JP2024525160A - Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物 - Google Patents

Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物

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JP2024525160A
JP2024525160A JP2023577525A JP2023577525A JP2024525160A JP 2024525160 A JP2024525160 A JP 2024525160A JP 2023577525 A JP2023577525 A JP 2023577525A JP 2023577525 A JP2023577525 A JP 2023577525A JP 2024525160 A JP2024525160 A JP 2024525160A
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ウ，トンフェイ
ジャン－マリ ベルナール ラボワソン，ピエール
ゴンザルベス，フランソワ
ディミトロワ ストイシェファ，アンティッツァ
リウ，チェン
デヴァル，ジェローム
マクゴーワン，デイビッド
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アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。また本明細書には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る医薬組成物、及びＰＤ－Ｌ１関連疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用又は使用方法も開示され、そのようなＰＤ－Ｌ１関連疾患としては、肝疾患、がん、肝細胞がん、ウイルス性疾患又はＢ型肝炎が挙げられるが、これらに限定されない。

Description

（関連出願の相互参照）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０２１年６月１８日に出願された米国仮出願第６３／２１２，３８８号、２０２１年１１月２日に出願された同第６３／２６３，４２７号、及び２０２２年４月２８日に出願された同第６３／３６３，７７７号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、分子生物学、及び医学の分野に関する。本開示は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。肝疾患、がん、肝細胞がん、ウイルス疾患、又はＢ型肝炎を含むが、これらに限定されない、ＰＤ－Ｌ１関連疾患の治療のための、本明細書に記載された化合物の医薬組成物、及び当該化合物の使用又は使用する方法も本明細書に開示される。
活性化ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の表面に発現するプログラム細胞死１（programmed cell death 1、ＰＤ－１）免疫チェックポイントは、阻害機構を制御して、自己免疫を防止する。マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、並びにがん細胞を含む多数の細胞型に発現されたプログラム死リガンド１（programmed death-ligand 1、ＰＤ－Ｌ１）によるＰＤ－１の係合は、エフェクターサイトカイン産生（例えば、ＩＬ－２、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ）の低減若しくは喪失、及び他の阻害受容体及び免疫チェックポイント（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、及びＢＴＬＡ）の上方制御をもたらすＴ細胞の枯渇、又はＴ細胞のアポトーシスを誘発する。ＰＤ－Ｌ１の高発現は、腫瘍免疫監視を逃れる多くのタイプのがんによって示され、予後不良と関連付けられている。ＰＤ－１媒介免疫抑制は、Ｂ型肝炎などのいくつかのウイルス感染症にも関連する。疾患の治療のためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法及びその改善が継続的に必要とされている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
図１Ａ及び図１Ｂは、中間体５－１ｂのギ酸塩の絶対配置構造及びＯＲＴＥＰ結晶構造を示す図である。
肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）は、肝臓がんの最も一般的な形態である。ＨＣＣは、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、及びＤ型肝炎ウイルスなどの肝炎を引き起こす、アルコール摂取、肝硬変、及びウイルス感染などの様々な条件によって引き起こされ得る。これらの条件に関連する炎症、線維症、及び肝硬変は、患部の肝細胞における悪性腫瘍を誘発する可能性がある。ＨＣＣは、腫瘍の完全な外科的切除が可能であるかどうかに応じて、約３０％の５年生存率の予後不良を有する。
初期疾患の場合、外科的切除が採用される。しかしながら、ほとんどのＨＣＣは、診断が困難であるため、後期で特定される。後期の診断時に、腫瘍は切除不能であり、ほとんどの患者には全身療法が施される。最前線での現在の標準治療は、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ及び／又はレンバチニブを含む）である。大部分の患者は、これらの治療に反応しないか、又は病気を再発し、血管新生阻害剤（例えば、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、及び／又はラミシルマブ）又は免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ニボルマブ及び／又はペンブロリズマブを含む）を使用する次善の療法を受ける。しかしながら、ほとんどの患者は、第１及び第２の療法に反応せず、臨床的恩恵は少なく、全生存期間は１年を超えない。更に、バイオマーカ駆動療法を欠いている。したがって、ＨＣＣ及び関連する肝障害の治療のために、より許容可能で有効な治療法を開発する必要がある。
ＨＢＶは、約３．２キロベース（kilobase、ｋｂ）対の部分二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ複製経路は、非常に詳細に研究されている。複製の一部分は、共有結合閉環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA、ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。ＨＢＶ保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定３億人の人々がＢ型肝炎ウイルスに感染した状態で生きており、世界的に７５０，０００人を超える人々が毎年Ｂ型肝炎で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染の再活性化のリスクがある。ＨＢＶは、急性及び／又は慢性であり得る。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。
ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により起こることがあり、感染した母親からその乳児に出産過程中に起こることもる。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治癒させない。むしろ、薬剤は、ウイルスの複製を抑制する。
Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスにおいてもＤＮＡウイルスである。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝播することができる。ＨＤＶの伝播経路は、ＨＢＶの経路と同様である。ＨＤＶの伝播は、ＨＢＶとの同時感染（共感染）を介して、又は慢性Ｂ型肝炎若しくはＢ型肝炎保有状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＤＶによる重感染及び共感染の両方は、ＨＢＶ単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害、更には肝硬変への急速な進行を経る可能性が高いことが挙げられ、慢性感染においては、肝臓がんを発症するリスクが増大することが挙げられる。Ｂ型肝炎との合併症において、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染の中で２０％の最も高い致死率を有する。現在、Ｄ型肝炎のための療法又はワクチンは存在しない。
プログラム細胞死１又はプログラム死１（ＰＤ－１）は、Ｔ細胞及び他の免疫細胞上の表面マーカとして発見される２６８アミノ酸長Ｉ型膜貫通タンパク質である。免疫チェックポイントとして、ＰＤ－１は、自己免疫障害を防ぐために免疫応答を負に調節するのに役立つ。ＰＤ－１タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００５００９．２）は、分化クラスタ２７９（ＣＤ２７９）遺伝子（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＧ＿０１２１１０．１）又はｍＲＮＡ転写物（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿００５０１８．３）から発現される。いくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ－１は、ヒトＰＤ－１タンパク質であり、ＣＤ２７９は、染色体２上のヒトＣＤ２７９転写物又は遺伝子である。当業者であれば、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）又は対応する翻訳されたタンパク質、又はそれらの配列を考慮すると、用語ＰＤ－１及びＣＤ２７９は、しばしば名目上交換可能とみなすであろうと理解されたい。
Ｂ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られるプログラム細胞死－リガンド１、又はプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、多くの異なる細胞型上の表面マーカとして見出される２７２アミノ酸長Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ－１の主要なリガンドであり、Ｔ細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生の阻害をもたらす。ＨＣＣ細胞などのがん細胞は、ＰＤ－Ｌ１発現を上方調節することによってこの免疫チェックポイントを利用し、近位Ｔ細胞による機能不全抗腫瘍免疫をもたらす。ウイルスはまた、免疫性の宿主の反応を阻害するようにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を調節することが観察されている。Ｂ型肝炎ウイルスは、感染した肝細胞におけるＰＤ－Ｌ１を上方調節することが示されており、ＰＤ－１は、関連するＴ細胞である。ＰＤ－Ｌ１タンパク質（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０５４８６２．１）は、分化クラスタ２７４（ＣＤ２７４）転写物（ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＭ＿０１４１４３．４）から発現される。いくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ－Ｌ１は、ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質であり、ＣＤ２７４は、染色体９上のヒトＣＤ２７４転写物又は遺伝子である。当業者であれば、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）又は対応する翻訳されたタンパク質、又はそれらの配列を考慮すると、用語ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ２７４は、しばしば名目上交換可能とみなすであろうと理解されたい。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。参照により組み込まれる出版物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、任意のそのような矛盾する材料に取って代わり、かつ／又は優先するよう意図する。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上により置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、ジュウテリウム、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の基（例えば、１個の基、２個の基、又は３個の基）により置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなってもよく、最大２０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現時にも及ぶ）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～８アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６アルキニル、又はＣ２～８アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合のない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、（複数の）環中に３～１０個の原子を含有することができる。（複数の）環中に３～８個の原子又は（複数の）環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、（複数の）環中に３～１０個の原子又は（複数の）環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の（複数の）環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、（複数の）環中に４～１４個の原子、（複数の）環中に５～１０個の原子、又は（複数の）環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサアゾール、ベンゾオキサアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサアゾール、ベンゾイソオキサアゾール、イソチアアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の（複数の）環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、（複数の）環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は（複数の）環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアアジン、２Ｈ－１，２－オキサアジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサアゾリン、イソオキサアゾリジン、オキサアゾリン、オキサアゾリジン、オキサアゾリジノン、チアアゾリン、チアアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジン Ｎ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサアゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖状の－ＣＨ２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。いくつかの実施形態では、低級アルキレンは、１、２、３、４、５又は６個の炭素を含むことができる。例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基（複数可）で置き換えることによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。場合によっては、アルコキシは、－ＯＲ（式中、Ｒは、非置換Ｃ１～４アルキルである）であってもよい。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、Ｏ－アルキル基を指し、式中、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、ハロアルコキシは－ＯＲであってもよく、式中、Ｒは、１、２又は３つのハロゲンによって置換されたＣ１～４アルキルである。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、それぞれのＸは、ハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、それぞれのＸは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＳＣＮ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「一置換アミン」は、「－ＮＨＲＡ」を指し、式中、ＲＡは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。場合によっては、一置換アミンは、－ＮＨＲＡであってもよく、式中、ＲＡは、非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
「二置換アミン」は、「－ＮＲＡＲＢ」を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。場合によっては、一置換アミンは、－ＮＲＡＲＢであってもよく、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）を参照）と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩（例えば、アンモニウム又はトリエチルアンモニウム塩）、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（ジュウテリウム）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造において表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（ジュウテリウム）を含むが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本出願の実施形態の例は、以下を含む。
実施形態１
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
［式中、Ａ１は、
であってもよく、Ｂ１は、
であってもよく、それぞれＸ１は、ＣＨ及びＮ（窒素）から選択することができ、Ｘ２は、Ｏ（酸素）であってもよく、Ｘ３は、ＣＨ、Ｃ－ハロ及びＮから選択することができ、Ｙ１は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ２は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ３は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ４は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ５は、Ｎ（窒素）、ＣＨ及びＣ－ＯＣＨ３から選択することができ、Ｙ６は、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択することができ、Ｙ７は、ＣＲ５ｅであってもよく、Ｙ８は、ＣＲ５ｆであってもよく、それぞれのＲ１ａは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができ、それぞれのＲ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｄは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｅは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｆは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｇは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈは、水素及びハロゲンから独立して選択することができ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＳＣＨ３から独立して選択することができ、Ｒ３ａは、Ｈ（水素）、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２から選択することができ、Ｒ４ａは、Ｈ（水素）、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２Ｒ４ｂ及び－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂから選択することができ、Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２及び－Ｒｙ１から選択することができ、Ｒ５ａは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｂは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｃは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｄは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒ５ｆは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒｍ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリル、及び－Ｒｘ２から選択することができ、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及び二環式ヘテロシクリルは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮ（窒素）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の原子又は原子群を含有することができ、－Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｎ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル（ＣＨ２）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４であってもよく、Ｒｍ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｒｙ２から選択することができ、－Ｃ２～４アルキルは、ヒドロキシで任意選択的に置換され、Ｒｎ２は、Ｈ（水素）、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから選択することができ、
Ｒｘ１は、
から選択することができ、Ｒｘ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｘ２は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３、及び－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｙ２は、
から選択することができ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立して１又は２であってもよく、ｍ４及びｎ４は、独立して０、１又は２であってもよく、ｍ５及びｎ５は、独立して１、２、３又は４であってもよく、それぞれのＲＸ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２から独立して選択することができ、それぞれのＲＹ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２から独立して選択することができ、ＲＺ１及びＲＺ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、又は、ＲＺ１及びＲＺ２は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成することができ、ＲＷ１及びＲＷ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ３及びＲＷ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ４は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換された５～６員単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－から独立して選択することができる］。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、であり得、式中、Ａ１は
であってもよく、Ｂ１は
であってもよく、Ｘ１は、ＣＨ及びＮ（窒素）から選択することができ、Ｘ２は、Ｏ（酸素）及びＣＨ２から選択することができ、Ｙ１は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ２は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ３は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ４は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ５は、Ｎ（窒素）、ＣＨ及びＣ－ＯＣＨ３から選択することができ、Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）及び－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができ、Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈは、水素及びハロゲンから独立して選択することができ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＳＣＨ３から独立して選択することができ、Ｒ３ａは、Ｈ（水素）、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２から選択することができ、Ｒ４ａは、Ｈ（水素）、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２Ｒ４ｂ及び－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂから選択することができ、Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２及び－Ｒｙ１から選択することができ、Ｒ５ａは、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｂは、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒｍ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリル、及び－Ｒｘ２から選択することができ、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及び二環式ヘテロシクリルは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮ（窒素）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の原子又は原子群を含有することができ、－Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、及び８～１１員縮合ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｎ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６単環式シクロアルキル（ＣＨ２）であってもよく、Ｒｍ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｒｙ２から選択することができ、－Ｃ２～４アルキルは、ヒドロキシで任意選択的に置換され、Ｒｎ２は、Ｈ（水素）、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒｘ１は、
