., “Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, págs. 285-294. Padrões de incidência de linfoma nos Estados Unidos são perfilados em Morton, L.M., et al. “Lymphoma Incidence Pattems by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), págs, 265-276.
[00315] Exemplos de agentes imunoterapêuticos que tratam linfoma ou leucemia incluem, mas não estão limitados a, rituximab (como Rituxan), alemtuzumab (como Campath, MabCampath), anticorpos anti-CD19, anticorpos anti-CD20, anticorpos anti-MN-14, anti-TRAIL, anticorpos DR4 e DR5 anti-TRAIL, anticorpos anti-CD74, apolizumab, bevacizumab, CHIR12.12, epratuzumab (anticorpo humanizado hLL2-anti-CD22), galiximab, ha20, ibritumomab, tiuxetan, lumiliximab, milatuzumab, ofatumumab, PRO131921, SGN-40, vacina peptídica análoga WT-1, vacina peptídica WT1 126-134, tositumomab, HSPPC-96 derivado de tumor humano autólogo e veltuzumab. Agentes adicionais de imunoterapia incluem o uso de vacinas contra o câncer com base na composição genética do tumor de um paciente individual, tal como o exemplo da vacina do linfoma é o GTOP-99 (MyVax®).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 260/964
255/908 [00316] Exemplos de agentes quimioterápicos para o tratamento de linfoma ou leucemia incluem aldesleucina, alvocidib, antineoplaston AS2-1, antineoplaston A10, globulina antitimocítica, trihidrato de amifostina, aminocamptotecina, trióxido de arsênio, beta-aletina, inibidor da proteína da família Bcl-2 ABT-263, BMS- 345541, bortezomib (Velcade®), bistostatina 1, busulfan, carboplatina, campath-lH, CC-5103, carmustina, acetato de caspofungina, clofarabina, cisplatina, cladribina (leustarina), clorambucil (Leukeran), curcumina, ciclosporina, ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostina), citarabina, denileucina, diftitox, dexametasona, DT PACE, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina (Adriamycin®, Adriblastina), cloridrato de doxorrubicina, enzastaurina, alfa epoetina, etoposido, Everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalano, mesna, Flavopiridol, Fludarabina (Fludara), Geldanamicina (17-AAG), ifosfamida, cloridrato de irinotecano, ixabepilona, Lenalidomida (Revlimid®, CC-5013), células extermiadoras ativadas por linfocina, melfalano, metotrexato, cloridrato de mitoxantrona, motexafina gadolínio, micofenolato de mofetil, nelarabina, oblimersen (Genasense) Obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos graxos ômega-3, oxaliplatina, paclitaxel, PD0332991, cloridrato lipossômico de doxorrubicina PEGuilado, pegfilgrastim, Pentostatina (Nipent), perifosina, Prednisolona, Prednisona, Rroscovitina (Selicilib, CYC202), interferon alfa recombinante, interleucina-12 recombinante, interleucina-11 recombinante, ligante recombinante de flt3, trombopoietina humana recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafila, sinvastatina, sirolimus, estiril sulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolímus (CCI-779), talidomida, linfócitos alogênicos terapêuticos, tiotepa, tipifamib, Velcade (bortezomib ou PS-341), vincristina (Oncovin), sulfato de vincristina, ditartarato de vinorelbina, Vorinostat (SAHA), vorinostat e FR (fludarabina, rituximab), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), CPV (ciclofosfamida, vincristina e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 261/964
256/908 prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato, citarabina), ICE (iposfamida, carboplatina e etoposido), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisolona), R-CHOP (rituximab mais CHOP), R-CVP (rituximab mais CVP), R-FCM (rituximab mais FCM), R-ICE (rituximabICE) e R-MCP (rituximab- MCP).
[00317] Em algumas formas de realização, o câncer é melanoma. Agentes adequados para uso em combinação com os compostos aqui descritos incluem, sem limitação, dacarbazina (DTIC), opcionalmente, juntamente com outros fármacos quimioterapêuticos, tais como, carmustina (BCNU) e cisplatina; o “regime de Dartmouth”, que consiste em DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno; uma combinação de cisplatina, vinblastina e DTIC, temozolomida ou YERVOY™. Os compostos aqui descritos também podem ser combinados com fármacos de imunoterapia, incluindo citocinas, tais como, interferon alfa, interleucina 2 e fator de necrose tumoral (TNF) no tratamento de melanoma.
[00318] Os compostos aqui descritos também podem ser usados em combinação com terapia de vacina no tratamento de melanoma. As vacinas anti-melanoma são, em alguns aspectos, semelhantes às vacinas antivírus usadas para prevenir doenças causadas por vírus, como poliomielite, sarampo e caxumba. Células de melanoma enfraquecidas ou partes de células de melanoma chamadas antígenos podem ser injetadas em um paciente para estimular o sistema imunológico do corpo a destruir as células do melanoma.
[00319] Os melanomas que estão confinados aos braços ou pernas podem também ser tratados com uma combinação de agentes incluindo um ou mais compostos aqui descritos, utilizando, por exemplo, uma técnica de perfusão de membro isolado hipertérmica. Este protocolo de tratamento separa temporariamente a circulação do membro envolvido do resto do corpo
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 262/964
257/908 e injeta altas doses de quimioterapia na artéria que alimenta o membro, fornecendo assim altas doses à área do tumor sem expor órgãos internos a essas doses que poderíam causar efeitos colaterais graves. Normalmente, o fluido é aquecido a 102° a 104°F (38,9 a 40°C). O melfalano é a fármaco mais utilizado neste procedimento de quimioterapia. Isto pode ser dado com outro agente chamado fator de necrose tumoral (TNF) e opcionalmente em combinação com um composto de fórmula (I).
[00320] Os tratamentos terapêuticos podem ser complementados ou combinados com qualquer uma das terapias acima mencionadas com transplante de células estaminais ou tratamento. Um exemplo de abordagem modificada é a radioimunoterapia, em que um anticorpo monoclonal é combinado com uma partícula de radioisótopo, tal como, índio In 111, ítrio Y 90, iodo 1-131. Exemplos de terapias combinadas incluem, mas não estão limitados a, iodo-131 tositumomab (Bexxar®), ítrio-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® com CHOP.
[00321] Outros procedimentos terapêuticos úteis em combinação com o tratamento com um composto de fórmula (I) incluem transplante de células estaminais de sangue periférico, transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas, transplante autólogo de medula óssea, terapia com anticorpos, terapia biológica, terapia com inibidores enzimáticos, irradiação corporal total, infusão de células estaminais, ablação da medula óssea com suporte de células estaminais, transplante de células estaminais de sangue periférico tratado in vitro, transplante de sangue do cordão umbilical, técnica imunoenzimática, estudo farmacológico, terapia de raios gama de baixo teor de LET cobalto-60, bleomicina, cirurgia convencional, radioterapia, transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas e não mieloablativas.
[00322] Em algumas formas de realização, o pedido proporciona composições farmacocinéticas compreendendo um composto de fórmula (I)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 263/964
258/908 em combinação com uma proteína de ligação a MMP9 e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, as composições farmacêuticas compreendem uma proteína de ligação a MMP9, um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas compreendem o composto de fórmula (I) e o anticorpo anti-MMP9 AB0045.
[00323] Em uma forma de realização, as composições farmacêuticas compreendem o composto de fórmula (I), anticorpo anti-MMP9 AB0045, pelo menos um agente terapêutico adicional que é um agente imunomodulador e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas outras formas de realização, as composições farmacêuticas compreendem o anticorpo anti-MMP9 AB0045, pelo menos um agente terapêutico adicional que é um agente anti-inflamatório e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas outras formas de realização, as composições farmacêuticas compreendem o composto de fórmula (I), o anticorpo anti-MMP9 AB0045, pelo menos, um agente terapêutico adicional que é um agente antineoplásico ou agente anticancerígeno e um diluente, carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, os compostos MMP9 úteis para o tratamento de combinação com um composto de fórmula (I) incluem mas não estão limitados a marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) e aqueles descritos em WO 2012/027721 (Gilead Biologics).
[00324] Em uma forma de realização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é(são) um agente imunomodulador, por exemplo, um imunoestimulante ou um imunossupressor. Em certas outras formas de realização, um agente imunomodulador é um agente capaz de alterar a função dos pontos de verificação imunológicos, incluindo CTLA-4, LAG-3, B7-H3,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 264/964
259/908
Β7-Η4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 e/ou vias PD-1. Em outras formas de realização, o agente de modulação imunológico é um agente de modulação do pontos de verificação imunológicos. Os agentes moduladores de pontos de verificação imunológicos exemplificativos incluem o anticorpo anti-CTLA-4 (por exemplo, ipilimumab), anticorpo anti-LAG-3, anticorpo anti-B7-H3, anticorpo anti-B7-H4, anticorpo anti-Tim3, anticorpo anti-BTLA-anticorpo KIR, anticorpo anti-A2aR, anticorpo anti CD200, anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-Ll, anticorpo anti-CD28, anticorpo anti-CD80 ou CD86, anticorpo anti-B7RPl, anticorpo anti-B7-H3, anticorpo anti-HVEM, anticorpo anti-CD137 ou CD137L, anticorpo anti-OX40 ou OX40L, anticorpo anti-CD40 ou CD40L, anticorpo anti-GAL9, anticorpo anti-IL-10 e fármaco A2aR. Para certos produtos do gene da via imune, o uso de antagonistas ou agonistas de tais produtos gênicos é contemplado, assim como os moduladores de moléculas pequenas desses produtos gênicos. Em uma forma de realização, o agente imunomodulador é um anticorpo anti-PD-1 ou antiPD-Ll. Em algumas formas de realização, os agentes moduladores imunes incluem aqueles agentes capazes de alterar a função pontos de controlo dos mediadores em vias de sinalização mediadas por citocinas.
[00325] Em algumas formas de realização, uma ou mais terapia(s) adicional(ais) ou agente anticancerígeno é terapia genética de câncer ou terapia celular. A terapia genética de câncer e terapia celular incluem a inserção de um gene normal em células cancerosas para substituir um gene mutado ou alterado; modificação genética para silenciar um gene mutado; abordagens genéticas para matar diretamente as células cancerosas; incluindo a infusão de células imunológicas projetadas para substituir a maior parte do sistema imunológico do paciente para aumentar a resposta imunológica às células cancerígenas ou ativar o próprio sistema imunológico do paciente (células T ou células Exterminadoras Naturais) para matar células cancerígenas ou encontrar e matar células cancerosas; abordagens genéticas
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 265/964
260/908 para modificar a atividade celular para alterar ainda mais a resposta imunológica endógena contra o câncer. Exemplos não limitativos são Algenpantucel-L (2 linhas celulares pancreáticas), Sipuleucel-T, SGT-53, “nanodispensação” lipossômico (scL) do gene p53; terapia de células T, tal como, CD19 CAR-Tisagenlecleucel-T (CTL019) W02012079000,
WO2017049166, axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) US7741465,
US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR -023, JTCR-016, JCAR-018 W02016090190, JCAR-017, (WO2016196388, W02016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, W02016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; células assassinas naturais alogeneicas ativadas CNDO-109-AANK, FATE-NK100, células estaminais hematopoiéticas LFU-835.
[00326] Em uma forma de realização, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um inibidor do ponto de verificação imunológico. Os tumores subvertem o sistema imunológico, aproveitando um mecanismo conhecido como exaustão de células T, que resulta da exposição crônica a antígenos e é caracterizado pela regulação positiva de receptores inibitórios. Esses receptores inibitórios servem como pontos de verificação imunológicos para evitar reações imunológicas descontroladas.
[00327] PD-1 e receptores co-inibitórios, como o antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (Atenuador de Linfócitos CTLA-4, B e T (BTLA; CD272), Imunoglobulina de Células T e Domínio 3 de Mucina (Tim-3), Gene de Ativação Linfocitária 3 (Lag-3; CD223) e outros são frequentemente chamados de reguladores de ponto de verificação imunológico atuam como determinantes moleculares para influenciar se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinalização intracelular devem prosseguir com base na informação extracelular.
[00328] Além do reconhecimento específico de antígeno através do receptor de célula T (TCR), a ativação de células T é regulada através de um
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 266/964
261/908 equilíbrio de sinais positivos e negativos fornecidos por receptores coestimulatórios. Estas proteínas de superfície são tipicamente membros do superfície do receptor de TNF ou B7. Anticorpos agonísticos direcionados contra a ativação de moléculas co-estimulatórias e o bloqueio de anticorpos contra moléculas co-estimulatórias negativas podem intensificar a estimulação de células T para promover a destruição do tumor.
[00329] Proteína 1 de Morte Celular Programada, (PD-1 ou CD279), uma proteína transmembranar tipo 1 de 55-kD, é um membro da família CD28 de receptores co-estimuladores de células T que incluem membro da superfamília de imunoglobulina CD28, CTLA-4, co-estimulador indutível (ICOS) e BTLA. PD-1 é altamente expressado em células T e células B ativadas. A expressão PD-1 também pode ser detectada em subconjuntos de células T de memória com níveis variáveis de expressão. Foram identificados dois ligantes específicos para PD-1: morte programada-ligante 1 (PD-L1, também conhecida como B7-H1 ou CD274) e PD-L2 (também conhecida como B7-DC ou CD273). Mostrou-se que PD-L1 e PD-L2 regulam negativamente a ativação de células T após ligação a PD-1 em sistemas de camundongo e humanos (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). A interação de PD-1 com seus ligantes, PD-L1 e PD-L2, que são expressados em células apresentadoras de antígenos (APCs) e células dendríticas (DCs), transmite estímulos reguladores negativos para reduzir a modulação da resposta imunológica de células T ativada. O bloqueio da PD-1 suprime este sinal negativo e amplifica as respostas das células T. Numerosos estudos indicam que o microambiente do câncer manipula a via de sinalização PDLl/PD-1 e que a indução da expressão de PD-L1 está associada à inibição da resposta imunológica contra o câncer, permitindo a progressão do câncer e metástase. A via de sinalização PD-L1/PD-1 é um mecanismo primário de evasão imunológico do câncer por várias razões. Esta via está envolvida na regulação negativa de respostas imunes de células T ativadas T encontradas
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 267/964
262/908 na periferia. A PD-L1 é regulada positivamente em microambientes de câncer, enquanto a PD-1 também é regulada positivamente em células T ativadas que se infiltram no tumor, possivelmente potencializando um ciclo vicioso de inibição. Esta via também está intrinsecamente envolvida na regulação imunológico inata e adaptativa através da sinalização bidirecional. Esses fatores fazem do complexo PD-1/PD-L1 um ponto central através do qual o câncer pode manipular respostas imunes e promover sua própria progressão.
[00330] O primeiro inibidor do ponto de verificação imune a ser testado em um ensaio clínico foi o ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), um mAb CTLA-4. O CTLA-4 pertence à superfamília de imunoglobulinas de receptores, que também inclui PD-1, BTLA, TIM-3 e imunoglobulina do domínio V da ativação de células T (VISTA). O mAb anti-CTLA-4 é um potente inibidor do ponto de verificação que remove “o rompimento tanto das células ingênuas e de antígeno.
[00331] A terapia aumenta a função antitumoral das células T CD8+, aumenta a proporção de células T CD8+ para células reguladoras Foxp3 + T e inibe a função supressora das células T reguladoras. O TIM-3 foi identificado como outro importante receptor inibitório expresso por células T CD8+ exauridas. Em modelos de camundongo de câncer, foi demonstrado que as células T CD8+ que se encontram mais disfuncionais no tumor coexpressam a PD-1 e a LAG-3. A LAG-3 é outro receptor inibitório recentemente identificado que atua para limitar a função das células T efetoras e aumenta a atividade supressora das células T reguladoras. Foi recentemente revelado que PD-1 e LAG-3 são extensivamente coexpressados por células T infiltrantes de tumor em camundongos e que o bloqueio combinado de PD-1 e LAG-3 provoca potentes respostas imunes antitumor sinérgicas em modelos de câncer em camundongos.
[00332] Assim, em uma forma de realização, a presente descrição
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 268/964
263/908 proporciona o uso de inibidores do ponto de verificação imune de fórmula (I) aqui descritos em combinação com um ou mais inibidores adicionais do ponto de verificação imune. Em uma forma de realização, a presente descrição proporciona o uso de inibidores de pontos de verificação imunes de fórmula (I) aqui descritos em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunes adicionais e um anticorpo anti-MMP9 ou um fragmento de ligação a antígeno para tratar ou prevenir câncer. Em algumas formas de realização, os inibidores do ponto de verificação imunológico podem ser um anticorpo anti-PD-1 e/ou anti-PD-Ll ou um inibidor da interação anti-PD1/PD-L1. Em algumas formas de realização, o anticorpo anti-PD-Ll pode ser anticorpo B7-H1, anticorpo BMS 936559, anticorpo MPDL3280A (atezolizumab), anticorpo MEDI-4736, anticorpo MSB0010718C ou combinações dos mesmos. De acordo com outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-1 pode ser anticorpo nivolumab, anticorpo pembrolizumab, anticorpo pidilizumab ou combinações dos mesmos.
[00333] Além disso, a PD-1 também pode ser alvo de AMP-224, que é uma proteína de fusão recombinante PD-L2-IgG. Antagonistas adicionais de vias inibitórias na resposta imunológica incluem IMP321, uma proteína de fusão solúvel de LAG-3 Ig e agonista de MHC de classe II, que é utilizada para aumentar uma resposta imunológica a tumores. O lirilumab é um antagonista do receptor KIR e o BMS 986016 é um antagonista da LAG3. A via TIM-3-Galectina-9 é outra via de ligação a antígeno inibitória que também é um alvo promissor para a inibição do ponto de verificação. RX518 atua e ativa o receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticóides (GITR), um membro da superfamília de receptores de TNF que é expressado na superfície de múltiplos tipos de células imunes, incluindo células T reguladoras, células T efetoras, células B, células exterminadoras natural (NK) e células dendríticas ativadas. Portanto. Em uma forma de realização, o(s) composto(s) de fórmula (I) pode(m) ser utilizado(s) em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 269/964
264/908 combinação com IMP321, Lirilumab e/ou BMS 986016.
[00334] Os anticorpos anti-PD-1 que podem ser utilizados nas composições e métodos aqui descritos incluem mas não estão limitados a: Nivolumab/MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, um anticorpo monoclonal IgG anti-PD-1 totalmente humano; pidilizumab (MDV9300/CT-011), um anticorpo monoclonal de IgGl humanizado; pembrolizumab (MK3475/pembrolizumab/lambrolizumab), um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado; durvalumab (MEDI-4736) e atezolizumab. Os anticorpos antiPD-L1 que podem ser utilizados nas composições e nos métodos aqui descritos incluem mas não estão limitados a: avelumab; BMS-936559, um anticorpo IgG4 totalmente humano; atezolizumab (MPDL3280A/RG-7446), um anticorpo monoclonal humano; MEDI4736; MSB0010718C e MDX110501.
[00335] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é administrado em combinação com o anticorpo anti-PD-1 nivolumab, pembrolizumab e/ou pidilizumab a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização, o anticorpo anti-PD-Ll útil para o tratamento de combinação com um composto de fórmula (I) é BMS-936559, atezolizumab ou avelumab. Em uma forma de realização, o agente imunomodulador inibe uma via de ponto de verificação imunológico. Em outra forma de realização, a via do ponto de verificação imunológico é selecionada de CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 e PD-1. Anticorpos adicionais que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) em composições e métodos aqui descritos incluem os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-Ll descritos nas Patentes U.S. Nos. 8.008.449 e 7.943.743, respectivamente.
[00336] Em uma forma de realização, um ou mais agentes terapêuticos adicionais é um agente anti-inflamatório. Em certas outras formas de realização, o agente anti-inflamatório é um inibidor do fator de necrose
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 270/964
265/908 tumoral alfa (TNF-α). Como usado aqui, os termos “TNF alfa”, ‘TNF-α” e “TNFa” são intercambiáveis. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória secretada principalmente por macrófagos, mas também por uma variedade de outros tipos de células, incluindo células linfoides, mastócitos, células endoteliais, os miócitos cardíacos, tecido adiposo, fibroblastos e tecido neuronal. O TNF-α também é conhecido como fator induzido por endotoxinas no soro, na caquectina e no fator indutor de diferenciação. O fator de necrose tumoral (TNF) inclui TNF alfa, TNF beta, ligante CD40 (CD40L), ligante Fas (FasL), ligante indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL) e LIGHT (homólogo de linfotoxinas, exibe expressão induzível e concorre com glicoproteína D de HSV para HVEM, um receptor expressado pelos linfócitos T), algumas das citocinas mais importantes envolvidas em, entre outros processos fisiológicos, inflamação sistemática, a lise do tumor, apoptose e iniciação da reação de fase aguda.
[00337] Os agentes terapêuticos acima, quando utilizados em combinação com um composto(s) descrito(s) aqui, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas nos manuais referenciados, por exemplo, Physicians Desk Reference ou em quantidades geralmente conhecidas por um cuidador qualificado ou seja, um habilitado na técnica. Nos métodos da presente descrição, esses outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultaneamente ou após a administração do(s) composto(s) de fórmula (I). Certos outros agentes terapêuticos podem ser combinados em uma única formulação ou kit quando passíveis de tal. Por exemplo, as formulações de comprimidos, cápsulas ou líquidos podem ser combinadas com outras formulações de comprimidos, cápsulas ou líquidos em uma formulação ou regime de dosagem fixa ou combinada. Outras combinações podem ser dadas separadamente, contemporaneamente ou não.
[00338] Em uma forma de realização, as instruções são direcionadas para uso da composição farmacêutica para o tratamento de câncer, incluindo,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 271/964
266/908 por exemplo, leucemia ou linfoma. Em formas de realização específicas, o câncer é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma não-Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refratário, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, Linfoma de células B e linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Em uma forma de realização, o câncer é leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) ou leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL). O linfoma não-Hodgkin abrange as doenças indolentes de células B que incluem, por exemplo, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitário, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma da zona marginal, bem como os linfomas agressivos que incluem, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) e linfoma de células do manto (MCL). Em uma forma de realização, o câncer é um linfoma não-Hodgkin indolente (iNHL) [00339] Em uma variação particular, as instruções são direcionadas ao uso da composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune. Formas de realização específicas de uma doença autoimune incluem asma, artrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus.
Terapia Combinada para HBV [00340] Em certas formas de realização, é fornecido um método para tratar ou prevenir uma infecção por HBV em um ser humano com ou em risco de ter a infecção, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais. Em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 272/964
267/908 uma forma de realização, é proporcionado um método para tratar uma infecção por HBV em um humano com ou em risco de infecção, compreendendo administrar ao humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais.
[00341] Em certas formas de realização, a presente descrição proporciona um método para tratar uma infecção por HBV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HBV.
[00342] Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos são diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou podem ser selecionados de diferentes classes de agentes terapêuticos.
Administração de Terapia Combinada de HBV
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 273/964
268/908 [00343] Em certas formas de realização, quando um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais como descrito acima, os componentes da composição são administrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[00344] A coadministração de um composto aqui descrito com um ou mais agentes terapêuticos adicionais refere-se geralmente a administração simultânea ou sequencial de um composto aqui descrito e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes de cada agente estejam presentes no corpo do paciente.
[00345] A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos aqui descritos antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O composto aqui descrito pode ser administrado em segundos, minutos ou horas após a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas formas de realização, uma dose unitária de um composto aqui descrita administrada em primeiro lugar, seguida em segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Altemativamente, em outras formas de realização, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida pela administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito em segundos ou minutos. Em algumas formas de realização, uma dose unitária de um composto aqui descrito é administrada em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 274/964
269/908 [00346] Em certas formas de realização, um composto aqui descrito é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00347] Em certas formas de realização, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para o tratamento de HBV. Em certas formas de realização, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento de HBV.
[00348] Em certas formas de realização, tais comprimidos são adequados para uma dose diária única.
[00349] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados ou combinados com um ou mais de um agente quimioterapêutico, um imunomodulador, um agente imunoterapêutico, um anticorpo terapêutico, uma vacina terapêutica, um anticorpo biespecífico e proteína terapêutica do “tipo anticorpo” (tal como DARTs, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab), um conjugado anticorpo-fármaco (ADC), modificadores genéticos ou editores genéticos (como CRISPR Cas9, nucleases de prolongamento de zinco, buscador de objetivo de endonucleases, nucleases sintéticas, TALENs), terapias celulares, tais como, CAR-T (receptor T de antígeno quimérico) e TCR-T (um receptor de célula T modificada) ou qualquer combinação dos mesmos.
[00350] Nas formas de realização acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HBV. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação de HBV, outros fármacos para tratamento de HBV, inibidores de 3-dioxigenase (IDO), oligonucleotídeo antissentido direcionado para mRNA viral, modulador de apolipoproteína Al, inibidores de arginase, inibidores de atenuador de linfócito B e T, inibidores de tirosina cinase de Bruton,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 275/964
270/908 antagonista de quimiocina CCR2, inibidores de CD137, inibidores de CD160, inibidores de CD305, agonista e modulador de CD4, compostos direcionados a HBcAg, compostos direcionados a HBcAg, inibidores de DNA circular covalentemente fechado (ccDNA), inibidores da ciclofilina, citocinas, inibidores da proteína 4 associados a linfócito T citotóxicos (IPi4), inibidor da DNA polimerase, modulador da endonuclease, modificadores epigenéticos, agonista do receptor do famesoide X, modificadores ou editores de genes, inibidores da HBsAg, secreção ou inibidores de montagem de HbsAg, anticorpos para HBV, inibidores da polimerase do DNA de HBV, inibidores da replicação do HBV, inibidores do RNAse do HBV, vacinas contra o HBV, inibidores da entrada viral do BV, inibidores de HBx, modulador da proteína do envelope grande do Hepatite B, Estimulador da proteína do envelope grande da hepatite B, modulador da proteína estrutural da hepatite B, inibidores do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de secreção e montagem do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores da replicação do vírus da hepatite B, inibidor da proteína estrutural vírus da hepatite, inibidor da transcriptase reversa do HIV-1, inibidor da hialuronidase, inibidores da IAPs, agonista da IL-2, agonista da IL-7, agonista da imunoglobulina, modulador da imunoglobulina G, imunomoduladores, indolamina-2, inibidores do ribonucleotídeo redutase, agonista de interferon, ligante de Interferon alfa 1, ligante de Interferon alfa 2, modulador de ligante de Interferon alfa 5, ligante de Interferon alfa, ligante modulador de Interferon alfa, modulador de ligante Interferon alfa, ligantes receptores de Interferon alfa, de Interferon beta, ligante de Interferon, modulador de receptor Interferon, ligante interleucina-2, inibidores de ipi4, inibidores de lisina desmetilase, inibidores da histona desmetilase, c KDM5, inibidores da KDM1, inibidores de membro 1 de subfamília de receptor tipo lectina de células exterminadores, inibidores do membro 1 subfamília G de receptor beta
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 276/964
271/908 de linfotoxina, inibidores do gene 3 de ativação de linfócitos, ativadores do receptor de linfotoxina beta, agentes de terapia genética microRNA (miRNA), moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de 0X40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de inibidores de polipeptídeo de cotransporte taurocolato-Na+ (NTCP), inibidores do receptor 2B4 de células exterminadoras naturais, estimulador do gene NOD2, inibidor de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, inibidor da peptidilprolil isomerase, inibidores da fosfatidilinositol-3 cinase (PI3K), proteínas recombinantes do receptor de eliminação A (SRA), timosina alfa-1 recombinante, estimulação do gene 1 induzido por ácido retinoico, inibidor da transcriptase reversa, inibidor da ribonuclease, inibidor da polimerase do RNA DNA, RNAs de interferência curtos (siRNA), RNAs curtos sintéticos (sshRNAs), inibidor do gene SLC10A1, SMACs miméticos, inibidor da tirosina cinase Src, estimulador de agonistas do gene interferon (STING), estimuladores de NOD1, inibidor da glicoproteína CD28 da superfície da célula T, modulador da glicoproteína CD8 da superfície T, agonista da timosina, ligante timosina alfa 1, inibidores Tim-3, agonista TLR3, agonista TLR-7, agonista TLR-9, estimulador do gene TLR9, moduladores do receptor do tipo toll (TLR), inibidor da ribonucleotídeo redutase viral, nucleases de prolongamento de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs) e combinações dos mesmos.
[00351] Em certas formas de realização, um composto de Fórmula (I) é formulado como um comprimido, que pode opcionalmente conter um ou mais outros compostos úteis para o tratamento de HBV. Em certas formas de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 277/964
272/908 realização, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para o tratamento de HBV, tais como inibidores de 3-dioxigenase (IDO), modulador de apolipoproteína Al, inibidores de arginase, inibidores de atenuador de linfócitos B e T, inibidores de tirosina cinase de Bruton (BTK), antagonista de quimiocina CCR2, inibidores de CD 137, inibidores de CD 160, inibidores de CD305, agonista e modulador CD4, compostos direcionados para o HBcAg, compostos direcionados para antígeno de núcleo da hepatite B (HBcAg), moduladores alostéricos da proteína nuclear, DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), inibidores de ciclofilina, proteína associada a linfócitos T citotóxicos - 4 (ipi4), inibidores da DNA polimerase, moduladores de Endonuclease, modificadores epigenéticos, agonista do receptor famesoide X, inibidores de HBsAg, inibidores da secreção ou montagem de HBsAg, inibidores de DNA polimerase de HBV, inibidores da replicação de HBV, inibidores de HBV RNAse, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de HBx, modulador da proteína do envelope grande da hepatite B, estimulador de proteína de envelope grande da hepatite B, modulador da proteína estrutural da hepatite B, inibidores do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores da secreção ou montagem do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores do antígeno do vírus E da hepatite B, inibidores da replicação do vírus da hepatite B, inibidores da proteína estrutural do vírus da hepatite, inibidor da transcriptase reversa, inibidor de hialuronidase, inibidores de IAPs, agonista de IL-2, agonista de IL-7, imunomoduladores, indolaminas-2, inibidores de redutase de ribonucleotídeo, ligante de Interleucina-2, inibidores ipi4, inibidores de Usina de desmetilase, inibidores de histona desmetilase, inibidores de KDM1, inibidores de KDM5, inibidores de membro 1 de subfamflia G de receptores tipo lectina de células assassinas, inibidores de gene 3 de ativação de Hnfócitos, ativadores de receptores de beta de linfotoxina, moduladores de Axl, moduladores de B7H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 278/964
273/908 moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, modulação de Mero, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de 0X40, moduladores de SIRPalfa, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inibidores de polipeptídeo de cotransporte de taurocolato-Na+ (NTCP), inibidores do receptor de células exterminadoras naturais 2B4, estimulador do gene NOD2, Inibidor da nucleoproteína, moduladores da nucleoproteína, inibidores da PD-1, inibidores da PD-L1, inibidor da peptidilprolil isomerase, inibidores da fosfatidilinositol-3 cinase (PI3K), estimulador do gene 1 indutor do ácido retinoico, inibidor da transcriptase reversa, inibidor da ribonuclease, inibidor de DNA polimerase de RNA, inibidor do gene SLC10A1, SMAC miméticos, inibidor da tirosina cinase Src, estimulador de agonistas do gene interferon (STING), estimuladores do NOD1, inibidor da glicoproteína CD28 da superfície celular, modulador da glicoproteína CD8 da superfície celular, agonista da timosina, ligante de timosina alfa 1, inibidores de Tim- 3, agonista de TLR-3, agonista de TLR-7, agonista de TLR-9, estimulador do gene de TLR9, moduladores de receptores de tipo toll (TLR), inibidor de ribonucleotídeo redutase viral e combinações dos mesmos.
[00352] Em certas formas de realização, um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de fármacos de combinação de HBV, vacinas de HBV, inibidores de polimerase de DNA de HBV, moduladores tipo receptor imunomoduladores (TLR), ligantes do receptor interferon alfa, inibidores da hialuronidase, inibidores do antígeno de superfície da hepatite b (HBsAg), inibidores da proteína 4 associados a linfócitos T (ipi4), inibidores da ciclofihna, inibidores da entrada viral do HBV, oligonucleotídeo antissentido visando RNAm viral, RNAs interferentes curtos (siRNA) e moduladores da
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 279/964
274/908 endonuclease ddRNAi, inibidores da ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do HBV, inibidores circulares fechados de covalência do DNA (cccDNA), agonistas do receptor famesoide X, anticorpos do HBV, antagonistas da quimiocina CCR2, tirosinas, citocinas, moduladores da nucleoproteína estimuladores do gene 1 induzidos por ácido retinoico, estimuladores NOD2, inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase (P I3K), inibidores da via indolamino-2,3-dioxigenase (IDO), inibidores da PD-1, inibidores da PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, inibidores da tirosina cinase de bruton (BTK), inibidores da KDM, inibidores da replicação do HBV, inibidores da arginase e outros medicamentos para o HBV.
Fármacos Combinados de HBV [00353] Exemplos de fármacos combinados para o tratamento do HBV incluem o TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina); ABX-203, lamivudina e PEG-IFN-alfa; ABX-203 adefovir e PEG-IFNalfa; e INO-1800 (INO-9112 e RG7944).
Outros fármacos de HBV [00354] Exemplos de outras fármacos para o tratamento de HBV incluem alfa-hidroxitropolonas, amdoxovir, nucleosídeos de betahidroxicitosina, AL-034, CCC-0975, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrosídeo), JNJ-56136379, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotídeo, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, aloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG -IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepBnRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbama, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picrosida, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutationa reduzida, RO-6864018, RG7834, UB-551 e ZH-2N e os compostos descritos nos documentos
US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 280/964
275/908
WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2 016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO2016012470Al (Roche), US2016220586A (Roche) e US2015031687A (Roche).
Vacinas contra HBV [00355] As vacinas contra HBV incluem vacinas profiláticas e terapêuticas. Exemplos de vacinas profiláticas de HBV incluem Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-Vacina IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática para hepatite B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, vacina contra hepatite B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina recombinante da hepatite B (levedura polimorfa Hansenual, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacina recombinante contra o antígeno de superfície da hepatite B, vacina Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, DTP-Hib-HBV vaccine, DTP-HBV vaccine, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, DTwP-Hep B-Hib vaccine, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG, vacina pentavalente HBI, vacina LBVD, Infanrix HeXa e DTaP-rHB-Hib.
[00356] Exemplos de vacinas terapêuticas para o HBV incluem o complexo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC(NASTERAP), IMP 321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B +, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 281/964
276/908
VGX-6200, FP-02, FP- Vacina 02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/antígeno, vacina adjuvante Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacina terapêutica baseada em VLP recombinante (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVacB, TG-1050 e Lm HBV.
Inibidores da polimerase do DNA do HBV [00357] Exemplos de inibidores da polimerase HBV DNA incluem adefovir (HEPSERA®), emtricitabina (EMTRIVA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, besifovir, entecavir (BARACLUDE®), maleato de entecavir, telbivudina (TYZEKA®), pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV®), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, ΗΠΜ302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato e HS-10234.
Imunomoduladores [00358] Exemplos de imunomoduladores incluem rintatolimod, cloridrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e seu derivado éster de micofenolato de mofetila (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietilenoimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 e IR-103.
Moduladores de Receptor tipo Toll (TLR) [00359] Os moduladores de TLR incluem moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR 12 e TLR13. Exemplos de moduladores de TLR3 incluem rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 e ND-1.1.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 282/964
2ΊΊ / 908 [00360] Exemplos de moduladores de TLR7 incluem GS-9620, GSK2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX202, RG-7863, RG-7795, RG-7854 e os compostos descritos em US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences) e US20090047249 (Gilead Sciences).
[00361] Exemplos de moduladores de TLR8 incluem motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, os compostos descritos em US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx
Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx
Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira
Therapeutics) e US20130251673 (Novira Therapeutics).
[00362] Exemplos de moduladores de TLR9 incluem BB-001, BB-006,
CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimode, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, leftolimode (MGN-1703), litenimode e CYT-003-QbG10.
Ligantes do Receptor Alfa do Interferon [00363] Exemplos de ligantes do receptor interferon alfa incluem interferon alfa-2b (INTRON A®), interferon alfa-2a peguilado (PEGASYS®), interferon alfa-lb peguilado, interferon alfa lb (HAPGEN®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG -Interferon alfa-2a (YPEGrhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (Interferon gama), rSIFN-co (Interferon de supercomposto recombinante), Ypeginterferon alfa2b (YPEG-rhIFNalpha-2b), MOR -22, peglnterferon alfa-2b (PEGPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 283/964
278/908
INTRON®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON®, Interferon alfa-nl (HUMOFERON®), Interferon beta-la (AVONEX®), Shaferon, Interferon alfa-2b (Axxo), Alferona, Interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Interferon alfa 2 (CJ), Laferona, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegafero, PDferon-B, Interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Interferon alfa 2a, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, Interferon alfa-2b (Amega), Interferon alfa-2b (Virchow), ropeglnterferon alfa-2b, rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusão alfa-2a de Interferon de albumina sérica humana recombinante), rHSA-IFN alfa 2b, Interferon humano recombinante alfa (lb, 2a, 2b), peglnterferon alfa-2b (Amega), peglnterferon alfa-2a, Reaferon-CE, Proquiferon, Uniferon, Urifron, Interferon alfa-2b (Instituto de Changchun de Produtos Biológicos), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b, SFR-9216 e Interapo (Interapa).
Inibidores da Hialuronidase [00364] Exemplos de inibidores de hialuronidase incluem astodrímero. Inibidores do Antígeno de Superfície da Hepatite B (HBsAg) [00365] Exemplos de inibidores de HBsAg incluem HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP2053, REP-2031 e REP-006 e REP-9AC'.
[00366] Exemplos de inibidores da secreção de HBsAg incluem BM601.
Inibidores da proteína 4 citotóxicos associados a linfócito T (ipi4) [00367] Exemplos de inibidores da proteína 4 citotóxicos (ipi4) associados a linfócitos T incluem AGEN-2041, AGEN-1884, ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, mAb pró-corpo, tremelimumab e JHL-1155.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 284/964
279/908
Inibidores da Ciclofilina [00368] Exemplos de inibidores de ciclofilina incluem CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 e os compostos descritos em US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) e US20130344029 (Gilead Sciences).
Inibidores da Entrada Viral do HBV [00369] Exemplos de inibidores da entrada viral do HBV incluem Myrcludex B.
Oligonucleotídeo Antissentido visando o mRNA Viral [00370] Exemplos de oligonucleotídeos antissentido visando mRNA viral incluem ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK3389404, RG-6004.
RNAs interferentes curtos (siRNA) e ddRNAi.
[00371] Exemplos de siRNA incluem TKM-HBV (TKM-HepB), ALNHBV, SR-008, HepB-nRNA e ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467.
[00372] Exemplos de interferência de RNA direcionada por DNA (ddRNAi) incluem BB-HB-331.
Moduladores de Endonuclease [00373] Exemplos de moduladores de endonuclease incluem PGN-514.
Inibidores da Ribonucleotídeo Redutase [00374] Exemplos de inibidores da ribonucleotídeo redutase incluem o Trimidox.
Inibidores do Antígeno HBV E [00375] Exemplos de inibidores do antígeno HBV e incluem a wogonina.
Inibidores do DNA Circular Fechado Covalentemente (cccDNA) [00376] Exemplos de inibidores de cccDNA incluem BSBI-25 e CHR101.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 285/964
280/908
Agonista do receptor dofamesoide X [00377] Exemplo de agonista do receptor famesoide X tal como EYP001.
Anticorpos Contra o HBV [00378] Exemplos de anticorpos para HBV direcionados contra os antígenos de superfície do vírus da hepatite B incluem GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulina SN e terapia com anticorpos monoclonais totalmente humanos (infecção pelo vírus da hepatite B, Humabs BioMed). Exemplos de anticorpos para HBV, incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais, incluem Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Grande (Hiperimune a Hepatite B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina da hepatite B (intravenosa, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) e Fovepta (BT088). Anticorpos monoclonais totalmente humanos, como o HBC-34.
Antagonistas de Quimiocina CCR2 [00379] Exemplos de antagonistas de quimiocinas CCR2 incluem propagermânio.
Agonistas de timosina [00380] Exemplos de agonistas de timosina incluem Timomalfasina, timosina alfa 1 recombinante (GeneScience).
Citocinas [00381] Exemplos de citocinas incluem IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 e celmoleucina.
Moduladores de nucleoproteínas [00382] Os moduladores da nucleoproteína podem ser inibidores da proteína do núcleo ou do capsídeo do HBV. Exemplos de moduladores de nucleoproteínas incluem AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotidina, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 286/964
281/908
ΑΒΙ-Η2158 e DVR-23.
[00383] Exemplos de inibidores de capsídeo incluem os compostos descritos em US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), W02014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), W02014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen),
WO2015/059212 (Janssen), W02015118057 (Janssen), W02015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen),
WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira),
US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche).
✓
Estimuladores de Gene 1 Indutíveis por Acido Retinoico [00384] Exemplos de estimuladores do gene indutíveis por ácido retinoico incluem SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 e ORI-7170, RGT-100.
Estimuladores de N0D2 [00385] Exemplos de estimuladores do NOD2 incluem o SB-9200. Inibidores dafosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) [00386] Exemplos de inibidores de PI3K incluem idelalisib, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, buparlisib, CDZ-173, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, IPI549, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, ME-401, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK -2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB40093, pilaralisib, BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, tenalisib, voxtalisib e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 287/964
282/908
CLR-1401.
Inibidores da via da indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) [00387] Exemplos de inibidores de IDO incluem epacadostato (INCB24360), resminostato (4SC-201), indoximod, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 e os compostos descritos em US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.) e WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.).
Inibidores de PD-1 [00388] Exemplos de inibidores de PD-1 incluem nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, LBI-308, GB-226, STI-1110 e mDX-400.
Inibidores de PD-L1 [00389] Exemplos de inibidores de PD-L1 incluem atezolizumab, avelumab, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI. -A1014, CX-072 e BMS-936559.
[00390] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com compostos tais como os descritos em WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, W02018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669, W02017070089,
US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464,
US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679,
WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273,
WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762,
W02016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 288/964
283/908
WO2016142886, WO2016142894 e WO2016142833.
Timosina Alfa-1 Recombinante [00391] Exemplos de timosina alfa-1 recombinante incluem NL-004 e timosina alfa-1 PEGuilada.
Inibidores de tirosina cinase (BTK) de Bruton [00392] Exemplos de inibidores de BTK incluem ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib, GDC0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, espebrutinibe, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK- 020, AC-0025 e os compostos descritos em US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical) e US20130217880 (Ono Pharmaceutical).
Inibidores de KDM [00393] Exemplos de inibidores de KDM5 incluem os compostos descritos em WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals),
US20140371195 (Epitherapeutics) e US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel)), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel).
[00394] Exemplos de inibidores de KDM1 incluem os compostos descritos em US9186337B2 (Oryzon Genomics) e GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001.
Inibidores da Replicação do HBV [00395] Exemplos de inibidores da replicação do vírus da hepatite B incluem isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 e Xingantie.
Inibidores da Arginase [00396] Exemplos de inibidores de Arginase incluem CB-1158, C-201
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 289/964
284/908 e resminostat.
Terapia Gênica e Terapia Celular [00397] Terapia Gênica e Terapia Celular, incluindo a modificação genética para silenciar um gene; abordagens genéticas para matar diretamente as células infectadas; a infusão de células do sistema imunológico projetadas para substituir a maior parte do sistema imunológico do paciente para melhorar a resposta imunológica às células infectadas ou ativar o próprio sistema imunológico do paciente para matar células infectadas ou encontrar e matar as células infectadas; abordagens genéticas para modificar a atividade celular para alterar ainda mais a resposta imunológica endógena contra a infecção.
Editores de Gene [00398] O sistema de edição do genoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: um sistema CRISPR/Cas9, um sistema de nuclease de prolongamento de zinco, um sistema TALEN, um sistema buscador de objetivo de endonucleases e um sistema de meganuclease; por exemplo, eliminação de cccDNA através de clivagem direcionada e alteração de um ou mais dos genes virais do vírus da hepatite B (HBV). Alteração (por exemplo, eliminando e/ou derrubando) do gene PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P ou SP refere-se a (1) redução ou eliminação de PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P ou expressão do gene SP, (2) interferência com Precore, Core, proteína X, proteína de superfície longa, proteína de superfície média, proteína S (também conhecida como antígeno HBs e HBsAg), proteína polimerase e/ou função da proteína emendada da hepatite B (HBe, HBc, HBx, PreSI, PreS2, S, Pol e/ou HBSP ou (3) redução ou eliminação dos níveis intracelular, sérico e/ou intraparenquimal de HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol e/ou proteínas de HBSP O “Knockdown” de um ou mais genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P e/ou SP é realizado através do direcionamento do(s) gene(s) dentro do HBc cccDNA e/ou integrado ao DNA do HBV.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 290/964
285/908
Terapia Celular CAR-T [00399] Uma população de células efetoras imunológicas manipuladas por enenharia para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR), em que o CAR compreende um domínio de ligação a antígeno de HBV. A célula efetora imunológica é uma célula T ou uma célula NK. Em algumas formas de realização, a célula T é uma célula T CD4+, uma célula T CD8+ ou uma combinação das mesmas. As células podem ser autólogas ou alogênicas. Terapia com Células TCR-T [00400] Receptores de células T específicos para HBV que expressam células T. As células TCR-T são projetadas para atingir os peptídeos derivados de HBV presentes na superfície das células infectadas por vírus. [00401] TCR específico do antígeno de superfície do HBV que expressa Células T (HBsAg).
[00402] Terapia com TCR-T direcionada ao tratamento do HBV, como o LTCR-H2-1
Terapia Combinada para HBV [00403] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIRHBV®). Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 291/964
286/908 telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®). Em uma forma de realização, composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois ou um a três ou um a quatro) são fornecidos agentes terapêuticos adicionais e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Terapia Combinada com Inibidores de DNA Polimerase para HBV [00404] Em uma forma de realização específica, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor da polimerase do HBV-DNA. Em outra forma de realização específica, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor da polimerase HBV-DNA e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores de TLR, ligantes do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou de montagem de HBsAg, compostos direcionados a HBcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas de HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, oligonucleotídeos antissentido direcionados a mRNA viral, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores da ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno do vírus E da hepatite B, proteínas SRA recombinantes, inibidores da src cinase, inibidores da HBx, inibidores da cccDNA, sshRNAs, anticorpos do HBV incluindo anticorpos de HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus e anticorpos biespecíficos da hepatite B e proteínas terapêuticas “tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab ou anticorpos tipo TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (núcleo de HBV ou moduladores de proteína de capsídio), estimuladores do gene indutível pelo ácido retinoico 1, estimuladores de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 292/964
287/908 receptores tipo RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores da Arginase, agonistas do STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta da linfotoxina, inibidores do receptor de célula exterminadora natural 2B4, inibidores do gene 3 de ativação do linfócito, inibidores CD 160, inibidores de proteína 4 citotóxica associada a linfócito T (ipi4), inibidores de CD 137, inibidores de membro 1 da subfamília G de receptores tipo lectina, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuantes de linfócitos B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PDLl, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, modificadores epigenéticos, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores genéticos, tais como, CRISPR (incluindo Cas9 CRISPR), nucleases de prolongamento de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de IAPs, SMAC miméticos, inibidores de KDM5, inibidores de IDO e inibidores da replicação do vírus da hepatite B.
[00405] Em outra forma de realização específica, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor da polimerase HBV-DNA, um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de HBsAg, vacinas terapêuticas para HBV, anticorpos para HBV incluindo anticorpos para HBV direcionados contra os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “tipo anticorpos” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 293/964
288/908
TandAbs®, derivados de Fab ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores do gene indutível por ácido retinoico 1, estimuladores de receptores tipo RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PDLl, inibidores de Arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO e estimuladores de NOD2 e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores da entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos para HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteína do capsídeo ou núcleo de HBV).
[00406] Em outra forma de realização específica, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um inibidor da polimerase HBV-DNA e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, vacinas terapêuticas para HBV, anticorpos para HBV incluindo anticorpos para HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpos (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab ou TCR como os anticorpos), inibidores da ciclofilina, estimuladores do gene indutível pelo ácido retinoico 1, estimuladores dos receptores do tipo RIG-I, inibidores da PD-1, inibidores da PD-L1, inibidores da arginase, inibidores de PI3K, inibidores da IDO e estimuladores de NOD2.
[00407] Em outra forma de realização específica, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, combinado com um inibidor da polimerase HBV DNA e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: inibidores da entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 294/964
289/908 cccDNA, anticorpos para HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteínas (inibidores da proteína do capsídeo ou do núcleo do HBV).
Terapia Combinada com Fármaco para HBV [00408] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores de TLR, ligantes do receptor interferon alfa, inibidores da hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de HBsAg, compostos direcionados ao HBcAg, inibidores da ciclofilina, vacinas para HBV, inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, oligonucleotídeo antissentido direcionados a mRNA viral, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores da ribonucleotídeo redutase, inibidores de antígenos de vírus E da hepatite B, proteínas SRA recombinantes, inibidores de src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, sshRNAs, anticorpos de HBV incluindo anticorpos HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “tipo anticorpo” (tais como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab e anticorpos do tipo TCR), antagonistas de quimiocinas CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteína de capsídio ou núcleo de HBV), estimuladores do gene indutível por ácido
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 295/964
290/908 retinoico 1, estimuladores de receptores tipo RIG-I, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de Arginase, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores do receptor de células exterminadoras naturais 2B4, inibidores do gene 3 de ativação de linfócitos, inibidores de CD160, Inibidores de CD137, inibidores de membro 1 da subfamília de receptores tipo lectina de células assassinas, inibidores de TIM3, inibidores de atenuantes de linfócitos B e T, modificadores epigenéticos, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEGInterferon Lambda, Inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalpha, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores ou editores genéticos como CRISPR (incluindo Cas9 CRISPR), nucleases de prolongamento de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de IAPs, miméticos de SMAC, inibidores de KDM5 e inibidores da replicação do vírus da hepatite B.
[00409] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em peglnterferon alfa-2b (PEG -INTRON®), MULTIFERON®, Interferon alfa
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 296/964
291/908 lb (HAPGEN®), Interferon alfa-2b (INTRON A®), Interferon alfa-2a peguilado (PEGASYS®), Interferon alfa-nl (HUMOFERON®), ribavirina, Interferon beta-la (AVONEX®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotídeo, Zutectra, Shaferon, Interferon alfa-2b (AXXO), alfaferona, Interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, Interferon alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferona, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, Interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, Interferon alfa-2b (Amega), Interferon alfa2b (Virchow), peglnterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, Interferon alfa-2b (Instituto de Changchun de Produtos Biológicos), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 recombinante humana (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon e celmoleucina.
[00410] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores de TLR, Inibidores do HBsAg, inibidores da secreção ou montagem de HBsAg, vacinas terapêuticas para HBV, anticorpos para HBV, incluindo anticorpos para HBV direcionado aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas tipo anticorpos (como DARTs®, DUOBODIES®,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 297/964
292/908
BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab ou anticorpos tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene 1 indutível de ácido retinoico, estimuladores de receptores tipo RIG-I, inibidores de Arginase, inibidores de PI3K, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de IDO e estimuladores de NOD2.
[00411] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em: adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos para HBV direcionados aos antígenos de superfície do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo ou capsídeo de HBV).
[00412] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); um, dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de HBsAg, vacinas terapêuticas para HBV, anticorpos para HBV, incluindo anticorpos para HBV direcionados aos antígenos de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 298/964
293/908 superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab ou anticorpos tipo TCR), inibidores de ciclofihna, estimuladores do gene 1 indutível por ácido retinoico 1, estimuladores de RIG-I gostam de receptores, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO e estimuladores de NOD2; e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos HBV direcionados os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteína do capsídeo ou núcleo de HBV).
[00413] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores de TLR, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem do HBsAg, vacinas terapêuticas para HBV, anticorpos para HBV, incluindo anticorpos para HBV visando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “tipo anticorpo” (como DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab ou anticorpos do tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores do gene indutível por ácido retinoico 1, estimuladores do RIG-I tipo receptores, inibidores de PD-1, inibidores de PD
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 299/964
294/908
Ll, inibidores de Arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO e estimuladores de NOD2; e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em inibidores de entrada viral do HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos HBV direcionados os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, siRNA, agentes de terapia genética de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteína do capsídeo ou núcleo de HBV).
[00414] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em adefovir (HEPSERA®), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alifenamida hemifumarato, entecavir (BARACLUDE®), telbivudina (TYZEKA®) ou lamivudina (EPIVIR-HBV®); e um, dois, três ou quatro agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em imunomoduladores, moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de HBsAg, vacinas terapêuticas de HBV, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV direcionados a antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “tipo anticorpos” (como DARTs®, DUOBODIES®, BETES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab ou anticorpos tipo TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores gene induzível 1 por ácido retinoico, estimuladores de receptores tipo RIG-I, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, estimuladores de inibidores de entrada viral NOD2 de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, siRNA, agentes de terapia gênica de miRNA, sshRNAs, inibidores de KDM5 e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína do núcleo e de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 300/964
295/908 capsídeo do HBV).
[00415] Em uma forma de realização particular, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com compostos tais como os descritos na publicação US N° 2010/0143301 (Gilead Sciences), publicação US N° 2011/0098248 (Gilead Sciences), publicação US N° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente US N° 8722054 (Gilead Sciences), publicação US N° 2014/0045849 (Janssen), publicação US N° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen) WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), publicação US N° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), publicação US N° 2008/0234251 (Array Biopharma), publicação US N° 2008/0306050 (Array Biopharma), publicação US N° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), publicação US N° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), publicação US N° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente US N° 8513184 (Gilead Sciences), publicação US N° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Patente US N° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Patente US N° 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Patente US N° 2014/0343032 (Roche), W02014037480 (Roche), publicação US N° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), W02014033170 (Janssen),
WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057 (Janssen), W02015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen),
WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira),
US20150315159 (Novira), US20150197533 ( Novira), US20150274652
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 301/964
296/908 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 ( Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085 (Flexus
Biosciences, Inc.), publicação US N° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), publicação US N° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), publicação US N°
2013/0217880 (Ono (Genentech/Constellation (Genentech/Constellation
Pharmaceutical),
Pharmaceuticals),
Pharmaceuticals),
WO2016057924
US20140275092
US20140371195 (Epitherapeutics) e US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432,
US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon)
Genomics) e outros fármacos para o tratamento de HBV e combinações dos mesmos.
[00416] Em certas formas de realização, um composto como aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de Fórmula I) pode ser combinado com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, um a três ou um a quatro) adicionais agentes terapêuticos em qualquer quantidade de dosagem do composto de Fórmula (I) (por exemplo, de 10 mg a 1000 mg de composto).
[00417] Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; ou 10 a 30 mg de tenofovir alofenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 302/964
297/908 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato ou tenofovir alafenamida. Um composto como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I) pode ser combinado com os agentes aqui fornecidos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listados.
[00418] Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato ou tenofovir disoproxil. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 100 mg a 150 mg; 100 mg a 200 mg; 100 mg a 250 mg; 100 mg a 300 mg;
100 mg a 350 mg; 150 mg a 200 mg; 150 mg a 250 mg; 150 mg a 300mg;
150 mg a 350 mg; 150 mg a 400 mg; 200 mg a 250 mg; 200 mg a 300mg;
200 mg a 350 mg; 200 mg a 400 mg; 250 mg a 350 mg; 250 mg a 400mg;
350 mg a 400 ou 300 mg a 400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato ou tenofovir disoproxil. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato ou tenofovir disoproxil. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato ou tenofovir disoproxil. Em certas formas de realização, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com 150 mg de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 303/964
298/908 tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato ou tenofovir disoproxil. Um composto como aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I) pode ser combinado com os agentes aqui fornecidos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listados.
[00419] Em uma forma de realização, kits compreendendo um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois ou um a três ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[00420] Todas as patentes US, publicações de pedidos de patente US, pedidos de patentes US, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não patenteadas ditas nesta especificação são aqui incorporadas por referência, na sua totalidade, até ao ponto não inconsistente com a presente descrição.
[00421] Qualquer composição farmacêutica proporcionada na presente descrição pode ser utilizada nos kits, da mesma forma como se toda e qualquer composição fosse especificamente e individualmente listada para uso em um kit.
Artigos de Fabricação [00422] São proporcionados artigos de fabricação compreendendo um recipiente em que um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável é provido. O artigo de fabricação pode ser uma garrafa, frasco, ampola, aplicador descartável de uso único ou semelhantes, contendo a composição farmacêutica fornecida na presente descrição. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, tais como, vidro ou plástico e em um aspecto também contém um rótulo ou associado ao, recipiente que indica as direções para uso no tratamento de câncer ou condições inflamatórias.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 304/964
299/908 [00423] Deve ser entendido que o ingrediente ativo pode ser acondicionado em qualquer material capaz de proporcionar estabilidade química e física razoável, tal como um saco de folha de alumínio.
[00424] Formas de dosagem unitária da composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável são também proporcionadas.
[00425] Qualquer composição farmacêutica proporcionada na presente descrição pode ser utilizada nos artigos de fabricação, da mesma forma como se toda e qualquer composição fosse especificamente e individualmente listada para uso de um artigo de fabricação.
[00426] Também proporcionado é um kit que inclui um composto de fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável; um rótulo e/ou instruções para uso do composto no tratamento de uma doença ou condição mediada por PD-1, atividade de PD-L1 ou interação de PD-1/PD-L1.
[00427] Também é fornecido um artigo de fabricação que inclui um composto de fórmula (I) ou um sal, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um recipiente. Em uma forma de realização, o recipiente pode ser um frasco, jarro, ampola, seringa précarregada ou um saco intravenoso.
[00428] As formulações do(s) composto(s) da presente descrição, isto é, um composto de fórmula (I) ou a combinação de um composto de fórmula (I) e um agente adicional podem ser conseguidos misturando os ditos compostos ou sal do mesmo com um ou mais veículos, carreadores e/ou diluentes e/ou adjuvantes tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis coletivamente aqui ditos como excipientes ou materiais carreadores. Os compostos da descrição podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 305/964
300/908 via e em uma dose terapeuticamente eficaz. Os compostos ou a combinação de compostos para a descrição podem ser administrados oralmente, mucosalmente, parentericamente, incluindo intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente e intranasalmente em formulações de dosagem contendo excipientes farmacêuticos convencionais.
[00429] Em uma forma de realização, a combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente adicional útil para o tratamento de câncer pode ser formulado em uma dose fixa ou em uma formulação de dose combinada em um comprimido, cápsula ou solução IV pré-misturada. Em outra forma de realização, a combinação de dose fixa compreende, de preferência, o composto de fórmula (I) e um agente anticancerígeno adicional. Outras formulações de dose fixa podem incluir líquidos pré-misturados, suspensões, elixires, pulverizações aerossolizadas ou apresentações de emplastro. Como aqui utilizado, as formulações de dose fixa ou de dose combinada são sinônimos de co-administração simultânea dos ingredientes ativos do composto (I) e pelo menos um agente adicional.
Síntese [00430] Os compostos da descrição podem ser preparados utilizando métodos aqui descritos e modificações de rotina dos mesmos que serão evidentes, dada a presente descrição e métodos bem conhecidos na técnica. Métodos sintéticos convencionais e bem conhecidos podem ser usados em adição aos ensinamentos aqui descritos. A síntese de compostos típicos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, compostos tendo estruturas descritas por uma ou mais da fórmula (I) ou outras fórmulas ou compostos aqui descritos, pode ser realizada como descrito nas seguintes exemplos. Se disponível, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, da Sigma Aldrich ou de outros fornecedores químicos.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 306/964
301/908
Síntese Geral [00431] Formas de realização típicas de compostos de acordo com a presente descrição podem ser sintetizadas utilizando os esquemas reacionais gerais e/ou exemplos descritos abaixo. Será evidente, dada a descrição aqui, que os esquemas gerais podem ser alterados por substituição dos materiais de partida por outros materiais tendo estruturas semelhantes para resultar em produtos que são correspondentemente diferentes. Descrições de sínteses seguem para proporcionar numerosos exemplos de como os materiais de partida podem variar para proporcionar produtos correspondentes. Os materiais de partida são tipicamente obtidos a partir de fontes comerciais ou sintetizados utilizando métodos publicados para sintetizar compostos que são formas de realização da presente descrição, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado proporcionará a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final tomará geralmente aparente a identidade dos materiais de partida necessários através de um simples processo de inspeção, dados os exemplos aqui apresentados. Os rótulos de grupo (por exemplo, R1, Ra, Rb) usados aqui nos esquemas de reação são apenas para fins ilustrativos e, a menos que especificado de outra forma, não necessariamente combinam pelo nome ou função os rótulos usados em outros lugares para descrever compostos de fórmula (I) ou aspectos ou fragmentos disso.
Parâmetros de Reação Sintética [00432] Os compostos desta descrição podem ser preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando, por exemplo, os seguintes métodos e procedimentos gerais. Entender-se-á que são dadas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.); outras condições do processo também podem ser usadas, salvo indicação em contrário. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes particulares ou
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 307/964
302/908 com o solvente utilizado, mas tais condições podem ser determinadas por um habilitado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. [00433] Adicionalmente, como será evidente para os habilitados na técnica, podem ser necessários grupos protetores convencionais para impedir que determinados grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos protetores adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteger e desproteger grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, Nova Iorque e referências citadas aqui. [00434] Além disso, os compostos desta descrição podem conter um ou mais centros quirais. Por conseguinte, se desejado, estes compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, isto é, como enantiômeros individuais ou diastereoisômeros ou como misturas enriquecidas com estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos no escopo desta descrição, salvo indicação em contrário. Os estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados utilizando, por exemplo, materiais de partida opticamente ativos ou reagentes estereosseletivos bem conhecidos na técnica. Altemativamente, as misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas utilizando, por exemplo, cromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quirais e semelhantes.
[00435] Os materiais de partida para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis em fornecedores comerciais como a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). Outros podem ser preparados por procedimentos ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de referência padrão, como Fieser e Fieser Reagents for
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 308/964
303/908
Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5. e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989)Reações orgânicas, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley e Sons, 5a Edição, 2001) e Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).
[00436] Os termos “solvente”, “solvente orgânico inerte” ou “solvente inerte” referem-se a um solvente inerte sob as condições da reação sendo descrita em conjunto com o mesmo (incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina e semelhantes. Salvo especificado em contrário, os solventes utilizados nas reações da presente descrição são solventes orgânicos inertes e as reações são realizadas sob um gás inerte, preferivelmente nitrogênio.
[00437] O termo “q.s.” significa adicionar uma quantidade suficiente para alcançar uma função declarada, por exemplo, para trazer uma solução para o volume desejado (ou seja, 100%).
[00438] Os compostos como aqui descritos podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais fornecidos abaixo. O esquema 1 mostra a síntese geral do bloco de construção 7.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 309/964
304/908
Esquema 1
Figure BR102018007822A2_D0123
OH O
Figure BR102018007822A2_D0124
Figure BR102018007822A2_D0125
[00439] Álcool 3-bromobenzílico adequadamente substituído (1) é convertido em éster boronato (2) usando condições padrão (4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano), um catalisador de paládio adequado tal como [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) e base tal como acetato de potássio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano sob aquecimento. O álcool é convertido em um grupo de partida, como mesilato, cloreto, brometo ou iodeto (3), que é usado para alquilar seletivamente o alquilato dihidroxibenzaldeído (4) usando uma base suave, como bicarbonato de sódio. O segundo grupo hidroxila é alquilado com um apropriado agente alquilante (6) para proporcionar o bloco constituinte (7).
[00440] Como usado nos esquemas seguintes, Z1 é halo, -ORa, -NO2, CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi_6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi_6, -OhaloalquilaCi_6, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi. 6CÍcloalquilaC3-8, em que cada grupo alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionado de entre oxo, -NO2, -N3, ORa, halo e ciano; Z3 i^í4halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 310/964
305/908
-NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi_6, -alquenilaC2.6, alquinilaC2_6, -OalquilaCi_6, -cicloalquilaCg.g, -alquilCi_6CÍcloalquilaC3_8, arila, heteroarila, heterociclila e RN, em que o alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3_8, arila, heteroarila ou grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos independentemente selecionados de oxo, -NO2, N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi_6CN, C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3_8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 pode ser qualquer substituinte apropriado em Q como aqui definido, tal como [00441] ou Ra; e as restantes variáveis são como aqui definidas.
[00442] O esquema 2 mostra a síntese geral do bloco de construção (11) usando química semelhante à do Esquema 1.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 311/964
306/908
Esquema 2
Figure BR102018007822A2_D0126
Figure BR102018007822A2_D0127
Figure BR102018007822A2_D0128
[00443] Os blocos de construção (7) e (11) podem ser acoplados em uma reação catalisada por paládio para formar o dialdeído (12) (Esquema 3). Por exemplo, o éster borônico (7) é acoplado ao parceiro de acoplamento (11) utilizando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPli3)4, para proporcionar (14). Reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio que permitem a formação de biarila mas empregam parceiros e reagentes de acoplamento alternativos incluem, por exemplo, as reações de Negishi, Kumada e Stille. O dialdeído (12) é submetido a condições de aminação redutiva na presença de uma amina apropriada para proporcionar o composto alvo (14). Os agentes redutores que podem ser utilizados para esta reação incluem, mas não estão limitados a, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, complexo de borano-picolina na presença ou ausência de um ácido tal como ácido acético em uma variedade de solventes e misturas de solventes incluindo, mas não se limitando a, Ν,Ν-dimetilformamida, metanol, etanol e dimetil sulfóxido.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 312/964
307/908
Esquema 3 [00444]
Figure BR102018007822A2_D0129
Altemativamente, os compostos aqui descritos podem ser construídos como mostrado no esquema 4 usando química semelhante como descrito acima.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 313/964
308/908
Esquema 4
Figure BR102018007822A2_D0130
OH O
Figure BR102018007822A2_D0131
Figure BR102018007822A2_D0132
H
Figure BR102018007822A2_D0133
R5 [00445] Altemativamente, um fenol já substituído adequadamente (27) pode ser utilizado na reação de dialquilação. (Esquema 5).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 314/964
309/908
Esquema 5
Figure BR102018007822A2_D0134
Figure BR102018007822A2_D0135
Figure BR102018007822A2_D0136
Figure BR102018007822A2_D0137
[00446] O esquema 6 mostra a síntese geral de compostos contendo piridina. Um álcool bis-benzílico pode ser acoplado a uma 2-cloropiridina (20) adequadamente substituída usando uma base forte tal como hidreto de sódio sob aquecimento ou altemativamente usando condições de acoplamento catalisadas por metal de transição (como descrito na literatura, tal como síntese de éter Ullmann, que utiliza catalisadores à base de cobre e a reação de
Buchwald-Hartwig, que utiliza um catalisador de paládio, como Pd(dba)2, um ligante adequado, como XPhos, na presença de uma base, como carbonato de césio) para proporcionar (21). Se desejado, um halogênio (X = Cl, Br, I) pode ser introduzido por substituição eletrofílica aromática, usando uma N halosuccinimida, Palau'Chlor, bromo ou similar, para proporcionar (22). Após remoção do grupo protetor, a hidroxipiridina (23) é alquilada com um agente alquilante adequado (6) para proporcionar dialdeído (24). O dialdeído (24) é então convertido no composto alvo (25) usando uma amina apropriada (13) sob condições de aminação redutiva.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 315/964
310/908
Esquema 6
Figure BR102018007822A2_D0138
[00447]
Figure BR102018007822A2_D0139
Figure BR102018007822A2_D0140
Altemativamente (Esquema 7), um 2-cloropiridina substituído (26) pode ser submetido a um álcool 3-bromobenzílico (1) utilizando uma base forte (como o hidreto de sódio) sob aquecimento definido por borilação ou formação de biarila para proporcionar dialdeído (24)). O composto alvo (25) pode ser obtido como descrito anteriormente no Esquema 6.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 316/964
311/908
Esquema 7
Figure BR102018007822A2_D0141
Rx
N
H
Figure BR102018007822A2_D0142
[00448] A síntese geral de bis-indanol é mostrada no Esquema 8. Uma bromoindanona é substituída (29) é reduzida ao indanol (30) usando uma das melhores condições de redução disponíveis (boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio e outros). Se desejado enantiomericamente enriquecido (30), também está disponível a partir de condições de redução assimétricas, por exemplo, redução de CBS de Corey. A borilação seguida de acoplamento de briarila catalisada por metal de transição proporciona bis-indanol (32), que pode ser adicionalmente elaborada para atingir os componentes como mostrado nas Esquemas 4, 5 e 6.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 317/964
312/908
Esquema 8
Figure BR102018007822A2_D0143
Figure BR102018007822A2_D0144
Figure BR102018007822A2_D0145
Figure BR102018007822A2_D0146
[00449] O bromoindanol (30) pode ser acoplado a um 2-cloropiridina substituído (26), utilizando uma base forte, tal como hidreto de sódio sob aquecimento ou, altemativamente, utilizando condições de acoplamento catalisadas por metal de transição (como descrito na literatura, tal como síntese de éter Ullmann, que utiliza catalisadores à base de cobre e a reação de Buchwald-Hartwig, que utiliza um catalisador de paládio, como Pd(dba)2, um ligante, como XPhos, na presença de uma base, como carbonato de césio), opcionalmente seguido por biorrilação para proporcionar os blocos de construção (33) e (34) (Esquema 9).
Esquema 9
Figure BR102018007822A2_D0147
Figure BR102018007822A2_D0148
[00450] A síntese genérica de compostos não simétricos é mostrada no Esquema 10 (R10 é alquila). Os blocos de construção (35) e (36) bem como
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 318/964
313/908 (37) e (38) podem ser acoplados em uma reação catalisada por paládio para proporcionar (39). Ester borônico (35 ou 38) é acoplado ao respectivo parceiro de acoplamento (36 ou 37) utilizando um catalisador de paládio, tal como Pd(PPli3)4, para proporcionar (39). As reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio, que permitem a formação da ligação ArE-Arw, mas empregam parceiros e reagentes de acoplamento alternativos, incluem, por exemplo, as reações de Negishi, Kumada e Stille. (36) pode ser obtido a partir de (43) via formação padrão de acetal a partir de um aldeído e pode ser convertido em boronato (38) usando condições padrão de biorrilação. O tratamento de (39) com uma amina adequada (13) sob condições de aminação redutiva proporciona (40). A desproteção do acetal sob condições ácidas seguida por uma segunda aminação redutiva utilizando uma amina diferente produz um composto não simétrico (42).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 319/964
314/908
Esquema 10
C) ^Qw.Lw.Arw_Br
H
O
Br—ArE-LE-QE—\
H or
O-R10
O-R10
C)
Q'
H !w-Lw-Arw-ArE . LE
O-R10
O-R10
RÍ, XR2
N H
R2
R1'\
Qw-Lw-Arw-ArE-LE-QE^
O-R10
O-R10
R2 r1-N
R2
R1'N.
,0
QW-LW.ArW.ArE.LE.QE_^
H
R1 X xR2
N H
R2
N-R1
QW-LW.ArW.ArE.LE.Ql [00451] A síntese genérica de compostos onde LE é uma ligação e QE é fenila mostrada no Esquema 11. Um éster boronato (35) e um 1,3dibromobenzeno (43) substituído podem ser acoplados em uma reação catalisada por paládio para proporcionar brometo de arila (44) . Uma segunda reação de acoplamento catalisada por paládio com boronato (45) proporciona (46), que pode sofrer aminação redutiva com uma amina (13) para proporcionar (47). A hidrólise do acetal de (47) sob condições ácidas proporciona o aldeído (48), que pode sofrer outra aminação redutiva com uma amina diferente (13) para proporcionar (50). A hidrólise ácida do acetal (46)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 320/964
315/908 proporciona o dialdeído (49), que é submetido à aminação redutiva com uma amina apropriada para proporcionar (51).
Esquema 11
Figure BR102018007822A2_D0149
Figure BR102018007822A2_D0150
[00452] O bloco de construção (44) pode ser convertido em boronato (52) (Esquema 12) e acoplado a um brometo de heteroarila substituído (53) em uma reação catalisada por paládio para proporcionar (55). A conversão para compostos alvo (58) e (59) pode ser realizada de forma semelhante ao Esquema 11.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 321/964
316/908
Esquema 12
Figure BR102018007822A2_D0151
[00453] A síntese genérica de compostos contendo indolina é mostrada no Esquema 13. O 4-bromoindol substituído (60) pode ser convertido em boronato (61) e acoplado a outro 4-bromoindol substituído em uma reação catalisada por paládio para proporcionar o bis-indolina (63). A redução utilizando um agente redutor adequado, tal como cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético proporciona bisindolina (64), que pode ser acilada com um ácido carboxílico adequado (65) na presença de um agente de acoplamento, como HATU ou EDCI, para proporcionar dialdeído (66). O tratamento com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 322/964
317/908 uma amina sob condições de aminação redutiva proporciona o composto (67).
Esquema 13
Figure BR102018007822A2_D0152
O boronato (52) pode ser acoplado a um 4-bromoindolina (68) [00454]
N-protegido substituído em uma reação catalisada por paládio para proporcionar (69). Remoção do grupo protetor seguido por acilação com ácido carboxílico (71) na presença de um agente de acoplamento tal como
HATU ou EDCI proporciona dialdeído (72). O tratamento com uma amina sob condições de aminação redutiva proporciona o composto (73).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 323/964
318/908
Esquema 14
Figure BR102018007822A2_D0153
Altemativamente, o composto (73) pode ser produzido [00455] acilando um 4-bromoindolina (74) substituído com um ácido carboxílico adequado (71) na presença de um agente de acoplamento, tal como HATU ou EDCI (75) seguido de acoplamento com boronato (52) em uma reação catalisada por paládio para proporcionar dialdeído (72). O tratamento com uma amina sob condições de aminação redutiva proporciona o composto (73).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 324/964
319/908
Esquema 15
Figure BR102018007822A2_D0154
Exemplos [00456]
Os compostos foram nomeados usando a convenção de nomenclatura IUPAC ou usando ChemBioDraw Ultra Versão 14.0. Estruturas são desenhadas ChemBioDraw Ultra Versão 14.0.
[00457] Quando a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de forma análoga aos métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito nos Exemplos. Um habilitado na técnica apreciará que as metodologias sintéticas aqui descritas são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos aqui descritos e que outros métodos conhecidos e variantes de métodos aqui descritos podem ser utilizados. Os métodos ou características descritos em vários Exemplos podem ser combinados ou adaptados de várias maneiras para proporcionar formas adicionais de produzir os compostos aqui descritos.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 325/964
320/908
Intermediário 1: (lS,l’S)-2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[4,4’-biindeno]-
Figure BR102018007822A2_D0155
Etapa 1: A um frasco de fundo redondo de 500 mL foi [00458] adicionado (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (985 mg, 3,55 mmol), tolueno (5 mL) e borano-dimetilssulfeto (12,36 mL, 130 mmol) sob N2. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, depois diluída com DCM (20 mL) e resfriada a -20 °C. Uma solução de 4-Bromo-2,3-di-hidrolH-inden-l-ona (5 g, 23,69 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado em gotas ao longo de 30 min mantendo a temperatura de reação a -20 5. A reação foi agitada por 2 h após a adição ter sólido concluída, depois extinta pela adição em gotas de MeOH ( 50 mL). A mistura reacional foi diluída com mais MeOH (60 mL) e o solvente foi destilado em pressão atmosférica. MeOH (60 mL) foi adicionado em duas porções e a destilação foi repetida duas vezes. Finalmente, todo o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EA/hexanos), proporcionando (S)-4-bromo-2,3-di-hidro-lH-indenl-ol como um sólido. O produto pode ser recristalizado a partir de 5:1 de hexanos-EtOAc. RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz, 1H).
[00459] Etapa 2: A uma solução de (S)-4-bromo-2,3-di-hidro-lH
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 326/964
321/908 inden-l-ol (1,10 g, 5,16 mmol) em dioxano (15 mL) adicionou-se bis(pinacolato diboro (1,57 g, 6,195 mmol), KOAc (1,52 g, 15 mmol) e dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (377 mg, 0,516 mmol). N2 foi borbulhado através da mistura por 2 min e o balão foi aquecido a 90°C por 2 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente (ta) e diluída com 100 ml de EtOAc, lavada com água (3 vezes), seca com Na2SÜ4 e concentrada para proporcionar um óleo. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluída com EtOAc e hexanos para proporcionar (S)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro -ΙΗ-inden-1 -ol como um óleo que cristalizou lentamente em repouso. RMN 1H (400 MHz, DMSOJ6) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 1.9 Hz, 14H). LCMS-ESI+ (m/z): [M-OHJ+ calculado para Ci5H20BO2: 243.1; encontrado: 243.2.
[00460] Etapa 3: Uma mistura de (S)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol ( 1,53 g, 5,90 mmol), (S)-4bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (1,32 g, 6,19 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0,431 g, 0,59 mmol) e Na2CÜ3 (5,89 mL, 12 mmol, 2 M) sob N2 em 30 mL de dioxano foi aquecida a 85 °C em um bloco de aquecimento por 2 h, no qual o tempo em que todo o SM foi consumido por LCMS. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) para proporcionar (1S, Γ S)-2,2 ’ ,3,3’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4 ’ -biindeno] -1,1’ -diol como um óleo leve que cristalizou pardo. [M-OH]+ = 249.2. RMN 'H (400 MHz, DMSO-dô) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (q, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.78 (dt, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.61 (m, 1H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 327/964
322/908
1.27 (d, J = 1.9 Hz, 14H). LCMS-ESI+ (m/z): [M-OHJ+ calculado para
CigHijO: 249.1; encontrado: 249.2
Intermediário 2: 5,5’-((((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’ biindeno] -1,1 ’ -diil)bis(oxi)bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2 diil))bis(oxi))bis(metileno))dinotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0156
Figure BR102018007822A2_D0157
Figure BR102018007822A2_D0158
Figure BR102018007822A2_D0159
Figure BR102018007822A2_D0160
[00461]
Etapa 1: 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’biindeno] -1,1’ -diil)bis(oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) foi preparado usando o mesmo método que o Intermediário 3, substituindo 6cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído por 6-cloro-2metoxinicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.25 (s, 2H),
8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H),
7.00 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67
4.51 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 -2.85 (m, 4H), 2.78 (dt, J = 15.8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 328/964
323/908
7.0 Ηζ, 2Η), 2.62 (dq, J = 13.6, 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.29 -2.14 (m, 2H), 0.08 (s, 18H).
[00462] Etapa 2 Uma solução de 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) (200 mg, 0,231 mmol) e fluoreto de césio (140 mg, 0,923 mmol) em DMF (2 mL) aquecido a 60°C por 2h. A reação foi resfriada para a t.a. e diluída com 100 mL de DCM, lavada com tampão citrato a pH 3,0 (3 vezes), seca com Na2SÜ4 e concentrada para produzir 6,6’(((ÍS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biindeno]-l,rdiil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeo) como um óleo. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio -d) δ 10.18 (s, 2H), 8.25 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 6.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 4H), 3.03 (ddd, J = 15.9, 8.7, 4.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 4H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 4H), 0.08 (s, 18H).
[00463] Etapa 3: 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,r-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeío (100 mg, 0,15 mmol) foi coletado em 2 mL de DMF em um frasco de 20 mL e tratado com K2CO3 (155 mg, 1,12 mmol), 5-(clorometil)cloridrato de nicotinonitrila (71 mg, 0,325 mmol) e iodeto de sódio (45 mg, 0,3 mmol). Agitou-se sob N2 a 65°C por 2 horas. Repartiu-se a reação entre tampão citrato a pH 3 e DCM, lavou-se a fase orgânica com água 3 vezes, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H[[4,4’-biindeno]-1,1 ’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeído) como um semissólido. Este material foi utilizado na reação abaixo sem purificação. [00464] Etapa 4: Uma mistura de 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno] -1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2hidroxinicotinaldeo) (100 mg, 0,15 mmol), cloridrato de 5(clorometil)nicotinonitrila (74 mg, 0,357 mmol), K2CC>3 (155 mg, 1,13 mmol) e NaI (45 mg, 0,30 mmol) em 2 mL de DMF foi aquecido a 85°C em um
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 329/964
324/908 bloco de aquecimento por 1 h, no qual o tempo todo o SM pareceu consumido por LCMS. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SÜ4 e concentrada. Purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-DCM) para proporcionar 5,5’-(((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila como um pó. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C44H30Br2N6O6: 898.07; encontrado: 898.06 Intermediário 3: 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0161
Figure BR102018007822A2_D0162
[00465] Uma solução de Intermediário 1 (250 mg, 0,939 mmol) e 6cloro-2-metoxinicotinaldeído (403 mg, 2,43 mmol) foi absorvida em 4 mL de tolueno e foi feito borbulhar em N2 através da solução por 5 min. Foram adicionados acetato de paládio (II) (32 mg, 0,141 mmol), 2-di-tercbutilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (60 mg, 0,141 mmol) e Cs2CO3 (1,22 g, 3,76 mmol) e N2 foi borbulhado por mais 2 min. A reação foi então aquecida a 85°C com agitação vigorosa por 16 h. Depois de resfriar até a t.a., a reação foi diluída com 50 mL de DCM e filtrada através de Celite®. O filtrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluído com EtOAchexanos) para proporcionar 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H[[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) como um sólido. RMN Ή (400 MHz, clorofórmio -d) δ 10.24 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 6H), 6.66 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.02 (ddd, J = 15.7, 8.6, 5.3 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 16.1, 8.4, 5.8 Hz, 2H), 2.64 (dddd, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 330/964
325/908
13.6, 8.4, 7.0, 5.2 Ηζ, 2Η), 2.22 (ddt, J = 13.7, 8.7, 5.4 Hz, 2H).
Intermediário 4: 6,6’-(((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0163
Figure BR102018007822A2_D0164
[00466] Uma solução de Intermediário 3 (468 mg, 0,87 mmol) em 20 mL de CHCI3 foi diluída com 10 mL de DMF e tratada com NBS (310 mg, 1,74 mmol) e TFA (0,01 mL, 0,131 mmol). A reação foi agitada a 50°C por 2 h, depois resfriada para a t.a. e agitada durante a noite. A reação foi diluída com 50 mL de DCM e agitada com solução de tiossulfato de sódio sat. por 15 min. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc-hexanos proporcionou 6,6’ -(((1S, 1 ’ S)-2,2’ ,3,3’ -tetra-hidro- 1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]l,r-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxinicotinaldeído) como um sólido. RMN Ή (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.17 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 7.49 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 6H), 6.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.03 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 15.7, 7.2 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 13.8, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 2.25 (ddt, J = 14.2, 8.8, 6.0 Hz, 2H).
Intermediário 5: 6,6’-(((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e [00467] Intermediário 6: 5-cloro-6-(((lS,l’S)-l’-((5-formil-6metoxipiridin-2-il)oxi)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[4,4’-biinden]-l il)oxi)-2-metoxinicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0165
[00468] Uma solução do Intermediário 3 (94 mg, 0,175 mmol) em 720
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 331/964
326/908 mL de CHCI3 foi diluída com 3 mL de DMF e tratada com Palau-Cl (81 mg, 0,38 mmol) e TFA (0,0033 mL, 0,044 mmol). A reação foi agitada a 40°C por dias. A reação foi diluída com 50 mL de DCM e agitada com tiossulfato de sódio sat. por 15 min. A camada orgânica foi lavada com tampão citrato a pH (2x), seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc-hexanos proporcionou o Intermediário 5 e o Intermediário 6.
[00469] Intermediário 5: RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.19 (s, 2H), 8.11 (s, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.04 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
[00470] Intermediário 6: RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.29 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (td, J = 10.4, 8.7, 4.9 Hz, 2H), 2.82 (dt, J = 15.8, 7.4 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 13.7, 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 2H).
Intermediário 7: (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3?2-dioxaborolan-2il)fenil)metanol
Figure BR102018007822A2_D0166
[00471] A uma solução de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (7,00 g, 34,8 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (10,61 g, 41,8 mmol), KOAc (10,24 g, 104 mmol) e dicloreto de [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (2,545 g, 3,48 mmol). N2 foi borbulhado através da mistura por 2 min e o balão foi aquecido a 90°C por 2 h. A reação foi resfriada para a t.a. e diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com água (3 vezes), seca com Na2SÜ4 e concentrada para produzir um óleo. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 332/964
327/908 hexanos para proporcionar (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-
2-il)fenil)metanol como óleo que lentamente cristalizou em pé. [M-OH]+ = 231. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (s,
12H).
Intermediário 8: (2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol [00472]
Figure BR102018007822A2_D0167
OH --mistura de
Figure BR102018007822A2_D0168
dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (1,728 g, 6,96 mmol), (3-bromo-2metilfenil)metanol (1,40 g, 6,96 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,509 g, 0,696 mmol) e carbonato de potássio (1,922 g, 13,93 mmol) sob N2 foi adicionada uma mistura de solventes (20 mL de dioxano e 5 mL de água) e aquecida a 85°C em um bloco de aquecimento por 2 h, no qual o tempo todo o SM foi consumido por LCMS. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SÜ4 e concentrada. Purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) para proporcionar (2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)dimetanol como um óleo leve que cristalizou em repouso. [M-OH]+ = 225. Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 5.4Hz, 4H), 1.88 (s, 6H).
Intermediário 9: 33’-bis(clorometil)-2^’-dinietil-l,l’-bifenila
Figure BR102018007822A2_D0169
[00473] (2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (3,0 g, 12,8 mmol) foi absorvido em 10 mL de DCM e resfriado até 0°C. TEA (17,25 mL,
123,8 mmol) e MsCl (9,58 mL, 123,8 mmol) adicionados e a reação foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 333/964
328/908 deixada aquecer até a t.a. e agitar por 24 h. A reação foi diluída com água e DCM com agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com HC1 a IN, seca com MgSfX e concentrada. O resíduo foi retomado em tolueno e concentrado novamente (2x) para proporcionar o produto como um óleo.
Intermediário 10: 6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0170
Figure BR102018007822A2_D0171
[00474]
Uma mistura de carbonato de césio (1,3 g, 4,04 mmol), acetato de paládio (11)(43 mg, 0,40 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri isopropilbifenil(t-butil Xphos) (171 mg, 0,40 mmol), + 6-cloro-2 metoxinicotinaldeído (434 mg, 2,53 mmol) e (2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)dimetanol ( 245 mg, 1,01 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 85°C em 20 mL de frasco de micro-ondas vedado (20 mL). Após 4 h, a mistura reacional foi resfriada e purificada por cromatografia em coluna (ISCO (coluna de 40 g, acetato de etila a 1%/hexanos-acetato de etila a 50%/hexanos por 15 minutos com quantidade seca) para proporcionar o produto como um sólido. ES/MS m/z:513.0 (M+l). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s,
2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 5.54 (s,
4H), 4.01 (s, 6H), 1.98 (d, J = 12.3 Hz, 6H).
Intermediário 11: 4,4’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0172
Figure BR102018007822A2_D0173
Figure BR102018007822A2_D0174
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 334/964
329/908 [00475] Uma suspensão de 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (1,36 g, 8 mmol) em 10 mL de DMF foi tratada com NaHCCb (1,50 g, 8 mmol) e agitada por 30 min sob N2. Foi adicionado 3,3’-bis(clorometil)-2,2’-dimetilΙ,Γ-bifenila (1,00 g, 8 mmol) em 2 mL de DMF, seguido por NaI (1,07 g, 7 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 55°C por 4 h, altura em que a reação foi resfriada para a t.a. e diluída com EtOAc e tampão citrato a pH 4. Após agitação por 5 min a mistura foi filtrada proporcionando um precipitado de cor clara. O filtrado foi separado e a camada aquosa foi lavada com EtOAc adicional. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar um semissólido. O precipitado e semissólido foram combinados para proporcionar o produto desejado 4,4’-(((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2hidroxibenzaldeído). [M+H] = 550.72. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 2H), 10.01 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 5.31 (s, 4H), 2.00 (s, 6H).
