JP2023527315A - Pd-l1を標的とするための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、PD-1、PD-L1又はPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み得る医薬組成物、及び肝疾患、癌、肝細胞癌、ウイルス性疾患又はB型肝炎を含むが、これらに限定されないPD-L1関連疾患の治療のための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用又は使用方法もまた本明細書に開示される。
Description
(任意の優先権出願を参照することによる組み込み)
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、2020年5月22日に出願された米国特許仮出願第63/028,882号及び2021年3月10日に出願された米国特許仮出願第63/159,075号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、2020年5月22日に出願された米国特許仮出願第63/028,882号及び2021年3月10日に出願された米国特許仮出願第63/159,075号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本出願は、化学、生化学、分子生物学、及び医学の分野に関する。本開示は、PD-1、PD-L1又はPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。肝疾患、癌、肝細胞癌、ウイルス疾患、又はB型肝炎を含むが、これらに限定されない、PD-L1関連疾患の治療のための、本明細書に記載された化合物の医薬組成物、及び当該化合物の使用又は使用する方法も本明細書に開示される。
本出願は、化学、生化学、分子生物学、及び医学の分野に関する。本開示は、PD-1、PD-L1又はPD-1/PD-L1相互作用の阻害剤として有用であり得る化合物に関する。肝疾患、癌、肝細胞癌、ウイルス疾患、又はB型肝炎を含むが、これらに限定されない、PD-L1関連疾患の治療のための、本明細書に記載された化合物の医薬組成物、及び当該化合物の使用又は使用する方法も本明細書に開示される。
活性化CD4+及びCD8+T細胞の表面に発現するプログラム細胞死1(programmed cell death 1、PD-1)免疫チェックポイントは、阻害機構を制御して、自己免疫を防止する。マクロファージ、樹状細胞、マスト細胞、並びに癌細胞を含む多数の細胞型に発現されたプログラム死リガンド1(programmed death-ligand 1、PD-L1)によるPD-1の係合は、エフェクターサイトカイン産生(例えば、IL-2、TNF-α、IFN-γ)の低減若しくは喪失、及び他の阻害受容体及び免疫チェックポイント(例えば、CTLA-4、LAG-3、及びBTLA)の上方制御をもたらすT細胞の枯渇、又はT細胞のアポトーシスを誘発する。PD-L1の高発現は、腫瘍免疫監視を逃れる多くのタイプの癌によって示され、予後不良と関連付けられている。PD-1媒介免疫抑制は、B型肝炎などのいくつかのウイルス感染症にも関連する。疾患の治療のためのPD-1/PD-L1療法及びその改善が継続的に必要とされている。
図面
図面
図1Aは、中間体1-4bのギ酸塩の絶対配置を示す図である。
図1Bは、中間体1-4bのギ酸塩のORTEP結晶構造を示す図である。
図1Bは、中間体1-4bのギ酸塩のORTEP結晶構造を示す図である。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、HBV及び/又はHDV感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、HBV及び/又はHDV感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HBV及び/若しくはHDV感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、HBV及び/又はHDVに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、HBV及び/又はHDVの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HBV及び/若しくはHDVの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
これらの実施形態及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
肝細胞癌(hepatocellular carcinoma、HCC)は、肝臓癌の最も一般的な形態である。HCCは、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、及びD型肝炎ウイルスなどの肝炎を引き起こす、アルコール摂取、肝硬変、及びウイルス感染などの様々な条件によって引き起こされ得る。これらの条件に関連する炎症、線維症、及び肝硬変は、患部の肝細胞における悪性腫瘍を誘発する可能性がある。HCCは、腫瘍の完全な外科的切除が可能であるかどうかに応じて、約30%の5年生存率の予後不良を有する。
初期疾患の場合、外科的切除が採用される。しかしながら、ほとんどのHCCは、診断が困難であるため、後期で特定される。後期の診断時に、腫瘍は切除不能であり、ほとんどの患者には全身療法が施される。最前線での現在の標準治療は、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、ソラフェニブ及び/又はレンバチニブを含む)である。大部分の患者は、これらの治療に反応しないか、又は病気を再発し、血管新生阻害剤(例えば、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、及び/又はラミシルマブ)又は免疫チェックポイント阻害剤(例えば、ニボルマブ及び/又はペンブロリズマブを含む)を使用する次善の療法を受ける。しかしながら、ほとんどの患者は、第1及び第2の療法に反応せず、臨床的恩恵は少なく、全生存期間は1年を超えない。更に、バイオマーカ駆動療法を欠いている。したがって、HCC及び関連する肝障害の治療のために、より許容可能で有効な治療法を開発する必要がある。
HBVは、約3.2キロベース(kb)対の部分二本鎖の円形DNAであり、A~Hの8つの遺伝子型に分類される。HBV複製経路は、非常に詳細に研究されている。複製の一部分は、共有結合閉環状DNA(covalently closed circular DNA、cccDNA)形態の形成を含む。cccDNAの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。HBV保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定3億人の人々がB型肝炎ウイルスに感染した状態で生きており、世界的に750,000人を超える人々が毎年B型肝炎で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にHBV感染の再活性化のリスクがある。HBVは、急性及び/又は慢性であり得る。急性HBV感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。
HBVは、血液、精液、及び/又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により起こることがあり、感染した母親からその乳児に出産過程中に起こることもる。HBV表面抗原(HBsAg)は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、HBV及び/又はHDV感染症を治癒させない。むしろ、薬剤は、ウイルスの複製を抑制する。
D型肝炎ウイルス(hepatitis D virus、HDV)は、HepadnaviridaeファミリーのウイルスにおいてもDNAウイルスである。HDVは、HBVの存在下でのみ伝播することができる。HDVの伝播経路は、HBVの経路と同様である。HDVの伝播は、HBVとの同時感染(共感染)を介して、又は慢性B型肝炎若しくはB型肝炎保有状態に加えて(重感染)のいずれかで生じ得る。HDVによる重感染及び共感染の両方は、HBV単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害、更には肝硬変への急速な進行を経る可能性が高いことが挙げられ、慢性感染においては、肝癌を発症するリスクが増大することが挙げられる。B型肝炎との合併症において、D型肝炎は、全ての肝炎感染の中で20%の最も高い致死率を有する。現在、D型肝炎のための治癒又はワクチンは存在しない。