から選択することができ、Ｒｘ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ３、及び－Ｎ（Ｒｚ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｘ２は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３、及び－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｙ２は、
から選択することができ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立して１又は２であってもよく、ｍ４及びｎ４は、独立して０、１又は２であってもよく、ｍ５及びｎ５は、独立して１、２、３又は４であってもよく、それぞれのＲＸ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２から独立して選択することができ、それぞれのＲＹ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２から独立して選択することができ、ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＷ１及びＲＷ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ３及びＲＷ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、であり得、式中、Ａ１は
であってもよく、Ｂ１は
であってもよく、Ｘ１は、ＣＨ及びＮ（窒素）から選択することができ、Ｘ２は、Ｏ（酸素）及びＣＨ２から選択することができ、Ｙ１は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ２は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ３は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ４は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ５は、Ｎ（窒素）、ＣＨ及びＣ－ＯＣＨ３から選択することができ、Ｙ６は、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択することができ、Ｙ７は、ＣＲ５ｅであってもよく、Ｙ８は、ＣＲ５ｆであってもよく、Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができ、Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈは、水素及びハロゲンから独立して選択することができ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＳＣＨ３から独立して選択することができ、Ｒ３ａは、Ｈ（水素）、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２から選択することができ、Ｒ４ａは、Ｈ（水素）、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２Ｒ４ｂ及び－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂから選択することができ、Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２及び－Ｒｙ１から選択することができ、Ｒ５ａは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｂは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｃは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｄは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒ５ｆは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒｍ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリル、及び－Ｒｘ２から選択することができ、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及び二環式ヘテロシクリルは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮ（窒素）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の原子又は原子群を含有することができ、－Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、及び８～１１員縮合ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｎ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６単環式シクロアルキル（ＣＨ２）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４であってもよく、Ｒｍ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｒｙ２から選択することができ、－Ｃ２～４アルキルは、任意選択的にヒドロキシで置換され、Ｒｎ２は、Ｈ（水素）、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒｘ１は、
から選択することができ、Ｒｘ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ３、及び－Ｎ（Ｒｚ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｘ２は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３、及び－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｙ２は、
から選択することができ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２及びｎ３は独立して１又は２であってもよく、ｍ４及びｎ４は、独立して０、１又は２であってもよく、ｍ５及びｎ５は、独立して１、２、３又は４であってもよく、それぞれのＲＸ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２から独立して選択することができ、それぞれのＲＹ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２から独立して選択することができ、ＲＺ１及びＲＺ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、又は、ＲＺ１及びＲＺ２は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成することができ、ＲＷ１及びＲＷ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ３及びＲＷ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ４は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換された５～６員単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－から選択することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、であり得、式中、Ａ１は
であってもよく、Ｂ１は
であってもよく、それぞれのＸ１は、ＣＨ及びＮ（窒素）から選択することができ、Ｘ２は、Ｏ（酸素）であってもよく、Ｘ３は、ＣＨ、Ｃ－ハロ及びＮから選択することができ、Ｙ１は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ２は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ３は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ４は、Ｎ（窒素）及びＣＨから選択することができ、Ｙ５は、Ｎ（窒素）、ＣＨ及びＣ－ＯＣＨ３から選択することができ、Ｙ６は、Ｎ及びＣＲ５ｃから選択することができ、Ｙ７は、ＣＲ５ｅであってもよく、Ｙ８は、ＣＲ５ｆであってもよく、それぞれのＲ１ａは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができ、それぞれのＲ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１から選択することができ、Ｒ１ｄは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｅは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｆは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ１ｇは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆから選択することができ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈは、水素及びハロゲンから独立して選択することができ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＳＣＨ３から独立して選択することができ、Ｒ３ａは、Ｈ（水素）、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２から選択することができ、Ｒ４ａは、Ｈ（水素）、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２Ｒ４ｂ及び－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂから選択することができ、Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２及び－Ｒｙ１から選択することができ、Ｒ５ａは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｂは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｃは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｄは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒ５ｆは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＣＨ３から選択することができ、Ｒｍ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリル、及び－Ｒｘ２から選択することができ、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及び二環式ヘテロシクリルは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮ（窒素）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の原子又は原子群を含有することができ、－Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、及び８～１１員縮合ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｎ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６単環式シクロアルキル（ＣＨ２）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４であってもよく、Ｒｍ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｒｙ２から選択することができ、－Ｃ２～４アルキルは、任意選択的にヒドロキシで置換され、Ｒｎ２は、Ｈ（水素）、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから選択することができ、Ｒｘ１は、
から選択することができ、Ｒｘ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ３、及び－Ｎ（Ｒｚ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｘ２は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、
から選択することができ、Ｒｙ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３、及び－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により任意選択的に置換されてもよく、Ｒｙ２は、
から選択することができ、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、独立して１又は２であってもよく、ｍ４及びｎ４は、独立して０、１又は２であってもよく、ｍ５及びｎ５は、独立して１、２、３又は４であってもよく、それぞれのＲＸ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２から独立して選択することができ、それぞれのＲＹ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２から独立して選択することができ、ＲＺ１及びＲＺ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、又は、ＲＺ１及びＲＺ２は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成することができ、ＲＷ１及びＲＷ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ３及びＲＷ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択することができ、ＲＺ４は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換された５～６員単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－から選択することができる。
実施形態２
Ａ１は、
であり得る、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３
Ｘ１は、ＣＨであり得る、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４
Ｘ１は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態２に記載の化合物。
実施形態５
Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキルであり得る、実施形態２～４のいずれか１つに記載の化合物。Ｃ１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
実施形態６
Ｒ１ａは、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨＦ２などの－Ｃ１～４ハロアルキルであり得る、実施形態２～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７
Ｒ１ａは、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）又は－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４ハロアルコキシ）であり得る、実施形態２～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８
Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができる、実施形態２～４のいずれか１つに記載の化合物。例示的な単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）の４～６員単環式ヘテロシクリル及び／又は－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）の５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択される１個以上の環原子（１、２又は３個など）を含むことができる。
実施形態９
Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１であり得る、実施形態２～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０
Ｒｎ１は、Ｒ１ｂが－ＮＨ（Ｒｍ１）であり得るように、水素であり得る、実施形態９に記載の化合物。
実施形態１１
Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ４であり得る、実施形態２～８のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、ＲＺ４は、Ｃ１～４アルキルであってもよい。他の実施形態では、ＲＺ４は、－Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換された５～６員単環ヘテロシクリル（ＣＨ２）－であり得る。
実施形態１２
Ｒｍ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシで任意選択的に置換された４～７員単環式ヘテロシクリルであり得る、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の化合物。Ｃ１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシで任意選択的に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択された１個以上の環原子（例えば、１個、２個又は３個）を含み得る。
実施形態１３
Ｒｍ１は、
であり得る、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１４
Ｒｍ１は、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであり得、それぞれヒドロキシで任意選択的に置換されている、実施形態１２に記載の化合物。
実施形態１５
Ｒｍ１は、
であり得る、実施形態１４に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。他の実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。
実施形態１６
Ｒｍ１は、－Ｒｘ２であり得る、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７
－Ｒｘ２は、
であり得る、実施形態１６に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ２は、
であり得る。
実施形態１８
Ｒ１ｂは、－Ｒｘ１であり得る、実施形態２～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９
－Ｒｘ１は、
から選択することができる、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０
－Ｒｘ１は、
から選択することができる、実施形態１９に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ１は、
から選択することができる。
実施形態２１
Ａ１は、
であり得る、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２２
Ｘ１は、ＣＨであり得る、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３
Ｘ１は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２４
Ｒ１ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ１～４アルキルであり得る、実施形態２１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５
Ｒ１ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり得る、実施形態２１～２３のいずれか１つに記載の化合物。好適なＣ１～４ハロアルキルの例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨＦ２が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態２６
Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）から選択することができる、実施形態２１～２３のいずれか１つに記載の化合物。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）の４～６員単環式ヘテロシクリル及び／又は－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）の５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択される１個以上の環原子（１、２又は３個など）を含むことができる。
実施形態２７
Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１であり得る、実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８
Ｒｎ１は、水素であり得る、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９
Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４であり得る、実施形態２７に記載の化合物。いくつかの実施形態では、ＲＺ４は、Ｃ１～４アルキルであってもよい。他の実施形態では、ＲＺ４は、－Ｃ１～４アルキルで任意選択的に置換された５～６員単環ヘテロシクリル（ＣＨ２）－であり得る。
実施形態３０
Ｒｍ１は、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシで任意選択的に置換された４～７員単環式ヘテロシクリルであり得る、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の化合物。例示的なＣ１～４アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシで任意選択的に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択された１個以上の環原子（例えば、１個、２個又は３個）を含み得る。
実施形態３１
Ｒｍ１は、
であり得る、実施形態３０に記載の化合物。
実施形態３２
Ｒｍ１は、オキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであり得、それぞれ任意選択的にヒドロキシで置換されている、実施形態３０に記載の化合物。
実施形態３３
Ｒｍ１は、
であり得る、実施形態３２に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。他の実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。
実施形態３４
Ｒｍ１は、－Ｒｘ２であり得る、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５
－Ｒｘ２は、
であり得る、実施形態３４に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ２は、
であり得る。
実施形態３６
Ｒ１ｃは、－Ｒｘ１であり得る、実施形態２１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７
－Ｒｘ１は、
から選択することができる、実施形態３６に記載の化合物。
実施形態３８
－Ｒｘ１は、
から選択することができる、実施形態３７に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ１は、
から選択することができる。
実施形態３９
Ａ１は、
である、請求項１に記載の化合物。
実施形態４０
Ｘ１は、ＣＨである、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４１
Ｘ１は、Ｎである、実施形態３９に記載の化合物。
実施形態４２
Ｘ３は、ＣＨである、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３
Ｘ３は、Ｃ－ハロである、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４
Ｘ３は、Ｎである、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５
Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキルである、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物。一例として、Ｒ１ａは、－ＣＨ３であり得る。
実施形態４６
Ｒ１ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７
Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）からなる群から選択される、実施形態３９～４４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４８
Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１である、実施形態３９～４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４９
Ｒｎ１は、水素である、実施形態３９～４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０
Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ４である、実施形態３９～４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１
Ｒｍ１は、水素である、実施形態３９～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２
Ｒｍ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～４アルキルであり、又はヒドロキシで任意選択的に置換された４～７員単環式ヘテロシクリルである、実施形態３９～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３
Ｒｍ１は、Ｃ５単環式シクロアルキル又はＣ６単環式シクロアルキルである、実施形態３９～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５４
Ｒｍ１は、
である、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５５
Ｒｍ１は、それぞれヒドロキシで置換されているテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであるか、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ１で任意選択的に置換されたピペリジンである、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５６
Ｒｍ１は、
であり得る、実施形態５５に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。他の実施形態では、Ｒｍ１は、
であり得る。
実施形態５７
Ｒｍ１は、－Ｒｘ２である、実施形態３９～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８
－Ｒｘ２は、
である、実施形態５７に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ２は、
である。
実施形態５９
－Ｒｘ２は、
である、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態６０
Ｒ１ｂは、－Ｒｘ１である、実施形態３９～４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６１
－Ｒｘ１は、
からなる群から選択される、実施形態６０に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒｘ１は、
であり得る。例えば、Ｒｘ１は、
であり得、一方のＲＸ３は、水素であり得、他方のＲＸ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１であり得、ＲＺ１は、－Ｃ１～４アルキルであり得る。
実施形態６２
－Ｒｘ１は、
からなる群から選択される、実施形態６１に記載の化合物。いくつかの実施形態では、－Ｒｘ１は、
から選択することができる。
実施形態６３
Ｒ１ｄは、水素である、実施形態３９～６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４
Ｒ１ｄは、－ＯＨである、実施形態３９～６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５
Ｒ１ｄは、－ＣＨ３である、実施形態３９～６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６
Ｒ１ｄは、－Ｆである、実施形態３９～６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７
Ｒ１ｅは、水素である、実施形態６３～６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６８
Ｒ１ｅは、－ＣＨ３である、実施形態６３～６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６９
Ｒ１ｆは、水素である、実施形態６３～６８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０
Ｒ１ｆは、－ＣＨ３である、実施形態６３～６８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１
Ｒ１ｇは、水素である、実施形態６３～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２
Ｂ１は、
であり得る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７３
Ｙ１は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７４
Ｙ１は、ＣＨであり得る、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７５
Ｙ２は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６
Ｙ２は、ＣＨである、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７
Ｒ３ａは、Ｈ（水素）であり得る、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８
Ｒ３ａは、－ＣＨ３であり得る、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９
Ｒ３ａは、－ＣＦ３であり得る、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０
Ｒ３ａは、－ＣＨＦ２であり得る、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１
Ｂ１は、
であり得る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２
Ｙ３は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態８１に記載の化合物。
実施形態８３
Ｙ３は、ＣＨであり得る、実施形態８１に記載の化合物。
実施形態８４
Ｙ４は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態８１～８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４
Ｙ４は、ＣＨであり得る、実施形態８１～８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６
Ｙ５は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態８１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７
Ｙ５は、ＣＨであり得る、実施形態８１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８
Ｙ５は、Ｃ－ＯＣＨ３であり得る、実施形態８１～８５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９
Ｒ４ａは、Ｈ（水素）であり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９０
Ｒ４ａは、ハロゲンであり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、フルオロであり得る。他の実施形態では、Ｒ４ａは、クロロであり得る。
実施形態９１
Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ１～４アルキルであり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２
Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルであり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。例えば、Ｒ４ａは、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３又は－ＣＨ２ＣＨＦ２から選択することができる。
実施形態９３
Ｒ４ａは、－ＣＨ２Ｒ４ｂであり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９４
Ｒ４ａは、－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂであり得る、実施形態８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５
Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２であり得る、実施形態９３又は９４に記載の化合物。
実施形態９６
Ｒｍ２は、－ＣＨ３であり得る、実施形態９５に記載の化合物。
実施形態９７
Ｒｍ２は、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ２～４アルキルであり得る、実施形態９５に記載の化合物。
実施形態９８
Ｒｍ２は、－Ｃ１～４ハロアルキルであり得る、実施形態９５に記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒｍ２は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨＦ２から選択することができる。
実施形態９９
Ｒｍ２は、ヒドロキシで置換された－Ｃ２～４アルキルであり得る、実施形態９５に記載の化合物。好適なＣ２～４アルキルの例としては、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
実施形態１００
Ｒｎ２は、Ｈ（水素）であり得る、実施形態９５～９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１
Ｒｎ２は、－Ｃ１～４アルキルであり得る、実施形態９５～９９のいずれか１つに記載の化合物。例えば、Ｒｎ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
実施形態１０２
Ｒｎ２は、－Ｃ１～４ハロアルキルであり得る、実施形態９５～９９のいずれか１つに記載の化合物。例えば、Ｒｎ２は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３又は－ＣＨ２ＣＨＦ２であり得る。
実施形態１０３
Ｒ４ｂは、－Ｒｙ１であり得る、実施形態９３又は９４に記載の化合物。
実施形態１０４
Ｂ１は、
であり得る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０５
Ｒ５ａは、水素であり得る、実施形態１０４に記載の化合物。
実施形態１０６
Ｒ５ａは、－ＣＨ３であり得る、実施形態１０４に記載の化合物。
実施形態１０７
Ｒ５ａは、－Ｃ２～４アルキルであり得る、実施形態１０４に記載の化合物。例示的なＣ２～４アルキルは、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
実施形態１０８
Ｒ５ａは、－Ｃ２～４ハロアルキルであり得る、実施形態１０４に記載の化合物。好適なＣ２～４ハロアルキルとしては、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態１０９
Ｒ５ｂは、水素である、実施形態１０４～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１０
Ｒ５ｂは、－ＣＨ３であり得る、実施形態１０４～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１１
Ｒ５ｂは、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどの－Ｃ２～４アルキルであり得る、実施形態１０４～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１２
Ｒ５ｂは、－Ｃ２～４ハロアルキルであり得る、実施形態１０４～１０８のいずれか１つに記載の化合物。例示的なＣ２～４ハロアルキルとしては、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態１１３
Ｙ６は、Ｎ（窒素）であり得る、実施形態１０４～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１４
Ｙ６は、ＣＲ５ｃであり得る、実施形態１０４～１１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１５
Ｒ５ｃは、水素であり得る、実施形態１１４に記載の化合物。
実施形態１１６
Ｒ５ｃは、－ＣＨ３であり得る、実施形態１１４に記載の化合物。
実施形態１１７
Ｒ５ｃは、－Ｃ２～４アルキル、例えば、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルであり得る、実施形態１１４に記載の化合物。
実施形態１１８
Ｒ５ｃは、－Ｃ２～４ハロアルキルであり得る、実施形態１１４に記載の化合物。Ｃ２～４ハロアルキルの非限定的なリストには、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２が挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態１１９
Ｂ１は、
であり得る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２０
Ｒ５ｄは、水素であり得る、実施形態１１９に記載の化合物。
実施形態１２１
Ｒ５ｄは－、ＣＨ３であり得る、実施形態１１９に記載の化合物。
実施形態１２２
Ｒ５ｄは、－Ｃ２～４アルキルであり得る、実施形態１１９に記載の化合物。
実施形態１２３
Ｒ５ｄは、－Ｃ２～４ハロアルキルであり得る、実施形態１１９に記載の化合物。
実施形態１２４
Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり得、Ｒ５ｅは、水素である、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２５
Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり得、Ｒ５ｅは、フルオロ又はクロロなどのハロゲンである、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２６
Ｙ７はＣＲ５ｅであり得、Ｒ５ｅは、－ＣＨ３である、実施形態１１９～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２７
Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり得、Ｒ５ｆは、水素であり得る、実施形態１１９～１２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２８
Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり得、Ｒ５ｆは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなどのハロゲンであり得る、実施形態１１９～１２６のいずれか１つの化合物。
実施形態１２９
Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり得、Ｒ５ｆは、－ＯＨであり得る、実施形態１１９～１２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３０
Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり得、Ｒ５ｆは、ＣＮであり得る、実施形態１１９～１２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３１
Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり得、Ｒ５ｆは、－ＣＨ３であり得る、実施形態１１９～１２６のいずれか１つの化合物。
実施形態１３２
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｇは、それぞれ水素であり得る、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３３
Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、それぞれ水素であり、Ｒ２ｂは、ハロゲンである、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３４
Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、各々水素であり、Ｒ２ａは、ハロゲンである、実施形態１～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３５
Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれハロゲンであり得る、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれフルオロであり得る。他の実施形態では、Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれクロロであり得る。
実施形態１３６
Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれ－ＣＨ３であり得る、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３７
Ｒ２ｄは、ハロゲンであり得、Ｒ２ｆは、－ＣＨ３であり得る、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３８
Ｒ２ｄは、－ＣＨ３であり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３９
Ｒ２ｄは、シアノであり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４０
Ｒ２ｄは、－ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、実施形態１～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４１
ハロゲンは、クロロ又はフルオロであり得る、実施形態１３３～１３５又は１３７～１４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４２
から選択される、実施形態１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４３
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４４
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４５
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４６
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４７
から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４８
Ａ－１～Ａ－１３９、Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、Ｂ－４、Ｃ－１、Ｄ－１、Ｄ－２、Ｄ－３、Ｄ－４、Ｄ－５、Ｄ－６、Ｄ－７、Ｄ－８ａ、Ｄ－８ｂ、Ｄ－１０、Ｄ－１１、Ｄ－１２、Ｄ－１３、Ｄ－１４、Ｄ－１５、Ｄ－１６、Ｄ－１７、Ｄ－１８、Ｄ－１９、Ｅ－１、Ｅ－２、Ｅ－３、Ｆ－１、Ｇ－１、Ｈ－１、Ｉ－１、Ｊ－１、Ｊ－２、Ｊ－３、Ｊ－４、Ｋ－１ａ、Ｋ－１ｂ、Ｌ－１ａ、Ｌ－１ｂ、Ｍ－１ａ、Ｍ－１ｂ、Ｍ－２ａ、Ｍ－２ｂ、Ｍ－３ａ及びＭ－３ｂから選択される実施形態１に記載の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
実施形態１４９
有効量の実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び賦形剤を含み得る医薬組成物。
実施形態１５０
対象におけるＢ型肝炎の治療を行うための方法であって、有効量の実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療を行うことを必要とする対象に投与することを含み得る、方法。
実施形態１５１
対象における肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療を行うための方法であって、有効量の実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、治療を行うことを必要とする対象に投与することを含み得る、方法。
実施形態１５２
外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含み得る、実施形態１５０又は１５１に記載の方法。
実施形態１５３
Ｂ型肝炎の治療における使用のための、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５４
肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療における使用のための、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５５
外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含み得る、実施形態１５３又は１５４に記載の化合物。
実施形態１５６
Ｂ型肝炎の治療における使用のための薬剤の調製における、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１５７
肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療における使用のための薬剤の調製における、実施形態１～１４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１５８
外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含み得る、実施形態１５６又は１５７に記載の使用。
調製のための方法
このセクションでは、他の全てのセクションと同様に、文脈上別段の指示がない限り、式（Ｉ）への言及は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書で提供される他の全てのサブグループ及びその例を含む。式（Ｉ）の化合物のいくつかの代表的な例の一般的な調製が本明細書に記載されており、市販されているか、又は当業者によって使用される標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般的に調製される。
このセクションでは、他の全てのセクションと同様に、文脈上別段の指示がない限り、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）への言及は、それらの薬学的に許容される塩と共に、本明細書で提供される他の全てのサブグループ及びその例を含む。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）の化合物のいくつかの代表的な例の一般的な調製が本明細書に記載されており、市販されているか、又は当業者によって使用される標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般的に調製される。
以下のスキームは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製例を表す。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）の化合物は、それらの薬学的に許容される塩と共に、当業者によって使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的スキームに記載されるものと類似の反応プロトコルによって調製することもできる。
スキーム中に示される全ての変数は、別段の指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で言及されるように定義される。
一般スキーム１
一般に、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。スキーム１において、ＬＧは、Ｂｒ又はＣｌとして定義される。スキーム１における全ての他の変数は、本明細書に提供される説明に従って定義される。スキーム１において、以下の反応条件を適用する。（１）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、ＫＯＡｃ）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）が存在する状態で、（２）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）が存在する状態で。
一般スキーム２
一般に、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）を有する化合物は、スキーム２に従って調製することができる。スキーム２において、以下の反応条件を適用する。（１）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）が存在する状態で、（２）好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ又はＭｅＯＨ）中、およそ２０℃などの好適な温度で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤が存在する状態で。
一般スキーム３
一般に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）を有する化合物を調製するための中間体は、好適な保護基を用いてスキーム３に従って調製することができる。スキーム３において、以下の反応条件を適用する。（１）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）が存在する状態で、（２）好適な温度（例えば、１００℃）で、好適な溶媒（例えば、ｔ－ＢｕＯＨ）中、好適な酸（例えば、１，４－ジオキサン中のＨＣＬ）の存在する状態で、（３）好適な温度（例えば、２０℃）で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、好適な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）の存在する状態で、（４）好適な温度（例えば、５０℃）で、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、好適なカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート及びＮ－メチルイミダゾール）の存在する状態で。