Intermediário 12: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0175
Figure BR102018007822A2_D0176
[00476] Uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldeído) (277 mg, 0,502 mmol) em 1 mL de DMF sob N2 foi tratado com CS2CO3 (816 mg, 2,5 mmol) e a mistura agitada sob N2 em t.a. por 15 min. 5-(Clorometil)nicotinonitrila (230 mg, 1,5 mmol) e NaI (151 mg, 1,00 mmol) e a reação foi agitada sob N2 a 60°C por 6 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e água e agitada
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 335/964
330/908 vigorosamente por 15 min. O precipitado foi filtrado para proporcionar o produto desejado como um sólido. O filtrado foi lavado com 5% de LiCl (2x), seco com Na2SO4 e concentrado. A purificação do material derivado de filtrado por ISCO (DCM-MeOH) proporcionou produto adicional como um sólido. Uma amostra analítica foi preparada por purificação por RP-HPLC para proporcionar um sólido. [M+H] = 783.01. RMN 'H (400 MHz, DMSOd6) δ 10.21 (s, 2H), 9.02 (m, 4H), 8.54 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.47 (s, 4H), 5.42 (s, 4H), 2.02 (s, 3H).
Intermediário 13: 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
. 1 ________________. i OH O Cl
ur ' ·°χρ ' -χρ.
OH 0 [00477] Etapa 1: metilfenil)metanol (1,0 n-Vcn '? cr ? Ay# solução agitada de >1), B2(pino)2 (2,0 g,
A uma g, 5,0 mm( (3-bromo-2- 8,0 mmol),
Pd(dppf)C12.CH2C12 (600 mg), 0,75 mmol) em dioxano (200 mL) sob atmosfera de argônio, adicionou-se KOAc (1,5 g, 15 mmol) de uma só vez. A mistura reacional foi agitada a 85°C por 16 h, filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0-50% de EtOAc em hexanos). As frações contendo produto foram combinadas, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um óleo que foi agitado em hexanos (ou triturado) e filtrado para produzir produto (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)metanol. RMN 'H: (CDCI3, 400 MHz): δ 7.72-7.70
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 336/964
331/908 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
[00478] Etapa-2: A uma solução agitada de (2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol-2 (250 mg, 1,0 mmol), DIPEA (260 mg, 2,0 mmol) sob atmosfera de argônio, adicionou-se, em gotas, cloreto de metanossulfonila (140 mg, 1,2 mmol) a 0°C e deixou-se a mistura reacional aquecer até t.a. e agitar de um dia para o outro. Após 16 horas, dividida entre água e CH2CI2, a camada orgânica separada foi seca em Na2SO4 anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto 2-(3-(clorometil)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H: (CDCI3, 400 MHz): δ 7.76-7.75 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
[00479] Etapa 3: A uma solução agitada de 5-cloro-2,4-dihidroxibenzaldeído-4 (170 mg, 0,81 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (120 mg, 1,4 mmol) sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente e uma solução de
2-(3-(clorometil)-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano (180 mg, 0,68 mmol) em THF (6 mL) seguido de iodeto de sódio (100 mg, 0,68 mmol) foram adicionados de uma só vez. A reação foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura reacional foi diluída com CH2C12, extinta com NH4CI aquoso saturado e extraída com CH2C12 (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna flash (0 -> 50% EtOAc em hexanos) para produzir 5-cloro-2-hidroxi-4-((2-metil-3)-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)benzaldeído. RMN 'H: (CDCI3, 400 ΜΗζ):δ 11.43 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
[00480] Etapa-4: A uma solução agitada de 5-cloro-2-hidroxi-4-((2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 337/964
332/908 metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)benzaldeído (100 mg, 0,25 mmol) e carbonato de césio (160 mg 0,50 mmol) em DMF (3 mL) sob atmosfera de argônio, adicionou-se 5-(clorometil)nicotinonitrila (75 mg, 0,5 mmol) e iodeto de sódio (37 mg, 0,25 mmol) em t.a., depois aqueceuse a 75°C. Depois de duas horas, extinguiu-se com NH4CI aq. sat., extraiu-se com CH2CI2, secou-se em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar o produto 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila. RMN 1H: (CDC13, 400 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
Intermediário 14:
hidroxibenzaldeído
4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2
Figure BR102018007822A2_D0177
Figure BR102018007822A2_D0178
Figure BR102018007822A2_D0179
Etapa 1 [00481]
A uma solução de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (5 g, 24,9 mmol), TEA (5,2 mL) em diclorometano sob atmosfera de argônio a 0°C, foi adicionado MsCl (2,3 mL, 29,8 mmol) em gotas. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura reacional foi dividida em DCM/água, extraída, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar l-bromo-3-(clorometil)-2-metilbenzeno como um líquido 5,1 g (> 95% puro, estável em TA por 2 semanas).
Etapa 2 [00482] A uma solução de 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (1,6 g,
9,27 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se NaHCO3 (1,04 g, 16,86 mmol)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 338/964
333/908 sob argônio e agitou-se por 10 min. Adicionou-se uma solução de l-bromo-3(clorometil)-2-metilbenzeno (1,85 g, 8,43 mmol) em THF (15 mL) depois por NaI (1,26 g, 8,43 mmol) de uma só vez. A mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. A reação, adicionou-se água (~ 50 mL) ocorreu a precipitação e agitou-se em TA por 10 min (o produto deixou de funcionar com pequena impureza), o sólido foi filtrado, lavado com água, seco sob vácuo para proporcionar o produto bruto. Ao produto bruto (~ 85% puro), adicionou-se 2% de MeOH/DCM (~ 60-80 mL) aqueceu-se a 50°C por 5 min até dissolução máxima (ou sonicado por 2 min), o tapete insolúvel (impureza sólida) foi filtrado, rinsado com 2% de MeOH/DCM gelado (10 mL x 2) e o produto puro cristalizou na solução fria enquanto se filtrava. O filtrado foi deixado a 0°C por 30 min. O produto sólido (produto puro) foi filtrado, rinsado com 2% de MeOH/DCM frio (10 mL x 2) para proporcionar 4-((3bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído como um sólido e o licor mãe foi deixado a 0°C por 30 min para isolar a segunda safra.
Intermediário 15: 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-4-cloro-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0180
Figure BR102018007822A2_D0181
[00483] Uma mistura de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído (1,7 g, 4,78 mmol) e CS2CO3 (3,11 g, 9,56 mmol), DMF (25 mL) foi colocada em um frasco de 100 mL RB e agitado por 5 min sob argônio. A mistura bem agitada, foi adicionado 5-(clorometil)nicotinonitrila (1,45 g, 9,56 mmol) seguido por NaI (716 mg, 4,78 mmol) de uma vez e aquecido a 75°C por 3 h. Diluiu-se com água (~ 50-60 mL), ocorreu precipitação e agitou-se em TA por 10 min (o produto ficou com pequena
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 339/964
334/908 impureza) o produto sólido foi filtrado, lavado com água, seco sob vácuo para proporcionar> 80% de produto puro. Para purificar ainda mais, o material (> 80% puro) foi adicionado a 2% de MeOH/DCM (~ 70 mL), sonicado por 2 min (ou aquecido a 50°C por 5 min) para dissolver. Deixou esfriar a 0°C por 30 min. Foi filtrado, rinsado com solução fria de 2% de MeOH/DCM (10 mL 2) para produzir 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi) metil)nicotinonitrila puro. O licor mãe foi deixado resfriar a 0°C por 1 hora para a segunda coleta do produto.
Intermediário 16: 5-((4-cloro-5-((2^’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
O'
Figure BR102018007822A2_D0182
Figure BR102018007822A2_D0183
Figure BR102018007822A2_D0184
Figure BR102018007822A2_D0185
mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,2 g, 10 mmol),
DMF (15 mL) e carbonato de potássio a 2N (5 mL) foram purgados com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 340/964
335/908 argônio por 10 min. Adicionou-se então complexo de [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (410 mg, 0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 16 h e depois a 80°C por 2 h. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash, proporcionando 3’-bromo-2’-metil[1,1’-bifenil]-4-ol como um sólido. RMN Ή (CDC13) 7.53 (d, 1H), 7.13-7.16 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.74 (brs, 1H), 2.31 (s, 3H).
[00485] A uma solução de 3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-ol (1,0 g, 3,8 mmol) em NMP (5 mL), adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (460 mg, 11 mmol). Após a evolução do gás ter cessado, adicionou-se
2-bromo-l,l-dietoxietano (2,25 g, 11,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 4 h. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash, proporcionando 3bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,r-bifenila como um óleo. RMN 'H (CDC13) 7.52 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.78(dq, 2H), 3.66 (dq, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (m, 6H).
[00486] Uma mistura de 3-bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,l’bifenila (380 mg, 1 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (519 mg, 1 mmol), DMF (4 ml) e carbonato de potássio a 2N (0,5 ml), foi purgada com argônio por 10 min. Adicionou-se então o complexo [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (41 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash, proporcionando 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’dimetil- [1,1’:3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 341/964
336/908 na forma de um sólido. [M+H]+ 690.1.
[00487] A uma solução gelada de 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil] -3 -il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (390 mg, 0,56 mmol) em dioxano (5 mL), foi adicionado HC1 concentrado (0,5 mL). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após neutralização com bicarbonato de sódio aquoso saturado, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio e concentrada, proporcionando 5((4-cloro-5-((2,2’ -dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila, que foi utilizado sem purificação adicional. [M+H]+ 617.0.
Intermediário 17: 2-metoxi-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-13,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)nicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0186
Figure BR102018007822A2_D0187
[00488] Dissolveu-se (3-bromo-2-metilfenil)metanol (300 mg, 1,49 mmol) em DMF (6 ml). Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 72 mg e 1,79 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 5 min antes de se adicionar 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (256 mg, 1,49 mmol) em uma porção. A conversão completa foi detectada após agitação em temperatura ambiente por 30 min. EtOAc e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi evaporada sob pressão
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 342/964
337/908 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 6-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[00489] Dissolveu-se 6-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2metoxinicotinaldeído (348 mg, 1,035 mmol) em DMF (5 mL), tratou-se com bis(pinacolato)diboro (551 mg, 2,17 mmol), Pd(dppf)C12-DCM (114 mg, 0,156 mmol) e acetato de potássio (406 mg, 4,14 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C por 1,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar
2-metoxi-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l), 3,2-dioxaborolan-2- il)benzil)oxi)nicotinaldeído.
Intermediário 18: 6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0188
[00490] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) (10,1 g, 19,7 mmol) e Palau'Chlor (9,08 g, 43,4 mmol) em DMF/CHCI3 (1:1 v/v, 600 mL) foi adicionado HC1 (4 M em dioxano, 10,8 mL, 43,3 mmol) em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, depois diluída com CH2CI2 (500 mL) e lavada com NaHCCh (aq. Saturada, 3 x 300 mL), depois H2O(3 x 300 mL), depois salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0 100% EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto como um sólido.
Intermediário 19: 5-((5-((3’-bromo-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 343/964
338/908
4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0189
Figure BR102018007822A2_D0190
[00491] Uma suspensão de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (600 mg, 1,16 mmol) e l,3-dibromo-2-metilbenzeno (578,1 mg, 2,31 mmol, 2 equiv) em 6 mL de 9:1 dioxano:água foi desgaseificada borbulhando N2 por 30 minutos. A reação adicionou-se dicloro l,l-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) (8,46 mg, 0,0116 mmol, 1% mol) e carbonato de potássio (0,16 g, 1,16 mmol). O vaso foi vedado e aquecido a 100°C por 16 h. A reação foi diluída com água e extraída com DCM, a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com 70% de EA:Hex, para proporcionar o produto como um sólido. LCMS 93% m/z = 563.0.
Intermediário 20: 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-3-formilpiridina-6^diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 344/964
339/908
Figure BR102018007822A2_D0191
[00492] A uma solução de 5-(hidroximetil)nicotinonitrila (1,51 g, 9,7 mmol, 1 equiv.) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado NaH (292 mg, 12,2 mmol, 1,25 equiv). Após mais 20 minutos de agitação, a pasta fluida foi adicionada a uma solução agitada de ácido 2,5,6-tricloronicotínico (2,2 g, 9,7 mmol, 1 equiv) em THF a 0°C. Deixou-se a solução aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitou-se por 1 hora. A mistura reacional foi então acidificada com HC1 a 1 M e o ácido 5,6-dicloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)nicotínico precipitado foi coletado por filtração a vácuo.
[00493] A uma solução agitada de ácido 5,6-dicloro-2-((5-cianopiridin-
3-il)metoxi)nicotínico (3,0 g, 9,4 mmol, 1 equiv) em THF, adicionou-se DMF catalítico (1 gota), seguido de cloreto de oxalila (1 equiv). Após 10 minutos a evolução do gás cessou e a reação foi resfriada a -78°C. Em seguida, Li((OtBu)3AlH) (1 M, 11,3 mL, 1,2 equiv.) foi adicionado em gotas. Após consumo completo do material de partida por LCMS, a reação foi neutralizada com excesso de NaOH a 4M e água, em seguida, aquecida para a temperatura ambiente. As camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 345/964
340/908 vacuo. O material bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. LCMS encontrado 310.1 (M+l).
[00494] A uma suspensão de 5-(((5,6-dicloro-3-(hidroximetil)piridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila (2,5 g, 8,06 mmol, 1 equiv) em cloreto de metileno em temperatura ambiente foi adicionado periodano Dess-Martin (3,76 g, 8,87 mmol, 1,1 equiv). A solução foi deixada agitar até a LCMS mostrar consumo total de álcool. A mistura reacional foi purificada diretamente por cromatografia em gel de sílica (Hex/EtOAc, 0 a 50%) para proporcionar 5(((5,6-dicloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila como um sólido.
[00495] A uma solução de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (750 mg, 2,4 mmol, 1 equiv) em DMF (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (97 mg, 2,4 mmol, 1,0 equiv). Após mais 20 minutos de agitação, a pasta foi adicionada a uma solução DMF (4 mL) agitada de 5-(((5,6-dicloro-3formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (490 mg, 2,4 mmol, 1 equiv). Após o consumo completo do material de partida por LCMS, a reação foi diluída com água (5 mL) e extraída três vezes com 5 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em gel de sílica (Hex/EtOAc, 0 a 100%) produziu 5-(((6-((3bromo-2-metilbenzil)oxi)-5 -cloro-3 -formilpiridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila como um sólido.
[00496] Um frasco com uma barra de agitação foi carregado com 5(((6-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil) nicotinonitrila (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv), bis(pinacolato)diboro (43 mg, 0,17 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv) e acetato de potássio (33 mg, 0,34 mmol, 2 equiv). O frasco vedado e dioxano (2 mL) foi adicionado via seringa. A mistura reacional foi aspergida com argônio por 10 minutos e depois aquecida a 100°C até o consumo total do material de partida ser observado por LCMS. A mistura reacional adicionou-se então 5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 346/964
341/908 (((6-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,017 mmol, 0,1 equiv) e carbonato de potássio (47 mg, 0,34 mmol, 2 equiv). O frasco foi vedado e adicionou-se água (0,4 mL) via seringa. A mistura reacional foi aspergida com argônio por 10 minutos e depois aquecida a 100°C até o consumo completo de materiais de partida ser observado por LCMS. A mistura reacional foi então diluída com EtOAc, filtrada através de celites e concentrada in vacuo até secar. A purificação do material bruto por cromatografia em gel de sílica proporcionou 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila como um sólido.
Intermediário 21: 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0192
Figure BR102018007822A2_D0193
Figure BR102018007822A2_D0194
Figure BR102018007822A2_D0195
Figure BR102018007822A2_D0196
Figure BR102018007822A2_D0197
[00497] A um frasco de 20 mL foi adicionado 6-cloro-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (500 mg, 1,9 mmol), fluoreto de césio (591 mg, 3,9 mmol, 2,0 equiv) e N,N-dimetilformamida (7,0 mL, 0,27 M) em temperatura ambiente. O recipiente foi aquecido a 60°C por 1 hora antes de ser resfriado de volta em temperatura ambiente. Ao vaso foi então adicionado
5-(clorometil)nicotinonitrila (350 mg, 2,3 mmol, 1,2 equiv), carbonato de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 347/964
342/908 potássio (390 mg, 2,9 mmol, 1,5 equiv) e iodeto de sódio (72 mg, 0,47 mmol, 25% em mol). A mistura reacional foi agitada a 60°C por 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (40 mL). Finalmente, foi adicionada água (30 mL) e a camada orgânica foi lavada xl (uma vez) com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol de cloreto de metileno para proporcionar 5-(((6-cloro-3-formilpiridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila.
[00498] A um frasco de 20 mL foi adicionado (3-bromo-2metilfenil)metanol (220 mg, 1,1 mmol) e N,N-dimetilformamida (5,5 mL, 0,2 M) em temperatura ambiente. Ao vaso foi adicionado hidreto de sódio (53 mg, dispersão a 60% em peso em óleo mineral, 1,3 mmol, 1,2 equiv) e a mistura foi agitada por 30 minutos. Em um frasco separado de 20 ml foi adicionado 5-(((6-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (300 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv) e N,N-dimetilformamida (5,5 mL, 0,2 M) em temperatura ambiente. A mistura foi adicionada a suspensão de sal de sódio de (3-bromo-2-metilfenil)metanol em e Ν,Ν-dimetilformamida, em gotas, em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora antes de ser diluída com acetato de etila (40 mL). Finalmente, foi adicionada água (30 mL) e a camada orgânica foi lavada xl com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5-(((6-((3bromo-2-metilbenzil)oxi)-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila.
[00499] A um frasco de 20 ml foi adicionado 5-(((6-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (473 mg, 0,47 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (161 mg, 0,63 mmol, 1,35 equiv), [1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 348/964
343/908 (34 mg, 0,05 mmol, 10% mol), acetato de potássio (94 mg, 0,94 mmol, 2,0 equiv) e 1,4-dioxano (4,7 ml, 0,lM) em temperatura ambiente. O vaso foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 3 horas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o 5-(((3-formil-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[00500] A um frasco de 20 mL foi adicionado o 5-(((3-formil-6-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)piridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila bruto, adicionou-se 5-(((6-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (473 mg, 0,47 mmol), [l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (34 mg, 0,05 mmol, 10% mol), carbonato de potássio (130 mg, 0,94 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (4,7 mL, 0,1 M) e água (0,5 mL) em temperatura ambiente. O recipiente foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluo com acetato de etila (50 mL) e lavado xl com água e depois salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil])3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila.
[00501] A um frasco de 20 ml foi adicionado 5,5’-((((((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-formilpiridina-6,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 349/964
344/908 diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (716 mg, 1,0 mmol), acetato de potássio (294 mg, 3,0 mmol, 3,0 equiv) e ácido acético (6,7 mL, 0,15 M) em temperatura ambiente. Mistura foi adicionado, em gotas, bromo (2,2 mL, 1 M em ácido acético, 2,2 mmol, 2,2 equiv). Após 1 hora, foi adicionado sulfito de sódio aquoso a 1 M até a cor vermelha desaparecer. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5N até pH = 7. Finalmente, foram adicionados acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) e a camada orgânica foi lavada xl com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto de 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -bromo-3 -formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila foi utilizado sem purificação adicional.
Intermediário 22: 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído o
Figure BR102018007822A2_D0198
[00502] 120 mL de THF foram carregados para um RB de 500 mL contendo 2,5 g (62,5 mmol) de NaH. Foi adicionado, em gotas, 2trimetilsililetanol (6,7 mL, 46,9 mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 1 h ta. Ácido dicloronicotínico (3 g, 15,6 mmol) em 100 mL de THF foi adicionado em gotas via funil de adição. Após 2 h, foi adicionado sulfeto de borano-dimetila (2 M, 75 mL) ao longo de 15 min. A reação foi agitada por 15 h em t.a.. A reação foi extinta com adição lenta de MeOH (50 mL), 50 mL de H2O e 10 mL de solução de NH4CI aq., seguido por aquecimento a 90°C por 30 min. A solução foi concentrada, diluída com 100 mL de DCM e lavada com NaHCCb NH4CI aq. sat. e salmoura. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída uma vez com 100 mL de DCM. Os compostos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados. Ao óleo translúcido residual, foi adicionada uma barra de agitação e agitado in vacuo (0,3 mmHg) por 4 h a 45 para remover a maior parte de TMS-etanol. A coluna 10% de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 350/964
345/908 acetato de etila em hexanos proporcionou o álcool como um sólido.
[00503] Dissolveu-se o álcool (2,73 g, 10,51 mmol) em 40 mL de
DCM em um balão de fundo redondo de 250 mL. Periodinano de Dess-Martin (4,97 g, 11,77 mmol)) foi adicionado em uma porção. A solução foi agitada por 2 min antes de 0,21 mL (11,77 mmol) de H2O terem sido adicionados em gotas. A solução translúcida toma-se uma suspensão leitosa. A suspensão foi agitada por 45 min antes de serem adicionados 50 mL de uma solução de NaOH a 1 M e a reação foi agitada vigorosamente por 15 min. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída duas vezes com DCM (25 mL). Os orgânicos combinados foram secos, concentrados e laminados através de uma coluna (10-20% de EA) para proporcionar o aldeído como aglomerados. RMN Ή (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.21 (m, 2H), 1.27 - 1.06 (m, 2H), 0.09 (s, 9H).
Intermediário 23: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-6-formil-3,l-fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0199
Figure BR102018007822A2_D0200
Figure BR102018007822A2_D0201
Figure BR102018007822A2_D0202
[00504] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 2,4 di-hidroxibenzaldeído (1,0 g, 7,25 mmol, 3,0 equiv), l-bromo-3-(clorometil)2-metilbenzeno (527 mg, 2,4 mmol), carbonato de potássio (828 mg, 6,0 mmol, 2,5 equiv), iodeto de sódio (36 mg, 0,24 mmol, 10% em mol) e N,N
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 351/964
346/908 dimetilformamida (20 mL, 0,12 M) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi então acidificada a pH = 3 com ácido clorídrico aquoso a IN e depois lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído.
[00505] A um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi adicionado 4((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (422 mg, 1,32 mmol), 5(clorometil)nicotinonitrila (241 mg, 1,6 mmol, 1,2 equiv), carbonato de potássio (273 mg, 2,0 mmol, 1,5 equiv), iodeto de sódio (50 mg, 0,33 mmol, 25% em mol) e N,N-dimetilformamida (13,2 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (40 mL). A mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00506] A um frasco de 20 ml, foi adicionado 5-((5-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (460 mg, 1,1 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (377 mg, 1,49 mmol, 1,35 equiv), [1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (81 mg, 0,11 mmol, 10% mol), acetato de potássio (215 mg, 2,20 mmol, 2,0 equiv) e 1,4-dioxano (11,0 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. O vaso foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 352/964
347/908 aquecida a 90°C por 3 horas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o 5-((2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il))benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[00507] A um frasco de 20 mL, foi adicionado 5-((2-formil-5-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila bruto, 5-((5-((3 -bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-formilfenoxi) metil)nicotinonitrila (460 mg, 1,1 mmol), [1,1-Bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) ((81 mg, 0,11 mmol, 10% mol), carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (11,0 mL, 0,1 M) e água (1,1 mL) em temperatura ambiente O vaso foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reacional foi depois resfriada até temperatura ambiente, acetato de etila (10 mL) foi adicionado e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado uma vez com água depois salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica e utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5,5 ’ -((((((2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila.
[00508] A um frasco de 20 ml foi adicionado 5,5’-((((((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1 fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (432 mg, 0,61 mmol), acetato de potássio (180 mg, 1,8 mmol, 3,0 equiv) e ácido acético (4,0 mL, 0,15 M) em temperatura ambiente. A mistura foi adicionado bromo (1,3 mL, 1 M em ácido acético, 1,3 mmol, 2,2 equiv) em gotas. Após 1 hora, foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 353/964
348/908 adicionado sulfito de sódio aquoso a 1 M até a cor vermelha desaparecer. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5N até pH = 7. Finalmente, foram adicionados acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto de 5,5’-((((((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-6-formil3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila foi utilizado sem purificação adicional.
Intermediário 24: 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0203
Figure BR102018007822A2_D0204
[00509] (2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (969 mg, 4 mmol), 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (2,37 g, 9,2 mmol), 2di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropilbifenila (424,65 mg, 1 mmol), acetato de paládio (11)(179,2 mg, 0,8 mmol) e carbonato de césio (5,2 g, 16 mmol) foram carregados em um tubo vedado de 150 mL. O conteúdo foi colocado em suspensão em tolueno (28 mL) e aspergido com argônio por 15 minutos. O tubo foi vedado e aquecido a 90°C. Após 3 h, a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada cuidadosamente com cloreto de metileno e o filtrado foi concentrado e purificado via cromatografia em coluna para proporcionar 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 354/964
349/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) como um sólido (2,3 g 85%). RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 10.08 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 4.71 - 4.40 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.28 - 0.97 (m, 4H), 0.02 (s, 18H). [00510] 6,6’-(((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil))etoxi)nicotinaldeído) (2,3 g, 3,39 mmol) e acetato de sódio (694 mg, 8,47 mmol) foram colocados em suspensão em 15 mL de ácido acético e a suspensão resultante foi sonicada por 5 min. O bromo (0,44 mL, 8,47 mmol) foi diluído em ácido acético (2 mL) e a solução resultante foi adicionada em gotas ao dialdeído em agitação. Após 40 min, a reação foi diluída com cloreto de metileno (100 mL) e NaOH aquoso 2 M (150 mL). Após agitação por 10 min, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas via cromatografia em coluna para proporcionar 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno).))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído)(2,5 g, 88%) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.15 (s, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.54 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.65 - 4.39 (m, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 4H), 0.09 (s, 18H).
[00511] 6,6’-(((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) (1,25 g, 1,48 mmol) e fluoreto de césio (0,9 g, 5,93 mmol) foram colocados em suspensão em N,N-dimetilformamida (10 mL). A suspensão foi aquecida a 60°C por 1,5 h. A reação foi diluída com solução sat. de cloreto de amônio aquoso, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etila (2x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados para proporcionar 0,9 g
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 355/964
350/908 (94,5 %) de 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [ 1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeído) como um pó. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 12.50 (s, 2H), 9.98 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 2.01 (s, 6H).
Intermediário 25: 6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxinicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0205
[00512] 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxinicotinaldeído) foi obtido a partir de 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) usando o mesmo procedimento de bromação descrito para o Intermediário 24.
Intermediário 26: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-((4-formilfenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-ilo)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0206
[00513] O composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante utilizado para sintetizar o intermediário 11 e 12 utilizando 1 equivalente de 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído seguido de 4hidroxibenzaldeído.
Intermediário 27:3,3’-bis(((5-formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 356/964
351/908 metil- [1,1 ’ -bifenil]-2-carbonitrila
Figure BR102018007822A2_D0207
[00514] Uma mistura de (2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (399 mg, 1,6 mmol), 2-bromo-6(hidroximetil)benzonitrila (310 mg, 1,46 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (88 mg) em uma mistura de DMF e água 2:1 de 5 mL foram tratados com K2CO3 (172 mg, 0,002 mol). A mistura foi aquecida a 85°C por 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi seca em Mg2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 3,3’-bis(hidroximetil)-2’-metil-[l,l’bifenil]-2-carbonitrila.
[00515] Uma mistura de 3,3’-bis(hidroximetil)-2’-metil-[l,r-bifenil]2-carbonitrila (150 mg, 0,59 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (223 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg, 0,237 mmol), t-Butil-X-Phos (100 mg, 0,237 mmol) e Cs2CO3 (771 mg, 2,37 mmol) em 9 mL de tolueno foi aquecida em condições de agitação a 85°C por 18 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos: Acetato de etila = 2:1) para proporcionar o intermediário do título 3,3’-bis(((5-formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)2’ -metil- [ 1, Γ -bifenil] -2-carbonitrila.
[00516] Intermediário 28: (S)-((2-metoxi-6-((4-(2-metil-4’-(2oxoetoxi)- [ 1,1’ -bifenil] -3 -il)-2,3 -di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)piridin-3 il)metil)glicinato de terc-butila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 357/964
352/908
Figure BR102018007822A2_D0208
Figure BR102018007822A2_D0209
Figure BR102018007822A2_D0210
Figure BR102018007822A2_D0211
Figure BR102018007822A2_D0212
[00517] Etapa 1. Uma mistura agitada de 4-iodofenol (5,0 g, 23 mmol), 2-bromo-l,l-dietoxietano (4,45 mL, 29,5 mmol), carbonato de potássio (4,71 g, 34,1 mmol) e iodeto de potássio (1,89 g, 11,4 mmol) em N,Ndimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 109°C. Após 15 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietílico (500 mL) e lavou-se a camada orgânica com água (3 x 500 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 1-(2,2dietoxietoxi)-4-iodobenzeno.
[00518] Etapa 2. Uma mistura agitada de 3-bromo-2-metilfenol (8,17 g, 43,7 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (11,1 g, 43,7 mmol), acetato de potássio (12,9 g, 131 mmol) e [1,1
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 358/964
353/908 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (640 mg, 0,87 mmol) em dioxano (80 mL) foi aquecida a 110°C. Após 3 h, l-(2,2-dietoxietoxi)-4iodobenzeno, solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 68 mL, 140 mmol) e [l,l-bis(difenilfosfmo)ferroceno] dicloropaládio (II) (640 mg, 0,87 mmol) foram adicionados. Após 18 h, a mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavada com uma mistura de água e salmoura (1:1 de v:v, 300 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4’-(2,2dietoxietoxi)-2-metil- [1,1’ -bifenil]-3-ol.
[00519] Etapa 3. Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfônico (0,798 mL, 4,74 mmol) através de uma seringa a uma mistura agitada de 4’(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-ol (1,00 g, 3,16 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,38 mL, 7,90 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. Após 30 min, foi adicionado etanol (0,5 mL). Após 5 min, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar trifluorometanossulfonato de 4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,l’bifenil]-3-ila.
[00520] Etapa 4. Uma mistura agitada de trifluorometanossulfonato de 4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-ila (1,06 g, 2,370 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (722 mg, 2,84 mmol), acetato de potássio (744 mg, 7,59 mmol) e [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (173 mg, 0,237 mmol) em dioxano (8,0 mL) foi aquecido a 95°C. Após 17 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de acetato de etila em hexanos) para
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 359/964
354/908 proporcionar 2-(4 ’ -(2,2-dietoxietoxi)-2-metil- [1,1’ -bifenil]-3-ilo)-4,4,5,5 tetrametil-l,3,2-dioxaborolano.
[00521] Etapa 5. Uma mistura agitada de 2-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2metil-[l,r-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano (785 mg, 1,84 mmol), (S)-4-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (432 mg, 2,03 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 3,7 mL, 7 mmol) e cloro(2diciclo-hexilfosfino-2’ ,4’ ,6’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil) [2-(2’ -amino-1,1’bifenil)]paládio (II) (73 mg, 0,092 mmol) em dioxano (8,0 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida a 200°C. Após 15 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e a torta de filtração foi extraída com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com uma mistura de água e salmoura (1:1 de v:v, 50 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-4-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-
3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -ol.
[00522] Etapa 6. Uma mistura agitada de (S)-4-(4’-(2,2-dietoxietoxi)2-metil-[l,r-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (797 mg, 1,84 mmol),
6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (442 mg, 2,58 mmol), carbonato de césio (1,08 g, 3,32 mmol) e Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’tri-isopropil-l,r-bifenil)-2-2’-amino-l,l’-bifenil)]paládio (II) (73 mg, 0,092 mmol) em tolueno (8,0 mL) foi aquecida a 200°C. Após 15 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 40% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-6-((4-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-il)-2,3di-hidro-1//-inden-l-il)oxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[00523] Etapa 7. N,N-Di-isopropiletilamina (0,77 mL, 4,4 mmol) foi adicionada via seringa a uma mistura agitada de (S)-6-((4-(4’-(2,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 360/964
355/908 dietoxietoxi)-2-metil- [ 1, Γ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2metoxinicotinaldeído (250 mg, 0,44 mmol) e cloridrato de íerc-butilglicinato (591 mg, 3,52 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,0 mL) em temperatura ambiente. Após 23 min, ácido acético (0,3 mL), cianoboro-hidreto de sódio (221 mg, 3,52 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (747 mg, 3,52 mmol) foram adicionados sequencialmente. Após 10 min, a mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar (S)-((6-((4-(4’-(2,2-dihoxietoxi)-2metil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)-2-metoxipiridin-3il)metil)glicinato de terc-butila.
Intermediário 29: 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3”- nitro-4”-(2-oxoetoxi)[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0213
Figure BR102018007822A2_D0214
Figure BR102018007822A2_D0215
Figure BR102018007822A2_D0216
[00524]
Etapa 1. Uma mistura agitada de 4-bromo-2-nitrofenol (1,00 g,
4,59 mmol), 2-bromo-l,l-dietoxietano (1,04 mL, 6,88 mmol), carbonato de potássio (1,27 g, 9,17 mmol) e iodeto de potássio (152 mg, 0,917 mmol) em l-metilpirrolidin-2-ona (7,0 mL) foi aquecida a 100°C. Após 18 h, a mistura resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. Adicionou-se éter
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 361/964
356/908 dietílico (150 mL) e lavou-se a camada orgânica com água (2 x 100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 15% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-bromo-1-(2,2dietoxietoxi)-2-nitrobenzeno.
[00525] Etapa 2. Uma mistura agitada de 4-bromo-1 -(2,2-dietoxietoxi)2-nitrobenzeno (123 mg, 0,370 mmol), 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil)-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (150 mg, 0,246 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 0,49 mL, 1 mmol) e cloro(2-diciclo- hexilfosfino2’ ,4’ ,6’ -tris-isopropil-1,1’ -bifenil)[2-(2’ -amino-1,1’ -bifenil)]paládio (II) (9,7 mg, 0,012 mmol) em dioxano (2,0 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida a 91°C. Após 14 h, a mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada com uma mistura de água e salmoura (1:1 de v:v, 30 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 70% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil3 ’ '-nitro- [ 1,1’ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00526] Etapa 3. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,25 mL) a uma solução agitada de 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil3”-nitro- [ 1,1’ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (181 mg, 0,246 mmol) em dioxano (3,0 mL) em temperatura ambiente . Após 60 min, foi adicionado sequencialmente acetato de etila (60 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5,0 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4-cloro-5-((2,2’dimetil-3”-nitro-4”-(2-oxoetoxi)-[ 1,1’: 3 ’, 1 ”-terfenil]-3 -il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila, que foi utilizado sem purificação adicional.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 362/964
357/908
Intermediário 30: 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-3”(trifluormetil)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0217
[00527] 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-3”-(trifluormetil)[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de uma maneira semelhante a 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-nitro4”-(2-oxoetoxi)-[l, 1 ’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila utilizando 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol em vez de 4-bromo-2-nitrofenol.
Intermediário 31: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-carboxi-3,3-difluoro-2hidroxipropan-l-amônio
Figure BR102018007822A2_D0218
F [00528] Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 10 mL, 10 mmol) por meio de uma seringa a uma solução agitada de 4-((tercbutoxicarbonil)amino)-2,2-difluoro-3-hidroxibutanoato de etila (1,44 g, 5,08 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (20 mL) em temperatura ambiente. Após 20 min, foi adicionado éter dietílico (140 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma mistura de solução aquosa 0,5 M de cloreto de hidrogênio e salmoura (1: 2 v: v, 60 mL), foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e a mistura resultante foi agitada temperatura ambiente. Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). Após 2,5 h, a mistura
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 363/964
358/908 reacional foi concentrada sob pressão reduzida e seca azeotropicamente por concentração de uma solução de tolueno sob pressão reduzida (3 x 20 mL) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 3-carboxi-3,3-difluoro-2hidroxipropan-l-amônio.
[00529] Intermediário 32: 6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxinicotinaldeído)
OH
OH [00530] 6,6’ -(((2,2’ -Dimetil-[1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil))etoxi)nicotinaldeído) (1,8 g, 2,65 mmol) e 2cloro-l,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (1,19 g, 5,7 mmol) foram dissolvidos em uma mistura 1:1 de clorofórmio e N,N-dimetilformamida (80 mL). Foi adicionado, em gotas, 4 M de HC1 em dioxano (1,46 mL, 5,8 mmol) solução em agitação. Após 30 min, a reação foi diluída com cloreto de metileno (100 mL) e lavada com solução sat. de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada via cromatografia em coluna para proporcionar 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2 (trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.16 (s, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.60 - 4.53 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.22 - 1.16 (m, 4H), 0.07 (s, 18H).
[00531] 6,6 ’ -(((2,2 ’ -Dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 364/964
359/908 (oxi))bis(5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) (0,90 g, 1,2 mmol) e fluoreto de césio (0,73 g, 4,8 mmol) foram colocados em suspensão em N,Ndimetilformamida (8 mL). A suspensão foi aquecida a 60°C por 1,5 h. A reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso sat., salmoura e extraído com acetato de etila (2x). Os compostos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados para proporcionar 6,6’-(((2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5 -cloro-2hidroxinicotinaldeído). RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 12.48 (s, 2H), 10.00 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 2.01 (s, 6H).
Intermediário 33: (S)-4-amino-3-hidroxibutanamida
BocHN'^V~YNH2
OH O
Figure BR102018007822A2_D0219
OH O [00532] Adicionou-se cloreto de hidrogênio a 4 N em 1,4-dioxano (7,4 mL, 7,34 mmol) a uma solução de (S)-(4-amino-2-hidroxi-4 oxobutil)carbamato de terc-butila (811 mg, 3,72 mmol)) na evolução metanol-gás. Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado com diclorometano e o resíduo foi submetido a alto vácuo, fornecendo (S)-4-amino-3-hidroxibutanamida (402 mg, 91%).
[00533] Preparou-se (5)-(4-amino-2-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de terc-butila depois do procedimento indicado em J. Med. Chem. 1985,28, 1612-1617.
Intermediário 34: Cloridrato de (R)-3-amino-2-fluoropropanoato de etila
Figure BR102018007822A2_D0220
[00534] Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4dioxano (4N, 8,8 mL, 35,3 mmol) a uma solução de cloridrato de ácido (R)-3amino-2-fluoropropanoico (253 mg, 1,76 mmol) em etanol (8 mL). Após 2 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi co
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 365/964
360/908 evaporado com diclorometano (10 mL). O resíduo foi submetido a alto vácuo, proporcionando cloridrato de (R)-3-amino-2-fluoropropanoato de etila (311 mg, 103%).
Intermediário 35: 4,4’-([4,4’-biindolina]-l>l’-dicarbonil)bis(2metoxibenzaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0221
Figure BR102018007822A2_D0222
[00535] Etapa 1: Em um frasco de micro-ondas, 4-bromoindol (1,0 g, 5,1 mmol), Xphos (97,0 mg, 0,20 mmol) e Pd2(dba)3 (52,0 mg, 0,057 mmol) foram dissolvidos em 80,00 mL de dioxano em temperatura ambiente . O frasco foi tampado e purgado com argônio. Adicionou-se a este frasco 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoborolato (2,2 mL, 15,30 mmol) e trimetilamina (2,1 mL, 15,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 95°C por 3 horas sob argônio. O frasco foi retirado do calor e deixado resfriar até a temperatura ambiente. A este frasco de micro-ondas foram adicionados 4bromoindol (1,0 g, 5,1 mmol), Pd2(dba)3 (52,0 mg, 0,057 mmol), fosfato de potássio hidratado (3,5 g, 15,20 mmol) e 8,00 mL de água em temperatura ambiente. O frasco foi tampado e purgado com argônio. A mistura foi agitada a 95°C durante a noite. O frasco foi removido do calor e o produto bruto foi diluído com acetato de etila e filtrado através de celite. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de magnésio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi carregado a seco em uma coluna de sílica e eluído com 20%-60% de acetato de etila/hexanos para proporcionar o 4,4’-biindol.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 366/964
361/908 [00536] Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo, o 4,4’-biindol (l,0g, 4,31 mmol) foi dissolvido em 30,00 mL de ácido acético em temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se 811,00 mg de cianoboro-hidreto de sódio em porções durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. O produto bruto foi extinto com NaOH a 2,0M e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 80-100% de acetato de etila/hexanos para proporcionar a 4,4’-biindolina.
[00537] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo, o ácido 4-formil-3metoxibenzoico (97,00 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em 3,00 de THF em temperatura ambiente. A solução foi resfriada até 0°C e foi adicionado, em gotas, cloreto de oxalila (0,10 mL, 1,08 mmol) seguido de uma gota de DMF. Evolução do gás foi observada. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 45 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi redissolvido em 3,00 de THF. Em um frasco separado, 4,4-biindolina (51,00 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 2,00 mL de THF em temperatura ambiente. A solução de 4,4’-biindolina foi adicionada ao material bruto em temperatura ambiente seguida por trimetilamina (0,15 mmol, 1,08 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A solução foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 20-100% de acetato de etila/hexanos para proporcionar 4,4’-([4,4’bindolina]-1,1 ’ -dicarbonil)bis(2-metoxibenzaldeído).
Intermediário 36: 4,4’-([4,4’-biindolina]-l,l’-dicarbonil)dibenzaldeído
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 367/964
362/908 [00538]
Figure BR102018007822A2_D0223
Obteve-se
4,4’ -([4,4’ -biindolina]-1,1 ’ -dicarbonil) dibenzaldeído de modo semelhante ao do Intermediário 35, utilizando ácido
4-formilbenzoico em vez do ácido 4-formil-3-metoxibenzoico.
Intermediário 37: 4,4’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-(trifluorometila)benzaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0224
[00539] 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(3-(trifluorometil)benzaldeído) foi preparado análogo ao
Intermediário 11 partindo de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldeído.
[00540] Intermediário 38: 5,5’-((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,l-fenileno))dinicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0225
OH
Figure BR102018007822A2_D0226
Figure BR102018007822A2_D0227
Figure BR102018007822A2_D0228
[00541]
A um frasco de 20 mL foi adicionado 4-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (300 mg, 0,94 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (322 mg, 1,27 mmol, 1,35 equiv), [1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (69 mg, 0,09 mmol, 10% em mol), acetato de potássio (184 mg, 1,88 mmol, 2,0 equiv) e 1,4-dioxano (9,4 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. O vaso foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 368/964
363/908 aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o 2-hidroxi-4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)benzaldeído bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[00542] A um frasco de 20 mL foram adicionados 2-hidroxi-4-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)benzaldeído bruto, 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (300 mg, 0,94 mmol, 1,0 equiv), [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (69 mg, 0,09 mmol, 10% em mol), carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (9,4 mL, 0,1 M) e água (0,9 mL) em temperatura ambiente. O recipiente foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 4,4’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2hidroxibenzaldeído).
[00543] A um frasco de 20 ml foram adicionados 4,4’-(((2,2’-dimetil[ 1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldeído) (250 mg, 0,52 mmol) e cloreto de metileno (5,2 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Resfriou-se o recipiente até 0°C e adicionou-se, em gotas, anidrido tríflico (0,19 mL, 1,14 mmol, 2,2 equiv). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 hora antes de ser lentamente aquecida até temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reacional foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 369/964
364/908 diluída com cloreto de metileno (10 mL) e o conteúdo do frasco foi lavado xl com bicarbonato de sódio aquoso saturado, uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar (((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1-fenileno)bis (trifluorometanossulfonato).
[00544] A um frasco de 20 ml foi adicionado (((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1fenileno)bis(trifluorometanossulfonato) (279 mg, 0,34 mmol), 5-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (188 mg, 0,82 mmol, 2,4 equiv), [l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (26 mg, 0,03 mmol, 10% mol), carbonato de potássio (113 mg, 0,82 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (3,4 mL, 0,1 M) e água (0,4 mL) em temperatura ambiente. O recipiente foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5,5’-((((2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil-3,1fenileno))dinicotinonitrila.
Intermediário 39: 5,5’-(((([4,4’-biindolina]-l,l’- dicarbonil)bis(6-formil-
3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 370/964
365/908
Figure BR102018007822A2_D0229
Figure BR102018007822A2_D0230
Figure BR102018007822A2_D0231
Figure BR102018007822A2_D0232
[00545] A um frasco de 20 mL foram adicionados 4,4’-bindolina (500 mg, 2,1 mmol), ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (872 mg, 5,25 mmol, 2,5 equiv), N,N-di-isopropiletilamina (1,83 mL, 10,5 5,0 mmol, 5,0 equiv) e N,Ndimetilformamida (21,0 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. Ao vaso foi adicionado hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-lH-1,2,3triazol[4,5-Z?]piridínio (1,76 g, 4,6 mmol, 2,2 equiv) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de ser diluída com acetato de etila (10 mL). Acidificou-se a mistura a pH = 2 com ácido clorídrico aquoso a IN e depois lavou-se com água xl e com salmoura xl. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 4,4’-([4,4’-biindolina]-l,r-dicarbonil)bis(2hidroxibenzaldeído).
[00546] A um frasco de 20 ml foram adicionados 4,4’-([4,4’ biindofina]-l,r-dicarbonil)bis(2-hidroxibenzaldeído) (492 mg, 0,92 mmol),
5-(clorometil)nicotinonitrila ( 309 mg, 2,0 mmol, 2,2 equiv), carbonato de potássio (381 mg, 2,8 mmol, 3,0 equiv), iodeto de sódio (35 mg, 0,23 mmol, 25% em mol) e N,N-dimetilformamida (9,2 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (30 mL). A mistura foi então lavada xl com água e xl com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 371/964
366/908 metileno para proporcionar 5,5’-(((([4,4’-biindolina]-l,r-dicarbonil)bis(6formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila.
Intermediário 40: 4,4’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0233
Figure BR102018007822A2_D0234
Figure BR102018007822A2_D0235
[00547] A um balão de fundo redondo de 100 mL foram adicionado 4((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-hidroxibenzaldeído (750 mg, 2,3 mmol), 2(clorometil)tiazol (374 mg, 3,5 mmol, 1,2 equiv), carbonato de potássio (336 mg, 2,0 mmol, 1,5 equiv), iodeto de sódio (62 mg, 0,41 mmol, 25% em mol) e N,N-dimetilformamida (23,0 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (40 mL). A mistura foi lavada uma vez com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi) benzaldeído.
[00548] A um frasco de 20 mL foram adicionados 4-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldeído (460 mg, 1,1 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (377 mg, 1,49 mmol, 1,35 equiv), [1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11)(81
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 372/964
367/908 mg, 0,11 mmol, 10% mol), acetato de potássio (215 mg, 2,20 mmol, 2,0 equiv) e 1,4-dioxano (11,0 mL, 0,1 M) em temperatura ambiente. O vaso foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o
4-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-2-(tiazol2-ilmetoxi)benzaldeído foi utilizado sem mais purificação.
[00549] A um frasco de 20 mL foram adicionados 4-((2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi) benzaldeído, 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldeído (460 mg, 1,1 mmol), [1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (81 mg, 0,11 mmol, 10% mol), carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmol, 2,0 equiv), N,N-dimetilformamida (11,0 mL, 0,1 M) e água (1,1 mL) em temperatura ambiente. O recipiente foi vedado e a mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 minutos antes de ser aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reacional foi então resfriada até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila (10 mL) e o conteúdo do frasco foi filtrado através de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado uma vez com água e depois salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 5,5’((((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenila])-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-formil3,1 -fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila.
[00550] A um frasco de 20 ml foi adicionado 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldeído) (413 mg, 0,61 mmol), N-clorossuccinimida (204 mg, 1,5 mmol, 2,5 equiv) e clorofórmio (6,1 mL, 0,1 M) em t.a.. A mistura foi adicionada uma gota de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 373/964
368/908 ácido clorídrico a 4M em dioxano. Após 2 horas, foi adicionado sulfito de sódio aquoso a 1M até a cor desaparecer. A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a IN até pH=7. Finalmente, foram adicionados acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) e a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)benzaldeído) foi utilizado sem purificação adicional.
Intermediário 41: 2,2’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-formil- 6-metoxinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0236
^0
Figure BR102018007822A2_D0237
Figure BR102018007822A2_D0238
[00551] A um frasco de 20 ml foram adicionados 6,6’-(((2,2’-dimetil [ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) (150 mg, 0,29 mmol), N-iodossuccinimida (144 mg, 0,64 mmol, 2,2 equiv) e cloreto de metileno (2,9 mL, 0,1 M) em t.a.. Ao vaso foi adicionada 1 gota de ácido trifluoroacético. Após 2 horas, a mistura foi diluída com cloreto de metileno (10 mL) e água (10 mL). A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -iodo-2-metoxinicotinaldeído).
[00552] A um frasco de 2 dram adicionou-se 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,rbifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-iodo-2-metoxinicotinaldeído) (166 mg, 0,22 mmol), cianeto de cobre (1)(59 mg, 0,66 mmol, 3,0 equiv) e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 374/964
369/908 acetonitrila (0,9 mL, 0,25 M). Aqueceu-se a mistura a refluxo por 2 horas e depois resfriou-se para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e filtrada através de celite. O filtrado de 2,2’-(((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-formil-6metoxinicotinonitrila) foi concentrado sob vácuo e usado sem purificação adicional.
Intermediário 42:
6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi- 5-(metilsulfonil)nicotinaldeído)
Figure BR102018007822A2_D0239
Figure BR102018007822A2_D0240
[00553]
A um frasco de 2-dram foram adicionados 6,6’-(((2,2’-dimetil [ 1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -iodo-2metoxinicotinaldeído) (166 mg, 0,22 mmol), metabissulfito de potássio (196 mg, 0,88 mmol, 4,0 equiv), formiato de sódio (66 mg, 0,97 mmol, 4,4 equiv), brometo de tetrabutilamônio (156 mg, 0,48 (2,2 equiv), acetato de paládio (II) (5,0 mg, 0,02 mmol, 10% mol), trifenilfosfina (17 mg, 0,07 mmol, 30% em mol), 1,10-fenantrolina (12 mg, 0,07 mmol, 30 mol %) e DMSO(1,1 mL, 0,2 M) ema temperatura ambiente. A mistura foi aspergida por 5 minutos com nitrogênio e agitada durante a noite. Em seguida, foi adicionado iodeto de metila (0,041 mL, 0,66 mmol, 3,0 equiv) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (5 mL) e lavada uma vez com água e depois salmoura. A camada orgânica foi então seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica utilizando um gradiente de eluente de 0-10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar 6,6’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3, 3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-5 (metilsulfonil)nicotinaldeído).
Intermediário 43: (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-lHPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 375/964
370/908 inden-l-il)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0241
JTMS
Figure BR102018007822A2_D0242
Figure BR102018007822A2_D0243
Figure BR102018007822A2_D0244
[00554] Etapa 1: A uma solução de 4-hidroxi-indan-l-ona em CH2CI2 (500 mL) foi adicionado imidazol. A mistura foi agitada por 5 minutos, à qual foi adicionado em porções cloreto de terc-butildimetilssilila enquanto se resfriava em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico, água e salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Hex-EA) para proporcionar 4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-indan-l-ona (54 g, 101% de rendimento). RMN 'H (400MHz, CDCh): δ 7.27 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.5
Hz), 2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 2.57 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
[00555] Etapa 2: A 3000 ml de rbf foram adicionados (R)-(+)-2-metilCBS-oxazaborolidina (8,397 g, 30,29 mmol), tolueno (30 mL) e boranodimetilssulfeto (105,35 mL, 1111 mmol) sob N2 A reação foi agitada temperatura ambiente por 10 min, depois, diluída com DCM (240 mL) e resfriada a -20°C. Uma solução de 4-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (53,0 g, 202 mmol) em DCM (240 mL) foi adicionada em gotas ao longo de 30 min enquanto se mantinha a temperatura de reação a -10 ± 5o C. A reação
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 376/964
371/908 foi agitada por 2 h. Rxn extinto pela adição em gotas de MeOH (500 mL). Removeu-se o banho de resfriamento e aqueceu-se a mistura reacional até a t.a., depois removeu-se por destilação cerca de metade do volume de Rxn utilizando um aparelho de destilação de via curta. Todo o solvente restante foi então evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com EA-Hex para proporcionar o produto desejado (58 g, 109% de rendimento) como um óleo que cristalizou em repouso. ES/MS m/z: [M-OHJ+ = 247. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio -d) δ 7.13 (dt, J = 15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.2, 8.6,
4.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.46 (dddd, J = 13.1, 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.6, 8.6, 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
[00556] Etapa 3: Uma solução de (S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3di-hidro-ÍH-inden-l-ol (6,0 g, 22,7 mmol) e 6-cloro-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (11,7 g, 45,4 mmol), em tolueno (40 mL) foi desgaseificada por meio de uma solução vigorosa de N2 por 10 min. Em seguida, foram adicionados Pd(OAc)2 (1,02 g, 4,54 mmol), t-BuXPhos (3,85 g, 9,07 mmol) e carbonato de césio (29,5 g, 90,8 mmol) e o borbulhamento continuou durante mais 5 min. A reação foi então agitada a 35 °C durante 48 h sob N2. Rxn foi resfriado para a t.a. e diluído com DCM. Filtrado através de celite e carregado diretamente em coluna de gel de sílica, eluindo com HexDCM para proporcionar (S)-6-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidrolH-inden-l-ilo)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (9,51 g, 86% de rendimento) como um óleo leve que cristalizou em repouso. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 15.5, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.3, 8.8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 377/964
372/908
5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.3, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 Hz, 1H), 2.14 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
[00557] Etapa 4: (S)-6-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidro-lHinden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (4,69 g, 9,66 mmol) foi coletado em 50 mL de THF e resfriado para -78°C. Adicionou-se TBAF (9,66 mL, 9,66 mmol) em gotas e a mistura reacional foi aquecida até 0°C ao longo de 30 min, proporcionando uma solução laranja escura. AcOH (0,552 mL, 9,655 mmol) foi adicionado em gotas, removendo a maior parte da cor. Rxn foi então diluído com EtOAc e tampão citrato a pH 5. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e a reação cone. A purificação por cromatografia em gel de sílica proporcionou (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (2,75 g, 77% de rendimento) e um sólido off-whitte. RMN Ή (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.8, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.08 (s, 9H).
[00558] Etapa 5: Uma solução de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro-lHinden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (5,00 g, 13 mmol) em 55 mL de DCM foi tratada com piridina (2,76 mL, 34 mmol), DMAP (164 mg, 1,3 mmol) e ΊΕΑ (3,75 mL, 27 mmol), foi resfriada a -78°C e tratada em gotas com Tf2O(2,50 mL) 15 mmol). Agitou-se por 15 min, depois deixou-se aquecer até a t.a.. Após 1 h, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de ácido cítrico, seca com Na2SO4 e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica (hex-DCM) proporcionou Trifluorometanossulfonato de (S)-l-((5-formil-6-(2-(trimetilsilil)etoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lHinden-4-ila (6,42 g, rendimento de 94%). [M+H] = 503.7. 'H NMR (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 378/964
373/908
MHz, clorofórmio-d) δ 10.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 8.2,
1.2 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 16.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 13.7, 8.5, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 13.8, 8.8, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). RMN 19F δ -74.10. [00559] Etapa 6: Uma solução de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro-lHinden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (6,42 g, 0,13 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (3,89 g, 15 mmol), Pd-dppf (0,932 g, 1,27 mmol) e KOAc (3,75 g, 38 mmol) em 55 mL de dioxano foram agitados a 90°C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de celite e concentrada. A purificação do material derivado do filtrado por ISCO (DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (4,89 g, rendimento de 79%) como óleo. RMN Ή (400 MHz, clorofórmio -d) δ 10.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 14.1, 8.6, 7.1, 5.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[00560] Etapa 7: Uma solução de (S)-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído (3,60 g, 7,5 mmol), 2,6-dibromo-l-clorobenzeno (6,06 g, 22,4 mmol), Pd-dppf (471 mg, 0,748 mmol) e K2CO3 (2,58 mg, 19 mmol) em 60 mL de dioxano foi tratada com 10 mL de água e aquecida a 90°C por 2 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e seca com MgSO4. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada para proporcionar um óleo em bruto. A purificação por cromatografia em coluna
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 379/964
374/908 (ISCO, eluição com DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4-(3-bromo-2clorofenil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído (3,05 g, 75% de rendimento). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 15.6, 9.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.21 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[00561] Etapa 8: Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil))etoxi)nicotinaldeído (1,20 g, 2,20 mmol) em 6 mL de DCM e 3 mL de DMF foi tratado com Palau-Cl (557 mg, 2,75 mmol) e TFA (33,7, 0,44 mmol). A reação foi agitada por 16 h em t.a., depois diluída com DCM e tratada com 10 mL de tiossulfato saturado e 20 mL de NaHCCb. Após agitação vigorosa por 10 min, a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-5-cloro-2(2-(trimetilsihl)etoxi)nicotinaldeído (726 mg, 56% Rendimento). RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 2.77 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[00562] Etapa 9: Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-5-cloro-2-( 2-(trimetilsihl)etoxi)nicotinaldeído (303 mg, 0,523 mmol) em 5 mL de DMF foi tratado com CsF (318 mg, 2,1 mmol) e agitado por lha 60°C. K2CO3 (217 mg, 0,569 mmol) e cloridrato de
5-(clorometil)nicotinonitrila (148 mg, 0,784 mmol). Após 30 min a mistura foi dividida entre EtOAc e 2,5% de LiCl. A camada orgânica foi lavada com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 380/964
375/908
2% de LiCl, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com EtOAc-hexanos) proporcionou (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 il)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (Intermediário 43). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para CzsHigBrChNaOa: 593.99; encontrado: 593.79.
Intermediário 44: 6-bromo-l-naftaldeído
Figure BR102018007822A2_D0245
[00563] Etapa 1: Uma solução 2 M de dimetilssulfeto de borano (4 equiv.) Foi adicionada em gotas a uma suspensão de ácido 6-bromo-lnaftoico (250 mg, 0,996 mmol) em THF (2,5 mL) a 0°C. O vaso reacional foi então aquecido a 35 °C por 1 hora. LC/MS indicou consumo total do material de partida. O vaso de reação foi então resfriado a 0°C e metanol foi adicionado em gotas até a evolução do gás não ser mais observada. A reação foi então aquecida até a temperatura ambiente, diluída com água (5 mL) e extraída com 3x5 mL) com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas in vacuo e utilizadas sem purificação adicional.
[00564] Etapa 2: (6-bromonaftalen-l-il)metanol da etapa anterior foi retomado em cloreto de metileno. Em temperatura ambiente, adicionou-se periodinano de Dess-Martin (1,2 equiv.) em uma porção única. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. LC/MS indicou consumo total do material de partida. A reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos) para proporcionar 6-bromo-l-naftaldeído.
Intermediário 45: 5-((4-cloro-5-((2’-cloro-4”-((dimetilamino)metil)-6'fluoro-2-metil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 381/964
376/908
Figure BR102018007822A2_D0246
Figure BR102018007822A2_D0247
Figure BR102018007822A2_D0248
Figure BR102018007822A2_D0249
Ν
Figure BR102018007822A2_D0250
[00565] Etapa 1. Uma mistura agitada de cloridrato de N,N-dimetil-l(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanamina (1,00 g, 3,36 mmol), l-bromo-2-cloro-4-fluorobenzeno (1,06 g, 5,04 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2,0 M, 8,4 mL, 16,8 mmol) e cloro(2-diciclohexil-fosfino-2’ ,4’ ,6’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil) [2-(2’ -amino-1,1’bifenil)]paládio (II) (79 mg, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano foi aquecida a 100°C. Após 50 min, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar 1(2’ -cloro-4’ -fluoro- [1,1’ -bifenil]-4-il)-N,N-dimetilmetanamina.
[00566] Etapa 2. Adicionou-se solução de complexo de cloreto de lítio com cloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnésio (1,0 M em tetrahidrofurano e tolueno, 6,46 mL, 6,5 mmol) através de uma seringa a uma solução agitada de l-(2’-cloro-4’-fluoro-[l,r-bifenil]-4-il)-N,Ndimetilmetanamina (775 mg, 2,94 mmol) em tetra-hidrofurano (7,0 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura resultante foi resfriada a 0°C e iodo (1,12 g, 4,41 mmol) foi adicionado como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 min, foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 382/964
377 / 908 sódio (1,0 Μ, 5 mL) e a mistura bifásica resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação vigorosa. Foi adicionado éter dietílico (200 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma mistura de água e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10:1 de v:v, 100 mL) e água (100 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 15% de metanol em diclorometano) para proporcionar l-(2’-cloro-4’-fluoro-3’-iodo-[l,r-bifenil]4-il)-N,N-dimetilmetanamina.
[00567] Etapa 3. Uma mistura agitada de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (292 mg, 0,565 mmol), l-(2’-cloro4’-fluoro-3’-iodo-[l,r-bifenil]-4-il)-N,N-dimetilmetanamina (200 mg, 0,513 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2’ ,4’ ,6’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil)[2-(2’ -aminol,l’-bifenil)]paládio (11)(10 mg, 0,013 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi aquecida a 105°C em uma temperatura ambiente. Após 60 min, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar 5-((4-cloro-5-((2’-cloro-4”((dimetilamino)metil)-6’ -fluoro-2-metil- [ 1,1’: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
Intermediário 46: 5-((4-cloro-5-((2^’-dimetil-4”-(quinuclidin-3-iloxi)[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 383/964
378/908
Figure BR102018007822A2_D0251
Figure BR102018007822A2_D0252
[00568] Etapa 1. Azodicarboxilato de di-isopropila (464 mg, 2,29 mmol) foi adicionado via seringa a uma mistura agitada de quinuclidin-3-ol (117 mg, 0,918 mmol), 4-bromofenol (476 mg, 2,75 mmol) e trifenilfosfina (650 mg), 2,48 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 mL) em temperatura ambiente. Após 5 min, a mistura resultante foi aquecida a 50°C em um bloco de aquecimento. Após 2 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente e foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etila em hexanos a 0 a 20% de metanol em diclorometano a 3% de trietilamina e 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar 3-(4-bromofenoxi)quinuclidina.
[00569] Etapa 2. Uma mistura agitada de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (30 mg, 0,049 mmol), 3-(4bromofenoxi)quinuclidina (28 mg, 0,099 mmol), solução aquosa de carbonato de sódio (2,0 M, 200 μΐ, 0,40 mmol) e cloro (2-diciclo-hexilfosfmo-2’,4’,6’tri-isopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-l,r-bifenil)]paládio (II) (2 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 105°C em um bloco de aquecimento. Após 60 min, a mistura resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. Foi adicionado éter dietílico (20 mL) e acetato de etila (10 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma mistura de água e solução
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 384/964
379/908 aquosa saturada de carbonato de sódio (10:1 de v:v, 2 x 30 mL), foi seca em sulfato de magnésio, foi filtrado e foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(quinuclidin-3-iloxi)-[l,l:3’,l”terfenil] -3 -il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
Intermediário 47: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-6-((2^’-dicloro-4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-
Figure BR102018007822A2_D0253
Figure BR102018007822A2_D0254
Figure BR102018007822A2_D0255
Figure BR102018007822A2_D0256
[00570] Etapa 1. Uma mistura agitada de (2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (22,4 g, 83,3 mmol), 1, 3-dibromo-2clorobenzeno (33,8 g, 125 mmol), carbonato de potássio (27,6 g, 200 mmol) e [l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (1,83 g, 2,50 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) e água (40 mL) foram aquecidos a 115°C em um bloco de aquecimento. Após 90 min, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 385/964
380/908 temperatura ambiente e foi filtrada através de celite. Foi adicionado acetato de etila (500 mL) e a camada orgânica foi lavada com uma mistura de água e salmoura (1:1 de v:v, 300 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida.. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3il)metanol.
[00571] Etapa 2. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 1,70 g, 42,4 mmol) como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução agitada de (3’-bromo-2,2’-dicloro-[1,1’-bifenil]-3il)metanol (11,7 g, 35,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 mL) a 0°C. Após 45 min, 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (9,11 g, 35,3 mmol) foi adicionado como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 13,5 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados acetato de etila (267 mL), éter dietílico (400 mL) e tetrahidrofurano (133 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (800 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6-((3’bromo-2,2 ’ -dicloro- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído.
Etapa 3. Solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano, 5,46 mL, 22 mmol) foi adicionada via seringa ao longo de 5 min a uma mistura agitada de 6-((3 ’ -bromo-2,2 ’ -dicloro- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2-(2-(trimetilsilil) etoxi)nicotinaldeído (11,0 g, 19,8 mmol) e 2-cloro-l,3bis(metoxicarbonil)guanidina (4,58 g, 21,8 mmol) em acetonitrila (100 mL) e clorofórmio (50 mL) em temperatura ambiente. Após 30 min, foram adicionados solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) e água
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 386/964
381/908 (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6-((3’-bromo-2,2’-dicloro[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído.
[00572] Etapa 4. Adicionou-se fluoreto de césio (1,55 g, 10,2 mmol) como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio a uma solução agitada de 6((3 ’ -bromo-2,2 ’ -dicloro- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil) etoxi)nicotinaldeído (1,50 g, 2,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 70°C em um bloco de aquecimento. Após 45 min, 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina (577 mg, 2,81 mmol) foi adicionado como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 75 min, a mistura resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etila (83 mL) e éter dietílico (167 mL) e lavou-se a camada orgânica com água (2 x 250 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6-((3’bromo-2,2 ’ -dicloro- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-5-cloro-2-((5 -(metilsulfonil) piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído.
[00573] Etapa 5. Uma mistura agitada de 6-((3’-bromo-2,2’-dicloro[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-((metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi) nicotinaldeído (500 mg, 0,761 mmol), 2-(trimetilsilil)etil(2-hidroxietil)(2-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato (412 mg, 0,914 mmol), solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2,0 M, 1,5 mL, 3,0 mmol) e [l,l’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (28 mg, 0,076 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi aquecido a 105°C em um bloco de aquecimento. Após 5 h, a mistura resultante foi purificada por cromatografia
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 387/964
382/908 em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 2-(trimetilsiHl)etil(2-((2’,2’-dicloro-3”-(((3-cloro-5-formil-
6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)metil)- [ 1, Γ: 3 ’, 1”terfenil]-4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato.
[00574] Etapa 6. Ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado através de uma seringa a uma solução agitada de 2-(trimetilsilil)etil(2-((2’,2”-dicloro3”-(((3-cloro-5)-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2il)oxi)metil)- [ 1,1 ’: 3 ’, l”-terfenil] -4-ilo)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato (100 mg, 0,111 mmol) em diclorometano (5,0 mL) em temperatura ambiente. Após 80 min, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco azeotropicamente por concentração de uma solução de tolueno sob pressão reduzida (2x3 mL) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 5cloro-6-((2,2’ -dicloro-4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [ 1,1 ’: 3 ’, l”-terfenil]-
3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído.
Intermediário 48: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-6-((2,2’-dicloro-4”-(2((2-hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído o
h n
Figure BR102018007822A2_D0257
Figure BR102018007822A2_D0258
[00575] Etapa 1. Uma mistura agitada de 5-bromo-2,3-di-hidro-lHinden-l-ona (10,0 g, 47,4 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,32 g,
52,2 mmol) e tetraetoxititânio (14,9 mL, 71,1 mmol) em tolueno (50 mL) foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 388/964
383/908 aquecida a 95°C em um bloco de aquecimento. Após 15 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente e foi vertida em salmoura agitada vigorosamente (50 mL). A mistura resultante foi filtrada através de celite e a torta de filtração foi extraída com uma mistura de éter dietílico e acetato de etila (1:1 de v:v, 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro e foi filtrada através de um tampão curto de sílica. A torta de filtração foi extraída com uma mistura de éter dietílico e acetato de etila (1:1 de v:v, 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco azeotropicamente por concentração de uma solução de tolueno sob pressão reduzida (2 x 50 mL). O resíduo foi dissolvido em tolueno (50 mL) e foi agitado em temperatura ambiente. Após 5 min, a mistura resultante foi resfriada a -78°C. Após 10 min, solução de trimetilalumínio (2,0 M em tolueno, 13,4 mL, 27 mmol) foi adicionada via seringa. Em um vaso reacional separado, foi adicionado tetravinilestanano (2,67 mL, 14,6 mmol) por meio de seringa a uma mistura agitada de solução de metil-lítio (1,6 M em éter dietílico, 33,6 mL, 54 mmol) em tolueno (100 mL) a 0°C. Após 15 min, a mistura resultante foi resfriada a -78°C. Após 15 min, a mistura do resíduo seco da primeira reação e trimetilalumínio em tolueno foi adicionada via cânula por 10 min. Após 78 min, a mistura resultante foi aquecida a 0°C. Após 100 min, solução de brometo de vinilmagnésio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 48,8 mL, 49 mmol) foi adicionada via seringa. Após 2 h, foi adicionada solução aquosa saturada de sulfato de sódio ao longo de 5 min e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação vigorosa e foi filtrada através de celite. A torta de filtração foi extraída com acetato de etila (200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), foram secas sobre sulfato de sódio anidro, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 389/964
384/908 em gel de sílica (0 a 100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (R)-N-((S)-5-bromo-l-vinil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)-2-metilpropano-2sulfinamida.
[00576] Etapa 2. O ozônio foi borbulhado através de uma solução agitada de (R)-N-((S)-5 -bromo-1 -vinil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-2metilpropano-2-sulfinamida (667 mg, 1,95 mmol) em diclorometano (20 mL) e metanol (20 mL) a -78°C por 9 min, momento em que uma mistura persistentemente de cor azul foi obtida. Nitrogênio gasoso foi borbulhado através da mistura resultante durante 11 min, momento em que a cor azul se tinha dissipado. Boro-hidreto de sódio (442 mg, 11,7 mmol) foi adicionado como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 15 min, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 15 min. Após 30 min, foi adicionada solução aquosa de tiossulfato de sódio (1,0 M, 5 mL) e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionouse acetato de etila (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL) e lavou-se a camada orgânica com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar (R)-N-((R)-5-bromo-l(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[00577] Etapa 3. Solução de cloreto de hidrogênio (5,0 M em 2propanol, 2,96 mL, 15 mmol) foi adicionada via seringa a uma solução agitada de (R)-N-((R)-5-bromo-1 -(hidroximetil)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)2-metilpropano-2-sulfinamida (512 mg, 1,48 mmol) em 1,4-dioxano (5,3 mL) a 0°C e deixou-se a mistura resultante aquecer em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco azeotropicamente por concentração de uma solução de tolueno sob pressão reduzida (2x7 mL) para proporcionar cloridrato de (R)(1 -amino-5 -bromo-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)metanol.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 390/964
385/908 [00578] Etapa 4. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (761 mg, 3,59 mmol) como um sólido a uma mistura vigorosamente agitada de cloridrato de (R)-(l-amino-5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)metanol (200 mg, 0,718 mmol), solução aquosa de formaldeído (37% p/p, 267, 3,59 mmol) e acetato de potássio (141 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (3,6 mL) e tetrahidrofurano (3,6 mL) em temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura resultante foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-(5-bromo-1 -(dimetilamino)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)metanol.
[00579] Etapa 5. Uma mistura agitada de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (25 mg, 0,041 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-(5-bromo-1 -(dimetilamino)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)metanol (32 mg, 0,082 mmol), solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2,0 M, 164, 0,33 mmol) e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-trisopropil-l,r-bifenil)[2(2’-amino-l,r-bifenil)]paládio (II) (2 mg, 0,002 mmol) em 1, 4-dioxano (1,5 mL) foi aquecido a 105°C em um bloco de aquecimento. Após 60 min, a mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar (R)-5-(((5cloro-6-((3’ -(1 -(dimetilamino)-1 -(hidroximetil)-2,3-di-hidro- lH-inden-5-il)2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-3-formilpiridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila.
Intermediário 49: 2,2’-(2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diii)bis(4,4,5,5tetrametil-l,3?2-dioxaborolano)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 391/964
386/908
Figure BR102018007822A2_D0259
Figure BR102018007822A2_D0260
[00580] Uma solução de 3-bromo-2-metilfenol (5 g, 26,7 mmol), B2Pin2 (8,1 g 32,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,3 g, 4 mmol) e KOAc (6,9 g, 70 mmol) em dioxano (100 mL) foi aspergido com argônio por 15 min. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 5 h sob atmosfera de argônio. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente seguida pela adição de uma solução de 3-bromo-2-metilfenol (5 g, 26,7 mmol) em 20 mL de dioxano e K2CO3 (7,4 g, 53 mmol) em 25 mL de H2O. A reação foi aquecida a 90°C durante mais 16 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em uma mistura de NH4CI aq. sat. e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna com 120 g; 0-60% EtOAc/Hex) para proporcionar 4,4 g (77%) de 2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diol como um sólido branco. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.5,
1.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.76 (s, 3H).
[00581] A uma solução de 2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diol (824 mg, 3,85 mmol) em CH2C12 (20,0 mL) resfriada em um banho de água com gelo foi adicionado N,N-Di-isopropiletilamina (2,68 mL, 15,4 mmol) seguida por adição em gotas de Anidrido Trifhiorometanossulfônico (1,58 mL, 9,61 mmol). Manteve-se a mistura reacional no banho deixando-a aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A mistura reacional foi extinta
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 392/964
387/908 pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna de 40 g; 0-100% de EtOAc/Hex) para proporcionar 1,6 g (87%) de 2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil-bis(trifluorometanossulfonato). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7.74 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
[00582] 2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diilbis(trifluorometanossulfonato) (1,6 g, 3,34 mmol), B2Pin2 (2,12 g, 8,36 mmol), KOAc (984 mg, 10,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (553 mg, 0,67 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (32,0 mL) e aspergidos com argônio por 10 min. A mistura reacional foi agitada a 90°C por 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e extinta pela adição de NH4CI sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna de 40 g; 0-100% EtOAc/Hex) para proporcionar 2,2’(2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3, 3 ’ -diil)bis(4,4,5,5 -tetrametil-1, 3,2dioxaborolano). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio -d) δ 7.74 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Intermediário 50: 6,6’-(2,2'-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3'-diil)bis(2metoxinicotinaldeído) [00583] 2,2’ -(2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(4,4,5,5-tetrametilPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 393/964
388/908
1,3,2-dioxaborolano) (200 mg, 0,46 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (205 mg, 1,2 mmol), Pd (PPh3) 4 (80 mg, 0,07 mmol) e K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol) foram carregados em um frasco e colocado em suspensão em dioxano (10 mL) e água (1 mL). A mistura foi aspergida com argônio por 5 min e vedada com uma tampa revestida com teflon. A mistura foi agitada a 90 durante 8 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 6,6’-(2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(2metoxinicotinaldeído).
Intermediário 51: (R)-l-((2’,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-4-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR102018007822A2_D0261
[00584] Ácido (4-formilfenil)borônico (2 g, 13,34 mmol), 1,3dibromo-2-metilbenzeno (6,67 g, 26,68 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,55 g, 0,67 mmol) e carbonato de potássio (3,7 g, 26,7 mmol) foram colocados em suspensão em 20 ml de dioxano e 2 ml de água. A mistura foi aspergida por 10 min com argônio e aquecida a 90°C em um bloco de aquecimento durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificado por cromatografia em gel de sílica (eluição com EtOAc-Hex) para proporcionar 2,46 g (67%) de 3’-bromo-2’-metil-[l,rbifenil] -4-carbaldeído.
[00585] 3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-carbaldeído (1,4 g, 5,09
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 394/964
389/908 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,42 g, 5,6 mmol), KOAc (1,5 g, 15,2 mmol)) e dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,42 g, 0,51 mmol) foram colocados em suspensão em 10 mL de dioxano e borbulhou-se argônio através da mistura por 5 min. A reação foi aquecida a 90 durante 3 h, após o que a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 100 mL de EtOAc. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 1,32 g (80,5%) de 2’-metil-3’-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-4-carbaldeído.
[00586] 2 ’ -metil-3 ’ -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ bifenil]-4-carbaldeído (1 g, 3,1 mmol), l,3-dibromo-2-metilbenzeno (1,57 g,
6,2 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,178 g, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (1,3 g, 9,3 mmol) foram colocados em suspensão em 10 mL de dioxano e 1 mL de água. A mistura foi aspergida por 10 min com argônio e aquecida a 90°C em um bloco de aquecimento durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificado por cromatografia em gel de sílica (eluição com EtOAc-Hex) para proporcionar 0,72 g (63%) de 3’-bromo-2’,2’-dimetil-[l,r:3’,l”-terfenil]-4-carbaldeído. [00587] 3”-bromo-2’ ,2”-dimetil-[l, 1 ’ :3’, l”-terfenil]-4-carbaldeído (0,720 g, 2,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,55 g, 2,2 mmol), KOAc (0,58 g, 5,9 mmol) e dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,16 g, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em 8 mL de dioxano e foi borbulhado argônio através do mistura por 5 min. A reação foi aquecida a 90°C durante 3 h, após o que a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 100 mL de EtOAc. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 600 mg (74%) de 2’,2”dimetil-3”-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-[l,1’:3’,l”-terfenil]-4
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 395/964
390/908 carbaldeído.
[00588] 2’,2”-dimetil-3”-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)[l,r:3’,l”-terfenil]-4-carbaldeído (250 mg, 0,61 mmol), em DCM (15 mL) foi adicionado a uma solução de (R)-pirrolidin-3-ol (80 mg, 1,5 eq) em DCM (10 mL). A solução resultante foi deixada agitar por 1 h em temperatura ambiente. Adicionou-se Na(OAc)3BH (192,75 mg, 0,91 mmol) em uma porção e agitou-se durante mais 3 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCCb e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (20% de MeOH em DCM) para proporcionar (R)-l -((2’,2’-dimetil-3”-(4,4, 5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-4-il)metil)pirrolidin-3-ol.
Intermediário 52: (S)-2-(5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidina-
1-carboxilato de terc-butila
H
Figure BR102018007822A2_D0262
[00589] (S)-2-(5 -bromo-1 H-benzo [d]imidazol-2-il)pirrolidina-1 carboxilato de terc-butila foi sintetizado seguindo os procedimentos em Pedido Int. PCT (2010), WO 2010/132601.
Intermediário 53: 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 396/964
391/908
Ο
Figure BR102018007822A2_D0263
Figure BR102018007822A2_D0264
Cl
OH
Figure BR102018007822A2_D0265
[00590] Metil-4-metilssalicilato (6300 mg, 37,91 mmol) e nclorossuccinimida (5568,61 mg, 41,7 mmol) foram agitados e aquecidos a 42°C durante a noite em acetonitrila (200 mL). A reação foi diluída com EtAc e extinta com tiossulfato de sódio aquoso. A reação foi extraída com EtAc (3x), lavada com tiossulfato, água depois salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hex/DCM como o eluente para proporcionar 6300 mg (66,3%) de 5-cloro-2-hidroxi-4-metilbenzoato de metila.
[00591] Recolheu-se 5-cloro-2-hidroxi-4-metilbenzoato de metila (6300 mg, 31,4 mmol) em piridina (250 mL) e adicionou-se anidrido acético (5,94 mL, 62,81 mmol) e deixou-se a reação agitar temperatura ambiente durante a noite.
[00592] No dia seguinte, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e coevaporados com DCM (2x) e depois colocados sob alto vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc como o eluente para proporcionar 7,4 g (97%) de 2-acetoxi-5cloro-4-metilbenzoato de metila.
[00593] 2-acetoxi-5-cloro-4-metilbenzoato de metila (8300 mg, 34,2 mmol) e N-bromossuccinimida (5783,57 mg, 32,49 mmol) foram adicionados em CC14 (400 mL) e a reação foi agitada temperatura ambiente por 10
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 397/964
392/908 minutos e depois peróxido de benzoila (134,76 mg, 0,56 mmol) e a reação foi aquecida a 82°C durante a noite. No dia seguinte, os solventes de reação foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando Hex/DCM como o eluente para obter 8 g (58,2%) de 2-acetoxi-4-(bromometil)-5-clorobenzoato de metila.
[00594] 2-acetoxi-4-(bromometil)-5-clorobenzoato de metila (6500 mg, 20,21 mmol), 3-Bromo-2-metilfenol (7561,69 mg, 40,43 mmol), iodeto de sódio (6060,08 mg, 40,43 mmol) e carbonato de césio ( 19758,82 mg, 60,64 mmol) foram agitados em DMF (400 mL) e aquecidos a 50°C sob atmosfera de argônio. Após 60 minutos, o material de partida foi consumido. A reação foi resfriada em água gelada e a esta foi adicionado cloreto de 2(trimetilsilil)etoximetila (8,94 mL, 50,54 mmol) e a reação foi deixada aquecer por 1 hora ou até o intermediário ser consumido.
[00595] A reação foi diluída com EtAc e LiCl (aq) extraída com EtAc 3x, lavada com LiCl, água, salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e os solventes removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc para proporcionar
12,7 g (85,2%) de 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2(trimetilsilil))etoxi)metoxi)benzoato de metila.
[00596] 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)metoxi)benzoato de metila (12,5 g, 16,96 mmol) foi absorvido em 300 mL de THF em temperatura ambiente e purgada com argônio. A isto foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (95%)(l,09 g, 27,29 mmol). Após o consumo dos materiais de partida, o sulfato de sódio deca-hidratado (10 g) foi lentamente adicionado à reação e agitado durante a noite. Os sólidos do dia seguinte foram filtrados e o licor mãe foi evaporado até secar sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc para proporcionar 6,2 g (74,9%) de (4-((3-bromo-2metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-(trimetilsilil))etoxi)metoxi)fenil)metanol.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 398/964
393/908 [00597] (4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-(trimetilsihl) etoxi)metoxi)fenil)metanol (6,2 g, 12,71 mmol) foi coletado em DCM (250 mL) em temperatura ambiente sob argônio. Adicionou-se periodinano de Dess-martin (6,47 g, 15,25 mmol) e agitou-se a mistura reacional durante a noite. Após a conclusão, a reação foi agitada com tiossulfato de sódio (aq) por 30 minutos, depois extraída com DCM (3x), seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hex/DCM como eluente para proporcionar 4-((3bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2(trimetilsilil)etoxi)metoxi)benzaldeído.
[00598] 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-((2-(trimetilsilil) etoxi)metoxi)benzaldeído (5500 mg, 11,32 mmol) e eterato de brometo de magnésio (5846,36 mg, 22,64 mmol) foram agitados em DCM (250 mL) por 1 hora em temperatura ambiente ou até os materiais de partida serem consumidos. A reação foi adicionado cloreto de amônio (aq.) e extraída com DCM (3x)), seca em sulfato de sódio, filtrado e evaporado até secar. O material bruto foi coletado em DCM e os sólidos foram sonicados e filtrados para proporcionar o produto. O licor mãe foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando Hex/DCM como eluente para produzir 4-((3 -bromo-2metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído.
Intermediário 54: 5-((4-cloro-5-(((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)oxi)metil)-
2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0266
[00599] 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 399/964
394/908 hidroxibenzaldeído (520 mg, 1,46 mmol), cloridrato de 5(clorometil)nicotinonitrila (414,64 mg, 2,19 mmol), iodeto de sódio (657,56 mg, 4,39 mmol), carbonato de potássio (1212,55 mg, 8,77 mmol) e N,Ndimetilformamida (50 mL) foram colocados em um balão de fundo redondo equipado com barra de agitação e aquecidos a 65°C durante 12 horas. Até este ponto, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtAc/aq. LiCl. Os orgânicos foram extraídos 3x com EtAc, lavados com aq. LiCl 3x, água lx, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes de filtrar e evaporar os orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc como o eluente 260 mg (37,7%) de 5-((5-((3-bromo-2metilfenoxi)metil)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00600] 5-((5-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-cloro-2-formilfenoxi) metil)nicotinonitrila (50 mg, 0,11 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila, Pd(dppf)C12 (10,85 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (43,95 mg, 0,32 mmol) foram colocados em um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação e adicionou-se DMF (5 mL), água (1 mL) e depois o vaso de reação foi vedado e colocado em micro-ondas a 90°C durante 45 minutos.
[00601] A reação foi diluída em EtAc/H2O e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram depois lavados com cloreto de lítio, água, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes de filtrarem e evaporarem os orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto.
[00602] O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando DCM/EtAc como o eluente para proporcionar 5-((4-cloro-5(((3 ’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il))metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2 ’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
Intermediário 55: 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-4-formil-5Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 400/964
395/908 metoxibenzil)oxi)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0267
Figure BR102018007822A2_D0268
[00603]
Colocou-se
4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído (250 mg, 0,7 mmol) em DMF (25 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (388,64 mg, 2,81 mmol) seguido de iodometano (0,22 mL, 2,81 mmol) e a reação foi aquecida a 45°C durante 3 horas com agitação. A reação foi resfriada e depois diluída em EtAc/aq. LiCl e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram depois lavados com cloreto de lítio, água, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes de filtrarem e evaporarem os orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto.
[00604] O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hex/EtAc como eluente para proporcionar 210 mg (80,8%) de 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2-metoxibenzaldeído. [M+l] = 370.8 [00605] 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-5-cloro-2metoxibenzaldeído (80 mg, 0,22 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil- 3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (134,74 mg, 0,26 mmol), Pd(dppf)C12 (22,16 mg), 0,03 mmol) e carbonato de potássio (89,73 mg, 0,65 mmol) foram colocados em um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação e a este foi adicionado DMF (6 mL), água (2 mL) e depois o vaso de reação foi vedado e aquecido a micro-ondas a 95°C durante 45 minutos.
[00606] A reação foi diluída em EtAc/ILO e extraída 3x com EtAc. Os orgânicos foram então lavados com cloreto de amônio lx, água lx, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes de filtrar e evaporar os orgânicos sob
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 401/964
396/908 pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto.
[00607] O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando DCM/EtAc como o eluente para proporcionar 5-((4-cloro-5((3 ’ -((2-cloro-4-formil-5 -metoxibenzil)oxi)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
Intermediário 56: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-((5-formilpiridin-2il)metoxi)-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
O
Figure BR102018007822A2_D0269
Figure BR102018007822A2_D0270
[00608] 3-bromo-2-metilfenol (0,36 mL, 2,86 mmol) foi agitado em DMF (15 mL) em temperatura ambiente sob argônio e a isto foi adicionado NaH (55%, 149,78 mg, 3,43 mmol) e a suspensão foi agitada por 10 minutos. Neste ponto foi adicionado 6-(bromometil)nicotinato de metila (723,88 mg, 3,15 mmol) e a mistura reacional foi agitada até a reação estar completa. A reação foi diluída em Et Ac e LiCl (aq) e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram lavados com LiCl (aq), água, salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados até secar para proporcionar 990 mg de metil 6((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nicotinato como produto bruto.
[00609] Dissolveu-se 6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nicotinato de metila (990 mg, 2,94 mmol) em éter (100 mL) e adicionou-se hidreto de alumio e lítio (134,12 mg, 3,53 mmol) e agitou-se durante a noite. No dia seguinte, o LCMS mostra o consumo completo do material de partida. A reação foi vertida em solução agitada de EtAc e solução aquosa de sal de Rochelle e colocada em suspensão durante 3 horas. A reação foi extraída 3x
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 402/964
397/908 com EtAc, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar para proporcionar 850 mg (93,7%) de (6-((3-bromo-2metilfenoxi)metil)piridina-3-il)metanol. [M+l] = 310.1.
[00610] (6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)piridin-3-il)metanol (850 mg, 2,76 mmol)) foi dissolvido em 100 mL de DCM e a isto foi adicionado periodinano de Dess-martin (1286,85 mg, 3,03 mmol) e agitou-se durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio em agitação por 15 minutos, diluída com DCM. Os orgânicos foram extraídos com DCM (3x) lavados com água, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados até secar.
[00611] O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc como o eluente (para resultar em 830 mg (98,3%) de 6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nicotinaldeído [M+l] = 308.0.
[00612] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (200 mg, 0,39 mmol), 6-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)nicotinaldeído (129,83 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (39,47 mg, 0,0482 mmol), K2CO3 ( 79,45 mg, 0,82 mmol), 1, 4-dioxano (8 mL) e água (4 mL) foram colocados em um frasco de micro-ondas equipado com barra de agitação e aquecidos em um micro-ondas a 95 °C por 30 minutos.
[00613] A reação foi diluída em EtAc/H2O e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram então lavados com cloreto de amônio, água, solução salina, depois secos em sulfato de sódio antes da filtração e evaporação dos orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto.
[00614] O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hex/EtAc como o eluente para proporcionar 5-((4-cloro-2formil-5-((3 ’ -((5-formilpiridin-2-il)metoxi)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila. [M+l] = 618.0.