一般スキーム４
一般に、式（ＩＶ）を有する化合物はまた、スキーム４に従って調製される。スキーム４において、以下の反応条件を適用する：（１）好適な温度（例えば、２０℃）で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、好適な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）の存在する状態で、（２）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）の存在する状態で、（３）好適な温度（例えば、９０℃）で、好適な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、好適な触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）が存在する状態で、（４）好適な温度（例えば、およそ２０℃）で、好適な溶媒（例えば、Ｈ２ＯとＴＨＦとの混合物）中、濃塩酸などの好適な酸が存在する状態で、（５）およそ２０℃などの好適な温度で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ又はＭｅＯＨ）中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤が存在する状態で。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の有効量の（式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩などの）化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される「機能」及び「機能的」という用語は、生物学的機能、酵素的機能、又は治療的機能を指す。
「有効量」又は「有効用量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは回復させるか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の判定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存するであろう。
「薬学的に許容される塩」という用語は、限定するものではないが、鎮痛剤、治療薬、他の材料などを含む、比較的非毒性の無機及び有機酸、又は組成物の塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸及び硫酸などの無機酸から得られる塩、並びにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸から得られる塩が挙げられる。塩の形成に好適な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩が挙げられる。塩はまた、非毒性であり、かかる塩を形成するのに十分に強い塩基を含む、好適な有機塩基で形成され得る。例えば、そのような有機塩基のクラスは、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミンを含む、モノ－、ジ－、及びトリアルキルアミン；モノ－、ジ－、及びトリエタノールアミンを含むモノ－、ジ－、又はトリヒドロキシアルキルアミン；グリシン、アルギニン、及びリシンを含むアミノ酸；グアニジン；Ｎ－メチルグルコサミン；Ｎ－メチルグルカミン；Ｌ－グルタミン；Ｎ－メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ－ベンジルフェネチルアミン；トリヒドロキシメチルアミノエタン、を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で互換的に使用される「製剤」、「医薬組成物」、及び「組成物」は、対象への投与のための物質の組成物を指す等価用語である。
「薬学的に許容される」という用語は、対象、特にヒトの治療に適合することを意味する。
「薬剤」という用語は、生物学的活性を有し、療法において使用され得る活性剤を指す。また、「薬剤」は、「少なくとも１つの薬剤」、「化合物」、又は「少なくとも１つの化合物」と同義であり得、誘導体、類似体、塩、又はプロドラッグなどの薬剤の任意の形態を指すことができる。薬剤は、様々な形態、分子錯体の成分、及び薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩）中に存在し得る。「薬剤」という用語はまた、任意の医薬分子又は化合物、治療分子又は化合物、マトリックス形成分子又は化合物、ポリマー、合成分子及び化合物、天然分子及び化合物、並びにそれらの任意の組み合わせを指すことができる。
本明細書で使用される「対象」という用語は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、治療、抑制、又は改善、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」は、本明細書に照らして理解されているような通常の意味を有し、魚、甲殻類、又は爬虫類などの冷血及び温血脊椎動物及び／又は無脊椎動物、並びに特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、又は類人猿を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。限定するものではないが、筋肉内、皮下、動脈内、静脈内、門脈内、関節内、皮膚内、腹膜、髄内注射、髄膜内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射などの、経腸、経口、直腸、局所、舌下、頬側、耳内、硬膜外、皮表、エアロゾル、非経口送達を含む、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。医薬組成物はまた、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、リンパ球、幹細胞、骨髄細胞、又は造血幹細胞などの患者又は個体から単離された細胞に投与することもできる。
医薬組成物はまた、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を、臓器、組織、がん、腫瘍、又は感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器、組織、がん、腫瘍、又は感染部位により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、ゲル化、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞、組織、及び／又は身体器官への化合物の通過、送達、及び／又は組み込みを促進する化合物、粒子、個体、半固体、液体、又は希釈剤を指す。例えば、限定するものではないが、脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle、ＬＮＰ）は、血流を通過する間、本明細書に記載されたような化合物又はその薬学的に許容される塩を、分解から保護する、かつ／又は肝臓などの所望の器官への送達を促進するように、本明細書に記載されたような化合物又はその薬学的に許容される塩をカプセル化することができる担体の一種である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用され得る。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であり得る。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
「賦形剤」という用語は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、本組成物へバルク、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを提供するために、医薬組成物に添加された不活性物質、化合物、又は材料を指す。望ましい特性を有する賦形剤には、限定するものではないが、防腐剤、アジュバント、安定剤、溶媒、緩衝剤、希釈剤、可溶化剤、洗剤、界面活性剤、キレート剤、酸化防止剤、アルコール、ケトン、アルデヒド、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、塩、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム 糖、デキストロース、フルクトース、マンノース、ラクトース、ガラクトース、スクロース、ソルビトール、セルロース、血清、アミノ酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、オクチルフェノールエトキシレート、ベンゼトニウムクロリド、チメロサール、ゼラチン、エステル、エーテル、２－フェノキシエタノール、尿素、若しくはビタミン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。医薬組成物中の賦形剤の量は、０重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、１００重量％、又は前述の数のいずれか２つによって定義される範囲内の任意の重量％で見出すことができる。
本明細書で使用される「アジュバント」という用語は、免疫応答を刺激し、保護免疫の有効性を増加させる物質、化合物、又は材料を指し、免疫原性抗原、エピトープ、又は組成物と併せて投与される。アジュバントは、抗原の連続的な放出、サイトカイン及びケモカインの上方調節、投与部位での細胞動員、抗原提示細胞における抗原の取込み及び提示の増加、又は抗原提示細胞及び炎症ソームの活性化を可能にすることによって、免疫応答を改善するのに役立つ。一般的に使用されるアジュバントとしては、ミョウバン、アルミニウム塩、硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム水酸化物、硫酸アルミニウムカリウム、油、鉱油、パラフィン油、水中油型エマルジョン、洗剤、ＭＦ５９（登録商標）、スクアレン、ＡＳ０３、α－トコフェロール、ポリソルベート８０、ＡＳ０４、モノホスホリル脂質Ａ、ビロソーム、核酸、ポリイノシン酸：ポリシチジル酸、サポニン、ＱＳ－２１、タンパク質、フラゲリン、サイトカイン、ケモカイン、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、イミダゾキノリン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、トレハロースジミコール酸、ペプチドグリカン、細菌抽出物、リポ多糖類、又はフロインドのアジュバント、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される任意の所与の物質、化合物、又は材料の「純度」という用語は、予想される存在量に対する物質、化合物、又は材料の実際の存在量を指す。例えば、物質、化合物、又は材料は、少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％の純度であり得、それらの間の全ての小数を含む。純度は、限定されないが、副産物、異性体、エナンチオマー、分解生成物、溶媒、担体、ビヒクル、若しくは汚染物質、又はそれらの任意の組み合わせを含む、望ましくない不純物によって影響され得る。純度は、クロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、分光法、ＵＶ可視分光法、赤外線分光法、質量分析、核磁気共鳴、重量分析、若しくは滴定、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、測定された技術であり得る。
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、必要とする対象又は患者を選択することに関連する。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＤ－Ｌ１調節不全に関連する疾患又は状態の治療、抑制、改善、予防又は緩徐化を必要とする患者である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１調節不全に関連するそのような疾患又は状態は、例えば、がん、ＨＣＣ、ウイルス感染、又はＨＢＶを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害に対して以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のリスクがあるために以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害の再発を発症した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のための治療に対する耐性が発生した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、前述の選択基準の任意の組み合わせを有し得る対象が選択され得る。
本明細書に開示された化合物、その薬学的に許容される塩は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の潜在的な利点の非限定的なリストには、安定性の改善、安全性プロファイルの向上、有効性の向上、標的への結合の増強、標的（例えば、がん細胞又はウイルス感染細胞）に対する特異性の向上が含まれる。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、「治療の」、又は「療法」という用語は、本明細書に照らして理解されるようなその通常の意味を有し、必ずしも疾患又は状態の完全治癒又は消滅を意味するものではない。本明細書で使用される（当該分野でも十分理解される）「治療する」又は「治療」という用語はまた、臨床結果を含む、対象の状態において有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益な又は所望の臨床的結果としては、限定するものではないが、１つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の低下、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の伝達若しくは拡散の予防、疾患の進行の遅延若しくは緩徐化、疾患状態の改善若しくは緩和、疾患の再発の減少、及び部分的若しくは完全であるかどうか、かつ検出可能又は未検出であるかどうかにかかわらず寛解が挙げられる。本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」はまた、予防的治療を含む。治療方法は、治療有効量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与工程は、単回投与からなり得るか、又は一連の投与を含み得る。組成物は、対象を治療するのに十分な量及び持続時間で対象に投与される。治療期間の長さは、状態の重症度、対象の年齢及び遺伝的プロファイル、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防に使用される薬剤の有効投与量は、特定の治療又は予防レジメンの過程にわたって増加又は減少させ得ることも理解されよう。投与量の変化は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによって生じ、自明となり得る。場合によっては、長期の投与が必要とされ得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療、抑制、改善、予防、又は緩徐化させる方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の疾患又は障害に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を投与することを含む。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療、阻害、改善、予防、又は緩徐化させるための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療、阻害、改善、予防、又は緩徐化させるための、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞若しくはウイルスを、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、あるいは有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させること、あるいはがん若しくはウイルス感染に罹患しているとして特定された対象に投与することを含み得る、がん細胞又はウイルスの複製を阻害するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、がん細胞又はウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、がん細胞又はウイルスの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＨＣＣ細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、Ｂ型肝炎である。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞増殖を阻害することが望ましい疾患に罹患していると特定された対象に、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、細胞増殖を阻害するための、例えば、がん細胞又はウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、細胞増殖を阻害する、例えば、がん細胞若しくはウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、細胞増殖を阻害する、例えば、がん細胞若しくはウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＨＣＣ細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、細胞（例えば、がん細胞又はウイルスに感染した細胞）のアポトーシスを誘導する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、がん細胞若しくはウイルスに感染した細胞などの細胞のアポトーシスを誘導するための薬剤の製造における、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用することに関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、がん細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞のアポトーシスを誘導するための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＨＣＣ細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、細胞（例えば、がん細胞又はウイルスに感染した細胞）の生存能力を低下させる方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、がん細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞の生存率を低下させるための薬剤の製造において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、がん細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞の生存率を低下させるための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＨＣＣ細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している。
このような疾患の処置における当業者は、試験結果から有効な治療効果のある１日あたりの量を決定し得る。有効な治療効果のある１日あたりの量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重、なお特に０．０１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。
いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４、５、６、７日毎、又は１、２、３、４週毎、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月毎、又は１、２、３、４、５年毎、又は上記の２つの時間によって定義される範囲内の任意の期間若しくは組み合わせで投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの負荷用量及び少なくとも１つの維持用量が、対象に投与され、少なくとも１つの負荷用量は、少なくとも１つの維持用量よりも高い本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量である。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、２つ以上の医薬化合物／薬剤又は治療薬の組み合わせの使用を含む治療法を定義することを意図している。したがって、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」、及び化合物／薬剤の「組み合わせて」の使用への言及は、同じ治療レジメン全体の一部として投与される化合物／薬剤を指し得る。したがって、２つ以上の化合物／薬剤のそれぞれの投与量又はタイミングは異なり得、それぞれが同時に又は異なる時間に投与され得る。したがって、組み合わせの化合物／薬剤は、同じ医薬製剤において（すなわち、一緒に）、又は異なる医薬製剤において（すなわち別々に）、連続的に（例えば、前又は後に）又は同時に投与され得る。併用療法における２つ以上の化合物／薬剤の各々はまた、投与経路に関して異なり得る。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素又は受容体に結合し、その活性を減少及び／又は遮断する分子である酵素阻害剤又は受容体阻害剤を指す。この用語は、可逆的又は不可逆的阻害剤に関連し得る。
がんは、外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、又はホルモン療法で治療され得る。これらの言及された治療法のいずれも、併用療法として別の療法と併せて使用され得る。化学療法化合物には、限定するものではないが、アレムツズマブ、アルトレタミン、アザシチジン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォテムスチン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イキサベピロン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾトシン、テガフール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トシツモマブ、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、若しくはビノレルビン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
本明細書で使用される場合、「タンパク質キナーゼ阻害剤」という用語は、がん又は他の病気の治療のためのタンパク質キナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、又は二重特異性キナーゼの阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤としては、限定するものではないが、アカラブルチ二ブ、アダボセルチブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、セジラニブ、セリチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ロルタチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オルムチニブ、オシメルチニブ、パクリチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、ロシレチニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、チボザニブ、トセラニブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、若しくはベムラフェニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫機能を刺激する免疫チェックポイントを標的とする免疫療法を指す。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイントである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１チェックポイントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ＡＭＰ－２２４若しくはＡＭＰ－５１４、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、又はＢＭＳ－９８６１８９、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、ＣＴＬＡ－４チェックポイントである。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ又はトレミリムマブ、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ＶＥＧＦ阻害剤」という用語は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）又はＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ阻害剤は、限定するものではないが、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、リンフィニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「抗ウイルス薬」という用語は、ウイルス感染を治療するために投与される医薬組成物を指す。