Intermediário 57: 5-((4-cloro-5-(((2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-[l,l’:3’,l”Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 403/964
398/908
Figure BR102018007822A2_D0271
terfeml]-3-il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0272
A o o
Figure BR102018007822A2_D0273
Figure BR102018007822A2_D0274
Figure BR102018007822A2_D0275
[00615] 5-((5-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)-4-cloro-2forrnilfenoxi)rnetil)nicotinonitrila (410 mg, 0,87 mmol), bis(pinacolato)diboro (331,06 mg, 1,3 mmol), (l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (60,84 mg, 0,09 mmol), acetato de potássio (156,58 mg, 2,61 mmol) e dioxano (5 mL) foram colocados em um frasco vedado, equipado com barra de agitação e agitado durante 24 horas a 95°C. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc como o eluente para proporcionar 210 mg (46,6%) de 5-((4cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4), 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenoxi)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00616] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 dioxaborolan-2-il)fenoxi)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila (120 mg, 0,23 mmol), 3-bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,r-bifenila (105,28 mg, 0,28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23,68 mg, 0,03 mmol) e carbonato de césio (158,26 mg, 0,49 mmol) foram colocados em um frasco de micro-ondas equipado com uma barra de agitação e a isto foi adicionado 1,4-Dioxano (8 mL), água (4 mL) e depois o vaso reacional foi vedado e submetido a micro-ondas a 95 durante 45 minutos. A reação foi diluída em EtAc/H2O e extraída 3x com EtAc. Os orgânicos foram então lavados com cloreto de amônio, água,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 404/964
399/908 solução salina, depois secos em sulfato de sódio antes da filtração e evaporação dos orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando DCM/EtAc como o eluente para produzir 100 mg (62,5%) de 5-((4cloro-5-(((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00617] 5-((4-cloro-5-(((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”terfenil]-3-il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (100 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (8 mL), 0,2 mL (HC1 cone, aq) e agitado por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com bicarbonato de amônio saturado e extraída com EtAc (3x), seca em sulfato de sódio e evaporada até secar para proporcionar 5-((4-cloro-5-(((2,2’-dimetil4”-(2-oxoetoxi)- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)oxi)metil)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila.
Procedimentos gerais de aminação redutiva:
Procedimento A - Aminação Redutiva com DMF/TEA; NaBH(OAc)3 [00618] O aldeído (1 equiv) foi colocado em suspensão em DMF (0,025 M) e a este foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (6 equiv) seguido por trietilamina (6 equiv) e a reação foi agitada temperatura ambiente durante 90 minutos. A isto foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6 equiv) e a reação foi agitada durante mais 4 horas. Neste ponto, adicionou-se TFA lentamente em gotas à reação até a solução ficar translúcida. A reação foi diluída com 2 mL de água, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento B - Aminação Redutiva com DMF/aq NaOH; NaBH(OAc)3 [00619] Adicionou-se uma solução de aldeído (1 equiv) em DMF (0,014 M) a uma solução do ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico em NaOH a IN (10 equiv). Após 2 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 405/964
400/908 equiv). Após 30 min a reação estava completa e adicionou-se TFA. Os sólidos foram removidos por filtração e rinsados com MeOH. A fase orgânica foi removida sob pressão reduzida e o produto bruto submetido a purificação por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento C - Aminação redutiva com DMF/AcOH; NaCNBH3 + NaBH(OAc)3 [00620] A uma mistura agitada de aldeído (1 equiv) e ácido (S)-3aminobutanoico (15 equiv) em uma mistura 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 15 min, foi adicionado ácido trifluoroacético até a solução ficar translúcida. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento D - Aminação redutiva com DMSO/AcOH; NaBH(OAc)3 [00621] A uma mistura agitada de aldeído (1 equiv) e ácido (l/?,2/?)-2aminociclopentano-l-carboxílico (15 equiv) em uma mistura 5:1 de DMSO/AcOH (0,008 M) em temperatura ambiente foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 1 h, adicionou-se TFA até a solução ficar translúcida. A mistura homogênea resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento E - Aminação Redutiva com MeOH/AcOH; 2metilpiridina borano [00622] O aldeído A (1 equiv) foi colocado em suspensão em uma mistura a 10:1 de MeOH/AcOH (0,01 M) e a este foi adicionado ido (3S)-4amino-3-hidroxibutico (3 equiv) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora. A esta solução
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 406/964
401/908 adicionou-se 2-metilpiridina-borano (3 equiv) em temperatura ambiente e a reação foi agitada durante mais 2 horas. Neste ponto, adicionou-se TFA em gotas à mistura reacional até a solução ficar translúcida. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento F - Aminação Redutiva com DMF/MeOH/AcOH; 2metilpiridina borano [00623] O aldeído (1 equiv) foi colocado em suspensão em uma mistura 6:3:1 de DMF/MeOH/AcOH (0,01 M) e a este foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (10 equiv) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio por 1 hora. A esta solução adicionou-se 2-metilpiridina-borano (10 equiv) em temperatura ambiente e a reação foi agitada durante mais 2 horas. Neste ponto, adicionouse TFA em gotas à mistura reacional até a solução ficar translúcida. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA.
Procedimento G - Aminação Redutiva com DCM/EtOH/KOH; Na(OAc)3BH [00624] Ao aldeído em DCM (0,05 M) foi adicionada uma solução 0,1 M pré-sonicada de KOH (10 equiv) e ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (10 equiv) em EtOH. A reação foi agitada por 1 hora em t.a. antes de ser adicionado Na(OAc)3BH (10 equiv) e AcOH (10 equiv). A reação turva foi sonicada durante 1 min e agitada em t.a. por 2 h. A reação foi extinta com a adição de HC1 a 1M até a solução ficar translúcida. A solução foi concentrada sob vácuo, diluída com uma mistura de MeCN/H2O/DMF (1:1:1) e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 407/964
402/908 sal bis-TFA.
Procedimento H - Aminação Redutiva com DCM/DMF/DIPEA; Na(OAc)3BH [00625] O di aldeído 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (50 mg, 1 equiv) foi coletado em um frasco e dissolvido em DCM (1,5 mL). O ácido (2S,4R)-4-hidroxipiperidina-2-carboxílico (125 mg, 10 equiv) foi dissolvido em uma mistura de DMF (3 mL) e DIPEA (0,15 mL, 10 equiv) em um outro frasco. Estas duas soluções foram misturadas e sonicadas por 5 min e deixadas a agitar por 1 h em temperatura ambiente. A mistura bem agitada adicionou-se Na(OAc)3BH de uma só vez e sonicou-se por 5 minutos para levar tudo para solução e deixou-se agitar durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com uma mistura de MeCN/H2O/(2:l, com 0,1% de TF A), os sólidos foram removidos por filtração e purificados por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final como o sal bis-TFA.
Exemplo 1: ((6-(((lS,l’S)-l’-((5-(((carboximetil)amino)metil)-3-cloro-6 metoxipiridin-2-il)oxi)-2^,13’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biinden]-l il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicina
Figure BR102018007822A2_D0276
[00626] Uma solução do Intermediário 6 (65 mg, 0,11 mmol) foi tratada utilizando o Método E, substituindo a glicina pelo ácido (S)-4-amino3-hidroxibutanoico. A purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) proporcionou 5-(2-(4Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 408/964
403/908 morfolinofenil)-1 -(fenilsulfonil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina- 4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)oxi)benzonitrila. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.09 (s, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 7.27 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H),
6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H37CIN4O8: 688.2; encontrado: 688.0.
Exemplo 2: Ácido 2,2’-((((((lS,l’S)-2^’,33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético (ou 2^’-(((6,6’-(((lS,l’S)2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-
2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético)
OH [00627]
HO /
Tratou-se uma solução do Intermediário 5 (65 mg, 0,11 utilizando o procedimento de aminação redutiva geral E, substituindo a glicina pelo ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) fornecido com ácido 2,2’-(((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[4,4’biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ
9.16 (s, 4H), 7.92 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H),
6.60 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.84 (s, 4H), 2.91 (ddd, J = 15.6, 8.4, 4.8 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 15.7, 7.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.10 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H36CI2N4O8: 722.12; encontrado: 721.99.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 409/964
404/908
Exemplo 3: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidrolH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R3’R)-4,4’-(((6,6’-(((lS,l’S)-2^’33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0277
[00628] Uma solução do Intermediário 4 (17 mg, 0,025 mmol) foi tratada utilizando o procedimento de aminação redutiva geral B, substituindo o ácido (R)-4-amino-3-hidroxibutanoico por ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) proporcionou ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biindenoJ1,1’ -diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.59 (dd, J = 6.8, 5.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 3.84 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
C4oH44Br2N40io: 900.14; encontrado: 900.975.
Exemplo 4: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((lS,l’S)-2^’33’-tetra-hidro-lH,l’H[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 410/964
405/908
Figure BR102018007822A2_D0278
Figure BR102018007822A2_D0279
[00629] Uma solução do Intermediário 2 (100 mg, 0,11 mmol) foi tratada utilizando procedimento de aminação redutiva geral B. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) fornecida (3S,3’S)-4, 4’-((((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3hidroxibutanoico). RMN 'H (400 MHz, acetonitrila-dV Ü2O-d2) δ 8.88 (d, J =
2.1 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.26-7.24 (m, 4H), 6.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.26-4.23 (m, 4H), 4.21 (s, 4H),
3.16 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 4H), 3.02-2.95 m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.67 2.58 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C52H48Br2NgOio: 1104.18; encontrado: 1105.1.
Exemplo 5: Ácido ((2S,2’S)-2^’-((((((lS,l’S)-2^’33’-tetra-hidrolH,l’H-[[4,4-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0280
z f—
Ν^Γθθ2Η Η [00630] Uma solução de Intermediário 4 (30 mg, 0,043 mmol) foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 411/964
406/908 tratada utilizando o procedimento de aminação redutiva geral B, substituindo o ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico por (S)-4-amino-3hidroxibutanoico. ácido. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) proporcionou (2S,2’S)2,2’-(((((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biindeno]-l,r-diil)bis (oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis (ácido 3-hidroxi-2-metilpropanoico). RMN 'H (400 MHz, acetonitrilad3/D2O-d2) δ 7.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 4.09 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.99 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 2.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.48 (d, J = 4.1 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C4oH44Br2N40io:900.1; encontrado: 900.2.
Exemplo 6: (3S3’S)-4,4’-((((((lS,l’S)-2^’,33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ácido 3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0281
[00631] Uma solução do Intermediário 5 (75 mg, 0,124 mmol) foi tratada usando procedimento de aminação redutiva geral B. Purificação por RP-HPLC prep (10-75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) fornecido (3S,3’S)-4, 4’-((((((lS,l’S)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ácido 3-hidroxibutanoico). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 2H), 8.70 (s, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H),
4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.03 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.85
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 412/964
407/908
- 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 16.8, 5.6 Hz, 2H). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H44CI2N4O10: 810.2; encontrado: 810.2.
Exemplo 7: (3S3’S)-4,4’-((((((lS,l’S)-2^’,33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico) kOH —co2h [00632]
Figure BR102018007822A2_D0282
Uma solução do Intermediário 4 (40 mg, 0,043 foi tratada usando procedimento de aminação redutiva geral B. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) proporcionou ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((lS,l’S)-2,2’,3,3’tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4 ’ -biindeno] -1,1’ -diil)bis(oxi))bis(5 -bromo-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico).
RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 2H), 8.64 (s, 4H), 8.08 (s, 2H),
7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 6.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C4oH44Br2N40io: 900.14; encontrado: 900.0.
Exemplo 8: (S)-4-(((5-bromo-6-(((lS,l’S)-l’-((3-bromo-5-(((2hidroxietil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,2’,3,3’-tetra-hidrolH,l’H-[[4,4’-biinden]-l-il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
HO
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 413/964
408/908 [00633] Uma solução do Intermediário 4 (126 mg, 0,181 mmol) em 2 mL de DCM e 5 mL de DMSO foi tratada com etanolamina (111 mg, 1,81 mmol) e agitada por 2 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (385 mg, 1,81 mmol) e a reação foi agitada durante uma hora adicional. A purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%) proporcionou o intermediário 5bromo-6-((( IS, 1 ’ S)- Γ -((3-bromo-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-6metoxipiridin-2-il)oxi)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biinden]-l-il)oxi)2-metoxinicotinaldeído como um sólido. Este intermediário foi tratado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D e purificado por RPHPLC(10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu (S)-4-(((5-bromo-6-(((lS,rS)-l’-((3-bromo-5-(((2hidroxietil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro1H, 1H- [4,4’ -biinden]-1 -il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 4H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.57 (t, J =
6.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H42Br2N4Og: 842.13; encontrado: 842.01.
Exemplo 9: ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((2,2’33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0283
[00634]
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 414/964
409/908 tratada utilizando procedimento de aminação redutiva geral B. Purificação por RP-HPLC prep (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). RMN 'H (400 MHz, acetonitrila-d3/D2O) δ 7.75 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.13 (s, 4H), 4.09 - 3.91 (m, 9H), 3.96 (s, 23H), 3.12 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 2H), 3.01 2.92 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.71 (ddt, J = 36.6, 13.4, 7.0 Hz, 4H), 2.50 (t, J =
6.2 Hz, 4H), 2.16 (ddd, J = 13.4, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.5 Hz, 5H).. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C4oH44Cl2N40io: 810.2;
encontrado: 810.1
Exemplo 10: 2,2’-((((((lS,l’S)-2^’33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan-l-ol)(ou 2,2-(((6,6’-(((lS,l’S)2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi)bis(5bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan-lol))
Figure BR102018007822A2_D0284
[00635] Uma solução do Intermediário 4 (33 mg, 0,045 mmol) foi tratada utilizando o procedimento geral de aminação redutiva B, substituindo a etanolamina pelo ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu 2,2’-(((((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[4,4’biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5 -bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan-l-ol). RMN 'H (400 MHz, DMSOd6) δ 8.65 (s, 4H), 8.07 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 415/964
410/908
4Η), 6.57 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.98 (s, 6H), 3.65 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.07 (dq, J = 13.8, 7.6, 7.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para CaelLoBr^Oe: 784.1; encontrado: 783.0.
Exemplo 11: ácido (3S3’S)-4,4’-((((((lS,l’S)-2^’33’-tetra-hidro-lH,l’H[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-63diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0285
[00636] Tratou-se uma solução de Intermediário 3 (15 mg, 0,028 mmol) utilizando procedimento de aminação redutiva geral B. A purificação por RP-HPLC preparativa (10-75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu o produto mencionado em título. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 12.35 (s, 2H), 8.61 (s, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 6.52 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H),
6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 4H), 3.97 (s, 6H), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 2.53 - 2.33 (m, 4H) 2.06 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H46N4O10: 742.3; encontrado: 742.2.
Exemplo 12: 5,5’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-((etilaimno)metil)-3,l-femleno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinomtrila (ou 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-((etilamino)metil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 416/964
411/908
Figure BR102018007822A2_D0286
[00637] Uma solução do Intermediário 12 (55 mg, 0,075 mmol) foi tratada utilizando o procedimento de aminação redutiva geral E substituindo etilamina por ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. A purificação por RPHPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu 5,5 ’ -((((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-((etilamino)metil)-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.49 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.32 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.93 (h, J = 7.0 Hz, 5H), 2.02 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H). LCMSESI+ (m/z)'. [M+H]+ calculado para C48H46CI2N6O4: 840.3; encontrado:
840.1.
Exemplo 13: Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((2^’,33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’((2,2’,33’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0287
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 417/964
412/908 [00638] Uma solução de 6,6’-((2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,r-diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) (35 mg, 0,065 mmol) foi tratado utilizando procedimento de aminação redutiva geral E. Purificação por RP-HPLC prep (10-75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 4H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.92 (s, 6H), 2.95 (s, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 4H), 2.69 (dd, J = 16.1, 5.1 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H46N4O10: 742.3; encontrado: 742.2.
Exemplo 14: ácido (2R,2’R)-2,2^((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico) (ou ácido (2R,2’R)-2,2’-(((6,6’(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxipiridina-6, Bis (azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0288
co2h [00639] Uma solução do Intermediário 10 (50 mg, 0,0975 mmol) foi tratada utilizando procedimento de aminação redutiva geral E. Purificação por RP-HPLC prep (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) fornecido ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico). RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (t,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 418/964
413/908
J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.38 (s, 4H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.87-3.71 (m, 6H), 3.83 (s,6H), 1.95 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/zf. [M+H]+ calculado para C36H42N4O10: 690.3; encontrado:
690.1.
Exemplo 15: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(4-cloro-6-(piperidin-l-ilmetil)-3,l fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2,2-dimetil)-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(piperidin-l-ilmetil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0289
[00640] Uma solução do Intermediário 12 (100 mg, 0,128 mmol) foi tratada utilizando o procedimento de aminação redutiva geral E, substituindo a piperidina por ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico e THF por DMF. A purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) forneceu 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-(piperidin-1 -ilmetil)-3,1 fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 4H), 8.50 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 8H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 2.87 (q, J = 10.7 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.76 (d, J = 14.1 Hz, 4H), 1.59 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 12.4 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C54H54CI2N6O4: 920.4; encontrado: 920.3.
Exemplo 16: Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 419/964
414/908 hidroxipropil)amino)etoxi)-2^’-(iiInetil-[l,l’:3’,l”-terfeiiil]-3-il)metoxi)5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico .OH
HO' [00641]
NC
A uma solução translúcida de ácido (S)-4-amino-3 hidroxibutanoico (120 mg, 1 mmol) em NaOH IN (1 mL) e EtOH (3 mL) foi adicionada uma solução de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)[1,1’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (62 mg, 0,1 mmol, intermediário 16) em EtOH (1 mL) e dioxano (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, que se tomou turva. A mistura foi então aquecida para fazer uma solução translúcida. Após resfriamento, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (280 mg, 1,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Foi adicionado um HC1 diluído (1 N, 1 mL) e concentrado. Adicionou-se acetonitrila e metanol e concentrou-se novamente. DMSO (~ 3 mL) foi então adicionado seguido por algumas gotas de água, que foi filtrada. O filtrado foi carregado em HPLC de fase reversa e purificado, proporcionando ácido (S)-4((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxibutanoico como o sal bis-TFA. [M+H] 823.1, RMN Ή (400 MHz, metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.34 7.22 (m, 4H), 7.16 (ddd, J = 17.3, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.07 (td, J = 7.9, 7.5, 1.8 Hz, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 5.8, 4.3 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 420/964
415/908
Exemplo 17: Ácido (S)-4-((4-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' ,OH [00642]
A uma solução de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (2,0 g, 10 mmol) e trietilamina (2,0 g, 20 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado em gotas cloreto de metanossulfonila (1,38 g, 12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com água, bicarbonato de sódio a 5% e depois salmoura. Após secagem sobre sulfato de sódio, a solução foi concentrada até secar proporcionando metanossulfonato de 3-bromo-2-metilbenzila, que foi utilizado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00643] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (400 mg, 3,3 mmol) e metanossulfonato de 3-bromo-2-metilbenzila (920 mg, 3,3 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se carbonato de cálcio (1,4 g, 4,3 mmol) e agitou-se a temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash, proporcionando 4-((3bromo-2-metilbenzil)oxi)benzaldeído. [M+H]+ 305.1.
[00644] Uma mistura de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)benzaldeído (31 mg, 0,1 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (52 mg, 0,1 mmol), DMF (1,5 mL) e carbonato de potássio 2N (0,2 mL) foi purgada com argônio por 10 min. Adicionou-se então complexo de [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (8 mg,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 421/964
416/908
0,01 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 20 min. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash, proporcionando 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-((4formilfenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila. [M+H]+ 617.0.
[00645] Após o procedimento geral de aminação redutiva A, 5-((4cloro-5-((2,2 ’ -dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-[ 1,1’: 3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (44 mg, 0,071 mmol) foi convertido em ácido (S)-4-((4-((3’-((4-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico como o sal bis-TFA. [M+H]
823.1, RMN Ή (400 MHz, metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.18 (ddd, J = 12.6, 11.3, 3.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (d, J = 5.7 Hz, 4H).
Exemplo 18: N,N’-(((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis((2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis (etano-2,l-diil))diacetamida (ou N,N’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-2,l-diil))diacetamida)
H
H [00646] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (80 mg, 0,16 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionado N-(2-aminoetil)acetamida (128 mg, 1,25
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 422/964
417/908 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (78 mg, 1,25 mmol) e ácido acético (0,30 ml) e a mistura foi agitada em t.a.. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H48N6O6: 685.3; encontrado: 685.2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (brs), 8.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H),7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 4H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.92 (s, 6H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 4H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.82 (s, 6H).
Exemplo 19: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-((6,6’-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-
6,3-di-metil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
HO' .OH [00647] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (36 mg, 0,07 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (67 mg, 0,56 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (35 mg, 0,56 mmol) e ácido acético ( 0,20 ml) e a mistura foi agitada em t.a.. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H46N4O10: 719.3; encontrado: 719.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.65 - 8.52 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.57 (brs, 2H), 5.43 (s, 4H), 4.20 - 3.97 (m, 6H), 3.91 (s, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (s, 6H).
Exemplo 20: 5,5’-((((((2-metil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 423/964
418/908 (oxi))bis(4-cloro-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2-metil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinomtrila)
Figure BR102018007822A2_D0290
[00648] Etapa 1: A uma solução de 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (227 mg, 1,32 mmol) em DMF (6 mL) e NaHCCh (109 mg, 1,76 mmol), uma solução separada de l-bromo-3-(clorometil))benzeno (180 mg, 0,87 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada após 15 min em t.a., seguido pela adição de NaI (131 mg, 0,87 mmol) de uma vez. Após 16 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e solução salina. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A filtração, concentração e seguida por purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 0% EtOAc/hexanos até 50% EtOAc/hexanos) proporcionou 4-((3-bromobenzil)oxi)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído.
[00649] Etapa 2: A uma solução de 4-((3-bromobenzil)oxi)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído (800 mg, 2,34 mmol) em DMF (3 mL) e Cs2CO3 (2,3 g, 7,02 mmol), adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio de 3(clorometil)piridina (885 mg, 4,68 mmol) em DMF (7 mL) seguindo-se a adição de NaI (351 mg, 2,34 mmol) de uma só vez. A mistura reacional foi aquecida a 75°C. Após 16 h, a mistura reacional foi diluída com CH2C12 e solução salina. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 424/964
419/908 secas (MgSO4). A filtração, a concentração e depois purificação por cromatografia em coluna (S1O2, 0% EtOAc/hexanos a 100% EtOAc/hexanos) proporcionou 5-((5-((3-bromobenzil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila.
[00650] Etapa 3: A uma mistura de 5-((5-((3-bromobenzil)oxi)-4cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (53 mg, 0,12 mmol) e 5-((4-cloro2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (50 mg, 0,10 mmol) em 1,4dioxano/água (3 mL, 2:1), adicionou-se K2CO3 (20 mg, 0,20 mmol) e Pd(dppf)C12 (8 mg, 0,01 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 85°C por 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A filtração, a concentração e depois purificação por cromatografia em coluna (S1O2, 0% de MeOH/EtOAc a 5% de MeOH/EtOAc) proporcionou 5,5’-((((((2-metil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila.
[00651] Etapa 4: A uma solução de 5,5’-((((((2-metil-[l,l’-bifenil]3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila (36 mg, 0,05 mmol) em DMF (2,0 mL), adicionou-se etanolamina (17 mg, 0,28 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (35 mg, 0,56 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C47H44CI2N6O6: 859.2;
encontrado: 859.2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 5.1, 2.1
Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 425/964
420/908
1Η), 7.22 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 1H).
Exemplo 21: 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis (etan-l-ol) (ou 2,2’-(((6,6’-((2,2’-dimetil-[ 1,1’-bifenil l-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil)))bis(etano-l-ol)
(L Χλ / O 1
U 1
[00652] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (39 mg, 0,08 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada etanolamina (0,04 mL, 0,61 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (38 mg, 0,61 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada em t.a.. Após 45 min, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42N4O6: 603.3; encontrado: 603.1. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.62 (s, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 4H), 4.12 - 4.05 (m, 4H), 3.92 (s, 6H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 4H), 2.00 (s, 6H).
Exemplo 22: 2,2’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-(piridin-3-ilmetoxi)-4,l-femleno))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(etan-l-ol)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 426/964
421/908
Figure BR102018007822A2_D0291
[00653] Etapa 1: A uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldeído) (85 mg, 0,15 mmol) em DMF (5 mL) e CS2CO3 (121 mg, 0,37 mmol), uma solução separada de 3-(clorometil)piridina (47 mg, 0,15 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada depois da adição de NaI (277 mg, 1,85 mmol) de uma só vez. A mistura reacional foi aquecida a 75°C. Após 16 h, a mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e solução salina. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCL). A filtração, a concentração e depois purificação por cromatografia em coluna (S1O2, EtOAc 1%/hexanos atl00% de EtOAc/hexanos) proporcionaram 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2-(piridin-3 -ilmetoxi)benzaldeído).
[00654] Etapa 2: A uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(piridin-3-ilmetoxi)benzaldeído) (42 mg, 0,05 mmol) em DMF (2,0 mL), adicionou-se etanolamina (21 mg, 0,34 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (43 mg, 0,6 mmol) e ácido (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C46H48CI2N4O6: 823.2; encontrado: 823.2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 3.62 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.67 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 427/964
422 / 908
Exemplo 23: (2S,2’S)-l,l’-((((((2,2-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(propan-2-ol) (ou (2S,2’S)-l,l’-((( 6,6’-(((2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3,3’-dül)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-63 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(propan-2-ol))
Figure BR102018007822A2_D0292
[00655] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (39 mg, 0,08 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados (S)-l-aminopropan-2-ol (46 mg, 0,61 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (38 mg, 0,61 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 4 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H46N4O6: 631.3; encontrado: 631.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (brs, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 4H),
5.32 (brs), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.93 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.75 -2.62 (m, 4H),2.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Exemplo 24: (2R^’R)-l,l’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(propan-2-ol) (ou (2R,2’R)-l,l’-(((6,6’-(((2,2’-dmietil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(propan-2-ol))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 428/964
423/908
Figure BR102018007822A2_D0293
[00656] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (39 mg, 0,08 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados (R)-l-aminopropan-2-ol (46 mg, 0,61 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (38 mg, 0,61 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 4 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (rn/z): [M+H]+ calculado para C34H46N4O6: 631.3; encontrado: 631.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (brs, 4H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
5.43 (s, 4H), 5.31 (brs), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 3.91 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m,
2H), 2.75 -2.62 (m, 4H), 2.00 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Exemplo 25: 5,5’-((((([l,l’-bifeml]-33’-diiibis(metileno))bis(oxi))bis(4cloro-6-(((2-hidroxietil)aimno)metil)-3,l-femleno))bis(oxi))bis(metileno)) dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((([l,l’-bifenil]-3,3’-diilbis(metileno))bis(oxi)) bis(4-cloro-2-(((2-hidroxietil)ammo)metil)-5,l-femleno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0294
[00657]
Etapa 1: A uma mistura de 5-((5-((3-bromobenzil)oxi)-4 cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (100 mg, 0,22 mmol), acetato de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 429/964
424 / 908 potássio (32 mg, 0,33 mmol) 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-l,3,2-dioxaborolano (72 mg, 0,28 mmol) e aduto de cloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) diclorometano (20 mg, 0,03 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (2 mL). A mistura foi aquecida em um bloco de aquecimento em um frasco de micro-ondas a 95°C por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A filtração, a concentração proporcionaram 5-((4cloro-2-formil-5-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila que foi utilizado sem purificação.
[00658] Etapa 2: A uma mistura 5,5’-((((([ 1,1’-bifenil]-3,3’diilbis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi)) bis(metileno))dinicotinonitrila (75 mg, 0,15 mmol) e 5-((5-((3bromobenzil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (113 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano/água (6 mL, 2:1), foram adicionados CS2CO3 (96 mg, 0,30 mmol) e PEPSI-iPr (5 mg, 0,007 mmol) e a mistura reacional foi aquecido a 95°C por 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A filtração, a concentração depois purificação por cromatografia em coluna (S1O2, 0% de MeOH/EtOAc a 5% de MeOH/EtOAc) proporcionaram 5,5’-((((([l,l’-bifenil]-3,3’di(bis)(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila.
[00659] Etapa 3: A uma solução de 5,5’-((((([ 1,1’-bifenil]-3,3’diilbis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila (29 mg, 0,04 mmol) em DMF (2,0 mL), adicionou-se etanolamina (14 mg, 0,23 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (30
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 430/964
425/908 mg, 0,46 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C46H42CI2N6O6: 845.2;
encontrado: 845.2. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.08 (s, 1H).
Exemplo 26: Ácido (S)-3-hidroxi-4-(((6-((3’-(((5-(((S)-4-hidroxi-2oxopirrolidin-l-il)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)butanoico
Figure BR102018007822A2_D0295
[00660] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (28 mg, 0,06 mmol) em DMF (2,0 mL), foi adicionado ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (52 mg, 0,43 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (27 mg, 0,44 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada em t.a.. Após 36 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H44N4O9: 701.3; encontrado: 701.3. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (td, J = 7.6, 3.9 Hz, 2H), 7.63 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 - 5.98 (m, 4H), 4.94 - 4.75 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 4H), 2.59 (s, 6H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 431/964
426/908
Exemplo 27: Ácido (S)-4-(((6-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2 hidroxipropil)amino)metil)-3-metoxifenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’ bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0296
[00661] Etapa 1: A uma solução de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldeído (341 mg, 2,24 mmol), (3-bromo-2-metilfenil)metanol (410 mg, 2,04 mmol), PPh3 (801 mg, 3,06 mmol) em 2-MeTHF (7,0 mL) a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (0,6 mL, 3,06 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi então agitada em temperatura ambiente.
Após 4 h, a mistura reacional foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 1% EtOAc/hexanos até 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar
4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-metoxibenzaldeído [00662] Etapa 2: A uma mistura de 2-metoxi-6-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)nicotinaldeído (70 mg, 0,18 mmol) e 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-metoxibenzaldeído (70 mg, 0,21 mmol) em DME/água (3 mL, 2:1), foram adicionados CS2CO3 (94 mg, 0,29 mmol), KOAc (11 mg, 0,19 mmol) e PEPSI-iPr (7 mg, 0,01 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 110°C durante 20 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diretamente purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 1% EtOAc/hexanos a 50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 6-((3’-((4-formil-3-metoxifenoxi)metila)2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[00663] Etapa 3: A uma solução de 6-((3’-((4-formil-3metoxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2metoxinicotinaldeído (15 mg, 0,03 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (40 mg, 0,34 mmol), cianoboro-hidreto de sódio (30 mg, 0,48 mmol) e ácido acético (0,20 ml) e a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 432/964
427/908 mistura foi agitada em t.a.. Após 18 h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C39H47N3O10: 718.3; encontrado: 718.2. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 7.7, 5.1, 1.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.19 - 4.17(m, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Exemplo 28: 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)-4,l-femleno))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(etan-l-ol)
HO' .OH [00664] Etapa 1: A uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldeído)(86 mg, 0,16 mmol) em DMF (3 mL), foram adicionados CS2CO3 (254 mg, 0,78 mmol), 4-(2-cloroetil) morfolina (93 mg, 0,62 mmol) e NaI ( 47 mg, 0,31 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 75°C. Após 16 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e solução salina. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4). A Filtração, a concentração proporcionaram 4,4’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)benzaldeído) que foi utilizado sem purificação.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 433/964
428/908 [00665] Etapa 2: A uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(piridin-3 -ilmetoxi)benzaldeído) em DMF (2,0 mL), adicionou-se etanolamina (21 mg, 0,34 mmol), cianoborohidreto de sódio (43 mg, 0,6 mmol) e ácido acético (0,20 mL) e a mistura foi agitada a 45°C. Após 1 h, mais 2 equiv. de etanolamina e cianoboro-hidreto de sódio foi adicionado e aquecido a 45°C. Após 16 h, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio e aquecido a 45°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto do título como sal de TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C46H60CI2N4O8: 868.2; encontrado: 868.3.
Exemplo 29: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
HO' .OH [00666] 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (6 mg, 0,01 mmol) foi convertido no composto do título utilizando procedimento de aminação redutiva geral F. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H44CI2N4O10: 787.3; encontrado: 787.2. RMN 'H (400 MHz, metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.29 (dtd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.21 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 30: 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 434/964
429/908 bis(oxi))bis(5-cloro-3-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-2-metoxipiridina)
Figure BR102018007822A2_D0297
[00667] A uma solução agitada do Intermediário 18 (1 equiv) e etilenodiamina (2,5 equiv) a 0°C, foi adicionado NBS (2,5 equiv) em uma única porção. A reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Após 18 horas em temperatura ambiente, a conversão total foi observada por LCMS. A mistura reacional foi então diluída com 5:1 de DMF/H2O para um volume total de 4,5 mL e purificada por HPLC de fase reversa para produzir após liofilização 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r -bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-3-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-2metoxipiridina) como o sal bis TFA. RMN 'H (400 MHz, metanol-cfi) δ 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 2.11 (s, 3H). LCMS encontrado 661.276.
Exemplo 31: Ácido (S)-4-(((6-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)naftalen-2-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 435/964
430/908
Figure BR102018007822A2_D0298
Figure BR102018007822A2_D0299
Figure BR102018007822A2_D0300
Figure BR102018007822A2_D0301
[00668] Um frasco foi carregado com 6-bromo-2-naftaldeído (500 mg, 2,12 mmol, 1 equiv), bis(pinacolato)diboro (648 mg, 2,55 mmol, 1,2 equiv), [ 1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (87 mg, 0,1 mmol) 5% em mol) e KOAc (420 mg, 4,24 mmol, 2 equiv). O frasco foi vedado e foi adicionado dioxano seco via seringa. A mistura foi então desgaseificada por pulverização com argônio por 10 minutos. O recipiente foi então aquecido a 100°C por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celites. A torta de filtração foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Hex/EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftaldeído.
[00669] Um frasco foi carregado com o Intermediário 19 (1 equiv), 6(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-naftaldeído (1,5 equiv), [Ι,ΓBis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (5 % em mol) e K2CO3 (2 equiv). Depois do frasco ser vedado, dioxano seco (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados via seringa. A mistura foi então desgaseificada por
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 436/964
431/908 pulverização com argônio por 10 minutos. O recipiente foi então aquecido a 100°C por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celites. A torta de filtração foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Hex/EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar
5-((4-cloro-2-formil-5-((3 ’ -(6-formilnaftalen-2-il)-2,2’ -dimetil-[l, 1 ’ -bifenil]-
3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00670] 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-(6-formilnaftalen-2-il)-2,2’dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)metoxilo)fenoxi)metil)nicotinonitrila (1 equiv.) foi colocado em suspensão em DMF (0,025 M) e a este foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (6 equiv) seguido por trietilamina (6 equiv) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A este foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6 equiv) e a reação foi agitada durante mais 4 horas. Neste ponto, adicionou-se TFA lentamente em gotas à reação até a solução ficar translúcida. A mistura reacional foi então diluída com DMF até um volume total de 4,5 mL e purificada por HPLC de fase reversa para produzir após liofilização ácido (S)-4-(((6-(3’-((4-(((S))-3carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l-bifenil]-3-il)naftalen-2il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico como o sal bis TFA. RMN 'H (400 MHz, metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 0H), 4.24 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 (d, J = 0.9 Hz, 4H). LCMS encontrado 843.231.
Exemplo 32: Ácido (3R3’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 437/964
432/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)) (ou ácido (3R,3’R)-4,4’-(((6,6'-(((2,2’-dimetil-[l,l’ bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0302
[00671]
A uma mistura agitada de Intermediário 20 (1 equiv) e ácido (S)-3-aminobutanoico (5 equiv) em uma mistura 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA.
RMN Ή (400 MHz, metanol-t/4) δ 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0
Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6
Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.31
4.21 (m, 3H), 3.24 (dd, J= 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J= 12.7, 9.8 Hz, 1H),
2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H). LCMS encontrado 991.141 (M+l).
Exemplo 33: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 438/964
433/908
Figure BR102018007822A2_D0303
[00672] A uma mistura agitada de Intermediário 21 (1 equiv) e ido (S)-
3-aminobutanoico (5 equiv) em uma mistura de 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 8.58 (s, 4H), 8.48 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.39 (s, 4H), 5.33 (s, 4H), 4.15 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 2.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H). LCMS encontrado 1077.1 (M+l).
Exemplo 34: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 439/964
434/908
Figure BR102018007822A2_D0304
[00673] A uma mistura agitada de Intermediário 20 (1 equiv) e ácido (S)-3-aminobutanoico (5 equiv) em uma mistura de 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 5.61 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H). LCMS encontrado 991.178 (M+l).
Exemplo 35: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-3 -(((2-hidroxietil)amino)metil)piridina-6,2-diil))bis (oxi))bis(metileno))dimcotinomtrila (ou 5,5’-((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-3-(((2-(hidroxietil) amino)metil)piridina-6,2-diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 440/964
435/908
Figure BR102018007822A2_D0305
[00674] A uma mistura agitada de Intermediário 20 (1 equiv) e etanolamina (5 equiv) em uma mistura 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.50 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H). LCMS encontrado 875.120 (M+l).
Exemplo 36: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-4-viml-3,l-fenileno))bis(oxi)) bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2, 2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-4-vinil-
5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 441/964
436/908
Figure BR102018007822A2_D0306
Um frasco foi carregado com o Intermediário 23 (1 equiv), [00675] trifluoroborato de potássio e vinila (4,0 equiv), Tetracis(trifenilfosfma)paládio (0) (10% em mol) e K2CO3 (3 equiv). Depois de o frasco ser vedado, adicionou-se DMF seco (2 mL) e água (0,2 mL) via seringa. A mistura foi então desgaseificada por pulverização com argônio por 10 minutos. O recipiente foi então aquecido a 100°C por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celites. A torta de filtração foi extraída com acetato de etila (3x3 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi utilizado sem purificação adicional. LCMS encontrado 767.076 (M+l).
[00676] A uma mistura agitada de bis-aldeído (1 equiv) e etanolamina (5 equiv) em uma mistura de 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente, adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.50 (t, J = 2.1 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 442/964
437/908
1Η), 7.66 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.89 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 17.7, 1.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.24 - 5.14 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.55 (t, J = 5.5 Hz, 5H), 2.02 (s, 3H). LCMS encontrado 857.083 (M+l).
Exemplo 37: N,N’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azetidina- l,3-diil))diacetamida (ou N,N’-(1,1’ -((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-3,l-diil))diacetaimda)
A
O intermediário 18 (1 equiv) foi colocado em suspensão em [00677]
DMF (0,025 M) e a este foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3hidroxibutanoico (6 equiv) seguido por trietilamina (6 equiv) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A este foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6 equiv) e a reação foi agitada durante mais 4 horas. Neste ponto, adicionou-se TFA lentamente em gotas à reação até a solução ficar translúcida. A mistura reacional foi então diluída com DMF até um volume total de 4,5 mL e purificada por HPLC de fase reversa para proporcionar, após liofilização, N,N’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-l,3-diil))diacetamida como o sal bis TFA. RMN Ή (400 MHz, metanol-d4) δ 7.83 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 4H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). LCMS encontrado 777.178 (M+l).
Exemplo 38: (S)-4-((5-bromo-4-((3’-((2-bromo-5-((5-cianopiridin-3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 443/964
438/908 il)metoxi)-4-(((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil) amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0307
[00678] A uma mistura agitada de Intermediário 23 (1 equiv) e etanolamina (5 equiv) em uma mistura de 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.05 - 8.94 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.51 8.39 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.18 7.06 (m, 3H), 5.31 (t, J = 19.1 Hz, 6H), 4.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 10.7, 6.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.02 (d, J= 11.1 Hz, 7H). LCMS encontrado 1059.0 (M+l).
Exemplo 39: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(6-(((2-hidroxietil)aimno)metil)-4-propil-3,l-fenileno))bis (oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-
4-propil-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 444/964
439/908
Figure BR102018007822A2_D0308
Carregou-se um frasco com Intermediário 23 (1 equiv), ácido [00679] n-propilborônico (10,0 equiv), SPhos Pd G3 (10% em mol) e KaPO^ó equiv).
Depois do frasco ser vedado, adicionou-se tolueno seco (2 mL) e água (0,2 mL) via seringa. A mistura foi então desgaseificada por pulverização com argônio por 10 minutos. O recipiente foi então aquecido a 100°C por 1 hora.
A reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celites. O torta de filtração foi extraído com acetato de etila (3x3 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo. O material bruto foi utilizado sem purificação adicional.
[00680] A uma mistura agitada de bis-aldeído (1 equiv) e etanolamina (5 equiv) em uma mistura de 6:1 de DMF/AcOH (0,02 M) em temperatura ambiente adicionou-se sequencialmente cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv). Após 4 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com DMF/H2O(5:1) até um volume total de 4,5 mL. A mistura resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.04 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 8.49 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 7.50 - 7.45 (m,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 445/964
440/908
1Η), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H). LCMS encontrado 889.059 (M+l).
Exemplo 40 Ácido (2R^’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno)bis)(oxi)bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico) (ou ácido (2R,2’R)-2,2’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil) piridin-3-il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3hidroxi-2-metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0309
[00681] Etapa 1: A uma mistura de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5 -bromo-2-hidroxinicotinaldeo) (20 mg, 0,031 mmol), (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metanol (14,6 mg, 0,078 mmol), PPh3 (20,4 mg, 0,078 mmol), em THF ( 2 mL) sob argônio foi adicionado DIAD (15,8 mg, 0,078 mmol) de uma vez e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)nicotinaldeído). LC/MS calculado para (M+H)+: 980.8, encontrado: 980.7.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 446/964
441/908 [00682] Etapa 2: Pó fino de NaOH (4,08 mg, 0,1 mmol), ácido (R)-2amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico (12,1 mg, 0,102 mmol) foram colocados em um frasco de 8 mL, adicionou-se Etanol ( 1 mL), lavou-se com argônio e sonicado por 10 min. A mistura bem agitada adicionou-se solução de 6,6’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído) (10 mg, 0,01 mmol) em DCM (0,25 mL) de uma vez e agitado temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi adicionada NaBH(OAc)3 (21,6 mg, 0,102 mmol) de uma vez seguida por AcOH (20 uL), sonicada para misturar bem e agitada a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -bromo-2-((5 (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.04 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 7.04 (m, 2H), 5.64 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.56 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 1185.1, encontrado: 1187.3
Exemplo 41: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico) (ou ácido (2S^’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’ (diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil) piridin-3-il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxi-2-metilpropanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 447/964
442 / 908
Figure BR102018007822A2_D0310
[00683] Ácido (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.04 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.64 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.56 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 1185.1, encontrado: 1187.3.
Exemplo 42: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil) piridin-3-il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 448/964
443/908
Figure BR102018007822A2_D0311
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) foi sintetizado procedimento seguinte apresentado no Exemplo 40. RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 12.33 (s, 2H), 9.05 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 4H), 8.67 (s, 4H), 8.47 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 22.6 Hz, 6H), 5.47 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 4.12 (s, 8H), 3.94 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 6H), 1.99 (s, 6H).. LC/MS calculado para (M+H)+: 1185.1, encontrado: 1187.3.
Exemplo 43: Ácido (2R^’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) (ou (2R, 2 ' R)2,2’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))) bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxi-2-metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0312
[00685] Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 449/964
444 / 908 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, metanol-í/4) δ 7.83 (s, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 4.04 (d, J = 2.2 Hz, 7H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.58 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 787.2, encontrado: 788.3.
Exemplo 44: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) (ou ácido (2S,2’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0313
diil)bis(metileno))bis(oxi)) ido bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, metanol-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.24 - 4.10 (m, 4H), 4.02 (d, J = 14.9 Hz, 8H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H), 1.56 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 787.2, encontrado: 788.0.
Exemplo 45: (2S,2,S)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxi-2-metilpropanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 450/964
445/908
Figure BR102018007822A2_D0314
[00687] Ácido (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. LC/MS calculado para (M+H)+: 875.1, encontrado: 877.1.
Exemplo 46: Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeiiil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0315
[00688] Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. LC/MS calculado para(M+H)+: 875.1, encontrado: 877.1.
Exemplo 47: Ácido (2S,2’S, 4R, 4’R)-l,l’-(((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(4-hidroxipiperidina-2-carboxílico) (ou ácido (2S,2’S,4R,4’R)-l,l’-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(ido 4-hidroxipiperidina-2-carboxílico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 451/964
446/908
Figure BR102018007822A2_D0316
[00689] (2S,2’S, 4R, 4’R)-1,1’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))O ido bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil)bis)(bis(metileno))bis(4-hidroxipiperidina-2-carboxílico) foi sintetizado depois do procedimento geral de aminação redutiva H. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.48 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = Ί.Ί, 1.3 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.52 - 4.21 (m, 4H), 4.02 (s, 6H), 3.93 - 3.39 (m, 4H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.85 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 8H), 1.88 - 1.15 (m, 5H). LC/MS calculado para (M+H)+: 839.3, encontrado: 839.5.
Exemplo 48: Ácido (2S,2’S,4S,4’S)-l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico) (ou ácido (2S,2’S, 4S, 4’S)-l,l’-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(4hidroxipirrolidina-2-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0317
Figure BR102018007822A2_D0318
[00690] Ácido (2S,2’S,4S,4’S)-l,r-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz,
Metanol-J4) δ 7.87 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.56 - 4.25 (m, 8H), 4.06 (s, 6H), 3.56
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 452/964
447/908 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J = 13.9, 10.9, 4.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.09 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 811.2, encontrado: 812.2.
Exemplo 49: Ácido (3R3’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R,3’R)-4,4’(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
HO'
OH [00691] Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 12.34 (s, 2H), 8.62 (s, 4H), 7.95 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.94 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 4H), 2.02 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 787.3, encontrado: 787.2.
Exemplo 50: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico) (ou ácido (2S,2’S)-2,2(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxipropanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 453/964
448/908
Figure BR102018007822A2_D0319
[00692] Ácido (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxipropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 7.90 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 4H), 3.72 (d, J= 19.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 759.3, encontrado: 759.2.
Exemplo 51: Ácido (2S^’S3R3’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (2S,2’S, 3R,3’R)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0320
[00693] Ácido (2S,2’S,3R,3’R)-2,2’-((((((2,2-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, DMSO-A) δ 7.92 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 22 Hz, 4H), 3.98 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 3.90 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 787.2, encontrado: 787.2.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 454/964
449/908
Exemplo 52: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(2-(2H-tetrazol-5-il)etan-l-ol) (ou ácido 2,2’-(((6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-(2H-tetrazol-5il)etan-l-ol))
Figure BR102018007822A2_D0321
[00694] 2,2’-((((((2,2’-dimetíl-[l,r-bifenil]-3,3’-dül)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(2-(2H- tetrazol-5-il)etan-l-ol) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, metanol-^) δ 7.74 (s, 2H), 7.45 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = Ί.Ί, 1.4
Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 4.10 (d, J = 5.8
Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.07 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 807.3, encontrado: 807.2.
Exemplo 53: Ácido (2S^’S)-l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(piperidina-2-carboxílico)
Figure BR102018007822A2_D0322
[00695] (2S,2’S)-l,r-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis O ácido (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 455/964
450/908 il)metoxi)-4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(piperidina-2-carboxílico) foi sintetizado depois do procedimento mostrado no Exemplo 40. LC/MS calculado para (M+H)+: 1009.3, encontrado: 1009.6.
Exemplo 54: Ácido (3R3’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R3R’)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0323
Figure BR102018007822A2_D0324
[00696] Etapa-1: A uma mistura de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -bromo-2-metoxinicotinaldeído) (100 mg, 0,15 mmol) ácido ciclopropilborânico (51,4 mg, 0,59 mmol), fosfato de potássio (140,4 mg, 1,04 mmol) e triciclo-hexilfosfina (33,5 mg, 0,12 mmol) em tolueno (5 mL) e água (0,25 mL) sob atmosfera de nitrogênio adicionouse acetato de paládio (6,4 mg, 0,06 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 3 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura extraída com EtOAc (2 x 15 mL), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos sobre MgSO4 e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna (10% EtOAc em hexanos) proporcionou o composto desejado 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-ciclopropil-2-metoxinicotinaldeído). RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.18 (s, 2H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.49 (dd,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 456/964
451/908
J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 1.95 (ttd, J = 8.4, 5.3, 0.7 Hz, 2H), 0.92 0.80 (m, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 4H).
[00697] Etapa-2: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.47 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.27 (dq, J = 9.7, 3.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.01 (s, 7H), 3.16 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.97 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 4H), 0.69 - 0.51 (m, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+: 799.4, encontrado: 799.2.
Exemplo 55: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
HO'
OH [00698] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.27 (dq, J = 9.7, 3.3 Hz, 2H), 4.12 (s,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 457/964
452/908
4Η), 4.01 (s, 6H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H),
2.95 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.97 (tq, J = 10.4, 5.1 Hz, 2H), 0.87 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 4H), 0.75 - 0.45 (m, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+: 799.4, encontrado: 799.2.
Exemplo 56: Ácido (S)-4-(((5-ciclopropil-6-((3’-(((3-ciclopropil-5-((((S)-4etoxi-2-hidroxi-4-oxobutila)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-
3-hidroxibutanoico]
HO' [00699] Ácido (S)-4-(((5-ciclopropil-6-((3’-(((3-ciclopropil-5-((((S)-4etoxi-2-hidroxi-4-oxobutil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico foi isolado como subproduto do Exemplo 55. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.47 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.28 (dp, J = 9.6, 2.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 4.01 (s, 6H), 3.15 (ddd, J = 12.9, 10.0, 3.0 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 1.97 (ddt, J = 12.6, 9.5, 4.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 4H), 0.67 - 0.53 (m, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+: 827.4, encontrado: 827.2.
Exemplo-57: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno)bis)(oxi)bis(5-cloro-2-((3-(metilsulfonil)benzil)oxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 458/964
453/908 [00700]
Figure BR102018007822A2_D0325
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3-(metilsulfonil)benzil)oxi)-4,l fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento mostrado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.14 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 18.1, 7.8 Hz, 4H), 7.67 (t, J =
7.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H), 5.33 (d, J = 27.2 Hz, 8H), 4.34 - 4.17 (m, 4H), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.02 (s, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.48 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 1093.3, encontrado: 1093.2.
Exemplo 58: Ácido (2S,2’S,4S,4’S)-l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico)
Figure BR102018007822A2_D0326
[00701] Ácido (2S,2’S,4S,4’S)-l,r-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)4,1 -fenileno))bis(metileno))bis(4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico) foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 459/964
454/908 sintetizado a seguir o procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-da) δ 8.98 - 8.85 (m, 4H), 8.31 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.45 - 5.12 (m, 10H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 4.32 (td, J = 8.6, 7.4, 4.3 Hz, 4H), 3.57 - 3.14 (m, 4H), 2.57 (d, J = 10.7 Hz, 0H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 7.8 Hz, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 1013.3, encontrado: 1013.4.
Exemplo 59: Ácido (2S^’S)-l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azetidina-2-carboxílico) (ou ácido (2S,2’S)-l,l’-((6,6’ (((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-
2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azetidina-2-carboxílico)) [00702]
Figure BR102018007822A2_D0327
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-2-carboxílico) foi sintetizado depois do procedimento mostrado no Exemplo 40. LC/MS calculada para (M+H)+: 841.6, encontrado: 841.2.
Exemplo 60: Ácido (S)-l-((6-((3’-(((3-bromo-5-(((S)-2-carboxiazetidin-lil)metil)-6-metoxipiridina-2-il)oxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil) azetidina-2-carboxílico
Figure BR102018007822A2_D0328
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 460/964
455/908 [00703] Ácido (S)-l-((6-((3’-(((3-bromo-5-(((S)-2-carboxiazetidin-lil)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)azetidin-2-carboxílico foi isolado como produto secundário de Exemplo 59. LC/MS calculado para (M+H)+: 719.3, encontrado: 719.0.
Exemplo 61: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) (ou ácido (2S,2’S)-2,2(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-
Figure BR102018007822A2_D0329
(metileno))bis(oxi)) ido bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bi s(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 2.3 Hz, 4H),
3.96 (s, 6H), 3.46 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 10H), 2.96 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.09 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 883.4, encontrado: 883.3.
Exemplo 62: Ácido 5,5’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-4-carboxílico) (ou ácido 5,5’-((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-63-diil))bis(metileno))-bis(4,5,6,7Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 461/964
456/908 tetra-hidro-lH-imidazo [4,5-c]piridina-4-carboxflico))
Figure BR102018007822A2_D0330
[00705] Ácido 5,5’-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(4,5,6,7-tetra-hidro-ÍH-imidazo[4,5-c]piridina-4-carboxílico) foi sintetizado depois do procedimento no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 6H), 3.46 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 10H),
2.96 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.09 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 883.4, encontrado: 883.3.
Exemplo 63: 5,5’-(((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(metileno))bis(isoxazol-3-ol) (ou 5,5’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(isoxazol-3-ol))
Figure BR102018007822A2_D0331
[00706] 5,5’-(((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(metileno))bis(isoxazol-3-ol) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. RMN 'H (400 MHz, Metanol -cU) δ 7.78 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 462/964
457/908
Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.35 (s, 4H), 4.17 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 777.2, encontrado: 779.9.
Exemplo 64: Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxi-2-metilpropanoico) (ou ácido (2R,2’R)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)))bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0332
[00707] (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)) ácido bis(5-ciclopropil-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado depois do procedimento apresentado no Exemplo 40. LC/MS calculado para (M+H)+: 799.4, encontrado: 799.2.
Exemplo 65:1,1 ’ -(((((2,2 ’-dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azetidina-
2-carboxamida) (ou l,l’-((6,6’-((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-2-carboxamida))
Figure BR102018007822A2_D0333
[00708] l,r-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2 (metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azetidina-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 463/964
458/908 carboxamida) foi sintetizado seguindo o processo de aminação redutiva H. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.78 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 5.07 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.15 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 6H),
3.97 (td, J= 9.6, 3.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.50 (dq, J= 11.5, 9.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H). LC/MS calculado para (M+H)+: 749.3, encontrado: 749.2.
Exemplo 66: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico).
Figure BR102018007822A2_D0334
[00709] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 12 depois do procedimento de aminação redutiva C utilizando cianoborohidreto de sódio como agente redutor. purificado via HPLC prep (5-95% de acetonitrila em água, tampão de ácido trifluoroacético a 0,1%). RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 16.2, 2.0 Hz, 4H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.30 - 4.15 (m, 6H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C52H50CI2N6O10: 989.3; encontrado: 989.3.
Exemplo 67: Ácido (S)-4-((4-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3-il)metoxi)-5-cloro-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 464/964
459/908 hidroxibenzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0335
[00710] O composto do título foi isolado como um subproduto da síntese do Exemplo 66. RMN Ή (400 MHz, Metanol -cU) δ 8.95 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 3.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.34 - 4.06 (m, 6H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 4.7, 3.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 8.8 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
C45H46CI2N4O10: 873.3; encontrado: 873.4.
Exemplo 68: 5,5’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((2-hidroxietil)ammo)metil)-3,l- fenileno))bis(oxi)) bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2, 2’-dimetil-[l,l’-bifeml]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(((2-hidroxietil)aimno)metil)-
5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0336
[00711] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário depois do procedimento de aminação redutiva C utilizando cianoboro
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 465/964
460/908 hidreto de sódio como agente redutor. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-í/3) δ 8.93 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 4H), 8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 4H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H),
6.95 (s, 2H), 5.29 (s, 8H), 4.19 (s, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.06 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para CtsILtóChNeOe: 873.3; encontrado: 873.4.
Exemplo 69: 5-((4-Cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3’-((4-(((2hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metila)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0337
[00712] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 26 utilizando procedimento de aminação redutiva C. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.31 (td, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (ddd, J = 7.7, 6.3, 1.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.30 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 4H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C41H43CIN4O5: 707.3; encontrado: 707.2.
Exemplo 70: N,N’-(((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-2,l-diil))diacetamida
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 466/964
461/908
Figure BR102018007822A2_D0338
[00713] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 12 depois do procedimento de aminação redutiva C utilizando cianoborohidreto de sódio como o único agente redutor. RMN 'H RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8.94 (dd, J = 15.8, 2.0 Hz, 4H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.5 Hz, 8H), 4.15 (s, 4H), 3.34 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.10 (s, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.85 (s, 6H). LCMSESI+ (m/z)'. [M+H]+ calculado para C52H52CI2N8O6: 955.3; encontrado:
955.4
Exemplo 71: 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-4-(((2-hidroxietil)amino)metil) fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil) aimno)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0339
[00714] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 12 depois do procedimento de aminação redutiva C utilizando cianoborohidreto de sódio como o único agente redutor. RMN 'H RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-da) δ 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.29 (d, J
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 467/964
462/908 = 11.4 Hz, 6H), 4.18 (d, J = 14.1 Hz, 4H), 3.75 (dt, J = 22.9, 5.1 Hz, 4H), 3.10 (d, J = 12.9 Hz, 4H), 2.07 (d, J = 7.7 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C41H42CI2N4O5: 741.3; encontrado: 741.2.
Exemplo 72: 33,-bis(((5-(((2-hidroxietil)aimno)metil)-6-metoxipiridin-2il)oxi)metil)-2’-metil-[l,l-bifenil]-2-carbonitrila
HO' [00715]
O composto do título foi preparado a partir do Intermediário após a operação geral de aminação redutiva E. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 21.1, 8.0 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 4.16 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 3.83 - 3.70 (m, 6H), 3.15 - 3.07 (m, 5H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H39N5O6: 614.3; encontrado: 614.3.
Exemplo 73: 5,5’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((3-hidroxipropil)ammo)metil)-3,l- fenileno))bis (oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2, 2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(((3-hidroxipropil) amino)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
ΌΗ
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 468/964
463/908 [00716] 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-formil-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis(metileno)) dinicotinonitrila (Intermediário 12, 500 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF e metanol (2:1) em 12 mL e depois boro-hidreto de sódio (48 mg, 0,001 mol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, extinta pela adição de água e depois extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Mg2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 5,5’-((((((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno)))bis(oxi)bis(4-cloro-6(hidroximetil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila.
[00717] A uma solução de 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-(hidroximetil)-3,1 fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (2,4 mmol) em diclorometano (5 mL), mantida a 0°C, adicionou-se cloreto de metanossulfonila ( 4,8 mmol) ao longo de um período de 10 min. Mistura aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação e foi sucessivamente lavada com água e diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para obter ((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno)dimetanossulfonato.
[00718] A uma solução de ((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno)dimetanossulfonato (752 mg, 1,36 mmol) em DMF adicionou-se 3-aminopropan-l-ol (1,6 g, 5,4 mmol) sob atmosfera de argônio e agitou-se em temperatura ambiente por 1 hora e purificou-se via HPLC prep (5-95% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 4H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (d,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 469/964
464/908
J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 31.2, 3.2 Hz, 8H), 4.20 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para CsoHsoCliNeOe: 901.3; encontrado: 901.4.
Exemplo 74: Ácido (3S3’S)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))dibutírico
Ácido ((3S,3’S)-33’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))-dibutírico)
Figure BR102018007822A2_D0340
[00719] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv) e cianoboro-hidreto de sódio (9 equiv) foram adicionados sequencialmente a uma mistura agitada de 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxinicotinaldeído) e ácido (S)-3-aminobutanoico (15 equiv) em N,N-dimetilformamida (40 mL por mmol de substrato) e ácido acético (7 mL por mmol de substrato) em temperatura ambiente. Após 15 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar (3S,3’S)-3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dibutírico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 6H), 3.64 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.3, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LRMS: 755.2.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 470/964
465/908
Exemplo 75: Ácido (lR,l’R,2R,2’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]33’-diil))bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-63diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-l-carboxílico) (ou (ácido lR,l’R^R^’R)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’bis(ciclopentano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0341
[00720] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 equiv) a uma mistura agitada de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno) bis)(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e ácido (l/?,2/?)-2aminociclopentano-l-carboxílico (15 equiv) em dimetilssulfóxido (100 mL por mmol de substrato) e ácido acético (20 mL por mmol substrato) em temperatura ambiente. Após 60 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (lR,rR,2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)))bis(azanodiil)) bis(ciclopentano-l-carboxílico). RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 9.4, 7.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.02 - 1.67 (m, 8H); LRMS: 807.2.
Exemplo 76: Ácido 2,2’-((((((2,2’-diinetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(metilazanodiil))diacético (ou ácido 2,2’-(((6,6’(((2,2’-dimetil)-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 471/964
466/908 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis)(metilazanodiil))diacético
Figure BR102018007822A2_D0342
[00721] Ácido
2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(metilazanodiil))diacético foi sintetizado de um modo semelhante ao Procedimento D utilizando sarcosina em vez de ácido (1R,2R)~ 2-aminociclopentano-l-carboxílico e com temperatura de reação de 60°C. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.86 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.35 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 4.04 (s, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.10 (s, 6H); LRMS: 727.3.
Exemplo 77: Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2,2-dimetilpropanoico) (ou ácido 3,3’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)) bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2,2dimetilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0343
[00722] Ácido 3,3’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(2,2-dimetilpropanoico) de um modo semelhante ao Procedimento D utilizando ácido 3-amino-2,2-dimetilpropanoico em vez do ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-1-carboxílico. RMN 'H (400 MHz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 472/964
467/908
Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 4.07 (s, 6H), 3.09 (s, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.29 (s, 12H); LRMS: 783.3.
Exemplo 78: l,l’-((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-(carboximetil)-N,Ndimetilmetanaminio) (ou l,l’-(6,6’-(((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N(carboximetil)-N,N-dimetilmetanammio))
Figure BR102018007822A2_D0344
[00723] Iodometano (0,029 mL, 0,47 mmol) foi adicionado por meio de uma seringa a uma solução agitada de ácido 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3,3’-diil))bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(metilazanodiil))diacético (17 mg, 0,023 mmol) em sulfóxido de dimetila e solução aquosa de hidróxido de sódio (2,0 M, 0,47 mL) em temperatura ambiente. Após 30 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar l,r-((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N(carboximetil)-N,N-dimetilmetanamínio). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.87 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 4H), 4.67 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.24 (s, 12H), 2.10 (s, 6H). LRMS: 378.1 ([M]2+).
Exemplo 79: Ácido (lS,l’S^R^’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-l-carboxílico) (ou ácido
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 473/964
468/908 (lS,l’S^R^’R)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0345
[00724] Ácido (lS,l’S,2R,2’R)-2,2’-((((((2,2-dimetíl-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-1 -carboxílico) foi sintetizado utilizando o procedimento geral de aminação redutiva D utilizando ácido (IS, 2R)-2-aminociclopentano-l-carboxílico em vez do ácido (1R,2R)~ 2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.23 - 4.19 (m, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 2.26 - 1.64 (m, 12H), 2.09 (s, 6H); LRMS: 807.2.
Exemplo 80: Ácido (lS,l’S^S^’S)-2,2’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-l-carboxílico) (ou ácido (lS,l’S^S^’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno)bis)(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0346
[00725] Ácido (1S,1’S, 2R,2’R)-2,2’-((((((2,2-dimetíl-[l,r-bifenil]Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 474/964
469/908
3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-1 -carboxílico) foi sintetizado utilizando o procedimento geral de aminação redutiva D utilizando ácido (IS, 2R)-2-aminociclopentano-l-carboxílico em vez do ácido (1R,2R)~ 2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.54 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.30 (m, 8H); LRMS: 835.3.
Exemplo 81: Ácido (±)-(lR,l’R^S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-l-carboxílico) (ou ácido (lR,l’R,2S,2’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(ciclo-hexan-l-carboxílico)) e ácido (1S,1’R,2R,2’S)2,2’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclohexano-1-carboxílico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 475/964
470/908
OH
Figure BR102018007822A2_D0347
Figure BR102018007822A2_D0348
OH [00726] Uma mistura estereoisomérica de ácido (±)-(lR,l’R,2S,2’S)2,2’ -((((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclohexano-1-carboxílico) e ácido (lS,l’R,2R,2’S)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno)))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-1 -carboxílico) foi sintetizado utilizando um procedimento de aminação redutiva geral D utilizando ácido (+)-(lR,2S)-2-aminociclohexano-l-carboxílico em vez do ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-1-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.21 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.18 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.70
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 476/964
471/908
1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.20 (m, 4H); LRMS: 835.3.
Exemplo 82: Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-metilbutanoico) (ou ácido 3,3’(((6,6’-((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3metilbutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0349
[00727] Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-metilbutanoico) foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D utilizando ácido 3amino-3-metilbutanoico em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-lcarboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.14 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (s, 12H); LRMS: 783.3.
Exemplo 83: 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(N,N-dimetilpropanamida) (ou 2,2’-(((6,6’-((( 2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N,N-dimetilpropanamida))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 477/964
472/908
Figure BR102018007822A2_D0350
[00728] 2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-(2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N,N-dimetilpropanamida) utilizando o procedimento geral de aminação redutiva D utilizando cloridrato de (+)-2amino-N,N-dimetilpropanamida (15 equiv) e N,N-di-isopropiletilamina (17 equiv) em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 4.03 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 0.7 Hz, 6H), 2.92 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LRMS: 781.3.
Exemplo 84: Ácido 4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(2,2-difluoro-3-hidroxibutanoico) (ou ácido 4,4’-(((6,6’(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diii)bis(metileno))bis(oxi))bis(2 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)))bis(azanodiil))bis(2,2-difluoro-3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0351
(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(2,2-difluoro-3-hidroxibutanoico) foi sintetizado utilizando um procedimento geral de aminação redutiva C utilizando trifluoroacetato de 3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 478/964
473/908 carboxi-3,3-difluoro-2-hidroxipropan-l-aminio (5 equiv) e trietilamina (10 equiv) em vez de ácido (S)-3-aminobutanoico e utilizando 6,6’-(((2,2’dimetil)- [ 1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxinicotinaldeído) em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil)-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.49 (s, 4H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.03 (s, 6H), 3.33 - 3.19 (m, 4H), 2.05 (S, 6H); LRMS: 791.1.
Exemplo 85: Ácido 33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(biciclo[l.l.l]pentano-l-carboxílico) (ou ácido 3,3’-((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(biciclo[l.l.l]pentano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0352
Figure BR102018007822A2_D0353
Cl [00730] Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,8 mL) a uma solução agitada de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[l.l.l]pentano-lcarboxílico (87,9 mg, 0,387 mmol) em diclorometano (2,0 mL) em temperatura ambiente. Após 25 min, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. 6,6’-(((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (15 mg, 0,026 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,135 mL, 0,774 mmol), N,Ndimetilformamida (1,5 mL) e ácido acético (0,2 mL) foram adicionados sequencialmente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (54,7, 0,258
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 479/964
474/908 mmol). Após 7 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido 3,3’-((((((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(biciclo [1.1.1 ]pentano-1 -carboxílico). RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.09 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 2.37 (s, 12H), 2.08 (s, 6H); LRMS: 803.1.
Exemplo 86: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-fenilacético) (ou ácido (2S,2’S)-2,2(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2 fenilacético))
Figure BR102018007822A2_D0354
[00731]
Uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (7,0 mg, 0,012 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada via seringa a uma mistura agitada de ácido (S)-2-amino-2-fenilacético (18,2 mg, 0,120 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio (0,120 mL, 0,120 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (25,5 mg, 0,120 mmol). Após 40 min, a mistura resultante foi aquecida a 85°C. Após 180 min, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 480/964
475/908 trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (2S,2’S)-2,2’((((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-fenilacético).
RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (s, 2H), 7.47 (s, 14H), 7.23 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 4.12 (d, J =
15.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.08 (s, 6H); LRMS: 851.0.
Exemplo 87: Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(oxetano-3-carboxílico) (ou ácido 3,3’-(((6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(oxetano-3 carboxílico)) [00732]
Figure BR102018007822A2_D0355
(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(oxetano-3-carboxílico) utilizando procedimento de aminação redutiva geral C utilizando ácido 3-aminooxetano-3-carboxílico (6 equiv) e trietilamina (10 equiv) em vez do ácido (S)-3-aminobutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.83 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz,
4H), 4.78 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 2.08 (s, 6H); LRMS:
805.2 ([M+Na]+).
Exemplo 88: (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(N-metilpropanamida) (ou (2R,2’R)-2,2’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 481/964
476/908 (((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N metilpropanamida))
Figure BR102018007822A2_D0356
[00733] (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-Dimetíl-[l,r-bifeml]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil)bis)(bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N-metilpropanamida) foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D utilizando cloridrato de (S)-2-amino-N-metilpropanamida (15 equiv) e N,N-di-isopropiletilamina (17 equiv) em vez do ácido (1/?,2/?)-2-aminociclopentano-1-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.08 (d, J = 3.4 Hz, 4H),
4.05 (s, 6H), 3.82 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.50 (d, J =
7.0 Hz, 6H); LRMS: 753.3.
Exemplo 89: 2,2’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))(2R,2’R)-propionato de dimetila (ou 2,2’-(((6,6’-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-(2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropionato) de (2R,2’R)-dimetila
Figure BR102018007822A2_D0357
[00734] (2R,2’R)-dipropionato de 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 482/964
ΔΠΊ / 908
3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiila)) utilizando procedimento de aminação redutiva geral C usando D-alaninato cloridrato de metila (12,5 equiv) e N,Ndi-isopropiletilamina (20 equiv) em vez do ácido (S)-3-aminobutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.18 (s, 4H),
4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.58 (d, J =
7.2 Hz, 6H); LRMS: 755.3.
Exemplo 90: Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))dipropiônico (ou ácido (2R,2’R)-2,2’-(((6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropiônico)
Figure BR102018007822A2_D0358
[00735] Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 0,55 mL) através de uma seringa a uma solução agitada de 2,2’-((((((2,2-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))(2R,2’R)-dipropionato (17 mg, 0,023 mmol) em sulfóxido de dimetila em temperatura ambiente. Após 120 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 '-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropiônico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.88 (q, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 483/964
478/908
7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 6H); LRMS: 727.1.
Exemplo 91: Ácido l,l’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopropano- 1-carboxflico) (ou ácido 1,1’(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis (ciclopropano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0359
[00736] Ácido l,r-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(ciclopropano-l- carboxílico) como no Exemplo 89, utilizando 1-aminociclopropano-l-carboxilato de metila (12,5 equiv) em vez de D-alaninato cloridrato de metila (12,5 equiv) e N,N-di-isopropiletilamina (20 equiv). RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.62 - 1.45 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 4H); LRMS: 749.3 ([M-H]-).
Exemplo 92: Ácido (S)-4-((4-((4’-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)-2^’-dimetil-3”-nitro-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0360
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 484/964
479/908 [00737] Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2,2 ’ -dimetil-3”-nitro- [ 1, Γ: 3 ’, Γ’-terfenil] -3 -il)metoxi)-5 -cloro2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D utilizando
5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3”-nitro-4”)-(2-oxoetoxi)-[l,r:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2metoxinicotinaldeído) e utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico em vez de ácido (1R,2R) 2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 12.6, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 3.06 2.92 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); LRMS: 868.3.
Exemplo 93: (4-((4’-(2-(((S)-l-carboxietil)aimno)etoxi)-2,2’-dmietil-3”nitro-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)-L-alanina
Figure BR102018007822A2_D0361
Figure BR102018007822A2_D0362
[00738] (4-((4’-(2-(((S)-l-carboxietil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-3”nitro-[l, 1 ’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)-L-alanina foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D usando 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-nitro-4”-(2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 485/964
480/908 oxoetoxi)-[l ,Γ :3’, l”-terfenil]-3-ilo)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5 -cloro-2-metoxinicotinaldeído) e usando L-alanina em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-lcarboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J =
7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.54 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 3H), 4.01 (d, J =
7.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS: 808.3.
Exemplo 94: Ácido (S)-4-((4-((4’-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)-2^’-dimetil-3”-(trifluorometil)-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil) amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0363
hidroxipropil)amino)etoxi)-2,2’ -dimetil-3”-( trifluorometil)- [1, Γ :3 ’, 1”terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral D usando 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3”-(trifluormetil)-4”-(2oxoetoxi)-[l ,Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 486/964
481/908 utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico em vez de ácido (lR,2R)-2aminociclopentano-1 -carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.06 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.26 -4.17 (m, 3H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LRMS: 891.2.
Exemplo 95: (4-((4”-(2-(((S)-l-carboxietil)amino)etoxi)-2^’-dimetil-3”(trifluorometil)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)-L-alanina
COoH
HO
NC [00740] (4-((4’-(2-(((S)-l-Carboxietil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-3”(trifluorometil)- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil] -3 -il)metoxi)-5-cloro-2-((5 -cianopiridin-3 il)metoxi)benzil)-L-alanina foi sintetizado utilizando o procedimento geral de aminação redutiva D usando 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3”-(trifluorometil)4”-(2-oxoetoxi)-[l, 1 ’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,rbifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e utilizando L-alanina em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-lcarboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.06 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 5.33 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.16 (m, 3H), 4.01 (q, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 487/964
482/908
7.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.65 (d, J =
7.2 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LRMS: 831.3.
Exemplo 96: Ácido 2-(((6-((3’-(((5-(aminometil)-3-cloro-6-metoxipiridin-
2-il)oxi)metil)-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2metoxipiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0364
[00741] Adicionou-se trifluorometanossulfonato de trimetilssilila (0,037 mL, 0,21 mmol) via seringa a uma mistura agitada de ácido 2-amino2-metilpropanoico (18,6 mg, 0,181 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,052 mL, 0,30 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) em temperatura ambiente. Após 50 min, 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (7,0 mg, 0,012 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 30 segundos e deixada resfriar até a temperatura ambiente. Após 10 min, ácido acético (0,15 mL), cianoboro-hidreto de sódio (6,81 mg, 0,108 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (23,0 mg, 0,108 mmol) foram adicionados sequencialmente. Após 90 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar 2-(((6-((3 ’-(((5(aminometil)-3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)- Ido 2metilpropanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); LRMS: 755.3.
Exemplo 97: Ácido 2,2’-((((((2,2’-diinetil-[l,l’-bifenil]-3,3’
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 488/964
483/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-metilpropanoico) (ou ácido 2,2’ (((6,6’-((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2 metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0365
[00742] Ácido
2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-metilpropanoico) foi sintetizado como descrito no Exemplo 89, utilizando cloridrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metila em vez de D-alaninato cloridrato de metila. RMN 'H (400 MHz,
Metanol-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 2.08 (s, 6H),
1.60 (s, 12H); LRMS: 755.2.
Exemplo 98: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropiônico (ou ácido (2S,2’S)-2,2’(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]—3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropiônico)
Figure BR102018007822A2_D0366
[00743] Ácido (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 489/964
484/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-dino))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropiônico foi sintetizado como mostrado no Exemplo 89 usando cloridrato de L-alaninato de metila em vez de Dalaninato cloridrato de metila. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 6H); LRMS: 727.0.
Exemplo 99: Ácido (2R,2,R)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))-dibutírico (ou ácido (2R,2’R)-2,2’(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dibutírico)
Figure BR102018007822A2_D0367
[00744] Ácido (2R,2’R)-2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))-dibutírico foi sintetizado utilizando procedimento geral de aminação redutiva D usando ácido (R)-2aminobutanoico em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-l -carboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.14 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LRMS: 755.2.
Exemplo 100: 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))(2S,2’S)-propionato de dimetila (ou (2S,2’S)-2,2’-(((6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 490/964
485/908 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropionato) de dimetila
Figure BR102018007822A2_D0368
[00745] 2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’-diü)bis(metíleno))bis (oxi))bis(5-cloro-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) (2S,2’S)-propionato de dimetila foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral C usando cloridrato de L-alaninato de metila em vez de D-alaninato de metila cloridrato. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.12 - 3.97 (m, 6H), 4.08 (s, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 6H); LRMS: 755.2.
Exemplo 101: (2S,2,S)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropanamida
Figure BR102018007822A2_D0369
[00746] (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-Dimetíl-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil)bis)(bis(metileno))bis(azanodiil))dipropanamida foi sintetizada utilizando procedimento geral de aminação redutiva D usando cloridrato de (S)-2amino-propanamida (15 equiv) e N,N-di-isopropiletilamina (17 equiv) em vez do ácido (17?,27?)-2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz,
Metanol-d4) δ 7.76 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 491/964
486/908
7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.04 (s, 10H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LRMS: 725.3.
Exemplo 102: (S)-((6-((4-(4’-(2-((2-hidroxietil)ammo)etoxi)-2-metil-[l,l’ bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-metoxipiridin-3 il)metil)glicina
Figure BR102018007822A2_D0370
[00747] Adicionou-se tetrafluoroborato de lítio (38,4 mg, 0,410 mmol) a uma solução agitada de (S)-((6-((4-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-metoxipiridin-3il)metil)glicinato de íerc-butila (28 mg, 0,041 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) e água (0,1 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 60°C. Após 65 min, a mistura reacional foi aquecida a 79°C. Após 75 min, a mistura reacional foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente.
Dimetilssulfóxido (0,5 mL), etanolamina (0,025 mL, 0,41 mmol), N,N-di isopropiletilamina (0,071 mL, 0,41 mmol) e ácido acético (0,15 mL) foram adicionados sequencialmente. Após 15 min, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (212 mg, 0,41 mmol). Após 30 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar (S)-((6-((4-(4’-(2-((2hidroxietila))amino)etoxi)-2-metil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- lH-inden l-il)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicinato de terc-butila, que foi imediatamente dissolvido em sulfóxido de dimetila (1,5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente e foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 0,5 mL). Após 30 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (0,1 mL). A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 492/964
487/908 acetonitrila/água) para proporcionar (S)-((6-((4-(4’-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)glicina. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.01 (m, 5H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.53 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 1H); LRMS: 620.2 ([M+Na]+).
Exemplo 103: Ácido (S)-4-((2-((3’-((S)-l-((5-(((carboximetil)amino)metil)-
6- metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-2’-metil-[l,l’bifenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0371
[00748] Ácido (S)-4-((2-((3’-((S)-l-((5-((Carboximetil)amino)metil)-6metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro- lH-inden-4-il)-2’ -metil-[l, 1 ’ -bifenil]-4il)oxi)etil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de um modo semelhante ao Exemplo 102 utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico em vez de etanolamina. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 - 6.96 (m, 9H), 6.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.42 (m, 8H), 2.25 - 2.06 (m, 1H); LRMS: 656.2.
Exemplo 104: Ácido (2R,2,R,3S,3’S)-2,2,-((((2,2’-dimetil-[ Ι,Γ-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno)))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(pirrolidina-3-carboxílico) (ou ácido (2R,2’R, 3S,3’S)-2,2’-(6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(pirrolidina-3-carboxílico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 493/964
488/908
Exemplo
Figure BR102018007822A2_D0372
3S)-3((alilaxi)carbonil)pirrolidin-2-il)-3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)
2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidina-3-carboxílico o
Figure BR102018007822A2_D0373
Figure BR102018007822A2_D0374
Figure BR102018007822A2_D0375
Figure BR102018007822A2_D0376
Figure BR102018007822A2_D0377
[00749] Etapa 1: Cloreto de 4-bromobutanoila (2,00 mL, 17,3 mmol) foi adicionado via seringa a uma mistura agitada de álcool alílico (2,94 mL,
43,2 mmol) e 2,6-lutidina (3,02 mL, 25,9 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) a 0°C e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 494/964
489/908 ambiente. Após 90 min, éter dietílico (250 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de cloreto de hidrogênio (2 x 150 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e água (100 mL) foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4-bromobutanoato de alila, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00750] Etapa 2: Uma mistura agitada de 4-bromobutanoato de alila (3,58 g, 17,3 mmol) e azida de sódio (1,69 g, 25,9 mmol) em sulfóxido de dimetila (30 mL) foi aquecida a 65°C. Após 20 h, a mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e adicionou-se éter dietílico (600 mL). Lavou-se a camada orgânica com água (2 x 500 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 5% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-azidobutanoato de alila.
[00751] Etapa 3: 4-azidobutanoato de alila (0,086 mL, 0,516 mmol) foi adicionado em gotas via seringa durante 2 min a uma solução de diisopropilamida de lítio (2,0 M em tetra-hidrofurano/heptano/etilbenzeno, 0,318 mL, 0,64 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) a -78°C. Após 40 min, uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis( 5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (100 mg, 0,172 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL). Após 40 min, uma mistura de ácido acético (0,5 mL) e tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etila (60 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (40 mL) e uma mistura de 1:1 de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (1:1 de v:v, 30 mL), foi seca em sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 2,2’-(((((2,2’-dimetil
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 495/964
490/908 [ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(hidroximetileno))bis(4-azidobutanoato) de dialila.
[00752] Etapa 4: Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (219 mg, 0,516 mmol) a uma solução agitada de 2,2’-(((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(hidroximetileno))bis(4-azidobutanoato) de dialila (158 mg, 0,172 mmol) em diclorometano (2,0 mL) em temperatura ambiente. Após 150 min, solução aquosa de tiossulfato de sódio (1 Μ, 1 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e acetato de etila (60 mL) foram adicionados sequencialmente. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 30 mL), foi seca em sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 2,2’-(6,6’-(((2,2’-dimetil-[l, 1 ’-bifenil])-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinoil))bis(4-azidobutanoato) de dialila.
[00753] Etapa 5: Trifenilfosfina (99,2 mg, 0,378 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 2,2’-(6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinoil))bis(4azidobutanoato) de dialila (158 mg, 0,172 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e água (0,015 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 65°C. Após 50 min, a mistura reacional foi resfriada a 0°C por 5 min. Adicionou-se sequencialmente acetonitrila (6,0 mL) e ácido acético (0,4 mL). Após 5 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (365 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 14 h. Foi adicionado acetato de etila (80 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma mistura de água e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (5:1 v: v, 60 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 496/964
491/908 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila em hexanos, em seguida 0 a 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 2,2’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))(2R,2’R,3S,3’S)-bis(pirrolidina-3-carboxilato) de dialila como uma mistura de estereoisômeros em que a estereoquímica relativa dos substituintes vicinais em todos os anéis de pirrolidina era cis.
[00754] Etapa 6: Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (20 mg, 0,017 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2,2’-((((2,2’-dimetil-[l,lbifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))(2R,2’R, 3S,3’S)-bis(pirrolidina-3-carboxilato) de dialila (mistura de estereoisômeros em que a estereoquímica relativa dos substituintes vicinais em todos os anéis de pirrolidina foram cis, 143 mg, 0,172 mmol), trifenilfosfina (9,0 mg, 0,034 mmol) e pirrolidina (0,287 mL, 3,44 mmol)) em acetonitrila (5,0 mL) a 0°C. Após 24 min, a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 136 min, adicionou-se tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (60 mg, 0,051 mmol). Após 45 min, adicionou-se tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (60 mg, 0,051 mmol). Após 12 h, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. N,Ndimetilformamida (1,0 mL), água (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) foram adicionados sequencialmente e a mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (2R,2’R,3S,3’S)-2,2’-((((2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno)bis(oxi))bis(5 -cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(pirrolidina-3-carboxílico) como uma mistura de estereoisômeros em que a estereoquímica relativa dos substituintes vicinais em todos os anéis de pirrolidina era cis (RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.77 (s, H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 6H), 3.68 (dt, J = 11.6,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 497/964
492/908
7.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.46 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H); LRMS: 751.2) e ácido (2R,3S)-2-(6-((3’-(((5-((2R, 3S)-3((aliloxi)carbonil)pirrolidin-2-il)-3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidino-3carboxílico como uma mistura de estereoisômeros em que a estereoquímica relativa dos substituintes vicinais em todos os anéis de pirrolidina era cis. (RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.72 - 6.89 (m, 6H), 6.26 - 6.15 (m, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 6H), 4.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 3.97 (m, 7H), 3.80 - 3.38 (m, 6H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.09 (s, 6H); LRMS:
791.2).
Exemplo 106: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((2’^”-dimetil-[l,l’:3’,l”:3”,l”quaterfenil]-4,4’”-diil)bis(oxi))bis(etano-2,l-diil))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0378
[00755] 3-Bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,r-bifenila (50 mg,
0,132 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL), tratado com bis(pinacolato)diboro (54 mg, 0,211 mmol), Pd(dppf)C12-DCM (9,6 mg,
0,013 mmol) e acetato de potássio (38,8 mg, 0,395 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C durante 1,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 498/964
493/908 para proporcionar 2-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-il)-4,4,5,5tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano.
[00756] 3-Bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,r-bifenila (30 mg, 0,079 mmol) e 2-(4’ -(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-[l,r-bifenil]-3-il)-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (33 mg, 0,079 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano e H2O (1,8 mL, 5:1), adicionou-se carbonato de potássio (55 mg, 0,395 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (18 mg, 0,015 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C. Após 1 h, a mistura foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados mistura. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 4,4’”-bis(2,2dietoxietoxi)-2’ ,2-dimetil-1,1 ’: 3 ’, 1”:3”,Γ”- quaterfenil.
[00757] 4,4’”-bis(2,2-dietoxietoxi)-2’,2”-dimetil-l,r:3’,l”:3”,l”quaterfenila (21 mg, 0,035 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,8 mL). Foi adicionado ácido clorídrico a 37% (0,2 mL) em gotas à mistura. Após agitação em temperatura ambiente por 1 h, a reação foi extinta adicionando NaHCCh aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,2’-((2’,2 “-dimetil-[l,r:3’,l”:3’,r”-quaterfeml]-4,4”’diil)bis(oxi))diacetaldeído como o produto bruto.
[00758] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((2’,2”-dimetil-[ir:3’,l”:3”,l”quaterfenil]-4,4”’ -diil)bis(oxi))bis(etano-2,1 -diil))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) foi sintetizado a partir de 2,2’ -((2’,2”-dimetil[H’:3’,r':3’',l”-quaterfenil]-4,4’”-diil)bis(oxi))diacetaldeído e ácido (S)-4amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (m/z) 657.402 [M+H] +. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.17 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 499/964
494/908
Hz, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.45 - 2.23 (m,
4H), 1.90 (s, 6H).
Exemplo 107: Ácido (3R3’R)-4,4’-((((2’^”-dimetil-[ll’:3’,l”:3”,l”’quatrofenil]-4,4”’-diil)bis(oxi))bis(etano-2,l-diil))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0379
[00759]
Figure BR102018007822A2_D0380
quaterfenilo]-4,4’” -diil)bis(oxi))bis(etano-2,1 -diil))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) foi sintetizado a partir de 2,2’-((2’,2”-dimetil[ir:3’,l”:3”,l”-quaterfenil]-4,4”’-diil)bis(oxi))diacetaldeído e ácido (R)-4amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (rn/z) 657.329 [M+H] +. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ 7.38 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 1.90 (s, 6H).
Exemplo 108: (3S)-4-((4-((3-(3-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino) metil)-23-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0381
Figure BR102018007822A2_D0382
[00760] (7-bromo-2,3-di-hidrobenzo[b] [1,4]dioxin-2-il)metanol (sintetizado utilizando Ref. European Joumal of Medicinal Chemistry 120
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 500/964
495/908 (2016) 227e243) (100 mg, 0,408 mmol) e 2-(4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil[l,l’-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (275 mg, 0,53 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano e H2O(4,8 mL, 5:1), adicionou-se carbonato de potássio (282 mg, 2,04 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (94 mg, 0,082 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C. Após 1,5 h, a mistura foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados mistura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 5-((4-cloro-2-formil-5-((4-(3-(hidroximetil)-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila. [00761] 5-((4-cloro-2-formil-5-((4-(3-(hidroximetil)-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (140 mg, 251 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), adicionou-se periodinano de Dess-Martin (213 mg, 503 mmol). A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 40 min e depois filtrada através de um leito curto de Celite. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCOg aquoso saturado, seguido por tiossulfato de sódio aquoso. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4-cloro-2-formil-5((4-(3-formil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-6-il)-2metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila na forma bruta.
[00762] (3S)-4-((4-((3-(3-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil)amino) metil)-2,3-di-hidrobenzo [b] [ 1,4]dioxin-6-il)-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-2-formil-5-((4-(3-formil-2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4] dioxin-6-il)-2-metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (produto bruto usado) e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (m/z) 761.068 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 2H), 8.81 (s, 2H), 8.56
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 501/964
496/908 (s, 2H), 8.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.68- 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1H),4.13-4.02 (m, 6H), 3.12-2.72 (m, 6H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
Exemplo 109: Ácido (S)-4-(((6-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
O'
O'
o.
o.
.OH
HO'
O.
o.
,OH
O.
[00763] 3-Bromo-4’-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-l,r-bifenila (70 mg, 0,185 mmol) e 2-metoxi-6-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)benzil)oxi)nicotinaldeído (99 mg, 0,258 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano e H2O (2,4 mL, 5:1) adicionou-se carbonato de potássio (138 mg, 0,923 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (43 mg, 0,037 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C. Após 1 h, a mistura foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 6-((4’-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil[1 ,Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[00764] 6-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ :3, l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-metoxinicotinaldeído (41 mg, 0,074 mmol) foi dissolvido em
DMF/clorofórmio (2 mL, 1:1), adicionado palau'chlor (29 mg, 0,139 mmol) em uma porção. HC1 a 4 N em 1,4-dioxano (0,031 mL, 0,124 mmol) foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 502/964
497/908 adicionado em gotas. A conversão completa foi observada após 30 min de agitação em temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com EtOAc, lavada com NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 5-cloro-6-((4”(2, 2-dietoxietoxi)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2metoxinicotinaldeído.
[00765] 5-cloro-6-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)-2-metoxinicotinaldeído (35 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL). Foi adicionado ácido clorídrico a 37% (0,2 mL) em gotas à mistura. Após agitação em temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta adicionando NaHCCb aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 5-cloro-6-((2,2’-dimetil4”-(2-oxoetoxi)- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-metoxinicotinaldeído como o produto bruto.
[00766] Ácido (S)-4-(((6-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2,2 ’ -dimetil- [1,1:3’, 1 ”-terfenil] -3-il)metoxi)-5 -cloro-2metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado a partir de 5-cloro-6-((2,2’ -dimetil-4’ -(2-oxoetoxi)-[l, 1’ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2metoxinicotinaldeído (bruto) e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (m/z) 722.115 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 6.97 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 110: Ácido (R)-4-(((6-((4”-(2-(((R)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)-2^’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3-il)metoxi)Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 503/964
498/908
5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0383
Figure BR102018007822A2_D0384
[00767] Ácido (R)-4-(((6-((4”-(2-(((R)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2,2 ’ -dimetil- [1,1:3’, 1 ”-terfenil] -3-il)metoxi)-5 -cloro-2 metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado a partir de
5-cloro-6-((2,2’ -dimetil-4”-(2-oxoetoxi)- [1,1’ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2 metoxinicotinaldeído (bruto) e ácido (R)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (m/z) 722.066 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 6.96 (m, 9H), 5.59 (s, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 6.3 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 111: Ácido (S)-4-((4-((4’-(2-(((S)-3-carboxi-2liidroxipropil)amino)etoxi)-2”-fluoro-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3 hidroxibutanoico (ou ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2 liidroxipropil)amino)etoxi)-2”-fluoro-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzilo)amino)-3hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 504/964
499/908
Figure BR102018007822A2_D0385
Figure BR102018007822A2_D0386
Figure BR102018007822A2_D0387
[00768] Dissolveu-se 4-bromo-3-fluorofenol (200 mg, 1,05 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se 2-bromo-l,l-dietoxietano (495 mg, 2,5 mmol), seguido da adição de carbonato de césio (1,70 g). 5,25 mmol). A mistura foi aquecida a 85°C. Observou-se conversão completa limpa após 3 h, adicionouse EtOAc e água à mistura e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar l-bromo-4-(2,2dietoxietoxi)-2-fluorobenzeno.
[00769] l-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-2-fluorobenzeno (38 mg, 0,128 mmol) e 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila (25 mg, 0,041 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4dioxano e H2O(1,44 mL, 5:1), adicionou-se carbonato de potássio (22,7 mg, 0,164 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (9 mg, 0,008 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C. Após 1 h, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados mistura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando Hexanos/EtOAc como o eluente para
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 505/964
500/908 proporcionar 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2”-fluoro-2,2’-dimetil[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00770] 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2”-fluoro-2,2’-dimetil[1,Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)mcotinonitrila (18 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL). Foi adicionado ácido clorídrico a 37% (0,1 mL) em gotas à mistura. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 h, a reação foi extinta adicionando NaHCCb aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4cloro-5-((2’-fluoro-2,2 ’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)-[ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila na forma bruta.
[00771] Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2”-fluoro-2,2’-dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3 -il)metoxi)-5-cloro2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-5-((2’-fluoro-2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)[1 ,Γ:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (bruto) e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-ΊΕΑ. MS (m/z) 841.044 [M+H] +. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.02 (m, 7H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.81 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Exemplo 112: Ácido (S)-4-((4-((3’-(5-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)piridin-2-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 506/964
501/908
Figure BR102018007822A2_D0388
HíN^VY
Figure BR102018007822A2_D0389
Figure BR102018007822A2_D0390
[00772] Dissolveu-se 6-bromopiridin-3-ol (200 mg, 1,15 mmol) em DMF (2 mL), adicionou-se 2-bromo-l, 1-dietoxietano (566 mg, 2,87 mmol) e seguiu-se a adição de carbonato de césio (1,87 g, 5,75 mmol). A mistura foi aquecida a 85°C. Conversão completa limpa foi observada após 1 h. EtOAc e água foram adicionados mistura e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar 2-bromo-5-(2,2 dietoxietoxi)piridina.
[00773] 2-bromo-5-(2,2-dietoxietoxi)piridina (43 mg, 0,148 mmol) e 5((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) [l,r-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (30 mg, 0,049 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano e H2O(1,44 mL, 5:1), adicionou-se carbonato de potássio (27 mg, 0,197 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (11 mg, 0,01 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 85°C. Após 1 h, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados mistura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando Hexanos/EtOAc como o eluente para
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 507/964
502/908 proporcionar 5-((4-cloro-5-((3’-(5-(2,2-dietoxietoxi)piridina-2-il)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[00774] 5-((4-cloro-5-((3 ’ -(5-(2,2-dietoxietoxi)piridin-2-il)-2,2’ dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (15,9 mg, 0,023 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL). Foi adicionado ácido clorídrico a 37% (0,1 mL) em gotas à mistura. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 h, a reação foi extinta adicionando NaHCCb aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4cloro-5 -((2,2 ’ -dimetil-3 ’ -(5-(2-oxoetoxi)piridin-2-ilo)- [ 1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila na forma bruta.
[00775] Ácido (S)-4-((4-((3’-(5-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)piridin-2-il)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(5-(2-oxoetoxi)piridin-2-il)-[l,rbifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (em bruto) e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G como o sal bis-TFA. MS (rn/z) 824.129 [M+H] +. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 2H), 8.48 - 8.26 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.42 7.31 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.35 (dp, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
Exemplo 113: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 508/964
503/908 (((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0391
[00776] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 25 depois do processo de aminação redutiva G. RMN 1H (400 MHz, Metanol
d) δ 7.95 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.38 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.07 (s, 6H),
3.21 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J =
6.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H). MS (m/z) 876.890 (M+H)+.
Exemplo 114: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R,3’R)-4,
4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0392
[00777] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário depois do procedimento G de aminação redutiva utilizando ido (3R)-4amino-3-hidroxibutanoico em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico.
RMN Ή (400 MHz, Metanol-rí4) δ 7.94 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz,
2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.28 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20 (dd, J = 12.8,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 509/964
504/908
3.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 876.849 (M+H)+.
Exemplo 115: Ácido (2S,2,S)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(5-amino-5-oxopentanoico) (ou ácido (2S,2’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(5-amino-5-oxopentanoico))
Figure BR102018007822A2_D0393
[00778] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 25 depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando L-glutamina em vez do ácido (35)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-<74) δ 7.92 (s, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.23 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.16 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.93 3.87 (m, 2H), 2.63 - 2.50 (m, 4H), 2.31 - 2.04 (m, 10H). MS (m/z) 930.8887 (M+H)+.
Exemplo 116: 4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))-dibutanamida (ou 4,4’-(((6,6’-((2,2’-dimetil-[l,l ’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-63diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dibutanamida)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 510/964
505/908
Figure BR102018007822A2_D0394
[00779] O composto do título foi preparado a partir do Intermediário depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando cloridrato do ácido 4-aminobutanoico em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico.
RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.93 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 4.05 (s,
6H), 3.08 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.00
1.88 (m, 4H). MS (m/z) 842.933 (M+H)+.
Exemplo 117: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))- bis((4-amino-4-oxobutil) azanodiil))diacético (ou ácido 2,2’((6,6-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(nietileno))bis(oxi))bis(5bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis((4-amino-4-oxobutil) azanodiil))diacético) [00780] Ao Intermediário 25 (50 mg, 0,075 mmol) em cloreto de metileno (1,5 mL), foram adicionados 3 mL de solução de etanol contendo cloridrato do ácido 4-aminobutanoico (62 mg, 0,45 mmol) e hidróxido de potássio (25 mg, 0,45 mmol). A reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente antes de serem adicionados Na(OAc)3BH (156 mg, 0,75 mmol) e AcOH (45 mg, 0,75 mmol). A reação turva foi sonicada durante 1 min e agitada temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se mono-hidrato de ácido glioxálico (137 mg, 1,5 mmol) e agitou-se a reação durante mais 0,5 h antes de se adicionar mais Na(OAc)3BH (156 mg, 0,75 mmol). Após 1 h, a reação foi extinta com a adição de HC1 a 1M até a solução se purificar. A solução foi concentrada in vacuo, diluída com uma mistura de MeCN/H2O/DMF (1:1:1) e purificada por meio de HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando 9 mg do composto do título, após
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 511/964
506/908 liofilização como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.03 (s, 2H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.98 (s, 4H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (q, J= 6.6 Hz, 4H). MS (m/z) 958.931 (M+H)+.
Exemplo 118: N-(4-aimno-4-oxobutil)-N-((6-((3’-(((5-(((4-amino-4oxobutil)amino)metil)-3-bromo -6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-bromo-2-metoxipiridin-3 il)metila)glicina
Figure BR102018007822A2_D0395
[00781] Isolou-se 6 mg do composto do título como um subproduto do Exemplo 117. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),
7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 5.58 (s, 4H),
4.38 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.95 (d, J = 3.8 Hz, 2H),
3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 2.16 - 2.06 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H). MS (m/z) 900.996 (M+H)+.
Exemplo 119: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-5-metilpiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0396
[00782] Intermediário 25 (25 mg, 0,037 mmol), carbonato de potássio (20,6 mg, 0,15 mmol), trimetilboroxina (18,7 mg, 0,15 mmol) e [l,l’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (6 mg, 0,007 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (1 mL) e água (0,1 mL) em um frasco de dracmas. A suspensão foi aspergida com nitrogênio gasoso por 5 minutos,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 512/964
507/908 vedada e aquecida a 90 por 1 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi utilizado diretamente na etapa seguinte depois do procedimento de aminação redutiva G para proporcionar 6 mg do composto do título como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-A) δ 7.51 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 4H), 4.28 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.01 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). MS (m/z) 747.073 (M+H)+.
Exemplo 120: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-5-vinilpiridina-63diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-5-vinilpiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0397
[00783] O composto do título foi sintetizado analogamente ao Exemplo
119 utilizando viniltrifluoroborato de potássio em vez de trimetilboroxina e depois do procedimento de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, MetanolJ4) δ 7.89 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 17.8, 11.3 Hz, 2H), 5.76 (dd, J = 17.8, 1.3 Hz,
2H), 5.57 (s, 4H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H). MS (m/z) 771.103 (M+H)+.
Exemplo 121: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 513/964
508/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno)bis)(oxi)bis(5-bromo-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0398
O OH h0A^NH2 o QH h
Figure BR102018007822A2_D0399
Figure BR102018007822A2_D0400
[00784] Intermediário 24 (24 mg, 0,037 mmol), 5(hidroximetil)isoftalonitrila (17,7 mg, 0,11 mmol) e trifenilfosfina (29,4 mg, 0,11 mmol) foram carregados em um frasco de 2 dram. O conteúdo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e agitado, enquanto azodicarboxilato de di-isopropila (22,7 mg, 0,11 mmol) em THF (0,3 mL) foi adicionado em gotas. Após agitação por 2 h em temperatura ambiente, a reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte após o procedimento de aminação redutiva G para proporcionar 11 mg do composto do título como o sal bis-TFA. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ 8.19 - 8.15 (m, 4H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 5.58 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 5.51 - 5.37 (m, 4H), 4.36 - 4.21 (m, 6H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.2, 0.8 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H). MS (m/z) 1128.910 (M+H)+.
Exemplo 122: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridinaPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 514/964
509/908
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)bis) (oxi)bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0401
[00785] O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24. RMN Ή (400 MHz, Metanol-#) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.51 - 5.41 (m, 4H), 4.33 - 4.19 (m, 6H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H). MS (m/z) 1038.8985 (M+H)+.
Exemplo 123: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico)) (ou ácido (2S,2’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2-metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0402
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 515/964
510/908 [00786] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24 e depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando (S)-2-metilserina em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.62 - 5.53 (m, 4H), 5.53 - 5.43 (m, 4H), 4.29 (s, 4H), 4.06 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.58 (s, 6H). MS (m/z) 1039.058 (M+H)+.
Exemplo 124: Ácido (2S,2,S)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil|-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxipropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0403
[00787] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24 e depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando (L)-serina em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.18 (s, 4H), 8.14 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.65-5.51 (m, 4H), 5.47 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 4.33 (q, J = 13.5 Hz, 4H), 4.09 - 3.93 (m, 6H), 2.02 (s, 6H). MS (m/z) 1010.992 (M+H)+.
Exemplo 125: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridina6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético (ou ácido 2,2’-((6,6’-(((2,2’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 516/964
511/908 dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5 diananobenzil)oxi)piridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético)
Figure BR102018007822A2_D0404
[00788] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24 e depois do processo de aminação redutiva G utilizando glicina em vez do ido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-df) δ 8.18 (d,
J = 1.5 Hz, 4H), 8.14 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 2H),
7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 5.65 - 5.53 (m, 4H), 5.53 - 5.42 (m, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 2.02 (s, 6H). MS (m/z) 950.991 (M+H)+.
Exemplo 126: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(pirimidin-5-ilmetoxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(pirimidin-5-ilmetoxi)piridina
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)) [00789]
Figure BR102018007822A2_D0405
O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 517/964
512/908
Exemplo 121 utilizando pirimidin-5-ilmetanol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-0/4) δ 9.13 (s, 2H), 8.94 (s, 4H), 8.03 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.55 (m, 8H), 4.36 - 4.18 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H). MS (m/z) 517.059 (M+2H)2+. Exemplo 127: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(pirimidin-5-il)etoxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(pirimidin-5-il)etoxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0406
[00790] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando 2-(pirimidin-5-il)etan-l-ol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e seguindo o processo de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.03 (s, 2H), 8.77 (s, 4H), 7.96 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.24 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 6H), 3.25 - 3.13 (m, 6H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H). MS (m/z) 1060.991 (M+H)+.
Exemplo 128: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(4-cianopiridin-2il)etoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 518/964
513/908 hidroxibutanoico)) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(4-cianopiridin-
2-il)etoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0407
[00791] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando 2-(2-hidroxietil)isonicotinonitrila em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-í/4) δ 8.76 - 8.68 (m, 2H), 7.94 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.57 - 5.50 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 5H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H). MS (m/z) 1108.987 (M+H)+.
Exemplo 129: Ácido 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(((R)-5-oxopirrolidin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 519/964
514/908
Figure BR102018007822A2_D0408
[00792] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando glicina em vez de ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-í/4) δ 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz,2H), 5.57 (m, 4H), 4.60 4.43 (m, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 6H), 3.93 (s, 4H), 2.55
2.29 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 2.00 - 1.89 (m, 2H). MS (m/z) 954.980 (M+H)+.
Exemplo 130: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(((S)-5-oxopirrolidin-2 il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético
Figure BR102018007822A2_D0409
[00793] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva G utilizando glicina em vez de ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-í/4) δ 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 520/964
515/908
2Η), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.61 - 5.51 (m, 4H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 6H), 3.91 (s, 4H), 2.50 - 2.26 (m, 6H), 2.09 (s, 6H), 1.95 (m, 2H). MS (m/z) 955.025 (M+H)+.
Exemplo 131: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(oxetan-2-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(oxetan-2-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
HO' .OH [00794]
O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao
Exemplo 121 utilizando oxetan-2-ilmetanol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva G.
RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.99 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.68 - 5.49 (m, 4H), 5.33 - 5.14 (m, 2H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 4H), 4.56 (dt, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 12.7, 10.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J= 8.5, 6.6 Hz, 2H), 2.65 (p, J = 8.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H). MS (m/z) 988.919 (M+H)+.
Exemplo 132: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(oxetan-3-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 521/964
516/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(oxetan-3-ilmetoxi)piridina-63 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0410
[00795] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 121 utilizando oxetan-3-ilmetanolina em vez de 5 (hidroximetil)isoftalonitrila e seguindo o processo de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.98 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H),
7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.94 - 4.87 (m,
4H), 4.72 - 4.63 (m, 4H), 4.58 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J =
12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 988.93 (M+H)+.
Exemplo 133: Ácido 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeiiil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-(pirimidin-5-il)etoxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético (ou ácido 2,2’-(((6,6’(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2(2-(pirimidin-5-il)etoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético)
Figure BR102018007822A2_D0411
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 522/964
517/908 [00796] O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24, utilizando 2-(pirimidin-5-il)etan-l-ol em vez de 5-(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva G usando glicina em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 9.02 (s, 2H), 8.77 (s, 4H), 7.82 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.70 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.14 (s, 4H), 3.84 (s, 4H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H). MS (m/z) 883.010 (M+H)+.
Exemplo 134: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(3-(metilamino)-3oxopropoxi)piridina- 6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-(3-(metilamino)-3oxopropoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0412
Figure BR102018007822A2_D0413
[00797] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24, utilizando 3-hidroxi-N-metilpropanamida em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e seguindo o processo de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-t/4) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 4.67 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 4.36 (dtd, J = 9.4, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 4.14 (s,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 523/964
518/908
4Η), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.55 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). MS (m/z) 929.116 (M+H)+.
Exemplo 135: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-(3-(dimetilamino)-3oxopropoxi)piridina- 6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-(3-(dimetilamino)-3oxopropoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)) o
HO' .OH
O
O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao [00798]
Exemplo 121 utilizando 3-hidroxi-N,N-dimetilpropanamida em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-άύ) δ 7.94 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.62 - 5.50 (m, 4H), 4.72 - 4.62 (m, 4H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.54 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 524.252 (M+2H)2+.
Exemplo 136: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((l-metil-lH-pirazol-4il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((l-metil-lH-pirazolPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 524/964
519/908
4-il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3
Figure BR102018007822A2_D0414
[00799] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24, utilizando (l-metil-lH-pirazol-4-il)metanolina de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e seguindo o processo de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.83 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.72 - 5.53 (m, 4H), 5.50 - 5.31 (m, 4H), 4.20 (dp, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.13 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H). MS (m/z) 947.046 (M+H)+.
Exemplo 137: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(piridin-3-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(piridin-3-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 525/964
520/908 [00800]
Figure BR102018007822A2_D0415
O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao
Exemplo 121 utilizando piridin-3-ilmetanol em vez de 5 (hidroximetil)isoftalonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 8.74 (s, 2H), 8.60 - 8.50 (m, 2H), 8.07 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 5.50 (s,
4H), 4.33 - 4.13 (m, 6H), 3.22 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H). MS (m/z) 1030.966 (M+H)+.
Exemplo 138: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(tiazol-5-ilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(tiazol-5-ilmetoxi)piridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0416
[00801] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 526/964
521/908
Exemplo 121 utilizando tiazol-5-ilmetanol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 - 7.91 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.96 - 5.72 (m, 4H), 5.62 (s, 4H), 4.35 - 3.88 (m, 6H), 3.17 (dd, J =
12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). MS (m/z) 1042.936 (M+H)+.
Exemplo 139: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((l-benzil-lH-l^,3-triazol-5-il)metoxi)-5bromopiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((l-benzil-lH-l,2,3-triazol-5il)metoxi)-5-bromopiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-
Figure BR102018007822A2_D0417
[00802] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando (l-benzil-lH-l,2,3-triazol-5-il)metanol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 10H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.57 (d, J = 2.7 Hz, 8H), 5.47 (s, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.5, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.17 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.00 (s, 6H). MS (m/z) 1191.132 (M+H)+.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 527/964
522/908
Exemplo 140: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((3-ciano-4fluorobenzil)oxi)piridina- 6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((3-ciano-4fluorobenzil)oxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0418
[00803] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 121 utilizando 2-fluoro-5-(hidroximetil)benzonitrila em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-t/4) δ 8.01 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.62 - 5.37 (m, 8H), 4.34 - 4.11 (m, 6H), 3.22 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.04 (s, 6H). MS (m/z) 1114.939 (M+H)+.
Exemplo 141: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4, 4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 528/964
523/908
Figure BR102018007822A2_D0419
[00804] O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao Exemplo 121 utilizando ciclopropilmetanol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e, depois do procedimento de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-A) δ 7.95 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.34 - 4.21 (m, 6H), 4.18 (s, 4H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.32 (td, J = 7.8, 4.3 Hz, 2H), 0.67 - 0.49 (m, 4H), 0.45 - 0.30 (m, 4H). MS (m/z) 956.889 (M+H)+.
Exemplo 142: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-(lH-pirazol-3-il)etoxi)-5bromopiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-33’-diil)bis(metileno)))bis(oxi))bis(2-(2-(lH-pirazol-3-il)etoxi)-5bromopiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0420
[00805] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 121 utilizando 2-(lH-pirazol-3-il)etan-l-ol em vez de 5(hidroximetil)isoftalonitrila e, depois do processo de aminação redutiva. RMN
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 529/964
524/908
Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 7.94 (s, 2H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.74 - 4.59 (m, 4H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (s, 4H), 3.20 - 3.12 (m, 6H), 2.99 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H). MS (m/z) 1037.019 (M+H)+.
Exemplo 143: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(4-cianobutoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)- 4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-(4-cianobutoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0421
Figure BR102018007822A2_D0422
Figure BR102018007822A2_D0423
Figure BR102018007822A2_D0424
[00806] Intermediário 24 (24 mg, 0,037 mmol), 5-bromopentanonitrila (24,2 mg, 0,15 mmol) e carbonato de potássio (20,7 mg, 0,15 mmol) foram carregados em um frasco de 2 dram. O conteúdo foi colocado em suspensão em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e agitado a 70°C. Após 4 h, a reação foi concentrada in vacuo, diluída com cloreto de metileno, filtrada para remover sais insolúveis e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi utilizado diretamente na etapa seguinte depois do procedimento de aminação redutiva G para proporcionar 15 mg do composto do título, como o sal bisTFA. RMN Ή (400 MHz, Metanol-t/4) δ 7.96 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 530/964
525/908
2Η), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.60 - 4.38 (m, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.24 (dd, J =
12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 8H), 2.09 (s, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.91 - 1.71 (m, 4H). MS (m/z) 1011.002 (M+H)+.
Exemplo 144: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(3-cianopropoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)- 4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-(3-cianopropoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0425
[00807] O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao Exemplo 143 utilizando 4-bromobutanonitrila em vez de 5bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 4H), 4.56 (td, J = 5.6, 5.0, 2.8 Hz, 4H), 4.28 (dtd, J = 9.5, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 12.7, 9.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.17 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 982.991 (M+H)+.
Exemplo 145: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-(3-amino-3-oxopropoxi)-5-bromopiridino6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 531/964
526/908 (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-(3-amino-3-oxopropoxi)-5-bromopiridina-63-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0426
[00808] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 143 utilizando 3-bromopropanamida em vez de 5bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.95 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.32 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.55 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 4H), 2.10 (s, 6H). MS (m/z) 990.943 (M+H)+.
Exemplo 146: Ácido 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(3-amino-3-oxopropoxi)-5-cloropiridino-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético (ou ácido 2,2’-((6,6’-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(3-amino-3oxopropoxi)-5-cloropiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) diacético)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 532/964
527/908
Figure BR102018007822A2_D0427
[00809] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 143 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24, utilizando 3-bromopropanamida em vez de 5-bromopentanonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva G utilizando glicina em vez de ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.80 (s, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.58 (m, 4H), 4.68 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 813.011 (M+H)+.
Exemplo 147: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(metilamino)-2oxoetoxi)piridina- 6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(metilamino)-2oxoetoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3-
Figure BR102018007822A2_D0428
Figure BR102018007822A2_D0429
[00810] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 533/964
528/908
Exemplo 143 utilizando 2-bromo-N-metilacetamida em vez de 5bromopentanonitrila e seguindo o processo de aminação redutiva G. RMN 'H (400 MHz, Metanol-#) δ 8.02 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.55 - 5.40 (m, 4H), 4.96 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.23 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (dd, J =
12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.56 (dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H). MS (m/z) 510.251 (M+2H)2+
Exemplo 148: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((4-cianopiridin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ido 3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((4-cianopiridin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0430
[00811] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 143 usando 2-(bromometil)isonicotinonitrila em vez de 5bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-#) δ 8.76 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.93 7.89 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.57 (m, 4H), 5.44 - 5.23 (m, 4H), 4.40 - 4.19 (m, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H). MS (m/z) 541.107 (M+2H)2+.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 534/964
529/908
Exemplo 149: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(3-metoxipropoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)- 4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-(3-metoxipropoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0431
Figure BR102018007822A2_D0432
[00812] O composto do título foi sintetizado de modo análogo ao Exemplo 143 utilizando l-bromo-3-metoxipropano em vez de 5bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.94 (s, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.57 - 4.44 (m, 4H), 4.27 (dtd, J = 9.4, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (m, 10H). MS (m/z) 993.001 (M+H)+.
Exemplo 150: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-metoxi-2-oxoetoxi)piridina-
6.3- diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 535/964
530/908 [00813]
Figure BR102018007822A2_D0433
O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 143 utilizando 2-bromoacetato de metila em vez de 5bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-t/4) δ 8.04 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 5.67 - 5.34 (m, 4H), 5.19 - 4.97 (m, 4H), 4.42 - 4.16 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H),
3.05 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 4H), 2.07 (s, 6H). MS (m/z)
992.861 (M+H)+.
Exemplo 151: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(alilaxi)-5-bromopiridino-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’ (((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2(aliloxi)-5-bromopiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3
Figure BR102018007822A2_D0434
Figure BR102018007822A2_D0435
[00814] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 143 utilizando 3-bromoprop-l-eno em vez de 5-bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.97 (s, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m,
2H), 6.22 - 5.96 (m, 2H), 5.55 (s, 4H), 5.50 - 5.34 (m, 2H), 5.28 (dd, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 536/964
531/908
10.6, 1.4 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 4H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.22 (dd, J= 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). MS (m/z) 928.882 (M+H)+.
Exemplo 152: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((6-cianopiridin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((6-cianopiridin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0436
[00815] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 143 utilizando 6-(bromometil)picolinonitrila em vez de 5bromopentanonitrila e a seguir a procedimento de aminação redutiva G. RMN Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 8.07 - 7.93 (m, 6H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.31 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 5.35 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 4.47 - 4.18 (m, 6H), 3.09 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 6H). MS (m/z) 541.155 (M+2H)2+
Exemplo 153: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3-cianobenzil)oxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 537/964
532/908 bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3-cianobenzil)oxi)piridina-63-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0437
[00816] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 143 utilizando o intermediário 32 em vez do intermediário 24, utilizando 3-(bromometil)benzonitrila em vez de 5-bromopentanonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva. RMN 'H (400 MHz, MetanolJ4) δ 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz,
2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.05 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.63 - 5.41 (m, 8H), 4.34 - 4.19 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (dd, J= 6.3, 1.2 Hz,
4H), 2.01 (s, 6H). MS (m/z) 989.001 (M+H)+.
Exemplo 154: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-(2,2^-trifluoroetoxi)piridina-63 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 538/964
533/908 [00817]
Figure BR102018007822A2_D0438
O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 143 utilizando trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila em vez de 5-bromopentanonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.08 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 7.7,
1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.57 (s,
4H), 5.02 - 4.94 (m, 4H), 4.41 - 4.08 (m, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz,
2H), 3.02 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
MS (m/z) 507.070 (M+2H)2+.
Exemplo 155: ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-bromopiridino-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-(2-amino-2-oxoetoxi)-5-bromopiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0439
[00818] O composto do título foi sintetizado de forma análoga ao
Exemplo 143 utilizando 2-bromoacetamida em vez de 5-bromopentanonitrila e depois do processo de aminação redutiva G. RMN 'H (400 MHz, MetanolPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 539/964
534/908
J4) δ 8.01 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 4H), 5.00 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). MS (m/z) 962.931 (M+H)+.
Exemplo 156: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-metilpiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-((6,6’-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metilpiridina-
6,3-di-metil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0440
Figure BR102018007822A2_D0441
[00819] (2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (60,6 mg, 0,25 mmol) e 6-cloro-2-metilnicotinaldeído (86 mg, 0,55 mmol) foram reagidos de acordo para a reação geral de arilação em paládio usando t-ButilXantphos em vez de t-ButilXPhos para proporcionar 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metilnicotinaldeído). RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 10.24 - 10.01 (m, 2H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 2H), 5.64 5.43 (m, 4H), 2.85 - 2.69 (m, 6H), 2.15 - 1.94 (m, 6H).
[00820] 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metilnicotinaldeído)(12 mg, 0,025 mmol) reagiu de acordo com o procedimento E de aminação redutiva para proporcionar o composto do título como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (d, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 540/964
535/908
1.3 Hz, 4H), 4.33 (dtd, J = 9.3, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 12.8, 10.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 10H), 2.06 (s, 6H). MS (m/z) 687.157 (M+H)+
Exemplo 157: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-(pirimidin-5-ilmetoxi)piridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4, 4’(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2 (pirimidin-5-ilmetoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0442
Cl
Figure BR102018007822A2_D0443
Figure BR102018007822A2_D0444
Figure BR102018007822A2_D0445
[00821] O ácido 2-cloro-6-hidroxinicotínico (2,3 g, 12 mmol) foi pulverizado em um pó fino e carregado em um frasco de 200 mL. Sulfeto de borano-dimetila em THF (2 M, 50 mL) foi adicionado em gotas e a suspensão resultante foi agitada por 16 h. A reação foi extinta por adição lenta de metanol (50 mL) e refluxada por 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e triturada com éter dietílico. Os sólidos foram filtrados para proporcionar 6-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-ol. Um segundo lote foi obtido a partir do licor mãe. RMN 'H (400 MHz, DMSO-Jó) δ 11.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5Hz, 2H).
[00822] 6-Cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-ol (1,22 g, 7,63 mmol), 3,3’bis(clorometil)-2,2’-dimetil-l,l’-bifenila (888 mg, 3,18 carbonato de potássio (879 mg, 6,36 mmol) e iodeto de sódio (45 mg, 0,3 mmol) foram colocados
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 541/964
536/908 em suspensão em acetona (20 mL). A suspensão foi aquecida a 65°C durante 4 h. A suspensão púrpura resultante foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com cloreto de metileno (3x). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada e para proporcionar ((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi)) bis(2-cloropiridina-6,3-diil))dimetanol. O material bruto foi colocado em suspensão em cloreto de metileno (25 mL) e agitado vigorosamente em temperatura ambiente. Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (2,7 g, 6,36 mmol) em uma porção e deixou-se agitar por 10 minutos antes de se adicionar, em gotas, água (114 mg, 6,36 mmol). Após 14 h, foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1M (30 mL) e a reação foi agitada vigorosamente por 30 min. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 6,6’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2cloronicotinaldeído). RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 10.16 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (ddd, J= 8.5, 7.1, 1.1 Hz, 4H), 5.50 (s, 4H), 2.02 (s, 6H).
[00823] Pirimidin-5-ilmetanol (19,4 mg, 0,176 mmol) em N,Ndimetilformamida (0,5 mL) foi tratada com hidreto de sódio (7 mg, 0,176 mmol) em temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 min, a solução turva de alcóxido foi adicionada em gotas a uma suspensão de (6,6’-(((2,2’-dimetil[ 1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-cloronicotinaldeo) (40 mg, 0,077 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) Após agitação por 15 min temperatura ambiente, a reação foi diluída com amônio aquoso saturado cloreto e acetato de etila A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi utilizado diretamente na etapa seguinte após o procedimento de aminação redutiva A para proporcionar o composto do título como o sal bisTFA RMN Ή (400 MHz, Metanol-rí4) δ 9.11 (s, 2H), 8.93 (s, 4H), 7.76 (d, J
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 542/964
537/908 = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 5.50 - 5.36 (m, 4H), 4.23 (s, 6H), 3.22 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.01 (s, 6H). MS (m/z) 875.153 (M+H)+.
Exemplo 158: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-(2-morfolinoetoxi)piridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’ (((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2(2-morfolinoetoxi)piridino-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0446
Figure BR102018007822A2_D0447
Figure BR102018007822A2_D0448
[00824] Carregou-se hidreto de sódio (300 mg, 7,5 mmol) em um 200 mL de RB e adicionou-se THF (40 mL). Adicionou-se 2-morfolinoetan-l-ol (0,911 mL, 7,5 mmol) em gotas e deixou-se agitar por 15 min. Foi adicionado, em gotas, ácido 2,6-dicloronicotínico (576 mg, 3 mmol) como uma solução em THF (10 mL) e agitado por 2 h. Complexo de dimetilssulfeto de borano em THF (10,5 mL, 21 mmol, 2 M) adicionado em gotas em temperatura ambiente. Após agitação por 16 h, a reação foi extinta por adição
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 543/964
538/908 lenta de metanol (20 mL) e refluxada por 1 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar (6-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-il)metanol. RMN 1H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.70 (dt, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 4H).
[00825] Dissolveu-se (6-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-il)metanol (200 mg, 0,73 mmol) em cloreto de metileno e adicionou-se periodinano de Dess-Martin (373 mg, 0,88 mmol) em uma porção. Após agitação por 5 minutos, adicionou-se água (12 mg, 0,88 mmol). Após 1,5 h, a reação foi vertida em 15 mL de hidróxido de sódio aquoso a 1 N e extraída com cloreto de metileno (3 x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, concentrados e purificados por cromatografia em coluna para proporcionar 6-cloro-2-(2-morfofinoetoxi)nicotinaldeído (184 mg, 93%) como um óleo laranja. RMN 'H apresentou como uma mistura de aldeído a acetal em metanol-^. RMN 'H para aldeído: (400 MHz, Metanol-^) δ 10.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (m, 4H).
[00826] (2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (72,5 mg, 0,30 mmol) e 6-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)nicotinaldeído (180 mg, 0,66 mmol) reagiram de acordo com a reação geral de arilação de paládio para proporcionar 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno)bis) (oxi))bis(2-(2-morfolinoetoxi)nicotinaldeído) (120 mg, 25%) como um óleo. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 10.16 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 4.71 - 4.55 (m, 4H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 8H).
[00827] 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-(2-morfolinoetoxi)nicotinaldeído) (30 mg, 0,042 mmol) reagiu de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 544/964
539/908 acordo com o procedimento de aminação redutiva G para proporcionar 17 mg do composto do título como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 - 5.31 (m, 4H), 4.33 (dtd, J = 9.3, 6.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 13.3 Hz, 4H), 3.94 (s, 8H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.45 (s, 8H), 3.26 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 12.8, 9.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H). MS (m/z) 917.263 (M+H)+.
Exemplo 159: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)piridina-63diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)- 4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-(2-morfolinoetoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0449
[00828] 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-(2-morfolinoetoxi)nicotinaldeído) (46 mg, 0,065 mmol) e Nclorossuccinimida (60 mg, 0,45 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de CDCI3. A solução translúcida resultante foi aquecida a 50°C durante 1,5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto que foi utilizado diretamente na etapa seguinte após o procedimento de aminação redutiva G para proporcionar o composto do título. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.88 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.0,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 545/964
540/908
1.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.67 5.42 (m, 4H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 4H), 4.09 - 3.82 (m, 8H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.43 (s, 8H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 2.08 (s, 6H). MS (m/z) 985.234 (M+H)+.
Exemplo 160: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4, 4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0450
F
Figure BR102018007822A2_D0451
Figure BR102018007822A2_D0452
F
Figure BR102018007822A2_D0453
Figure BR102018007822A2_D0454
Figure BR102018007822A2_D0455
Figure BR102018007822A2_D0456
O
Figure BR102018007822A2_D0457
F
O OH hoA^NH2
F _
Figure BR102018007822A2_D0458
OH uma solução
Figure BR102018007822A2_D0459
O
Figure BR102018007822A2_D0460
F
OH O agitada de 2-cloro-6-metoxi-3[00829] (trifluorometil)piridina (255 mg, 1,2 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) adicionou-se t-BuLi (solução a 1,7 M em n-heptano, 0,9 mL, 1,57 mmol) a 78°C. Após lha esta temperatura, adicionou-se N,N-dimetilformamida (264 mg, 3,6 mmol) em gotas. Após agitação por 15 min, a reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi extinta com HC1 aquoso a 1M, solução salina e extraída com éter dietílico (3x). A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de magnésio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 6Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 546/964
541/908 cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído como um óleo translúcido (183 mg, 63%). RMN Ή (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 4.16 (s, 3H).
[00830] Foi tratado (3-bromo-2-metilfenil)metanol (184 mg, 0,92 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) com hidreto de sódio (37 mg, 0,92 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 15 min, a solução turva de alcóxido foi adicionada em gotas a uma solução de 6-cloro-2-metoxi-
5-(trifluorometil)nicotinaldeído (183 mg, 0,764 mmol) em N,Ndimetilformamida (0,5 mL). Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, a reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 6-((3 -bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-metoxi-5 -(trifluorometil) nicotinaldeído (43 mg, 14%) como um sólido. RMN 'H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
[00831] 6-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil) nicotinaldeído (15 mg, 0,037 mmol) [l,l’-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (3 mg, 0,004 mmol), acetato de potássio (11 mg, 0,11 mmol) e bis(pinacolato)diboro (9,5 mg, 0,037 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (0,3 mL). A suspensão foi aspergida com nitrogênio gasoso durante 1 minuto e depois aquecida a 90°C por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada e utilizada diretamente na etapa seguinte. 2-Metoxi-6-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-5 (trifluorometil)nicotinaldeído bruto (16 mg, 0,36 mmol), 6-((3-bromo-2metilbenzil)oxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído (15 mg, 0,38
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 547/964
542/908 mmol), [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (3 mg, 0,004 mmol) e carbonato de potássio (15,6 mg, 0,11 mmol) foram colocados em suspensão em dioxano (0,7 mL) e água (0,07 mL). A suspensão foi aspergida com nitrogênio gasoso por 5 minutos e depois aquecida a 95 °C durante 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica para proporcionar 6,6’ -(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-metoxi-5-(trifluorometil)nicotinaldeído) (20 mg, 82%).
[00832] 6,6’ -(((2,2’ -Dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(2-metoxi-5-((trifluorometil)nicotinaldeído) (20 mg, 0,031 mmol) de acordo com o procedimento de aminação redutiva G para proporcionar 9 mg do composto do título como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.04 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.65 (s, 4H), 4.29 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 4H), 4.13 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H). MS (m/z) 854.996 (M+H)+.
Exemplo 161: Ácido (2R,2’R)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0461
[00833] Ácido (2R,2’R)-3,3’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 548/964
543/908 diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico) foi preparado usando procedimento de aminação redutiva geral B substituindo o ácido (R)-
3-amino-2-hidroxipropanoico por ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.40 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 961.4
Exemplo 162: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0462
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi preparado usando procedimento geral de aminação redutiva A substituindo ácido (R)-4amino-3-hidroxibutanoico para o ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.23 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 989.1.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 549/964
544/908
Exemplo 163: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(6-((((lH-tetrazol-5-il)metil)amino)metil)-4-cloro-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((((lH-tetrazol5-il)metil)amino)metil)-4-cloro-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno)) dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0463
[00835] Preparou-se 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(6-((((l H-tetrazol-5-il)metil)amino)metil)-4cloro-3,1 -fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila utilizando o procedimento geral de aminação redutiva A substituindo (1 H-tetrazol-5 il)metanamina para o ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico e omitindo trietilamina. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.92 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 4H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.58 (s, 4H), 4.37 (s, 4H), 2.07 (s, 6H). ES/MS (M+l): 948.9.
Exemplo 164: Ácido 4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))dibutírico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 550/964
545/908
Figure BR102018007822A2_D0464
[00836] 4,4’-((((((2,2’-dimetíl-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))-dibutírico foi preparado utilizando um procedimento geral de aminação redutiva G substituindo o ácido 4aminobutanoico por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.20 (s, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.07 (s, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 4H). ES/MS (M+l): 957.2.
Exemplo 165: (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanaimda)
Figure BR102018007822A2_D0465
[00837] Foi preparado (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-hidroxibutanamida)bis(5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 551/964
546/908 hidroxibutanamida) usando aminação redutiva geral G substituindo (5)-4amino-3-hidroxibutanamida por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.37 (s, 43H), 5.31 (s, 4H), 4.28 - 4.14 (m, 6H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 6.0, 2.2 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 987.1.
Exemplo 166: Ácido (2S^’S)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico) (ou ácido (2S,2’S)-33-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0466
[00838]
Preparou-se o ácido (2S,2’S)-3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,r bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil)bis)(bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico) utilizando um procedimento de aminação redutiva geral G substituindo a 1-isoserina por Ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ
7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.04 (m,
2H), 5.59 (s, 4H), 4.42 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H),
3.38 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H).
ES/MS (M+l): 759.0.
Exemplo 167: Ácido (2R,2’R)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico) (ou ácido
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 552/964
547/908 (2R^’R)-3,3’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0467
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico) foi preparado utilizando o procedimento geral de aminação redutiva G, substituindo a disoserina por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.44 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.39 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 758.9.
Exemplo 168: 2^’-((((((2,2’-Dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(N-(metilsulfonil)acetaimda) (ou 2,2’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil [l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina·
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N-(metilsulfonil)acetamida))
Figure BR102018007822A2_D0468
Benzil (2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)carbamato [00840] Carbonildiimidazol (1,55 g, 956 mmol) foi adicionado a uma solução de ((benziloxi)carbonil)glicina (2,00 g, 9,56 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL). Evolução do gás leve foi observada. Após 30 min a solução foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A solução foi resfriada em TA e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 553/964
548/908 foi adicionada metilsulfonamida (0,909 g, 9,56 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Adicionou-se uma solução de 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em tetra-hidrofurano (5 mL). Após 22 h, a reação foi vertida em ácido clorídrico a 0,75 N gelado (100 mL). Um sólido gradualmente formado. O sólido foi isolado por filtração com lavagem com água. O sólido foi seco sob vácuo, proporcionando (2-(metilsulfonamido)-2oxoetil)carbamato de benzila.
2-amino-N-(metilsulfonil)acetamida [00841] Paládio a 10% sobre carvão (746 mg, 0,701 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)carbamato de benzila (2,008 g, 7,01 mmol) em etanol (30 mL). A atmosfera foi trocada com hidrogênio (balão). Após agitação por 1 hora, um sólido precipitou. O hidrogênio foi removido. O sólido foi removido por filtração através de celite (juntamente com o catalisador). O sólido foi lavado com água (30 mL). A fase aquosa foi filtrada através de um filtro de seringa e submetida a liofilização proporcionando 2-amino-N-(metilsulfonil)acetamida.
[00842] 2,2’-((((((2,2’-Dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(N-(metilsulfonil)acetamida) utilizando um procedimento geral de aminação redutiva G substituindo 2-amino-N-(metilsulfonil)acetamida por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 7.80 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 4H), 3.24 (s, 6H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 853.1.
Exemplo 169: l,l’-((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-((lH-tetrazol-5il)metil)metanamina) (ou 1,1 ’-(6,6’-((2^’-dimetil-[l,l ’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N((lH-tetrazol-5-il)metil)metanamina))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 554/964
549/908
Figure BR102018007822A2_D0469
[00843] l,r-((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-(( 1 H-tetrazol-5 -il)metil) metanamina) foi preparado utilizando um procedimento de aminação redutiva geral A substituindo (1 H-tetrazol-5-il)metanamina por ácido (3S)-4-amino-3hidroxibutanoico, omitindo trietilamina e adicionando diclorometano em proporção igual a dimetilformamida (0,0125 M). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (td, J = 7.6, 0.7 Hz, 2H),
7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.57 (s, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.03 (s,
6H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 747.3.
Exemplo 170: l,l’-((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-((5-metil-l,3,4oxadiazol-2-il)metil)metanamma) (ou l,l’-(6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’ bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(N-((5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metil)metanamina))
Figure BR102018007822A2_D0470
[00844] l,r-((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-((5-metil-l,3,4-oxadiazol2-il)metil)metanamina) foi preparado utilizando procedimento de aminação redutiva geral A substituindo (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metanamina por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ
7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd,
J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.56 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 775.2.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 555/964
550/908
Exemplo 171: l,l’-((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-((lH-l,2,3-triazol-4il)metil)metanamina) (ou l,l’-(6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N ((lH-l,2,3-triazol-4-il)metil)metanamina))
Figure BR102018007822A2_D0471
[00845] l,r-((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(N-((lH-l,2,3-triazol-4il)metil)metanamina) foi preparado utilizando procedimento de aminação redutiva geral A substituindo cloridrato de (lH-l,2,3-triazol-4-il)metanamina por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico e adição de diclorometano em proporção igual a dimetilformamida (0,0125 M). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.39 (s, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.03 (s,
6H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 745.0.
Exemplo 172: Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-
Figure BR102018007822A2_D0472
Figure BR102018007822A2_D0473
[00846]
Ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))dipropiônico utilizando o procedimento geral de aminação redutiva G substituindo o ácido 3-aminopropanoico por ácido (3S)-4-aminoPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 556/964
551/908
3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 726.9.
Exemplo 173: (4R,4’R)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil)bis)(bis (metileno))bis(azanodiil))bis(isoxazolidin-3-ona) (ou (4R,4’R)-4,4’-(((6,6’(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(isoxazolidin-3ona))
NH
HN [00847] (4R,4’R)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(isoxazolidina-3-ona) foi preparado utilizando o procedimento de aminação redutiva geral A substituindo (R)-4-aminoisoxazolidin-3-ona para ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico e adição de diclorometano em proporção igual à dimetilformamida (0,0125 M). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.70 (dd, J = 9.7, 8.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 4H), 4.21 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 2.08 (s, 6H). ES/MS (M+l): 752.8.
Exemplo 174: 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(N-(N,N-dimetilsulfamoil)acetaimda)-2-aimno-N-(N,Ndimetilsulfamoil)acetamida (ou 2,2’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 557/964
552/908
Figure BR102018007822A2_D0474
Figure BR102018007822A2_D0475
diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N-(N,N-dimetilsulfamoil)acetamida)) ο
Figure BR102018007822A2_D0476
1. CDL PUF p ara refluxo
DBU
Hj, Ptl/C
EtOH Ο 0 | (2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-2-oxoetil)carbamato de benzila [00848] Carbonildiimidazol (1,55 g, 956 mmol) foi adicionado a uma solução de ((benziloxi) carbonil)glicina (2,00 g, 9,56 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL). Evolução do gás leve foi observada. Após 30 min a solução foi aquecida a refluxo durante 1,5 h. A solução foi resfriada em TA e foi adicionado N,N-dimetilsulfamida (1,18 g, 9,56 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Adicionou-se uma solução de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em tetra-hidrofurano (5 mL). Após 22 h a reação foi vertida em ácido clorídrico 0,75 N gelado (100 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando (2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)-2oxoetil)carbamato de benzila.
2-amino-N-(N^-dimetilsulfamoil)acetainida [00849] Paládio a 10% sobre carvão (628 mg, 0,590 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-(metilsulfonamido)-2-oxoetil)carbamato de benzila (1,86 g, 5,90 mmol) em etanol (30 mL). A atmosfera foi trocada com hidrogênio (balão). Após agitação por 1 hora, um sólido precipitou. O
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 558/964
553/908 hidrogênio foi removido. O sólido foi removido por filtração através de celite (juntamente com o catalisador). O sólido foi lavado com água (30 mL). A fase aquosa foi filtrada através de um filtro de seringa e submetida à liofilização proporcionando 2-amino-N-(N,N-dimetilsulfamoil)acetamida.
Figure BR102018007822A2_D0477
[00850] 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(N-(N,N-dimetilsulfamoil)acetamida) utilizando um procedimento geral de aminação redutiva G substituindo 2amino-N- N,N-dimetilsulfamoil)acetamida por ácido (3S)-4-amino-3hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 4H), 2.90 (s, 12H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 910.9.
Exemplo 175: l,l’-(((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(metileno))bis(ciclopropan-l-ol) (ou 1,1 ’-(((6,6’-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno)) bis(ciclopropan-l-ol))
Figure BR102018007822A2_D0478
[00851] l,r-(((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5 -cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(metileno))bis(ciclopropan-1 -ol) foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 559/964
554/908 preparado utilizando procedimento geral de aminação redutiva G substituindo l-(aminometil)ciclopropan-l-ol por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico, metanol para etanol e omitindo o hidróxido de potássio. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.21 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.12 (s, 5H), 2.09 (s, 6H), 0.93 - 0.85 (m, 4H), 0.74 - 0.66 (m, 4H). ES/MS (M+l): 722.9.
Exemplo 176: 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(l,l-difluoropropan-2-ol) (ou 3,3’-((6,6’-(((2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(l,l-difluoropropan-2-ol)) [00852] 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(l,l-difluoropropan-2-ol), utilizando o procedimento de aminação redutiva geral A, substituindo cloridrato de 3-amino-l,l-difluoropropan-2-ol por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico, di-isopropiletilamina por trietilamina e adicionando etanol em proporção igual a dimetilformamida (0,0125 M). RMN Ή (400 MHz, Metanol-cfi) δ 7.81 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 5.98 - 5.66 (m, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.18 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.24 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 13.0, 9.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l):
770.8
Exemplo 177: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-ciano-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 560/964
555/908
Figure BR102018007822A2_D0479
[00853] Uma suspensão de 3,3’-bis(clorometil)-2,2’-dimetil-l,l’bifenila (100 mg, 0,358 mmol), 4-hidroxi-3-iodobenzaldeído (266 mg, 1,07 mmol), carbonato de césio (350 mg, 1,07 mmol) e iodeto de sódio (161 mg, 1,07 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada a 20°C durante 20 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-50% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 4,4 ’ -(((2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))) bis(oxi))bis(3 -iodobenzaldeído).
[00854] 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(3-iodobenzaldeído) (75 mg, 0,107 mmol) e cianeto de cobre (I) (24 mg, 0,267 mmol) foram combinados com dimetilformamida (2 mL) e aquecidos a 140°C durante 20 min em um reator de micro-ondas. A reação teve mono CN e material desejado. A reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e água (10 mL). Formou-se um sólido que foi removido por filtração. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 561/964
556/908 solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 6,6’-(((2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3formilbenzonitrila).
[00855] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-ciano-4,1 fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi preparado depois do processo de aminação redutiva A substituindo glicina (10 equiv) por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico (6 equiv) e utilizando 10 eq de trimetilamina em vez de 6 eq. por um tempo de reação de 16h. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 7.09 (m, 2H), 5.36 (s, 4H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.20 (dd, J = 12.6, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 707.1.
Exemplo 178: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacéttico (ou ácido 2,2’-(((6,6’-(((2,2’dimetil)-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis)(azanodiil))diacético
Figure BR102018007822A2_D0480
diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético após o processo de aminação redutiva G, substituindo a glicina pelo ácido (3S)-4-amino-3hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.87 (s, 4H), 2.09 (s, 6H). ES/MS (M+l): 698.8.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 562/964
557/908
Exemplo 179: Ácido (2R,2’R)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(2-fluoropropanoico) (ou ácido (2R,2’R)-3,
3’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2
Figure BR102018007822A2_D0481
h2n^V^o^
Figure BR102018007822A2_D0482
[00857]
Sal de ácido 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis-trifluoroacético de (2R,2’R)-bis(2 fluoropropanoato) foi preparado depois do procedimento de aminação redutiva G, substituindo cloridrato de (R)-3-amino-2-fluoropropanoato por ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutanoico.
[00858] Uma solução de hidróxido de lítio (4,57 mg, 0,191 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionada a uma solução de Sal de ácido bis(trifluoroacético) de (2R,2R’)-bis(2-fluoropropanoato) de 3,3’-(((((((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiila)) (20 mg, 0,0191 mmol) em metanol. Após 1 h adicionou-se ácido trifluoroacético (0,2 mL) e -metade do solvente foi removido sob pressão reduzida. A solução foi submetida a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 563/964
558/908
HPLC preparativa (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético/0,1 acetonitrila). As frações limpas contendo o produto foram combinadas e submetidas a liofilização, proporcionando ácido (2R,2’R)-3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,rbifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-fluoropropanoico). RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfr) δ 7.82 (s, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 5.36 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 2.08 (s, 6H). RMN 19F (400 MHz, Metanol-d4) δ -195.66. ES/MS (M+l): 762.9.
Exemplo 180: Ácido (3S3’S)-4,4’-(((([4,4’-biindolina]-l,l’dicarbonil)bis(2-metoxi-4,l-fenileno))bis(metileno)))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
HO.
OH [00859]
Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se 4,4’-([4,41 bindolina]-l,r-dicarbonil)bis(2-metoxibenzaldeído) (27,00 mg, 0,048 mmol) em uma mistura de 12,00 mL de metanol e 1,20 mL de ácido acético. A esta solução foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (18,00 mg, 0,151 mmol) em temperatura ambiente. O balão foi tampado e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A esta solução, adicionou-se 2metilpiridina-borano (16,00 mg, 0,150 mmol) em temperatura ambiente. O balão foi tampado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (3S,3’ S)-4,4’ -(((([4,4’ -biindolina]-1,1 ’ -dicarbonil)bis(2-metoxi-4,1fenileno))bis(azanodiil))bis-(ido 3-hidroxibutanoico) após liofilização sob a forma do sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, Metanol-cfr) δ 8.16 (s, 1H), 7.60 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.07 (s,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 564/964
559/908
2Η), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.01 (dq, J = 22.1, 9.0, 7.1 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 5.4 Hz, 2H). ES/MS M+1: 767.33.
Exemplo 181: Ácido (3S3’S)-4,4’-(((([4,4’-biindolina]-l,l’dicarbonil)bis(4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
HO.
ΌΗ [00860]
Em um balão de fundo redondo, 4,4’-([4,4’-bindolina]-l,l’dicarbonil)bis(2-metoxibenzaldeído) (22,00 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 5,00 mL de metanol e 5,50 mL de ácido acético. A esta solução foi adicionado ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico (16,00 mg, 0,13 mmol) em temperatura ambiente. O balão foi tampado e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A esta solução, 2-metilpiridina-borano (14,00 mg, 0,013 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. O balão foi tampado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (3S,3’S)-4,4’(((([4,4’ -biindolina]-1,1 ’ -dicarbonil)bis(4,1 fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) após liofilização sob a forma do sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.27 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 5H), 4.25 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H). ES/MS M+1: 707.31.
Exemplo 182: Ácido (3S,3,S,4R,4’R)-4,4,-((((((2,2’-dimetil-[ Ι,Γ-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxipentanoico) (ou ácido (3S,3’S,4R,4’R)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxipentanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 565/964
560/908
Figure BR102018007822A2_D0483
[00861] Em um balão de fundo redondo, foi dissolvido sal de HC1 do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxi-4-metilbutírico (183,77 mg, 1,08 mmol) em 6,0 mL de DMF em temperatura ambiente e a solução foi agitada por 5 min a temperatura ambiente. A esta solução, 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (63,00 mg, 0,108 mmol) foi adicionado temperatura ambiente, seguido por trietilamina (0,100 mL). O balão foi tampado e a solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 min, foram adicionados cianoboro-hidreto de sódio (68,00 mg, 1,08 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (230,00 mg, 1,08 mmol) à mistura em temperatura ambiente e a solução foi agitada durante mais 4 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (3S,3’S,4R,4’R)-4,4’-((((((2,2’-dimetil)-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxipentanoico) após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.43 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.39 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ES/MS M+1: 815.28.
Exemplo 183: Ácido 4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))dibutírico (ou ácido 4,4’-(((6,6’-((2,2-dimetila)[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno)bis(azanodiil))dibutírico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 566/964
561/908 [00862]
Figure BR102018007822A2_D0484
Em um balão de fundo redondo, o ácido (3S)-4-amino-3 hidroxi-4-metilbutírico (124,15 mg, 1,20 mmol) foi dissolvido em 6,0 mL de DMF em temperatura ambiente e a solução foi agitada por 5 min em temperatura ambiente. A esta solução, 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (70,00 mg, 0,120 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após o procedimento geral de aminação redutiva C, ácido 4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dibutírico (8,00, 0,01 mmol) foi obtido após liofilização como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6,
1.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H).). ES/MS M+1: 755.26.
Exemplo 184: Ácido (lR,l’R,3S3’S)-33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-l-carboxílico) (ou ácido (lR,l’R,3S,3’S)-33’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-l-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0485
Figure BR102018007822A2_D0486
[00863] Em um balão de fundo redondo, o ácido (3S)-4-amino-3hidroxi-4-metilbutírico (123,15 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 567/964
562/908
DMF em temperatura ambiente e a solução foi agitada por 5 min em temperatura ambiente. A esta solução, 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (50,00 mg, 0,086 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após o procedimento de aminação redutiva geral C, ácido (lR,rR,3S,3’S)-3,3’-((((((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ )-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo-hexano-1 -carboxílico) (20,00 mg, 0,02 mmol) foram obtidos após liofilização como o sal bis-TFA. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.67 - 1.16 (m, 4H).). ES/MS M+1: 835.32.
Exemplo 185: Ácido (lS,rS,3R,3,R)-3,3’-((((((2,2’-dimetil-[ Ι,Γ-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-l-carboxílico) (ou ácido (lS,l’S3R3’R)-33’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis( metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-l-carboxílico))
OH
HO [00864]
Em um balão de fundo redondo, o ácido (3S)-4-amino-3 hidroxi-4-metilbutírico (37,00 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de DMF em temperatura ambiente e a solução foi agitada por 5 min em temperatura ambiente. A esta solução, 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (50,00 mg, 0,086 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após o procedimento de aminação redutiva geral C, ácido (1S,1’S, 3R,3’R)-3,3’-((((((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ )-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridinaPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 568/964
563/908
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentano-1 -carboxílico) (35,00 mg, 0,04 mmol) foi obtido após liofilização como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.38 (dt, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 7H), 1.83 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H). ES/MS M+1: 807.29.
Exemplo 186: 2^’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan-l-ol) (ou 2,2’-(((6,6’-((2,2’dicloro-[l,l’-bifeml]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)))bis(etano-l-ol)
Figure BR102018007822A2_D0487
Figure BR102018007822A2_D0488
[00865] Etapa 1: (3-Bromo-2-clorofenil)metanol: A uma solução de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (4,128 g, 17,5 mmol) em THF anidro (30 mL) sob nitrogênio foi adicionado, em gotas, complexo de borano-sulfeto de dimetila (1,6 mL) a 0°C. Após a adição estar completa a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida lentamente em água. A camada aquosa foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o produto.
[00866] Etapa 2: (2-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)metanol: Dioxano (30 mL) foi carregado em um frasco de fundo redondo e nitrogênio foi borbulhado por 10 minutos. Adicionou-se (3-bromo2-clorofenil)metanol (2 g, 9,03 mmol) e fez-se borbulhar nitrogênio durante
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 569/964
564/908 algum tempo. Foi adicionado acetato de potássio (2,66 g, 27,1 mmol). Adicionou-se bis(pinacolato)diboro (3,67 g, 23,87 mmol) e depois adicionouse PdC^dppfj-CFLCh (0,66 g, 1,94 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de um leito de celite e o leito foi lavado com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo pastoso preto. Este resíduo bruto foi purificado por coluna de gel de sílica com 5-30% EtOAc em hexanos para proporcionar o produto como um sólido.
[00867] Etapa 3: (2,2’-Dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol: Uma solução de (3-bromo-2-clorofenil)metanol (600 mg, 2,71 mmol), (2-cloro-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (728 mg, 2,71 mmol), K2CO3 (936 mg, 6,77 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) e água (2,3 mL) foram purgados com nitrogênio por 5 min. Pd(dppf)C12.DCM (198 mg, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado até secar e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 0-30% de EtOAc em hexanos para proporcionar um produto.
[00868] Etapa 4: 6,6’-(((2,2’-Dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído): Uma mistura de carbonato de cálcio (1,3 g, 4,04 mmol), acetato de paládio (11)(46 mg, 0,20 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (t-butil Xphos) (171 mg, 0,40 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (434 mg, 2,53 mmol) e (2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol ( 286 mg, 1,01 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida a 85°C durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada e purificada por cromatografia em coluna (1% de acetato de etila/hexanos-50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o produto como um sólido.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 570/964
565/908 [00869] Etapa 5: 2,2’-((((((2,2’-Dicloro-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan-l-ol): O composto foi preparado utilizando procedimento de aminação redutiva E. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.59 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.58 - 5.44 (m, 4H), 4.04 (d, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.64 (t, 4H), 2.95 (t, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36CI2N4O6: 643.2; encontrado: 643.1.
Exemplo 187: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(ido 3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-((6,6’(((2^’-dicloro-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxipiridina-6,3-di-metil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
OH [00870] Aminação redutiva de 6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído com ácido (S)-4amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva E proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 8.77 8.49 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.30 (dd, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.65 - 5.40 (m, 4H), 4.15 (d, 2H), 4.04 (d, 4H), 3.87 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H40CI2N4O10: 759.2.2; encontrado: 759.1.
Exemplo 188: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2,2’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R, 3’R)-4,4-(((6,6’(((2^’-dicloro-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxipiridina- 6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 571/964
566/908 hidroxibutanoico))
O OH μ
Figure BR102018007822A2_D0489
[00871] Aminação redutiva de 6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído com ácido (R)-4 amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva E proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 7.71 (d, 2H), 7.58 (dd, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.23 (dd, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.59 (d, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.97 (d, 6H), 3.19 (dd, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.54 (d, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H40CI2N4O10: 759.2; encontrado: 759.0.
Exemplo 189: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4(((6,6’-(((2^’-dicloro-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0490
Figure BR102018007822A2_D0491
6,6’-(((2,2’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) (60 mg, 0,11 mmol), foi pesado em um pequeno balão e adicionou-se DCM (1,5 mL) até todo o sólido ser dissolvido. A mistura reacional foi diluída com 1,5 mL de DMF e tratada com NBS(43 mg, 0,24 mmol) e 10 % em mol de TFA (0,085 mL, solução a 1% em DMF). Após 5 h, a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com tiossulfato de sódio a 5%. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado como bruto na etapa seguinte sem purificação adicional.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 572/964
567/908 [00873] Etapa 2: Aminação redutiva de 6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído com ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o composto do título. RMN 1H (400 MHz, Metanold4) δ 7.99 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (dd, 2H), 5.67 (d, 4H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.99 (s, 6H), 3.21 (dd, 2H), 3.00 (dd, 2H), 2.54 (d, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CgeHggBrzCh^Oio: 915.0; encontrado: 916.7.
Exemplo 190: Ácido (S)-4-(((6-((3’-(((3-Bromo-5-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’-dicloro[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0492
H OH O [00874] O composto do título foi isolado como um subproduto do Exemplo 189. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H),
7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.67 (d,
2H), 5.63 - 5.54 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (d, 4H), 3.98 (d, 6H),
3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Cse^çBrCh^Oio: 837.1; encontrado: 838.8.
Exemplo 191: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2,2’-dicloro-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3R,3’R)-4,4’(((6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 573/964
568/908
Figure BR102018007822A2_D0493
[00875] Aminação redutiva de 6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído com ácido (R)-4amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 7.98 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (dd, 2H), 5.77 - 5.53 (m, 4H), 4.40 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 4H), 3.21 (dd, 2H), 3.00 (dd, 2H), 2.54 (d, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CaeHggBrzCh^Oio: 915.0; encontrado: 917.0.
Exemplo 192: Ácido (R)-4-(((6-((3’-(((3-Bromo-5-((((R)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’-dicloro[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Ό
Figure BR102018007822A2_D0494
Figure BR102018007822A2_D0495
<A [00876] O composto do título foi isolado como um subproduto do
Exemplo 191. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (dt, 2H), 7.24 (dt, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.67 (d, 2H), 5.63 - 5.53 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.16 (d, 4H), 3.98 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.54 (dd, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H39BrC12N40io: 837.1; encontrado: 839.0.
Exemplo 193: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi) piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 574/964
569/908
Figure BR102018007822A2_D0496
Figure BR102018007822A2_D0497
Figure BR102018007822A2_D0498
Figure BR102018007822A2_D0499
Figure BR102018007822A2_D0500
Figure BR102018007822A2_D0501
[00877] Etapa 1: 6,6’-(((2,2’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído): Uma mistura de carbonato de césio (2,75 g, 8,47 mmol), acetato de paládio (11)(95 mg, 0,42 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (t-butil Xphos) (225 mg, 0,53 mmol), 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (1,256 g, 4,87 mmol) e (2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (600 mg, 2,12 mmol) em tolueno (6 mL) foi aquecida a 95°C em um tubo vedado. Após 3 h, a mistura reacional foi resfriada e filtrada através de uma almofada de celite e rinsada com DCM. O filtrado é concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 10% a 20% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto.
[00878] Etapa 2: 6,6’-(((2,2’-Dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído): 6,6’(((2,2’ -Dicloro- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno)bis)(oxi))bis(2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) (726 mg) foi colocado em suspensão em 4,5 mL de AcOH e sonicado por 10 min. Adicionou-se acetato de sódio (205 mg) e bromo (400 mg, 0,13 mL) em 0,6 mL de AcOH. Após 40 min, a reação
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 575/964
570/908 foi diluída com 30 mL de DCM e 45 mL de NaOH a 2M. Após agitação por 10 min, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar um produto bruto.
[00879] Etapa 3: 6,6’-(((2,2’-Dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeído): Uma mistura de 6,6’ -(((2,2’ -dicloro- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5bromo-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído) (550 mg) e CsF (390 mg) em DMF (4 mL) foram agitados a 60°C durante 90 minutos. A mistura reacional foi em seguida extinta com NH4CI aq. e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado para a próxima etapa.
[00880] Etapa 4: 5,5’-((((((2,2’-Dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2-diil))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila: 6,6’ -(((2,2 ’ -Dicloro- [1,1’ -bifenila] -3,3 ’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-hidroxinicotinaldeído) (385 mg), 5(clorometil)nicotinonitrila (258 mg) e K2CO3 (390 mg) é dissolvido em 5 mL de DMF. NaI (190 mg) foi adicionado. A solução é então aquecida a 60°C. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi usado para a próxima etapa.
[00881] Etapa 5: Aminação redutiva de 5,5’-((((((2,2’-dicloro-[ 1,1’bifenil]-3,3 ’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o composto do título . RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.86 (dd, 4H), 8.27 (t, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.57 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 5.71 - 5.41 (m, 8H), 4.34 - 4.20 (m, 6H), 3.25 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 2.54 (dd, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
C48H42Br2C12NgOio: 1119.1; encontrado: 1121.1.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 576/964
571/908
Exemplo 194: Ácido (S)-4-(((6-((3’-(((3-Bromo-5-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-2il)oxi)metil)-2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0502
[00882] O composto do título foi isolado como um subproduto do Exemplo 193. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.93 - 8.72 (m, 4H), 8.32 8.18 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 7.13 (m, 2H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 5.73 - 5.36 (m, 8H), 4.37 - 4.09 (m, 6H),
3.27 - 2.93 (m, 4H), 2.53 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C48H43BrC12NsOio: 1041.2; encontrado: 1042.9.
Exemplo 195: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0503
[00883] Aminação redutiva de 5,5’-((((((2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-formilpiridina-6,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 577/964
572/908 diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.88 (d, 2H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.25 (t, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.63 (dd, 2H), 5.53 (m, 8H), 4.26 (d, 6H), 3.23 (dd, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.54 (dd, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C48H44CI2N8O10: 963.3; encontrado: 963.2.
Exemplo 196: Ácido (3R3’R)-4,4’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)) (ou ácido (3R,3’R)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dicloro-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
HO
OH [00884] Aminação redutiva de 5,5’-((((((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila com ácido (R)-4-amino-3hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.89 (d, 2H), 8.84 (dd, 2H), 8.26 (t, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.41 (t, 2H),
7.27 (dd, 2H), 5.71 - 5.30 (m, 8H), 4.26 (m, 6H), 3.25 (dd, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.54 (dd, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 578/964
573/908
C48H42Br2C12NgOio: 1119.1; encontrado: 1120.9.
Exemplo 197: Ácido (2S^’S)-2^’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico) (ou ácido (2S^’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dicloro-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico))
Figure BR102018007822A2_D0504
[00885] Aminação redutiva de 5,5’-((((((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila com ácido (S)-2-amino-3hidroxi-2-metilpropanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o título composto. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfr) δ 8.90 (d, 2H), 8.87 - 8.76 (m, 2H), 8.29 (t, 2H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (dd, 2H), 5.66 - 5.43 (m, 8H), 4.25 (s, 4H), 4.00 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 1.54 (d, J = 9.9 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C48H42Br2C12NsOio: 1119.1; encontrado: 1120.8.
Exemplo 198: Ácido (2R^’R)-2^’-((((((2^’-Dicloro-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 579/964
574/908
Figure BR102018007822A2_D0505
[00886] Aminação redutiva de 5,5’-((((((2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-3-formilpiridina-6,2diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila com ácido (R)-2-amino-3hidroxi-2-metilpropanoico utilizando procedimento de aminação redutiva G proporcionou o título composto. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.90 (s, 2H), 8.81 (d, 2H), 8.29 (t, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t, 2H),
7.27 (dd, 2H), 5.69 - 5.41 (m, 8H), 4.25 (s, 4H), 4.01 (d, 2H), 3.80 (d, 2H), 1.54 (d, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C48H42Br2C12N8Oio: 1119.1; encontrado: 1120.9.
Exemplo 199: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4-(((2hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 580/964
575/908
Figure BR102018007822A2_D0506
Figure BR102018007822A2_D0507
Figure BR102018007822A2_D0508
Figure BR102018007822A2_D0509
Figure BR102018007822A2_D0510
[00887] Etapa 1: l-Bromo-3-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-2metilbenzeno: A uma solução agitada de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (2 g, 9,95 mmol) em DMF seco (16 mL) adicionou-se NaH a 60% (418 mg, 10,44 mmol). Depois da mistura reacional ter sido agitada por 30 minutos, foi adicionado l-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1,636 g, 10,44 mmol) a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 h em temperatura ambiente. A reação foi então diluída com Et2O e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-15% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto.
[00888] Etapa 2: (3’-(((4-Metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3-il)metanol: Uma solução de l-bromo-3-(((4metoxibenzil)oxi)metil)-2-metilbenzeno (400 mg, 1,245 mmol), (2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2)-il)fenil)metanol (340 mg, 1,37 mmol), K2CO3 (516 mg, 3,74 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (1,5 mL)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 581/964
576/908 foi purgada com nitrogênio por 30 min. Pd(dppf)C12.DCM (102 mg, 0,125 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 030% de EtOAc em hexanos para proporcionar um produto.
[00889] Etapa 3: 5-Cloro-2-hidroxi-4-((3’-(((4metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)benzaldeído: Azodicarboxilato de di-isopropila (176 mg, 0,87 mmol) em tetra-hidrofurano (1,4 mL) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (0°C) de 5-cloro-
2,4-di-hidroxibenzaldeído (136 mg, 0,79 mmol), trifenilfosfina (217 mg, 0,88 mmol) e (3 ’ -(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3- il)metanol (315 mg, 0,87 mmol) em tetra-hidrofurano seco (2,6 mL). A mistura reacional resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 020% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto.
[00890] Etapa 4: 5-((4-Cloro-2-formil-5-((3’-(((4metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: Combinou-se carbonato de césio (291 mg, 0,89 mmol), 5-cloro-2-hidroxi-4-((3’-(((4-metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldeido (234 mg, 0,45 mmol) em dimetilformamida (2,2 mL). Adicionou-se 5-(clorometil)nicotinonitrila (138 mg, 0,91 mmol) e agitou-se a 75°C durante a noite. A mistura foi tratada com CH2CI2 e água. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 020% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto como um sólido.
[00891] Etapa 5: 5-((4-Cloro-2-formil-5-((3’-(hidroximetil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: 2,3-DicloroPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 582/964
577/908
5,6-dicianobenzoquinona (263 mg, 1,16 mM) foi adicionada a uma solução bifásica, vigorosamente agitada, de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’)-(((4metoxibenzil)oxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (612 mg, 0,967 mM) em CH2CI2 (20 mL) e água (4 mL) em temperatura ambiente. O balão de reação foi coberto com papel alumínio para excluir a luz. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. O material bruto foi diluído com CH2CI2 e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-5% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar o produto como um sólido. [00892] Etapa 6: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-4-formil-5hidroxifenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: azodicarboxilato de di-isopropila (116 mg, 0,57 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 mL) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (0°C) de 5-cloro-2, 4-di-hidroxibenzaldeído (90 mg, 0,522 mmol), trifenilfosfina (143 mg, 0,58 mmol) e 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’(hidroximetil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (200 mg, 0,39 mmol) em tetrahidrofurano seco (14 mL). A mistura reacional resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 0-20% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto. [00893] Etapa 7: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: 5 -((4-cloro-5-((3 ’ -((2-cloro-4-formil-5 hidroxifenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (22 mg, 0,033 mmol) foi colocado em suspensão em dimetilformamida (0,3 mL), carbonato de césio (16 mg, 0,042 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante aproximadamente 5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 583/964
578/908 minutos em que pareceu exibir solubilidade melhorada. Adicionou-se (bromometil)ciclopropano (9 mg, 0,066 mmol) à reação. A reação foi tampada e agitada a 65°C durante 1,5 h. A mistura foi tratada com CH2CI2 e água. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 0-20% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto.
[00894] Etapa 8: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila: aminação redutiva de 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com 2-aminoetan-l-ol utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o composto do título. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (m, 2H), 8.57 (s, 3H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.36 (d, 2H), 5.35 - 5.22 (m, 4H), 4.10 (d, 4H), 3.96 (d, 2H), 3.62 (m, 4H), 2.94 (d, 4H), 2.01 (d, 6H), 1.24 (m, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.42 - 0.27 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H4gCl2N4O6: 811.3; encontrado: 811.2.
Exemplo 200: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-((3-ciano-4-fluorobenzil)oxi)-
4-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 584/964
579/908
Figure BR102018007822A2_D0511
Figure BR102018007822A2_D0512
Figure BR102018007822A2_D0513
[00895] Etapa 1: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-((3-ciano-4fluorobenzil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3 il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-
4-formil-5-hidroxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2 fonnilfenoxi)metil)nicotinonitrila (22 mg, 0,033 mmol) foi colocado em suspensão em dimetilformamida (0,4 mL), foi adicionado carbonato de césio (13,5 mg, 0,042 mmol) e a reação foi agitada durante aproximadamente 5 minutos em que pareceu exibir solubilidade melhorada. Foi adicionado 5(bromometil)-2-fluorobenzonitrila (8 mg, 0,036 mmol) à reação. A reação foi tampada e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com CH2CI2 e água. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-5% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar o produto.
[00896] Etapa 2: Aminação redutiva de 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-5((3-ciano-4-fluorobenzil)oxi)-4-formilfenoxi)metil)-2, 2’ -dimetil- [ 1,1’ bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com 2-aminoetan-l ol utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o composto
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 585/964
580/908 do título. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, 2H), 8.57 (d, 4H), 8.48 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (t, m 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.42 - 5.22 (m, 8H), 4.12 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.02 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C49H46CI2FN5O6: 890.3; encontrado: 890.1.
Exemplo 201: 5-((4-Cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3’-(((5-(((2hidroxietil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila:
Figure BR102018007822A2_D0514
Figure BR102018007822A2_D0515
[00897] Etapa 1: (2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)((6-((3’-((2-cloro-5((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-
3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil)carbamato de terc-Butila: Carbonato de césio (121 mg, 0,37 mmol), acetato de paládio (11)(8,4 mg, 0,037 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropilbifenila (t-butil-Xphos) (16 mg, 0,037 mmol), (2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)((6-cloro-2-metoxipiridin-3il)metil)carbamato de terc-butila (80 mg, 0,186 mmol) e 5-((4-cloro-2-formil-
5-((3 ’ -(hidroximetil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (95 mg, 185,6 pmol) foram combinados. Tolueno (1,2 mL) foi adicionado. Adicionou-se tolueno (2 mL) e a mistura foi purgada com uma corrente de argônio por 5 minutos. A reação foi vedada e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia com 0-60% de acetato de etila em hexanos para proporcionar um produto.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 586/964
581/908 [00898] Etapa 2: 5-((4-Cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3’(((5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: aminação redutiva com 2-aminoetan-l-ol utilizando procedimento de aminação redutiva C, depois desproteção com ácido trifluoroacético proporcionou o composto do título. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (m, 2H), 8.57 (s, 4H), 8.51 8.43 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.52 (d,lH), 5.44 (s, 2H), 5.40 - 5.12 (m, 6H), 4.12 (t, 2H),
4.03 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (q, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.11 - 1.90 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C41H44CIN5O6: 738.3;
encontrado: 738.1.
Exemplo 202: Ácido (S)-4-((5-Cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’(((5-(((2-hidroxietil)amino))metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0516
Figure BR102018007822A2_D0517
A
Figure BR102018007822A2_D0518
[00899] Etapa 1: Ácido (S)-4-((4-((3’-(((5-(((terc-Butoxicarbonil)(2((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico: aminação redutiva de (2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)((6-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4formilfenoxi)metil)-2,2-dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2-metoxipiridin-3 il)metil)carbamato de terc-butila com ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 587/964
582/908 intermediário.
[00900] Etapa 2: (S)-4-((5-Cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3 ’ -(((5-(((2-hidroxietil)amino))metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’ dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico:
Adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetrahidrofurano (1 M, 0,03 mL, 0,03 mmol) ao intermediário acima em tetrahidrofurano (1,5 mL) a 0°C. A solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A mistura foi então resfriada a 0°C e extinta com água. A mistura foi extraída com CH2CI2 e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo. O resíduo acima foi agitado em uma mistura de CH2CI2/TFA (1,25 mL, 4: 1) por 2 h. A separação por pré-HPLC proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, acetonitrila-dg) δ 8.93 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.30 (d, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.57 - 6.28 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.28 (d, 4H), 4.17 (m, 4H), 3.99 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.08 (d, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.05 (d, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C43H46CIN5O8: 796.3; encontrado: 796.2.
Exemplo 203: Ácido (S)-4-(((6-((3’-((4-((((S)-3-Carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi) fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico .CN
RdiOAib.C&iCO, t -ΒνίίΙΧρΗοϊ
HQ
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 588/964
583/908
Figure BR102018007822A2_D0519
[00901] Etapa 1: 5-((4-Cloro-2-formil-5-((3’-(((5-formil-6metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: Carbonato de césio (46 mg, 0,14 mmol), acetato de paládio (11)(2 mg, 0,007 mmol), 2-di-terc-butilfosfino2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil(t-butil-Xphos) (6 mg, 0,014 mmol), 6-cloro-2metoxinicotinaldeído (12 mg, 0,07 mmol) e 5-((4-cloro-2)-formil-5-((3’(hidroximetil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (34 mg, 66 pmol) foram combinados. Adicionou-se tolueno (0,4 mL). A reação foi vedada e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 0-50 por cento de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto.
[00902] Etapa 2: Ácido (S)-4-(((6-((3’-((4-((((S)-3-Carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)fenoxi) metil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-metoxipiridin-3-il)metil) amino)-3-hidroxibutanoico: aminação redutiva de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’(((5 -formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 8.94 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.25 -2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.63 - 2.41 (m, 4H), 2.07 (d, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H48CIN5O10: 854.3; encontrado: 854.2.
Exemplo 204: 5-((4-Cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3’-((4-(((2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 589/964
584/908 hidroxietil)amino)metil)-2-(trifluorometil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’ bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
HO.
O .CN .OH [00903] Etapa 1: 5-((4-Cloro-2-formil-5-((3’-((4-formil-2(trifluorometil)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi) metil)nicotinonitrila: Azodicarboxilato de di-isopropila (50 mg) em tetrahidrofurano (0,4 mL) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (0°C) de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzaldeído (43 mg), trifenilfosfina (61,5 mg) e (5-((4-cloro-2-formil-5-((3 ’ -(hidroximetil)-2,2’ -dimetil- [1,1 -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (115 mg) em tetra-hidrofurano seco (0,75 mL). A mistura reacional resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 20-90% EtOAc em hexanos para proporcionar o produto.
[00904] Etapa 2: 5-((4-Cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-((3’((4-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2-(trifluorometil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: Aminação redutiva de
5-((4-cloro-2-formilo)-5-((3 ’ -((4-formil-2-(trifluorometil)fenoxi)metil)-2,2’ dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila com 2aminoetan-l-ol utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-dg) δ 8.95 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 590/964
585/908
1Η), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.30 (d, 6H), 4.21 (d, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C42H42CIF3N4O5: 775.3; encontrado: 775.2.
Exemplo 205: 5-((4-Cloro-5-((3-(l-(3-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((2hidroxietil)amino)metil)benzoil)indolin-4-il)-2-metilbenzil)oxi)-2-(((2-
Figure BR102018007822A2_D0520
Figure BR102018007822A2_D0521
Br
Figure BR102018007822A2_D0522
Figure BR102018007822A2_D0523
Figure BR102018007822A2_D0524
Figure BR102018007822A2_D0525
Figure BR102018007822A2_D0526
Figure BR102018007822A2_D0527
[00905] Etapa 1:
4-(4-Bromoindolina-1 -carbonil)-2- hidroxibenzaldeído: Combinou-se ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (830 mg, 5 mmol) com 4-bromoindolina (1089 mg, 5,5 mmol), trietilamina ( 0,77 mL, 5,5 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP, 2,86 g, 5,5 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois concentrada e purificada por
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 591/964
586/908 cromatografia em coluna de gel de sílica (0-5% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto.
[00906] Etapa 2: 5-((4-Cloro-2-formil-5-((3-(l-(4-formil-3hidroxibenzoil)indolin-4-il)-2-metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila: A uma solução de 4-(4-bromoindolino-l-carbonil)-2-hidroxibenzaldeído (150 mg, 0,433 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3)-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (220 mg, 0,424 mmol), NaHCCh (117 mg, 0,85 mmol) em DMF (12 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPli3)4 (61 mg, 0,12 equiv). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 1 h. Agua e EtOAc foram adicionados à mistura reacional. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-10% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar o produto.
[00907] Etapa 3: 5-((4-Cloro-5-((3-(l-(3-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4- formilbenzoil)indolin-4-il)-2-metilbenzila)oxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: Carbonato de césio (248 mg, 0,76 mmol),
5- ((4-cloro-2-formil-5-((3-(l-(4-formil-3-hidroxibenzoil)indolin-4-il)-2metilbenzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (250 mg, 0,38 mmol) e 5(clorometil)nicotinonitrila (116 mg, 0,76 mmol) e NaI (12 mg) foram agitados a 75°C durante 45 minutos em dimetilformamida (2,5 mL). A reação foi extraída com CH2CI2 e água. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 010% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar o produto.
[00908] Etapa 4: 5-((4-Cloro-5-((3-(l-(3-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)4-(((2-hidroxietil)amino)metil)benzoil)indolin-4-il)-2-metilbenzil)oxi)-2-(((2hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila: aminação redutiva de 5((4-cloro-5-((3-(l-(3-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilbenzoil)indolin-4il)-2-metilbenzil)oxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com 2-aminoetanl-ol utilizando procedimento de aminação redutiva E proporcionou o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 592/964
587/908 composto do título. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.96 (m, 4H), 8.78 (s, 2H), 8.74 - 8.58 (m, 4H), 8.47 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.97 (d, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.12 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C49H46CIN7O6: 864.3; encontrado: 864.2.
Exemplo 206: Ácido (S)-4-((4-(4-(3-((4-((((S)-3-Carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi) metil)-2-metilfenil)indolina-l-carbonil)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0528
[00909] Aminação redutiva de 5-((4-cloro-5-((3-(l-(3 -((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilbenzoil)indolin-4-il)-2-metilbenzil)oxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva E produziu o composto do título. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.00 - 8.85 (m, 4H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.26 - 2.70 (m, 6H), 2.61 - 2.44 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C53H50CIN7O10: 980.3; encontrado: 980.3.
Exemplo 207: Ácido (S)-4-((5-Cloro-4-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((2-(hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 593/964
588/908 hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0529
Figure BR102018007822A2_D0530
[00910] Etapa 1: 5-((5-((3-Bromo-2-metilbenzil)oxi)-4-cloro-2-(((2hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila: aminação redutiva de 5((5-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com 2-aminoetan-l-ol utilizando procedimento de aminação redutiva E proporcionou o produto.
[00911] Etapa 2: 5-((4-Cloro-5-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: A uma solução de
5-((5-(( 3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-4-cloro-2-(((2-hidroxietil)amino)metil) fenoxi)metil)nicotinonitrila (86 mg, 0,166 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (98 mg, 0,189 mmol), NaHCCh (65 mg, 0,47 mmol) em DMF (4 mL) e água (1 mL, adicionou-se Pd(PPli3)4 (40 mg). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 1 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC prep para proporcionar o produto.
[00912] Etapa 3: (S)-4-((5-Cloro-4-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((2-(hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzilo)amino)-3hidroxibutanoico: aminação redutiva de 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-5-((5Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 594/964
589/908 cianopiridin-3 -il)metoxi)-4-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2 ’ dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva E proporcionou o composto do título. RMN 'H (400 MHz, Metanolcfi) δ 9.01 - 8.87 (m, 4H), 8.38 (q, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.08 (s, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.23 (m, 5H),
3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.25 - 2.87 (m, 4H), 2.51 (d, 2H), 2.08 (s, 6H). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CsoFfigCfiNôOg: 931.3; encontrado: 931.2.
Exemplo 208: Ácido (S)-4-((4-((5-(3 -((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)fenoxi)metil)-2-metilfenil)piridin-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0531
il)metanol: Uma solução de (3-iodo-2-metilfenil)metanol (200 mg, 0,806 mmol), (5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanol (199 mg, 0,847 mmol), K2CO3 (334 mg, 2,42 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi purgada com nitrogênio por 30 min. Pd(dppf)C12: DCM (66
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 595/964
590/908 mg, 0,081 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida em microondas a 100°C por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado até secar e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 1-5% de MeOH em CH2CI2 para proporcionar um produto.
[00914] Etapa 2: 5-Cloro-4-((5-(3-((2-cloro-4-formil-5hidroxifenoxi)metil)-2-metilfenil)piridin-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzaldeído: Foi adicionado, em gotas, azodicarboxilato de di-isopropila (387 mg, 1,9 mmol) em tetra-hidrofurano (3,7 mL) a uma solução resfriada (0°C) de 5cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (300 mg, 1,738 mmol), trifenilfosfina (477 mg, 1,93 mmol) e (5-(3-(hidroximetil)-2-metilfenil)piridin-3-il)metanol (200 mg, 0,86 mmol) em tetra-hidrofurano seco (7,5 mL). A mistura reacional resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com 20-60% EtOAc em hexanos para proporcionar o produto.
[00915] Etapa 3: 5-((4-Cloro-5-((3-(5-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)piridina-3-il)-2-metilbenzil)oxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila: Carbonato de césio (138 mg, 0,42 mmol), 5-cloro-4-((5-(3-((2-cloro-4-(5-hidroxifenoxi)metil)-2-metilfenil)piridin-3il)metoxi)-2-hidroxibenzaldeído (58 mg, 0,411 mmol) foram combinados em dimetilformamida (1 mL). Foram adicionados 5-(clorometil)nicotinonitrila (138 mg, 0,91 mmol) e NaI (0,1 equiv) e a mistura foi agitada a 75°C durante a noite. A mistura foi tratada com CH2CI2 e água. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto.