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アデノウイルス、エボラウイルス、コロナウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、フリードウイルス、ハンタウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスによって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、インターフェロン、カプシドアセンブリ調節剤、配列特異的オリゴヌクレオチド、エントリ阻害剤、又は小分子免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬としては、ＡＢ－４２３、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ベビコルビル（ＡＢＩ－ＨＯ７３１）、アシクロビル、アダプロミン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アラフェナミド、アマンタジン、アスナプレビル、バロキサビル、マルボキシル、ベクラブビル、ボセプレビル、ブリブジン、シドフォビル、シルプレビル、クレブジン、シタラビン、ダクラタスビル、ダノプレビル、ダサブビル、デレオブビル、ジピボキシル、エドクスジン、エルバスビル、エンテカビル、ファルダプレビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、フィリブビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ガリデシビル、ガンシクロビル、グレカプレビル、ＧＬＳ４、グラゾプレビル、イドクスウリジン、イミキモド、ＩＦＮ－α、インターフェロンα２ｂ、ＪＮＪ－４４０、ＪＮＪ－６３７９（ＪＮＪ－５６１３６３７９）、ラミブジン、ラニナミビル、レジパスビル、メリシタビン、メチサゾン、ＭＫ－６０８、モロキシジン、ナラプレビル、ＮＩＴＤ００８、ＮＺ－４、オダラスビル、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンα－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、ピブレンタスビル、ピモディビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プレサトビル、ラダルブビル、ラビダスビル、レムデシビル、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、レシキモド、Ｒ０７０４９３８９（ＲＧ７９０７）、リバビリン、リファンピシン、リマンタジン、ルザスビル、サマタスビル、セトロブビル、シメプレビル、ソホスブビル、ソリブジン、ソバプレビル、タリバビリン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、トリアザビリン、トリフルリジン、トロマンタジン、ウミフェノビル、ウプリホスブビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バニプレビル、ベドロプレビル、ベルパタスビル、ビダラビン、ボクシラプレビル、ザナミビル、クレブジン（ｃｌｅｄｖｕｄｉｎｅ）、ＡＮＡ－３８０／ＬＢ８０３８０、チマルファシン（Ｚａｄａｘｉｎ）、ＡＴＩ－２１７３、ＶＩＲ－２２１８、ＲＧ６３４６、ＪＮＪ－７３７６３９８９（ＪＮＪ－３９８９）、ＡＢ－７２９、ＢＢ－１０３、ヘプクルデックス（ブレビルチド、以前の名称はＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ）、ｈｚＶＳＦ、モルホチアジン、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ＥＤＰ－５１４、ＱＬ－００７、ＡＢＩ－Ｈ３７３３、ＺＭ－Ｈ１５０５Ｒ、Ｂ－８３６、ＶＮＲＸ－９９４５、ＧＬＰ－２６、ＡＢＩ－４３３４、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ（ＧＳＫ ３２２８８３６）、ＥＢＴ１０７、ＮＡＳＶＡＣ、ＧＳ－４７７４、ＨｅｐＴｃｅｌｌ、ＶＢＩ－２６０１（ＢＲＩＩ－１７９）、ＶＶＸ００１、ＶＴＰ－３００、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００２、ＡＩＣ－６４９、ＨＢ－１１０、ＪＮＪ－６４３００５３５、ＣＡＲＧ－２０１、ＰＲＧＮ－２０１３、ＳＡ１０４、ＶＲＯＮ－０２００、セルガントリモド、ＲＧ７８５４、ＳＢＴ－８２３０、ＹＳ－ＨＢＶ－００２、レンベルビマブ、Ｖｉｒ－３４３４、ＩＭＣ－Ｉ１０９Ｖ、ＬＴＣＲ－Ｈ２－１、ＡＰＧ－１３８７、ＡＳＣ４２、ＥＹＰ００１、ＥＤＰ－７２１、ＥＮＯＢ－ＨＢ－０１、ＧＶ１００１、ＣＰ１０１、ＤＦ－００６、ＡＬＧ－０００１８４、ＡＬＧ－０１０１３３、ＡＬＧ－１２５０９７、ＡＬＧ－０２０５７２、ＡＬＧ－１２５７５５又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「％ ｗ／ｗ（重量％）」又は「％ ｗｔ／ｗｔ（重量％）」という用語は、本明細書に照らして理解されるようなその通常の意味を有し、組成物の総重量に対する成分又は薬剤の重量に関して１００を掛けたパーセンテージを指す。本明細書で使用される「％ ｖ／ｖ（体積％）」又は「％ ｖｏｌ／ｖｏｌ（体積％）」は、本明細書の明細書で理解されるようなその通常の意味を有し、組成物の総液体体積にわたる化合物、物質、成分、又は薬剤の液体体積に関して１００を掛けたパーセンテージを指す。
上述の実施形態のいくつかの態様は、本開示の範囲を決して限定するものではない以下の実施例において更に詳細に開示される。当業者であれば、上述の説明及び特許請求の範囲に記載されるように、多くの他の実施形態もまた本開示の範囲内に含まれることを理解するであろう。
以下、用語「ｒｔ」、「ｒ．ｔ．」又は「ＲＴ」は、室温を意味する。「ｈ」は、時間（複数可）を意味する。「Ｍｅ」は、メチルを意味する。「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。「Ｅｔ」は、エチルを意味する。「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する。「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味する。「ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３」又は「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味する。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。「ＴＥＡ」又は「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味する。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。「ＭｅＣＮ」又は「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミドを意味する。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１．１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味する。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。「ｉ－ＰｒＯＨ」又は「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味する。「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィを意味する。「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィ／質量分析を意味する。「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを意味する。「分取ＨＰＬＣ」は、分取高速液体クロマトグラフィを意味する。「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。「ＲＰ」は、逆相を意味する。「ｍｉｎ」は、分（複数可）を意味する。「ｈ」は、時間（複数可）を意味する。「ＰＥ」は、石油エーテルを意味する。「ｖ／ｖ」は、体積当たりの体積を意味する。「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味する。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィを意味する。「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味する。「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウムを意味する。「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味する。「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。「ＤＭＡＰ」は、４－（ジメチルアミノ）ピリジンを意味する。「ｔ－ＢｕＯＫ」、「ＢｕＯ」又は「ＫＯｔＢｕ」は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味する。「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィを意味する。「ｐｒｅｐ－ＴＬＣ」は、分取ＴＬＣを意味する。「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味する。
粗製又は部分的に精製された中間体として次の反応工程において使用された中間体について、推定されたモル量（場合によって、～（約）によって示される）が、以下に記載される反応プロトコルにおいて示されるか、あるいは理論モル量が示される。
核磁気共鳴スペクトルにおける略語の意味は、以下：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、Ｓｅｐｔ＝七重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線、ｂｒｓ＝幅広一重線、ｑ＝四重線のように提供される。
中間体の調製
（実施例Ａ１）
中間体１の調製
０℃のＨＣＯＯＨ（１６．５ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２３．３ｍＬ、１６７．４１ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びイソプロピリデンマロネート（２０．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、２５℃で滴下して添加した。混合物を１００℃で５０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却したら、反応物を濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）でクエンチし、水（８００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨで洗浄した（１Ｎ、２×８００ｍＬ）。合わせた水相を、濃ＨＣｌで、およそｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１－１（７０ｇ）をピンク色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＴｆＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体１－１（７０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（１５００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、ＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体１（１２．６ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例Ａ２）
中間体２の調製
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物中間体１（３．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．６１ｍＬ）を－１０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（２００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、白色固体として中間体２－１（３．６８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の中間体２－１（３．６８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（７８２ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、白色固体として中間体２－２（３．１６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔｄ，Ｊ＝１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）；
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体２－２（３．１６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、４２．１２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を氷水（１００ｍＬ）の添加によって０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×８０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、中間体２－３（２．８６ｇ）を黄色油状物として得た。
中間体２－３（２．８６ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７．４８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、中間体２（１．４ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）。
（実施例Ａ３）
中間体３の調製
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－プロパンアミド（２７．５ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４６．３ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体３－１を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，２Ｈ）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体３－１（２６．８ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（２６．９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４１．９ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。追加のカルボノクロリド酸メチル（２６．９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（４１．９ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を３０℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体３－２を白色固体（１７ｇ、収率６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｔ，２Ｈ）。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体３－２（３．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．０４ｍＬ）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）に注いで、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体３を白色固体（１．４５ｇ、収率７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例Ａ４）
中間体４の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－４－オール（３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（３．９３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体４－１（３．５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体４－１（２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（６．６９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。粗製混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体４ー２（１ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４－２（１．７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（１．２１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を０℃で滴下して添加した。添加後、混合物を２０℃で１時間撹拌した。追加のカルボノクロリド酸メチル（１．２１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いでＴＥＡ（２．１８ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体４－３（１．３ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４－３（１．３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．３０ｍＬ）をＮ２下、－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体４（５３４ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例Ａ４ａ）
中間体４ａの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体３（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．１４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ－トリメチル－シラン（９６３μＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４ａ－１（４６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ７ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８４．０、実測値１８４．２．
中間体４ａ－１（４６０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（４７１μＬ、５．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９３ｍｇ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体４ａ（１５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．１、実測値２４２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０２（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例Ａ４ｂ）
中間体４ｂ、４ｂ－Ａ及び４ｂ－Ｂの調製
中間体３（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７８１ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、［アセトキシ（フェニル）－λ３－ヨーダニル］アセテート（４８８．９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、続いて２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製中間体４ｂ－１（１．３ｇ）を黒色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＯ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６０．１、実測値２６０．０；
粗製中間体４ｂ－１（１．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に塩酸（Ｈ２Ｏ中１２Ｍ、４１７μＬ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬｘ３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体４ｂ（３５０ｍｇ）を、褐色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１４．０、実測値２１３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，５．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体４ｂ（３５０ｍｇ）をＳＦＣ（カラム：機器：ＳＦＣ－８０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：２５；流速（ｍＬ／分）：７０；注入：６０）によって分離して、中間体４ｂ－Ａ（１３０ｍｇ、９９．６％ｅｅ）を得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１４．０、実測値２１３．９。中間体４ｂ－Ｂ（１４５ｍｇ、９８．９％ｅｅ）を褐色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１４．０、実測値２１３．９。
（実施例Ａ４ｃ）
中間体４ｃの調製
中間体４ｂ（１００ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１２ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１１５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体４ｃ－１（１００ｍｇ）を黄色液体として得た。
中間体４ｃ－１（８８ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ ８２８μＬ）を１０℃で添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨの添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４ｃ（３２ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．１、実測値２１４．９。
（実施例Ａ４ｄ）
中間体４ｄの調製
中間体３（３００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボラート（１．６１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製中間体４ｄ（３１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．１、実測値２１６．０。
（実施例Ａ４ｅ）
中間体４ｅの調製
中間体３（２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（７．１８ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２０．２４ｍＬ、２当量）を－２０℃でゆっくりと添加した。混合物を－１５℃で１時間撹拌し、次いで反応物を１５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加することによって０℃でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、黄色油状物として中間体４ｅ－１（７０ｍｇ）、ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．０、実測値２１１．９；黄色油状物として中間体４ｅ－２（３００ｍｇ）、ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮＯ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１２．０、実測値２１１．９；及び黄色油状物として中間体４ｅ－３（１．０５ｇ）、ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮＯ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．１、実測値２２６．０を得た。
（実施例Ａ５）
中間体５－１ａ及び５－１ｂの調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３（１．４５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及び（５Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０～４５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を２０℃で混合物に添加した。混合物を２０～４５℃で１５時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体５－１（２．２ｇ、純度９２％）を黄色油状物として得た。
中間体５－１を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）；グラジエント：５５％Ｂ；流速（ｍＬ／分）：１４０；注入：３００分（１注入当たり３ｍＬ、サイクル時間：約６．８分）；カラム温度：４０℃）で更に分離して、純粋なエナンチオマー中間体５－１ａ及び中間体５－１ｂを得た。中間体の絶対キラル中心は、中間体５－１ｂの単結晶構造に基づいて帰属される。
ＳＦＣを用いて、中間体５－１ａ（８００ｍｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｔ＝３．４４分（ＳＦＣ分析装置：ＣＡＳ－ＱＤ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－ＳＤ（ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０）；メソッド：カラム：Ｃｈｒｉａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％のＩＰＡ（０．０５％）；流速：２．８ｍＬ／分カラム温度：４０℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｔｄｄ，Ｊ＝４．４，８．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
ＳＦＣを用いて、中間体５－１ｂ（１．１４ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ＝４．７４分（ＳＦＣ分析装置：ＣＡＳ－ＱＤ－ＡＮＡ－ＳＦＣ－ＳＤ（ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０）メソッド：カラム：Ｃｈｒｉａｌｐａｋ ＩＣ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ、移動相：ＣＯ２中４０％のＩＰＡ（０．０５％）；流速：２．８ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，８．８，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