[00916] Etapa 4: Ácido (S)-4-((4-((5-(3-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)fenoxi)metil)-2-metilfenil)piridin-3 -il)metoxi)-5-cloro-2-((5 Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 596/964
591/908 cianopiridin-3-il)metoxi)benzilo)amino)-3-hidroxibutanoico: aminação redutiva de 5-((4-cloro-5-((3-(5-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4formilfenoxi)metil)piridin-3-il)-2-metilbenzil)oxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila com ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico utilizando procedimento de aminação redutiva C proporcionou o composto do título. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.99 - 8.86 (m, 4H), 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.38 (m, 8H), 4.24 (m, 6H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C50H47CI2N7O10: 976.3; encontrado: 976.2.
Exemplo 209: Ácido (S)-4-((4-((3’-(l-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etil)-lH-indazol-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0532
Figure BR102018007822A2_D0533
Figure BR102018007822A2_D0534
[00917] Etapa 1: A uma solução de 5-bromo-lH-indazol (820 mg, 4,16 mmol), dimetil acetal de bromoacetaldeído (0,980 mL, 8,32 mmol) em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 597/964
592/908
DMSO (8,00 mL), adicionou-se carbonato de cálcio (5,42 g, 16,7 mmol). A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 24 h. A análise por tlc/LCMS indicou a formação do produto desejado e uma quantidade significativa do material de partida restante. A mistura reacional foi resfriada para a t.a. e extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna de 40 g; 0-100% de EtOAc/Hex) para proporcionar 5-bromo-l-(2,2-dimetoxietil) indazol.
[00918] Etapa 2: Ácido 5-bromo-l-(2,2-dimetoxietil)indazol (300 mg, 1,05 mmol), (3-Bromo-2-metilfenil)borônico (283 mg, 1,32 mmol), carbonato de potássio (436 mg, 3,16 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (122 mg, 0,105 mmol) foram combinados em um vaso de reação. Dioxano (10,0 mL) e água (2,0 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi pulverizada com argônio (através de um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 5 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida com brometo e a formação do produto desejado. A mistura reacional foi resfriada para a t.a. e extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna de 24 g; 0-50% de EtOAc/Hex) para proporcionar 5-(3-bromo-2-metilfenil)-l-(2,2-dimetoxietil)lH-indazol. (M+l = 375.08, 377.05).
[00919] Etapa 3: 5-[[4-cloro-2-formil-5-[[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]fenoxi]metil]piridina-3-carbonitrila (120 mg, 0,23 mmol), 5-(3-bromo-2-metilfenil)-l-(2,2-dimetoxietil)-lH-indazol
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 598/964
593/908 (80% de pureza, 160 mg, 0,35 mmol), carbonato de potássio (110 mg, 0,81 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (67 mg, 0,058 mmol) foram combinados em um frasco vedado. Dioxano (3,0 mL) e água (0,75 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 95°C durante 5 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida de boronato e a formação do produto desejado. A mistura reacional foi resfriada para a t.a. e extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de S1O2 (ISCO ouro, coluna de 12 g; 0-50% EtOAc/Hex) para proporcionar 5-((4-cloro-5-((3’-(l-(2,2dimetoxietil)- lH-indazol-5-il)-2,2’ -dimetil-[l, 1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila. (M+l = 688.09).
[00920] Etapa 4: A uma solução de 5-((4-cloro-5-((3’-(l-(2,2dimetoxietil)- lH-indazol-5-il)-2,2’ -dimetil-[l, 1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em THF (1,0 mL) foi adicionado (0,50 mL) HC1 a 4 N depois 10 gotas de HC1 cone. A mistura foi agitada em t.a. durante a noite. A análise por LCMS indicou a formação do produto desejado (uma mistura do produto desejado e os derivados hidrato e hemiacetal foram observados no cromatograma de LCMS). A mistura reacional foi vertida em uma mistura de salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi processada na etapa seguinte imediatamente (M+l = 641.35; o RMN 'H do material bruto indicou a formação do produto de aldeído desejado).
[00921] Etapa 5: 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(l-(2-oxoetil)-lH
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 599/964
594/908 indazol-5-il)- [ 1,1’ -bifenil] -3-il)metoxi)-2-fbrmilfenoxi)rnetil)nicoti nonitrila (85 mg, 0,13 mmol) foi transformado no produto desejado com ácido (3S)-4amino-3-hidroxi-butanoico (160 mg, 1,3 mmol) através de aminação redutiva utilizando uma versão modificada do Procedimento G (modificação do processamento conforme descrito). A mistura bruta foi concentrada in vacuo e depois redissolvida em DMF (3 mL) e TFA (0,1 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (10-90% de MeCbMfrO + 0,1% de TFA) para produzir ácido (S)-4-((4-((3’-(l-(2-((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etil)-1 H-indazol-5-il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3 hidroxibutanoico como o sal bis-TFA: RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83 4.74 (m, 2H), 4.31 (dtd, J = 9.5, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 3H), 3.82 3.59 (m, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ -77.6; ES/MS: M+l = 847.12.
Exemplo 210: Ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)benzofuran-2il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico (ou ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-((((S)-3carboxi-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)benzofuran-2il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 600/964
595/908
Figure BR102018007822A2_D0535
Η^Ν £Ϊ [00922] Etapa 1: A uma solução de 5-bromobenzofuran-2-carboxilato de metila (250 mg, 0,98 mmol) em THF (20 mL) resfriada em um banho de água com gelo foi adicionado boro-hidreto de lítio a 2 M (0,98 mL) e depois metanol (79, 2,0 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente em t.a.. A análise por tlc indicou o consumo do material de partida. A mistura reacional foi extinta pela adição de NaHCCh saturado e EtOAc. Após agitação por 5 min (foi observada evolução significativa de gás), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi processada na próxima etapa imediatamente.
[00923] Etapa 2: A uma solução do intermediário da etapa anterior em diclorometano (20 mL) resfriado em um banho de água com gelo foi adicionado periodinano de Dess-Martin (620 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente até a t.a. e deixada durante a noite. A análise por TLC indicou o consumo do material de partida. A mistura reacional foi extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 601/964
596/908
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (em Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de S1O2 (ISCO ouro, coluna de 12 g; 0-50% de EtOAc/Hex) para proporcionar 5-bromobenzofuran-2-carbaldeído. [00924] Etapa 3: 5-bromobenzofuran-2-carbaldeído (180 mg, 0,78 mmol), ácido (3-Bromo-2-metilfenil)borônico (210 mg, 0,97 mmol), carbonato de potássio (320 mg, 2,3 mmol) e tetracis(trifenilfosfina))paládio (90 mg, 0,078 mmol) foram combinados em um frasco vedado. Dioxano (2,0 mL) e água (0,50 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão cheio com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante a noite. A análise por tlc indicou consumo do material de partida com brometo. A mistura reacional foi resfriada para a t.a. e extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de S1O2 (ISCO ouro, coluna de 12 g; 0-50% de EtOAc/Hex) para proporcionar 5-(3-bromo-2metilfenil)benzofuran-2-carbaldeído (como um 2:1 mistura com o subproduto de protodebrominação. Sinal de RMN 'H do grupo CH3: 2.30 e 2.19 ppm, respectivamente).
[00925] Etapa 4: 5-(3-bromo-2-metil-fenil)benzofurano-2-carbaldeído (66%, 210 mg, 0,43 mmol), 5-[[4-cloro-2-formil-5-[[2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]fenoxi]metil]piridina-3carbonitrila (150 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio (140 mg, 1,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (84 mg, 0,072 mmol) foram combinados em um frasco vedado. Dioxano (2,0 mL) e água (0,50 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão cheio com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 100 por 2 h. A
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 602/964
597/908 análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida de boronato e a formação do produto desejado. A mistura reacional foi resfriada para a t.a. e extinta pela adição de NH4CI saturado e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (em Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de SiO2 (ISCO ouro, coluna de 12 g; 0-50% de EtOAc/Hex) para proporcionar 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-(2formilbenzofurano)-5-il)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (M+l = 627).
[00926] Etapa 5: 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-(2-formilbenzofuran-5-il)2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (35 mg, 0,056 mmol) da etapa anterior foi transformado no produto desejado com ácido (3S)-4-amino-3-hidroxi-butanoico (31 mg, 0,56 mmol) via aminação redutiva usando uma versão modificada do Procedimento G (modificação de elaboração como descrito). A mistura bruta foi concentrada in vacuo, depois redissolvida em DMF (2 mL) e TFA (0,1 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC de fase reversa (10-90% de MeCN/H2O + 0,1% de TFA) para produzir ácido (S)-4-(((5-3’-((4-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3-il)benzofuran-2il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico como o sal bis-TFA. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J =
2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 7.05 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J =
14.1 Hz, 1H), 4.32 (ddt, J = 12.8, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.16 (s,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 603/964
598/908
3Η), 1.88 (s, 3H) (nota: um próton coincidiu com o pico de metanol (solvente) ou não foi detectado e assim não listado); RMN 19F (400 MHz, Metanol-d4) δ -77.7; ES/MS: M+l = 833.02.
Exemplo 211: Ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-3-((5-cianopiridin-3-il))metoxi)fenoxi)metil)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)benzo[b]tiofen-2-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0536
[00927] Ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-3-((5-cianopiridin-3-il))metoxi)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)benzo[b]tiofen-2-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico foi preparado como o sal bis-TFA por uma sequência idêntica à via usada para preparar o Exemplo 210 começando com 5-bromobenzo[b]tiofeno-2carboxilato de metila em vez de 5-bromobenzofurano-2-carboxilato: RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (dtd, J = 9.5, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ -77.7; ES/MS: M+l = 849.29.
Exemplo 212: Ácido (S)-4-((4-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((6-cianopiridin-2il)metoxi)fenoxi)metil)-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 604/964
599/908 metoxibenzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0537
Uma solução de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2[00928] hidroxibenzaldeído (750 mg, 2,1 mmol) em 5 mL de DMF sob N2 foi tratada com K2CO3 (585 mg, 2,5 mmol, 2 eq) e a mistura agitada sob N2 em t.a. por min. Adicionou-se iodometano (0,39 mL, 6,3 mmol, 3 equiv.) e agitou-se a reação sob N2 a 40°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x), depois lavada com solução saturada de NH4CI, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2-metoxibenzaldeído como um sólido.[M+H] = 370.88.
[00929] Uma mistura de 3-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)benzonitrila (280 mg, 0,54 mmol), 4-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-5-cloro-2metoxibenzaldeído (200 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (55 mg, 0,068 mmol, 0,125 equiv) e carbonato de potássio (80 mg, 0,81 mmol, 1,5 equiv) foram colocados em um frasco de micro-ondas juntamente com DMF (9 mL) e água (1 mL) e aquecidos a 100°C em um micro-ondas por 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com DCM-MeOH) para proporcionar 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-4-formil-5metoxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 605/964
600/908 formilfenoxi)metil)nicotinonitrila. [M+H] = 681.04.
[00930] O composto do título foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-5((3 ’ -((2-cloro-4-formil-5 -metoxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral A. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.94 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 3H), 4.39 - 4.13 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 3.19 (ddd, J = 12.2, 8.8, 3.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 12.7, 9.8, 2.7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 1.9 Hz, 6H).
Exemplo 213: Ácido (2S,2,S)-3,3,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxipropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0538
[00931] O composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 12 de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral A. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 15.1, 2.0 Hz, 4H), 8.37 (t, J =
2.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 21.4 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 5.38 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.40 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 4.26 (d, J =
1.8 Hz, 4H), 3.36 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 4H), 3.17 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.68 (d, J = 7.6 Hz). [M+H] = 961.15.
Exemplo 214: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxi-4,lPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 606/964
601/908 fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0539
Figure BR102018007822A2_D0540
[00932] Uma solução de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-hidroxibenzaldeído) (550 mg, 0,99 mmol) em 5 mL de DMF sob N2 foi tratado com CS2CO3 (975 mg, 2,99 mmol, 3 equiv) e a mistura foi agitada sob N2 em t.a. por 15 min. Adicionouse iodometano (0,25 mL, 3,99 mmol, 4 equiv.) e agitou-se a reação sob N2 a 40°C durante 6 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x), depois lavada com solução saturada de NH4CI, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada com ISCO(Hex/EtOAc) proporcionou 4,4 ’ -(((2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ diil)bis(metileno)bis)(oxi))bis(5-cloro-2-metoxibenzaldeído) como um sólido. [M+H] = 580.62.
[00933] O composto do título foi sintetizado a partir de 4,4’-(((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxibenzaldeído) de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral A. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.95. [M+H] = 785.18
Exemplo 215: Ácido (2S^’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(2-hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 607/964
602/908
Figure BR102018007822A2_D0541
[00934] O composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 12 de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.63 - 8.34 (m, 4H), 7.56 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.44 - 5.18 (m, 8H), 4.13 (s, 6H), 4.04 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.02 (s, 8H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.33. [M+H] = 989.50.
Exemplo 216: Ácido (S)-3-((4-((3’-((4-((((S)-2-carboxi-2-hidroxietil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-metoxibenzil)amino)-2 hidroxipropanoico
Figure BR102018007822A2_D0542
[00935] O composto do título foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-5 ((3 ’ -((2-cloro-4-formil-5 -metoxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3 il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila de um modo semelhante ao processo de aminação redutiva geral A. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.95 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 7.56 - 7.35 (m, 4H), 7.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 3H), 4.43 (ddd, J = 19.4, 8.8, 3.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.17
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 608/964
603/908 (ddd, J = 12.9, 8.9, 3.9 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 6H). 19F NMR (376
MHz, Metanol-d4) δ -77.74. [M+H] = 859.26.
Exemplo 217: (4-((3’-((4-((carboximetil)amino)metil)-2-cloro-5-((5cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3 il)metoxi)-5-cloro-2-metoxibenzil)glicina
Figure BR102018007822A2_D0543
[00936] O composto do título foi sintetizado a partir de 5-((4-cloro-5((3 ’ -((2-cloro-4-formil-5 -metoxifenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila de um modo semelhante ao processo de aminação redutiva geral A. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.94 (d, J = 16.3 Hz, 4H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.27 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 3H), 4.27 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.09 (d,
J = 1.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.71 .[M+H] =
799.11.
Exemplo 218: Ácido 4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,l fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-3-metilbutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0544
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 609/964
604/908 [00937]
O composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (dd, J = 16.2, 2.0 Hz, 6H), 8.38 (t, J =
2.1 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 15.8 Hz, 4H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.40 - 4.05 (m, 4H),), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.67 . [M+H] = 1017.32.
Exemplo 219: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((2-cianopiridin-4-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
OH
Figure BR102018007822A2_D0545
[00938]
O composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 214, utilizando 4-(clorometil)picolinonitrila em vez de iodeto de metila. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.71 (ddd, J = 12.2, 5.1, 0.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.40 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 4H), 4.41 - 4.24 (m, 6H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.74. [M+H] = 989.35.
Exemplo 220: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)-4,lPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 610/964
605/908
Figure BR102018007822A2_D0546
fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0547
Figure BR102018007822A2_D0548
Figure BR102018007822A2_D0549
[00939]
Em um balão contendo 3,5-Dicianotolueno (0,5 g, 3,52 mmol, obtido de Alfa-Aeser, Ward Hill, MA, EUA) foi adicionado NBS (0,75 g,
4,22 mmol, 1,1 equiv), 2,2’-Azobisisobutironitrila, 98% (0,12 g, 0,7 mmol,
0,2 equiv. e CCfi (10 mL). A solução foi aquecida a 85°C por 16 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. por ISCO (Hex/EtOAc) proporcionado de 5(bromometil)isoftalonitrila, RMN Ή (400 MHz, CDC13) δ 7.87 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.48 (s, 2H).
[00940] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 214. RMN Ή (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.20 (s, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.29 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.21 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 4H), 2.53 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 6H), 2.07 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, Metanol-cfi) δ -77.65. [M+H] = 1037.18.
Exemplo 221: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((6-cianopiridin-2-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 611/964
606/908
Figure BR102018007822A2_D0550
Figure BR102018007822A2_D0551
Figure BR102018007822A2_D0552
[00941] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 214 utilizando 6-(bromometil)picolinonitrila em vez de iodeto de metila. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 5.44 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.30 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 4H), 3.26 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.54. [M+H] = 989.18.
Exemplo 222: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(2-((5-carbamoilpiridin-3-il)metoxi)-5-cloro-
4,1- fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0553
Figure BR102018007822A2_D0554
o [00942]
Em um balão contendo o composto do Exemplo 66 ácido ((S)
4-((4-((3’-((4-((((R)-2-carboxi-2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5 cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico (20 mg, 0,020 mmol) foram adicionados DMSO (3 mL), peróxido de hidrogênio
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 612/964
607/908 (0,01 mL, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (5,66 mg, 0,04 mmol) A reação foi deixada agitar durante várias horas após as quais a reação estava completa, foi diretamente purificada por RP-HPLC para proporcionar o composto do título. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.05 (s, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.50 (q, J = 3.3, 2.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.40 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.30 - 4.18 (m, 6H), 3.21 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -78.03. Sal de TF A bis [M+H] = 1025.2.
Exemplo 223: 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(3-(trifluorometil)-4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(etan-l-ol)
Figure BR102018007822A2_D0555
[00943] O composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 37 de um modo semelhante ao procedimento geral redutiva aminação A. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.97 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.48, -74.03 (d, J = 4.2 Hz). [M+H] = 677.2.
Exemplo 224: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(3-(trifluorometil)-4,l-femleno))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 613/964
608/908
Figure BR102018007822A2_D0556
[00944] O composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 37 de um modo semelhante ao procedimento de aminação redutiva geral A. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.32 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 4.17 (s, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 1.97 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.48, -74.03 (d, J = 4.2 Hz).
[M+H] = 793.32.
Exemplo 225: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((4-cianopiridin-2-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0557
[00945] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 214 utilizando 2-(clorometil)isonicotinonitrila em vez de iodeto de metila. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.82 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 5.49 (s, 4H), 5.26 (s, 4H), 4.33 (td, J = 6.5, 3.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H). [M+H] = 989.30.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 614/964
609/908
Exemplo 226: (lR,l’R,2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-
Figure BR102018007822A2_D0558
diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil)bis bis(metileno)bis(azanodiil)bis(ciclopentan-l-ol) .OH
HO [00946] A uma solução de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (60 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado (lR,2S)-2-aminociclopentan-l-ol (142 mg, 1,03 mmol). A mistura foi agitada em t.a. por 1 h, depois foi adicionado NaBH(OAc)3 (219 mg, 1,03 mmol). A mistura foi agitada durante mais 2 h, depois adicionou-se TFA até a mistura reacional atingir pH 5 (cerca de 0,1 mL). A mistura foi filtrada e purificada via HPLC preparativa de fase reversa (5-95% de MeCN em H2O) para produzir o produto como um sólido. RMN Ή (400 MHz, Metanol-<74) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (q, J= 13.3 Hz, 4H), 4.03 (s, 6H), 3.42 (td, J= 8.8, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 8H), 1.65 (td, J = 15.9, 15.4, 6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para
C4oH49C12N406: 751.30; encontrado: 751.22.
Exemplo 227: (1S,1’S, 2R,2’R)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3dnl))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclopentan-l-ol) (ou (lS,l’S^R^’R)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil)bis
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 615/964
610/908 bis(metileno)bis(azanodiil)bis(ciclopentan-l-ol)
Figure BR102018007822A2_D0559
[00947] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando (lS,2R)-2-aminociclopentan-l-ol em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.13 (q, J = 13.3 Hz, 4H), 4.03 (s, 6H), 3.42 (td, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 8H), 1.65 (td, J = 15.9, 15.4, 6.2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H49CI2N4O6: 751.30; encontrado: 751.16.
Exemplo 228: (lR,rR,2S,2,S)-2,2,-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil|-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclo- hexan-l-ol)
Figure BR102018007822A2_D0560
[00948] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando (lR,2S)-2-aminociclohexan-l-ol em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.80 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.22 - 4.04 (m, 6H), 4.03 (s, 6H), 3.15 (dt, J = 10.6, 4.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.98 - 1.68 (m, 8H), 1.71 - 1.18 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C42H53CI2N4O6: 779.33; encontrado: 779.22.
Exemplo 229: (1S, l’S,2S,2’S)-2,2^((((((2,2’-dimetil-[ Ι,Γ-bifenil [-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil)bis(metileno)bis(azanodiil)bis(ciclohexan-l-ol)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 616/964
611/908
Figure BR102018007822A2_D0561
[00949] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando (lS,2S)-2-aminociclohexan-l-ol em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-#) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.18 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 6H), 3.54 (td, J = 9.8, 4.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 8H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.54 - 1.22 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C42H53CI2N4O6: 779.33; encontrado: 779.24.
Exemplo 230: (lS,l’S^S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil)bis (metileno)bis(azanodiil)bis(ciclopentan-l-ol) (ou (1S,1’S, 2S), 2’S)-2,2’(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(ciclopentan-l-ol))
Figure BR102018007822A2_D0562
[00950] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando (lS,2S)-2-aminociclopentan-l-ol em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-#) δ 7.82 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (dq, J = 15.2, 7.5 Hz, 4H), 1.65 (ddd, J = 13.1, 9.8, 5.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H49CI2N4O6:
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 617/964
612/908
751.30; encontrado: 751.10.
Exemplo 231: l,l’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(ciclobutano-l-carbonitrila) (ou l,l’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-
6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclobutano-l-carbonitrila))
Figure BR102018007822A2_D0563
Figure BR102018007822A2_D0564
[00951] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando 1-aminociclobutano-l-carbonitrila em vez de (lR,2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.81 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 6H), 2.96 - 2.43 (m, 8H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+Na] + calculado para C4oH42C12N6Na04: 763.2; encontrado: 762.9.
Exemplo 232: (2’S)-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))di-L-prolina (ou (2’S)-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))di-L-prolina)
Figure BR102018007822A2_D0565
[00952] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando L-prolina em vez de (IR, 2S)-2-aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.84 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.38 (q, J = 13.9 Hz, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.61 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 3.41 Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 618/964
613/908
3.31 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.06 1.96 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H45CI2N4O8: 779.26; encontrado: 779.10.
Exemplo 233: Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(morfolina-3-carboxílico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-((6,6’ (((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(morfolino-3-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0566
[00953]
Preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 226, utilizando ácido (S)-morfolina-3-carboxílico em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentano-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.86 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.60 (s,
4H), 4.52 - 4.33 (m, 4H), 4.30 - 4.14 (m, 4H), 4.13 - 3.90 (m, 8H), 3.87
3.70 (m, 4H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.09 (s, 6H). LCMSESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H45CI2N4O10: 811.25; encontrado:
810.97.
Exemplo 234: (2’R)-(((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))di-D-prolina (ou (2’R)-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))di-D-prolina)
Figure BR102018007822A2_D0567
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 619/964
614/908 [00954] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando D-prolina em vez de (IR, 2S)-2-aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.84 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.38 (q, J = 13.9 Hz, 4H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.61 (ddd, J = 11.0, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 3.41 3.31 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.06 1.96 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H45CI2N4O8: 779.26; encontrado: 779.09.
Exemplo 235: Ácido 4,4’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(morfolina-2-carboxílico) (ou ácido 4,4’-((6,6’-((2,2’dimetil)-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis)(morfolina-2-carboxílico))
Figure BR102018007822A2_D0568
[00955] Preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando ácido morfolina-2-carboxílico em vez de (IR, 2S)-2aminociclopentan-l-ol: RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 7.86 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.12 (dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 6H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 4H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.08 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H45CI2N4O10: 811.25; encontrado: 811.00.
Exemplo 236: Ácido 3,3’-((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(3(dimetilamino)propanoico) (ou ácido 3,3’-(6,6’-(((2,2’-dimetil-[1,1’ bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 620/964
615/908 diil))bis(3-(dimetilamino)propanoico)))
Figure BR102018007822A2_D0569
Figure BR102018007822A2_D0570
Figure BR102018007822A2_D0571
Figure BR102018007822A2_D0572
[00956]
A uma solução de 2-(dimetoxifosforil)acetato de metila (0,083 mL, 0,52 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado n-BuLi (1,94 M em hexano, 0,27 mL, 0,52 mmol) em gotas. A mistura foi deixada aquecer para a t.a. e a agitar 20 min. 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2-metoxinicotinaldeído) (100 mg, 0,172 mmol) foi então adicionado como um sólido em uma porção e a mistura foi deixada agitar em t.a. durante mais 30 min. A mistura foi vertida sobre H2O e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x5 mL). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, 0-30% EtOAc em hexano) para produzir 3,3 ’ -((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))(2E,2’E)diacrilato de dimetila como um sólido.
[00957] A uma solução de dimetilamina (2,0 M em THF, 0,43 mL, 0,87 mmol) a -78°C foi adicionado n-BuLi (1,94 M em hexano, 0,45 mL, 0,87 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 1 h, depois uma solução de 3,3 ’ -((((2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))(2E,2’E)-diacrilato de dimetila (60 mg, 0,087 mmol) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a 78°C durante mais 1 h, depois adicionou-se MeOH (1 mL) em gotas. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, concentrada e purificada via HPLC preparativa de fase reversa (25-95% MeCN em H2O) para produzir
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 621/964
616/908 dimetil 3,3’-((((2,2’-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis (5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(3-(dimetilamino)propanoato) como um sólido.
[00958] A uma solução de 3,3’-((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(3(dimetilamino)propanoato) de dimetila (65 mg, 0,083 mmol) em THF/H2O/DMSO(1:1:1 de volume, 3 mL) LiOH (14 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente por 30 min, depois purificada via HPLC preparativa de fase reversa (25-98% de MeCN em H2O) para proporcionar ácido 3,3’-((((2,2’-dimetil-[ 1,1 ’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(3-(dimetilamino)propanoico), como mistura inseparável de diastereoisômeros. RMN Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.95 - 4.91 (m, 2H), 4.07 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 12H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LCMSESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C38H45CI2N4O8: 755.26; encontrado: 755.33.
Exemplo 237: Ácido (3S3’S)-4,4’-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno)))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinoil))bis(azanodiil)) bis(3-hidroxibutanoico)
OMe
O
O .OH
O
HO'
O
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 622/964
617/908 [00959] A uma pasta fluida de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (390 mg, 0,67 mmol) e 2-metil-2-buteno (1,28 mL, 12,1 mmol) em tBuOH/THF (2:3 v/v, 50 mL) foi adicionada uma solução de NaClO2 (728 mg, 8,05 mmol) e NaLLPC^ (1,21 g, 10,1 mmol) em H2O (20 mL). A mistura foi agitada em t.a. por 16 h, depois diluída com EtOAc (50 mL), lavada com NH4CI (3 x 50 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 0-13% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar ácido 6,6’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxinicotínico) como um sólido.
[00960] Ácido 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotínico (389 mg, 0,63 mmol), (S)-4-amino-3-hidroxibutanoato de metila (253 mg, 2 mmol), HATU (579 mg, 2 mmol) e DIPEA (0,74 mL, 3 mmol) foram agitados em DMF (20 mL) por 15 min. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por HPLC preparativa de fase reversa (35-98% de MeCN em H2O) para proporcionar 4,4’ -((6,6’ -(((2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxinicotinoil))bis(azanodiil))(3S ,3 ’ S)-bis(3-hidroxibutanoato) de dimetila como um sólido.
[00961] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno)bis)(oxi))bis(5-cloro-2metoxinicotinoil))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 36, utilizando 4,4’-((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinoil))bis( azanodiil))(3S,3’S)-bis(3-hidroxibutanoato) de dimetila em vez de 3,3’((((2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(3-(dimetilamino)propanoato) de dimetila. RMN Ή (400 MHz, Aceton-d6) δ 8.35 (s, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J =
7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.68 (s, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.14 (s, 6H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 623/964
618/908
3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C38H41CI2N4O12: 815.21; encontrado: 815.31.
Exemplo 238: Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((lE, l’E)-(2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(eteno-2,l-diil))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4, 4’-(((6,6’((lE,l’E)-(2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(eteno-2)(l-diil))bis(2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0573
Figure BR102018007822A2_D0574
de (2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)dimetanol (150 mg, 0,62 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (630 mg, 1,55 mmol). A mistura foi agitada em t.a. por 15 min, depois diluída com CH2CI2 (10 mL), vertida sobre Na2S2Ü3 (1 M aq., 10 mL) e lavada com NaHCCh (aq. saturada, 2 x 10 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados e o resíduo purificado via cromatografia em coluna (S1O2, 0-25% de EtOAc em hexano) para proporcionar o produto como um sólido.
[00963] 2,2’-dimetil-3,3’-divinil-l,r-bifenila: A uma pasta fluida de brometo de metil trifenilfosfônio (19,9 g, 53 mmol) em THF (50 mL) a 0°C
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 624/964
619/908 foi adicionado n-BuLi (1,8 M em hexano, 29 mL, 53 mmol) em gotas. A mistura foi agitada por 30 min, depois foi adicionado 2,2’-dimetil-[1,1’bifenil]-3,3’-dicarbaldeído (4,85 g, 20 mmol) em THF (25 mL) em gotas. Deixou-se aquecer a mistura para a t.a. e agitou-se durante 12 h, depois diluiu-se com Et20(400 mL), lavou-se com NH4CI (aq. saturado, 300 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4) e concentrados e o resíduo purificado via cromatografia em coluna (S1O2, hexano) para proporcionar o produto como um sólido.
[00964] 2-metoxi-6-vinilnicotinaldeído: Uma mistura de 6-cloro-2metoxinicotinaldeído (2,69 g, 16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2dioxaborolano (4,22 mL, 39 mmol), paládio tetracis(trifenilfosfina) (287 mg, 0,78 mmol) e Na2CO3 (4,99 g, 47 mmol) em dioxano (20 mL) e H2O (4 mL) foi submetida a 3 ciclos de vácuo/argônio e depois aquecido a 80°C por 12 h. A mistura foi resfriada para a t.a., filtrada sobre Celite e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia em coluna (S1O2, 0-15% EtOAc em hexano) para proporcionar o produto como um óleo.
[00965] 6,6’-((lE,rE)-(2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(eteno-
2,l-diil))bis(2-metoxinicotinaldeído): Uma mistura de 2,2’-dimetil-3,3’divinil-l,l’-bifenila (500 mg, 2 mmol) e 2-metoxi-6-vinilnicotinaldeído (870 mg, 5 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi aspergido com argônio por 15 min. Depois, foi adicionado Catalisador de Metátese de Segunda Gerao Hoveyda-Grubbs (267 mg, 0,427 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 h. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 0-30% EtOAc em hexano) para proporcionar o produto como um sólido.
[00966] Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((lE,rE)-(2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(eteno-2,l-diil))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 226, utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico em vez de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 625/964
620/908 (ÍR,2S)-2-aminociclopentan-l-ol e usando 6,6’-((lE,rE)-(2,2’-dimetil-[l,rbifenil]-3,3’-diil)bis(eteno-2,l-diil))bis(2-metoxinicotinaldeído) em vez de 6,6’ -((2,2’ -dimetil-[1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro2-metoxinicotinaldeído): RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.14 (d, J - 15.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 12.7,
9.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C40H47N4O8: 711.34; encontrado: 711.03.
Exemplo 239: Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((lE, l’E)-(2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(etano-2,l-diil))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-((lE,l’E)-(2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(eteno-2,l-diil))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
OH /0
5-cloro-2-metoxi-6-vinilnicotinaldeído: Uma mistura de 5,6[00967] dicloro-2-metoxinicotinaldeído (1,4 g, 6,7 mmol), tributil(vinil)estanho (2,2 mL, 7,4 mmol), LiCl (346 mg, 8,04 mmol) e tetracis(trifenilfosfina) de paládio (550 mg, 0,48 mmol) em dioxano (30 mL) foi pulverizada com argônio por 15 min. A mistura foi aquecida a 95°C durante 24 h, depois resfriada para a t.a., filtrada em celite e concentrada. O resíduo foi coletado em CH2CI2 (30 mL) e lavado com KF (aq. saturada, 3 x 20 mL). Os orgânicos foram secos (MgSO4), concentrados e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (S1O2, 0-30% de EtOAc em hexano) para proporcionar o produto como um sólido.
[00968] Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((((lE,rE)-(2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 626/964
621/908
3,3’-diil)bis(eteno-2,l-diil))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi preparado de um modo semelhante ao Exemplo 238, utilizando 5-cloro-2-metoxi-6vinilnicotinaldeído em vez de 2-metoxi-6-vinilnicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.32 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (dtd, J = 8.0, 5.7, 5.0, 2.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.11 (s, 6H), 3.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] + calculado para C40H45CI2N4O8: 779.26; encontrado: 779.01.
Exemplo 240: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0575
[00969] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1081.8. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 8.91 (dd, J = 28.7, 2.1 Hz, 5H), 8.33 (s, 2H), 7.40 (d, J =
7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H),
5.48 (s, 6H), 4.24 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.04
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 627/964
622/908 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 4H).
Exemplo 241: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-iodo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’ diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-iodo-2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0576
[00970] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 971.6. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 8.09 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H).
Exemplo 242: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 628/964
623/908
Figure BR102018007822A2_D0577
Figure BR102018007822A2_D0578
sintetizado de acordo com o [00971] O composto do procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 924.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-t/4) δ 8.94 - 8.81 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 48.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 17.4, 7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.80 (m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (d, J = 16.2 Hz, 6H).
Exemplo 243: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-ciano-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5ciano-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-
Figure BR102018007822A2_D0579
Figure BR102018007822A2_D0580
sintetizado de acordo com o [00972] O composto do procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 769.8. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 8.06 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.10 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 2H), 5.67 (s, 4H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (s,
4H), 4.14 (s, 6H), 3.23 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz,
2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 629/964
624/908
Exemplo 244: (3S,3’S)-l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(pirrolidina-3-ol) (ou (3S,3’S)-l,l’-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-63diil))bis(metileno))bis(pirrolidin-3-ol))
Figure BR102018007822A2_D0581
[00973] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 813.6. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.00 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.33 (d, J = 37.0 Hz, 4H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 3.74 - 3.40 (m, 7H) 3.25 - 3.10 (m,
4H), 2.10 (s, 7H).
Exemplo 245: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-6-metoxi-
4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0582
[00974] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 982.1. RMN 'H (400
MHz, Metanol-<74) δ 8.91 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 4H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 2H),
7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.65 6.34 (m, 4H), 5.25 (d, J= 35.1 Hz, 6H), 4.28 (s, 4H), 3.91 (s, 6H), 3.14 (dd, J
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 630/964
625/908 = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).
Exemplo 246: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-6-metil-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0583
[00975] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 950.1. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.91 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 4H), 8.35 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.58 6.40 (m, 4H), 5.24 (d, J= 35.1 Hz, 6H), 4.28 (s, 4H), 3.95 (s, 6H), 3.14 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 6.3, 1.7 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H).
Exemplo 247: (3R,3’R)-l,l’-(((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis (metileno)bis)(oxi)bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)) bis(pirrolidina-3-ol) (ou (3R3’R)-l,l’-((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-63diil))bis(metileno))bis(pirrolidina-3-ol))
Figure BR102018007822A2_D0584
[00976]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 813.6. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 631/964
626/908
MHz, Metanol-J4) δ 8.00 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 4H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.33 (d, J = 37.0 Hz, 4H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 3.74 - 3.40 (m, 7H) 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.10 (s, 7H).
Exemplo 248: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0585
[00977] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+1] = 922.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.55 - 8.40 (m, 6H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 4H), 5.17 (s, 4H), 4.20 4.05 (m, 6H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 1.99 (s, 6H).
Exemplo 249: 3,3’-((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))dimorfolina (ou 3,3’-(6,6’(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2metoxipiridina-6,3-diil))dimorfolina)
Figure BR102018007822A2_D0586
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 632/964
627/908 [00978]
A um frasco de 2-dram foram adicionados 6,6’-(((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -bromo-2metoxinicotinaldeído) (100 mg, 0,15 mmol), 2-((tributilestanil)metoxi)etan-lamina (55 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv), peneiras moleculares de 4 Angstrom (15 mg) e cloreto de metileno (1,0 mL, 0,15 M) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. Em um frasco separado adicionou-se triflato de cobre (II) (54 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv), 2,6-lutidina (18 mL, 0,15 mmol, 1,0 equiv), cloreto de metileno (1,0 mL) e hexafluoro-2-propanol (0,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. A solução de cobre foi adicionada, em gotas, a suspensão do reagente de estanho (após filtração das peneiras moleculares) e a mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A suspensão foi diluída com Ν,Ν-dimetilformamida e carregada diretamente em uma HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 3,3 ’ -((((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))dimorfolina. [M+l] = 785.5. RMN Ή (400 MHz, Metanol-rí4) δ 7.96 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.57 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 2H), 4.18 - 3.93 (m, 12H), 3.83 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 3.5 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 250: N^’-(((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-(5-cianopiridm-3-il)-4,l-fenileno))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(etano-2,l-diil))diacetamida [00979]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 828.0. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 633/964
628/908
MHz, Metanol-ó/4) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.25 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 7.14 - 6.98 (m, 4H), 5.23 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.94 (s, 6H).
Exemplo 251: Ácido (S)-4-(((6-((3’-(((5-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-l-((5-cianopiridin-3-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropiridin-2-il)oxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' ,OH [00980]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 924.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-ó/4) δ 8.92 - 8.80 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 48.0 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 17.4, 7.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.80 (m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (d, J = 16.2 Hz, 6H).
Exemplo 252: Ácido (3R,3’R)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)) (ou ácido (3R,3’R)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 634/964
629/908
Figure BR102018007822A2_D0587
[00981] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1081.8. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.91 (dd, J = 28.7, 2.1 Hz, 5H), 8.33 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.48 (s, 6H), 4.24 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.04 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.04 (s, 4H).
Exemplo 253: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-((6-metoxipiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’ bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((6-metoxipiridin-3 il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3 hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0588
[00982] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1091.8. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 635/964
630/908
MHz, Metanol-#) δ 8.94 - 8.79 (m, 3H), 8.24 (dd, J = 48.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 17.0, 7.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 3H), 4.30 - 4.19 (m, 4H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 2.80 (m, 9H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H0, 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.98 (d, J = 16.2 Hz, 6H).
Exemplo 254: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-bromo-6-(((2-hidroxietil)ammo)metil)-3,l-femleno))bis (oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2, 2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-2-(((2-hidroxietil) amino)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0589
[00983] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 103.3. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-#) δ 8.94 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 4H), 8.29 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 4.21 (s, 4H), 3.75 3.67 (m, 4H), 3.08 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 2.11 (s, 6H).
Exemplo 255: l,l’-(((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-3-ol) (ou l,l’-((6,6’-((2^’-dimetil-[l,l’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azetidina-3-ol))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 636/964
631/908
Figure BR102018007822A2_D0590
[00984] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 785.5. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.96 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 4.45 (m, 8H), 4.10 - 4.00 (m, 10H), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 256: l,l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(N-metilazetidina-3-carboxamida) (ou l,l’-((6,6’((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(N-metilazetidina-3carboxamida))]
Figure BR102018007822A2_D0591
[00985] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 867.6. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.96 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.35 4.45 (m, 8H), 4.15 - 4.05 (m, 10H), 3.52 (s, 6H), 2.05 (s, 6H).
Exemplo 257: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-bromo-6-((((R)-2,3-di-hidroxipropil)ammo)metil)-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((R)-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-2-((((R)-
2,3-di-hidroxipropil)amino)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 637/964
632/908
Figure BR102018007822A2_D0592
[00986] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1023.8. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-Ja) δ 8.98 - 8.84 (m, 4H), 8.28 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.30 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.21 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.09 (d, J = 38.5 Hz, 6H), 2.08 (s, 6H).
Exemplo 258: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-6-(((R)-2-(hidroximetil)azetidin-lil)metil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’((((R)-(((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4bromo-2-((((R)-2-(hidroximetil)azetidin-l-il)metil)-5,l- fenileno))bis(oxi)) bis(metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0593
[00987] O composto do título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 638/964
633/908 procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1015.8. RMN 'H (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.03 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 4H), 8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.53 - 4.12 (m, 6H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.21 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
Exemplo 259: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-bromo-6-((((S)-2,3-di-hidroxipropil)amino)metil)-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((S)-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-2-((((S)-
2,3-di-hidroxipropil)amino)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno)) dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0594
[00988] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1023.8. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8.98 - 8.84 (m, 4H), 8.28 (s, 2H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.30 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 4.21 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.09 (d, J = 38.5 Hz, 6H), 2.08 (s, 6H).
Exemplo 260: 5,5’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-bromo-6-(((S)-2-(hidroximetil)azetidin-l-il)metil)-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((S)-(((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-bromo-2-(((S)Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 639/964
634/908
2-(hidroximetil)azetidin-l-il)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis (metileno))dinicotinonitrila)
Figure BR102018007822A2_D0595
[00989] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1015.8. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.03 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 4H), 8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 4.53 - 4.12 (m, 6H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.21 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
Exemplo 261: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(6-((((lH-iimdazol-2-il)metil)aimno)metil)-4-bromo-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((((2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((((lH-imidazol-
2-il)metil)amino)metil)-4-bromo-5,l- fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila) [00990]
Figure BR102018007822A2_D0596
O composto do título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 640/964
635/908 procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1035.8. RMN 'H (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.09 - 8.89 (m, 4H), 8.43 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (d, J= 15.7 Hz, 8H), 4.15 (d, J= 11.4 Hz, 8H), 2.03 (s, 6H).
Exemplo 262: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) [00991] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 952.9. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.67 (s, 4H), 5.25 (s, 4H), 4.29 (d, J = 43.0 Hz, 6H), 3.14 (d, J = 52.2 Hz, 4H), 2.53 (t, J= 7.8 Hz, 4H), 2.05 (s, 6H).
Exemplo 263: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxi-5-(metilsulfonil)piridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4, 4’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-metoxi-5-(metilsulfonil)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Figure BR102018007822A2_D0597
[00992]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 875.0. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 8.21 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.55 (s, 4H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.05 (s, 6H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9
Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 64l/964
636/908
Exemplo 264: 1,1-dióxido de 2,2’-(((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-2,l-diil))bis(l,ldiil))bis(isotiazolidina) (ou 1,1-dióxido de 2,2’-((((6,6’-(((2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-2,ldiil))bis(isotiazolidina))
Figure BR102018007822A2_D0598
Figure BR102018007822A2_D0599
[00993] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 967.8. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.95 (s, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.18 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.54 - 3.03 (m, 8H), 2.37 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 265: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((5-ciano-2-fluorobenzil)oxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0600
[00994]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 956.0. RMN 'H (400
MHz, Metanol-^) δ 7.92 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.46
- 7.32 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 642/964
637/908
Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 4H), 5.17 (s, 4H), 4.23 (s, 6H), 3.18 (dd, J= 12.7, 3.0 Hz, 2H), 2.96 (dd, J= 12.7, 9.8 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
Exemplo 266: N^J’-(((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifeml]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))-bis(etano-2,l-diil))dimetanossulfonamida (ou N,N’-((((6,6’(((2^’-dimetil-[l,l’-bifeml]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2 metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis(azanodiil))bis(etano-2,l diil))dimetanossulfonamida) [00995]
Figure BR102018007822A2_D0601
procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 915.7. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 7.94 (s, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz,
2H), 7.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 4.17 (s, 4H), 4.06 (s, 6H),
3.41 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 267: Ácido (3S3’S)-4,4’-(((([4,4’-biindolina]-l,l’dicarbonil)bis(2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,l-fenileno))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0602
[00996] O composto do título foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 643/964
638/908 procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 972.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.50 - 8.39 (m, 6H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 4H), 4.25 - 4.01 (m, 10H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.55 - 2.45 (m, 4H).
Exemplo 268: N^l’-(((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-63-diil))bis(metileno))bis(N-metil-
2-morfolinoetan-l-amina) (ou N,N’-((6,6’-((2, 2’-dimetil-[l,l’-bifenil]3,3’-dül)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-63- diil))bis(metileno))bis(N-metil-2-morfolinoetan-l-amina))
Br n?
I IÍV- AJL· T lí -oV 1
O 1 Αψ=·Ν | |l Br
[00997] O composto do título foi sintetizado de acordo com o
procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 927.8. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 7.98 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 5.60 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 4.06 (s, 6H), 3.70 (t, J =
4.8 Hz, 6H), 3.47 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.10 (s, 6H).
Exemplo 269: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((6-morfolinopiridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) (ou ácido (3S3’S)-4,4’-(((6,6’-(((2,2’-dimetil-[ 1,1’bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-((6morfolinopiridin-3-il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 644/964
639/908 [00998]
Figure BR102018007822A2_D0603
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1202.0. RMN 'H (400
MHz, Metanol-^) δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.11 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 2H),
8.01 (s, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.13 - 7.02 (m, 2H),
5.56 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 3.70
- 3.52 (m, 10H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.50 (d, J = 7.6
Hz, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.28 (s, 8H).
Exemplo 270: 4,4’-(((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(piperazin-2-ona) (ou 4,4’-((6,6’-((2,2’-dimetil-[l ,1 bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-
diil))bis(metileno))bis( piperazin-2-ona)) ϊΛτ
Br rn I
Cl Br L.---.NH
[00999] O composto do título foi sintetizado de acordo com o
procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 839.6. RMN 'H (400
MHz, Metanol-J4) δ 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz,
2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.48 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 4.04 (s,
4H), 3.63 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (t, J = 1.6 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 1.7 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 645/964
640/908
2Η), 2.09 (s, 6H).
Exemplo 271: 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-etoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etan- l-ol) (ou 2,2’-(((6,6’-((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(2-etoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil)))bis (etano-l-ol)
HO.
ΌΗ [001000] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+1] = 631.8. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = Ί.Ί, 1.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.41 (s, 4H), 4.35 (qd, J = 7.0, 1.7 Hz, 4H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.63 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 3.09 - 2.83 (m, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Exemplo 272: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-(5-cianopiridin-3-il)-4,l-fenileno))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) [001001] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+1] = 862.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.26 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 7.15 - 7.03 (m, 4H), 5.23 (s, 4H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 646/964
641/908
4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.86 (dd, J= 13.0, 9.6 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.03 (s, 6H).
Exemplo 273: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-((lH-benzo[d]imidazol-2-il)metoxi)-5cloro-4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0604
[001002]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1018.9. RMN 'H (400
MHz, DMSO-J6) δ 7.56 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 4H), 7.51 (s, 2H), 7.42 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 6H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 4H), 5.25 (s, 4H), 4.15 (s, 6H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m,
2H), 2.33 (dd, J= 15.9, 7.4 Hz, 4H), 1.95 (s, 6H).
Exemplo 274: (2S^’S)-2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi)bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil)bis)(bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-N,2-dimetilpropanamida) (ou (2S,2’S)-2^’-(((6,6’-(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(5-bromo-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxi-N,2-dimetilpropanamida))
Figure BR102018007822A2_D0605
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 647/964
642/908 [001003] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 903.7.
Exemplo 275: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-bromo-6-(((piridin-2-ilmetil)ammo)metil)-3,l- fenileno))bis (oxi))bis(metileno))dinotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0606
Figure BR102018007822A2_D0607
[001004] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 1057.8. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.02 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 4H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.82 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 11.6 Hz, 8H), 4.24 (d, J = 34.5 Hz, 8H), 2.04 (s, 6H).
Exemplo 276: 5,5’-((((((2,2’-dmietil-[l,l’-bifeml]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-((((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)aimno)metil)-
3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((R)(((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2((((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)amino)metil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 648/964
643/908
Figure BR102018007822A2_D0608
[001005] O composto do título foi sintetizado de acordo com o processo de aminação redutiva geral E. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.02 (m, 4H), 8.89 (m, 4H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.35 (m, 8H), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.27 (m 4H), 2.02 (s, 6H), 1.09 (s, 12H). ES/MS m/z: 993.5 (M+H+).
Exemplo 277: 5-((4-cloro-5-((3’-((2-cloro-4-((((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3metilbutil)amino)metil)-5-hidroxifenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-
3-il)metoxi)-2-((((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutila)amino)metil) fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0609
[001006] O composto do título foi isolado como subproduto do Exemplo 276. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 8.85 (s, 4H), 8.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (td, J = 7.5, 4.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.35 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.52 (ddd, J = 48.7, 15.4,
8.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.27 (d, J = 45.4 Hz, 4H), 2.09 - 1.91 (m, 6H), 1.10 (2xs, 12H). ES/MS m/z: 877.6 (M+H+).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 649/964
644/908
Exemplo 278: Ácido 2^’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(oxi)) bis(difluorometileno))bis(4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil)) diacético
Figure BR102018007822A2_D0610
Figure BR102018007822A2_D0611
[001007] Dissolveu-se 2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diol e hidreto de sódio (60%) em DMF. Após 5 minutos adicionou-se l-bromo-4(bromodifluorometil)benzeno puro. A agitação em temperatura ambiente foi continuada. Após 2 horas, a reação foi aquecida a 60°C. Após 19 horas, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado e a reação foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação dos solventes proporcionaram 3,3’-bis((4bromofenil)difhiorometoxi)-2,2’-dimetil-Ι,Γ-bifenila, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (el.: EtOAc/hex). RMN 1 (400 MHz, DMSOd6) δ 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.23 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H).
[001008] Um vaso reacional foi carregado com 3,3’-bis((4bromofenil)difhiorometoxi)-2,2’-dimetil-Ι,Γ-bifenila (500 mg, 0,8 mmol), trifluorobatato de vinila e potássio (227 mg, 2,4 mmol), Pd-dppf (140 mg, 0,2 mmol), carbonato de césio (298 mg, 4,8 mmol), DME e água e foi aquecido a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 650/964
645/908
90°C por 2 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos e o produto bruto foi purificado via cromatografia flash em gel de sílica (eluição EtOAc hex) para proporcionar 3,3’bis(difhioro(4-vinilfenil)metoxi)-2,2’-dimetil-Ι,Γ-bifenila. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 2H), 5.83 (dd, J = 17.6, 0.8 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 10.9, 0.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H).
[001009] Dissolveu-se 3,3’-bis(difhioro(4-vinilfenil)metoxi)-2,2’dimetil-l,l’-bifenila (150 mg, 0,29 mmol) em THF/água. Tetróxido de ósmio (50 uL; 2,5% em terc-Butanol) foi adicionado seguido por lutidina (50 uL) e NaIO4 (160 mg, 0,75 mmol). A reação foi agitada em t.a. por 14 h e diluída com EtOAc. A reação foi lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio e salmoura e foi seca em sulfato de sódio. A filtração e evaporação dos solventes proporcionaram 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(oxi))bis(difluorometileno))dibenzaldeído bruto que foi usado na próxima etapa. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.11 (s, 2H), 8.08 7.87 (m, 8H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H).
[001010] Ácido 2,2’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(oxi)) bis(difluorometileno))bis(4,1 - fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))diacético foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva e com as substituições apropriadas. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J =
7.9 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.85 (s, 4H), 1.97 (s, 6H). ES/MS m/z: 640.9.
Exemplo 279: Ácido (S)-4-((4-(((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)oxi)metil)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 651/964
646/908
Figure BR102018007822A2_D0612
Figure BR102018007822A2_D0613
[001011] O 3-bromo-2-metilfenol (850 mg, 4,54 mmol) foi absorvido em DMF (15 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado hidreto de sódio a 60% de dispersão em óleo mineral 218,12 mg, 5,45 mmol) e deixada agitar por 15 minutos.
[001012] Neste ponto foi adicionado 4-(bromometil)benzaldeído (904,58 mg, 4,54 mmol) e a reação foi deixada agitar durante mais 15 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e extinta lentamente diluída com cloreto de amônio aq.. A reação foi extraída 3x com EtOAc e os orgânicos foram lavados com LiCl aq. (2x), água, salmoura lx depois secou-se sobre sulfato de sódio antes de filtrar e remover os solventes sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto como um sólido.
[001013] O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hex: EtAc como o eluente para proporcionar 4-((3 -bromo-2metilfenoxi)metil)benzaldeído como um sólido.
[001014] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (250 mg, 0,48 mmol), 4-((3-bromo-2-metilfenoxi)metil)benzaldeído (161,76 mg, 0,53 mmol), Pd(dppf)C12-DCM (49,33 mg, 0,06 mmol), carbonato de potássio (99,31 mg, 1,01 mmol) e 12 mL de mistura 2:1 de dioxano/água foram colocados em um frasco de micro-ondas equipado com barra de agitação, vedados e aquecidos no micro-ondas a 95°C por 30 minutos. A reação foi diluída em EtAc/H2O e extraída 3x com EtAc. Os orgânicos foram então lavados com cloreto de amônio lx, água lx, salmoura, depois secos em
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 652/964
647/908 sulfato de sódio antes de filtrar e evaporar os orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto.
[001015] Ácido (S)-4-((4-(((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)oxi)metil)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico a partir de 5 -((4-Cloro-2-formil-5-((3 ’ -((4-formilbenzil)oxi)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila utilizando procedimento de aminação redutiva A para proporcionar o produto desejado como o sal bisTFA. MS (m/z) 823.3 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 2H), 8.89 (s, 2H), 8.61 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.30 (d, J =
2.9 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.15 (m, 6H), 3.00 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 2.04 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H).
Exemplo 280: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)metoxi)4,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Cl
Figure BR102018007822A2_D0614
Cl o
H OH
Figure BR102018007822A2_D0615
Figure BR102018007822A2_D0616
O
Cl
Cl o
Figure BR102018007822A2_D0617
Figure BR102018007822A2_D0618
Figure BR102018007822A2_D0619
Cl
------------------------* 0 0H u
Figure BR102018007822A2_D0620
0
4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’
Figure BR102018007822A2_D0621
Figure BR102018007822A2_D0622
(100 mg, 0,18 [001016] diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-cloro-5-hidroxibenzaldeído) mmol), iodeto de sódio (81,55 mg, 0,54 mmol), carbonato de potássio (150,38 mg, 1,09 mmol) e N,N-Dimetilformamida (5 mL) foram colocados em um
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 653/964
Figure BR102018007822A2_D0623
648/908 vaso vedado, agitados e aquecidos a 70°C durante 12 horas. A reação foi resfriada e depois diluída em EtAc e cloreto de lítio aquoso e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram então lavados com cloreto de lítio (3x), água, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes da filtração e evaporação dos orgânicos sob pressão reduzida para proporcionar o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtAc como o eluente (0 a 100% de EtAc) para proporcionar 4,4’(((2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3, 3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-cloro-5((tetra-hidrofuran-3 -il)metoxi)benzaldeído).
[001017] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((tetra-hidrofuran-3-il)metoxi)-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado a partir de 4,4’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5 -cloro-2-((tetra-hidrofurano-3 -il)metoxi)benzaldeído) após o procedimento de aminação redutiva A para proporcionar o produto como o sal bis-TFA. MS (m/z) 925.3 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.50 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 4H), 4.31 - 4.05 (m, 10H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.82 - 3.69 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 12.7, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 12.3, 9.8, 2.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 6.4, 1.1 Hz, 4H), 2.20 (tdd, J = 13.1, 9.0, 4.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.90 1.76 (m, 2H).
Exemplo 281: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((13-di-hidroxipropan-2-il)aimno)metil)-3,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila (ou 5,5’-((((((2,2’dimetil-[l,l’-bifeml]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(((l,3di-hidroxipropan-2-il)amino)metil)-5,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno)) dinicotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 654/964
649/908
Figure BR102018007822A2_D0624
[001018] Foi sintetizado 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((l,3-di-hidroxipropan-2il)amino)metil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila a partir de 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[ 1,1 ’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4cloro-6- formil-3,l-fenileno))bis(oxi)bis(metileno))dinicotinonitrila após o procedimento de aminação redutiva F utilizando serinol em vez do ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico para proporcionar o produto como o sal bisTFA. MS (m/z) 933.3 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 5.37 (s, 4H), 5.32 (s, 4H), 4.33 (s, 4H), 3.81 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.08 (s, 6H).
Exemplo 282: 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((13-di-hidroxi-2-(hidroximetil) propan-2il)amino)metil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (ou 5,5’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4cloro-2-(((l,3-di-hidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino)metil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dimcotinonitrila)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 655/964
650/908
Figure BR102018007822A2_D0625
[001019] 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro- 6-(((1,3-di-hidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)amino) metil)-3,l-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila foi sintetizado a partir de 5,5’-((((((2,2’-dimetil-[1,1’-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi)) bis(4-cloro-6-formil-3,1-fenileno))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila depois do procedimento de aminação redutiva A utilizando Trizma HC1 em vez de ácido (3S)-4-amino-3-hidroxibutírico e 10 equivalentes de TEA para proporcionar produto como o sal bis-TFA. MS (m/z) 993.3 [M+H]+. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.01 (t, J = 2.1 Hz, 4H), 8.50 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.53 (s, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 5.23 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.58 (s, 12H), 2.02 (s, 6H).
Exemplo 283: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-cloro-4,l-fenileno))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0626
[001020] 3,3’-bis(clorometil)-2,2’-dimetil-l,r-bifenila (150 mg, 0,54 mmol), 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (176,64 mg, 1,13 mmol), Iodeto de sódio (241,59 mg, 1,61 mmol), carbonato de sódio (227,76 mg, 2,15 mmol) e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 656/964
651/908
DMF (10 ml) foram colocados em um balão de fundo redondo equipado com barra de agitação sob nitrogênio e aquecidos a 45 °C com agitação durante 12 horas. A reação foi resfriada e depois diluída em EtAc e cloreto de lítio aquoso e extraída com EtAc (3x). Os orgânicos foram depois lavados com cloreto de lítio (3x), água, salmoura, depois secos em sulfato de sódio antes da filtração e evaporação dos orgânicos sob pressão reduzida para obter 4,4’(((2,2’ -dimetil- [1,1 -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3 clorobenzaldeído) como um resíduo bruto.
[001021] Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-cloro-4,l-fenileno))bis(metileno))bis (azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) foi sintetizado a partir de 4,4’-(((2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(3-clorobenzaldeído) utilizando procedimento de aminação redutiva A para proporcionar o produto desejado como o sal bis-TFA. MS (m/z) 725.3 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 4H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 4H), 4.29 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.06 (s, 6H).
Exemplo 284: 33’-((((((2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno)) bis(oxi))bis(4-cloro-6-(((2-hidroxietil)ammo)metil)-3,l- fenileno))bis(oxi)) bis(metileno))dibenzonitrila (ou 3,3’-((((((2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-cloro-2-(((2-hidroxietil)ammo)metil)-5,lfenileno))bis(oxi))bis(metileno))dibenzomtrila)
Figure BR102018007822A2_D0627
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 657/964
652/908 [001022] O composto do título foi sintetizado utilizando o procedimento de aminação redutiva C, utilizando 2-aminoetan-l-ol e ácido acético. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 4H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (dq, J = 8.1, 5.3, 4.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.30 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 4.15 - 4.05 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 5H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C49H49CI2N3O6: 871.3; encontrado: 871.2.
Exemplo 285: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((2-fluoro-2’-metil-[l,l’-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) (ou ácido (3S,3’S)-4,4’(((6,6’-(((2-fluoro-2’-metil-[l,l’-bifenil]-33’-diil)bis(metileno))bis(oxi)) bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico))
ΌΗ [001023] Etapa l:3-bromo-2-fluorobenzoato de metila (500 mg, 2,15 mmol) dissolvido em éter dietílico (15 mL) foi resfriado a 0°C e tratado com hidreto de alumio e lítio (81 mg, 2,13 mmol). A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 6 h. Resfriou-se novamente a mistura reacional para 0°C e adicionou-se, em gotas, lentamente metanol, seguido de água. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar (3 -bromo-2-fluorofenil)metanol.
[001024] Etapa 2: Preparação de 6-((3-bromo-2-fluorobenzil)oxi)-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 658/964
653/908 metoxinicotinaldeído. Foi tratado (3-bromo-2-fluorofenil)metanol (342 mg, 1,67 mmol) dissolvido em dimetilformamida (10 mL) com hidreto de sódio (72 mg, 1,80 mmol, dispersão a 60% em óleo mineral). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 10 min antes de adicionar 6-cloro-2metoxinicotinaldeído (287 mg, 1,67 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 6-((3-bromo-2-fluorobenzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[001025] Etapa 3: Preparação de 6-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído. 6-((3-bromo-2fluorobenzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído (100 mg, 0,29 mmol) dissolvido em
1,4-dioxano (3 mL) foi tratado com bis(pinacolato)diboro (112 mg, 0,44 mmol), dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (25 mg, 0,031 mmol) e acetato de potássio (87 mg, 0,89 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 85°C durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna, para proporcionar 6-((2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[001026] Etapa 4: Preparação de 6,6’-(((2-fluoro-2’-metil-[l,r-bifenil]3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído). 6-((2-fluoro-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído (88 mg, 0,23 mmol) e 6-((3-bromo-2-metilbenzil)oxi)-2-metoxinicotinaldeído (83 mg, 0,24 mmol) dissolvidos em 2-metiltetra-hidrofurano (2 mL) foram tratados com tetraeis(trifenilfosfina)paládio(0) (28 mg, 0,02 mmol)) e carbonato de sódio (190 μΐ, 0,38 mmol, solução 2M em água). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 105°C durante 90 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 659/964
654/908 acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 6,6’-(((2-fluoro-2’metil- [ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(2metoxinicotinaldeído).
[001027] Etapa 5: Preparação de ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2-fluoro-2’metil- [ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno)))bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3 diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). O composto do título foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral B. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (qd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C37H43FN4O10: 723.3; encontrado: 723.2.
Exemplo 286: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0628
Figure BR102018007822A2_D0629
Figure BR102018007822A2_D0630
[001028] Etapa 1: 2-Bromobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de metila (500 mg, 1,84 mmol) dissolvido em éter dietílico (13 mL) foi resfriado a 0°C e tratado com hidreto de alumio e lítio (70 mg, 1,84 mmol). A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 h.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 660/964
655/908
Resfriou-se novamente a mistura reacional para 0°C e adicionou-se, em gotas, lentamente metanol, seguido de água. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar (2-bromobenzo [d]tiazol-6-il)metanol.
[001029] Etapa 2: (2-Bromobenzo[d]tiazol-6-il)metanol (374 mg, 1,53 mmol) dissolvido em diclorometano (12 mL) foi tratado com periodinano de Dess-Martin (682 mg, 1,61 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extinta por adição em gotas lenta de solução saturada de tiossulfato de sódio. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carbaldeído.
[001030] Etapa 3: 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carbaldeído (50 mg, 0,21 mmol) e ácido (3-bromo-2-metilfenil)borônico (25 mg, 0,12 mmol) dissolvidos em 2-metiltetra-hidrofurano (3 mL) foram tratados com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (14 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (130, 0,26 mmol, solução 2 M em água). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 105°C durante 25 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 2-(3-bromo-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6carbaldeído.
[001031] Etapa 4: 2-(3-bromo-2-metilfenil) benzo [d]tiazol-6carbaldeído (28 mg, 0,08 mmol) e 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil)-3(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (28 mg, 0,05 mmol) dissolvidos em 2-metiltetra-hidrofurano (3 mL) foram tratados com tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (7 mg, 0,01 mmol) e carbonato de sódio (60, 0,12 mmol, solução 2 M em água). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 105°C durante 90 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 661/964
656/908 acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 5-((4-cloro-2formil-5-((3 ’ -(6-formilbenzo[d]tiazol-2-il)-2,2’ -dimetil-[1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001032] Etapa 5: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)fenoxi) metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il) benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico foi sintetizado utilizando procedimento de aminação redutiva geral B. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 7.12 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.40 - 5.29 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H44CIN5O8S: 850.3; encontrado: 850.2.
Exemplo 287: 2^’-((((((lS,l’S)-2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil)diacetato de dietila (ou 2,2’-((6,6’-(((lS,l’S)2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-
2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))diacetato) de dietila
Figure BR102018007822A2_D0631
[001033] Uma solução de 6,6’-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH[ [4,4 ’ -biindeno] -1,1’ -diil)bis(oxi)bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) (130
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 662/964
657/908 mg, 0,215 mmol) foi tratada usando o procedimento de aminação redutiva geral E, substituindo o glicinato de etila pelo ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico. A purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 75% de acetonitrila em água, ácido trifluoroacético a 0,1%) forneceu 2,2’(((((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biindeno]-l,r-diil)bis(oxi)) bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis)(azanodiil))diacetato de dietila como um sólido. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.26 (s, 4H), 7.93 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.97 (d, J = 6.5 Hz, 10H), 2.91 (ddd, J = 13.4, 8.4, 4.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C40H44CI2N4O8: 778.3; encontrado: 777.8.
Exemplo 288: Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2liidroxipropil)amino)etoxi)-3”-cloro-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
HO' .OH [001034] Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-3”- cloro-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico sintetizado por analogia com o Exemplo 16. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 8.94 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 6.99 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 2H), 4.35 (dt, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.26
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 663/964
658/908
3.13 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H47CI2N4O9: 857.27; encontrado: 857.07.
Exemplo 289: Ácido (S)-2-(((5-cloro-6-((4-(2-cloro-4’-sulfamoil-[l,l’bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0632
[001035] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 757.99, 759.82. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.02 (m, 3H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.95 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H).
Exemplo 290: Ácido (2S)-2-(((5-cloro-6-(((lS)-4-(2-cloro-4’-(lmetilpirrolidin-2-il)-[l,l’-bifenil]-3-il)-23-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 664/964
659/908
Figure BR102018007822A2_D0633
[001036] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 778.05. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.84 (s, 1H), 9.06 - 9.00 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.71 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
Exemplo 291: Ácido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cloro-4’-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0634
[001037] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 798.03. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 4H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.57
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 665/964
660/908 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.00 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H).
Exemplo 292: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-2-ilmetil)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0635
[001038] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 745.07. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.86 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 3H), 7.16 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.16 (d, J = 5.8 Hz, mH), 3.67 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (d, J = 32.1 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 15.8, 7.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H).
Exemplo 293: Ácido (S)-4-(((6-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)naftalen-l-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 666/964
661/908
Figure BR102018007822A2_D0636
[001039] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral A. 843.427 (M+l). RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 11.9, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.42 (dtd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.2 Hz,
2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
Exemplo 294: Ácido (3-((5-cloro-4-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)-4-(((3-fosfonopropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil [l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxibenzil)amino)propil)fosfônico
Figure BR102018007822A2_D0637
Figure BR102018007822A2_D0638
Figure BR102018007822A2_D0639
Figure BR102018007822A2_D0640
[001040] (((((((2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis (oxi))bis(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4,l-fenileno))bis(metileno))
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 667/964
662/908 bis(azanodiil))bis(propano-3,l-di-il))bis(fosfonato) de tetraetila foi sintetizado de acordo com Procedimento de aminação D. MS(Ionização Química, TFA): m/z 1041.3 [M(35C1)2+H+], 1043.3 [M(35C1)(37C1)+H+], 1045.3 [M(37C1)2+H+J. Dissolveu-se fosfodiéster (10,2 mg, 0,010 mmol) em ACN e adicionou-se 2,6lutidina (20 pL, 0,17 mmol) e depois TMSBr (63,5 pL, 0,48 mmol) sequencialmente em pequenas porções em temperatura ambiente. Ácido (3((5-cloro-4-((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((3fosfonopropil)amino)metil)fenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-hidroxibenzil)amino)propil)fosfônico isolado por HPLC prep. MS (Ionização Química, TFA): m/z 913.2 [M(35C1)2+H+], 915.2 [M(35C1)(37C1)+H+], 917.2 [M(37C1)2+H+J. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (largo s, 2H); 8.48 (largo s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.10 (m, 4H); 6.77 (s, 1H); 5.35 (m, 4H); 5.19 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 2.91 (m, 4H); 1.93 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); 1.78 (m, 4H); 1.53 (m, 4H).
Exemplo 295: Ácido (S)-2-(((5-cloro-6-(((lS,l’S)-l’-((3-cloro-6-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)2,2’3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biinden]-l-il)oxi)-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0641
[001041] A uma mistura de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2metilpropanoico (88,27 mg, 0,74 mmol), KOH (41,58 mg, 0,74 mmol) em um frasco de 40 mL foi adicionado EtOH (3 mL) e sonicado por 5 min. A esta mistura adicionou-se solução de 5,5’-((((((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-3-formilpiridina-6,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 668/964
663/908 diil))bis(oxi))bis(metileno))dinicotinonitrila (60 mg, 0,074 mmol) em CH2CI2 ( 0,5 ml), de uma vez e agitado durante 50 min. A esta mistura adicionou-se 2-aminoetan-l-ol (45,27 mg, 0,741 mmol) e deixou-se agitar durante mais 50 min. Mistura bem agitada foi adicionado NaBH(OAc)3 (157 mg, 0,741 mmol) seguido por AcOH (60). A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente durante mais 2 horas. Neste ponto a reação foi extinta com HC1 a 2 N (2 mL, pH ~ 2) e agitada por 5 min. O solvente foi concentrado até secar sob vácuo. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 90% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) produto proporcionou ácido (S)-2(((5 -cloro-6-((( 1S, 1’ S)-1’ -((3 -cloro-6-((5 -cianopiridin-3-il)metoxi)-5-(((2hidroxietil)amino)metil)piridin-2-il)oxi)-2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro- 1H, ΓΗ- [[4,4’ biinden]-l-il)oxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxi-2-metilpropanoico. [M+l] = 958.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 6H), 6.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.64 (s, 4H), 4.28 (m, 4H), 3.89-3.78( m, 4H), 3.20 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.02 - 2.70 (m, 4H), 2.69 - 2.45 (m, 4H), 2.20 - 1.73 (m, 3H).
Exemplo 296: Ácido (S)-2-(((3-(3’-((4-((((S)-2-carboxi-l-hidroxipropan-2il)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-8-cloroquinolin-6-il)metil)amino)-3-hidroxi-2 metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0642
[001042] O composto do título foi sintetizado depois do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão descrito no Exemplo 31 seguido pela
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 669/964
664/908 aminação redutiva mostrada no Exemplo 40. [M+l] = 879.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.36 (d, J = 14.5 Hz, 4H), 4.49 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 297: Ácido (S)-4-(((3-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-8-cloroquinolin-6-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Cl
HO‘ [001043] O composto do título foi sintetizado depois do procedimento de acoplamento de Suzuki padrão descrito no Exemplo 31 seguido pela aminação redutiva mostrada no Exemplo 42. [M+l] = 879.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.47 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (ddd, J = 9.5, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 670/964
665/908
3Η).
Exemplo 298: Ácido (2S,2’S)-2,2’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2metilpropanoico)
Figure BR102018007822A2_D0643
Figure BR102018007822A2_D0644
[001044] O composto do título foi sintetizado seguindo o processo de síntese padrão descrito no Exemplo 4 utilizando o intermediário 6,6’(((ÍS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’-biindeno]-l,rdiil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3il)metoxi)nicotinaldeído) e ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico. [M+l] = 1122.0. RMN Ή (400 MHz, Metanol-J4) δ 9.05 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 4H), 8.53 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 6H), 6.53 (dd, J= 6.8, 4.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 4H), 4.33 (s, 4H), 4.08 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.17 (s, 6H), 3.02 - 2.69 (m, 4H), 2.57 (dq, J= 13.4, 7.1 Hz, 2H), 2.20 - 1.99 (m,2H), 1.61 (s, 6H).
Exemplo 299: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-3’-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-[l,l’bifeml]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 671/964
666/908
Figure BR102018007822A2_D0645
Figure BR102018007822A2_D0646
sintetizado seguindo os de Suzuki, aminação redutiva e [001045] O composto procedimentos de acoplamento cruzado desproteção de TFA descritos anteriormente. [M+l] = 771.3. RMN 'H (400
MHz, Metanol-ófi) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.11 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.70 3.45 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 300: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-(2-(pirrolidin)l-il)etil)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
i Γ li
Br'' u ΟΗίΤγ A
A
nc^n
1 I lí
JXU 0a
Λ
[001046] Etapa 1: A mistura reacional de l-bromo-4-(2-
bromoetil)benzeno (300 mg, 1,13 mmol), carbonato de potássio (471,24 mg,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 672/964
667/908
3,41 mmol) e pirrolidina (0,09 ml, 1,14 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi agitada em t.a. durante a noite. A mistura reacional foi então filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar l-(4-bromofenetil)pirrolidina.
[001047] Etapa 2: A mistura reacional de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (100 mg, 0,16 mmol), l-(4bromofenetil)pirrolidina (101,28 mg, 0,4 mmol),
Tetraeis(trifenilfosfina)paládio(0) (18,98 mg, 0,02 mmol) e Carbonato de potássio (68,09 mg, 0,49 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,4 mL) foram agitados a 90°C por 2 h. Após resfriamento, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica, proporcionando 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-(pirrolidin-l-il)etil)[1,1’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila. [M+H]+
656.9 [001048] Etapa 3: Após o procedimento geral de aminação redutiva G, 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-(pirrolidin-l-il)etil)-[l,r:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila foi convertido em ácido (S)-4((5-cloro-2-((5-cianopiridina-3-il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-4”-(2-(pirrolidin-lil)etil) - [ 1,1’: 3 ’, 1 ”-terfenil] -3 -il)metoxi)benzil)amino)-3 -hidroxibutanoico como o sal bis-TFA. [M+l] = 759.9. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d/) δ 8.94 (dd, J = 14.7, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 6H), 7.16 (ddd, J = 16.5, 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.24 - 3.06 (m, 5H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 301: Ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((2’-cloro-4”-((dimetilamino) metil)-6’-fluoro-2-metil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 673/964
668/908 cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico.
HO'
NC [001049] Ácido (2S)-2-((5-cloro-4-((2’-cloro-4”-((dimetilamino)metil)6'-fluoro-2-metil- [1, Γ :3’, Γ -terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D usando 5-((4-cloro5-((2’ -cloro-4”-((dimetilamino)metil)-6’ -fluoro-2-metil-[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-
3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3,3’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxinicotinaldeído) e utilizando ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2metilpropanoico em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-l -carboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); LRMS: 757.2.
Exemplo 302: Ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-(quinuclidin-3-iloxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
HO'
NC
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 674/964
669/908 [001050] Ácido (2R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’ -dimetil-4”-(quinuclidin-3-iloxi)- [ 1,1’: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil) amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D usando 5-((4-cloro-5-((2,2’dimetil-4”-(quinuclidin-3-iloxi)-[ 1,1’ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,l’bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e usando ácido (R)-2-amino-3-hidroxi-2-metilpropanoico em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 13.2,
7.9 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.30 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LRMS: 787.3.
Exemplo 303: Ácido (2S,4S)-l-((5-cloro-6-((2^’-dicloro-4”-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)-4-hidroxipirrolidina2-carboxílico [001051] Ácido (2S,4S)-l-((5-cloro-6-((2,2’-dicloro-4”-(2-((2 hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’ :3’l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)-4-hidroxipirrolidino-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 675/964
670/908 carboxílico foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D utilizando 2,2,2-trifluoroacetato de 5-cloro-6-((2,2’-dicloro4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [ 1, Γ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5 (metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído (1 equiv) e N,N- diisopropiletilamina (3 equiv) em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxinicotinaldeído) e usando o ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico em vez do ácido (l/?,2/?)-2aminociclopentano-1- carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.75 - 5.49 (m, 4H), 4.61 - 4.26 (m, 6H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.23 (d, J = 13.9 Hz, 1H); LRMS: 871.2.
Exemplo 304: Ácido 2-(((5-cloro-6-((2^’-dicloro-4”-(2-((2-hidroxietil) amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-
3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoico
HO' [001052] Foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (155, 0,888 mmol) através de uma seringa a uma mistura agitada de 2-(trimetilsilil)etil(2-((2’,2’dicloro-3”-(((3-cloro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin2-il)oxi)metil)-[ 1,1 ’ :3’, l”-terfenil]-4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato (100 mg, 0,111 mmol) e cloridrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metila (102 mg, 0,666 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,5 mL) em temperatura ambiente
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 676/964
671/908 e a mistura resultante foi aquecida a 60°C em um bloco de aquecimento. Após 10 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (141 mg, 0,666 mmol) como um sólido. Após 1 h, a mistura resultante foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10 mL), éter dietílico (40 mL) e acetato de etila (20 mL) foi adicionada sequencialmente e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 60 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com diclorometano (5,0 mL) e a mistura resultante foi agitada temperatura ambiente. Ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado via seringa. Após 60 min, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco azeotropicamente por concentração de uma solução de tolueno sob pressão reduzida (2x3 mL). O resíduo foi dissolvido com sulfóxido de dimetila e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (2,0 M, 370, 0,64 mmol) via seringa. Após 15 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (200 pL) via seringa e a mistura resultante foi filtrada e foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido 2-(((5-cloro-6((2,2’-dicloro-4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-2metilpropanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 3H), 4.40 4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); LRMS: 843.3.
Exemplo 305: Ácido (S)-2-(((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-6((3’-((R)-l-(dimetilainino)-l-(hidroximetil)-23-di-hidro-lH-inden-5-il)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxiPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 677/964
672/908
2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0647
[001053] Ácido (S)-2-(((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-6-((3’((R)-1 -(dimetilamino)-1 -(hidroximetil))-2,3-di-hidro- lH-inden-5 -il)-2,2 ’ dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico foi sintetizado de um modo semelhante ao Procedimento D utilizando 5 (R)-5-(((5-cloro-6-((3’ -(1 -(dimetilamino)-1 -(hidroximetil))-2,3di-hidro- lH-inden-5-il)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-3formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2metoxinicotinaldeído) e usando ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2metilpropanoico em vez de ácido (l/?,2/?)-2-aminociclopentano-l-carboxílico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LRMS: 775.3.
Exemplo 306: 5-(((5-cloro-6-((4”-(2-(dimetilammo)-l-hidroxietil)-2,2’dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-3-(((2-hidroxietil)amino)metil) piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 678/964
673/908
Figure BR102018007822A2_D0648
Figure BR102018007822A2_D0649
[001054] Etapa 1. Adicionou-se 2-bromo-l-(4-bromofenil)etan-l-ona (1,50 g, 5,40 mmol) como um sólido a uma mistura agitada de solução de dimetilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 8,10 mL, 16 mmol), carbonato de sódio (572 mg, 5,40 mmol) e água (2,0 mL) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 65°C em um bloco de aquecimento. Após 25 min, foi adicionado metanol (10,0 mL) e a mistura resultante foi resfriada a
0°C. Após 5 min, boro-hidreto de sódio (613 mg, 16,2 mmol) foi adicionado como um sólido sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 15 min, foi adicionado acetato de etila (70 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), foi seca em sulfato de sódio, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar l-(4bromofenil)-2-(dimetilamino)etan-1 -ol.
[001055] Etapa 2. Uma mistura agitada de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (25 mg, 0,041 mmol), l-(4-bromofenil)-2(dimetilamino)etan-l-ol (20 mg, 0,082 mmol), solução aquosa saturada de carbonato de sódio (2,0 M, 164 pL, 0,33 mmol) e cloro(2-dicicloPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 679/964
674/908 hexilfosfino-2 ’ ,4 ’ ,6 ’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil) [2-(2 ’ -amino-1,1’bifenil)]paládio(II) (2 mg, 0,002 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi aquecida a 105°C em um bloco de aquecimento. Após 60 min, a mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de metanol em diclorometano) para proporcionar 5-(((5-cloro-6-((4”-(2(dimetilamino)-1 -hidroxietil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1’ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-3formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila.
[001056] Etapa 3. 5-(((5-cloro-6-((4”-(2-(dimetilamino)-l-hidroxietil)2,2’ -dimetil- [1,1 ’: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-3-(((2-hidroxietil)amino) metil)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de um modo semelhante ao Procedimento D utilizando 5-(((5-cloro-6-((4’-(2(dimetilamino)-1 -hidroxietil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1’ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-3formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila em vez de 6,6’-(((2,2’-dimetil[ 1,1’ -bifenil] -3,3 ’ -diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5 -cloro-2metoxinicotinaldeído) e utilizando etanolamina em vez do ácido (17?,27?)-2aminociclopentano-l-carboxílico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); LRMS: 691.3.
Exemplo 307: Ácido (S)-4-(((6-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((R)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO .OH
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 680/964
675/908 [001057] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral G. [M+l] = 792.084. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.04 - 8.81 (m, 2H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.02 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 3.69 - 3.40 (m, 2H), 3.42-3.15 (m, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.9l(s, 3H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42-2.00 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Exemplo 308: Ácido (S)-4-(((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4-(((R)-3-hidroxipirrolidina-l-il)metil)fenoxi)metil)-2’,2”-dimetil[l,l’:3’,l’-terfenil]-4-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO .OH [001058] 5-((5-((3 ’ -bromo-2,2’ -dimetil- [ 1,3-bifenil]-3-il)metoxi)-4cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (500 mg, 0,89 mmol) em DMF (8 ml) e etanol (1,6 ml), adicionou-se (R)-pirrolidin-3-ol (388 mg, 4,45 mmol). A mistura foi deixada em agitação em TA por 15 min; adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,13 g, 5,34 mmol). A mistura foi deixada em agitação em TA por 10 min. A conversão limpa completa ocorreu. Acetato de etila e água foram adicionados para extinguir a reação. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois concentrada sob vácuo para proporcionar (R)-5-((5-((3’-bromo-2,2’-dimetil-[l,r-bifenila]-3il)metoxi)-4-cloro-2-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 681/964
676/908 nicotinonitrila na forma bruta. O composto bruto (180 mg, 0,28 mmol) e 4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (106 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em 1, 4-dioxano (4 mL) e água (0,8 mL), adicionou-se K2CO3 (78,6 mg, 0,57 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (65,7 mg, 0,057 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 82°C. Após agitação por 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando EtOAc/MeOH como o eluente para proporcionar (R)-5-((4-cloro-5-((4”-formil-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001059] (S)-4-(((3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-(((R)-3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi)metil)-2’ ,2”-dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-4il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com procedimento de aminação redutiva G. [M+l] = 761.111. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.01 - 8.88 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.00 (m, 6H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 3.72 - 3.41 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.382.05 (m, 2H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 309: Ácido (S)-4-((2-((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((R)-3-(hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)-2’^’dimetil-[l,l’:3’,l’-terfenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 682/964
677/908
Figure BR102018007822A2_D0650
Figure BR102018007822A2_D0651
Figure BR102018007822A2_D0652
[001060] 5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetíl-[l,r:3’,l”terfenil]-3-ilo)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (200 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e etanol (0,4 ml), (R)-pirrolidin-3-ol (126 mg, 1,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 30 min; adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (429 mg, 2,03 mmol). A mistura foi deixada em agitação em TA por 15 min. A conversão limpa completa ocorreu. Acetato de etila e água foram adicionados para extinguir a reação. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois concentrada sob vácuo para proporcionar (R)-5-((4-cloro-5-((4”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil[1, Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi) metil)nicotinonitrila na forma bruta. O produto bruto foi dissolvido em 1,4dioxano (4 mL), foi adicionado ácido clorídrico (concentrado, 0,4 mL) em gotas e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 2 h. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois concentrada sob vácuo para proporcionar (R)-5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(2-oxoetoxi)[1, Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi) metil)nicotinonitrila como bruto.
[001061] (S)-4-((2-((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4(((R)-3-hidroxipirrolidina-1 -il)metil)fenoxi)metil)-2’ ,2”-dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1”
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 683/964
678/908 terfenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] = 791.105. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.01 - 8.89 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.23 - 7.00 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 222 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 3.35-3.20 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35-1.82 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 310: Ácido (R)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’(2-((2-hidroxietil)amino)etoxilo)-2,2’-dimetil-3”-(metilsulfonil)[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0653
[001062] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] = 843.111. RMN 'H (400 MHz, Metanol^) δ 8.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.11 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 3H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.353.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 311: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 684/964
679/908
Figure BR102018007822A2_D0654
Figure BR102018007822A2_D0655
Figure BR102018007822A2_D0656
[001063] Dissolveu-se 3-bromo-4’ -(2,2-dietoxietoxi)-2-metil-1,1’bifenila (1,6 g, 4,22 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml). Foi adicionado ácido clorídrico (concentrado, 0,8 ml) em gotas, a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois concentrada sob vácuo para proporcionar 2((3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-il)oxi)acetaldeído como o produto bruto.
[001064] 2-aminoetan-l-ol (1,29 g, 21,1,3 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml), 2-((3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-il)oxi)acetaldeído (o produto bruto acima, 4,22 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi adicionado. A mistura foi deixada em agitação em TA por 30 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (5 g, 23,6 mmol). A mistura foi deixada em agitação em TA por 30 min, ocorreu a conversão completa. Acetato de etila e água foram adicionados para extinguir a reação. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi então dissolvido em THF (15 ml), foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (2 g, 9,19 mmol) seguido por adição de trimetilamina (1,49 g, 14,7 mmol). A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente. LCMS mostrou conversão completa após 15 min. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 685/964
680/908 sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar (2-((3’bromo-2’ -metil- [1,1 -bifenil]-4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de tercbutila.
[001065] (2-((3’-bromo-2’-metil-[l,3-bifenil]-4-il)oxi)etil)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (1,45 g, 3,22 mmol) e 5-((4-Cloro-2formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (2,04 g, 3,93 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (25,5 ml) e H2O(3,7 ml), adicionou-se K2CO3 (0,54 g, 3,91 mmol) e complexo de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), com diclorometano (0,26 g, 0,32 mmol). A mistura foi purgada com argônio e depois aquecida a 83°C. Após agitação por 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando Hexanos/EtOAc como o eluente para proporcionar (2-((3”-((2-cloro-5-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2’ ,2”-dimetil- [1, Γ :3 ’, 1”terfenil]-4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila.
[001066] O composto do título ácido ((S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-
3-il)metoxi)-4-((4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1”terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico) foi sintetizado de acordo com procedimento geral de aminação redutiva G, seguido de desproteção de Boc usando 20% de TFA em CH2CI2. [M+l] = 765.37. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 6.91 (m, 10H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 312: Ácido (S)-4-((2-((3-carbamoil-3”-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 686/964
681/908 fenoxi)metil)-2’^’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0657
[001067] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] = 866.134. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.94 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 6.94 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.58 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.2,1.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Exemplo 313: Ácido (S)-2-((4-((4’-(2-(((S)-2-carboxi-l-hidroxipropan-2il)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeiiil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0658
[001068]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] = 823.064. RMN 'H (400
MHz, Metanol-cU) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 6.97 (m, 9H), 5.36 (s,
2H), 5.32 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 14.7,
12.1 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 16.0, 12.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 687/964
682/908
Exemplo 314: Ácido (S)-4-((4-((4’-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-3”-fluoro-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' .OH [001069] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+1] = 841.176. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.94 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H),
7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.00 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.35 (dt, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.60 -
3.52 (m, 2H), 3.38 (dd, J= 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Exemplo 315: Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2’’-cloro-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3-il)metoxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' .OH [001070] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+1] = 857.047. RMN 'H (400 MHz, Metanol-cU) δ 8.94 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 6.98 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 688/964
683/908 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.74 (d, 7 = 2.5 Hz, 3H).
Exemplo 317: Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((3,3”-dimetoxi-2’,2”-dimetil[l,l’:3’,l”:3’”,l’”-quaterfenil]-4,4’”-diil)bis(metileno))bis(azanodiil)) bis(3-hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0659
[001071] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo
322, de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] =
657.32. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H),
7.06 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 6H),
3.95 (s, 6H), 3.24 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H),
2.56 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.96 (s, 6H).
Exemplo 323: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-(((5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)-[l,l’:3’,l” terfeml]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico [001072]
Figure BR102018007822A2_D0660
procedimento geral de aminação redutiva H com cloridrato de 5 (aminometil)pirrolidin-2-ona em vez do ácido (2S, 4R)-4-hidroxipiperidina-2carboxílico. [M+l] = 788.98. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 - 8.35 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 689/964
684/908 = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 4H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 324: Ácido (S)-4-(((3-(3-cianopropoxi)-4”’-(((R)-3hidroxipirrolidin-l-il)metil)-2’^”-dimetil-[l,l’:3’,l”:3”,l’”-quaterfenil]-
4-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0661
[001073] 4-Bromo-2-hidroxibenzaldeído (220 mg, 1,1 mmol), 4bromobutanonitrila (148 mg, 1 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (4 mL). A mistura foi vedada e aquecida a 70°C por 12 h. A mistura foi diluída com éter (50 mL) e lavada com NaOH a 1 M e salmoura. A camada orgânica foi seca em Mg2SO4 e concentrada para proporcionar 260 mg (97%) de 4-(5-bromo-2-formilfenoxi)butanonitrila.