中間体５－１ｂのギ酸塩の単結晶が得られた。結晶は、以下の寸法：０．３０×０．０４×０．０４ｍｍ３を有する無色針状結晶であった。結晶構造の対称性は、以下のパラメータ：ａ＝２０．８７９３（７）Å、ｂ＝５．８０８４（２）Å、ｃ＝２８．１８３６（９）Å、α＝９０°、β＝１０２．２３８（３）°、γ＝９０°、Ｖ＝３３４０．３（２）Å３、Ｚ＝８、Ｄｃ＝１．３５９ｇ／ｃｍ３、Ｆ（０００）＝１４４０．０、μ（ＣｕＫα）＝２．２３６ｍｍ－１、及びＴ＝１４９．９９（１０）Ｋを有する単斜晶空間群Ｐ２１に帰属された。図１Ａ及び図１Ｂは、中間体５－１ｂのギ酸塩の絶対配置構造及びＯＲＴＥＰ結晶構造を示す。
表Ａ－１中の中間体を、中間体５－１ａ及び５－１ｂを調製するために記載される同様の方法論を使用して調製した。
ＳＦＣメソッドＥ：カラム：ＵｎｉＣｈｉｒａｌ ＮＤ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ｉｓｏ－プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：４．５分間で５％から４０％のＢ、０．５分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣメソッドＦ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：４．５分で５％から４０％のＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣメソッドＧ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ。移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で５％から４０％のＢ、０．５分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＨ：カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）；グラジエント：４．５分で５％から４０％のＢ、４０％を２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣメソッドＩ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で５％から４０％のＢ、０．５分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＪ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で５％から４０％のＢ、０．５分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＫ：カラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０－１．８ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１．８μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２分間で１０％から４０％のＢ、１分間４０％を保持、次いで１分間５％のＢを保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＬ：カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）；グラジエント：４．５分で５％から４０％のＢ、次いで５％のＢを２．５分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＳＦＣメソッドＭ：カラム：ＭＣｈｉｒａｌ ＮＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：２分で５％から４０％のＢ、４０％を１分間保持、次いで５％のＢを１分間保持 流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；
ＳＦＣメソッドＮ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）グラジエント：２分で５％から４０％のＢ、４０％を１分間保持、次いで５％のＢを１分間保持；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；
ＳＦＣメソッドＯ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で５％から４０％のＢ、次いで４０％のＢを０．５分間、次いで５％のＢを１分間；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＰ：カラム：Ｃｈｒｉａｌｐａｋ ＩＧ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で５％から４０％のＢ、次いで４０％のＢを０．５分間、次いで５％のＢを１分間；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
ＳＦＣメソッドＱ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：２．５分間で２０％から４０％のＢ、４０％のＢを０．５分、次いで２０％のＢを１分間；流速：ｍＬ／分；カラム温度：３５℃。
（実施例Ａ６）
中間体７－１の調製
中間体３（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（４１６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４７７ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に添加した後、得られた混合物を５０℃で１５時間撹拌して、黄色混合物を得た。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体７－１（２８０ｍｇ、収率３９％、純度９０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．１、実測値２５５．０。
適切な出発物質を使用して、中間体７－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－２に示す中間体を調製した。
（実施例７）
中間体８－１の調製
２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（４．４８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０６ｍｇ、８２８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体８－１（１．４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９ＢｒＣｌ２Ｎについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．９、実測値３１６．０。
適切な出発物質を使用して、中間体８－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－３に示す中間体を調製した。
（実施例Ａ８）
中間体１０－１の調製
化合物中間体８－１（３００ｍｇ、９４６μｍｏｌ）及び１，３－ジメチル－２，４－ジオキソピリミジン－５－カルボン酸（１４５ｍｇ、７８９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、４４３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、１５７．１６μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体９－１（４２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ３Ｎａについての計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０４．０、実測値５０４．０。
粗製中間体９－１（４２０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３２ｍｇ、５２１μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．８ｍｇ、４３．５μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、中間体１０－１（３３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７ＢＣｌ２Ｎ３Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．１、実測値５３０．１。
（実施例Ａ８ａ）
中間体９－２の調製
中間体８－２（８５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチル－２，４－ジオキソピリミジン－５－カルボン酸（５８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）（１．６１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（５７１μＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間摩砕した。固体残渣を濾過し、乾燥させて、中間体９－２（１ｇ）を白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、中間体９－２の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－４に示す中間体を調製した。
（実施例Ａ８ｂ）
中間体１０－２の調製
中間体９－２（１．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６３６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、中間体１０－２（７８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０ＢＣｌＮ３Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．２、実測値５１０．０。
適切な出発物質を使用して、中間体１０－２の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－５に示す中間体を調製した。
（実施例Ａ９）
中間体１２－１の調製
中間体８－１（２００ｍｇ、６３１μｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ、６３１μｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５６μＬ）のｔ－ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で摩砕して、中間体１１－１（２１１ｍｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｎ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．０、実測値４５８．９。
中間体１１－１（１００ｍｇ，２１７μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６６ｍｇ、６５２μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５９７ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｍｇ、２１．７μｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を混合物に添加した後、得られた混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体１２－１（２４４ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６ＢＣｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０７．１、実測値５０７．１。
適切な出発物質を使用して、中間体１２－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－６に示す中間体を調製した。
（実施例Ａ１０）
中間体１３－１の調製
５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロアニリン（７９０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６４４ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、黄色溶液を得た。混合物のｐＨを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で約７であるように調整した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体１３－１（９５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＮ２Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．０、実測値３８２．９。
（実施例Ａ１１）
中間体１４－１の調製
ジオキサン（４００ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－２－クロロ－ベンゼン（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９３．９ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（９０．７６ｇ、９２４．７３ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５３ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、Ｎ２下、２５℃で添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で摩砕して、中間体１４－１（４１．３１ｇ、収率６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，２４Ｈ）。
（実施例Ａ１２）
中間体１５－１の調製
中間体１３－１（９５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、中間体１４－１（２．５７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（１５３ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、黒色混合物を得た。ＬＣ－ＭＳは、中間体１３－１が完全には消費されていないことを示した。混合物に、追加の中間体１４－１（２．５７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１５３ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし（３回）、次いで混合物をＮ２下、１１０℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体１５－１（５５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．１、実測値５４１．１。
（実施例Ａ１３）
中間体１７－１の調製
中間体１５－１（１２７ｍｇ、２３６μｍｏｌ）、中間体７－１（５０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（１２．８ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、５８９μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌して、黒色混合物を得た。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体１６－１（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３３．２、実測値６３３．１。
中間体１６－１（２０ｍｇ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色溶液を得た。混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで濃縮して、中間体１７－１（１５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．１、実測値５８９．１。
（実施例Ａ１４）
中間体１８－１の調製
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の溶媒混合物に、中間体１０－１（１５０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、中間体３（５６ｍｇ、２８３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、８４９μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、２９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２でのパージを３回行った。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して中間体１８－１（２７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．１、実測値５６５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ）。
適切な出発物質を使用して、中間体１８－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表Ａ－７に示す中間体を調製した。
化合物の調製
（実施例１）
化合物Ａ－１の調製
中間体１０－１（６０ｍｇ）、中間体５－１ｂ（２６ｍｇ、８７．１ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０．４ｍｇ、２３８μｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（５．２ｍｇ、７．９μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌して、黒色混合物を得た。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ－１（１５．７ｍｇ、純度９８％）を白色固体として得た。
（実施例１ａ）
化合物Ａ－２の調製
化合物中間体１０－２（２４０ｍｇ）、中間体５－１ｂ（１０７ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（Ｐｄ－１１８、２２ｍｇ、３３μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、９８９μｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ－２（５６ｍｇ）を、オフホワイトの固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物Ａ－２の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表１に示す化合物を調製した。
（実施例２）
化合物Ｂ－１の調製
中間体１２－１（６４ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、中間体５－１ｂ（１８ｍｇ、６３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．６２ｍｇ、６．３１μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４０ｍｇ、１８９μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で４．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｂ－１（８．８ｍｇ）を黄色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物Ｂ－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表２に示す化合物を調製した。
（実施例３）
化合物Ｃ－１の調製
中間体１７－１（３７ｍｇ、６２．８μｍｏｌ）及び２－アミノエタン－１－オール（５．７μＬ、９４．２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１１．８ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を混合物に添加した後、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ－１（１１ｍｇ）を黄色固体として得た。
（実施例３ａ）
化合物Ｄ－１の調製
中間体１８－１１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（４４ｍｇ、３５４μｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３３ｍｇ、５３１μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｄ－１（２３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物Ｄ－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表３に示す化合物を調製した。
（実施例３ｂ）
化合物Ｅ－１の調製
化合物Ａ－２（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（４０μＬ、４２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｅ－１（１７ｍｇ、純度９９％）を黄色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物Ｅ－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表４に示す化合物を調製した。
（実施例３ｃ）
化合物Ｆ－１の調製
化合物Ａ－２（７５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）及び炭酸＝（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル＝４－ニトロフェニル（６９ｍｇ、２３３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４９μＬ、３５０μｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより２回精製して、化合物Ｆ－１（３．０ｍｇ、純度９６％）を白色固体として得た。
（実施例３ｄ）
化合物Ｇ－１の調製
化合物Ｄ－１６（８０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌して、無色溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｇ－１（６．２７ｍｇ、純度９７％）を白色固体として得た。
（実施例３ｅ）
化合物Ｈ－１の調製
化合物Ｇ－１４０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）及び無水酢酸（６．０μＬ、６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌して、黄色溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｈ－１（９．４８ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例３ｆ）
化合物Ｉ－１の調製
中間体５－１ｂ（５０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１５ｍｇ、５０７μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５３ｍｇ、８４５μｍｏｌ）を添加した後、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、中間体Ｉ－１－１（３０ｍｇ）を液体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．１、実測値３１０．１。
中間体Ｉ－１－１（３０ｍｇ）、中間体１０－２（５４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ－１（２．４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
（実施例３ｇ）
化合物Ｊ－１の調製
化合物Ａ－８７（９０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）とＨＣｌ酸（Ｈ２Ｏ中１２Ｍ、１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｊ－１（１２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物Ｊ－１の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表５に示す化合物を調製した。
（実施例３ｈ）
化合物Ｋ－１ａ及びＫ－１ｂの調製
中間体１８－４（５０ｍｇ、８８．８１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、（５Ｓ）－５－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンＨＣｌ塩（２０ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾液を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｋ－１ａ（３．３ｍｇ）を白色固体として、化合物Ｋ－１ｂ（３．８１ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例３ｉ）
化合物Ｌ－１ａ及びＬ－１ｂの調製
３－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルアニリン（３９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（５６３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｌ－１－４（３９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２０ＢＦＮＯ２についてｍ／ｚの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１、実測値２５２．３。
中間体Ｌ－１－４（３９０ｍｇ）、１，３－ジブロモ－２－クロロベンゼン（８４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）及びＣｓＦ（７０８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｌ－１－３（１９０ｍｇ）を黄色液体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ２についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．０、実測値３１４．０。
中間体Ｌ－１－３（１９０ｍｇ）及び１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジンカルボン酸（１６７ｍｇ、９０６μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ、３３９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、１２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌して、黄色混合物を得た。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルにより２５℃で１時間摩砕して、中間体Ｌ－１－２（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．０、実測値４８０．０。
中間体Ｌ－１－２（１３０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７２ｍｇ、６７６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２７μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８０ｍｇ、８１１μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｌ－１－１（２３０ｍｇ）を黄色液体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２、実測値５２８．３。
中間体Ｌ－１－１（７６ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、中間体５－２ａ（３７ｍｇ、１２０μｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（７．８ｍｇ、１２μｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｌ－１（３４ｍｇ、純度９９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＦＮ６Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６７３．２３、実測値６７３．６。
化合物Ｌ－１（１０ｍｇ）をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：６０；流速（ｍＬ／分）：８０；注入：９０。）によって分離して、化合物Ｌ－１ａ（２．４６ｍｇ、純度９８％、９６％ｅｅ）及び化合物Ｌ－１ｂ（２．９５ｍｇ、純度９８％、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
（実施例３ｊ－１）
化合物Ｍ－１ａ及びＭ－１ｂの調製
２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．８０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５－ピリミジンカルボン酸（３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、９．１４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、３．３４ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間摩砕して、中間体Ｍ－１－４（４．５ｇ）を白色固体として得た。
中間体Ｍ－１－４（３．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロベンゼンアミン（１．９７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４１ｍｇ、８７７μｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｍ－１－３（２．２ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｏ３についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．０、実測値４１７．１。
中間体Ｍ－１－３（１．７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＢｒ（８７８ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（９５６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｍ－１－２（１．２ｇ）を黄色固体として得た。
中間体Ｍ－１－２（１．４９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９１３ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２７ｍｇ、３１０μｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～５０％酢酸エチル／石油エーテルグラジエントの溶離液、６０ｍＬ／分）によって精製して、中間体Ｍ－１－１（１．１ｇ、収率４３．９９％、純度７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＢＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．２、実測値５２８．１。
中間体Ｍ－１－１（２１１ｍｇ）、中間体５－２ａ（８０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、７８０μｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（１６．９ｍｇ、２６μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｍ－１（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６７３．２、実測値６７３．５。
化合物Ｍ－１（４５ｍｇ）をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：６０；流速（ｍＬ／分）：８０；注入：９０）によって分離した。分離したピークを分取ＨＰＬＣ、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２５、終了Ｂ：５５、グラジエント時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；注入：１）によって精製して、化合物Ｍ－１ａ（４．７７ｍｇ、１００％ｅｅ、＞９９％純度）及び化合物Ｍ－１ｂ（５．０１ｍｇ、９９％ｅｅ、＞９９％純度）を白色固体として得た。
（実施例３ｊ－２）
化合物Ｍ－２ａ及びＭ－２ｂの調製
中間体Ｍ－１－１（１５０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、中間体５－５ｂ（６０ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９８ｍｇ、７１１μｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（１５ｍｇ、２４μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｍ－２（３２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２１．２、実測値６２０．５。
化合物Ｍ－２（３２ｍｇ）を、ＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３０；終了Ｂ：３０；流速（ｍＬ／分）：７０；注入：９０）により分離して、化合物Ｍ－２ａ（７．５ｍｇ、９４．５％ｅｅ、純度９６％）を白色固体として、化合物Ｍ－２ｂ（６．６ｍｇ、９７．３％ｅｅ、純度９６％）を白色固体として得た。
（実施例３ｊ－３）
化合物Ｍ－３ａ及びＭ－３ｂの調製
中間体Ｍ－１－１（１５１ｍｇ）、中間体５－１ｂ（５５ｍｇ、１８６μｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（１２ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした（３回）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｍ－３（８０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：ＥＳ ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ５についての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．２、実測値６６１．２。
化合物Ｍ－３（８０ｍｇ）をＳＦＣ（機器：ＳＦＣ－８０；カラム：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：６０；流速（ｍＬ／分）：８０；注入：１５０）によって分離した。２つの別個のピークを分取ＨＰＬＣにより再精製して、化合物Ｍ－３ａ（１６．５ｍｇ、９６．３８％ｅｅ、９９．７６％純度）及び化合物Ｍ－３ｂ（６．５ｍｇ、９６．９８％ｅｅ、９９．７１％純度）を白色固体として得た。
（実施例４）
更なる化合物
実施形態１４５～１４７及び以下で提供されるものを含む他の化合物は、本明細書に記載されるものと同様の手順を適用して調製することができる。
（その薬学的に許容される塩を含む）。
（実施例Ａ）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分析）
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びそれぞれのメソッドで指定されたカラムを使用して行われた。必要であれば、更なる検出器を含めた（以下のメソッドの表を参照のこと）。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）に送られた。化合物の整数モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において異なって特定されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加物のタイプが特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用したメソッドに一般的に関連する実験的不確実性を伴って得られた。以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器、「ＲＴ」は、室温、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は、高強度シリカ、「Ｑ－Ｔ」は、四重極飛行時間型質量分析計、「ＣＬＮＤ」は、化学発光窒素検出器、「ＥＬＳＤ」は、蒸発光走査検出器を意味する。
流速はｍＬ／分で表される。カラム温度（Ｔ）（℃）、実行時間（分）
保持時間（Ｒｔ）（分）、ＬＣ／ＭＳ：表示なしで、質量は［Ｍ＋Ｈ］＋に対応している。
（実施例Ｂ）
核磁気共鳴分光法
多くの化合物について、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ－３６０、６００ｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００、又は４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ ４００ＭＲ分光計で記録した。溶媒として、クロロホルム－ｄ３（ジュウテリウム化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）及び／又はＤＭＳＯ－ｄ６（ジュウテリウム化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）を使用した。化学シフト（ｄ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告される。
化合物Ａ－１：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ－２：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．３３－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ－７１：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．０３（ｍ，９Ｈ），３．９４－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，３Ｈ）。
化合物Ａ－８７：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝０．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物Ａ－１２６：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ－１２９：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物Ａ－１３０：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ－１３１：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，４Ｈ）。
化合物Ａ－１３２：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，７Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ａ－１３５：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ－１３６：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ａ－１３７：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５Ｈ）。
化合物Ａ－１３８：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５Ｈ）。
化合物１３９：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ｊ－１：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１２．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ｈ－１：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，５Ｈ）。
化合物Ｌ－１ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２１－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．１，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．９Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ｌ－１ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物Ｍ－２ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ）。
化合物Ｍ－２ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｍ－３ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ）。
化合物Ｍ－３ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８４－９．５５（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４６－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．１２（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例Ｃ）
ＰＤＬ１／ＰＤ１結合アッセイ
試験される化合物をＤＭＳＯにおいて連続希釈し、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０、ＢＳＡ ０．０１％）で更に希釈した。希釈した化合物をウェルに加え、ＤＭＳＯの最終濃度を１％とした。ＰＤＬ１－６ｘＨｉｓタンパク質をウェルに添加し、化合物とよく混合した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。ＰＤ１－Ｆｃ－Ａｖｉ－ビオチンタンパク質をウェルに添加した。ＰＤＬ１及びＰＤ１タンパク質の最終濃度は、それぞれ０．３ｎＭ及び２．５ｎＭである。室温で３０分の結合時間後、抗６ｘＨｉｓアクセプタービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）をウェルに添加し、インキュベーションを１時間続けた。ストレプトアビジンドナービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）を減光下で添加した。プレートをホイルで密封し、暗所で更に１時間又は一晩インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取った。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８において４パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
（実施例Ｄ）
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ＮＦＡＴレポーターアッセイ
ＪｕｒｋａｔＴ細胞のＴＣＲ媒介性ＮＦＡＴ活性が、ＰＤ－Ｌ１発現ＣＨＯ細胞によるＰＤ－１の関与によって構成的に阻害される共培養レポーターアッセイを使用して、化合物の細胞活性を評価した。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断は、阻害シグナルを放出し、ＴＣＲシグナル伝達及びＮＦＡＴ媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらす。
表面結合抗ＣＤ ３抗体及びＰＤ－Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞を最初に一晩播種し、化合物で処理した。次いで、ＮＦＡＴプロモーター下でＰＤ－１及びルシフェラーゼ構築物を過剰発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、ＣＨＯ細胞の単層上に直ちに播種した。次いで、共培養物を３７℃で６時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、ＯＮＥ－Ｇｌｏ試薬を添加し、プレートリーダーで発光を測定することによって評価された。ＥＣ５０値は、用量反応曲線のフィッティングから決定した。
本明細書に記載の化合物は、実施例に例示されるように、以下の範囲のＥＣ５０値又はＩＣ５０値を示した。Ａ：ＩＣ５０又はＥＣ５０≦１０ｎＭ、Ｂ：１０ｎＭ＜ＩＣ５０又はＥＣ５０≦１００ｎＭ、Ｃ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０又はＥＣ５０≦１０００ｎＭ、Ｄ：１０００ｎＭ＜ＩＣ５０又はＥＣ５０≦１００００ｎＭ、Ｅ：ＩＣ５０又はＥＣ５０＞１００００ｎＭ、Ｆ：ＩＣ５０又はＥＣ５０＞５０００ｎＭ、ｎ．ｄ．＝未決定、ｎ．ｒ．＝１ｎＭから開始して１００００ｎＭまでの試験濃度の範囲でＥＣ５０に到達しなかった。
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (158)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ａ１は、
    であり、
    Ｂ１は、
    であり、
    それぞれのＸ１は、ＣＨ及びＮからなる群から選択され、
    Ｘ２は、Ｏであり、
    Ｘ３は、ＣＨ、Ｃ－ハロ、及びＮからなる群から選択され、
    Ｙ１は、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
    Ｙ２は、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
    Ｙ３は、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
    Ｙ４は、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、
    Ｙ５は、Ｎ、ＣＨ及びＣ－ＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｙ６は、Ｎ及びＣＲ５ｃからなる群から選択され、
    Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり、
    Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、
    それぞれのＲ１ａは、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４ハロアルコキシ）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）からなる群から選択され、
    それぞれのＲ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１からなる群から選択され、
    Ｒ１ｄは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆからなる群から選択され、
    Ｒ１ｅは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆからなる群から選択され、
    Ｒ１ｆは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－Ｆからなる群から選択され、
    Ｒ１ｇは、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－Ｆからなる群から選択され、
    Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１及び－Ｒｘ１からなる群から選択され、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈは、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、水素、ハロゲン、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＳＣＨ３からなる群から独立して選択され、
    Ｒ３ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２からなる群から選択され、
    Ｒ４ａは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－ＣＨ２Ｒ４ｂ及び－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂからなる群から選択され、
    Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２及び－Ｒｙ１からなる群から選択され、
    Ｒ５ａは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル及び－Ｃ２～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５ｂは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５ｃは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５ｄは、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、及び－Ｃ２～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５ｅは、水素、ハロゲン及び－ＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒ５ｆは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｒｍ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、５又は６員単環式ヘテロアリール、４～７員単環式ヘテロシクリル、８～１１員縮合ヘテロアリール、８～１１員縮合ヘテロシクリル、及び－Ｒｘ２からなる群から選択され、前記単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、前記単環式ヘテロシクリル、及び二環式ヘテロシクリルは、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、及びＮ（窒素）からなる群から独立して選択される少なくとも１個の原子又は原子群を含有し、前記－Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個又は３個の置換基により置換されてもよく、前記Ｃ３～６単環式シクロアルキル、前記Ｃ５～１２二環式シクロアルキル、前記５又は６員単環式ヘテロアリール、前記４～７員単環式ヘテロシクリル、前記８～１１員縮合ヘテロアリール、及び前記８～１１員縮合ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（Ｒｚ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基により置換されてもよく、かつＲｎ１は、水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６単環式シクロアルキル（ＣＨ２）－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４であり、
    Ｒｍ２は、－ＣＨ３、－Ｃ２～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル及び－Ｒｙ２からなる群から選択され、前記－Ｃ２～４アルキルは、ヒドロキシで置換されてもよく、
    Ｒｎ２は、Ｈ、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｘ１は、
    からなる群から選択され、Ｒｘ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｎ（ＲＺ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ３、及び－Ｎ（ＲＺ１）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＺ２）ＲＺ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒｘ２は、