[001074] 2,2’ -(2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3,3 ’ -diil)bis(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano) (20 mg, 0,04 mmol), 4-(5-bromo-2formilfenoxi)butanonitrila (14 mg, 0,05 mmol), Pd(PPli3)4 (5 mg, 0,004
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 690/964
685/908 mmol) e K2CO3 (20 mg, 0,14 mmol) foram carregados em um frasco e colocados em suspensão em dioxano (1 mL) e água (0,1 mL). A mistura foi aspergida com argônio durante 2 min e vedada com uma tampa revestida com teflon. A mistura foi agitada a 90°C durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para proporcionar (R)-4-((4-formil-4”’-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2’ ,2”dimetil- [1, Γ :3’, Γ ':3 ’', l”-quaterfenil]-3-il)oxi)butanonitrila como produto bruto.
[001075] O composto do título foi sintetizado depois do procedimento geral de aminação redutiva G utilizando (R)-4-((4-formil-4”’-((3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2’ ,2”-dimetil- [1, Γ :3 ’, 1”:3”, Γ” -quaterfenil]-3il)oxi)butanonitrila como material de partida em bruto. [M+l] = 648.38. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.28 (m, 6H), 4.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 1.98 (m, 4H), 1.95 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
Exemplo 325: Ácido (S)-3-hidroxi-4-(((4’-r-(((R)-3-hidroxipirrolidin-lil)metil)-2’,2”-dimetil-3-(trifluorometoxi)-[l,r:3’,r':3”,l”’-quaterfenil]-
4-il)metil)amino)butanoico
HO'
OH [001076] O composto do título foi preparado analogamente ao Exemplo
324 de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G utilizando
4-bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldeído em vez de 4-(5-bromo-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 691/964
686/908 formilfenoxi)butanonitrila na etapa anterior de acoplamento cruzado de Suzuki. [M+l] = 649.40. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 4H), 4.70 - 4.17 (m, 6H), 3.83 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H),
2.51 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 6H).
Exemplo 326: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”((((5-cianopiridin-3-il))metil)amino)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0662
g, 4 mmol), l,3-dibromo-2-metilbenzeno (2 g, 8 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,32 g, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (1,6 g, 12 mmol) foram colocados
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 692/964
687/908 em suspensão em 10 mL de dioxano e 1 mL de água. A mistura foi aspergida por 5 min com argônio e aquecida a 90°C em um bloco de aquecimento durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) para proporcionar ((3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4il)metil)carbamato de terc-butila.
[001078] Dissolveu-se (3 ’ -bromo-2’ -metil- [1,1’ -bifenil] -4-il)metil) carbamato de terc-butila (135 mg, 0,36 mmol) em 5 mL de DCM. Adicionouse 1 mL de TFA em gotas e agitou-se por 2 h. A reação foi diluída com DCM e extinta cuidadosamente com NaHCCb saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para proporcionar a amina em bruto. A esta amina adicionou-se 5-formilnicotinonitrila (53 mg, 0,4 mmol) e DCM (5 mL). A solução resultante foi deixada agitar por 1 h em temperatura ambiente. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (230,22 mg, 1,09 mmol) em uma porção e agitou-se durante mais 3 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCCb e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica (20% de MeOH em DCM) para proporcionar 5-((((3’-bromo-2’-metil-[l,l’bifenil]-4-il)metil)amino)metil)nicotinonitrila.
[001079] 5 -((((3 ’ -bromo-2 ’ -metil- [1,1’ -bifenil] -4-il)metil)amino)metil) nicotinonitrila (40 mg, 0,1 mmol), Intermediário 13 (40 mg, 0,08 mmol), Pd(PPti3)4 (9 mg, 0,008 mmol) e K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) foram carregados em um frasco e colocados em suspensão em dioxano (2 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi aspergida com argônio durante 2 min e vedada com uma tampa revestida com teflon. A mistura foi agitada a 90°C durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 693/964
688/908 de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 5-((4-cloro-5-((4”((((5-cianopiridin-3-il)metil)amino)metil)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3il)metoxi)-2-formil fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001080] O composto do título foi sintetizado depois do processo de aminação redutiva geral G utilizando 5-((4-cloro-5-((4”-((((5-cianopiridin-3il)metil)amino)metil)-2,2’ -dimetil- [1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila como material de partida em bruto. [M+l] = 807.73. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.09 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 327: Ácido (S)-4-((2-((3’-((S)-l-((3-bromo-5-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-6-(3-cianopropoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-2’-metil-[l,l’-bifenil]-4-il)oxi)etil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 694/964
689/908
Figure BR102018007822A2_D0663
Figure BR102018007822A2_D0664
[001081] (R)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidrolH-inden-l-ol (2 g, 7,7 mmol), l,3-dibromo-2-metilbenzeno (3,8 g, 15,4 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,44 g, 0,77 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,4 mmol) foram colocados em suspensão em 20 mL de dioxano e 2 mL de água. A mistura foi aspergida por 10 min com argônio e aquecida a 90°C em um bloco de aquecimento durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) para proporcionar (R)-4-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -ol.
[001082] 4-bromofenol (2 g, 11,6 mmol), K2CO3 (3,2 g, 23,12 mmol) e 2-bromoetan-l-ol (4,3 g, 34,7 mmol) foram colocados em suspensão em DMF (15 mL). A reação foi aquecida a 110°C por 16 h. A reação foi resfriada e diluída com éter (200 mL). A camada de éter foi lavada com água, NaOH aq. a 1 M, solução salina, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o álcool em bruto. Este álcool bruto foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 695/964
690/908 adicionado TBSC1 (5,2 g, 34 mmol) e colocado em suspensão em DMF (15 mL). Foi adicionado imidazol (2,4 g, 34,7 mmol) em porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi diluída com éter (200 mL) e foi lavada com água (2x), salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) proporcionou (2-(4bromofenoxi)etoxi)(terc-butil)dimetilssilano.
[001083] (2-(4-bromofenoxi)etoxi)(terc-butil)dimetilssilano (2,15 g, 6,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,0 g, 7,8 mmol), KOAc (1,5 g, 15 mmol) e dicloreto[l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,41 g, 0,50 mmol) foram colocados em suspensão em 10 mL de dioxano e borbulhou-se argônio através da mistura por 5 min. A reação foi aquecida a 90°C durante 3 h, após isto a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 100 ml de EtOAc. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em gel de sílica, para proporcionar de terc-butildimetil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolano-2-il)fenoxi)etoxi)silano.
[001084] (R)-4-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (1,5 g, 4,9 mmol), terc-butildimetil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi)etoxi)silano (2,06 g, 5,4 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (0,20 g, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15 mmol) foram colocados em suspensão em 15 ml de dioxano e 1,5 ml de água. A mistura foi aspergida por 10 min com argônio e aquecida a 90°C em um bloco de aquecimento durante 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. Purificada por cromatografia em gel de sílica (eluindo com EtOAc-Hex) para proporcionar (S)-4-(4’-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)2-metil- [ 1, Γ -bifenila]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -ol.
[001085] (S)-4-(4’ -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil- [1,1 ’
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 696/964
691/908 bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (1,75 g, 3,7 mmol), 6-cloro-2-(2(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (1,9 g, 7,37 mmol), carbonato de cálcio (2,4 g, 7,37 mmol), acetato de paládio (11)(83 mg, 0,37 mmol), 2-di-tercbutilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (t-butil-Xphos) (235 mg, 0,55 mmol) em tolueno (20 mL) foram aquecidos a 85°C. Após 3 h, a mistura resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-6-((4-(4’ -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído.
[001086] (S)-6-((4-(4’ -(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil- [ 1, Γ bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído 487 mg, 0,7 mmol) e acetato de sódio (126 mg, 2,1 mmol) foram colocados em suspensão em 12 mL de ácido acético e a suspensão resultante foi sonicada por 5 min. O bromo (0,043 ml, 0,84 mmol) foi diluído em ácido acético (1 ml) e a solução resultante foi adicionada em gotas ao aldeído. Após 40 min, a reação foi diluída com cloreto de metileno (50 mL) e NaOH aquoso a 2 M (100 mL). Após agitação por 10 min, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e purificadas via cromatografia em coluna para proporcionar (S)-5-bromo-6-((4-(4’-(2((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2-metil- [1,1’ -bifenil] - 3 -il) - 2,3 -di-hidro-1Hinden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído.
[001087] (S)-5-bromo-6-((4-(4’-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-2metil- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil) etoxi)nicotinaldeído (70 mg, 0,09 mmol) e fluoreto de césio (109 mg, 0,72 mmol) foram colocados em suspensão em Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL). A suspensão foi aquecida a 60°C durante 1,5 h. Após completar a dessililação
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 697/964
692/908 como observado por LCMS, foi adicionado 4-bromobutironitrila (80,21 mg, 0,54 mmol) e a solução resultante foi agitada durante mais 3 h, a 75°C. A reação foi resfriada e diluída com acetato de etila (25 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o álcool em bruto. O álcool bruto foi dissolvido em DCM (1 mL) e adicionou-se periodinano de Dess-Martin (115 mg, 0,27 mmol). Após agitação durante 12 h em temperatura ambiente, a reação foi vertida em 15 ml de hidróxido de sódio aquoso a IN e extraída com cloreto de metileno (3x). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados para proporcionar (S)-4-((5-bromo-3-formil-6-((4-(2-metil-4’-(2-oxoetoxi))[1, Γ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)piridin-2-il)oxi) butanonitrila na forma do produto bruto.
[001088] O composto do título foi sintetizado depois do procedimento geral de aminação redutiva G utilizando (S)-4-((5-bromo-3-formil-6-((4-(2metil-4’ -(2-oxoetoxi)- [1,1’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 il)oxi)piridin-2-il)oxi)butanonitrila como material de partida bruto. [M+l] = 831.295. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.62 (m, 5H), 2.61 - 2.48 (m, 4H), 2.33 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 3H).
Exemplo 328: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((2,2’-dimetil-[ l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromo-2-(((S)-5-oxopirrolidin-2il)metoxi)piridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 698/964
693/908 [001089]
Figure BR102018007822A2_D0665
Exemplo 121 utilizando (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona em vez de 5 (hidroximetil)isoftalonitrila e depois do procedimento de aminação redutiva
G. MS (m/z) 522.23 (M+2H)2+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-#) δ 7.96 (s,
2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.66
5.48 (m, 4H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H),
4.22 - 4.07 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m,
4H), 2.64 - 2.46 (m, 4H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 8H).
Exemplo 329: Ácido (S)-2-((4-((3’-(5-(2-aminoetil)-l,3,4-oxadiazol-2-il)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 699/964
694/908
Figure BR102018007822A2_D0666
Figure BR102018007822A2_D0667
Figure BR102018007822A2_D0668
Figure BR102018007822A2_D0669
[001090] N,N-Di-isopropiletilamina (380, 2,18 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-óxido hexafluorofosfato de l-[bis(dimetilamino)metileno]lH-l,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (830 mg, 2,18 mmol), ácido 3-((terc butoxicarbonil)amino)propanoico (413 mg, 2,18 mmol) e 3-bromo-2metilbenzo-hidrazida (500 mg, 2,18 mmol) em dimetilformamida (3 mL).
Após 18h a reação foi concluída. A reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando (3-(2-(3-bromo-2 metilbenzoil)hidrazinil)-3-oxopropil)carbamato de íerc-butila.
[001091] Foi adicionado cloreto de 4-toluenossulfonila (539 mg, 2,83 mmol) a uma mistura de (3-(2-(3-bromo-2-metilbenzoil)hidrazinil)-3 oxopropil)carbamato de íerc-butila (755 mg, 1,89 mmol) e trietilamina (789,
5,66 mmol) em diclorometano (10 mL). Após 45 min, o solvente foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 700/964
695/908 removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em acetato de etila (70 mL) e lavado com cloreto de amônio saturado (20 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando (2-(5-(3-bromo-2-metilfenil)-l,3,4oxadiazol-2-il)etil)carbamato de terc-butila.
[001092] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (200 mg, 0,386 mmol), (2-(5-(3-bromo-2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamato de terc-butila (221 mg, 0,578 mmol), tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (44,5 mg, 0,0386 mmol), carbonato de potássio (107 mg, 0,771 mmol) em água (1 mL) e dimetilformamida (10 mL) foram desgaseificados com argônio durante 2 minutos. As combinações acima foram combinadas e aquecidas a 90°C por 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com água (3 x 10 mL) e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de EtOAc/hexanos). As frações contendo produto e o solvente foram removidos sob pressão reduzida proporcionando (2-(5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)carbamato de terc-butila.
[001093] Uma mistura de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2metilpropanoico (86 mg, 0,76 mmol), hidróxido de potássio (40,4 mg, 0,76 mmol), em etanol (3 mL) foi sonicada até a maior parte do material se dissolver. Uma solução de (2-(5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4-formilfenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)-1,3,4-oxadiazol-2il)etil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,144 mmol). Após 5 minutos de ácido acético (1 gota) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (153 mg, 0,76 mmol).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 701/964
696/908
Após 45 min o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em dimetilformamida (0,7 mL), água (0,5 mL), metanol (0,5 mL) com 0,1 mL de ácido trifluoroacético e filtrado. A solução foi submetida a HPLC preparativa (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água). As frações contendo produto foram combinadas e submetidas a liofilização. O resíduo foi coletado em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL). Após 40 minutos a reação foi diluída com acetonitrila (5 mL) e co-evaporada até ~1 mL permanecer. O material foi coevaporado com acetonitrila mais duas vezes. O resíduo foi retomado em metanol (0,5 mL) e água (0,5 mL). A solução foi submetida a HPLC preparativa (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água). As frações contendo produto foram combinadas e submetidas a liofilização, proporcionando ácido (S)-2-((4-((3 ’ -(5-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-
1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico.[M+l] = 697.14. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 330: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-3’-(l-(piperidin-4-il)-lH-1^3-triazol-4-il)-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 702/964
697/908
Figure BR102018007822A2_D0670
Figure BR102018007822A2_D0671
Figure BR102018007822A2_D0672
Figure BR102018007822A2_D0673
Figure BR102018007822A2_D0674
[001094] Adicionou-se carbonato de potássio (4,44 g, 32,2 mmol) a uma solução do 3-bromo-2-metilbenzaldeído (3,2 g, 16,1 mmol) e (l-diazo-2 oxopropil)fosfonato de dimetila (3,7 g, 19,3 mol) em metanol (30 mL). Após lh, o sólido foi removido por filtração. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0 - 50% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 703/964
698/908 solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando l-bromo-3etinil-2-metilbenzeno.
[001095] Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano (1 M, 19,9 mL, 19,9 mmol) foi adicionada a uma solução de 1bromo-3-etinil-2-metilbenzeno (2,59 g, 13,3 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a -78°C durante um período de 2 minutos. Após 15 min, foi adicionado, em gotas, cloreto de tri-isopropilssihla (3,1 mL, 14,6 mmol). Após 10 min a reação foi aquecida a 0°C. Após outros 20 min a reação foi concluída. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (75 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-10% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando ((3-bromo-2-metilfenil)etinil)tri-isopropilssilano.
[001096] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (3,0 g, 5,78 mmol), ((3-bromo-2-metilfenil)etinil)tri-isopropilssilano (2,64 g, 7,52 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (668 mg, 0,578 mmol), carbonato de potássio (1,60 g, 11,6 mmol) em água (5 mL) e dimetilformamida (30 mL) foram desgaseificados com argônio durante 2 minutos. As combinações acima foram combinadas e aquecidas a 90°C por 1 hora. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de EtOAc/hexanos). As frações contendo produto e o solvente foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-((triisopropilsilil)etinil) -[1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi) -2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 704/964
699/908 [001097] Uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 4,7 mL, 4,69 mmol) em tetra-hidrofurano foi adicionada a uma solução de 5-((4-cloro-
5-((2,2’ -dimetil-3 ’ -((tri-isopropilsilil)etinil)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (2,83 g, 4,27 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C. Após 10 minutos, a reação foi diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com água (2 x 50 ml) de cloreto de lítio (1 M, 2 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 5-((4-cloro-5 -((3 ’ -etinil-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 - il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001098] Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’etinil-2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G.
[001099] 4-azidopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (14 mg 0,0621 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3 ’ -etinil-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico (30 mg, 0,0414 mmol) cobre em pó (26,3 mg, 0,00415 mmol) de sulfato de cobre (II) saturado (1,26 M, 32, 0,00416 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL). Após 24 h o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coletado em dimetilformamida (0,7 mL), água (0,5 mL), metanol (0,5 mL) com 0,1 mL de ácido trifluoroacético e filtrado. A solução foi submetida a HPLC preparativa (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água). As frações contendo produto foram combinadas e submetidas a liofilização.
[001100] O resíduo foi coletado em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL). Após 40 minutos a reação foi diluída com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 705/964
700/908 acetonitrila (5 mL) e co-evaporada até ~1 mL permanecer. O material foi coevaporado com acetonitrila mais duas vezes. O resíduo foi retomado em metanol (0,5 mL) e água (0,5 mL). A solução foi submetida a HPLC preparativa HPLC (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água). As frações contendo produto foram combinadas e submetidas a liofilização, proporcionando bis tri-fluoroacetato do ácido de (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2’ -dimetil-3 ’ -(1 (piperidin-4-il)-1 Η-1,2,3-triazol-4-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)benzil) amino)-3-hidroxibutanoico. [M+1] = 736.11. RMN 'H (400 MHz, MetanolcU) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 3.64 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Exemplo 331: 5-[[5-[[3-(3-bromo-2-metil-fenil)-2-metil-fenil]-metoxi]-4cloro-2-formil-fenoxi]metil]piridina-3-carbonitrila
Figure BR102018007822A2_D0675
[001101] O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 330, substituindo 4-azidopiperidina-l-carboxilato de íerc-butila por
3-(azidometil)pirrolidina. [M+1] = 736.1. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.10 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 706/964
701/908
1Η), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 12.9, 8.6 Hz, 1H).
Exemplo 332: Ácido (S)-2-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cloro-4’-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-((3,5-dicianobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0676
Figure BR102018007822A2_D0677
Figure BR102018007822A2_D0678
[001102] Em um frasco para injetáveis de vidro, (S)-6-((4-(3-bromo-2clorofenil)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído (172,00 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 5,00 mL de DMF.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 707/964
702/908
A esta solução, CsF (180,00 mg, 1,0 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60°C. A LCMS mostrou a formação do produto desejado após 2 horas. No mesmo balão reacional, foram adicionados
5-(bromometil)isoftalonitrila (140,00 mg, 0,63 mmol) e K2CO3 (160,00 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 60°C sob argônio por 1 hora. O produto bruto foi diluído com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluição com 0-20% de DCM/EtOAc para proporcionar (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 il)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)isoftalonitrila.
[001103] Em um balão redondo, 2-(trimetilsilil)etil(2-hidroxietil)(2-(4(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato (146,00 mg, 0,32 mmol), (S)-5-(((6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)isoftalonitrila (200,00 mg, 0,32 mmol), PdCh (dppf) (24,00 mg, 0,032 mmol) e K2CO3 (89,00 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de dioxano e 1,00 ml de água. O frasco foi evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada a 85°C durante a noite. O produto bruto foi diluído com EtOAc e filtrado através de celite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi seco a uma coluna de gel de sílica e eluído com 0-30% de EtOAc/Hex para proporcionar (S)-(2-((2’ -cloro-3 ’ -(1 -((3-cloro-6-((3,5-dicianobenzil)oxi)-5formilpiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-1 H-inden-4-il)- [1,1’ -bifenil]-4-il)oxi) etil)(2-hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila.
[001104] Em um balão circular, (S)-(2-((2’-cloro-3’-(l-((3-cloro-6((3,5-dicianobenzil)oxi)-5-formilpiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)[ 1,1’ -bifenil] -4-il)oxi)etil)(2-hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila (268,00 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em 5,00 ml de DMF e adicionouse CsF (188,00 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 708/964
703/908 agitada a 60°C durante 3 horas. LCMS mostrou a formação do produto desejado. O produto bruto foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com EtOAc/Hex a 30-100% para proporcionar (S)-5-(((5-cloro-
6-((4-(2)-cloro-4’ -(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [1,1’ -bifenil]-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-3 -formilpiridin-2-il)oxi)metil)isoftalonitrila.
[001105] Ácido (S)-2-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cloro-4’-(2-((2-hidroxietil) amino)etoxi)- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden- l-il)oxi)-2-((3,5dicianobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 822.25. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 5.60 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.36 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 3H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.1 l(s, 2H), 1.54 (s, 3H).
Exemplo 333: Ácido (R)-5-(((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)-2’^”-dimetil-[l,l’:3’,l”terfeml]-4-il)metil)amino)pentanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 709/964
704/908
Figure BR102018007822A2_D0679
ο
Figure BR102018007822A2_D0680
[001106] (R)-5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
[001107] Em um frasco redondo, (R)-5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-[l, 1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-((3hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila (560,00 mg, 0,87 mmol), 4-bromobenzaldeído (166,00 mg, 0,87 mmol), PdCEdppf (80,00 mg, 0,13 mmol) e CS2CO3 (565,00 mg, 2,0 mmol) foram dissolvidos em 15,00 mL de dioxano e 1,50 mL de água. O frasco foi evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada a 85°C durante a noite. O produto bruto foi diluído com EtOAc e filtrado através de celite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi seco a uma coluna de gel de sílica e eluído com 0-100% de EtOAc/Hex para proporcionar (R)-5-((4-cloro-5-((4’formilo)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((3-hidroxipirrolidinl-il)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001108] Ácido (R)-5-(((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)fenoxi)metil)-2’ ,2”-dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1 ”terfenil]-4-il)metil)amino)pentanoico foi sintetizado de acordo com o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 710/964
705/908 procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 759.33. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.08 - 8.79 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (dt, J = 15.8, 7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.50 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.55 (td, J = 34.3, 30.5, 9.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H).
Exemplo 334: Ácido 4-(((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil)-2’^”-dimetil-[l,l’:3’,l”terfenil]-4-il)metil)amino)butanoico
HO'
Figure BR102018007822A2_D0681
[001109] 5 -((4-cloro-5-((2,2’ -dimetil-3 ’ -(4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil) fenoxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva E.
[001110] Em um balão de fundo redondo, anidrido de Boc (1,0 g, 2,0 mmol) e 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 711/964
706/908 fenoxi)metil)nicotinonitrila (337,05 mg, 2,0 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de DCM. A esta solução foi adicionado um sedimento de 4-DMAP em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. LCMS mostrou conversão parcial para o produto desejado. Adicionaram-se 337,00 mg adicionais de anidrido de Boc em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante mais 30 min. Foi adicionado metanol à mistura reacional e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 50-100% EtOAc/Hex para proporcionar (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-((2, 2’ -dimetil-3’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)[1, Γ -bifenil]-3-il)metoxi)benzil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila.
[001111] Em um frasco de fundo redondo (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)[ 1, Γ -bifenil] -3 -il)metoxi)benzil) (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (230,00 mg, 0,31 mmol), 4-bromobenzaldeído (56,50 mg, 0,31 mmol), PdCfidppf (9,00 mg, 0,013 mmol) e CS2CO3 (198,00 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de dioxano e 1,00 ml de água. O frasco foi evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. O produto bruto foi diluído com EtOAc e filtrado através de celite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 0-100% de EtOAc/Hex para proporcionar (5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’ -formil-2,2’ dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila.
[001112] Ácido 4-(((3”-((4-(((terc-butoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino) metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2’,2”-dimetil[l,r:3’,l”-terfenil]-4-il)metil)amino)butanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
[001113] Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se o ácido 4-(((3”Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 712/964
707 / 908 ((4-(((terc-butoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino)metil)-2-cloro-5-((5cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2 ’ ,2”-dimetil-[ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-4il)metil)amino)butanoico em 5,00 ml de DCM e 0,8 mL de TFA à solução em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila/água e carregado em Gilson e purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA. [M+l] = 719.30. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 6H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.25 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.83 3.70 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 1.98 (m, 2H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 335: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”(((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0682
11,00 mmol), B2PHI2 (3,00 g, 12,00 mmol), PdCh (dppf)(328,00 mg, 0,5 mmol) e KOAc (3,2 g, 32,00 mmol) foram dissolvidos em 100,00. ml de dioxano. O frasco foi tampado, então evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada sob argônio ao longo do fim de semana a 100°C. O bruto
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 713/964
708/908 foi filtrado através de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 0-30% de EtOAc/Hex para proporcionar 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído.
[001115] Em um balão de fundo redondo, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzaldeído (2,5 g, 11,00 mmol), 2,6-dibromotolueno (2,85 g, 11,00 mmol), PdCl2 (dppf)(457,00 mg, 0,7 mmol) e Cs2CO3 (8,8 g, 27,00 mmol) foram dissolvidos em 100,00 ml de dioxano e 10,00 ml de água. O frasco foi tampado, então evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada sob argônio durante a noite a 100°C. O bruto foi filtrado através de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 0-30% de EtOAc/Hex para proporcionar 3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-carbaldeído. [001116] (S)-l-((3’-bromo-2’-metil-[l,r-bifenil]-4-il)metil)pirrolidin-3ol foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva E.
[001117] Em um balão de fundo redondo, (S)-1-((3 ’-bromo-2’-metil[l,r-bifenil]-4-il)metil)pirrolidin-3-ol (445,00 mg, 1,10 mmol), 5-((4-cloro2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi) fenoxi)metil)nicotinonitrila (600,00 mg, 1,10 mmol), PdCl2 (dppf) (24,00 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (942,00 mg, 3,00 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de dioxano e 1,00 ml de água. O frasco foi tampado, então evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada sob argônio durante seis horas a 100°C. O bruto foi filtrado através de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 80-100% EtOAc/Hex para proporcionar (S)-5-((4cloro-2-formil-5-((4”-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-2,2’ -dimetil[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001118] Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 714/964
709/908 (((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metila)-2,2’ -dimetil-[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 761.31. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 4H), 7.37 - 7.09 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.76 - 4.30 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.76 - 3.30 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 0H), 2.51 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
[001119] Exemplo 336: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-((4’- -(((S)-3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)-2,2’-dimetil[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
OH
HO' [001120] O composto do título foi sintetizado de acordo com o Exemplo 335. [M+l] = 761.31. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.07 - 8.93 (m,
1H), 8.96 - 8.85 (m, 1H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.55 (s,
1H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (ddd, J = 11.3, 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 45.7, 26.2 Hz, 3H),
4.28 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 337: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’(4-((2-hidroxietil)amino)quinazolin-6-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 715/964
710/908
Figure BR102018007822A2_D0683
Figure BR102018007822A2_D0684
[001121] Em um frasco para injetáveis de vidro, dissolver 6-bromo-4cloroquinazolina (100 mg, 0,41 mmol) em 3,00 ml de etanolamina em temperatura ambiente. O frasco foi tampado e a solução foi agitada a 110°C durante a noite. LCMS mostrou a formação do produto desejado. O produto bruto foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar 2-((6-bromoquinazolin-4-il)amino)etan-l-ol, que foi levado até a etapa seguinte sem purificação adicional.
[001122] Em um balão de fundo redondo, dissolveu-se 2-((6bromoquinazolin-4-il)amino)etan-l-ol (110,00 mg, 0,41 mmol) em 5,00 mL de DCM. A esta solução foi adicionado anidrido Boc (223,8 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (166,00 mg, 2,0 mmol) em temperatura ambiente. O balão foi tampado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. LCMS mostrou conversão do produto desejado. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar (6-bromoquinazolin-4-il) (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 716/964
711/908 [001123] Em um balão de fundo redondo, (6-bromoquinazolin-4-il)(2hidroxietil)carbamato de terc-butila (80,00 mg, 0,22 mmol), 5-((4-cloro-2formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi) fenoxi)metil)nicotinonitrila (80,00 mg, 0,13 mmol), PdC12(dppf) (5,00 mg, 0,008 mmol) e CS2CO3 (96,00 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de dioxano e 1,00 ml de água. O frasco foi tampado, então evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada sob argônio durante a noite a 100°C. O bruto foi filtrado através de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 80-100% EtOAc/Hex para proporcionar ( (6-(3”-((2cloro-5-((5-cianopiridina-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2’,2”-dimetil[1 ,Γ :3’, l”-terfenil]-4-il)quinazofin-4-il)(2-hidroxietil)carbamato de tercbutila.
[001124] Ácido (S)-4-((4-((3’-(4-((terc-butoxicarbonil)(2-hidroxietil) amino)quinazolin-6-il)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
[001125] Em um balão de fundo redondo, ácido (S)-4-((4-((3’-(4-((tercbutoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino)quinazofin-6-il)-2,2’ -dimetil[ 1,1’bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico em 5,00 mL de DCM e 0,8 ml de TFA foram adicionados à solução em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila/água e carregado em Gilson e purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto final após liofilização como o sal bis-TFA. [M+l] = 773.29. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.00 8.88 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 5H), 7.08
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 717/964
712/908 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz,
2H), 3.86 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.56
2.46 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
[001126] Exemplo 338: Ácido (IR, 3S)-3-((5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”-(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’ dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)ciclopentano-l carboxílico
Figure BR102018007822A2_D0685
Figure BR102018007822A2_D0686
Figure BR102018007822A2_D0687
[001127] Ácido (lR,3S)-3-((4-((4’-(2-((terc-butoxicarbonil)(2 hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ ,3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5 cloro-2-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)benzil)amino)ciclopentano-1 -carboxílico foi sintetizado de acordo com procedimento de aminação redutiva E. [001128] Em um balão de fundo redondo, ácido (lR,3S)-3-((4-((4”-(2 ((terc-butoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, 1”terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino) ciclopentano-1-carboxílico foi dissolvido em 5,00 mL de DCM e 0,8 mL de TFA foram adicionados à solução em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila/água e carregado em Gilson e purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. [M+l] = 775.33. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 718/964
713/908
MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (ddd, J = 17.9, 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.68 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.91 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 14.8, 7.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.02 - 1.84 (m, 6H), 1.72 (dq, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H).
Exemplo 339: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-(piperazin-l-il)-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' [001129] Em um balão de fundo redondo, 4-(4-bromofenil) piperazina1-carboxilato de terc-butila (69,00 mg, 0,20 mmol), 5-((4-cloro-2-formil-5((2-metil-3)-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (117,00 mg, 0,19 mmol), PdCl2 (dppf)(5,00 mg, 0,008 mmol) e CS2CO3 (125,00 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em 10,00 ml de dioxano e 1,00 ml de água. O frasco foi tampado, então evacuado e preenchido com argônio. A mistura foi agitada sob argônio durante a noite a 100°C. O bruto foi filtrado através de celite e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi carregado a seco em uma coluna de gel de sílica e eluído com 50-100% de EtOAc/Hex para 4
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 719/964
714/908 (3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2’,2”dimetil-[l,r:3’,l”-terfenil]-4-il) piperazina-l-carboxilato de íerc-butila.
[001130] (S)-4-((4-((4’-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il)-2,2’dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il) metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva E.
[001131] Em um balão de fundo redondo, ácido (S)-4-((4-((4’-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1 -il)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-
5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi dissolvido em 5,00 ml de DCM e 0,8 ml de TFA foram adicionados à solução em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetonitrila/água e carregado em Gilson e purificado por cromatografia de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) proporcionando o composto do título após liofilização como o sal bis-TFA. [M+l] = 746.31. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.00 (m, 10H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.50 3.37 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 6.3,1.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 340: Ácido (S)-2-(((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-6((2,2’-dicloro-4”-(2-(2-hidroxietil)aimno)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 720/964
715/908
Figure BR102018007822A2_D0688
Figure BR102018007822A2_D0689
Figure BR102018007822A2_D0690
[001132] Etapa 1: A uma mistura de (2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)metanol (2,5 g, 9,3 mmol), l,3-dibromo-2clorobenzeno (3,775 g, 14,0 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (760 mg, 0,93 mmol) e carbonato de potássio (2,57 g, 18,62 mmol) sob N2 foi adicionada uma mistura de solventes (30 mL de dioxano e 7,5 mL de água) e aquecida a 85°C por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e diluída com CH2CI2 e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo com 5% a 40% de EtOAc-Hex) para proporcionar (3 ’ -bromo-2,2’ -dicloro- [1,1’ -bifenil]-3-il)metanol.
[001133] Etapa 2: A (3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3-il)metanol (2,90 g, 8,73 mmol) em DMF (25 mL) a 0°C foi adicionado NaH (60%, 420 mg). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1 h. Foi adicionado 6-cloro-2(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (2,25 g, 8,73 mmol) em uma mistura em uma porção e a mistura foi agitada em t.a. durante 12 h. Em seguida, a mistura foi tratada com NH4CI aq. (45 mL), extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL), seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (0 - 30% EtOAc/hex) para produzir 6-((3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 721/964
716/908 [001134] Etapa 3: A 6-((3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (2,35 g, 4,25 mmol) em uma mistura de acetonitrila (10 mL) e clorofórmio (10 mL) foi adicionado CMBG (980 mg, 5 mmol) a 0°C. Em seguida, HC1 a 4N em dioxano (1,17 mL) foi adicionado em gotas em 15 min. A mistura reacional foi aquecida até t.a. e agitada por 30 min. Em seguida, a mistura foi tratada com NaHCO3 aq. (30 mL), extraída com DCM (3 x 30 mL), lavada com água (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-15% EtOAc/hex) para produzir 6-((3’-bromo-2,2’dicloro- [ 1, Γ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído.
[001135] Etapa 4: A 6-((3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (954 mg, 1,62 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado CsF (986 mg, 6 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C por 30 min. Foi adicionado 5-(clorometil)nicotinonitrila (371 mg, 2 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante mais 90 min. A mistura reacional foi resfriada até a t.a., filtrada em celite e concentrada em vácuo, extraída com DCM, lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (0 - 70% EtOAc/hex) para proporcionar 5-(((6-((3 ’-bromo-2,2’ -dicloro-[ 1,1’ -bifenila]-
3-il)metoxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila.
[001136] Etapa 5: A uma mistura de 5-(((6-((3’-bromo-2,2’-dicloro[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-3-formilpiridin-2-il)oxi)metil) nicotinonitrila (217 mg, 0,36 mmol), (2-hidroxietil)(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila (243 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (14 mg, 0,018 mmol) e carbonato de sódio (152 mg, 1 mmol) sob N2 foi adicionada uma mistura de solventes (2 mL de dioxano e 0,2 mL de água) e aqueceu-se a 90°C durante 12 h. A mistura reacional foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada em vácuo.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 722/964
717/908
CH2CI2 e água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-70% de EtOAc em hexanos para proporcionar (2-((2 ’ ,2’ -dicloro-3”-(((3-cloro-6-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-5-formilpiridin-2-il)oxi)metil)-[l ,1’ :3’, l”-terfenil]-4-il)oxi)etil)(2hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila.
[001137] Etapa 6: A (2-((2’,2’-dicloro-3”-(((3-cloro-6-((5-cianopiridin-
3-il)metoxi)-5 -formilpiridin-2-il)oxi)metil)- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil] -4-il)oxi)etil) (2-hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etila (300 mg, 0,35 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado CsF (215 mg, 1 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante 90 min. A mistura reacional foi resfriada até a t.a., tratada com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi utilizado para a próxima reação diretamente.
[001138] Etapa 7: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-3-hidroxi-2metilpropanoico (115 mg, 0,96 mmol) e 5-(((5-cloro-6-((2,2’-dicloro)-4’-(2((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [ 1, Γ: 3 ’, Γ’-terfenil] -3 -il)metoxi)-3 -formilpiridin2-il)oxi)metil)nicotinonitrila (85 mg, 0,12 mmol) em DMSO(2,5 mL) foi adicionado DIPEA (125 mg, 168, 0,97 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C por 15 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio e a mistura foi agitada a 60°C durante 60 min. A mistura foi diluída com acetonitrila e água, filtrada e purificada por HPLC preparada por Gilson (3085% de B em 20 min) para proporcionar ácido (S)-2-(((5-cloro-2-((5cianopiridina-3)-il)metoxi)-6-((2,2’-dicloro-4”-(2-((2-hidroxietil)amino) etoxi)- [1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico. RMN Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.73 - 5.38 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 5H), 3.61 - 3.34 (m, 4H), 3.26 (m, 2H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 723/964
718/908
1.56 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C^HggChNsOj: 806.2; encontrado: 808.0.
Exemplo 341: Ácido (S)-4-((4-((4”-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2’-cloro-2-metil[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0691
Figure BR102018007822A2_D0692
Figure BR102018007822A2_D0693
Figure BR102018007822A2_D0694
Figure BR102018007822A2_D0695
Figure BR102018007822A2_D0696
[001139] Etapa 1: A uma mistura de l,3-dibromo-2-clorobenzeno (1,47 g, 5,45 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (800 mg,
3,64 mmol), Pd(dppf)C12CH2C12 (297 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (1,005 g, 7,27 mmol) sob N2 foi adicionada uma mistura de solventes (12 mL e 3 mL de água) e aquecida a 85 °C por 2h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com CH2CI2 e água. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluindo com 5% a 40% de
EtOAc-Hex) para proporcionar 3’-bromo-2’-cloro-[l,r-bifenil]-4-ol. [001140] Etapa 2: Adicionou-se carbonato de potássio em pó (1250 mg, 9,05 mmol) a uma solução agitada de 3’-bromo-2’-cloro-[l,r-bifenil]-4-ol (1026 mg, 3,6 mmol) e bromoacetaldeído dietil acetal (1,13 mL, 7,24 mmol) em DMF anidro (10 mL). A mistura resultante é agitada a 95°C sob
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 724/964
719/908 nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente; então água e CH2CI2 são adicionados à mistura. A camada orgânica é separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo é cromatografado em sílica (gradiente 5-20 por cento de EtOAc em hexanos) para proporcionar 3-bromo-2-cloro-4’ -(2,2-dietoxietoxi)-1,1’ -bifenila.
[001141] Etapa 3: Uma mistura de 3-bromo-2-cloro-4’-(2,2dietoxietoxi)-1,1’-bifenila (285 mg, 0,71 mmol), 5-((4-cloro-2-formil- 5-((2metil-3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (370 mg, 0,71 mmol), tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (103 mg, 0,089 mmol) e bicarbonato de sódio (197 mg, 1,42 mmol) sob N2 foi adicionada uma mistura de solventes (8 mL de DMF e 2 mL de água) e aquecida a 85°C por 1 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, adicionou-se CH2CI2 e água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com 0-70% de EtOAc em hexanos para proporcionar 5-((4-cloro-5-((2’-cloro-4”-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001142] Etapa 4: 5-((4-cloro-5-((2’-cloro-4”-(2,2-dietoxietoxi)-2-metil[1,1’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (55 mg, 0,077 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados 0,2 mL (cone, aq) de HC1 solução translúcida. A mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente durante a noite. NaHCO3 sat. e EtOAc foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi utilizado na etapa seguinte.
[001143] Etapa 5: Pó fino de KOH (34 mg, 0,61 mmol), ácido (S)-4amino-3-hidroxibutanoico (73 mg, 0,61 mmol) foram colocados em um pequeno frasco redondo, adicionou-se etanol (3 mL), lavado com N2, sonicado para proporcionar uma solução translúcida. A solução foi adicionada solução de 5-((4-cloro-5-((2’-cloro-2-metil-4”-(2-oxoetoxi)-[l,l’ :3 ’, 1”
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 725/964
720/908 terfenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (49 mg, 0,061 mmol) em DCM (3 mL) de uma vez. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 min. A isto adicionou-se NaBH(OAc)3 (130 mg, 0,61 mmol) de uma vez, seguido de 3 gotas de AcOH. A mistura reacional foi agitada em t.a. durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com água (2-3 mL), adicionou-se uma solução de HC1 a 2N a ~ pH 4, concentrou-se a um pequeno volume, filtrou-se, purificou-se por HPLC preparada Gilson (30-90% B em 20 min) para produzir ácido (S)-4-((4-((4’-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)-2’-cloro-2-metil-[ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.93 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.45 7.38 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.33 (m, 4H), 4.35 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 3H), 3.61 3.49 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C44H44CI2N4O9: 843.3; encontrado: 843.2.
Exemplo 342: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-((R)-pirrolidin-3-il)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico e ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-4’’-((S)-pirrolidin-3-il)[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)aniino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 726/964
721/908
Figure BR102018007822A2_D0697
Figure BR102018007822A2_D0698
Figure BR102018007822A2_D0699
[001144] 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila (60 mg, 0,099 mmol), cloridrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina (32 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (41 mg, 0,30 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (11 mg, 0,010 mmol) foram combinados em um recipiente reacional. Dioxano (2,0 mL) e água (0,40 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 5 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida de boronato e a formação do produto desejado. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. O produto desejado, 5-((4-cloro-5-((2,2’ -dimetil-4”-(pirrolidin-3-il)- [1,1’ :3’,l”-terfenil]3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (62 mg, [M + 1] = 628,97) foi transportada sem purificação adicional.
[001145] Uma solução de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 727/964
722/908 il)- [ 1, Γ: 3 ’, Γ’-terfenil] - 3 -il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (25 mg, 0,040 mmol) foi tratada utilizando o procedimento de aminação redutiva geral G. Purificação por RP-HPLC preparativa (10 - 90% de acetonitrila em água, 0,1% de ácido trifluoroacético) ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin3-il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-4”-((R)-pirrolidin-3-il)-[l,r:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico e ácido (S)-2-((5-cloro2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((2,2’-dimetil-4”-((S)-pirrolidin-3-il)[1 ,Γ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico como uma mistura de epímeros como os sais bis-TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C43H43CIN4O5: 731.30; encontrado: 731.71. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.46 3.33 (m, 1H), 3.25 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
Exemplo 343: Ácido (S)-2-((4-((3’-((R)-2-amino-23-di-hidro-lH-inden-5il)-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico e ácido (S)-2-((4((3’-((S)-2-amino-23-di-hidro-lH-inden-5-il)-2^’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi2-metilpropanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 728/964
723 /908
Figure BR102018007822A2_D0700
[001146]
Ácido (S)-2-((4-((3’-((R)-2-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-5il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico e ácido (S)-2-((4-((3’((S)-2-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)-2,2’-dimetil-[l, 1’-bifenil]-3 il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico foram preparados como uma mistura epimérica de sais bisTFA por uma sequência idêntica à via utilizada para preparar o Exemplo 342, com a exceção do cloridrato de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-2-amina em vez do cloridrato de 3-(4-bromofenil)pirrolidina e o intermediário foi purificado por cromatografia em S1O2 (0-10% de MeOH/CtLCh) antes da aminação redutiva (via Procedimento G). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C42H41CIN4O5: 717.28; encontrado: 717.78. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.96 (m, 2H), 8.87 (s, 2H), 8.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H),
8.03 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (dt,
J = 9.9, 7.3 Hz, 4H), 7.07 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 4H), 4.23 - 3.98 (m, 3H), 3.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.8 Hz,
1H), 2.96 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
Exemplo 344: Ácido (S)-l-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’- (2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil) piperidino-2-carboxílico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 729/964
724/908
Figure BR102018007822A2_D0701
[001147] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral H com uma modificação - utilizouse DMF como o único solvente. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H47CIN4O6: 775.33; encontrado: 775.90. RMN Ή (400 MHz, Metanold4) δ 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.21 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m,
1H), 2.13 (s, 3H), 1.90 - 1.49 (m, 9H).
Exemplo 345: Ácido (R)-l-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4’ (2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3 il)metoxi)benzil)pirrolidino-3-carboxílico [001148]
Figure BR102018007822A2_D0702
com o procedimento geral de aminação redutiva G. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C44H45CIN4O6: 761.31; encontrado: 761.68. RMN 'H (400
MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m,
4H), 7.17 (ddd, J = 15.3, 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 4H), 5.39 (s, 2H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 730/964
725/908
5.32 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 9H), 2.55-2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 346: Ácido (S)-4-(((6-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0703
[001149] Etapa 1: A uma solução de ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-2carboxílico (500 mg, 2,76 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol l-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (reagente HATU, 1,36 g, 3,59 mmol) em
DMF (6,0 mL) adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (1,44 mL, 8,28 mmol).
Após 10 min, adicionou-se 2-amino-6-bromotolueno (0,410 mL, 3,31 mmol) à mistura reacional. Manteve-se a mistura reacional em t.a. durante a noite e depois extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com LiCl a 10%, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (eluindo com 0-100% EtOAc/hex) para proporcionar 6-((3-bromo-2-metilfenil) carbamoil)nicotinato de metila ([M + 1] = 319.19, 351.20).
[001150] Etapa 2: A uma solução de 6-((3-bromo-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 731/964
726/908 metilfenil)carbamoil)nicotinato de metila (450 mg, 1,29 mmol) em THF (13 mL) adicionou-se boro-hidreto de lítio a 2 M (1,61 mL) e depois metanol (0,130 mL, 3,22 mmol, nota: evolução do gás durante a adição, sendo necessária ventilação adequada do vaso de reação). A análise por tlc indicou o consumo do material de partida. A mistura reacional foi extinta pela adição de NaHCCb sat e EtOAc e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. Dissolveu-se o intermediário de álcool resultante em diclorometano (26 mL), resfriou-se em um banho de água com gelo e depois adicionou-se periodinano de DessMartin (820 mg, 1,93 mmol) à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada no banho durante 3 h (permitindo que a mistura aquecesse lentamente até a t.a.). A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do intermediário de álcool e a formação do produto desejado. A mistura reacional foi extinta pela adição de tiossulfato de sódio aquoso a 10% e EtOAc e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (0-100% EtOAc/hex) para proporcionar N-(3-bromo-2-metilfenil)-5formilpicolinamida ([M+l] = 319.28, 321.24).
[001151] Etapa 3: N-(3-Bromo-2-metilfenil)-5-formilpicolinamida (48 mg, 0,15 mmol), 5-[[4-cloro-2-formil-5-[[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]fenoxi]metil]piridina-3-carbonitrila (60 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (56 mg, 0,41 mmol)) e o precatalisador de Palladacycle XPhos (18 mg, 24 umol) foram combinados em um vaso reacional. Dioxano (1,0 mL) e água (0,20 mL) foram injetados e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão enchido com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 732/964
Ί2Ί / 908 argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 95°C durante 10 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida de boronato e a formação do produto desejado. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (eluindo com 0 -100% de EtOAc/hex) para proporcionar N-(3 ’ -((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4(metilfenoxi)metil)-2, 2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida ([M+l] = 631.41).
[001152] Etapa 4: Ácido (S)-4-(((6-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)fenoxi) metil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)carbamoil)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico (30 mg, 46%) foi preparado como o sal bis-TFA por aminação redutiva (procedimento geral G) de N-(3’-((2-cloro-5-((5cianopiridin-3 -ilo))metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] 3-il)-5-formilpicolinamida (39 mg, 0,062 mmol) e ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C44H45CIN6O9: 837.30; encontrado: 837.49. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (dtd, J = 9.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 733/964
728/908
Exemplo 347: Ácido (S)-4-((4-((3’-(l-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etil)-3-metil-lH-indazol-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il) metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
HO'
OH [001153] Ácido (S)-4-((4-((3’-(l-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etil)-3-metil- lH-indazol-5 -il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-
5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi preparado como o sal bis-TFA por uma sequência idêntica à via usada para preparar o Exemplo 209 começando com 5-bromo-3-metil-lH-indazol em vez de 5-bromo-lH-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para
C47H50CIN6O8: 861.34; encontrado: 861.37. RMN Ή (400 MHz, Metanold4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.78 - 4.59 (m, 2H), 4.31 (dtd, J = 9.6, 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.64 (tq, J = 12.9, 6.6, 5.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 348: Ácido (S)-4-((4-((3’-(3-(2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etil)benzofuran-6-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 734/964
729/908
OH
Figure BR102018007822A2_D0704
Ο
Figure BR102018007822A2_D0705
Figure BR102018007822A2_D0706
Figure BR102018007822A2_D0707
[001154] Etapa 1: A uma solução de ácido 2-(6-hidroxi-l-benzofuran-3il)acético (2,00 g, 10,4 mmol) em metanol (11,0 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,2 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida e a formação do produto amina ([M+l] = 207.09). Resfriou-se a mistura reacional até a t.a., depois extinguiu-se cuidadosamente por adição de NaOH a 1 N (a pH ~ 6-7) e extraiu-se com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas (em Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo para proporcionar 2-(6hidroxibenzofuran-3-il)acetato de metila (2,15 g, quant.), que foi imediatamente processado na subsequente etapa.
[001155] Etapa 2: A uma solução de 2-(6-hidroxibenzofuran-3-il)acetato de metila (2,15 g, 10,4 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,53 mL, 26,0 mmol) em diclorometano (25 mL) resfriada em um banho de água- gelo foi lentamente adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (2,01 mL, 12,0 mmol) como uma corrente estacionária ao longo do lado do vaso reacional.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 735/964
730/908
Manteve-se a mistura reacional no banho por lhe depois extinguiu-se pela adição de NaHCCb sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SÜ4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em SiO2 (eluindo com 0 - 50% EtOAc/hex) para proporcionar o produto desejado 2-(6-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzofuran-3-il)acetato de metila ([M+l] = 339.50).
[001156] Etapa 3: 2-(6-(((trifluorometil) sulfonil)oxi)benzofuran-3il)acetato de metila (500 mg, 1,48 mmol), ácido 2 (3-Bromo-2metilfenil)borônico (3,18 g, 1,48 carbonato de potássio (613 mg, 4,44 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (128 mg, 0,111 mmol) foram combinados em um vaso reacional. Adicionou-se dioxano (10,0 mL) e água (2,00 mL) e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão cheio com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 5 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo dos materiais de partida. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em SiO2 (0-100% EtOAc/hex) para proporcionar 2-(6-(3-bromo-2metilfenil)benzofuran-3-il)acetato de metila.
[001157] Etapa 4: A uma solução de 2-(6-(3-bromo-2metilfenil)benzofuran-3-il)acetato de metila (350 mg, 0,974 mmol) em (10,0 mL) e diclorometano (10,0 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio a 2 M (1,46 mL) e depois metanol (0,118 mL, 2,92 mmol, nota: evolução do gás durante a adição, assim é necessária ventilação adequada do vaso reacional). A análise por tlc indicou o consumo do material de partida. A mistura
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 736/964
731/908 reacional foi extinta pela adição de NaHCCb sat e EtOAc e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo para proporcionar o produto desejado 2-(6-(3bromo-2-metilfenil)benzofuran-3-il)etanol, que foi processado na etapa seguinte imediatamente.
[001158] Etapa 5: 2-(6-(3-bromo-2-metilfenil)benzofuran-3-il)etanol (58 mg, 0,17 mmol), 5-[[4-cloro-2-formil-5-[[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]fenoxi]metil]piridina-3-carbonitrila (60 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (56 mg, 0,41 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (21 mg, 0,017 mmol) foram combinados em um vaso reacional. Adicionou-se dioxano (0,80 mL) e água (0,20 mL) e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 5 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo dos materiais de partida. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta (110 mg em bruto, [M+l] = 643.35) foi dissolvida em diclorometano (2,0 mL) e resfriada em um banho de água gelada. Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (59 mg, 0,14 mmol) à mistura reacional e a mistura foi agitada de um dia para o outro com aquecimento até t.a.. A análise por tlc/LCMS indicou consumo do material de partida. A mistura reacional foi extinta pela adição de tiossulfato de sódio aquoso a 10% e EtOAc e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 737/964
732/908
Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (0-100% EtOAc/hex) para proporcionar
5-((4-cloro-5-((2,2’ -dimetil-3’ -(3-(2-oxoetil)benzofuran-6-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila ([M+l] = 641.39).
[001159] Etapa 6: Ácido (S)-4-((4-((3’-(3-(2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etil)benzofuran-6-il)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3 hidroxibutanoico preparado como o sal bis-TFA por aminação redutiva (procedimento geral G) de 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(3-(2oxoetil)benzofurano-6-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C47H47CIN4O9: 847.31; encontrado: 847.37. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 -
7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.41 - 4.22 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 6H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Exemplo 349: Ácido (S)-4-((4-((4”-((2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etil)carbamoil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 738/964
733/908
Figure BR102018007822A2_D0708
Figure BR102018007822A2_D0709
[001160] Etapa 1: A uma solução de ácido 5-bromo-piridina-2carboxílico (1,00 g, 4,95 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoll-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (reagente HATU, 2,35 g, 6,19 mmol) e N,Ndi-isopropiletilamina (1,73 mL, 9,90 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado 2,2-dimetoxietilamina (0,810 mL, 7,43 mmol). Manteve-se a mistura reacional em t.a. durante a noite e depois extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com LiCl a 10%, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (eluindo com 0-100% de EtOAc/hex) para proporcionar 5-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)picolinamida.
[001161] Etapa 2: 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila (100 mg, 0,16 mmol), 4-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)benzamida (57 mg, 0,20 mmol), carbonato de potássio (68 mg, 0,49 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (9,5 mg, 8,0 umol) foram combinados em um vaso reacional. Dioxano (2,0 mL) e água (0,40 mL) foram injetados e a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 739/964
734/908 suspensão resultante foi aspergida com argônio (através de um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 3 h. A análise por tlc/LCMS indicou o consumo do material de partida de boronato e a formação do produto desejado. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em S1O2 (eluindo com 0 -100% de EtOAc/hex) para proporcionar [001162] 5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4(formilfenoxi) metil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)-N-(2,2-dimetoxietil)picolinamida ([M+l] = 691.22).
[001163] Etapa 3: A uma solução de 5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)-N-(2,2dimetoxietil)picolinamida (60 mg, 0,087 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado (0,50 mL) HC1 a 4 N depois 20 gotas de HC1 cone. A mistura foi agitada em t.a. durante a noite. A análise por LCMS indicou a formação do produto desejado. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de salmoura e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. 5-(3’-((2-Cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenila]-3-il)-N-(2oxoetil)picolinamida ([M+l] = 645.42) foi processado na etapa seguinte imediatamente.
[001164] Etapa 4: Ácido ((S)-4-((4-((4”-((2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etil)carbamoil)-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3 Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 740/964
735/908 hidroxibutanoico (13 mg, 16%) foi preparado como o sal bis-TFA por aminação redutiva (procedimento geral G) de 5-(3’-((2-Cloro-5-((5cianopiridin-3-il)(metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil-[ 1,1 ’ -bifenil]-3il)-N-(2-oxoetil)picolinamida e ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H48CIN6O9: 851.32; encontrado: 851.41. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 2H), 7.24 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 - 4.13 (m, 4H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H),
3.10 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
Exemplo 350: Ácido (S)-4-((4-((3’-(5-((2-(((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)etoxi)metil)tiazol-2-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 741/964
736/908
Figure BR102018007822A2_D0710
Figure BR102018007822A2_D0711
MeO
Figure BR102018007822A2_D0712
Figure BR102018007822A2_D0713
Figure BR102018007822A2_D0714
[001165] Etapa 1: Ácido (3-bromo-2-metilfenil)borônico (350 mg, 1,63 mmol), 2-bromotiazol-5-carboxilato de metila (470 mg, 2,12 mmol), carbonato de potássio (788 mg, 5,70 mmol) e tetracis( trifenilfosfina)paládio (113 mg, 98,0 umol) foram combinados em um recipiente de reação. Adicionou-se dioxano (12,0 mL) e água (3,00 mL) e a suspensão resultante foi aspergida com argônio (via um balão enchido com argônio) por 10 minutos. A mistura reacional foi agitada a 95°C durante 7 h. Resfriou-se a mistura reacional para a t.a. e extinguiu-se pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 742/964
737 / 908 mistura bruta foi purificada por cromatografia em SiO2 (eluindo com 0-100% de EtOAc/hex) para proporcionar 2-(3-bromo-2-metilfenil)tiazol-5carboxilato de metila.
[001166] Etapa 2: A uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)tiazol-5carboxilato de metila (250 mg, 0,801 mmol) em (7,00 mL) adicionou-se borohidreto de lítio a 2 M (1,20 mL) e depois metanol (0,097 mL, 2,40 mmol, nota: evolução do gás durante a adição, sendo necessária ventilação adequada do vaso de reação). A análise por tlc indicou o consumo do material de partida. A mistura reacional foi extinta pela adição de NaHCCb sat e EtOAc e a mistura foi agitada por 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo para proporcionar (2-(3-bromo-2-metilfenil) tiazol-5il)metanol ([M+l] = 284.35, 286.22).
[001167] Etapa 3: A uma solução de (2-(3-bromo-2-metilfenil) tiazol-5il)metanol (100 mg, 0,35 mmol) em DMF (2,0 mL) resfriada em um banho de gelo-água foi hidreto de sódio ( 60% em peso, 16 mg, 0,42 mmol) depois bromoacetaldeído dimetilacetal (0,21 mL, 1,8 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar no banho durante a noite (com aquecimento lento até a t.a.). A mistura reacional foi extinta pela adição de NH4CI aq sat e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (sobre Na2SO4), filtradas e depois concentradas in vacuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em SiO2 (eluindo com 0-100% de EtOAc/hex) para proporcionar 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5-((2,2dimetoxietoxi)metil)tiazol ([M+l] = 372.48, 374.23).
[001168] Etapa 4: Ácido (S)-4-((4-((3’-(5-((2-(((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)etoxi)metil)tiazol-2-il)-2,2’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3 Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 743/964
738/908 hidroxibutanoico foi preparado como o sal bis-TFA por uma sequência idêntica à via usada para preparar o Exemplo 209 começando com 2-(3bromo-2-metilfenil)-5-((2,2-dimetoxietoxi)metil)tiazol em vez de 5-(3bromo-2-metilfenil)- l-(2,2-dimetoxietil)- lH-indazol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C43H46CIN5O9S: 844.28; encontrado: 844.14. RMN Ή (400 MHz, Metanol Ά) δ 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 3H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 3H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 6H).
Exemplo 351: Ácido (S)-4-(((5-cloro-6-((2,2’-dicloro-4”-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((3,5dicianobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico [001169] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 833.01. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.15 - 8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 7.27 (ddd, J = 23.0, 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.63 - 5.49 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (s, 5H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
Exemplo 352: Ácido (S)-2-(((5-cloro-6-((2,2’-dicloro-4”-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-((3,5Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 744/964
739/908 dicianobenzil)oxi)piridin-3-il)metil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0715
[001170] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 833.01. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.10 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 7.24 (ddd, J = 17.7, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 3H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 3H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30 (d, J = 16.3 Hz, 2H).
Exemplo 353: Ácido (S)-4-((4-((4”-((S)-2-amino-3-hidroxipropoxi)-2,2’dimetil-[l,l’:3’,l”-terifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-
Figure BR102018007822A2_D0716
Figure BR102018007822A2_D0717
[001171] A uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-4Hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (0,66 g, 2,86 mmol) e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 745/964
740/908
DMF adicionou-se NaH (14 mg, 2 equiv.). Após 5 min, foi adicionado 1bromo-4-fluorobenzeno a 99% (0,31 mL, 2,86 mmol). A mistura foi então aquecida a 80°C. Após 16 h, o balão foi resfriado e adicionou-se água e extraiu-se com EtAOc. As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSCfi, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia flash em coluna foi realizada utilizando Hexanos - EtOAc para isolar (R)-4-((4-bromofenoxi)metil)-2,2-dimetilaxazolidina-3-carboxilato de terc-butila. [M+l] = 387.3.
[001172] (R)-4-(((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4formilfenoxi)metil)-2’ ,2”-dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-4-il)oxi)metil)-2,2dimetilaxazolidina-3-carboxilato de terc-butila foi preparado de modo análogo ao Intermediário 23. [M+l] = 789.40.
[001173] Ácido (S)-4-((4-((4”-((S)-2-amino-3-hidroxipropoxi)-2,2’dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D após o qual a mistura foi trabalhado (EtOAc e água, extraído, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida) antes de ser tratado com TFA e DCM. [M+l] = 751.01. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 5.34 (d, J = 25.9 Hz, 4H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 6.2, 1.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 354: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”(((S)-l-(2-hidroxietil)piperidin-3-il)oxi)-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”-terfenil]3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 746/964
741/908
Figure BR102018007822A2_D0718
[001174] Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”(((S)-1 -(2-hidroxietil)piperidin-3-il)oxi)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi preparado em analogia com Exemplo 353. [M+l] = 805.37. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 3H), 8.37 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 4H), 7.38-6.91 (m, 17H), 5.34 (d, J = 24.9 Hz, 7H), 4.93 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.04 - 3.76 (m, 5H), 3.66 - 3.34 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 4H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 4H), 2.14 (s, 5H), 1.89 (s, 6H).
Exemplo 355: Ácido (S)-4-((5-cloro-4-((3’-((2-cloro-5-metoxi-4-(((2(metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)metila)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0719
[001175] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento de aminação redutiva D. [M+l] = 920.32. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.94 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.7, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, H), 3.26 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 1.6 Hz, 6H).
Exemplo 356: (4-((3’-((4-((carboximetil)amino)metil)-2-cloro-5-((5Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 747/964
742/908 cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3 il)metoxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzil)glicina
Figure BR102018007822A2_D0720
[001176]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 833.27. RMN 'H (400
MHz, Metanol-d4) δ 8.95 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H),
7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.28 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.3 Hz,
2H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 5H), 4.27 (d, J = 5.7 Hz, 3H),
4.04 (s, 3H), 3.87 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.07 (d, J = 9.6 Hz, 5H).
Exemplo 357: Ácido (S)-4-((4-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-metoxifenoxi)(metil)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3il)metoxi)-2-metoxi-5-(trifluorometil)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0721
procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 819.18. RMN 'H (400
MHz, Metanol-d4) δ 7.51 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (td, J =
7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.7, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 3H), 4.29 (tdd, J = 9.5, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J = 12.8,
9.8, 8.7 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 3H).
Exemplo 358: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-3”-((metilamino)metil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 748/964
743/908 benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0722
[001178] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 705.4. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 359: Ácido (S)-4-(((6-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-4-cloronaftalen-l-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 749/964
744/908
Figure BR102018007822A2_D0723
[001179] Um frasco foi carregado com T1CI4 (1 M em DCM, 15,8 mL,
15,8 mmol) e DCM (12 mL). Foi adicionado diclorometilmetil metil éter (1,27 mL, 14,4 mmol) e a mistura foi resfriada a 0°C. Uma solução de Ίbromonaftalen-l-ol (1,6 g, 7,2 mmol) em DCM (10 mL) foi então adicionada em gotas. A mistura foi aquecida em t.a. e agitada 3 h, em que a TLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e foi cuidadosamente adicionado HC1 a 2 N (100 mL). A mistura bifásica foi filtrada para remover sais de titânio e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSfX) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 0-100% EtOAc/hex) para produzir 6-bromo-4-hidroxi-1 -naftaldeído.
[001180] Um balão foi carregado com 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (70 mg, 0,115 mmol), 6-bromo-4-hidroxi-lnaftaldeído (35 mg, 0,138 mmol), Na2CO3 (61 mg, 0,58 mmol), Pd XPhos G2 (4 mg, 0,06 mmol), dioxano (2 mL) e água (0,2 mL). O balão foi submetido a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 750/964
745/908 ciclos de vácuo/argônio, depois aquecido a 90°C por 2 h. A mistura foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 0-100% EtOAc/hex) para produzir 5-((4cloro-2-formil-5-((3’ -(5-formil-8-hidroxinaftalen-2-il)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001181] A uma solução de 5-((4-cloro-2-formil-5-((3’-(5-formil-8hidroxinaftalen-2-il)-2,2’-dimetil-[l,l-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (60 mg, 0,092 mmol) e piridina (0,02 mL, 0,3 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (0,02 mL, 0,1 mmol). A mistura foi agitada por 30 min, depois vertida sobre água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 10 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4), concentrados e purificados por cromatografia em coluna (SiO2, 0-90% EtOAc/hex) para produzir trifluorometanossulfonato de 7-(3’-((2-Cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-
4- formilfenoxi)metil)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)-4-formilnaftalen-1 -ila.
[001182] Um frasco foi carregado com Pd2(dba)3 (1 mg, 0,001 mmol), tBuBrettPhos (2 mg, 0,005 mmol) e dioxano (1 mL). A mistura foi submetida a 3 ciclos de vácuo/argônio, depois aquecida a 120°C por 5 min. A solução foi então resfriada até a temperatura ambiente.
[001183] Um frasco separado foi carregado com KC1 (6 mg, 0,07 mmol), KF (1 mg, 0,02 mmol), trifluorometanossulfonato de 7-(3’-((2-cloro-
5- ((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1’ bifenil]-3-il)-4-formilnaftalen-l-ila (30 mg, 0,038 mmol) e dioxano (2 mL). A mistura foi submetida a 3 ciclos de vácuo/argônio e depois a solução de catalisador foi adicionada. A solução resultante foi agitada a 100°C por 16 h, depois concentrada e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 0-75% EtOAc/hex) para proporcionar 5-((4-cloro-5-((3’-(8- cloro-5-formilnaftalen-2il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 751/964
746/908 [001184] Ácido (S)-4-(((6-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)-4-cloronaftalen-1 -il)metil)amino)-3 hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 877.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.41 (dtd, J = 9.4, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Exemplo 360: Ácido (S)-2-((4-((4”-(((2-(lH-imidazol-4-il)etil)amino) metil)-2^’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0724
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 752/964
747 / 908 carregado com 4-bromobenzaldeído (2,73 g, 14,8 mmol), ácido toluenossulfônico (381 mg, 2 mmol), 1,3-propanodiol (21,4 mL) e tolueno (25 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h, depois deixada a resfriar até a t.a., diluída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCOg. A camada orgânica foi seca (Na2SÜ4) e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de EtOAc/hex) para proporcionar 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxano.
[001186] Um balão foi carregado com 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (1,00 g, 1,64 mmol), 2-(4-bromofenil)-l,3dioxano (1,20 g, 4,93 mmol), Na2CO3 (696 mg, 7 mmol), Pd XPhos G2 (62 mg, 0,82 mmol), dioxano (10 mL) e água (1 mL). O frasco foi submetido a 3 ciclos de vacuo/argônio e depois aquecido a 90°C durante 5 h. A mistura foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 0-100% EtOAc/hex) para produzir 5-((5-((4”(1,3-dioxan-2-il)-2,2’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-4-cloro-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001187] Ácido (S)-2-((4-((4”-(l,3-dioxan-2-il)-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”terfenil]3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
[001188] A uma solução de ácido (S)-2-((4-((4”-(l,3-dioxan-2-il)-2,2’dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (800 mg, 1,07 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se HC1 a 1 N (5 mL, 5 mmol). A mistura bifásica foi vigorosamente agitada por 1 h, depois concentrada in vacuo para produzir (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”-formil-2,2’-dimetil[ 1, Γ :3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico, que foi transportado para a frente sem purificação adicional.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 753/964
748/908 [001189] Ácido (S)-2-((4-((4’-(((2-(lH-imidazol-4-il)etil)amino)metil)2,2 ’ -dimetil- [ 1,1 ’: 3 ’, l”-terfenil] -3 -il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 785.4. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 361: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”((((lr, 4r)-4-hidroxiciclohexil)amino)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
CN
HO.
'OH [001190] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 789.5. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dtd, J = 10.2, 7.0, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 5H), 1.42 - 1.33 (m, 2H).
Exemplo 362: Ácido (S)-2-((4-((4”-(((2-acetamidoetil)amino)metil)-2,2’
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 754/964
749/908 dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0725
H [001191] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 776.5. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 363: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-4”-((5-oxopirrolidin-3-il)amino)metil)-[l,l’:3’,l”-terfenil]3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0726
Figure BR102018007822A2_D0727
o [001192] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 774.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 755/964
750/908
7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.17 7.06 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H),
4.22 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H),
3.57 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J =
17.7, 5.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
Exemplo 364: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3”(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2’-dimetil-4”-(2-(piridin-3-il)etoxi)[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0728
Figure BR102018007822A2_D0729
Figure BR102018007822A2_D0730
Figure BR102018007822A2_D0731
OH [001193] A uma solução de 5-bromossalicaldeído (500 mg, 2,49 mmol) em DMF (8 mL) adicionou-se CS2CO3 (973 mg, 3,00 mmol) e 4-(2bromoetil)piridina (431 mg, 2,32 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 12 h, depois resfriada até a t.a., diluída com Et2O(50 mL) e lavada com água (3 x 10 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 0-100% de EtOAc/hex) para proporcionar 5-bromo-2-(2-(piridin-3-il)etoxi)benzaldeído. [001194] 2-((5-bromo-2-(2-(piridin-3-il)etoxi)benzil)amino)etan-l-ol foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 756/964
751/908 [001195] Um balão foi carregado com 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (100 mg, 0,164 mmol), 2-((5-bromo-2-(2(piridin-3-il)etoxi)benzil)amino)etan-l-ol (231 mg, 0,657 mmol), Na2CO3 (139 mg, 1,35 mmol), Pd XPhos G 2 (6 mg, 0,08 mmol), dioxano (2 mL) e água ( 0,2 mL). O frasco foi submetido a 3 ciclos de vácuo/argônio e depois aquecido a 90°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada e purificada por HPLC preparativa para produzir 5-((4cloro-2-formil-5-((3”-(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2’-dimetil-4”-(2(piridin-3 -il)etoxi)- [ 1,1’: 3 ’, 1 ”-terfenil] -3 -il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila.
[001196] Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’(((2-hidroxietil)amino)metil)-2,2’-dimetil-4”-(2-(piridin-3-il)etoxi)[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 856.4. RMN Ή (400 MHz, Metanol-rí4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 3H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)
Exemplo 365: 5-((4-cloro-5-((2’-(fluorometil)-4”-(((2-hidroxietil)amino) metil)-2-metil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino) metil)fenoxi)metil)mcotinomtrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 757/964
752/908
Figure BR102018007822A2_D0732
Figure BR102018007822A2_D0733
[001197] A uma solução de 2,6-dibromobenzaldeído (1,00 g, 3,80 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaBH4 (215 mg, 5,69 mmol). A mistura foi agitada durante 12 h, depois vertida sobre uma solução saturada de NH4CI. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para proporcionar (2,6dibromofenil)metanol como um sólido branco (1,00 g, 99%) que foi levado adiante sem purificação adicional.
[001198] Carregou-se um tubo reacional de Teflon com (2,6dibromofenil)metanol (1,00 g, 3,76 mmol) e com DCM (10 mL). A solução foi resfriada a 0°C e foi adicionado DAST (0,55 mL, 4,1 mmol). A mistura foi agitada por 10 min, depois foi adicionado NaHCCfr (solução saturada, 10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, 0-30% EtOAc/hex) para proporcionar 1,3dibromo-2-(fluorometil)benzeno.
[001199] Um balão foi carregado com 55-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila (300 mg, 0,578 mmol), l,3-dibromo-2-(fluorometil)benzeno
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 758/964
753/908 (465 mg, 1,74 mmol), Na2CO3 (245 mg, 2,89 mmol), Pd(dppf)C12 (21 mg, 0,028 mmol), dioxano (4 mL) e água (0,4 mL). O frasco foi submetido a 3 ciclos de vacuo/argônio e depois aquecido a 90°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 0-70% EtOAc/hex) para proporcionar 5-((5-((3 ’ -bromo-2’ -(fluorometil)-2-metil- [1,1 ’ -bifenil]-3il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001200] Carregou-se um balão com 5-((5-((3 ’-bromo-2’-(fluorometil)2-metil- [ 1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-4-cloro-2-formilfenoxi)metil) nicotinonitrila (270 mg, 0,466 mmol), bis(pinacolato)diboro (142 mg, 0,559 mmol), acetato de potássio (123 mg, 1,21 mmol), Pd(dppf)C12 (17 mg, 0,023 mmol) e dioxano (2 mL). A mistura foi submetida a três ciclos de vácuo/argônio, depois agitada a 90°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 0-90% EtOAc/hex) para produzir 5-((4-cloro-5-((2’-(fluorometil)-2metil-3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001201] Um balão foi carregado com 5-((4-cloro-5-((2’-(fluorometil)2-metil-3 ’ -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)- [1,1’ -bifenil]-3il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (232 mg, 0,370 mmol), 4bromobenzaldeído (205 mg, 1,11 mmol), Na2CO3 (157 mg, 1,48 mmol), Pd(dppf)C12 (14 mg, 0,019 mmol), dioxano (4 mL) e água (0,4 mL). O frasco foi submetido a 3 ciclos de vácuo/argônio e depois aquecido a 90°C durante 12 h. A mistura foi resfriada até a t.a., filtrada em celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 0-70% EtOAc/hex) para produzir 5 -((4-cloro-5-((2 ’ -(fluorometil)-4”-formil-2-metil- [ 1,1’ :3 ’, 1 ”terfenil] -3 -il)metoxi)-2-formil fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001202] 5-((4-cloro-5-((2’-(fluorometil)-4”-(((2-hidroxietil)amino) metil)-2-metil- [ 1,1’: 3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 759/964
754/908 metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 695.2. RMN 'H (400 MHz, Metanol-#) δ 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 5H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.40 5.27 (m, 4H), 4.90 (td, J = 38.7, 38.7, 10.7 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
Exemplo 366: 5-((4-cloro-2-((dimetilamino)metil)-5-((3’-(5((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)-2,2 ’-dimetil-[1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi) fenoxi)metil)nicotinonitrila •CN •CN [001203] Um balão foi carregado com 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila (104 mg, 0,171 mmol), 5-bromotiofeno-2carbaldeído (0,06 mL, 0,5 mmol), Na2CO3 (72 mg, 0,68 mmol), Pd XPhos G2 (6 mg, 0,08 mmol), dioxano (2 mL) e água (0,2 mL). O frasco foi submetido a 3 ciclos de vacuo/argônio e depois aquecido a 90°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada sobre celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (S1O2, 0-90% EtOAc/hex) para
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 760/964
755/908 proporcionar 5-((4-cloro-2-formil-5-((3 ’ -(5-formiltiofen-2-il)-2,2’ -dimetil[ 1, Γ -bifenil] -3 -il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001204] 5-((4-cloro-2-((dimetilamino)metil)-5-((3 ’ -(5-((dimetilamino) metil)tiofen-2-il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 651.2. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.05 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.83 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Exemplo 367: 5-((4-cloro-2-((((lS, 2S)-2-hidroxi- cicloexil)amino)metil)-5((3’-(2-((2-hidroxietil)aimno)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfeml]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0734
Figure BR102018007822A2_D0735
Figure BR102018007822A2_D0736
[001205] 5-((4-cloro-5-((3”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l” terfenil]-3-ilo)metoxi)-2-((((lS,2S)-2-hidroxiciclohexil)amino)metil)fenoxi) metil)nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D.
[001206] A uma solução de 5-((4-cloro-5-((3”-(2,2-dietoxietoxi)-2,2’dimetil- [ 1,1’: 3 ’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-(((( 1S ,2S)-2-hidroxi-ciclohexil) amino)metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila (183 mg, 0,16 mmol) em dioxano (3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 761/964
756/908 mL) foi adicionado HC1 0,3 ml). A mistura foi agitada durante 3 h, depois concentrada para produzir 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’- -(2-oxoetoxi)[1,1’ :3’, l”-terfenil]-3-il)metoxi)-2-(((lS,2S)-2-hidroxiciclohexil)amino) metil)fenoxi)metil)nicotinonitrila que foi transportado adiante sem purificação adicional.
[001207] 5-((4-cloro-2-((((lS,2S)-2-hidroxiciclohexil)amino)metil)-5((3 ’ -(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)-2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ: 3 ’, l”-terfenil] -3 il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral D. [M+l] = 761.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.11 (dt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.52 - 1.24 (m, 4H).
Exemplo 368: Ácido 2-(l-((3”-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((((lR,2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)metil)fenoxi)metil)-2’,2”-dimetil[l,l’:3’,l”-terfenil]-4-il)metil)azetidin-3-il)acético
HO
ΌΗ [001208] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 771.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-rí4) δ 8.95 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.34 - 7.06 (m, 7H), 5.34 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (dd, J =
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 762/964
757/908
17.5, 8.6 Hz, 2H), 2.47 (dd, J= 17.5, 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Exemplo 369: Ácido (3S)-l-(5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-((((lR2S)-2-hidroxiciclopentil)amino)metil)fenoxi)metil)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)pirrolidina-3carboxílico o
ΌΗ [001209] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 797.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-<74) δ 8.95 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 7H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 4H), 5.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.10 (d, J = 17.7 Hz, 3H), 2.61 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.82 - 1.56 (m, 5H). Exemplo 370: Ácido (3R)-l-(5-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3il)metoxi)-4-(((R)-3-hidroxipirrolidina-l-il)metil)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)pirrolidina-3carboxílico
ΌΗ
HO
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 763/964
758/908 [001210] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 783.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-^) δ 8.94 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 20.1, 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.78 3.35 (m, 8H), 3.10 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 371: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((2,2’-dimetil-3’-(l-(3-metilazetidin-l-il)-23-di-hidro-lH-inden-5-il)[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
HO' [001211] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 771.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.97 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (dt, J = 15.9, 7.4 Hz, 3H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 5.34 (d, J = 17.9 Hz, 4H), 4.36 - 4.06 (m, 6H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.36 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 2H).
Exemplo 372: Ácido (3S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3’-(l-(dimetilamino)-6-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)-2^’-dimetil[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 764/964
759/908
Figure BR102018007822A2_D0737
Figure BR102018007822A2_D0738
Figure BR102018007822A2_D0739
de acordo com o [001212] O composto do título foi sintetizado procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 763.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.94 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
Exemplo 373: 5-((4-cloro-2-(((2-hidroxietil)aimno)metil)-5-((3’-(l-((S)-3hidroxipirrolidin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0740
Figure BR102018007822A2_D0741
foi sintetizado de acordo com o [001213] O composto do título procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 729.3. RMN 'H (400 MHz, M etanol-rí4) δ 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 7H), 5.48 (s, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 765/964
760/908
Exemplo 374: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((4’-(l-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0742
[001214] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 775.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.90 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.31 - 7.07 (m, 6H), 5.34 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.47 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Exemplo 375: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3’-(l-((2-hidroxietil)(metil)aimno)-23-di-hidro-lH-inden-5-il)-2^’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-
Figure BR102018007822A2_D0743
[001215] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 775.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 7.07 (m, 8H), 5.34 (d, J = 17.0 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 766/964
761/908
2Η), 3.92 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 376: Ácido (2S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3’-(3-(dimetilamino)-2,3-di-liidrobenzofuran-6-il)-2,2 ’-dimetil-[1,1 ’ bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0744
[001216] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 747.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (d, J = 16.8 Hz, 4H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
Exemplo 377: Ácido (2S,4S)-l-(5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4((3’-((R)-l-(dimetilamino)-23-di-hidro-lH-inden-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)benzil)-4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico
Figure BR102018007822A2_D0745
[001217] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 757.3. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 767/964
762/908
MHz, Metanol-J4) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.41 - 7.08 (m, 8H), 5.40 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Exemplo 378: Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((3’((R)-l-(dimetilamino)-23-di-hidro-lH-inden-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’bifenil]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0746
[001218] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 745.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-ó/4) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 7.05 (m, 7H), 5.34 (d, J= 16.8 Hz, 4H), 5.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Exemplo 379: 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-4”-(pirrolidin-2-il)-[l,l’:3’,l”terfenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fenoxi)metil) nicotinonitrila
Petição 870180057958, de 04/07/2018,pág. 768/964
763/908
Figure BR102018007822A2_D0747
[001219] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 673.3. HPLC Tr = 4,87 min.
Exemplo 380: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4” ((S)-l-(dimetilamino)etil)-2^’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0748
[001220] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 733.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-ó/4) δ 8.94 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Exemplo 381: Ácido (3S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)- 4((3’-(l-(dimetilamino)-23-di-liidro-lH-inden-5-il)-2,2’-dimetil-[l,l’bifeml]-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 769/964
764/908 \
Ν
Figure BR102018007822A2_D0749
[001221] Ο composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 745.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-J4) δ 8.94 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (td, J = 13.6, 7.0 Hz, 4H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 3.02 (ddd, J = 37.3, 13.9, 8.8 Hz, 3H),), 2.90 (s, 6H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
Exemplo 382: 5-((4-cloro-2-((dimetilamino)metil)-5-((3’-(6((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi) fenoxi)metil)nicotinonitrila [001222] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 646.3. RMN 'H (400 MHz, Metanol-<74) δ 8.95 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.83 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
Exemplo 383: Ácido (S)-4-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”((dimetilamino)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 770/964
765/908 benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0750
[001223]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 719.3. RMN 'H (400
MHz, Metanol-^) δ 8.95 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 3H),
5.40 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.0
Hz, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 5H), 2.51 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H),
2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Exemplo 384: Ácido (S)-4-((4-((4”-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0751
[001224] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+l] = 793.3. RMN 'H (400
MHz, Metanol-^) δ 8.94 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, J =
8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.06 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (s,
2H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
Exemplo 385:
(S)-4-((2-((3’-(((3-bromo-5-((((S)-3-carboxi-2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 771/964
766/908 hidroxipropil)aimno)metil)-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-2 il)oxi)metil)-2’^’-dimetil-[l,l’:3’,l”-il)oxi)etil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0752
[001225]
O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva C. [M+1] = 868.3. HPLC TR = 4,98 min.
Exemplo 386: Ácido (S)-4-((4-((3’-(4-(aminometil)-lH-1^3-triazol-l- il)2,2’-dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3 il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0753
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 772/964
767/908 dimetilimidazolínio (1,149 g, 4,03 mmol) a uma solução de 3-bromo-2metilanilina (500 mg, 2,69 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (657 mg, 5,37 mmol) em diclorometano (15 mL). Após 14 horas, foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (15 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e salmoura (25 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando l-azido-3-bromo-2-metilbenzeno.
[001227] Adicionou-se l-azido-3-bromo-2-metilbenzeno (50 mg, 0,236 mmol) a uma mistura de terc-butilprop-2-in-l-ilcarbamato (73,2 mg, 0,472 mmol) e tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (3,02 mg, 0,02 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL). Após 14 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de acetato de etila/hexanos). As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, ((l-(3-bromo-2-metilfenil)-lH-l,
2,3-triazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila.
[001228] 5-((4-Cloro-2-formil-5-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)benzil)oxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (80 mg, 0,154 mmol), ((1 -(3-bromo-2-metilfenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila (79,3 mg, 0,216 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0)(17,8 mg, 0,015 mmol), carbonato de potássio (19 mg, 0,308 mmol) em água (0,4 mL) e dimetoxietano (4 mL) foram desgaseificados com argônio durante 2 minutos. Os anteriores foram combinados e aquecidos a 85°C durante 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (0-100% de EtOAc/hexanos). As frações contendo
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 773/964
768/908 produto e o solvente foram removidos sob pressão reduzida proporcionando ((l-(3’-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-formilfenoxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)carbamato de tercbutila.
[001229] Ácido (S)-4-((4-((3 ’ -(4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)1H-1,2,3-triazol-1 -il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridina-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com procedimento de aminação redutiva G.
[001230] Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) a uma solução de ácido (S)-4-((4-((3 ’ -(4-((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-1 Η-1,2,3triazol- 1 -il)-2,2 ’ -dimetil-[l, 1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico (42 mg, 0,0537 mmol) em diclorometano (0,7 mL) e após 20 minutos a reação foi diluída com acetonitrila (5 mL) e coevaporada até restar ~ 1 mL. O material foi coevaporado com acetonitrila mais duas vezes. O resíduo foi retomado em metanol (0,5 mL) e água (0,5 mL). A solução foi submetida a HPLC preparativa HPLC (eluente: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água). As frações contendo produto foram combinadas e submetidas a liofilização, proporcionando ácido (S)-4-((4-((3’-(4(aminometil)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il)-2,2 ’ -dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)-5 cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxibutanoico.
[M+l] = 682.0. RMN Ή (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.94 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (ddd, J = 10.5, 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (m, 3H), 3.20 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 3.05 2.91 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
Exemplo 387: Ácido (S)-4-((3-(4-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)-lH-l,2,3-triazol-l-il)propil)amino)-3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 774/964
769/908 hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0754
[001231] Preparou-se 5-((4-Cloro-2-formil-5 -((3 ’ -(1 -(3-hidroxipropil)
1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil) nicotinonitrila de forma análoga ao Exemplo 330.
[001232] Adicionou-se periodinano de Dess-martin a uma solução de5((4-cloro-2-formil-5-((3’ -(1 -(3-hidroxipropil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2’ dimetil-[l,r-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila (70 mg, 0,115 mmol) em diclorometano (4 mL). Após 30 minutos a reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (15 mL) e salmoura (15 mL). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 5-((4-cloro-5-((2,2’dimetil-3’ -(1 -(3-oxopropil)-1Η -1,2,3-triazol-4-il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)metoxi)2-formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001233] Ácido (S)-4-((3-(4-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil- [1,1’ -bifenil]-3-il)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il)propil)amino)-3Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 775/964
770 / 908 hidroxibutanoico foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva G. [M+l] = 812.0. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d^ δ 8.94 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.01 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.12 (m, 4H), 3.25 -
3.10 (m, 4H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Exemplo 388: Ácido (S)-2-((4-(((4’-(2-(((S)-2-carboxi-l-hidroxipropan-2il)amino)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3-il)oxi)metil)-5-cloro-2((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)amino)-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Figure BR102018007822A2_D0755
[001234] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva D. [M+l] = 823.2. RMN 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 6H), 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 18.4, 12.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 18.9, 12.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
Exemplo 389: Ácido (S)-4-((4-(((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)oxi)metil)-5-cloro-2-metoxibenzil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 776/964
771/908
Figure BR102018007822A2_D0756
[001235] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral de aminação redutiva A. [M+l] = 887.1. 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 8.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.79 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.48 (ddd, J = 12.8, 6.3, 3.4 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H).
Exemplo 390: Ácido (S)-4-((4-((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)benzil)oxi)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)metoxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi) benzil)amino)-3-hidroxibutanoico
HO' •OH [001236] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral A. [M+l] = 989.1. 'H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ 8.89 (d, J = 21.5 Hz, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 777/964
ΊΊ2 / 908
1Η), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.40 - 3.99 (m, 6H), 3.16 (ddd, J = 17.9, 12.8, 3.1 Hz, 2H), 2.96 (ddd, J = 17.2, 12.8, 9.7 Hz, 2H), 2.48 (td, J = 6.7, 6.2, 4.1 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
Exemplo 391: 5-((4-cloro-2-((((l-hidroxiciclopropil)metil)amino)metil)-5((4’- -(2-((2-hidroxietil)aimno)etoxi)-2,2’-dimetil-[l,l’:3’,l”-terfenil]-3il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinonitrila
Figure BR102018007822A2_D0757
[001237] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral A, seguido por desproteção por DCM/TFA Boc. [M+l] = 733.1. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 2H), 8.72 (s, 4H), 8.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.60 (t, J = 3.3 Hz, 2H).
Exemplo 392: Ácido (S)-4-(((6-(((3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)oxi)metil)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 778/964 [001238] τη / 908
Figure BR102018007822A2_D0758
Ο composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral A. [M+l] = 824.4. 'H (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 8.62 (s, 2H), 8.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.31 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H),
4.17 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 3.04 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Exemplo 393: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-8-cloro-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-6il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0759
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 779/964
ΊΊ4 / 908 [001239] Etapa 1: Isotiocianato de etoxicarbonila (480, 4,07 mmol) foi adicionado em gotas a 6-amino-5-cloropiridin-3-il)metanol (550 mg, 3,47 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (9 mL). A mistura reacional foi agitada em t.a. durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O licor mãe foi concentrado e filtrado novamente. As duas colheitas de sólidos foram combinadas e secas. O produto foi dissolvido em metanol (7 mL) e etanol (7 mL) e tratado com N,N-di-isopropiletilamina (900, 5,17 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (600 mg, 8,63 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 50°C por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi utilizado na etapa seguinte.
[001240] Etapa 2: (2-amino-8-cloro[l,2,4]triazol[l,5-a]piridina-6il)metanol (690 mg, 3,47 mmol) colocado em suspensão em acetonitrila (35 mL) foi tratado com brometo de cobre (II) (1160 mg, 5,19 mmol) e nitrito de terc-butila (990, 8,29 mmol). A mistura reacional foi agitada temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar (2-bromo-8-cloro[l ,2,4]triazol[l ,5-a]piridina-6-il)metanol.
[001241] Etapa 3: (2-Bromo-8-cloro[l,2,4]triazol[l,5-a]piridina-6il)metanol (500 mg, 1,91 mmol) dissolvido em diclorometano (20 mL) foi tratado com Periodinano de Dess-Martin (848 mg, 2,00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta pela adição de solução saturada de tiossulfato de sódio e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 2-bromo-8-cloro-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridina-6carbaldeído.
[001242] Etapa 4: 2-bromo-8-cloro-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridina-6carbaldeído (70 mg, 0,27 mmol) e 5-((4-cloro-5-((2,2’-dimetil-3’-(4,4,5,5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 780/964
775/908 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- [ 1,1’ -bifenil] -3 -il)metoxi)-2fonnilfenoxi)metil)nicotinonitrila (96 mg, 0,16 mmol) colocados em suspensão em 2-metiltetra-hidrofurano (3 mL) foram tratados com dicloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (14 mg, 0,02 mmol) e solução de carbonato de sódio a 2 M (240, 0,48 mmol). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 110°C durante 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar 5-((4-cloro-5-((3 ’ -(8-cloro-6-formil- [ 1,2,4]triazol[ 1,5-a]piridin2-il)-2,2’ -dimetil- [1,1 ’ -bifenil]-3 -il)metoxi)-2formilfenoxi)metil)nicotinonitrila.
[001243] Etapa 5: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)fenoxi) metil)-2,2’ -dimetil- [ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)-8-cloro- [1,2,4]triazol[ 1,5-a]piridin-6il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico foi sintetizado do mesmo modo que o Procedimento C utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (s, 5H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 6.49 (s, 3H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.52 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C44H43C12N7O8: 868.3; encontrado: 868.1.
Exemplo 394: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)imidazo[l,2-a]piridin-6-il)metila)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 781/964
776/908
Figure BR102018007822A2_D0760
[001244] Etapa 1: 2-bromoimidazo[l,2-a]piridina-6-carboxilato de metila (300 mg, 1,18 mmol) dissolvido em éter dietílico (12 mL) e resfriado a 0°C foi tratado com hidreto de alumio e lítio (46 mg, 1,21 mmol). A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após resfriamento de novo a 0°C, a mistura reacional foi extinta por adição de deca-hidrato de sulfato de sódio. A mistura foi agitada durante 20 min e filtrada. O filtrado foi concentrado para proporcionar (2Bromoimidazo[l,2-a]piridin-6-il)metanol.
[001245] Etapas 2-4: Preparados da mesma maneira como na etapa 3-5 do Exemplo 393. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 5.41 - 5.30 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H45CIN6O8: 833.3; encontrado: 833.3.
Exemplo 395: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-5-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 782/964
ΊΊΊ / 908
Figure BR102018007822A2_D0761
[001246] Sintetizado análogo ao Exemplo 393 utilizando o bromoaldeído heterocíclico apropriado. RMN 'H (400 MHz, DMSO-de) δ 9.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.35 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (d, J = 23.4 Hz, 5H), 3.00 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C46H46CIN5O8S: 864.3; encontrado: 864.0.
Exemplo 396: Ácido (S)-4-(((2-(3-((S)-l-((5-((((S)-3-carboxi-2liidroxipropil)amino)metil)-3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0762
[001247] Etapa 1: (S)-5-(((2-((4-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-1 -il)oxi)-6-cloro-4-formilpiridin-3 -il)oxi)metil)nicotinonitrila (40
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 783/964
778 / 908 mg, 0,07 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (8 mL) foi tratado com bis(pinacolato)diboro (27 mg, 0,11 mmol), dicloreto de [Ι,ΓBis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (6 mg, 0,007 mmol) e acetato de potássio (21 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar (S)5-(((5-cloro-3-formil-6-((4-(2-metil-3-(4,4,5,5)-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)fenil)-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)piridin-2-il)oxi)metil) nicotinonitrila.
[001248] Etapa 2: 2-bromobenzo[d]tiazol-6-carbaldeído (25 mg, 0,10 mmol) e (S)-5-(((5-cloro-3-formil-6-((4-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)piridin-2il)oxi)metil)nicotinonitrila (40 mg, 0,06 mmol) colocados em suspensão em 2-metiltetra-hidrofurano (2 mL) foram tratados com dicloreto de [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (6 mg, 0,007 mmol) e solução de carbonato de sódio a 2 M (90, 0,18 mmol). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 110°C durante 90 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para proporcionar (S)5-(((5-cloro-3-formil-6-((4-(3-(6-formilbenzo[d]tiazol-2-ilo))-2-metilfenil)-
2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)piridin-2-il)oxi)metil)nicotinonitrila.
[001249] Etapa 3: Ácido (S)-4-(((2-(3-((S)-l-((5-((((S)-3-carboxi-2hidroxipropil)amino)metil)-3-cloro-6-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)piridin-2il)oxi)-2,3-di-hidro-ÍH-inden-4-il)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-il)metil) amino)-3-hidroxibutanoico foi preparado de acordo com o procedimento de aminação redutiva geral C utilizando ácido (S)-4-amino-3-hidroxibutanoico. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.45
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 784/964
779 / 908 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 7.75 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58 (s, 4H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 4.17 (s, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (d, J = 9.9 Hz, 5H), 1.95 (s, 2H). LCMSESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H43CIN6O8S: 863.3; encontrado: 863.0.
Exemplo 397: Ácido (S)-4-(((7-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)imidazo[l,2-a]piridin-2-il)metila)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0763
[001250] O composto do título foi preparado do mesmo modo que o Exemplo 393 utilizando 7-Bromoimidazo[l,2-a]piridina-2-carbaldeído. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 17.2, 14.8, 7.5 Hz, 4H), 6.49 (s, 3H), 5.54 (s, 3H), 5.34 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 60.1 Hz, 5H), 2.36 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C45H45CIN6O8: 833.3;
encontrado: 833.4.
Exemplo 398: Ácido (S)-4-(((2-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)quinolin-6-il)metil)amino)-3-hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 785/964
780/908
Figure BR102018007822A2_D0764
[001251] O composto do título foi preparado do mesmo modo que o Exemplo 393 utilizando 2-cloroquinolina-6-carbaldeído. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 5.56 (s, 3H), 5.34 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C47H46CIN5O8: 844.3; encontrado: 844.3.
Exemplo 399: Ácido (S)-4-(((5-(3’-((4-((((S)-3-carboxi-2-hidroxipropil) amino)metil)-2-cloro-5-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-2,2’dimetil-[l,l’-bifenil]-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Figure BR102018007822A2_D0765
[001252] O composto do título foi preparado do mesmo modo que o Exemplo 393 utilizando 5-bromobenzo[d]tiazol-2-carbaldeído. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 66.6 Hz, 2H), 9.02 (dd, J = 6.2, 2.1 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 5.34 (d, J = 17.4 Hz, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.12 (s, 5H), 3.24 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.36 (ddd, J = 18.1, 15.5, 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 786/964
781/908
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado C45H44CIN5O8S: 850.3; encontrado:
850.3.
[001253] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os métodos aqui fornecidos utilizando o material de partida apropriado.
Exemplo No. Estrutura
5-((4-cloro-5-((4”-((dimetilamino)metil)-3’'-(4-hidroxibut-l-m-l-il)-2,2’-dimetil-[l,r:3’,l”-
terfenil]-3-il)metoxi)-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)fer Cl 1 \ ioxi)metil)nicotmonitrila OH
400 H í\° nVj J 1
Ácido (S)-2-((5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)-4-((4”-((dimetilammo)metil)-3’'-(4-
hidroxibut-1 -in-1 -il) - 2,2 ’ -dimetil- [ 1, Γ :3 ’, 1 ”-terfenil]-3-il)metoxi)benzil)a imino)-3-hidroxiOH
Cl f Ίι i r >i^NX
401 ΌΗ °> 2-metilpropanoico N íiAt J 1
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 787/964
782/908
Ácido 2,2 2-metoxi] metilprop HO. ’-(((6,6'-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-bromojiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxi-2- anoico)
402 H0J 0 xN^YvBr I n U 1 Λγ 0 Y
ΌΗ
(ÍS,rS,2R,2’R)-2,2’-(((6,6'-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclohexan-1 -
404 Ν'ΎΥ01 I |Th M 1 ciAAa.
ol) HO'' x^
(lR,rR,2R,2’R)-2,2’-(((6,6'-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(ciclohexan-1 - z\/)H
405 ’Ν-γγ01 | , H cAAo VAYy h 1 U T clIXw
ol) HO*^ x^
Ácido(3S,3’S)-4,4’-(((2,2’-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifeml]-3,3’- diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(4-((5-cianopiridin-3-il)metoxi)pirimidina-5,2diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico) .N.
406 0 OH Π JU
m oh o
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 788/964
783/908
407 Ácido (3R,3’R)-4,4’-(((6,6'-(((lS,rS)-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[4,4’-bimdeno]-l,rdiil)bis(oxi))bis(2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) ΓύΛτ°ϊΫ « ?h s 0 0H AV/ϊ
408 N,N'-((((([4,4’ -biindolina]-1,1 ’ -dicarbonil)bis(2-((5-cianopiridin-3 -il)metoxi)-4,1 fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(etano-2,1 -diil))diacetamida Y ? n i H ? h jfyY>vo Ao H ,0 0 O
409 Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((([4,4’-bimdolina]-l,r-dicarbonil)bis(2-((5-cianopiridiii-3-il)metoxi)5,l-fenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3- hidroxibutanoico) HO^O L ,,ΌΗ ,N ^NH O M o
410 Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((([4,4’-bimdolina]-l,r-dicarbonil)bis(2-metoxi-5,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) rr° η o 0 OH
411 [4,4’-bündolma]-l,r-diübis((3-(((2hidroxietil)amino)metil)fenil)metanona) 0
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 789/964
784/908
412 Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((([4,4’-bimdolina]-l,r-dicarboml)bis(3,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) πννγνΥγ'Ο η h r 2 o oh H o
413 (S)-4-hidroxi-1 -(4-( 1 ’ -(4-(((R)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-2-metilbenzoil)-[4,4’ biindolina]-1 -carbonil)-3-metilbenzil)pirrolidm-2-ona[4,4’ -biindolina] -1,1’diilbis(fenilmetanona)
414 [4,4’-biindolma]-l,r-diilbis((4-(((2-hidroxietil)amino)metil)feml)metanona)
415 Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((([4,4’-bimdolina]-l,r-dicarbonil)bis(4-metil-3,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) r-\
416 (S)-4-hidroxi-l-(3-(r-(5-(((R)-4-hidroxi-2-oxopirrolidm-l-il)metil)-2-metilbenzoil)-[4,4’bimdolina]-l-carbonil)-4-metilbenzil)pirrolidin-2-ona
417 Ácido (S)-3-hidroxi-4-((3-(r-(5-(((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-l-il)metil)-2-metilbenzoil)[4,4’-biindolma]-l-carbonil)-4-metilbenzil)amino)butanoico
418 Ácido (3S,3’S)-4,4’-(((([4,4’-bimdolina]-l,r-dicarbonil)bis(3-metil-4,lfenileno))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico) HVTTYY γΟ/γΐ H o o OH M ΛΛ^Νχ/<ΑΟη o
419 Ácido (S)-3-hidroxi-4-((4-(r-(4-(((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-l-il)metil)-2-metilbenzoil)[4,4’-biindolina] -1 -carbonil)-3 -metilbenzil)amino)butanoico
420 1 > 1 ’-((([4,4’-biindolina]-1 ,r-dicarbonil)bis(3-metil-4,1fenileno))bis(metileno))bis(pirrolidiii-2-ona) O o
422 (2R,2’R)-2,2’-(((6,6'-(((2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-diil)bis(metileno))bis(oxi))bis(5cloro-2-metoxipiridma-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))dipropanamida H2N'iAnA^Yci i iTb i ° h n o h 1 M
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 790/964
785/908
423
425
426
428
Ácido (3R,3’R)-4,4’-(((2,2’-(2,2’-dimetil-[l,r-bifenil]-3,3’-dül)bis(benzo[d]tiazol-6,2diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Figure BR102018007822A2_D0766
429
Figure BR102018007822A2_D0767
430
Figure BR102018007822A2_D0768
431
Figure BR102018007822A2_D0769
Figure BR102018007822A2_D0770
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 791/964
786/908
Figure BR102018007822A2_D0771
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 792/964
787 / 908
Figure BR102018007822A2_D0772
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 793/964
788/908
Figure BR102018007822A2_D0773
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 794/964
789/908
Figure BR102018007822A2_D0774
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 795/964
790/908
Figure BR102018007822A2_D0775
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 796/964
791/908
Figure BR102018007822A2_D0776
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 797/964
792/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
460 F sA Cl i o oh H θΗ ° l\r 875,03
461 F cAf Cl A i rVN^ArOH O OH ,, H ÕH O hoA>-.J..A/ T V 859,06
463 N II <y Cl ^V^NH H ΓΥ vAAJ 'Ό /N^Ay ci HNA A a ° A ||| O N 737,17
464 F fY> ?' π i ΛΑ o qh H A ·ΥγΑΑΥ r° [A A-N lA 796,31
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 798/964
793 /908
Figure BR102018007822A2_D0777
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 799/964
794/908
Figure BR102018007822A2_D0778
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 800/964
795/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
Cl [í^ % AAx0' ^n^oh H
472 0 OH u hoA^n. A A fN O A 790,3
°>
A^
I\k
473 0 OH u h0A>—n J Cl Ί /0 -AX 1 X OH γ-A JLy-NH 761,1
f
474 O OH h0A^n. J Cl % ,0, a aX OH 1 y—nh o 775,2
f 'll
A- ,N
N*'
475 OH Cl Φ A r 1 ríA A lí A1 X / X N—\ -N \ yi A/OH 816,2
f s
/N
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 801/964
796/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
476 \ H-nh Cl r-^ v_N HN—Ir-1 X 759,2
477 ? H «·Ύ>° O=<Çi-LA^Çj Br iQl H 775
478 Ϊ ko <0H Cl rf^i Br |Aí^n4y°H s=h A°Ayr°V ° ΗΟΜΝ/γ Br M Cl Hcr °> l\K 1117,1
479 ? ιίΊ r o oh H AoAV/vV 0H ° „0Α^Ν^1γ1 Br Cl ISK 1117,1
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 802/964
797 / 908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
480 Ϊ 0 ci rí> i h «Ύ H HO^N^iy Br M Cl 3 l\K 937,2
481 Ϊ '0 HCS Cl (f^r | Ã<'N = f0H i- h A°^r^°V H 0 H0Mn^Y Br V Cl ΌΗ °> l\K 1053,2
482 Cl rj^^i Br h 1 Η0ΑχΝ^ΐγ) I Μ Ι\Κ 767,2
483 Cl Br i-η Λ°ΑΥι^ 1 H0A? N^jy 1 M ΌΗ °> l\K 783,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 803/964
798/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
484 Cl Br ΥΥ' ?H h ργοΑρ AU 1 783,2
485 ci rpU ci g 9H H H ηοΑ^ν^,ν Cl M II O 859,3
486 1 Η Α°^ΡγηοV H ° 779,2
487 ° í1 ΓΊ i1 nTifYh» N ° 745,98
488 n°n Τ' A ϊ1 -V Xo,..yiv VsJyN 1 773,942
489 hoJ3, <?' fu 9' ójyóSióà 773,946
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 804/964
799/908
Figure BR102018007822A2_D0779
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 805/964
800/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
500 N\> ϊ n jOl i $ h Ií\ OH °> l\r 731,089
501 η°Λ<. s 1 OH °> l\r 760,244
502 ΝΛ^ ϊ jT1 i JLAJ7AAA fsr 760,31
503 ϊ n A i AT^ o H Á^JpAU OH °> l\K 730,131
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 806/964
801/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
504 Γ jOí i ? h lí\ '^T VI 1 OH % l\r 761,175
505 ϊ n A 1 761,175
506 ci 1 #?#<^xnh2 o h OH °> A)n l\r 721,033
507 Cl 1 [<Í?^Í]^NH2 1 V 1 l\r 721,087
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 807/964
802/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
508 H OH °> l\r 818,131
509 hoi v h OH °> l\r 818,128
510 HO Çl I ρίί?>ι<Οχχ^ΝχΧνχ/ΟΗ Λί ArOx^ΤΤι H Ã % l\r 777,1
511 Cl , íAf°vZXN/X^°H o XoUUUUJ H A? 1 °\ OH Ί IA 765,053
512 F i if^i ? iiVx^rV° -γχΛΑ/ΑΧ H A= Jsyj Cl 1 F 723,65
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 808/964
803/908
Figure BR102018007822A2_D0780
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 809/964
804/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
518 H ?' Π i ιίΎ ίΓΎΝ>=° h XoXUJ h LZ ho5íN^T ΌΗ Z° l\K 818,1
519 o QH h ií^°^Srir^ lA° 830,12
520 ϊ1 (Ai i CX'B> h XoJ^liU h° 7 '' L /θ OH < fil l\r 830,07
521 Cl i o íAfOx^rrir^ L^'^>=o hoaJX^ Xut lnh <dh <° fll l\T 858,05
522 ?' ι^Ίι i X HOyMN 0 810,01
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 810/964
805/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
523 N OH ,H H JyjXUíXíl 767,16
524 ΗΟγ° ci Π ? íM> A Ar0/<WiXn<X 796,09
525 roa0 H°-<0 ? Ο ϊ ínt$ 782,06
526 .0 HN—J /—-NH H0Y° Cl ípi Cl Λ 784,1
527 A/X O Ç, A C! £NY Y-w·· 768,05
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 811/964
806/908
Figure BR102018007822A2_D0781
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 812/964
807/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
543 A JD Br Cl p Cl HO^O A° 858,11
544 Br Cl l^ípP 1^1 1 1 >'NH2 p Cl HO^O /° IM iP 0 867,01
545 Br í^íl Cl MU 0 pJJPju 2 Ργ^ρ ci V IM M 0 840,91
546 Br Cl (My-p 1 « 1 >NH2 O QH H PPYvV7 H0AA~^NA'-yN Cl P éL M O 857
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 813/964
808/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
ho^X Br Xo- -9 Cl Cl r5! Xo ••NH2
547 XOH f° 856,96
[f
N. X llx 0
548 O OH HO^^Xx/ Br H fSí Ν^γΝ .0^ α Cl Cl 99 ^J>NH2 701,85
/°
549 ho^X Xh Br Xo- O\ 9 Cl Cl ri XJ Xo ••NH2 701,78
U H ΗθγΧΝ^ Br Xo- 9 Cl Cl ri XO ••NH2
550 ΌΗ f° 856,88
[f -¼
Nx -Xo llx 0
551 0 kl Br Xo- AzN r° /A Cl 1 A X, XO y VNH2 787,9
Íí
N XN
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 814/964
809/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
0 OH ho^A^^ Br A H .0^ lí N Çl Cl Cl A >'NH2
552 .0 803,99
íS
N^Áx
%l
O HO^ zA Br ÃT A Cl Cl ril A \'NH2
553 XOH 803,91
Ns
0 HO^Sr Br Ar A Cl Cl rii A \'NH2
554 \)H 803,85
[f
N. rA
Br 1 Cl O Ν-Ά A / J H
555 HO^^ zL Ar AyN JA Cl A xA5^ 788,07
r°
íf
N, ^A.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 815/964
810/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
^0 N £1 3
Br Cl Ι\Α π N H
-- A kA' kY H
/ H 1 T T
0= V M Cl
556 1 r° 843,19
H
f
N.
Cl ^OH
O H ή Λ AJL M u Η I nyS J H
HO' A -N^ T M N A
557 1 'OH r° 803,28
(í
N
''N
^0 N £1 3
Br AA Cl l\A N H
0 OH H A r°- kA Av
HO JL N Cl
558 T f° 846,09
í| ί
N.
^0 N £1 3
Br Ti Cl hr π N H
0 V° ΆΑ H
H II ll
HO Ak ,N Cl A
559 | XOH r° 848,05
Λ
l\
Al
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 816/964
811/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
560 n Cl 441 Cl HQ i _ 1 |l T 1 |l H η0Λ> r° l\A 818,05
561 Cl H Cl 4yOx^n/X/OH g h 4444 H 4 808,02
562 N Ϊ „ A Ί1 ϊ iC»^Lr0H o OH H OH O hqAAA4\A ci Br 907,7
563 A Ά c> ir ΙΪΊ ? Y ιΆΑΆ o OH H A4AAA OH 0 Η0ΛΑΑ4γΝ Cl Br l\K 1120,94
564 O ς-ΝΗ2 Cl 441 1 44f 1 h Ao JÇUJU O 0 HO | l\A 741,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 817/964
812/908
Figure BR102018007822A2_D0782
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 818/964
813/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
570 /° Cl ríi i rir nZXz;s'mu ΌΗ °> 812,06
571 Cl 77 I 777^^^^ X' X..JÇIXÍJ « Η0Μν^ϋ 1 M ΌΗ °> l\K 797,05
572 Cl ί^Ίι i iTNH l\K 788,16
573 ci 1 lfNH _ ^.ojÇLiXJ - I Η0Α1^>γ I M Hcr °> l\r 788,12
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 819/964
814/908
Figure BR102018007822A2_D0783
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 820/964
815/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
579 H°aNH c' hoA 800,2
580 N^N A HN h°asnh HCUrD 786,1
581 ΠίζΑ H0Ap>A hct °> l\A 766,2
582 h°. i1 A i ΓΊΑΆ â òjyAXA l\A 757,3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 821/964
816/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
583 Ox y-OH i Cl ίΑϊ i h° h jA°AjAAAA/ A A 823,2
584 yyA V 0H ci n i aaS hq H AYAVA A A 811
585 0 Cl rAi i h AoAJAJ H0A/Ay 1 M HO lA 787,1
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 822/964
817/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
586 o' Br r#A I 9 9« Η ÕH 0 4 977,2
587 0 O 1 Ϊ Π / ' M W 789,2
588 hnZX# aA ϊ A / ' M ii W NAt 761,136
589 oAK# H Αί ϊ A / AWtyVs A ο, lNÁÃ h lA° 761,195
590 C< r#A Cl nA^N-A^N, 0 0H ,o ns#ÀXjJ h u=° H0A>^n.Ji.A.ci Cl M 757,9
591 A H Çl ífA Çl H \ 758,9
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 823/964
818/908
Figure BR102018007822A2_D0784
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 824/964
819/908
Figure BR102018007822A2_D0785
Pd(dppf)Clz/KzC03/HzO
n. Rh
Figure BR102018007822A2_D0786
lijPinj/KOAt:
11 d [ ti [)[] 1) C Ij/ Dioxano cC/1 bh
Figure BR102018007822A2_D0787
[001254] Uma mistura de 3-bromo-2-clorofenol (73,5 g, 0,355 mol, 1,0 eq), Β2ΡΠΙ2 (98 g, 0,391 mol, 1,1 eq), KOAc (96,7 g, 0,987 mol, 2,78 eq) e Pd(dppf)C12-DCM (25,97 g, 35,5 mmol, 0,1 eq) foi colocada em suspensão em dioxano (1,2 L), foi agitada a 80°C por 15 h sob pressão positiva de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtração foi lavada com dioxano (500 mL). Os filtrados foram combinados.
[001255] 3-bromo-2-clorofenol (73,5 g, 0,355 mole, 1,0 eq), K2CO3 (122 g, 0,888 mol, 2,5 eq) e Pd(dppf)C12-DCM (8,8 g, 10,65 mmol, 0,03 eq) foram adicionados ao filtrado preparado acima. A reação foi agitada a 80°C durante 8 h sob pressão positiva de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtração foi lavada com dioxano (500 mL). O filtrado foi combinado e concentrado. O resíduo foi dissolvido com acetato de etila (2 L). A solução foi lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE:EA = 5:1) para proporcionar 2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diol.
[001256] A uma solução do composto 2 (63,8 g, 0,251 mol, 1,0 eq) e DIPEA (121,5 g, 0,944 mol, 3,76 eq) em DCM (2 L) a 0°C foi adicionado TÍ2O(166 g, 0,590 mol, 2,35 eq) em gotas lentamente. Em seguida, a reação
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 825/964
820/908 foi aquecida até t.a. e agitada por 2 h. O pH da solução reacional foi superior a 7. Adicionou-se água (2 L). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa NaHCCb e salmoura e seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com PE/DCM/EtOAc (1:1:0 -1:1:0,2) para proporcionar 2,2’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3,3’-diilbis(trifluorometanossulfonato).
[001257] Uma mistura de bis(trifluorometanossulfonato) de 2,2’dicloro-[l,r-bifenil]-3,3’-diila (150 g, 0,289 mol, 1,0 eq), Bin2Pin2 (180 g, 0,722 mol, 2,5 eq) KOAc (113 g, 1,156 mol, 4,0 eq) e Pd(dppf)C12-DCM (31,72 g, 0,0434 mol, 0,15 eq) em dioxano (1,5 L) foi agitada a 80°C por 15 h sob pressão positiva de nitrogênio. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. DCM (1,5 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min em t.a.. A mistura foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com DCM (500 mL). Os filtrados foram combinados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE: EA, 10:1-5:1) para proporcionar o composto do título. RMN 'H (400 MHz, DMSO-dó) δ 7.63 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 1.34 (s, 24H).
Intermediário 59: 6-(3-bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0788
Figure BR102018007822A2_D0789
Pü(PPhs)4 k2co3
Dioxano .'Ή20
Figure BR102018007822A2_D0790
[001258] 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (1,2 g, 7,01 mmol), ácido (3bromo-2-clorofenil)borônico (1,5 g, 6,38 mmol), carbonato de potássio (1,76 g, 12,75 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0)(0,37 g, 0,32 mmol), são suspensos em 30 mL de uma mistura 10: 1 de dioxano e água. A mistura é aspergida com argônio gasoso por 10 minutos e aquecida em uma placa quente a 95°C durante 3 horas. A solução refrigerada para a t.a. e diluída com
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 826/964
821/908 diclorometano (100 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída lx com diclorometano (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e purificados por meio de cromatografia em coluna com eluente de diclorometano (seco, problemas de solubilidade se o DCM não for utilizado). As frações contendo o produto são concentradas para proporcionar o sólido amarelo bruto que está contaminado com 6-cloro-2metoxinicotinaldeído que não reagiu. O sólido amarelo é esmagado e diluído com Et2O, sonicado e filtrado. O filtrado é lavado 2x com Et2O para proporcionar 6-(3-bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, DMSO-J6) δ 10.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
Intermediário 60: 6-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-13,2-di°xaborolan-2il)fenil)-2-metoxinicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0791
íijPin^. koac.
Pd(dppf)
Dioxano
Figure BR102018007822A2_D0792
[001259] 6-(3-bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído (720 mg, 2,2 mmol), Bis (pinacolato)diborano (615,85 mg, 2,43 mmol), acetato de potássio (605,85 mg, 6,17 mmol) e o complexo dicloreto de 1,1’-Bis (difenilfosfino)ferroceno paládio (II)- diclorometano (182,27 mg, 0,22 mmol) foi colocado em suspensão em 20 mL de dioxano. A suspensão resultante foi aspergida com argônio por 5 min. A reação foi vedada e agitada a 95°C durante 6 h. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc (0-10%) em Hexanos para proporcionar 6-(2cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2metoxinicotinaldeído. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.20
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 827/964
822/908 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
Intermediário 61:
6-(3’-bromo-2^’-dicloro-[l,l’-bifenil]-3-il)-2- metoxinicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0793
lijPirij.KOAc
Pd(dppf), Dioxano
Figure BR102018007822A2_D0794
[001260]
6-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-
2-metoxinicotinaldeído (400 mg, 1,07 mmol), carbonato de potássio (354,57 mg, 2,57 mmol), complexo de dicloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II)- diclorometano (88,5 mg, 0,11 mmol) e l,3-dibromo-2clorobenzeno (578,84 mg, 2,14 mmol) colocados em suspensão em 10 mL de uma mistura de 9:1 de dioxano:água. A suspensão resultante foi aspergida com argônio por 10 minutos, vedada e agitada a 95°C durante 4 h. A suspensão foi resfriada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica, eluindo com Hexano/EtOAc (0-10%). As frações foram coletadas para proporcionar 6-(3 ’ -bromo-2,2’ -dicloro- [1,1’ -bifenil]-3-il)-2metoxinicotinaldeído. RMN Ή (400 MHz, DMSO-J6) δ 10.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz,
1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 4H), 4.07 (s, 3H).
Intermediário 62: 6-(2,2’-dicloro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3>2dioxaborolan-2-il)-[l,l’-bifenil]-3-il)-2-metoxinicotinaldeído
Figure BR102018007822A2_D0795
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 828/964
823/908 [001261] 6-(3’-bromo-2,2’-dicloro-[l,r-bifenil]-3-il)-2metoxinicotinaldeído (200 mg, 0,46 mmol), Bis(pinacolato)diborano (127,81 mg, 0,5 (mmol), acetato de potássio (125,73 mg, 1,28 mmol) e complexo de dicloreto de l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II)-diclorometano (37,83 mg, 0,05 mmol) foi colocado em suspensão em 5 mL de dioxano. A suspensão resultante foi aspergida com argônio por 5 min. A reação foi vedada e agitada a 95°C durante 4 h. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com EtOAc (0-10%) em Hexanos para proporcionar 6-(2,2’-dicloro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2dioxaborolan-2-il)-[l,r-bifenil]-3-il)-2-metoxinicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 15.5, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
Exemplo 596: (S)-5-((((6-(3’-(l-(2-ammoetil)-lH-pirazol-4-il)-2,2’dicloro-[l,l-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil) pirrolidin-2-ona
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 829/964
824/908
Figure BR102018007822A2_D0796
Η
Figure BR102018007822A2_D0797
Η [001262] Uma mistura de (2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)etil)carbamato de terc-butila (290 mg, 1 mmol), 6-(2,2’-dicloro-3’-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-[l,r-bifenil]-3-il)-2-metoxinicotinaldeído (484 mg, 1 mmol), DMF (3 mL) e carbonato de potássio a 2N (0,5 mL) foi purgada com argônio por 10 min. Adicionou-se então o complexo [Ι,Γbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (41 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi dividida entre acetato de etila e 3% de LiCl em água. A camada de acetato de etila foi coletada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (70% de EtOAc em hexanos), proporcionando (2(4-(2,2’ -dicloro-3’ -(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)- 1Hpirazol-l-il)etil)carbamato de terc-butila. [M+H]+ 566.9.
[001263] (2-(4-(2,2-dicloro-3 ’ -(5-formil-6-metoxipiridin-2-il)- [ 1,1’bifenil]-3-il)-lH- pirazol-l-il)etil)carbamato de terc-butila foi então submetido à aminação redutiva utilizando (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona e triacetoxiboro-hidreto de sódio, produzindo (S)-(2-(4-(2,2’-dicloro-3’-(6
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 830/964
825/908 metoxi-5 -((((5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)- [ 1, Γ bifenila]-3-il)-ÍH-pirazol-l-il)etil)carbamato de íerc-butila. [M+H]+ 664.8. [001264] A uma solução de (S)-(2-(4-(2,2’-dicloro-3’-(6-metoxi-5-((((5oxopirrolidin-2-il)metil))metil)piridin-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)- ΙΗ-pirazol-1il)etil)carbamato íerc-butila (100 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). Depois de agitar por 30 min. temperatura ambiente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, proporcionando (S)-5-((((6-(3’-(l-(2-aminoetil)-lHpirazol-4-il)-2,2’ -dicloro- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino) metil)pirrolidin-2-ona como o sal bisTFA. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cfi) δ 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 7.32 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 2.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H). [M+H]+ 565.1.
Exemplo 597: (S)-5-((((6-(2-cloro-3-(4-(6-metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)tiofen-2-il)fenil)-2-metoxipiridin-3il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 831/964
826/908
Figure BR102018007822A2_D0798
Figure BR102018007822A2_D0799
Br
Figure BR102018007822A2_D0800
Figure BR102018007822A2_D0801
IJd{dp[if) íi mui %
B3Pin2 1 5 equiv. KOAc 2 equiv.
dioxano
Figure BR102018007822A2_D0802
XÀ'-diisopropiletilamitia 4 equiv.
H
Figure BR102018007822A2_D0803
H2N
HCI equiv
NafAcO^BH 5 equiv
DMF
Figure BR102018007822A2_D0804
com uma barra de [001265] Um frasco reacional de 40 ml, equipado agitação, foi carregado com 2-(4-bromotiofen-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2dioxaborolano (0,150 g), 6-(3-bromo-2-clorofenil)-2-metoxinicotinaldeído (0,203 g), Pd(dppf) (0,018 g) e carbonato de potássio (0,143 g). DriSolv 1,4dioxano (5 mL) e água destilada (0,5 mL) foram então adicionados por seringa e a mistura desgaseificada por borbulhar argônio por 5 min enquanto se mistura. O frasco de reação foi então vedado com uma tampa de septo e a reação foi aquecida a 85 °C utilizando um bloco de aquecimento, a reação foi monitorizada por LC/MS. Após o consumo completo do material de partida, foi adicionado NaCl saturado em água e a mistura reacional foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, os voláteis foram removidos e a mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica. LCMS m/z 410.00 M+l.
[001266] Um frasco de 40 mL com tampa de rosca, equipado com uma barra de agitação, foi carregado com 6-(3-(4-bromotiofen-2-il)-2-clorofenil)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 832/964
827/908
2-metoxinicotinaldeído (0,070 g), bis(pinacolato)diboro (0,065 g), acetato de potássio (0,034 g) e Pd(dppf) (0,007 g). DriSolv 1,4-dioxano (2 mL) foi então adicionado por seringa e a mistura foi desgaseificada por borbulhamento de argônio através de 5 min durante a mistura. O frasco foi então vedado e a mistura aquecida a 85 °C, a reação foi monitorizada por LC/MS e após o consumo completo do material de partida a mistura bruta foi levada até à reação seguinte sem qualquer purificação (intermediário de éster borônico LCMS m/z 456,128 M+l). A reação anterior foi adicionado 6-cloro-2metoxinicotinaldeído (0,059 g), Pd (PPh3) 4 (0,020 g), carbonato de potássio (0,047 g) e água destilada (0,2 mL), a mistura foi desgaseificada por borbulhamento de argônio por 5 min enquanto mistura. O frasco foi vedado com uma tampa de septo e a mistura aquecida a 85°C utilizando um bloco de aquecimento, a reação foi monitorizada por LC/MS. Após o consumo completo do éster arilborônico, uma solução saturada de NaCl em água foi adicionada à mistura reacional em volume igual ao volume inicial da reação. A mistura resultante foi extraída três vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas foram coletadas, os voláteis foram removidos sob vácuo e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica. LCMS m/z 465.100 M+1.
[001267] Um frasco reacional de 20 mL, equipado com uma barra de agitação, foi carregado com 6-(2-cloro-3-(4-(5-formil-6-metoxipiridin-2il)tiofen-2-il)fenil)-2-metoxinicotinaldeído (0,028 g), cloridrato de (S)-5(aminometil)pirrolidin-2-ona (0,036 g) N,N-di-isopropil-etilamina (0,042 mL) e dimetilformamida (1 mL) e deixou-se misturar durante 0,5 h . Adicionou-se então triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,064 g) e deixou-se a mistura reacional durante a noite. No dia seguinte a reação foi extinta com ácido trifluoroacético (1,205 mmol), filtrada, diluída com uma solução DMF/água a 1:4 e purificada por HPLC para proporcionar (S)-5-((((6-(2-cloro-3-(4-(6metoxi-5-(((((S)-5-oxopirrolidin-2-il)metil)amino)metil)piridin-2-il)tiofen-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 833/964
828/908 il)fenil)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona. RMN 'H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.18 - 3.99 (m, 8H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 6H), 1.99 - 1.82 (m, 2H). ES/MS m/z: 661.281 M+l.
Exemplo 598: (S)-5-((((6-(2^’-dicloro-3’-(l-(2-(dimetilamino)etil)-lHindol-5-il)-[l,l’-bifenil]-3-il)-2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil) pirrolidin-2-ona \
Ν'
Figure BR102018007822A2_D0805
[001268] A uma solução agitada de 5-bromoindol (200 mg) em DMF em temperatura ambiente foi adicionado NaH (2,2 equiv.). Após cessar a liberação de gás, adicionou-se cloridrato de (2-cloroetil)dimetilamina (1,2 equiv.). A reação foi agitada até o consumo completo ser observado por LC/MS. A reação foi então diluída com água e extraída 3x5 mL com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O material bruto foi submetido a cromatografia em coluna (0%-10% MeOH/DCM + 0,1% ΝΕΐβ) para proporcionar 2-(5-bromoΙΗ-indol-1 -il)-N,N-dimetiletan-1 -amina.
[001269] 2-(5-bromo-lH-indol-l-il)-N,N-dimetiletan-l-amina (1,2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 834/964
829/908 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.) e 6-(2,2’-dicloro-3’(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[ 1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2metoxinicotinaldeído (40 mg, 1,0 equiv.) Foram colocados em um frasco. O frasco foi carregado com uma barra de agitação e vedado. Dioxano (1 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados via seringa. O frasco foi então submetido a 4 ciclos de evacuação seguidos por enchimento com argônio. O vaso reacional foi então aquecido a 90°C por 2 horas. LC/MS indicou consumo completo de borato de pinacol. A mistura reacional foi então diluída com água (3 mL) e extraída com 3x5 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O material bruto foi submetido a cromatografia em coluna (0% -10% MeOH/DCM + 0,1% NEt3) para proporcionar 6-(2,2’-dicloro-3’-(1-(2(dimetilamino)etil)- lH-indol-5 -il)- [1,1’ -bifenil]-3-il)-2-metoxinicotinaldeído. [001270] Para um frasco carregado com 6-(2,2’-dicloro-3’-(l-(2(dimetilamino)etil)-lH- indol-5-il)-[l,r-bifenil]-3-il)-2-metoxinicotinaldeído (20 mg, 1,0 equiv.), cloridrato de (S)-5-(aminometil)pirrolidin-2-ona (3,0 equiv.) e trietilamina (3,0 equiv.) foram adicionados 0,75 ml de DMF. A esta pasta fluida foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (5,0 equiv.). Após o consumo completo do material de partida de acordo com LC/MS, a mistura reacional foi diluída com uma solução 5:1 de DMF/água para um volume total de 4 mL. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou (S)-5-((((6(2,2 ’ -dicloro-3 ’ -(1 -(2-(dimetilamino)etil)-1H- indol-5-il)- [ 1,1’ -bifenil] -3 -il)2-metoxipiridin-3-il)metil)amino)metil)pirrolidin-2-ona como um sal de bisTFA. ES/MS (m/z, M+H+): 642.2.
Exemplo 599: 5-((6-acetil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-2-(3’-(5((6-acetil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)metil)-6-metoxipiridin-2-il)-2,2’dicloro-[l,l’-bifenil]-3-il) isoindolin-l-ona
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 835/964
830/908
Figure BR102018007822A2_D0806
[001271] Em um balão contendo 2-oxoindolina-5-carbaldeído 1 (500 mg, 3,1 mmol) adiciona-se l,3-dibromo-2-clorobenzeno (1677,51 mg, 6,21 mmol), juntamente com carbonato de césio (2022 mg, 6,21 mmol), N,N’dimetiletilenodiamina 99% (0,34 mL) 3,1 mmol) e dioxano (15 mL). Depois de se lavar a reação com nitrogênio várias vezes, fez-se borbulhar a reação com N2 através da suspensão resultante por 30 min antes de se adicionar iodeto de cobre (i) (295 mg, 1,55 mmol). Um condensador de refluxo foi ligado ao balão e a mistura reacional foi aquecida a 105°C durante a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com acetato de etila (40 mL) e água (20 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secas em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, 80:20 Hex/EtOAc) para proporcionar 2-(3-bromo-2-clorofenil)-1 -oxoisoindolina-5-carbaldeído. MS (ESI+) m/z 352.1 (M+H).
[001272] Em um frasco de micro-ondas é colocado 2-(3-bromo-2clorofenil)-l-oxoisoindolino-5-carbaldeído (250 mg, 0,71 mmol), 6-(2-cloro3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-metoxinicotinaldeído (293 mg, 0,78 mmol), carbonato de potássio (197 mg, 1,43 mmol),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 836/964
831/908 tetracis(trifenilfosfína)paládio(0) (82 mg, 0,07 mmol e dioxano/água (4: 1, 10 mL). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 110°C por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida antes e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica, 80:20 Hex/EtOAc) para proporcionar 2-(2,2? -dicloro-3’-(5-formil-6metoxipiridin-2-il)- [ 1,1’ -bifenil] -3 -il)-l-oxoisoindolino-5-carbaldeído. MS (ESI+) m/z 517.31 (M+H).
[001273] O composto do título foi obtido utilizando condição de aminação redutiva A (DCM/MeOH, depois, Na(OAc)3BH e AcOH), seguido de purificação por HPLC. RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 6.0, 2.9, 1.7 Hz, 2H), 7.67 - 7.39 (m, 6H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 18H), 4.16 (s, 5H), 4.08 (s, 3H), 1.84 (s, 6H). RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) δ -77.63. MS (ESI+) m/z 765.15 (M+H).
[001274] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos aqui descritos utilizando o(s) material(ais) de partida apropriado(s) e a química apropriada do grupo de proteção, conforme necessário.
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
600 H /° 662,264
601 ΟΊΊΊ ? o nJ? yNH jp 660,809
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 837/964
832/908
Figure BR102018007822A2_D0807
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 838/964
833/908
Figure BR102018007822A2_D0808
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 839/964
834/908
Exemplo No.
Estrutura
ES/MS (m/z, M+H+)
Figure BR102018007822A2_D0809
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 840/964
835/908
Figure BR102018007822A2_D0810
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 841/964
836/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
631 fr° ONH Η Cl AíA /0 737,16
632 γΛΑΛ/NV \^o 0 θ1 H /0 713,12
633 H (-> _ -C A νΧΙΛα^ /O YYlTlíN ci M H 699,1
634 H0^N^b Cl H o^VyVvv 1 Cl oJA)—χ / / HN^ 0 '—OH \ 623,0
635 OH ?' rVJ’ vnMf ° Cl HN^ HO 673,2
636 Η0^β^Π Cl Π Vnz\Wvn^ Cl \=s HN^ '—OH 593,0
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 842/964
837/908 [001275] Dados de RMN para compostos selecionados são apresentados abaixo.
Exemplo No. RMN
600 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 13.5,7.5,1.9 Hz, 2H), 7A7 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.28 (m, 4H), 4.10 (d, J = 18.6 Hz, 7H), 2.51 - 2.28 (m, 6H), 2.04 - 1.83 (m, 2H).
601 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6,1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 24.8, 2.6 Hz, 4H), 4.20 - 4.01 (m, 7H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.32 (m, 5H), 2.03 - 1.84 (m, 2H).
602 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 3.8,3.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.7, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.49 -2.30 (m, 6H), 1.92 (ddd, J = 10.5, 6.5, 2.8 Hz, 2H).
603 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.74-4.66 (m, 2H), 4.35 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 6.2,4.2 Hz, 2H), 2.522.31 (m, 6H), 2.02-1.86 (m, 2H).
605 RMN Ή (400 MHz, Metanol-^) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.51 - 7A7 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2,1.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.35 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.25 (ddd, J = 13.4, 6.0, 3.4 Hz, 4H), 2.38 (dtd, J = 16.9,10.8, 9.9, 6.6 Hz, 7H), 1.99 - 1.84 (m, 2H).
611 Ή (MeOH-d4,400 MHz, d): 7.87 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.62-7.57 (m, 3H); 7.54-7.45 (m, 3H); 7.42-7.33 (m, 4H); 5.25 (t, 1H); 4.70 (t, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.09 (s, 3H); 4.05 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.04 (dt, 1H); 2.50 -2.30 (m, 2H); 2.02-1.85 (m, 2H).
619 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.61 (dd, J = 7.1,1.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.1,1.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07 (dt, J = 13.3,7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.52 - 2.28 (m, 6H), 2.05 - 1.84 (m, 2H).
631 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 8H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (d, J = 31.4 Hz, 4H), 4.37 (d, J = 19.8 Hz, 8H), 4.08 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.50 (q, J = 6.4,4.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 4H).
633 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 4H), 7.61 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.75 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.87 (qd, J = 12.9, 5.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.27 -2.08 (m, 7H), 1.77 (h, J = 8.8,7.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 2H).
634 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.15 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.7,5.4 Hz, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.99 (s, 2H).
635 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 14.8,7.5 Hz, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.87 (s, 2H).
636 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.5,1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (dt, J = 12.1, 5.1 Hz, 4H), 3.05 (d, J = 33.0 Hz, 4H).
Intermediário 63: 6-cloro-3-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-2 metoxipiridina
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 843/964
838/908
Figure BR102018007822A2_D0811
[001276] A uma solução de aldeído (3,5 g, 20,4 mmol) em 60 mL de DCM a 0°C adicionou-se etilenodiamina (1,50 mL, 22,44 mmol) em gotas. A solução foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois foi adicionada Nbromossuccinimida (3,99 g, 22,44 mmol) em uma porção e a mistura reacional foi agitada por 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A reação foi colocada em DCM e agitada vigorosamente com 1:1 de tiossulfato de sódio sat. e carbonato de sódio sat. por 15 min. O orgânico foi posteriormente seco com MgSO4, filtrado e concentrado para proporcionar 6-cloro-3-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-2-metoxipiridina.
Exemplo 637: Ácido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cloro-4’-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)-[l,l’-bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 844/964
839/908
Figure BR102018007822A2_D0812
XTMS
0'
Figure BR102018007822A2_D0813
dioxano , 90 C
Ptl [ifipl, KOAc
Figure BR102018007822A2_D0814
l-nlau c:i mol% TF A
CHCIj-DMF
Figure BR102018007822A2_D0815
i) Csi , ijMF, íícj t:
ir) R-CI. K2CO3. Nal DMF ,t.i
Figure BR102018007822A2_D0816
TMS
Figure BR102018007822A2_D0817
Figure BR102018007822A2_D0818
Figure BR102018007822A2_D0819
TBAF
THF
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 845/964
840/908
Figure BR102018007822A2_D0820
Ο ΟΙ ι Η0Α^νη2
Método D
Figure BR102018007822A2_D0821
[001277] A uma solução de 4-hidroxi-indan-l-ona em CH2CI2 (500 mL) foi adicionado imidazol. A mistura foi agitada por 5 minutos, à qual foi adicionado em porções cloreto de terc-butildimetilssilila enquanto resfriava em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico, água e salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Hex-EA) para proporcionar 4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-indan-l-ona. RMN Ή (400MHz, CDC13): δ 7.27 (d, 1H, J= 7.5
Hz), 7.15 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J= 5.7 Hz),
2.57 (t, 2H, J= 5.7 Hz), 0.81 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
[001278] A uma rbf de 3000 mL adicionou-se (R)-(+)-2-metil-CBS oxazaborolidina (8,397 g, 30,29 mmol), tolueno (30 mL) e boranodimetilssulfeto (105,35 mL, 1111 mmol) sob N2. A reação foi agitada temperatura ambiente por 10 min, depois, diluída com DCM (240 mL) e resfriada a -20°C. Uma solução de 4-bromo-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 846/964
841/908 (53,0 g, 202 mmol) em DCM (240 mL) foi adicionada em gotas ao longo de 30 min enquanto se mantinha a temperatura de reação a -10+5° C. A reação foi agitada por 2 h. Rxn extinto pela adição em gotas de MeOH (500 mL). O banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida até a t.a.. Cerca de metade do volume de rxn foi destilada usando um aparelho de destilação de trajeto curto. Todo o solvente restante foi então evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com EA-Hex para proporcionar (S)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol. ES/MS m/z: [M-OHJ+ = 247. RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.13 (dt, J = 15.3, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.2, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.46 (dddd, J = 13.1, 8.3, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.6, 8.6, 6.3, 5.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
[001279] Uma solução de (S)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidrolH-inden-l-ol (6,0 g, 22,7 mmol) e 6-cloro-2-(2-(trimetilsilil)) etoxi)nicotinaldeído (11,7 g, 45,4 mmol), em tolueno (40 mL) foi desgaseificada por meio de borbulhamento vigoroso de N2 até solução por 10 min. Em seguida, foram adicionados Pd(OAc)2 (1,02 g, 4,54 mmol), tBuXPhos (3,85 g, 9,07 mmol) e carbonato de césio (29,5 g, 90,8 mmol) e o borbulhamento continuou durante mais 5 min. A reação foi então agitada a 35°C durante 48 h sob N2. Rxn foi resfriado para a t.a. e diluído com DCM. Filtrado através de celite e carregado diretamente em coluna de gel de sílica, eluindo com Hex-DCM para proporcionar (S)-6-((4-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H),
7.10 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 15.5, 0.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 6.72 (m, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz,
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 847/964
842/908
1Η), 3.07 (ddd, J = 16.3, 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 16.3, 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 13.9, 8.6, 7.1, 5.3 Hz, 1H), 2.14 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.5,
4.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). [001280] (S)-6-((4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (4,69 g, 9,66 mmol) foi coletado em 50 mL de THF e resfriado até -78°C. Adicionou-se TBAF (9,66 mL, 9,66 mmol) em gotas e a reação foi deixada aquecer até 0°C ao longo de 30 min, proporcionando uma solução laranja escura. AcOH (0,552 mL, 9,655 mmol) foi adicionado em gotas, removendo a maior parte da cor. Diluiu-se com EtOAc e tampão citrato a pH 5. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia em gel de sílica proporcionou (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 14.5, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.8, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (dddd, J = 14.0, 8.6, 7.0,
5.4 Hz, 1H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 8.7, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.08 (s, 9H).
[001281] Uma solução de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (5,00 g, 13 mmol) em 55 mL de DCM foi tratada com piridina (2,76 mL, 34 mmol), DMAP (164 mg, 1,3 mmol) e TEA (3,75 mL, 27 mmol) foi resfriada a -78°C e tratada em gotas com Tf2O(2,50 mL, 15 mmol). Mexeu-se por 15 min, depois deixou-se aquecer até a t.a.. Após 1 h, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução de ácido cítrico, seca com Na2SO4 e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica (hex-DCM) proporcionou trifluorometanossulfonato de (S)-l-((5-formil-6-(2-(trimetilsilil)etoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lHinden-4-ila (6,42 g, rendimento de 94%). [M+H] = 503.7. RMN 'H (400
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 848/964
843/908
MHz, Clorofórmio-d) δ 10.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J = 16.6, 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 13.7, 8.5, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 13.8, 8.8, 6.1, 4.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). RMN 19F δ -74.10. [001282] Uma solução de (S)-6-((4-hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-lil)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (6,42 g, 0,13 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (3,89 g, 15 mmol), Pd-dppf ( 0,932 g, 1,27 mmol) e KOAc (3,75 g, 38 mmol) em 55 mL de dioxano foram agitados a 90°C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de celite e concentrada. A purificação do material derivado de filtrado por cromatografia em sílica (DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.2, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dddd, J = 14.1, 8.6, 7.1, 5.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[001283] Uma solução de (S)-6-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -ilo)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi) nicotinaldeído (3,20 g, 6,71 mmol), l,3-dibromo-2-clorobenzeno (5,44 g, 20,1 mmol), Pd-dppf (0,490 g, 0,67 mmol) e K2CO3 (2,34 g, 17 mmol) em 60 mL de dioxano e 6 mL de água foram agitados a 90°C durante 5 h. A reação foi diluída com EtOAc, seca com MgSO4 e filtrada através de celite e concentrada. A purificação do material derivado de filtrado por cromatografia em sílica (DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 849/964
844/908 di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.82 (tq, J = 16.5, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 3H), 0.07 (s, 9H).
[001284] Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-l-il)oxi)-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (1,31 g, 2,41 mmol) em 6 mL de clorofórmio e 3 mL de DMF foi tratado com Palau-Cl (2-cloro-l, 3-bis(metoxicarbonil)guanidina (Reagente Baran CBMG) 631 mg, 3,01 mmol) e TFA ( 37 uL, 0,48 mmol) como uma solução a 10% em DMF. A reação foi agitada por 16 h ta, depois diluída com DCM e tratada com 10 mL de tiossulfato saturado e 20 mL de NaHCCfi. Após agitação vigorosa por 10 min, a camada orgânica foi separada, seca com MgSCfi, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com DCM-hexanos) proporcionou (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-l-il)oxi)-5-cloro-2-(2-(trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído. 120 mg de material de partida também foram obtidos. RMN 'H (400 MHz, Clorofórmiod) δ 10.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.58 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
[001285] Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-1 -il)oxi)-5-cloro-2-(2-trimetilsilil)etoxi)nicotinaldeído (500 mg, 0,86 mmol) em 6 mL de DMF foi tratada com CsF (524 mg, 3,45 mmol) e agitada por 1 h a 60. Resfriou-se até 0°C e tratou-se com K2CO3 (357 mg, 2,6 mmol), cloridrato de 3-(clorometil)-5-(metilsulfonil)piridina (251 mg, 1,04 mmol) e NaI (130 mg, 0,86 mmol). Permitiu-se aquecer até t.a. e mexeu-se durante a noite. A reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 850/964
845/908 foi lavada com 2% de LiCl, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com EtOAchexanos) proporcionou (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro- 1Hinden-l-il)oxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído. LCMS-ESI+ (m/z): [M+HJ+ calculado para C28H22BrC12N2O5S: 648.97; encontrado: 648.94.
[001286] Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-1 -il)oxi)-5-cloro-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3 -il)metoxi) nicotinaldeído (291 mg, 0,45 mmol) em 5 mL de DMF e 0,5 mL de H2O foi tratada com (2-(4-(4, 4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil) carbamato de 2-(trimetilsilil)etil(2-hidroxietila) (233 mg, 0,52 mmol), K2CO3 (186 mg, 1,4 mmol) e Pd-dppf (33 mg, 0,045 mmol) e agitada por 16 h a 80°C. Resfriou-se até a temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc, secouse com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. A purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com EtOAc-hexanos) proporcionou (2-hidroxietil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etil(S)-(2-((2’ -cloro-3 ’ -(1 -((3cloro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)oxi)-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-[l,r-bifenil]- 4-il)oxi)etila). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C44H48C12N3O9SSÍ: 892.22; encontrado: 891.83.
[001287] Uma solução de (2-hidroxietil)carbamato de (S)-(2-((2’-cloro3 ’ -(1 -((3-cloro-5-formil-6-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-2il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)-[l,r-bifenil]-4-il)oxi)etila) (290 mg, 0,32 mmol) em 2 mL de THF foi tratada com TBAF 1,0 M em THF (0,487 mL, 0,487 mmol) e agitada durante 18 h a 20°C. A reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro-4’(2-((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [ 1,1’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H36C12N3O7S: 748.12; encontrado:
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 851/964
846/908
748.03.
[001288] Ácido (S)-4-(((5-cloro-6-(((S)-4-(2-cloro-4’-(2-((2hidroxietil)amino)etoxi)- [1,1’ -bifenil] -3 -il)-2,3 -di-hidro-1 H-inden-1 -il)oxi)-2((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)piridin-3-il)metil)amino)-3hidroxibutanoico foi preparado a partir de (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro-4’-(2((2-hidroxietil)amino)etoxi)- [1,1 ’ -bifenil]-3-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 il)oxi)-2-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)metoxi)nicotinaldeído usando aminação redutiva geral Procedimento D. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) d 9.03 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), , 3.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.10 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C42H45CI2N4O9S: 851.22; encontrado: 851.00.
Exemplo 638: (S)-2-(((2-(2-cloro-3-(l-((3-cloro-5-(((2-hidroxietil)amino) metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)fenil)-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-7-il)metil)amino)etan-l-ol
Figure BR102018007822A2_D0822
Bis (pinacolato)diboro
Fd-cpof. éicxznc. 6h. 90 C
Figure BR102018007822A2_D0823
Figure BR102018007822A2_D0824
Figure BR102018007822A2_D0825
[001289]
Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidroPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 852/964
847/908
H-inden-1 -il)oxi)-5-cloro-2-(2-trimetilsihl)etoxi)nicotinaldeído (400 mg, 0,69 mmol) em 3 mL de DMF foi tratado com CsF (419 mg, 2,76 mmol) e agitado por lha 60°C. Resfriou-se até 0°C e tratou-se com K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) e iodeto de metila (64 μΐ, 1,04 mmol). Permitido aquecer até t.a. e mexer por 2h. A reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com 2% de LiCl, seca com sulfato de sio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com EtOAchexanos) (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-5cloro-2-metoxinicotinaldeído. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22Hi7BrC12NO3: 491.97; encontrado: 491.83.
[001290] Uma solução de (S)-6-((4-(3-bromo-2-clorofenil)-2,3-di-hidro1 H-inden-l-il)oxi)-5-cloro-2-metoxinicotinaldeído (357 mg, 0,72 mmol) em 5 mL de dioxano foi tratado com 20% (0,87 mmol) de inacoldiboro, 53 mg (0,073 mmol) de Pd-dppf e 213 mg (2,2 mmol) de KOAc e aquecida a 90°C por 1 h. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada. Purificação por cromatografia em coluna (ISCO, eluição com EtOAc-hexanos) (S)-5-cloro-6((4-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-di-hidrolH-inden-l-il)oxi)-2-metoxinicotinaldeído. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H28BC12NO5: 540.14; encontrado: 540.32.
[001291] Uma solução de (S)-5-cloro-6-((4-(2-cloro-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -il)oxi)-2metoxinicotinaldeído (45 mg, 0,083 mmol), 2-bromo-[l,2,4]triazol[l,5a]piridina-7 -carbaldeído (26 mg, 0,115 mmol), dicloreto de [Ι,ΓBis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (7 mg, 0,009 mmol) e carbonato de sódio (120, 0,24 mmol, solução 2 M em água). A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 110°C durante 45 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 853/964
848/908 sílica ISCO para proporcionar (S)-2-(2-cloro-3-(l-((3-cloro-5-formil-6metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-4-il)fenil)-[l,2,4]triazol[l,5a]piridina-7-carbaldeído.
[001292] Etanolamina (15, 0,25 mmol) foi primeiro dissolvida em sulfóxido de dimetila (3 mL) e ácido acético (0,6 mL). Depois de agitar por 10 min, (S)-2-(2-cloro-3-(l -((3-cloro-5-formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,3di-hidro-1H -inden-4-il)fenil)- [ 1,2,4]triazol [ 1,5 -a]piridina-7-carbaldeído (17 mg, 0,03 mmol) dissolvido em sulfóxido de dimetila (1 mL) foi então adicionado lentamente em gotas. A mistura reacional foi agitada em t.a. durante 4 h antes de ser adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (57 mg, 0,27 mmol). Após 1 h, a reação foi extinta pela adição de 400 mL de ácido trifluoroacético. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou (S)-2(((2-(2-cloro-3-(l -((3-cloro-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)-6- metoxipiridin2-il)oxi)-2,3-di-hidro-1 H-inden-4-il)fenil)- [ 1,2,4]triazol[ 1,5-a]piridin-7il)metil)amino)etan-l-ol. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.30 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.11 (d, J = 19.3 Hz, 1H). ES/MS (m/z, M+H+): 648.9.
Exemplo 639: Ácido (3S3’S)-4,4’-((((((lR,l’R,2R^’R)-2^’-difluoro-2^’, 3,3’-tetra-hidro-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 854/964
849/908
Figure BR102018007822A2_D0826
Figure BR102018007822A2_D0827
[001293] Uma mistura agitada de tetrafluoroborato de 4-bromo-2,3-di hidro-lH-inden-l-ona (3,00 g, 14,2 mmol), l-(clorometil)-4-fluoro-l,4diazabiciclo[2.2.2]octano-l,4-dio (6,04 g, 17,1 mmol) e ácido sulfônico (75,8, 1,42 mmol) em metanol (30 mL) foram aquecidos a 62°C. Após 22 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etila (50 mL) e éter dietílico (200 mL). Lavou-se a camada orgânica com água (200 mL), secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 10% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona.
[001294] [7V-[(17?,27?)-2-(amino-K2V)-l,2-difeniletil]-4metilbenzenosulfonamidato-idV]cloro[( 1,2,3,4,5,6-η)-1 -metil-4-( 1 -metiletil) benzeno]-rutênio (21 mg, 0,033 mmol) a uma mistura agitada de 4-bromo-2fhioro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona ( 750 mg, 3,27 mmol), ácido fórmico (890, 24 mmol), trietilamina (2,7 mL, 20 mmol) e diclorometano (400) em temperatura ambiente. Após 24 h, adicionou-se éter dietílico (50 mL). A
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 855/964
850/908 camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 30 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (IS, 2R)-4-bromo-2-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol.
[001295] Foi adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (572, 2,95 mmol) ao longo de 2 min através de seringa a uma mistura agitada de (IS, 2R)-4-bromo-2-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (455 mg, 1,97 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (494 mg, 2,95 mmol) e trifenilfosfina (826 mg, 3,15 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C. Após 5 min, a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 13 h, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-nitrobenzoato de (l/?,2/?)-4-bromo-2-fluoro-2,3-di-hidrolH-inden-l-ila.
[001296] Uma mistura vigorosamente agitada de 4-nitrobenzoato de (17?,27?)-4-bromo-2-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ila (287 mg, 0,754 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (230 mg, 0,905 mmol), acetato de potássio (197 mg, 2,01 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (28 mg, 0,038 mmol) em 1,4dioxano (7,0 mL) foi aquecida a 95°C. Após 13 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 12% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (17?,27?)-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden-1 -ila.
[001297] Uma mistura vigorosamente agitada de 4-nitrobenzoato de (17?,27?)-4-bromo-2-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ila (287 mg, 0,754 mmol), 4-nitrobenzoato de (l/?,2/?)-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 856/964
851/908 dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ila (322 mg, 0,754 mmol), solução aquosa saturada de carbonato de sódio (943 pL) e cloro(2diciclohexilfosfino-2’ ,4’ ,6’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil) [2-(2’ -amino-1,1’Bifenil)]paládio (II) (59 mg, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foi aquecida a 90°C. Após 5 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etila (60 mL). Lavou-se a camada orgânica com uma mistura de salmoura e água (2:1 v: v, 30 mL), secou-se em sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar uma mistura de bis(4nitrobenzoato), (IR, l’R,2R,2’R)-2,2’ -difluoro-2,2,3,3 ’ -tetra-hidro- 1H, ΓΗ[[4,4’-biindeno]-l,r-diila, 4-nitrobenzoato de (lR,l’R,2R,2’R)-2,2’-difluoro1 ’ -hidroxi-2,2’ ,3,3’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [4,4 ’ -biinden] -1 -ila e (IR, l’R,2R,2’R)-2,2’-difhioro-2,2’,3,3’-tetra-hidro-1H, ΓΗ-[[4,4’-biindeno]1,1’-diol. A mistura foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (15 mL) e foi agitada em temperatura ambiente. Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 6,0 mL, 6,0 mmol). Após 20 min, foram adicionados acetato de etila (63 mL) e éter dietílico (63 mL). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (100 mL), uma mistura de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água (1:1 de v:v, 100 mL) e água (100 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar (lR,l’R,2R,2’R)-2,2’difluoro-2,2 ’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4’ -biindeno] -1,1’ -diol.
[001298] Uma mistura vigorosamente agitada de (lR,l’R,2R,2’R)-2,2’difluoro-2,2 ’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4’ -biindeno] -1,1’ -diol (185 mg, 0,612 mmol), 6-cloro-2-metoxinicotinaldeído (420 mg, 2,45 mmol), carbonato de césio (917 mg, 2,82 mmol) e metanossulfonato de [(2-di-terc-2butilfosfino-2’ ,4’ ,6’ -trisopropil-1,1’ -bifenil)-2-(2’ -amino-1,1’ -bifenil)]paládio (II) (97 mg, 0,12 mmol) em tolueno (7,0 mL) foi aquecida a 100°C. Após 14,5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 857/964
852/908 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6,6’-(((lR,l’R,2R,2’R)-2,2’difluoro-2,2’ ,3,3’ -tetra-hidro- 1H, ΓΗ- [[4,4’ -biindeno] -1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2metoxinicotinaldeído).
[001299] Adicionou-se solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4dioxano, 96,3 μΐ, 0,385 mmol) por meio de uma seringa a uma mistura agitada de 6,6’-(((lR,rR,2R,2’R)-2,2’-difluoro-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH[[4,4’ -biindeno] -1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído)) (103 mg,
0,179 mmol) e 2-cloro-l, 3-bis(metoxicarbonil)guanidina (82,7 mg, 0,394 mmol) em acetonitrila (8,0 mL) e clorofórmio (8,0 mL) em temperatura ambiente. Após 40 min, adicionou-se 2-cloro-l, 3-bis(metoxicarbonil) guanidina (37,6 mg, 0,179 mmol). Após 1 min, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano, 44,8pL, 0,179 mmol) via seringa. Após 30 min, foi adicionado acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (30 mL) e salmoura (30 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6,6’(((ÍR,rR,2R,2’R)-2,2’-difluoro-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’biindeno] -1,1’ -diil)bis(oxi))bis(5 -cloro-2-metoxinicotinaldeído).
[001300] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (126 mg, 0,596 mmol) a uma mistura agitada de 6,6’-(((lR,rR,2R,2’R)-2,2’-difluoro2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2metoxinicotinaldeído) (38 mg, 0,060 mmol), ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico (85,1 mg, 0,715 mmol) e ácido acético (0,20 mL) em sulfóxido de dimetila (1,5 mL) em temperatura ambiente. Após 45 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (60 pL) e a mistura resultante foi purificada
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 858/964
853/908 por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (3S,3’S)-4,4’((((((lR,l’R,2R,2’R)-2,2’-difluoro-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3-diil))bis (metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). ES/MS (m/z, M+H+):
847.2.
Exemplo 640: Ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((lR,l’R^S^’S)-2^’-difluoro2,2’3,3’-tetra-hidr°-lH,l’H-[[4,4’-biindeno]-l,l’-diil)bis(oxi))bis(5-cloro2-metoxipiridina-6,3-diil))bis(metileno)bis)(azanodiil))bis(3hidroxibutanoico)
HO[001301] Uma mistura agitada de tetrafluoroborato de 4-cloro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (3,00 g, 18,0 mmol), l-(clorometil)-4-fluoro-l,4diazabiciclo[2.2.2]octano-l,4-diio (7,66 g, 21,6 mmol) e ácido sulfônico (96,0, 1,80 mmol) em metanol (40 mL) foi aquecida a 65°C. Após 18 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etila (50 mL) e éter dietílico (200 mL). Lavou-se a camada orgânica com água (200 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 10% de
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 859/964
854/908 acetato de etila em hexanos) para proporcionar 4-cloro-2-fluoro-2,3-di-hidrolH-inden-l-ona.
[001302] [N-[(lS,2S)-2-(amino-K2V)-l,2-difeniletil]-4metilbenzenossulfonamidato-K2V]cloro [(1,2,3,4,5,6-η)-1 -metil-4-( 1 -metiletil) benzeno]-rutênio (90,9 mg, 0,143 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-cloro-2-fluoro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona ( 2,64 g, 14,3 mmol), ácido fórmico (3,88 mL, 103 mmol), trietilamina (12 mL, 86 mmol) e diclorometano (1,5 mL) em temperatura ambiente. Após 18 h, éter dietílico (150 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 90 mL), foi seca em sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (IR, 2S)-4-cloro-2fluoro-2,3-di-hidro- ΙΗ-inden- l-ol.
[001303] Uma mistura vigorosamente agitada de (IR, 2S)-4-cloro-2fhioro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ol (1,00 g, 5,36 mmol), 6-cloro-2metoxinicotinaldeído (1,10 g, 6,43 mmol), carbonato de césio (2,27 g, 6,97 mmol) e metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropill,r-bifenil)-2-(2’-amino-l,r-bifenil)]-paládio(II) (128 mg, 0,161 mmol) em tolueno (8,0 mL) foi aquecida a 105°C. Após 3,5 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente, foi filtrada através de celite e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 20% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6-(((IR, 2S)-4-cloro-2-fhioro-2,3-di-hidro-lH-indeno -1il)oxi)-2-metoxinicotinaldeído.
[001304] Uma mistura vigorosamente agitada de 6-((( IR, 2S)-4-cloro-2fhioro-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)oxi)-2-metoxinicotinaldeído (312 mg, 0,970 mmol) 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi (1,3,2-dioxaborolano) (123 mg, 0,485 mmol), solução de carbonato de sódio aquoso saturado (1,94 mL) e
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 860/964
855/908 cloro(2-diciclohexilfosfino-2’ ,4’ ,6’ -tri-isopropil-1,1’ -bifenil) [2-(2’ -aminol,l’-bifenil)]paládio(II) (76 mg, 0,097 mmol) em 1,4-dioxano (9,0 mL) foi aquecida a 100°C. Após 15 h, a mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionado acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com uma mistura de salmoura e água (2:1 de v:v, 30 mL), foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6,6’-(((lR,rR,2S,2’S)-2,2’-difluoro2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(2metoxinicotinaldeído).
[001305] Adicionou-se solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4dioxano, 136 pL, 0,542 mmol) através de uma seringa a uma mistura agitada de 6,6’-(((lR,l’R,2S,2’S)-2,2’-difluoro-2,2’,3,3’-tetra-hidro-lH,rH-[[4,4’biindeno]-l,r-diil)bis(oxi))bis(2-metoxinicotinaldeído) (144 mg, 0,252 mmol) e 2-cloro-l, 3-bis(metoxicarbonil)guanidina (116 mg, 0,555 mmol) em acetonitrila (8,0 mL) e clorofórmio (8,0 mL) em temperatura ambiente. Após 65 min, adicionou-se 2-cloro-l,3-bis(metoxicarbonil)guanidina (29,1 mg, 0,139 mmol). Após 1 min, foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano, 31,5pL, 0,126 mmol) via seringa. Após 15 min, foi adicionado acetato de etila (60 mL). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (30 mL) e salmoura (30 mL), foi seca em sulfato de sódio anidro, foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica (0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 6,6’-(((lR,l’R,2S,2’S)-2,2’difluoro-2,2 ’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [4,4 ’ -biindeno] -1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5 cloro-2-metoxinicotinaldeído).
[001306] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (463 mg, 2,18 mmol) a uma mistura agitada de 6,6’-(((lR,l’R,2S,2’S)-2,2’-difluoro2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, Γ H- [ [4,4’ -biindeno]-1,1 ’ -diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 861/964
856/908 metoxinicotinaldeído) (140 mg, 0,218 mmol), ácido (S)-4-amino-3hidroxibutanoico (156 mg, 1,31 mmol) e ácido acético (0,20 mL) em sulfóxido de dimetila (1,5 mL) em temperatura ambiente. Após 60 min, foi adicionado ácido trifluoroacético (150) e a mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila/água) para proporcionar ácido (3S,3’S)-4,4’-((((((lR,l’R,2S,2’S)2,2’ -difluoro-2,2’ ,3,3 ’ -tetra-hidro-1 Η, 1’ H- [ [4,4’ -biindeno]-1,1’ diil)bis(oxi))bis(5-cloro-2-metoxipiridina-6,3diil))bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-hidroxibutanoico). ES/MS (m/z, M+H+): 847.2.
[001307] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos aqui descritos (por exemplo, de acordo com o Exemplo 637 ou 638) utilizando o(s) material(ais) de partida apropriado(s) e a química apropriada do grupo de proteção, conforme necessário.
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
641 N=N H H^N ?' A ? ΐι a fV-AVw ηΎζ 1----------------------1 /0 769.92
642 Cl /Λ] Cl H Pí mTv 1------------------------1 VJ /0 733.03
643 C< r-\ Cl Cl N^Si^N''· «o H Aa/ÇÇÇm h õh .Λ N N L J vJ /0 720.07
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 862/964
857/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
644 _ A ,O Cl AY Cl N*y Ν' - H /° 732.06
645 . A .O Cl Y/l Cl νΑΥ Ν' A 0 h MÁWJ H ÔH ΗΟγ<Αγ [—i V 736.98
646 . A ,o ci AY] ci ν^Ύυ ν' - HO AAUA H ÓH \J /0 718.97
647 A γ^Λ Cl AA Cl νΑ-|^Ν'Ά/ SH H /0 733.08
648 C< Γ-Λ ci ΑΛ1 ei ν^Α^μ'Ά/ 0 Αθ-Λ^ΑΑ^ H ÓH π η 1 III hoAn-An A HOJ ' -° 737.98
649 0^ H h AWA lv= ho^n^i^n LJ Ll^J H0^ /0 750.9
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 863/964
858/908
Figure BR102018007822A2_D0828
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 864/964
859/908
Figure BR102018007822A2_D0829
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 865/964
860/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
660 ci Xf ΌΗ <° xs/ò rí' υ 0 851.05
661 ^JDH n c| H Χο···ΧΧχ o h9 a Jyn z° HO f X N 763.96
662 ^OH XX) ci XXf H Br X X X zXX γ-ΧΧχγ HO f X N 841.93
663 _,OH XX) Cl X^f H Br X.X X XX χθ^χχχ O H XN Hc/χχ /° Xh X A 841.88
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 866/964
861/908
Figure BR102018007822A2_D0830
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 867/964
862/908
Figure BR102018007822A2_D0831
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 868/964
863/908
Figure BR102018007822A2_D0832
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 869/964
864/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
677 HO H 1/ HO ___\ ( N^/A 802.22
678 ,N nA r, ,-λ AA Br ~ AaA/'O HO /U 923.25
679 /N Ί AA _ «A h m AA. .—V \ OH Br ~ •o/\ aAw E HO Zu 1003.13
681 °ΑίΑΑΊ1 rn A OH OH AAAAAoy. 0H 0 v LA UJAAh 679.93
682 0 H líS^^Í^Çúj' ,nsÁ hoAnJÇn a^aA Á A KA 936
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 870/964
865/908
Figure BR102018007822A2_D0833
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 871/964
866/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
687 θ'- ϊ1 ΓΑ I 2 h lArVC) Íj O -VA A Hcr < o ó 0 1056.8
688 V θ'1 ?' i 8 h fΎτν-Π η O HqJ η V Cl OH o JM1 0 1088.9
689 0 Cl ( Γ õ ,,A •JsVn OH O 1056.8
690 m ϊ h jAóA-o iY^OH HoÃf^v Υ·'°ν HOJ <° θ' o JM1 A 1063.5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 872/964
867/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
691 cr’1 Cl /TA ? η \ T \ J 1 J H H0^nAn CL 01 o JM1 Λ 899.1
692 u ° HO Ç1 γ=\ °M0H ç-MmcMó HO^O <° '— Cl é>H 0 /h \\ 0 1121.7
693 °Λ/ ça ç! çr o o qh H [íV^ryvf-i ? iANó hoCx-./<jy» ry-o-v y O l'1 VM Λ 1103.5
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 873/964
868/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
NQ °s A
694 0 hcA 9H H XszX 4“ r° Q Ã Cl OH O ,OH 1121.3
A A Xn
Cl X z° <Χχ- Cl Ay j3 -NH2
695 0 HC) H O A 751.1
HO N
Cl X z° <X/ Cl Ay j3 NH2
696 0 HC) H O A 750.8
HO N
697 0 HO^ Br ifV'· W Br A A X' H X >=° 860.0 (M+Na)+
ΌΗ Οχ
698 o=€ N H Br A <A O,, í A Br A X nA J íCC H N ?° 855.2 (M+Na)+
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 874/964
869/908
Figure BR102018007822A2_D0834
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 875/964
870/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
704 HO0 Ç' Η] Ο Π0ΤΛ 0H α A AA 718.945
705 h°á X ο XXX Í.YA oA'Ay - ? ™ A 719.956
706 h°A a o XI a OCA □ΑΆι n ° °h A 718.918
707 hoA' 91 Π] i1 Γ TPW o. A“'ó0yA Y A 733.933
708 h°A X o XX aÍAnAjh «A uA ° V A 732.974
709 h°A Ϊ1 A Ϊ1 fXu αΑ AA > - A 705.9
710 A i1 A i1 ΑΑ/λ α A Aa t “ A 704.884
711 A ϊ A ϊ' íYW ÃAM A 733.881
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 876/964
871/908
Figure BR102018007822A2_D0835
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 877/964
872/908
Figure BR102018007822A2_D0836
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 878/964
873/908
Figure BR102018007822A2_D0837
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 879/964
874/908
Figure BR102018007822A2_D0838
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 880/964
875/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
739 H Cl 77 Cl |^V^N^*VN\=o í . hoAçn->Yn OH °\ l\r 788.853
740 77 çi H 0H °x 77 729.093
741 H Br 77 Cl Η0^Ν^γΝ OH % 864.968
742 H h ^ο,,ΑΑχυ l_/ Η0γί.Ν^ΥΝ OH % Ι\Κ 787.071
743 X? H ir Ϊ 0 h íí^0,'Vj1íSr^^ ^0ALn^JÇn M L °> \7 910.49
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 881/964
876/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
744 A JD Br Ο. Ϊ' ϊ 1Γ H hoM Ν-ΑγΝ ΌΗ °> 838.88
745 ''0 Ν-Λ ci a ϊ1 hoMn^A^n ΌΗ °> 794.76
746 A Γ> Cl N |T^N n /-L /¼. Ah fY'Crn hoM Ν-Α'γΝ ΌΗ °> 760.86
747 H χ o £WÍO^>0 g.H ΓΥ ΌΗ % l\K 896.48
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 882/964
877 / 908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, Μ+Η+)
^0 Ν-Λ Λ /
Br Ν ιΐ
Η
I ΑΑ
O ,, fí
748 HO' uj Ί γΝ °1 ΑΑ 818.59
ΌΗ
r
A^ -N
Ύ ΝΛ Λ /
Cl Ν ιί
Η
I .0/,.^ Υί χΑΑ
749 HO' Ί γΝ ΑΑ 774.74
ΌΗ
r
A^ -N
^0 Ν-Λ Λ /
Ν ιΐ
Η
Υί ΑΑ
-
750 HO' Ί γΝ °1 ΑΑ 740.48
ΌΗ
r
A^ .N
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 883/964
878/908
Figure BR102018007822A2_D0839
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 884/964
879/908
Figure BR102018007822A2_D0840
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 885/964
880/908
Figure BR102018007822A2_D0841
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 886/964
881/908
Figure BR102018007822A2_D0842
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 887/964
882/908
Figure BR102018007822A2_D0843
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 888/964
883/908
Figure BR102018007822A2_D0844
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 889/964
884/908
Figure BR102018007822A2_D0845
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 890/964
885/908
Figure BR102018007822A2_D0846
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 891/964
886/908
Figure BR102018007822A2_D0847
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 892/964
887/908
Exemplo No. Estrutura ES/MS (m/z, M+H+)
803 OH X NH OH ci Xi ?' rO l\K 867.0
[001308] Dados de RMN para compostos selecionados são apresentados abaixo.