    からなる群から選択され、
    Ｒｙ１は、
    からなる群から選択され、Ｒｙ１は、ハロゲン、シアノ、－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、－Ｃ１～４アルコキシ、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｎ（ＲＷ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３、及び－Ｎ（ＲＷ１）Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ２）ＲＷ３から独立して選択される１個又は２個の置換基により置換されてもよく、
    Ｒｙ２は、
    からなる群から選択され、
    ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｎ１、ｎ２、及びｎ３は、独立して１又は２であり、
    ｍ４及びｎ４は、独立して０、１又は２であり、
    ｍ５及びｎ５は、独立して１、２、３又は４であり、
    それぞれのＲＸ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＺ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ１）ＲＺ２からなる群から独立して選択され、
    それぞれのＲＹ３は、水素、ハロゲン、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＷ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＷ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２、及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＷ１）ＲＷ２からなる群から独立して選択され、
    ＲＺ１及びＲＺ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、又は、
    ＲＺ１及びＲＺ２は、同じ窒素に結合している場合、一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＷ１及びＲＷ２は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    ＲＺ３及びＲＷ３は、水素、－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    ＲＺ４は、水素、－Ｃ１～４アルキル及び－Ｃ１～４アルキルで置換されてもよい５～６員単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－からなる群から選択される、化合物。
  2. Ａ１は、
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１は、ＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ１は、Ｎである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキルである、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａは、－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）又は－Ｃ２～４アルキル（Ｃ１～４ハロアルコキシ）である、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）からなる群から選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１である、請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒｎ１は、水素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４である、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒｍ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で置換されてもよい－Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシで置換されてもよい４～７員単環式ヘテロシクリルである、請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒｍ１は、
    である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒｍ１は、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであり、それぞれがヒドロキシ又はＣ１～４アルキルで置換されてもよい、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒｍ１は、
    である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒｍ１は、－Ｒｘ２である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  17. －Ｒｘ２は、
    である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１ｂは、－Ｒｘ１である、請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物。
  19. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａ１は、
    である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｘ１は、ＣＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｘ１は、Ｎである、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキルである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）からなる群から選択される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１ｃは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒｎ１は、水素である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４である、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒｍ１は、Ｃ３～６単環式シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で置換されてもよい－Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシで置換されてもよい４～７員単環式ヘテロシクリルである、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒｍ１は、
    である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒｍ１は、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであり、それぞれがヒドロキシで置換されてもよい、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｒｍ１は、
    である、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒｍ１は、－Ｒｘ２である、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  35. －Ｒｘ２は、
    である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１ｃは、－Ｒｘ１である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  37. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ａ１は、
    である、請求項１に記載の化合物。
  40. Ｘ１は、ＣＨである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｘ１は、Ｎである、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｘ３は、ＣＨである、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｘ３は、Ｃ－ハロである、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｘ３は、Ｎである、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４アルキルである、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ１ａは、－ＣＨ２（Ｃ３～６単環式シクロアルキル）、－ＣＨ２（４～６員単環式ヘテロシクリル）及び－ＣＨ２（５～６員単環式ヘテロアリール）からなる群から選択される、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ１ｂは、－Ｎ（Ｒｍ１）Ｒｎ１である、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒｎ１は、水素である、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒｎ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ４である、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒｍ１は、水素である、請求項３９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒｍ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ１で置換されてもよい－Ｃ１～４アルキル、又はヒドロキシで置換されてもよい４～７員単環式ヘテロシクリルである、請求項３９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒｍ１は、Ｃ５単環式シクロアルキル又はＣ６単環式シクロアルキルである、請求項３９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒｍ１は、
    である、請求項５２に記載の化合物。
  55. Ｒｍ１は、それぞれヒドロキシで置換されてもよいテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロ－２Ｈ－ピランであるか、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ１で置換されてもよいピペリジンである、請求項５２に記載の化合物。
  56. Ｒｍ１は、
    である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒｍ１は、－Ｒｘ２である、請求項３９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  58. －Ｒｘ２は、
    である、請求項５７に記載の化合物。
  59. －Ｒｘ２は、
    である、請求項５７に記載の化合物。
  60. Ｒ１ｂは、－Ｒｘ１である、請求項３９～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
  62. －Ｒｘ１は、
    からなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ１ｄは、水素である、請求項３９～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１ｄは、－ＯＨである、請求項３９～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１ｄは、－ＣＨ３である、請求項３９～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１ｄは、－Ｆである、請求項３９～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１ｅは、水素である、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１ｅは、－ＣＨ３である、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ１ｆは、水素である、請求項６３～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ１ｆは、－ＣＨ３である、請求項６３～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ１ｇは、水素である、請求項６３～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｂ１は、
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｙ１は、Ｎである、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｙ１は、ＣＨである、請求項７２に記載の化合物。
  75. Ｙ２は、Ｎである、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｙ２は、ＣＨである、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ３ａは、Ｈである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ３ａは、－ＣＨ３である、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ３ａは、－ＣＦ３である、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ３ａは、－ＣＨＦ２である、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｂ１は、
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｙ３は、Ｎである、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｙ３は、ＣＨである、請求項８１に記載の化合物。
  84. Ｙ４は、Ｎである、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｙ４は、ＣＨである、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｙ５は、Ｎである、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｙ５は、ＣＨである、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｙ５は、Ｃ－ＯＣＨ３である、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ４ａは、Ｈである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ４ａは、ハロゲンである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ４ａは、－Ｃ１～４アルキルである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ４ａは、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ４ａは、－ＣＨ２Ｒ４ｂである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ４ａは、－Ｃ（ＣＨ３）Ｒ４ｂである、請求項８１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４ｂは、－Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｎ２である、請求項９３又は９４に記載の化合物。
  96. Ｒｍ２は、－ＣＨ３である、請求項９５に記載の化合物。
  97. Ｒｍ２は、－Ｃ２～４アルキルである、請求項９５に記載の化合物。
  98. Ｒｍ２は、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項９５に記載の化合物。
  99. Ｒｍ２は、ヒドロキシで置換された－Ｃ２～４アルキルである、請求項９５に記載の化合物。
  100. Ｒｎ２は、Ｈである、請求項９５～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒｎ２は、－Ｃ１～４アルキルである、請求項９５～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒｎ２は、－Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項９５～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ４ｂは、－Ｒｙ１である、請求項９３又は９４に記載の化合物。
  104. Ｂ１は、
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ５ａは、水素である、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｒ５ａは、－ＣＨ３である、請求項１０４に記載の化合物。
  107. Ｒ５ａは、－Ｃ２～４アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
  108. Ｒ５ａは、－Ｃ２～４ハロアルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
  109. Ｒ５ｂは、水素である、請求項１０４～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ５ｂは、－ＣＨ３である、請求項１０４～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ５ｂは、－Ｃ２～４アルキルである、請求項１０４～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ５ｂは、－Ｃ２～４ハロアルキルである、請求項１０４～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｙ６は、Ｎである、請求項１０４～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｙ６は、ＣＲ５ｃである、請求項１０４～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ５ｃは、水素である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. Ｒ５ｃは、－ＣＨ３である、請求項１１４に記載の化合物。
  117. Ｒ５ｃは、－Ｃ２～４アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
  118. Ｒ５ｃは、－Ｃ２～４ハロアルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
  119. Ｂ１は、
    である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｒ５ｄは、水素である、請求項１１９に記載の化合物。
  121. Ｒ５ｄは、－ＣＨ３である、請求項１１９に記載の化合物。
  122. Ｒ５ｄは、－Ｃ２～４アルキルである、請求項１１９に記載の化合物。
  123. Ｒ５ｄは、－Ｃ２～４ハロアルキルである、請求項１１９に記載の化合物。
  124. Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり、Ｒ５ｅは、水素である、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり、Ｒ５ｅは、ハロゲンである、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  126. Ｙ７は、ＣＲ５ｅであり、Ｒ５ｅは、－ＣＨ３である、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、Ｒ５ｆは、水素である、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、Ｒ５ｆは、ハロゲンである、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、Ｒ５ｆは、－ＯＨである、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、Ｒ５ｆは、ＣＮである、請求項１１９～１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｙ８は、ＣＲ５ｆであり、Ｒ５ｆは、－ＣＨ３である、請求項１１９～１２６のいずれか１つの化合物。
  132. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ、及びＲ２ｈは、それぞれ水素である、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｒ２ａ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ水素であり、Ｒ２ｂは、ハロゲンである、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  134. Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ水素であり、Ｒ２ａは、ハロゲンである、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれハロゲンである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ２ｄ及びＲ２ｆは、それぞれ－ＣＨ３である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｒ２ｄは、ハロゲンであり、Ｒ２ｆは、－ＣＨ３である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  138. Ｒ２ｄは、－ＣＨ３であり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ２ｄは、シアノであり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ２ｄは、－ＯＣＨ３であり、Ｒ２ｆは、ハロゲンである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  141. 前記ハロゲンは、クロロ又はフルオロである、請求項１３３～１３５又は１３７～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  143. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  144. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  145. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  146. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  147. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  148. Ａ－１～Ａ－１３９、Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、Ｂ－４、Ｃ－１、Ｄ－１、Ｄ－２、Ｄ－３、Ｄ－４、Ｄ－５、Ｄ－６、Ｄ－７、Ｄ－８ａ、Ｄ－８ｂ、Ｄ－１０、Ｄ－１１、Ｄ－１２、Ｄ－１３、Ｄ－１４、Ｄ－１５、Ｄ－１６、Ｄ－１７、Ｄ－１８、Ｄ－１９、Ｅ－１、Ｅ－２、Ｅ－３、Ｆ－１、Ｇ－１、Ｈ－１、Ｉ－１、Ｊ－１、Ｊ－２、Ｊ－３、Ｊ－４、Ｋ－１ａ、Ｋ－１ｂ、Ｌ－１ａ、Ｌ－１ｂ、Ｍ－１ａ、Ｍ－１ｂ、Ｍ－２ａ、Ｍ－２ｂ、Ｍ－３ａ及びＭ－３ｂからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  149. 有効量の請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び賦形剤を含む医薬組成物。
  150. 対象におけるＢ型肝炎の治療を行うための方法であって、有効量の請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記治療を行うことを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  151. 対象における肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療を行うための方法であって、有効量の請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記治療を行うことを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  152. 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項１５０又は１５１に記載の方法。
  153. Ｂ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  154. 肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療における使用のための、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  155. 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項１５３又は１５４に記載の化合物。
  156. Ｂ型肝炎の治療における使用のための薬剤の調製における、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  157. 肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療における使用のための薬剤の調製における、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  158. 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項１５６又は１５７に記載の使用。
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