Exemplo No. RMN
637 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) d 9,03 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (s, 4H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,18 (s, 2H)„ 3,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,07 (dd, J = 12,7,9,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,57 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H),
638 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,70 (s, 2H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,3,2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,30 (d, J = 21,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,68 (dt, J = 9,3,4,6 Hz, 3H), 3,04 (d, J = 19,4 Hz, 4H), 2,93 -2,83 (m, 1H), 2,79 -2,66 (m, 2H), 2,11 (d, J = 19,3 Hz, 1H),
641 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 8,84 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 13,8,7,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H)„ 4,33 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,42 (m, 6H), 3,10 (d, J = 26,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,61 (m, 2H), 2,34 - 2,03 (m, 5H), 1,85 - 1,71 (m, 1H),
642 RMN Ή (400 MHz, Acetomtrila-d3) d 8,52 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,11 (s, 6H), 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 3,11 - 2,62 (m, 5H), 2,40 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,62 (m, 3H), 1,57 (d, J = 1,2 Hz, 3H),
643 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 9,04 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,77 - 8,70 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,6,1,9 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,36 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 18,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,95 - 2,63 (m, 4H), 2,10 (s, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 2H), 1,79 (td, J = 8,8, 8,1, 5,2 Hz, 4H), 1,78 - 1,61 (m, 3H), 1,60 - 1,47 (m, 2H),
644 RMN Ή (400 MHz, Acetomtrila-d3) ? 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (td, J = Ί,Ί, 4,5 Hz, 2H), 7,38 (q, J = 10,1,7,7 Hz, 2H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,30 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,01 (d, J = 12,6 Hz, 7H), 3,39 (td, J = 8,6,4,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,01 (m, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 14,5,7,6 Hz, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 2,05 (ddt, J = 12,2, 8,4,4,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,52 (m, 4H),
645 RMN Ή (400 MHz, Acetomtrila-d3) d 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1.8 Hz, 1H), 7,51 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 6,65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,22 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,01 (d, J = 14,6 Hz, 6H), 3,75 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,39 (td, J = 8,7,4,6 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,83 - 2,55 (m, 4H), 2,23 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 1H), 1,48 (s, 3H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 893/964
888/908
Exemplo No. RMN
650 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 8,84 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 7,5,1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,04 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,91 - 2,84 (m, 1H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 2,26 - 2,07 (m, 4H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,60 (m, 5H), 1,53 (m, 1H),
651 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 8,93 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 3H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,78 (s, 4H), 1,83 - 1,63 (m, 2H), 1,53 (m, 1H),
652 RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,56 (m, 3H), 7,52 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,79 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 6H), 1,88 - 1,76 (m, 2H),
653 RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,86 (d, J = 22,3 Hz, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,68 7,56 (m, 4H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,78 - 6,58 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,27 3,00 (m, 8H), 3,01 - 2,63 (m, 3H), 2,32 - 2,15 (m, 5H), 1,84 (td, J = 10,2,5,2 Hz, 2H),
654 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 8,85 (s, 1H), 8,67 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,09 - 4,03 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,05 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,51 (d, J = 4,9 Hz, 0H), 2,45 (s, 0H), 2,37 (dd, J = 15,9,7,3 Hz, 1H), 2,26 - 2,07 (m, 4H), 1,78 (q, J = 9,8 Hz, 1H),
655 RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,86 (d, J = 22,3 Hz, 2H), 8,65 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,68 7,56 (m, 4H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,78 - 6,58 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,15 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,27 3,00 (m, 8H), 3,01 - 2,63 (m, 3H), 2,32 - 2,15 (m, 5H), 1,84 (td, J = 10,2,5,2 Hz, 2H),
658 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) d 8,83 (s, 2H), 8,64 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 10,8,7,1 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 - 5,26 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,97 - 2,71 (m, 3H), 2,27 - 2,03 (m, 5H), 1,77 (s, 2H),
659 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) d 9,03 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (s, 4H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,18 (s, 2H)„ 3,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,07 (dd, J = 12,7,9,8 Hz, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,57 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H),
675 RMN Ή (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36 - 7,15 (m, 8H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 - 6,39 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,29 (q, J = 6,6, 5,8 Hz, 3H), 4,23 (dd, J = 15,5,1,7 Hz, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,52 3,44 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,63 - 2,44 (m, 6H), 2,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
676 RMN Ή (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,90 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0,1,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8,1,7 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,12 (m, 9H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,46 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 4H), 4,21 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 12,8, 3,0 Hz, 2H), 3,22 - 3,04 (m, 3H), 3,00 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 1H), 2,72 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,65 - 2,37 (m, 6H),
679 RMN Ή (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 5,4, 3,6 Hz, 1H), 6,62 - 6,54 (m, 1H), 6,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,11 (ddd, J = 16,3,12,9, 3,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,76 (m, 4H), 2,69 (ddt, J = 26,4,13,1,7,0 Hz, 3H), 2,57 - 2,42 (m, 4H), 2,41 (dt, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 2,11 (ddt, J = 13,8, 9,1, 5,0 Hz, 1H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 894/964
889/908
Exemplo No. RMN
683 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) d 8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,90 - 8,79 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 7,39 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,54 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,59 - 4,25 (m, 8H), 4,08 (s, 3H), 3,27 - 2,78 (m,3H), 2,69 - 2,46 (m, 6H), 2,40 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 2H), 2,20 - 2,01 (m, 2H),
684 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) d 8,99 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 2H), 7,60 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,28 (d, J = 19,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,65 - 4,26 (m, 8H), 4,15 - 4,04 (m, 4H), 4,00 - 3,80 (m, 2H), 3,03 - 2,67 (m, 1H), 2,54 (dt, J = 31,0,7,2 Hz, 3H), 2,40 (dd, J = 8,1,6,4 Hz, 2H), 2,10 (dq, J = 13,8, 6,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H),
694 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) d 9,03 (dd, J = 5,5,2,1 Hz, 4H), 8,50 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 5,8, 3,0 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 6,9,5,0 Hz, 2H), 5,70 (s, 4H), 4,41 - 4,19 (m, 6H), 3,27 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 6H), 3,08 (dd, J = 12,7,9,8 Hz, 2H), 2,99 - 2,69 (m, 4H), 2,68 - 2,41 (m, 6H), 2,16 - 1,98 (m, 2H),
697 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,25 (m, 6H), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,67 - 6,57 (m, 1H), 4,42-4,30 (m, 2H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,09 - 3,76 (m, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,08 -2,52 (m, 2H), 2,52-2,31 (m, 4H), 2,27 2,08 (m, 1H), 1,99 -1,84 (m, 1H),1,59 (s, 3H),
700 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,38 (td, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,10 (m, 4H), 6,53 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 5,65 - 5,57 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,85 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 2,99 - 2,62 (m, 2H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,30 (m, 3H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,58 (s, 3H),
703 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,31 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,06 (m, 14H), 4,00 -2,10 (m, 14H),
704 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,7 Hz, 1H), 7,57 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,01 (m, 14H), 4,00 2,1 l(m, 14H),
705 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,62-7,32 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 28,8 Hz, 2H), 4,55-4,17 (m, 5H), 4,13 (s, 7H), 4,03 -2,12 (m, 11H), 1,59 (d, J = 22,4 Hz, 3H),
706 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,60 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 4H), 4,23 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 4,19 - 4,03 (m, 8H), 4,01 -2,10 (m, 11H), 1,56 (s, 3H),
707 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 15,8,7,8 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,70 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,24-4,06 (m, 8H), 4,02 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,97 -2,15 (m, 13H), 1,36 (d, J = 32,1 Hz, 3H),
708 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 1H), 7,58 7,31 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 7,5,1,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 10,9,4,6 Hz, 2H), 4,16- 4,05 (m, 6H), 4,07-2,11 (m, 15H), 1,32 (d, J = 11,0 Hz, 3H),
709 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,74 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 4,36 (d, J = 25,7 Hz, 4H), 4,13 (d, J = 1,1 Hz, 8H), 3,99 -2,13 (m, 10H),
710 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,58 7,30 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,81 - 4,57 (m, 1H), 4,56- 4,26 (m, 7H), 4,12 (d, J = 11,3 Hz, 8H), 4,01-2,14 (m, 10H),
711 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,41 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,46-4,28 (m, 3H), 4,14 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 4,04-2,12 (m, 18H),
712 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,59 7,19 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,47 - 4,30 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,12 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 3,95-2,21 (m, 18H),
713 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,99 - 7,83 (m, 2H), 7,72-7,21 (m, 7H), 6,67 (s, 1H), 4,564,27 (m, 11H), 4,13 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 3,77 - 3,62 (m, 1H), 3,13 -2,15 (m, 9H),
714 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 2H), 7,68 - 7,21 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,58 - 4,25 (m, 8H), 4,13 (d, J = 7,3 Hz, 6H), 3,56 (d, J = 46,3 Hz, 4H), 3,14-2,15 (m, 11H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 895/964
890/908
Exemplo No. RMN
715 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 7,59 - 7,17 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,55-4,25 (m, 4H), 4,13-3,99 (m, 4H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,221,52 (m, 16H),
721 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,86 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 7,57 - 7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 7H), 4,13 (s, 3H), 4,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,72 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,16-1,84 (m, 9H),
722 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 7,50 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 23,8,7,6 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,52-4,29 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 4,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95-3,45 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,17 -2,62 (m, 4H), 2,552,34 (m, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,02-1,85 (m, 1H),
723 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 7,51 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 23,7,7,6 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,49 - 4,27 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 4,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,41 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,12-2,53 (m, 4H), 2,53 -2,32 (m, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,05-1,82 (m, 1H),
725 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (s, 1H), 7,63 (s, 4H), 7,50 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46- 7,32 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,49 - 4,30 (m, 4H), 4,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 3,14-l,83(m, 13H),
726 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 - 7,79 (m, 2H), 7,71 - 7,19 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,544,23 (m, 8H), 4,14 (d, J = 2,6 Hz, 7H), 3,33-3,21 (m, 2H), 3,14-2,63 (m, 3H), 2,45 (tt, J = 17,1, 9,7 Hz, 7H), 2,23 (s, 1H), 2,04-1,80 (m, 1H),
727 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 - 7,83 (m, 2H), 7,71 - 7,58 (m, 1H), 7,60 - 7,19 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,20 - 4,02 (m, 8H), 3,86 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,33-3,20 (m, 2H), 3,15-2,66(m, 3H), 2,58 -2,34 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,13 -1,90 (m, 1H), 1,61 (s, 3H),
728 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,60 - 7,19 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,13 (s, 7H), 3,53 - 3,49 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,14-2,67 (m, 3H), 2,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,55-2,34 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,04-1,84 (m, 1H),
730 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 4H), 7,57 - 7,21 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,45-4,31 (m, 2H), 4,25 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,11 -2,64 (m, 3H), 2,55-2,34 (m, 6H), 2,23 (s, 1H), 1,95 (d, J = 13,0 Hz, 2H),
731 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,88 (s, 1H), 7,70 - 7,16 (m, 10H), 6,68 (s, 1H), 4,36 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,10 (d, J = 22,7 Hz, 5H), 3,88 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,14-2,62 (m, 3H), 2,56-2,32 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,03 -1,88 (m, 1H), 1,63 (s, 3H),
732 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 7,57 - 7,17 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,33-3,22 (m, 4H), 3,11 -2,64 (m, 3H), 2,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56-2,30 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,02-1,81 (m, 1H),
734 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5,1,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,31 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 4,20 - 3,98 (m, 8H), 3,33-3,21 (m, 4H), 3,13 -2,63 (m, 3H), 2,58 -2,33 (m, 6H), 2,24 (s, 1H), 2,07 -1,77 (m, 2H),
735 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7,1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,17 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 4,62-4,23 (m, 12H), 4,13 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 3,10 2,65 (m, 3H), 2,68 -2,32 (m, 8H), 2,22 (s, 1H),
736 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7,1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,30 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,20 - 3,97 (m, 8H), 3,33-3,20 (m, 4H), 3,15-2,61 (m, 3H), 2,59 -2,30 (m, 6H), 2,22 (s, 1H), 2,07 -1,83 (m, 2H),
737 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 - 7,39 (m, 3H), 7,30 (d, J = 26,0 Hz, 3H), 6,57 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,17 (s, 4H), 4,11 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 47,3, 25,8 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,13 (dq, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H),
738 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,11 - 7,91 (m, 3H), 7,88 - 7,67 (m, 3H), 7,65-7,12 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,17 (s, 4H), 4,11 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,05-2,71 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,13 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 896/964
891/908
Exemplo No. RMN
739 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,30 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,20 - 3,97 (m, 8H), 3,33-3,20 (m, 4H), 3,15-2,61 (m, 3H), 2,59 -2,30 (m, 6H), 2,22 (s, 1H), 2,07 -1,83 (m, 2H),
741 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74-7,14 (m, 10H), 6,56 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,44-4,28 (m, 4H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,90 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 -2,52 (m, 3H), 2,53 -2,32 (m, 3H), 2,13 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,94 (q, J = 6,9, 6,5 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H),
743 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,01 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,21 (m, 5H), 6,67 6,49 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,45 - 4,24 (m, 4H), 4,20 - 3,99 (m, 5H), 3,96 - 3,84 (m, 4H), 3,31 3,26 (m, 2H), 3,10 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,53 (m, 1H), 2,53 - 2,27 (m, 3H), 2,22 - 2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 1H), 1,64 (s, 3H),
744 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 3H), 6,60 - 6,48 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,18 - 4,04 (m, 5H), 3,99 - 3,84 (m, 1H), 3,07 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,50 (m, 1H), 2,25 - 2,04 (m, 1H), 1,63 (s, 3H),
747 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8,1,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,17 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,45 - 4,29 (m, 4H), 4,18 - 4,01 (m, 5H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,06 - 2,67 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,53 - 2,33 (m, 3H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 2,01 - 1,84 (m, 1H), 1,64 (s, 3H),
748 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,13 (m, 4H), 6,59 - 6,48 (m, 1H), 5,69 - 5,57 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,12 4,04 (m, 5H), 3,87 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,01 - 2,41 (m, 3H), 2,17 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,60 (s, 3H),
749 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (dd, J = Ί,Ί, 1,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,12 (m, 4H), 6,62 - 6,50 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,12 - 4,03 (m, 5H), 3,87 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,98 - 2,44 (m, 3H), 2,27 - 2,03 (m, 4H), 1,61 (s, 3H),
753 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,21 - 8,18 (m, 2H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,37 - 7,03 (m, 10H), 6,46 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,67 - 5,57 (m, 2H), 4,47 - 4,14 (m, 6H), 3,54 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 2H), 2,97 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,41 (m, 5H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,96 (d, J = 4,4 Hz, 3H),
757 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95-7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 7H), 4,13 (d, J = 0,9 Hz, 7H), 3,72 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,28 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,71 (d, J = 26,4 Hz, 2H), 2,51 -2,35 (m, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,00 -1,89 (m, 1H),
758 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95-7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,48 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 2H), 4,31 (ddd, J = 9,0,7,3,2,0 Hz, 5H), 4,13 (s, 4H), 4,07 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,72 (d, J = 32,0 Hz, 3H), 2,51 -2,35 (m, 2H), 2,27 -2,17 (m, 3H), 2,00 -1,88 (m, 2H),
759 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95-7,87 (m, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 3H), 4,17 - 3,96 (m, 7H), 3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,53 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 6,2, 3,8 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,99 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,87 -2,70 (m, 2H), 2,51 -2,35 (m, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,99 -1,86 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H),
761 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95-7,82 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,35-4,22 (m, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 6H), 3,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,29 (dd, J = 6,2,3,7 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,51 -2,35 (m, 3H), 2,23 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,03 -1,89 (m, 2H), 1,80 (dd, J = 13,2, 2,7 Hz, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,29 (s, 3H),
762 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95-7,87 (m, 2H), 7,66- 7,59 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 4H), 4,16- 4,02 (m, 7H), 3,37 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 3H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,49 -2,36 (m, 4H), 2,26-2,18 (m, 3H), 1,95 (ddd, J = 19,9,16,9, 8,4 Hz, 5H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 897/964
892/908
Exemplo No. RMN
763 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 3H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 4H), 4,14 (d, J = 3,4 Hz, 6H), 4,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,37 (s, 6H), 2,72 (d, J = 32,0 Hz, 1H), 2,49 -2,36 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 16,3 Hz, 4H),
764 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,96- 7,85 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 3H), 4,15 (d, J = 16,4 Hz, 6H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 4H), 3,02 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,79 -2,65 (m, 3H), 2,51 -2,35 (m, 3H), 2,24 (s, 1H), 2,07 -1,98 (m, 2H), 1,98 1,89 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,51 -1,43 (m, 2H),
765 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 13,8,7,3 Hz, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 4H), 4,13 (d, J = 3,0 Hz, 7H), 3,91 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 6,2, 3,7 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,51 -2,35 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 3H),
766 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 - 7,88 (m, 2H), 7,63 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,49 - 4,31 (m, 4H), 4,13 (s, 6H), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 4H), 2,81 -2,65 (m, 3H), 2,51 -2,33 (m, 3H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 2,15-1,90 (m, 6H), 1,38 -1,27 (m, 1H),
769 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,37 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 4,14 (d, J = 3,4 Hz, 7H), 3,95 - 3,83 (m, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 1H), 2,99 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,35 (m, 3H), 2,23 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 1H),
775 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,27 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,38 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,33 (d, J = 18,8 Hz, 7H), 4,18 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,10 (d, J = 3,0 Hz, 7H), 3,07 - 2,61 (m, 3H), 2,20 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H),
779 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 7,9,1,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,29 (m, 6H), 7,25 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,10 (d, J = 1,9 Hz, 7H), 4,04 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,11 (m, 2H), 3,07 2,61 (m, 3H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H),
780 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,18 (m, 8H), 6,62 (s, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 4,14 - 3,99 (m, 12H), 3,86 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,10 - 2,58 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,61 (s, 3H),
781 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 - 8,23 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,37 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6,1,1 Hz, 1H), 6,70 - 6,55 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,23 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 4,18 (s, 4H), 4,09 (s, 4H), 4,05 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 11,5,7,9 Hz, 1H), 3,12 - 2,60 (m, 3H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,60 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
782 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,27 (dd, J = 8,0,1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,38 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,54 (ddd, J = 11,3,7,8, 6,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 3H), 4,18 (s, 3H), 4,06 (d, J = 21,7 Hz, 4H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 11,5, 8,0 Hz, 1H), 3,17 - 2,60 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,60 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
785 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,22 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 4,48 - 4,25 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,10 (s, 5H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,18 - 2,61 (m, 3H), 2,42 - 1,54 (m, 6H),
786 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,39 (m, 5H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 4,10 (d, J = 3,5 Hz, 8H), 3,16 - 2,60 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,66 (s, 6H),
787 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 8,0,1,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,39 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6,1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31 (dtd, J = 9,6, 6,3,3,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 4,7 Hz, 5H), 4,10 (d, J = 3,4 Hz, 7H), 3,23 (dd, J = 12,7, 3,0 Hz, 1H), 3,09 - 2,64 (m, 3H), 2,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H),
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 898/964
893/908
Exemplo No. RMN
788 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (dd, J = 8,0,1,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,38 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,10 (d, J = 5,6 Hz, 7H), 4,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,11 - 2,60 (m, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,60 (s, 3H),
789 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (dt, J = 7,9,1,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,39 (m, 4H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,22 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,18 (s, 4H), 4,10 (d, J = 5,6 Hz, 9H), 4,04 (s, 1H), 3,86 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,14 - 2,62 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,60 (s, 3H),
790 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5,4,2 Hz, 2H), 7,44 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 7,6,1,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (p, J = 5,9,5,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,25 (m, 5H), 3,07 - 2,61 (m, 2H), 2,51 - 2,28 (m, 6H), 2,17-1,82 (m, 4H),
792 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (s, 1H), 7,56 - 7,29 (m, 5H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (dd, J = Ί,Ί, 1,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 2H), 4,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (dd, J = 7,4,5,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,27 - 3,12 (m, 4H), 3,07 - 2,56 (m, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 6H), 2,17-1,90 (m, 5H),
797 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 2H), 8,07 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,46 (dt, J = 19,9, 9,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 4H), 4,10 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,29 3,22 (m, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,58 (dd, J = 6,4,4,4 Hz, 4H), 2,46 - 2,33 (m, 2H), 2,05 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,32 - 1,26 (m, 1H),
798 RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,60 (dd, J = Ί,Ί, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,24 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 9,0 Hz, 6H), 4,06 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 2H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 31,1,13,1 Hz, 1H), 2,92-2,70 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,52-2,34 (m, 6H), 2,25 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,05-1,86 (m, 2H),
799 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 50,9 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 29,3 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 4,0 Hz, 5H), 3,88 (dt, J = 13,0, 8,1 Hz, 3H), 3,28 -2,96 (m, 5H), 2,96-2,65 (m, 4H), 2,25-2,13 (m, 5H), 1,88 1,74 (m, 2H),
800 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 3H), 7,45 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,23 (m, 3H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,10 (s, 5H), 2,87 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,19 (tq, J = 12,3, 6,5 Hz, 6H),
801 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 4H), 7,45 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,85 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,79 (d, J = 22,4 Hz, 3H),
802 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 9,03 (d, J = 21,4 Hz, 3H), 8,50 (s, 2H), 8,08 (s, 2H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,60 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 16,5 Hz, 3H), 6,54 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (s, 4H), 2,19 (d, J = 7,9 Hz, 4H),
803 RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,99 (d, J = 23,2 Hz, 2H), 7,72 (s, 4H), 7,30 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 6,50 (s, 3H), 5,51 (d, J = 52,9 Hz, 3H), 4,30 (s, 1H), 4,09 (d, J = 56,2 Hz, 4H), 2,92 (d, J = 40,3 Hz, 3H), 2,68 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,24-1,87 (m, 5H),
Atividade Biológica
Ensaio Bioquímico de Interação Proteína-Proteína PD-1/PD-L1 & CTLA/CD80:
[001309] Os compostos foram testados em ensaios de interação bioquímica proteína-proteína para determinar se podem bloquear especificamente a interação entre os domínios extracelulares de PD-1/PD-L1
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 899/964
894/908 ou CTLA/CD80. A ligação dos pares de proteínas é medida utilizando uma plataforma de Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA) com base em grânulo. A ligação de cada par de proteínas resulta na proximidade de grânulos doador e aceitador, o que leva a um aumento no sinal ALFA. O rompimento da interação proteína-proteína com um composto teste resulta em uma diminuição no sinal ALFA. Os ensaios são realizados em Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDTA 3,4 mM, Tween 20 a 0,005% e BSA a 0,01%. A concentração final de proteína nos ensaios foi de 0,3 nM (PD-L1 marcado com His), 2,5 nM (Fc-PD-1 biotinilado), 1 nM (CTLA4 marcado com His) e 1 nM (CD80 biotinilado). Depois de um ensaio de tempo de reação de 60 minutos a 25°C, a ligação foi medida com a adição de grânulos aceitadores de ensaio de ALFA de 20/mL (revestidos com anti-His) e grânulos dadores de ensaio de ALFA de 20/mL (revestidos com estreptavidina). Os valores de IC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas dose-resposta a uma equação de quatro parâmetros. Os dados representativos são mostrados abaixo na Tabela 1.
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 900/964
895/908
Tabela 1
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
3 0,2
4 0,1
5 0,1
6 0,1
7 0,1
9 0,5
11 0,4
12 11,1
13 2,2
14 2,1
15 1250
16 0,1
17 0,3
18 16,2
19 1,1
20 12,6
21 17
22 34,9
23 40,6
24 41,7
25 20,9
26 16,2
27 2,3
28 12,7
29 0,8
32 0,3
33 0,4
34 0,4
35 15,6
36 21,6
38 2,8
39 166,6
40 0,1
41 0,2
42 0,3
58 0,3
59 0,1
60 2,3
61 0,7
66 0,4
67 1
68 10,3
69 14,2
70 10,6
71 26,5
72 8
73 56,1
84 0,9
106 0,4
113 0,6
114 0,5
119 0,8
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa ICso-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
120 2
121 1,4
126 0,1
127 0,2
132 0,3
137 0,6
138 1
139 5,1
141 3,6
147 0,3
150 0,5
151 2,2
154 3,8
155 0,2
156 2,3
157 0,2
158 2
159 0,5
160 0,6
161 2,8
162 0,2
163 0,6
164 0,2
165 5,8
166 2
167 2,2
177 0,1
178 0,2
180 4,6
181 3,3
186 18,8
187 0,6
188 0,3
199 187,8
200 138,3
201 31,2
202 3,2
203 1
204 25,7
205 6,9
206 0,2
207 2
208 1,4
213 1,6
214 0,2
215 1,26
219 0,2
220 2
221 1,5
222 0,3
223 34,6
224 1,8
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
238 0,9
239 8,1
240 0,4
241 0,6
242 0,2
243 0,2
245 0,6
246 1
248 0,2
250 63,6
251 2
252 0,3
253 4,6
254 20,8
257 24
258 6,3
259 22,7
261 120
262 1,5
263 1,8
265 3,2
267 1,1
269 12,3
271 56
272 2,5
273 200,2
275 153,9
276 77,8
277 124,8
280 0,3
281 8,7
283 0,8
287 456,6100
289 0,075
290 0,068
291 0,175
292 0,509
293 0,226
294 9,237
295 0,312
296 0,064
297 0,187
298 0,051
299 0,761
300 0,673
301 0,109
302 0,348
303 0,166
304 0,064
305 0,158
306 1,972
307 0,536
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 901/964
896/908
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC50-1110110 PD-Ll-fcP- D1 (nM)
308 0,346
309 0,168
310 0,069
311 0,064
312 0,051
313 0,051
314 0,064
315 0,242
317 0,577
323 0,074
324 0,505
325 1,375
326 1,15
327 0,051
328 0,142
329 0,284
330 0,188
331 0,273
332 0,114
333 0,289
334 0,143
335 0,414
336 0,124
337 0,287
338 0,179
339 1,304
340 0,087
341 0,064
342 0,4
343 0,218
344 0,064
345 0,09
346 0,074
347 0,211
348 0,122
349 0,064
350 0,105
351 0,982
352 0,207
353 0,311
354 0,241
355 0,148
356 0,264
357 0,358
358 0,137
359 2,108
360 1,116
361 0,13
362 0,104
363 0,081
364 0,304
365 1,574
366 2,335
367 2,534
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa ICso-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
368 1,879
369 0,164
370 0,139
371 0,074
372 1,126
373 2,59
374 0,136
375 0,21
376 0,346
377 0,178
378 0,127
379 2,382
380 0,282
381 0,158
382 0,304
383 0,252
384 0,112
385 0,051
386 0,302
387 0,051
389 0,374
390 0,324
391 1,415
392 0,051
393 0,064
394 0,102
395 0,217
396 0,064
397 0,064
425 0,755
426 0,397
428 1,37
429 0,14
430 2,056
431 1,316
432 1,525
433 0,08
434 0,077
435 0,234
436 0,064
437 1,608
438 0,476
439 0,376
440 0,115
441 0,212
442 0,697
443 0,064
444 0,064
445 0,719
446 0,453
448 0,618
449 0,653
450 1,562
451 0,104
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
452 0,076
453 0,111
454 1,012
455 0,172
456 0,269
457 0,064
458 0,325
459 0,064
460 0,147
461 0,064
463 0,159
464 0,099
465 0,116
466 0,064
467 0,161
468 0,558
469 0,064
470 0,096
471 0,205
473 0,159
474 0,064
475 0,088
476 1,109
477 1,038
478 0,064
479 0,098
480 1,125
481 0,064
482 0,064
483 0,064
484 0,205
485 0,321
486 0,146
487 0,064
488 0,064
489 0,064
490 0,064
491 0,064
497 1,433
498 0,115
499 0,093
500 0,064
501 0,064
502 0,081
503 0,064
504 0,064
505 0,064
506 0,239
507 0,693
508 0,084
509 0,097
510 0,064
511 0,082
512 0,526
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 902/964
897/908
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
513 0,301
514 0,735
515 0,203
516 0,065
517 0,064
518 0,064
519 0,064
520 0,064
521 0,064
522 0,064
523 0,295
524 0,064
525 0,064
526 0,064
527 0,064
528 0,068
529 0,064
540 0,593
541 0,641
542 1,243
543 0,07
544 0,09
545 0,089
546 0,515
547 0,363
548 0,676
549 0,355
550 0,134
551 0,064
552 0,716
553 0,101
554 0,15
555 0,396
556 0,194
557 0,201
558 0,065
559 0,064
560 0,135
561 0,531
562 0,102
563 0,317
564 0,293
565 0,259
566 0,11
567 0,327
568 0,064
569 0,085
570 0,092
571 0,091
572 0,431
573 0,154
574 0,071
575 0,073
576 0,169
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
577 0,064
578 0,111
579 0,064
580 0,215
581 0,182
582 1,304
583 0,296
584 0,124
585 0,098
586 0,836
587 0,145
588 0,081
589 0,163
590 0,186
591 0,064
592 0,095
593 0,064
595 0,064
596 0,671
597 1,26
598 3,004
599 0,214
600 0,39
601 5,267
602 0,236
603 0,206
604 4,867
605 1,055
606 6,234
607 1,187
608 1,718
609 0,387
610 0,746
611 0,482
612 2,446
613 1,381
614 11,52
615 7,883
616 0,295
617 0,17
618 0,224
619 0,159
620 2,842
621 1,039
622 0,567
623 5,197
624 0,109
625 0,238
626 3,075
627 2,443
629 0,0640
630 0,0640
631 0,13
632 0,147
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa ICso-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
633 1,261
634 0,208
635 0,1
636 0,188
637 0,0640
638 0,0640
639 1,8540
640 1,0940
641 0,0640
642 2,3580
643 0,7340
644 1,9450
645 0,0640
646 6,2550
647 1,8850
648 0,0640
649 0,0640
650 0,2880
651 0,2970
652 0,1580
653 0,1700
654 0,0900
655 0,4040
656 0,2900
657 0,7950
658 0,2210
659 0,0640
660 0,0640
661 0,2560
662 0,1390
663 0,0640
664 2,6040
665 0,0640
666 0,0760
667 0,0640
668 0,0640
669 0,0640
670 1,7390
671 0,1590
672 0,0640
673 0,1540
674 0,0640
675 0,0640
676 0,0640
677 0,0630
678 0,1050
679 0,0580
681 8,9150
682 0,4210
683 0,1040
684 0,0640
685 0,5520
686 0,2820
687 0,6590
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 903/964
898/908
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
688 0,4120
689 0,0640
690 0,2800
691 2,3500
692 0,0510
693 0,5850
694 0,0510
695 0,0640
696 0,0990
697 0,0680
698 0,7040
699 0,1200
700 0,0640
701 0,8180
702 0,3160
703 0,0640
704 0,0640
705 0,0640
706 0,0640
707 0,0640
708 0,0640
709 0,0640
710 0,0640
711 0,0690
712 0,0640
713 0,0640
714 0,0640
715 0,0640
716 0,4030
717 0,5720
718 0,2420
719 0,0640
720 0,2620
721 0,0640
722 0,0640
723 0,0640
724 0,0640
725 0,0640
726 0,1250
727 0,0640
728 0,0640
729 0,9350
730 0,7400
731 0,0640
732 0,0740
733 0,2220
734 0,4630
735 0,3450
736 0,1530
737 0,0640
738 0,0640
739 0,0640
740 0,0640
741 0,0640
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa IC5o-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
742 0,0640
743 0,3120
744 0,0640
745 0,0640
746 0,0640
747 0,0640
748 0,0640
749 0,0640
750 0,0640
751 4,5080
752 0,7790
753 0,0640
754 0,0910
755 0,1550
756 1,1610
757 0,0640
758 0,0640
759 0,0640
760 0,0640
761 0,0640
762 0,0640
763 0,0640
764 0,0640
765 0,0640
766 0,0640
767 0,0640
768 0,0640
769 0,0640
770 0,4180
771 0,0640
772 0,5520
773 0,6380
774 1,3120
775 0,2760
776 8,3100
777 0,0640
778 0,1130
779 0,3530
780 0,0640
781 0,0640
782 0,0640
783 0,2590
784 0,0640
785 0,0640
786 0,0640
787 0,0660
788 0,0640
789 0,0640
790 0,8650
791 2,8370
792 0,5340
793 1,7450
794 1,7340
795 0,0640
Exemplo IC50 PD-L1- PD-1 Alfa ICso-mono PD-Ll-fcP- D1 (nM)
796 0,7620
797 0,0640
798 0,0640
799 0,3410
800 1,2940
801 9,6910
802 0,0840
803 0,0640
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 904/964
899/908 [001310] Os dados acima mostram que os compostos da presente descrição são geralmente eficazes no bloqueio da interação PD-1/PD-L1.
Ensaio de captura ECso-CHO/PD-Ll:
[001311] Os compostos foram testados em um ensaio de captura celular para determinar se podem bloquear especificamente a interação entre o domínio extracelular recombinante (ECD) de PD-1 e PD-L1 ligado a células nativas. A afinidade de ligação de células CHO estáveis que sobrexpressam PD-L1 com o seu ligante recombinante cognato revestido em placas foi medida contando o número de células “capturadas”. Placas revestidas com estreptavidina de alta capacidade foram incubadas com Fc-PD-1 biotilado por 2 horas em PBS. O ligando não ligado foi lavado. As células CHO-PD-L1 (recolocadas em suspensão em PBS pH 7,4, EDTA 0,5 mM e albumina de soro bovino a 2%) foram pré-incubadas por 1 h com composto, dispensadas em cada cavidade revestida com ECD PD-1 e depois incubadas por 75 min em temperatura ambiente. Para parar o ensaio de captura, adicionou-se cuidadosamente uma solução fixadora/corante (concentrações finais de glutaraldeído a 1,3% e Draq5 a 1,67 μΜ) às células e incubou-se por 2 horas em temperatura ambiente. As células não ligadas foram então lavadas e as células “capturadas” foram e enumeradas usando um sistema de microscopia de alto teor. Os valores de EC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas dose-resposta a uma equação de quatro parâmetros. Os dados representativos são mostrados abaixo na Tabela 2.
Tabela 2
Exemplo No. ECso-CHO/captura PD-L1
1 381,5
2 1274,4
4 15,6
5 38,1
6 63,8
7 56
8 79,7
9 101,5
10 185
11 169,8
13 456,7
16 6
Exemplo No. ECso-CHO/captura PD-L1
29 217,5
30 52,1
31 30,1
32 42,1
34 321,2
35 263,6
39 267,2
41 248,4
42 149,2
43 65,2
45 165,6
47 225,8
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 905/964
900/908
Exemplo No. ECío-CHO/captura PD-L1
48 297,5
49 123,5
54 232,8
55 314,6
61 199,9
68 279,2
74 175,7
76 83,2
78 187,4
90 218,6
91 195,8
92 25,9
93 44,4
94 228,2
106 110,2
109 7,5
110 6,5
111 45,7
112 34,4
113 148,5
114 140,3
116 134,2
117 158,2
118 169,4
121 176,2
122 191,6
123 137,3
124 146,8
126 179,6
127 68,6
129 220,7
130 123,4
131 231
132 194,2
133 129,1
134 111,9
135 221,4
143 296,3
145 63,6
146 184,3
147 116,9
148 131,8
149 275,4
Exemplo No. ECío-CHO/captura PD-L1
155 210,7
157 81,1
159 189,8
160 190,9
162 262,5
165 155,8
166 41,6
167 62,3
172 50,6
178 71,6
179 318,7
182 91,4
183 69,1
185 276,9
192 31,2
198 100,91
203 316,7
205 394
206 160,8
208 752
209 13,1
211 45,6
212 92,2
213 165,3
214 22,3
216 205,6
217 71,6
231 276,6
232 141,8
234 131,8
240 216,7
241 165,6
242 129,4
243 90,6
245 308,5
248 200,3
279 27,7
280 207,9
282 253,7
288 10,3
Os dados acima mostram que os compostos da presente descrição são geralmente eficazes na inibição ou bloqueio específico da interação entre o domínio extracelular recombinante (ECD) de PD-1 e a PD-L1 ligado a células nativas.
Ensaio Repórter NFAT PD-l/PD-Ll:
[001312] Os compostos foram testados em um ensaio repórter de cocultura funcional em que a atividade de NFAT mediada por TCR é inibida
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 906/964
901/908 pelo envolvimento de PD-1 com PD-L1. Bloquear a interação PD-1/PD-L1 prejudica o atenuação mediada por PD-1 da sinalização de TCR e aumenta significativamente a transcrição mediada por NFAT de luciferase. Células CHO expressando anticorpos anti-CD3 ligados à superfície e PD-L1 (células apresentadoras de antígenos artificiais, aAPC-PD-Ll) foram primeiramente semeadas durante a noite. Células Jurkat sobrexpressando PD-1 e expressando uma construção de luciferase sob controle NFAT são diluídas em meio de ensaio RPMI (RPMI 1640 com 2% de FBS), misturadas com compostos e semeadas imediatamente na monocamada de aAPC-PD-Ll. A co-cultura é então incubada por 6 horas a 37°C. A atividade da luciferase é avaliada adicionando o reagente ONE-Glo e medindo a luminescência com um leitor de placas. Os valores de EC50 são calculados a partir do ajuste das curvas dose-resposta a uma equação de quatro parâmetros (Tabela 3).
Ensaio bioquímico de interação proteína-proteína de dimerização PDL1/PD-L1:
[001313] Os compostos foram testados em ensaios de interação bioquímica proteína-proteína para determinar se eles podem dimerizar especificamente os domínios extracelulares de PD-L1. A dimerização das proteínas (PD-L1 marcada com His e PD-L1 marcada com FLAG) é medida utilizando uma plataforma homogênea de proximidade de intensidade luminescente amplificada (ALPHA) baseada em grânulos. A dimerização induzida por compostos de PD-L1 resulta na proximidade de grânulos doador e aceitador, o que leva a um aumento no sinal ALFA. Os ensaios são realizados em Hepes 25 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, EDTA 3,4 mM, Tween 20 a 0,005% e BSA a 0,01%. A concentração final de proteína nos ensaios foi de 0,5 nM (PD-L1 marcado com His) e 0,5 nM (PD-L1 marcado com FLAG). Após um ensaio, o tempo de reação de 2 horas a 25 mM, 20 pg/mL (concentração final de ensaio) foram adicionadas grânulos aceitadores de ensaio ALPHA (revestidos com anti-His) e incubados durante 60 minutos a
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 907/964
902/908
25°C. A ligação foi medida após uma incubação final de 60 minutos com grânulos dadores de ensaio ALPHA de concentração de ensaio final de 40 pg/mL (revestido com anti-FLAG). Os valores de AC50 foram calculados a partir do ajuste das curvas dose-resposta para uma equação de quatro parâmetros (Tabela 3).
Tabela 3
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
1 516
2 456
3 48
4 67,228 17
5 29
6 90,878 148
7 140,42 89
8 290
9 340
10 502
11 1100
12 653
13 4802
14 13076
15 5706
16 100,07 88
17 1607
18 50000
19 5136
20 1198
21 1372
22 2073
23 50000
24 1887
25 3763
26 18881
27 25293
28 663
29 244
30 369,04 50000
31 687
32 127
33 322
34 195
35 296
36 1070
37 894
38 2667
39 50000
40 176
41 188
42 123
43 10000 79
44 62
45 75
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
46 87
47 503
48 412
49 274
50 76
51 105
52 19786
53 722
54 997
55 1516
56 50000
57 351
58 822
59 1247
60 50000
61 6780
62 19476
63 50000
64 9781
65 3348
66 369,76 338
67 1317
68 553
69 1744
70 902
71 1030
72 2512
73 2618
74 10000 138
75 384
76 1056
77 50000
78 395
79 381
80 50000
81 50000
82 1706
83 1680
84 10003
85 9771
86 50000
87 50000
88 4146
89 670
90 10000 113
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 908/964
903/908
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
91 10000 523
92 170,13 63
93 145,16 127
94 210
95 639
96 912
97 28
98 70
99 157
100 482
101 1799
102 13240
103 14939
104 50000
105 50000
106 5271
107 35026
108 13867
109 112,6 662
110 194,34 354
111 129
112 183,78 286
113 193
114 186
115 50000
116 702
117 361,32 779
118 823
119 863
120 1302
121 74
122 79
123 198,44 75
124 10000 74
125 158
126 327
127 166,03 193
128 234
129 166,51 198
130 236,56 164
131 964
132 279,48 391
133 281,64 288
134 660
135 249,98 812
136 529
137 195,02 1453
138 392
139 23869
140 239
141 50000
142 235
143 395,15 217
144 205,78 201
145 362
146 334,48 2300
147 1202
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
148 124
149 668
150 50000
151 50000
152 594
153 329
154 50000
155 6487
156 34156
157 465
158 28121
159 538
160 139
161 310
162 236,19 160
163 343
164 500
165 352
166 139
167 10000 109
168 308
169 225
170 50000
171 7716
172 10000 139
173 50000
174 50000
175 808
176 2875
177 20608
178 10000 115
179 655
180 24816
181 30930
182 439
183 260,25 141
184 1390
185 195
186 1512
187 3201
188 1550
189 106
190 516
191 10000 60
192 267,46 197
193 132,45 99
194 1261
195 408
196 222,8 151
197 98
198 69
199 2151
200 893
201 1115
202 1919
203 696
204 927
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 909/964
904/908
Ex. AC50PDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
205 1431
206 672
207 1547
208 10575
209 70,478 73
210 83,051 114
211 81,193 304
212 229,64 306
213 255,38 182
214 187,53 172
215 413
216 514
217 589
218 680
219 558
220 177
221 274
222 856
223 50000
224 24920
225 422,99 145
226 775
227 615
228 844
229 1222
230 821
231 962
232 313,88 331
233 11557
234 444
235 50000
236 5030
237 50000
238 2124
239 1118
240 366,95 108
241 275
242 288
243 393
244 390
245 3436
246 1200
247 776
248 540
249 50000
250 7492
251 25882
252 333
253 304
254 689
255 50000
256 758
257 657
258 419
259 511
260 463
261 3168
Ex. AC50PDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
262 8621
263 36360
264 1293
265 7058
266 1381
267 8541
268 993
269 50000
270 50000
271 50000
272 37700
273 50000
274 1203
275 10367
276 2049
277 50000
278 50000
279 109,03 260
280 592
281 488
282 326,84 463
283 20893
284 1462
285 9688
286 232
287 958
288 57
289 10000 70
290 25,132 311
291 27,528 46
292 230,22 615
293 125,16 73
294 547,21 714
295 67,628 279
296 108,27 844
297 187,45 266
298 21
299 161,64 326
300 222,67 3720
301 95,867 1023
302 76,204 283
303 101,04 289
304 16,481 79
305 150,01 1765
306 291,81 547
307 598,97 702
308 203,4 373
309 102,96 240
310 120,6 215
311 75,526 104
312 143,95 97
313 91,301 152
314 188
315 1248
317 1179,2 1099
323 67,101 168
324 1023,6 894
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 910/964
905/908
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
325 633,12 2575
326 1211,6 439
327 114
328 241 146
329 289,72 466
330 209,33 1638
331 500,24 232
332 18,738 47
333 202,79 481
335 230,8 437
336 108,74 398
337 1924
338 140,24 1058
339 2216
340 27,769 217
341 38,336 284
342 118,42 447
343 81,128 158
344 55 475
345 228,95 552
346 181,34 214
347 124,8 142
348 80,408 381
349 62,843 320
350 252,44 527
351 168,24 235
352 56,314 105
353 214,6 153
354 341,99 1882
355 712
356 237,38 733
357 10000 202
358 100,37 2090
359 540,45 216
360 223,56 520
361 137,79 314
362 108,06 221
363 170,84 168
364 98,276 353
365 174,12 408
366 2842
367 227,46 376
368 274,21 118
369 57,569 107
370 81,369 577
371 78,017 210
372 425,11 860
373 168 339
374 164,76 788
375 173,05 389
376 770
377 231,43 262
378 191
379 153,36 415
380 184,26 652
381 143,98 219
382 334,26 1232
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
383 157,24 467
384 153,77 154
385 84
386 868
387 362
388 10000 225
389 119,85 306
390 97,456 120
391 242,51 305
392 232,4 351
393 84,033 118
394 130,25 435
395 89,645 151
396 37,94 105
397 709
398 728,01 1096
399 288,86 319
425 225,89 544
426 408,29 634
428 525,26 282
429 240,33 680
430 290,48 268
431 249,39 275
432 538,83 289
433 166,99 290
434 105,68 332
435 86,182 316
436 77,818 544
437 476,69 476
438 168,29 222
439 153,58 270
440 112,89 251
441 301,38 260
442 327,98 930
443 154,06 276
444 133,01 296
445 265,84 1493
446 457,95 315
448 902,63 1005
449 1493,4 2566
450 110,23 277
451 105,3 472
452 144,49 253
453 325,73 895
454 942,69 953
455 686,13 1544
456 182,03 1230
457 49,346 1557
458 138,59 429
459 89,904 1201
460 302,01 112
461 127,63 47
463 71,305 123
464 87,623 152
465 84,765 193
466 44,128 93
467 111,22 197
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 911/964
906/908
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
468 131,28 183
469 73,532 125
470 126,83 217
471 79,996 144
472 51
473 76,813 86
474 137,4 59
475 134,26 117
476 149,11 196
477 359,77 179
478 267,83 48
479 347,71 45
480 113,77 147
481 92,888 155
482 25,491 47
483 40,947 69
484 107,98 138
485 61,295 200
486 112
487 25,228 16
488 25,557 26
489 18,276 18
490 14,082 19
491 19,794 21
497 302,1 182
498 84,694 111
499 86,519 59
500 50,08 97
501 35,261 60
502 85,226 100
503 42,089 81
504 47,85 68
505 54,984 80
506 172,49 204
507 262,46 210
508 77,969 156
509 128,55 89
510 232,49 147
511 36,86 197
512 255,17 131
513 89,301 47
514 358,78 156
515 95
516 104,22 92
517 91,652 154
518 96,106 159
519 102,68 125
520 57,454 97
521 124,63 106
522 74,343 195
523 10000 129
524 67,668 39
525 34,846 27
526 73,609 110
527 69,901 46
528 63,33 89
529 56,181 165
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
540 126,03 103
541 70,351 93
542 135,98 197
543 49,676 187
544 17,344 109
545 24,445 145
546 39,174 109
547 20,054 51
548 74,563 197
549 54,558 177
550 47,657 163
551 12,434 100
552 74,724 152
553 17,727 70
554 39,501 148
555 23,089 84
556 37,72 86
557 137,33 135
558 33,558 51
559 18,667 53
560 77,784 163
561 193,04 146
562 126,34 162
563
564 80
565 73,433 112
566 39,38 86
567 68,718 85
568 44,311 65
569 128,37 74
570 56,457 115
571 155,58 126
572 452,86 129
573 215,25 120
574 55,956 72
575 40,589 34
576 24,313 32
577 9,732 16
578 37,182 135
579 34,754 191
580 231,43 200
581 60,308 158
582 346,58 147
583 38,272 180
584 38,566 149
585 182
586 181
587 324,37 45
588 206,48 50
589 164,01 89
590 134,21 140
591 22,717 20
592 107,3 172
593 124,18 113
595 77,049 65
596 415,02 169
597 310,22 231
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 912/964
907/908
Ex. AC50PDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
598 480,36 1836
599 7925,6 50000
600 261,4 240
601 1125,1 748
602 124,08 242
603 235,05 158
604 934,65 552
605 351,78 130
606 557,85 50000
607 296,48 1732
608 214,46 50000
609 143,28 541
610 104,78 50000
611 408,3 223
612 728,92 50000
613 157,64 484
614 10000 50000
615 10000 50000
616 155,9 50000
617 264,72 50000
618 389,37 50000
619 118,12 187
620 10000 50000
621 10000 50000
622 10000 50000
623 10000 50000
624 20,923 50000
625 98,154 50000
626 10000 50000
627 480,39 50000
629 10000 251
630 10000 165
631 440,7 50000
632 313,61 2985
633 2841,4 2275
634 96,94 495
635 340,05 50000
636 83,554 180
637 20,779 90
638 23,809 429
639 942
640 50000
641 34,707 60
642 67,167 194
643 39,001 89
644 135,96 82
645 30,693 30
646 73,171 145
647 211,12 234
648 60,881 57
649 38,806 29
650 8,201 39
651 29,501 41
652 140,25 59
653 105,23 93
654 10,897 27
655 25,985 28
Ex. AC50PDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
656 37,666 24
657 156,4 197
658 78,516 51
659 22,096 51
660 15,245 107
661 125,67 159
662 14,486 83
663 6,56 118
664 10000 50000
665 16,491 150
666 22,851 418
667 17,028 1893
668 16,485 886
669 17,179 637
670 74,789 50000
671 10000 235
672 24,53 435
673 398,99 583
674 11,32 44
675 95
676 62
677 180,38 145
678 253,53 264
679 100,56 64
681 50000
682 193,69 243
683 115,93 98
684 41,209 36
685 1822,3 625
686 136,97 46
687 3096,1 605
688 140,78 50000
689 114,12 139
690 80,795 287
691 193,17 443
692 198
693 120
694 96
695 21,64 26
696 16,885 12
697 51,001 50
698 111,18 152
699 24,684 136
700 22,122 43
701 332,27 3053
702 332,32 1311
703 24,212 11
704 66,777 11
705 60,582 20
706 42,831 14
707 39,298 31
708 38,593 34
709 49,36 21
710 54,611 22
711 102,77 69
712 32,999 12
713 69,421 25
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 913/964
908/908
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
714 66,315 26
715 7,886 35
716 15,094 343
717 16,161 484
718 70,434 704
719 32,67 110
720 94,892 558
721 18,996 14
722 16,05 47
723 35,134 41
724 21,158 120
725 14,262 88
726 81,94 76
727 15,841 27
728 14,976 25
729 48,994 652
730 40,706 100
731 15,975 26
732 2,694 14
733 129,31 120
734 45,993 36
735 104,09 95
736 18,388 22
737 8,231 80
738 8,059 72
739 3,815 10
740 53,577 288
741 3,104 12
742 42,007 32
743 82,234 50
744 9,532 44
745 19,203 113
746 103,63 143
747 5,356 10
748 10,056 24
749 16,809 77
750 72,114 222
751 181,6 355
752 82,454 471
753 35
754 434
755 39,227 139
756 6586
757 17,559 15
758 36,654 29
759 18,894 16
760 44,242 63
761 13,202 10
762 13,558 18
763 11,335 10
764 31,93 23
765 13,146 11
766 19,366 21
767 75,724 57
768 47,439 33
769 28,129 25
770 700,16 856
Ex. ACsoPDL1 DímeroAlfa lnM ECso NFAT Luciferase
771 45,017 130
772 19,477 50000
773 10000 2100
774 2726,7 463
775 68,021 84
776 10000 1443
777 45,788 179
778 258,91 212
779 112,82 68
780 14,393 50
781 23,265 34
782 23,072 38
783 823,38 2987
784 28,933 182
785 16,139 66
786 12,246 86
787 35,352 58
788 11,785 39
789 17,884 58
790 75,688 84
791 205,9 175
792 22,685 40
793 186,83 1813
794 94,243 794
795 9,646 41
796 227,82 151
797 41,412 30
798 22,717 20
799 150,12 167
800 536,96 246
801 10000 50000
802 55,521 177
803 11,741 49
Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 914/964
1/49

Claims (73)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (VIII):
    em que:
    cada um de X4 e X5 é independentemente N, CH ou CZ3;
    cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8 ou -alquilCi6CÍcloalquilaC3-8; e em que cada alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
    cada w é independentemente 0, 1 ou 2;
    cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OcianoalquilaCi_6, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 915/964
  2. 2/49 nitrogênio para formar um N-óxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCifiNR^2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilC|-6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)OR1, -SalquilCi1 O L1—V-L2 ΧΓ) 6NR R2, -alquilCi-6ORa ou XX;
    em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
    em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    O anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi-6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
    cada t é independentemente 0,1 ou 2;
    cada um RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi6NR'R2, -OalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-6OC|-6alquilNR'R2, -NRaalquilCi
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 916/964
  3. 3/49 6NR'R2, -alquilC|-6N+R'R2R3, -SalquilCi-6NR'R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, (CHzXSOzNR^2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi-6NR1R2, NR^OzalquilCi-eNR^2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), ou em que:
    V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
    C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR' ou NRaSO2;
    L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2, C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR' ou NRaSO2;
    O anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
    p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    u é 0,1, 2, 3 ou 4;
    z é 0, 1, 2 ou 3; e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    desde que pelo um de V2, L3, anel B e T contém um átomo de nitrogênio;
    cada R1 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-8, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 917/964
  4. 4/49
    -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilCi6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi -6CÍcloalquilaC3-g;
    em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCiôORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilaCi3cicloalquil C3-s, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi-6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e alquilCi-6NRaC(O)Rb;
    cada R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi-6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, alquilCi-3cicloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi-6C(O)NRaRb, SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
    ou R1 e R2 se combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) adicional(ais) independentemente selecionado(s)de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 918/964
  5. 5/49
  6. 6, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi-óORa, -haloalquilaCi-6, alquilCi-3CÍcloalquilaC3-g, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi-6SO2NRaRb;
    cada R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-earila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    cada R4 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-earila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    cada Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    cada Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou Ra e Rb podem se combinar para formar um anel consistindo em 3-8 átomos do anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORf, -CN, halo, -alquilCi-6ORf, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, alquilCi-6C(O)Rf, -C(O)ORf, -alquilCi-6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,-6NRfRg, C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf, -SO2NRfRg, alquilC,-6SO2NR'Rg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
    cada Rc é independentemente selecionado de H, OH, alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCiPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 919/964
    6/49 óheterociclila;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-Cg, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    cada Re é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-s, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-s, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-s, -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf e alquilCi-6SO2NRfRg;
    cada Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-s, arila, heteroarila, heterociclila,
    -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-óarila, -alquilCiôheteroarila e -alquilCi-eheterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-s, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero do mesmo.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VHIa):
    (VHIa).
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIIb):
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 920/964
  7. 7/49 (VlIIb).
    4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VIIIc):
    (VIIIc).
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIId):
    (VlIId).
    6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VHIe):
    (VHIe) em que:
    cada um de X4 e X5 é independentemente N, CH ou CZ3;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 921/964
  8. 8/49 cada Z1 é independentemente halo, -ORa, -CN ou -alquilaCi-6;
    cada w é independentemente 0, 1 ou 2;
    cada Z3 é independentemente halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, alquinilaC2-6, -OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN; e em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, C(O)Ra, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi.6, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e ainda em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um Nóxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilC|-6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)OR1,
    1 o L1—V-L2--fÃC
    -SalquilCi-eNR R2, -alquilCi-óORa ou ;
    em que: L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
    em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-8;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 922/964
  9. 9/49 anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi-6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-g e alquilCi-6CÍcloalquilaC3-g; e em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com -ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-g;
    cada t é independentemente 0,1 ou 2;
    cada R1 é independentemente selecionado de H, -Ci-g alquila, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilCi6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi -6CÍcloalquilaC3-g;
    em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCiôORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -alquilCi-6NRaRb, C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi-6C(O)NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb e -alquilCi-6NRaC(O)Rb;
    cada R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 923/964
  10. 10/49
    -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi-6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg-g, alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, alquilCi-6C(O)NRaRb, SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
    ou R1 e R2 combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) adicional(ais) independentemente selecionado(s) de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-g, -alquenilaC2-6, -alquinilaC26, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi-óORa, -haloalquilaCi-6, alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi-6SO2NRaRb;
    cada R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-óarila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    cada R4 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-óarila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    cada Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 924/964
  11. 11/49 alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    cada Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou Ra e Rb podem se combinar para formar um anel consistindo em 3-8 átomos do anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORf, -CN, halo, alquilCi-6ORf, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, alquilCi-6C(O)Rf, -C(O)ORf, -alquilCi-6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,-6NRfRg, C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf, -SO2NRfRg, alquilC,-6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
    cada Rc é independentemente selecionado de H, OH, alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCiôheterociclila;
    cada Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaCs-Cs, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    cada Re é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf e alquilCi-6SO2NRfRg;
    cada Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila; e cada Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 925/964
  12. 12/49 cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros, solvato ou tautômero do mesmo.
    7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIIf):
    (VlIIf).
    8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIIg):
    (VlIIg).
    9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIIh):
    (VlIIh).
    10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 926/964
  13. 13/49 pelo fato de que o composto é representado por um composto de fórmula (VlIIi):
    (VlIIi).
    11. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que cada Z1 é independentemente halo.
    12. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que cada Z3 é independentemente halo ou alcoxiCi-6.
    13. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que cada Z1 é independentemente cloro.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que cada Z3 é independentemente cloro ou metoxi.
  15. 15. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):
    RW-QW-LW-^W-^-LE-QE-RE (I) em que:
    cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, haloalquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi-6, OhaloalquilaCi-6, -cicloalquilaCg-g e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-g;
    em que cada grupo de alquila, alquenila, alquinila e
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 927/964
    14/49 cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo e ciano;
    cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -(CR3R4)mS(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)(CR3R4)m-, (CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m-, -(CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-, ou |—<cr3r4) (CR3 R4)e5-|.
    em que cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
    cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, oxo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-g, alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
    em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-g, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3,
    -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-6CN, C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e -cicloalquilaC3-8; e em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 928/964
    15/49 em que
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCifiNR^2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)NR1R2, -OalquilC|-6C(O)OR', -SalquilCi 6NR' R2, L1— V-L2 alquilCi-óORa ou em que
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
    em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-g;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    o anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -OhaloalquilaCi-6, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-eCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-g e alquilCi-6CÍcloalquilaC3-g;
    em que cada alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb e cicloalquilaC3-g;
    cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi6NR'R2, -OalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-6OC|-6alquilNR'R2, -NRaalquilCi6NR'R2, -alquilC|-6N+R'R2R3, -SalquilCi-6NR'R2, -C(O)NR'R2, -SO2Ra, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 929/964
  16. 16/49 (CH2)uSO2NR1R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilCi-6NR1R2, NRaSO2alquilC|-6NR'R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)uN+R'R2O , (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)UNRCP(O)(ORC)2, -(CH2)uNRc(CH2)uP(O)(ORc)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd); -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd),
    -V2-(CRcRd)p-L3-A>-(T)z
    -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa) ou O ;
    em que:
    V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
    C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
    L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO, SO2,
    C(O)NRa, NRaC(O), SO2NR'R2 ou NRaSO2;
    O anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR'R2, (CH2)qNRaC(O)Re, (CH2)qORa ou (CH2)qC(O)Re;
    p é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    q é independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
    u é 0,1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1, 2 ou 3;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionado(s) de NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi-6NRaRb, -alquilCióOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    desde que pelo um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio;
    R1 é independentemente selecionado de H, -Ci-8 alquila, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila,
    -alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilCiPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 930/964
  17. 17 /49 6C(O)ORa, -alquenilC2-6C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Ra e alquilCi -6CÍcloalquilaC3-8;
    em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCiôORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb,
    -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi-6NRaC(O)Rb;
    R2 é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, -cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6ORa, -alquilCi-6C(O)ORa e -alquenilC2-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, alquilaCi-6, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
    ou R1 e R2 combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) adicional(ais) independentemente selecionado(s)de oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2-6, -alquinilaC26, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi-óORa, -haloalquilaCi-6, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 931/964
  18. 18/49 alquilCi-30ÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi-6SO2NRaRb;
    R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-earila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    R4 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-earila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa ou alquenilC2-6C(O)ORa;
    Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou Ra e Rb podem se combinar para formar um anel consistindo em 3-8 átomos do anel que são C, N, O ou S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORf, -CN, halo, alquilCi-6ORf, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Rf, alquilCi-6C(O)Rf, -C(O)ORf, -alquilCi-6C(O)ORf, -NRfRg, -alquilC,-6NRfRg, C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -SO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf, -SO2NRfRg, alquilC,-6SO2NRfRg, -C(O)NRfSO2Rg e -NRfC(O)Rg;
    Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 932/964
  19. 19/49 cicloalquilaC3-Cg, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    Re é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi6NR'Rg, -C(O)NRfRg, -alquilCi-6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf e alquilCi-6SO2NRfRg;
    Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila; e
    Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-earila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
    16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de Ari; e Arw é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -alquilaCi-6, haloalquilaCi-6, OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi-6 e -cicloalquilaC3-8;
    em que cada grupo alquila e cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de NO2, N3, -ORa, halo e ciano;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 933/964
  20. 20/49 pelo fato de que:
    cada um de Ari; e Arw é independentemente um arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, ORa, -CN, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6 e -OalquilaCi-6;
    em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, halo ou ciano;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que:
    Arw é o mesmo que Ari; e é selecionado de fenila, piridinila, indanila e indolinila, em que cada fenila, piridinila, indanila e indolinila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, CN, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, -alquilCi-6ORa, -haloalquilaCi-6 e -cianoalquilaCi-6.
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    19. Composto de acordo com a reivindicação 15-17, caracterizado pelo fato de que cada m de Ari; e Arw é fenila substituído com um grupo metila.
    20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que:
    Arw é fenila e Ari; é fenila, em que cada um é opcionalmente substituído com halo.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de Ari; e Arw é indanila.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 18, caracterizado pelo fato de que Arw é indolinila e Ari; é indolinila,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 934/964
    21/49 cada um é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de metila, etila, metoxi, cloro e CF3.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que Ari; é fenila e Arw é fenila, cada um é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de metila, etila, metoxi, cloro e CF3.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que ArE é o mesmo que Arw, em que cada é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de metila, cloro, bromo, CN, OCF3, CF3 CH2CF3 e etila.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que ArE é diferente de Arw, em que cada é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de metila, cloro, bromo, CN, OCF3, CF3 CH2CF3 e etila.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, -(CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, (CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, alquenilenoC2-6, alquinilenoC2-6, cada m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 18, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, - (CR3R4)m-, -(CR3R4)mO(CR3R4)m-, -C(O)-, em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
    R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 935/964
    22/49
    OCH2CH3; e
    R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 18, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de LE e Lwé independentemente O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(CR3R4)mNR3(CR3R4)m-, -C(O)-, -(CR3R4)mC(O)NR3(CR3R4)m- ou (CR3R4)mNR3C(O)(CR3R4)m-, em que cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada um de R3 e R4 é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 18, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de LE e Lw é independentemente -(CR3R4)m-, O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO ou -C(O)-:
    em que cada m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada um de R3 e R4 é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 18, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de LE e Lw é independentemente -CH2-, -OCH2, CH2O- ou -C(O);
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  31. 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 936/964
    23/ 49 heterociclila;
    em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, oxo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR'R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, C(O)NRaSO2NRaRb, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, cicloalquilaC3-g, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila e RN;
    em que o grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquilaC3-s, arila, heteroarila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-s;
    em que o grupo heteroarila ou heterocíclico pode ser oxidado em um átomo de nitrogênio para formar um N-óxido ou oxidado em um átomo de enxofre para formar um sulfóxido ou sulfona;
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCifiNR^2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2,
    1 O L1—V-L2 YÃY
    -NRaalquilC|-6NR R2, -alquilCi-óORa ou Vz;
    em que
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6 e alquenilaC2-6; e anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que o grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 ou 2
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 937/964
    24/49 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8; halo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6 e -cicloalquilaC3-8;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com RN; e
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilC|-6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)OR1,
    L1— V-L2
    -SalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-óORa ou em que
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa ou S;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6 e alquenilaC2-6; e anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que o cicloalquila, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -ΝΟ2, -Ν3, -ORa, halo, ciano, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 938/964
    25/49 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, tiazolila, imidazolila ou tienila;
    em que cada fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, tiazolila, imidazolila ou tienila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, cicloalquilaC3-g e -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, tiazolila, imidazolila ou tienila;
    em que cada fenila, piridina, indanila, naftila, indolila, indolinila, benzotiazolila, indazolila, benzimidazolila, tiazolila, imidazolila ou tienila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi-6CÍcloalquilaC3-8 e RN; e
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCi6NR'R2, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilC|-6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)OR1,
    1 O L1—V-L2 fP)
    -SalquilCi-eNR R2, -alquilCi-óORa ou 77;
    em que
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 939/964
    26/49
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6, alquinilaC2-6;
    em que o grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou cicloalquilaC3-g; e anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, CN, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-6CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  35. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente fenila, piridina, indazolila, tiazolila ou indolinila;
    em que cada fenila, piridina, indazolila, tiazolila ou indolinila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, -ORa, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra,
    -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, -alquinilaC2-6, cicloalquilaC3-g e RN; e
    RN é independentemente -alquilCi-ôNR'R2, -OalquilCifiNRA, -alquilCi-óOalquilCi-óNR^2, -NRaalquilCi-6NR1R2, -alquilCi6C(O)NR'R2, -OalquilC|-6C(O)NR'R2, -OalquilCi-6C(O)OR1,
    L1— V-L2
    -SalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-óORa ou em que
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 940/964
    27 /49
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6 ou alquinilaC2-6;
    em que cada grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb, or-cicloalquilaC3-g; e anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que o grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupos selecionado(s) de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, CN, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-fiCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb e cicloalquilaC3-8;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  36. 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 30, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de OH, halo, CN, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6 -OalquilaCi-6, -OhaloalquilaCi-6, SO2alquilaCi-6,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 941/964
    28/49 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  37. 37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que
    RE e Rw são independentemente selecionados de -NR'R2, alquilC|-6NR'R2, -OalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-6OC|-6alquilNR'R2, NRaalquilC|-6NR'R2, -alquilC|-6N+R'R2R3, -SalquilC|-6NR'R2, -C(O)NR1R2, -SO2Ra, -(CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilC|-6NR'R2, -NRaSO2alquilCi-6NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb, -(CH2)UN+R1R2O-, (CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO, -(CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], (CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd);
    (CH2)uOP(O)(ORc)(ORd) e -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa); e
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 942/964
    29/49 haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 se combinam para formar a heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    R3 é independentemente H, -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-6arila;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-g e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaCs-Cs e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    u é 0, 1, 2 ou 3;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  38. 38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que
    RE e Rw são independentemente selecionados de -C(O)NR1R2,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 943/964
    30/49
    -SO2Ra, -(CH2)uSO2NR'R2, -(CH2)uNRaSO2NRaRb, -SO2NRaalquilC|-6NR'R2, -NRaSO2alquilCi-6NR1R2 e -(CH2)uC(O)NRaSO2NRaRb; e
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 se combinam para formar heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6; e u é 0, 1, 2 ou 3;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  39. 39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 944/964
    31/49
    RE e Rw são independentemente selecionados de (CH2)uN+R'R2O , -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO, (CH2)uPO[NRaRb][NRcRd], -(CH2)UNRCP(O)(ORC)2, (CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd);
    -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd) e -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa);
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 se combinam para forma um heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 945/964
    32/49 cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaCs-Cs e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8; e u é 0, 1, 2 ou 3;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  40. 40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi(,ΝΗ'Η2, -OalquilC|-6NR'R2, -alquilC|-6OC|-6alquilNR'R2,
    -NRaalquilCi-6NR1R2 ou em que
    V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; anel B é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
    p é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
    q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e z é 0, 1, 2 ou 3;
    e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    desde que pelo um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio;
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi-6C(O)ORa;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 946/964
    33/49 em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3cicloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-8;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-C8;
    Re é selecionado de H, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -OcicloalquilaC3-8, -Oarila, Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi-3cicloalquilaC3-8, -alquilCi^arila, alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi-fiNRfRg, -C(O)NRfRg, -alquilCiPetição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 947/964
    34/49 6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilC,-6SO2Rf e -alquilC,-6SO2NRfRg;
    Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaCg-g; e
    Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-8;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  41. 41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de RE e Rw é em que
    V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    Rc é independentemente selecionado de H, OH, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-8;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaCs-Cs;
    L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    T é independentemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re ou (CH2)qC(O)Re;
    Re é selecionado de H, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -OcicloalquilaC3-8, -Oarila, Oheteroarila, -Oheterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-6arila, alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi-fiNRfRg, -C(O)NRfRg, alquilCi6C(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf e -alquilC,-6SO2NRfRg;
    Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-8;
    Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6 e cicloalquilaC3-8;
    p é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 948/964
    35/49 q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e z é 0, 1, 2 ou 3;
    e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila de RE ou Rw é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaCg-g e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-g;
    desde que pelo um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  42. 42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de RE e Rw é independentemente -NR'R2, -alquilCi(,ΝΒ'Β2 ou -OalquilC|-6NR'R2;
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa ou -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 949/964
    36 / 49 ou R1 e R2 se combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6; e
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  43. 43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de RE e Rw é -alquilCi-eOalquilCi-eNR1 R2;
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb; ou
    R1 e R2 se combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 950/964
    37/49 enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6; e
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  44. 44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de RE e Rw é -OalquilCi-óNR^2;
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 combinam para formar o heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 951/964
    38/49 alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6; e
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  45. 45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que cada um de RE e Rw é -NRjR2;
    R1 é selecionado de H, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionado de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-3, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e alquilCi-6C(O)NRaRb;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-6, heterociclila, -alquilC2-6-ORa e -alquilCi-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, cicloalquila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, -alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, haloalquilaCi-3, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -C(O)NRaRb e -alquilCi6C(O)NRaRb;
    ou R1 e R2 combinam para formar grupo heterociclila opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb e C(O)NRaRb;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 952/964
    39/49
    Ra é independentemente H ou -alquilaCi-6; e
    Rb é independentemente H ou -alquilaCi-6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  46. 46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que cada um dos grupos de RE e Rw é independentemente:
    V hn^^co2h ην^οο2η hn^c°2H HN^ CO2H HN^C°2H wvmLwmw· 9 9 Μ»!»». 9 HN^CC^H hn''’^^',/co2h Γ/-0Ο2Η HIA HN^ '/^CO2H HN /OH ,,χ' Ao2h 9 9 ™L 9
  47. 47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 36, caracterizado pelo fato de que cada um de RE e Rw é independentemente selecionado de:
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 953/964
    40/49
    V^WANH2
  48. 48. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que:
    cada um de Ari; e Arw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, ORa, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6 e -cicloalquilaC3-8;
    cada um de LE e Lw é independentemente uma ligação, -O-, (CR3R4)m-, -O(CR3R4)m, -(CR3R4)mO, -(CR3R4)mNR3-, -NR3(CR3R4)m- ou C(O)-;
    m é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e cada um de QE e Qw é independentemente arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupo(s) independentemente selecionado(s) de halo, ORa, -N3, -NO2, -CN, -NRaRb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -alquilaCi-6, -OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8 e RN;
    em que
    L1 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    V é independentemente selecionado de uma ligação, alquilaCi6, alquenilaC2-6 e alquinilaC2-6;
    em que cada grupo alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente independentemente substituído com ORa, halo, ciano, -NRaRb ou -cicloalquilaC3-8;
    L2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 954/964
    41/49 anel A é independentemente cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    em que cada cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente independentemente substituído com 1 a 2 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, C(O)Ra, -C(O)ORa, -OalquilCi-fiCN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, cicloalquilaC3-8 e alquilCi
    6CÍcloalquilaC3-8;
    cada um de RE e Rw é independentemente -NR1 R2, -alquilCi(,ΝΗ'Η2, -OalquilC|-6NR'R2, -alquilCi-6OC|-6alquilNR'R2, -NRaalquilCi6NR'R2, -C(O)NR'R2, -(CH2)uSO2NR'R2, -SO2NRaalquilC|-6NR'R2,
    -NRaSO2alquilCi-6NR1R2 ou
    - V2-(CRcRd)p-L (T)z em que
    V2 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2
    L3 é independentemente uma ligação, O, NRa, S, SO ou SO2; anel B é cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila;
    T é (CH2)qNR' R2 ou (CH2)qC(O)Re;
    p é 0, 1, 2 ou 3;
    q é 0, 1, 2 ou 3;
    z é 0, 1, 2 ou 3;
    e em que o alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionado(s) do grupo consistindo em NRaRb, halo, ciano, oxo, ORa, -alquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi6NRaRb, -alquilCi-óOH, -cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    desde que pelo um de V2, L3, anel B e T contenha um átomo de nitrogênio;
    R1 é selecionado de H, -alquilCi-earila, heterociclila, -alquilCi
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 955/964
    42/49 óheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilCi-6C(O)ORa, -alquenilC2ôC(O)ORa e alquilCi-óOicloalquilaCg-g;
    em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 2 grupos independentemente selecionado de-ORa, oxo, -CN, halo, alquilaCi-6, alquilCi-6ORa, -cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi6C(O)ORa, -NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, SO2Ra, -alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, C(O)NRaSO2Rb, -alquilCi-6C(O)NRaSO2Rb, -NRaC(O)Rb e -alquilCi6NRaC(O)Rb ;
    R2 é selecionado de -alquilaCi-6, -alquenilaC2-6, cicloalquilaC3-6, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-earila, -alquilCiôheteroarila, -alquilCi-eheterociclila, -alquilC2-6-ORa, -alquilCi-6C(O)ORa e alquenilC2-6C(O)ORa;
    em que cada alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de -ORa, -CN, halo, -alquilCi-6ORa, cianoalquilaCi-6, -haloalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC38, -C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)Ra, -C(O)ORa, -alquilCi-6C(O)ORa, -NRaRb, alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, -alquilCi6SO2Ra, -SO2NRaRb, -alquilCi-6SO2NRaRb, -C(O)NRaSO2Rb e -NRaC(O)Rb;
    ou R1 e R2 se combinam para formar o heterociclila opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomo(s) adicional(ais) independentemente selecionado(s) de oxigênio, enxofre ou nitrogênio e opcionalmente substituído com 1 a 3 grupo(s) independentemente selecionado(s) de, -alquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, -alquenilaC2-6, -alquinilaC26, -ORa, -C(O)ORa, -cianoalquilaCi-6, -alquilCi-óORa, -haloalquilaCi-6, alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, -C(O)Ra, alquilCi-6C(O)Ra, -alquilCi-6C(O)ORa,
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 956/964
    43/49
    NRaRb, -alquilCi-6NRaRb, -C(O)NRaRb, -alquilCi-6C(O)NRaRb, -SO2Ra, alquilCi-6SO2Ra, -SO2NRaRb e alquilCi-6SO2NRaRb;
    R3 é independentemente H, halo, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
    R4 é independentemente H, halo, -alquilaCi-6, -OH, -OCH3 ou -OCH2CH3;
    Ra é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-g, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    Rb é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    Rc é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8 e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    Rd é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaCs-Cs e -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8;
    ou em que quaisquer dois Rc, quaisquer dois Rd ou quaisquer Rc e Rd opcionalmente se combinem para formar um anel cicloalquila de 3-6 membros;
    Re é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, OalquilaCi-6, -cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, OcicloalquilaC3-8, -Oarila, -Oheteroarila, -Oheterociclila,-alquilCi3CÍcloalquilaC3-8, -alquilCi-6arila, -alquilCi-eheteroarila, -NRfRg, -alquilCi6NRfRg, alquilCi-fiC(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -alquilCi-6SO2Rf e -alquilCi6SO2NRfRg;
    Rf é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila; e
    Rg é independentemente selecionado de H, -alquilaCi-6, cicloalquilaC3-8, arila, heteroarila, heterociclila, -alquilCi-3CÍcloalquilaC3-8, alquilCi-óarila, -alquilCi-eheteroarila e -alquilCi-eheterociclila;
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 957/964
    44/49 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  49. 49. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  50. 50. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    OH O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  51. 51. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    OH O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  52. 52. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 958/964
    45/49
  53. 53. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  54. 54. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  55. 55. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  56. 56. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 959/964
    46/49
  57. 57. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  58. 58. Composto, caracterizado pelo fato de ser:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  59. 59. Método para inibir PD-1, PD-L1 e/ou interação de PD1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo para um paciente em necessidade do mesmo.
  60. 60. Método para tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo.
  61. 61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer do pâncreas, câncer da bexiga, câncer colorretal, câncer da mama, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepatocelular, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer cervical, câncer gástrico, câncer do esôfago, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer neuroendócrino, câncer do SNC, câncer do cérebro, câncer de osso, sarcoma de tecido mole, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer do pulmão
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 960/964
    47 /49 de células pequenas ou câncer do cólon.
  62. 62. Método de acordo com a reivindicação de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), síndrome mielodisplásica (MDS), doença mieloproliferativa (MPD), leucemia mieloide crônica (CML), mieloma múltiplo (MM), linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldestrom (WM), linfoma de células T, linfoma de células B ou linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
  63. 63. Método de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de pelo menos um agente anticancerígeno adicional ou uma terapia selecionada de nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab, quimioterapia, radioterapia e terapia de ressecção a um doente em necessidade do mesmo.
  64. 64. Método de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que o agente ou terapia anticancerígena adicional é nivolumab, pembrolizumab, artezolizumab e nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab ou ipilimumab.
  65. 65. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  66. 66. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um agente anticancerígeno adicional ou terapia selecionada de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 961/964
    48/49
  67. 67. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65, caracterizada pelo fato de que o agente anticancerígeno adicional é nivolumab, pembrolizumab a, atezolizumab ou ipilimumab.
  68. 68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
  69. 69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer.
  70. 70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente anticancerígeno adicional selecionado de rituxan, doxorrubicina, gemcitabina, nivolumab, pembrolizumab e ipilimumab, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
  71. 71. Kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição que é susceptível a tratamento pela inibição de PD-1, PDL1 eu/ou interação de PD-1/PD-L1 em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    b) um inibidor de ponto de verificação de anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo; e opcionalmente
    d) um rótulo ou instruções de uso.
  72. 72. Kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição susceptível a tratamento pela inibição da PD-1, PD-L1
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 962/964
    49/49 eu/ou interação PD-1/PD-L1 em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    b) um inibidor de ponto de verificação de anticorpo monoclonal ou fração de ligação a antígeno do mesmo; e opcionalmente
    c) um agente terapêutico adicional; e opcionalmente:
    d) um rótulo ou instruções de uso.
  73. 73. Kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende
    a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58 ou um sal, estereoisômero, mistura de estereoisômeros ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo;
    b) um anticorpo anti-MMP9 ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo; e opcionalmente
    c) um agente terapêutico adicional; e opcionalmente;
    d) um rótulo ou instruções de uso.
    Petição 870180057958, de 04/07/2018, pág. 963/964
    1/1
BR102018007822-4A 2017-04-20 2018-04-18 composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição BR102018007822A2 (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762488017P 2017-04-20 2017-04-20
US62/488017 2017-04-20
US201762507678P 2017-05-17 2017-05-17
US62/507678 2017-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR102018007822A2 true BR102018007822A2 (pt) 2018-11-06

Family

ID=62117030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102018007822-4A BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-04-18 composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20180305315A1 (pt)
EP (2) EP3612525B1 (pt)
JP (3) JP7161491B2 (pt)
KR (4) KR102522886B1 (pt)
CN (1) CN110799509B (pt)
AU (4) AU2018256423B2 (pt)
BR (1) BR102018007822A2 (pt)
CA (2) CA3175847A1 (pt)
CL (1) CL2019002895A1 (pt)
CO (1) CO2019011543A2 (pt)
CR (1) CR20190478A (pt)
CY (1) CY1124891T1 (pt)
DK (1) DK3612525T3 (pt)
DO (1) DOP2019000266A (pt)
ES (1) ES2902360T3 (pt)
HR (1) HRP20211920T1 (pt)
HU (1) HUE057506T2 (pt)
IL (1) IL269466A (pt)
JO (1) JOP20180040A1 (pt)
LT (1) LT3612525T (pt)
MA (1) MA50147A (pt)
MX (1) MX2019011431A (pt)
PE (1) PE20200177A1 (pt)
PL (1) PL3612525T3 (pt)
PT (1) PT3612525T (pt)
SG (1) SG11201908619TA (pt)
SI (1) SI3612525T1 (pt)
TW (2) TWI835379B (pt)
UY (1) UY37690A (pt)
WO (1) WO2018195321A1 (pt)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3029256A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7148533B2 (ja) 2016-11-29 2022-10-05 ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド セピプテリン及びその塩の多形
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
TWI798192B (zh) 2016-12-22 2023-04-11 美商英塞特公司 免疫調節劑化合物及使用方法
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
JP7185681B2 (ja) 2017-07-28 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
WO2019032547A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chemocentryx, Inc. MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS
WO2019034172A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
WO2019046849A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Censa Pharmaceuticals Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SEPAPTERINE AND USES THEREOF
WO2019122941A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Debiopharm International Sa Combination anti cancer therapy with an iap antagonist and an anti pd-1 molecule
PE20210640A1 (es) 2018-02-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TWI712412B (zh) * 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
WO2020011209A1 (zh) * 2018-07-11 2020-01-16 上海和誉生物医药科技有限公司 免疫抑制剂及其制备方法和在药学上的应用
ES2962674T3 (es) 2018-07-13 2024-03-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores PD-1/PD-L1
CN110790758A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 上海轶诺药业有限公司 一类具有免疫调节功能的含n杂环化合物的制备和应用
UY38349A (es) 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
EP3849972A4 (en) * 2018-09-13 2022-06-01 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd IMMUNE MODULATORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
CN112955435B (zh) * 2018-10-24 2024-09-06 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN111138301B (zh) * 2018-11-02 2024-01-05 上海再极医药科技有限公司 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
MX2021008136A (es) 2019-01-03 2021-08-11 Array Biopharma Inc Compuestos de quinolina como inhibidores de quinasas tam y met.
CN109776377B (zh) * 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
WO2020169058A1 (zh) * 2019-02-21 2020-08-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 Pd-l1拮抗剂化合物
EP3943083A4 (en) 2019-03-22 2023-06-07 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. SMALL MOLECULE PD-1/PD-L1 INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF WITH PD-L1 ANTIBODY, AND USES THEREOF
JP2022532178A (ja) * 2019-05-10 2022-07-13 上海海雁医薬科技有限公司 置換フェニルプロペニルピリジン誘導体、その調製方法及びその医学的使用
AU2020276277A1 (en) 2019-05-15 2021-12-09 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
CN110128415B (zh) * 2019-05-31 2022-03-25 沈阳药科大学 用作免疫调节剂的吲哚啉类化合物及其制备方法
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
WO2020255021A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and small molecule pdl1 or pd1 inhibitor
CA3141003A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pd-l1 inhibitors
SG11202112875UA (en) 2019-06-20 2021-12-30 Chemocentryx Inc Compounds for treatment of pd-l1 diseases
US11872217B2 (en) 2019-07-10 2024-01-16 Chemocentryx, Inc. Indanes as PD-L1 inhibitors
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112457308B (zh) * 2019-09-09 2024-01-02 上海长森药业有限公司 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN112457305A (zh) * 2019-09-09 2021-03-09 上海长森药业有限公司 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用
CN112457331A (zh) * 2019-09-09 2021-03-09 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CN112457329B (zh) * 2019-09-09 2023-08-25 上海长森药业有限公司 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
WO2021063404A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 南京明德新药研发有限公司 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
CN117843811A (zh) 2019-09-30 2024-04-09 吉利德科学公司 Hbv疫苗和治疗hbv的方法
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
AU2020368393A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
CN114555123B (zh) 2019-10-18 2024-04-02 四十七公司 用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
AU2020374947A1 (en) 2019-10-31 2022-03-31 Forty Seven, Inc. Anti-CD47 and anti-CD20 based treatment of blood cancer
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
CN112979641A (zh) * 2019-12-17 2021-06-18 上海轶诺药业有限公司 一类具有免疫调节功能的含n杂环化合物的制备和应用
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
IL294209A (en) * 2019-12-26 2022-08-01 Adlai Nortye Biopharma Co Ltd pd-1 antagonist
US20230143612A1 (en) * 2020-02-03 2023-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1'-biphenyl compounds and methods using same
TWI832035B (zh) 2020-02-14 2024-02-11 美商基利科學股份有限公司 結合ccr8之抗體及融合蛋白及其用途
CN113493469A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 成都倍特药业股份有限公司 可作为免疫调节剂的化合物、其制备方法和应用
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN113444075B (zh) * 2020-03-27 2024-06-21 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
EP4151634A4 (en) 2020-05-11 2024-08-21 Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co Ltd PREPARATION OF A BIARYL RING-LINKED AROMATIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE AS AN IMMUNOMODULATOR AND ITS USE
WO2021233454A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 上海长森药业有限公司 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
JP2023527315A (ja) * 2020-05-22 2023-06-28 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
CN113880833A (zh) * 2020-07-02 2022-01-04 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202214557A (zh) * 2020-08-07 2022-04-16 大陸商上海再極醫藥科技有限公司 18f標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用
CN114075123B (zh) * 2020-08-11 2023-06-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
WO2022040002A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
US11833209B2 (en) 2020-09-11 2023-12-05 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing PD-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CN118576611A (zh) * 2020-10-23 2024-09-03 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种药物组合产品在制备用于治疗尤文氏肉瘤的药物中的用途
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112724148B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种咪唑并哒嗪类化合物及修饰后的双亲功能分子及其应用
CN116981660A (zh) * 2021-03-22 2023-10-31 南京明德新药研发有限公司 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
EP4313968A2 (en) * 2021-03-29 2024-02-07 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1-aryl-1'-heteroaryl compounds, substituted 1,1'-biheteroaryl compounds, and methods using same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN113121464B (zh) * 2021-04-21 2023-02-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
AU2022277649A1 (en) 2021-05-21 2023-11-30 Cellectis S.A. Enhancing efficacy of t-cell-mediated immunotherapy by modulating cancer-associated fibroblasts in solid tumors
CN113307779B (zh) * 2021-05-25 2023-04-21 中国药科大学 杂环取代联苯类化合物、制备方法及用途
CN113304281B (zh) * 2021-05-28 2024-07-09 新乡医学院 PD-1siRNA联合氯喹在制备治疗直肠癌药物中的应用
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
IT202100016775A1 (it) * 2021-06-25 2022-12-25 Univ Degli Studi Milano Derivati triazinici per il trattamento dei tumori e di disturbi neurodegenerativi
CN115677665B (zh) * 2021-07-26 2024-04-19 中国药科大学 含联苯类衍生物及其医药用途
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023050104A1 (zh) * 2021-09-28 2023-04-06 中国医学科学院药物研究所 二氢吲哚衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN118139858A (zh) 2021-10-28 2024-06-04 吉利德科学公司 吡地嗪-3(2h)-酮衍生物
KR20240097895A (ko) 2021-10-29 2024-06-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cd73 화합물
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
CN114539235A (zh) * 2021-11-17 2022-05-27 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种联苯类化合物、其制备方法和用途
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
CN118715214A (zh) 2021-12-06 2024-09-27 赫姆霍兹-森德拉姆德雷斯顿-罗森多夫研究中心 3-((3-([1,1’-联苯基]-3-基甲氧基)苯氧基)甲基)苄腈衍生物及其用途
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230203202A1 (en) 2021-12-08 2023-06-29 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
CA3239528A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
AR128566A1 (es) * 2022-02-18 2024-05-22 Pattern Computer Inc Combinaciones de fármacos y métodos para tratar el cáncer de ovario
CN116768870A (zh) * 2022-03-08 2023-09-19 中国科学院上海药物研究所 具有苄氧基芳基醚结构的化合物及其制备方法和用途
CN114591226B (zh) * 2022-03-17 2024-09-17 南京益恩生物科技有限公司 一种烟醛衍生物的制备方法
AU2023233730A1 (en) 2022-03-17 2024-09-26 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024019957A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Celgene Corporation Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
WO2024097741A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Anticancer therapies using anti-ccr8 antibody, chemo and immunotherapy combinations
WO2024125662A1 (zh) * 2022-12-16 2024-06-20 上海长森药业有限公司 新型联芳环化合物作为免疫调节剂的制备和应用
WO2024137852A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN115844887B (zh) * 2022-12-28 2023-09-08 中国人民解放军空军军医大学 Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途
EP4434987A1 (en) * 2023-03-24 2024-09-25 Affirma Biotech S. L. Novel pd-l1 inhibitors
CN116730940B (zh) * 2023-06-13 2024-08-30 中国药科大学 杂环取代联苯类化合物及其医药用途

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
CN117534755A (zh) 2005-05-09 2024-02-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
KR20150043565A (ko) 2007-03-12 2015-04-22 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
MX2009013832A (es) 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
ES2402334T3 (es) 2007-08-02 2013-04-30 Gilead Biologics, Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento y el diagnóstico de la fibrosis
LT2824100T (lt) 2008-07-08 2018-05-10 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oksadiazolai, kaip indolamino 2,3-dioksigenazės inhibitoriai
CA3092223C (en) 2008-07-21 2023-01-03 Apogenix Ag Tnfsf single chain molecules
DK2313111T3 (da) 2008-08-01 2013-12-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf
WO2010019702A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Ddr1-binding agents and methods of use thereof
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
CN109020961A (zh) 2009-05-13 2018-12-18 吉利德制药有限责任公司 抗病毒化合物
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
ES2620629T3 (es) 2009-08-18 2017-06-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Benzoazepinas sustituidas como moduladores del receptor tipo Toll
WO2011022509A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
CN102666541B (zh) 2009-10-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
US20130022629A1 (en) * 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
MX2012009088A (es) 2010-02-04 2012-12-05 Gilead Biologics Inc Anticuerpos que se enlazan a lisil oxidasa-tipo2 (loxl2) y metodos de uso para los mismos.
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
DK2578585T3 (en) 2010-05-31 2016-11-14 Ono Pharmaceutical Co PURINONDERIVAT AS BTK kinase inhibitor
PL2608809T3 (pl) 2010-08-27 2019-10-31 Gilead Biologics Inc Przeciwciała dla metaloproteinazy 9 macierzy
EP2621499B1 (en) 2010-10-01 2017-11-22 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
SG189071A1 (en) 2010-10-01 2013-05-31 Ventirx Pharmaceuticals Inc Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
KR102243575B1 (ko) 2010-12-09 2021-04-22 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
MX346387B (es) 2011-01-12 2017-03-02 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
MA34956B1 (fr) 2011-02-12 2014-03-01 Globeimmune Inc Therapeutique a base de levure pour infection chronique par l'hepatite b
US9422250B2 (en) 2011-04-08 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
HUE036220T2 (hu) 2011-05-18 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Kinazolin származékok vírusfertõzések és további betegségek kezelésére
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
JP6101205B2 (ja) 2011-08-23 2017-03-22 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
PL2786996T3 (pl) 2011-11-29 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorowodorowa pochodna purynonu
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
BR112014019699B1 (pt) 2012-02-08 2021-12-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piperidino-pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN104144924B (zh) 2012-03-31 2016-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
US8633182B2 (en) * 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
MX2014014768A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
PT2861604T (pt) 2012-06-08 2017-05-05 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de vírus flaviridae
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2019-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
ES2610758T3 (es) 2012-08-28 2017-05-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoílo bicíclicos condensados y su uso como medicamentos en el tratamiento de la hepatitis B
WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
TW201427995A (zh) 2012-09-24 2014-07-16 Gilead Sciences Inc 抗ｄｄｒ１抗體
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
KR102217111B1 (ko) 2012-10-10 2021-02-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체
WO2014066834A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
NZ706226A (en) 2012-11-16 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
CN103848820A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
MX2015007205A (es) 2012-12-06 2016-03-31 Quanticel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la desmetilasa de histona.
US8969343B2 (en) 2012-12-19 2015-03-03 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
TW201441216A (zh) 2012-12-21 2014-11-01 Gilead Calistoga Llc 肌醇磷酯３－激酶的抑制劑
EA028774B1 (ru) 2012-12-21 2017-12-29 Квонтисел Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы гистондеметилазы
BR112015014592A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Gilead Calistoga Llc composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de um humano
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
PT2961732T (pt) 2013-02-28 2017-06-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoil-arilamidas e utilização das mesmas como medicamentos para o tratamento de hepatite b
JP6320506B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CA2904760A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
US9527829B2 (en) 2013-03-14 2016-12-27 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2014151106A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
EA027068B1 (ru) 2013-04-03 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015031475A2 (pt) 2013-06-14 2017-07-25 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença ou condição, kit, e, uso de composto.
CN104341407A (zh) 2013-07-24 2015-02-11 黄传满 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
US10450270B2 (en) 2013-07-25 2019-10-22 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
MD4659B1 (ro) 2013-07-30 2019-11-30 Gilead Connecticut Inc Polimorf al inhibitorilor SYK
US20160200734A1 (en) * 2013-08-23 2016-07-14 Xinshan Kang Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
RS61540B1 (sr) 2013-09-11 2021-04-29 Inst Nat Sante Rech Med Postupci i farmaceutske kompozicije za tretiranje infekcije hepatitis b virusa
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
EP3068774B1 (en) 2013-11-14 2019-12-25 Novira Therapeutics Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
TWI735853B (zh) 2013-12-23 2021-08-11 美商克洛諾斯生技有限公司 脾酪胺酸激酶抑制劑
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
SG10201808825XA (en) 2014-04-10 2018-11-29 Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst Defined composition gene modified t-cell products
EP3143020B1 (en) 2014-05-13 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106535884A (zh) 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
CN106999536B (zh) 2014-09-11 2020-11-27 百时美施贵宝公司 Pd-1/pd-l1及cd80(b7-1)/pd-l1蛋白质/蛋白质相互作用的大环抑制剂
US20170283408A1 (en) 2014-09-19 2017-10-05 Yen-Ta Lu Benzo-heterocyclic compounds and their applications
EP3197884B1 (en) 2014-09-26 2019-03-06 Gilead Sciences, Inc. Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
US11266739B2 (en) 2014-12-03 2022-03-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for adoptive cell therapy
CA2966234A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
EP3240537B1 (en) 2014-12-30 2020-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107208102B (zh) 2015-01-27 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途
JP6435054B2 (ja) 2015-02-11 2018-12-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体
SI3321265T1 (sl) * 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
CU20170117A7 (es) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Tech Ltd COMPUESTOS TIADIAZOL y 1,3,4-OXADIAZOL 3-SUSTITUIDOS COMO INMUNOMODULADORES
MX2017011612A (es) 2015-03-10 2018-03-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tiadiazol y 1,2,4-oxadiazol 3-sustituidos como inmunomoduladores.
CN114213356A (zh) 2015-03-10 2022-03-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
WO2016142852A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
BR112017019305A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos cíclicos terapêuticos como imunomoduladores
US10358451B2 (en) * 2015-04-12 2019-07-23 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocycles useful as IDO and TDO inhibitors
CA2985642A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3303586A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells
EP3331860B1 (en) * 2015-08-07 2019-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2016323985B2 (en) 2015-09-17 2022-12-15 Novartis Ag CAR T cell therapies with enhanced efficacy
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018005600A (es) 2015-11-04 2018-11-09 Incyte Corp Composiciones farmaceuticas y metodos para la inhibicion de indolamina 2,3-dioxigenasa e indicaciones para ello.
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
US9798514B2 (en) 2016-03-09 2017-10-24 Spotify Ab System and method for color beat display in a media content environment
WO2017180769A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Capten Therapeutics Inc. Small molecules for immunogenic treatment of cancer
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
CN107417564A (zh) 2016-05-23 2017-12-01 中国医学科学院药物研究所 苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3025391A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for cancer treatment
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018009505A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US10563620B2 (en) 2016-08-12 2020-02-18 Rolls-Royce North American Technologies Inc. Expandable exhaust cone
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10734026B2 (en) 2016-09-01 2020-08-04 Facebook, Inc. Systems and methods for dynamically providing video content based on declarative instructions
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20180065917A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018195321A1 (en) 2018-10-25
CA3175847A1 (en) 2018-10-25
JP2024009851A (ja) 2024-01-23
AU2018256423A1 (en) 2019-10-17
KR20230056060A (ko) 2023-04-26
PL3612525T3 (pl) 2022-02-21
CL2019002895A1 (es) 2020-03-13
JP2022116244A (ja) 2022-08-09
CA3057864C (en) 2024-06-25
IL269466A (en) 2019-11-28
ES2902360T3 (es) 2022-03-28
SG11201908619TA (en) 2019-10-30
KR20220030318A (ko) 2022-03-10
AU2021200639B2 (en) 2022-12-01
UY37690A (es) 2018-11-30
CA3057864A1 (en) 2018-10-25
MX2019011431A (es) 2019-12-02
TWI835379B (zh) 2024-03-11
CO2019011543A2 (es) 2019-10-31
KR102369506B1 (ko) 2022-03-07
EP4026835A3 (en) 2022-09-21
HRP20211920T1 (hr) 2022-03-18
EP3612525B1 (en) 2021-10-27
KR102522886B1 (ko) 2023-04-19
AU2022279537A1 (en) 2023-02-02
AU2024219711A1 (en) 2024-10-03
AU2018256423B2 (en) 2021-02-25
CN110799509B (zh) 2024-07-30
TW202323242A (zh) 2023-06-16
AU2021200639A1 (en) 2021-03-04
US20210323922A1 (en) 2021-10-21
JP7512323B2 (ja) 2024-07-08
SI3612525T1 (sl) 2022-01-31
PE20200177A1 (es) 2020-01-24
JP2020518561A (ja) 2020-06-25
CN110799509A (zh) 2020-02-14
PT3612525T (pt) 2022-01-07
JP7161491B2 (ja) 2022-10-26
TWI783991B (zh) 2022-11-21
MA50147A (fr) 2021-06-02
US20180305315A1 (en) 2018-10-25
JOP20180040A1 (ar) 2019-01-30
HUE057506T2 (hu) 2022-05-28
DOP2019000266A (es) 2019-11-15
KR102674466B1 (ko) 2024-06-14
CY1124891T1 (el) 2023-01-05
KR20240096808A (ko) 2024-06-26
EP3612525A1 (en) 2020-02-26
KR20190141183A (ko) 2019-12-23
CR20190478A (es) 2020-01-08
LT3612525T (lt) 2021-12-27
TW201902877A (zh) 2019-01-16
DK3612525T3 (da) 2022-01-17
EP4026835A2 (en) 2022-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7512323B2 (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
JP6814304B2 (ja) Ｈｉｖ阻害剤化合物
TWI796526B (zh) Pd-1/pd-l1抑制劑
EP3759110A1 (en) Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
JP2024525160A (ja) Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
TW202432535A (zh) Pd‐1/pd‐l1抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]