プログラム細胞死1又はプログラム死1(PD-1)は、T細胞及び他の免疫細胞上の表面マーカとして発見される268アミノ酸長I型膜貫通タンパク質である。免疫チェックポイントとして、PD-1は、自己免疫障害を防ぐために免疫応答を負に調節するのに役立つ。PD-1タンパク質(NCBIアクセッション番号NP_005009.2)は、分化クラスタ279(CD279)遺伝子(NCBIアクセッション番号NG_012110.1)又はmRNA転写物(NCBIアクセッション番号NM_005018.3)から発現される。いくつかの好ましい実施形態では、PD-1は、ヒトPD-1タンパク質であり、CD279は、染色体2上のヒトCD279転写物又は遺伝子である。当業者であれば、核酸(DNA又はRNA)又は対応する翻訳されたタンパク質、又はそれらの配列を考慮すると、用語PD-1及びCD279は、しばしば名目上交換可能とみなすであろうと理解されたい。
B7ホモログ1(B7-H1)としても知られるプログラム細胞死-リガンド1、又はプログラム死リガンド1(PD-L1)は、多くの異なる細胞型上の表面マーカとして見出される272アミノ酸長I型膜貫通タンパク質である。PD-L1は、PD-1の主要なリガンドであり、T細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生の阻害をもたらす。HCC細胞などの癌細胞は、PD-L1発現を上方調節することによってこの免疫チェックポイントを利用し、近位T細胞による機能不全抗腫瘍免疫をもたらす。ウイルスはまた、免疫性の宿主の反応を阻害するようにPD-1/PD-L1経路を調節することが観察されている。B型肝炎ウイルスは、感染した肝細胞におけるPD-L1を上方調節することが示されており、PD-1は、関連するT細胞である。PD-L1タンパク質(NCBIアクセッション番号NP_054862.1)は、分化クラスタ274(CD274)転写物(NCBIアクセッション番号NM_014143.4)から発現される。いくつかの好ましい実施形態では、PD-L1は、ヒトPD-L1タンパク質であり、CD274は、染色体9上のヒトCD274転写物又は遺伝子である。当業者であれば、核酸(DNA又はRNA)又は対応する翻訳されたタンパク質、又はそれらの配列を考慮すると、用語PD-L1及びCD274は、しばしば名目上交換可能とみなすであろうと理解されたい。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開済出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。参照により組み込まれる出版物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、任意のそのような矛盾する材料に取って代わり、かつ/又は優先するよう意図する。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開済出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。参照により組み込まれる出版物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、任意のそのような矛盾する材料に取って代わり、かつ/又は優先するよう意図する。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの1つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの1つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、(ヘテロシクリル)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される1つ以上の基(1つ、2つ、又は3つの基など)で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「Ca~Cb」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「a」~「b」個(両端の値を含む)の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C1~C4アルキル」基は、1~4個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、及び(CH3)3C-を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「a」及び「b」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和(二重結合又は三重結合のない)炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1~20個の炭素原子を有し得る(本明細書中に現れる場合は常に、「1~20」など数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1~20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、最大20個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する)。アルキル基はまた、1~10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「C1~C4アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「C1~C4アルキル」は、アルキル鎖中に1~4個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に1つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、C2~4アルケニル、C2~6アルケニル、又はC2~8アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に1つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、C2~4アルキニル、C2~6アルキニル、又はC2~8アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した(二重結合又は三重結合なし)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環(複数可)中に3~10個の原子を含有することができる。環(複数可)中に3~8個の原子又は環(複数可)中に3~6個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの環中に1つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、2つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない(そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である)。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環(複数可)中に3~10個の原子又は環(複数可)中に3~8個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式(全てが炭素の)単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環が1つの化学結合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、C6~C14アリール基、C6~C10アリール基、又はC6アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子(例えば、1~5個のヘテロ原子)、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系(完全に非局在化したπ電子系を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環(複数可)中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環(複数可)中に4~14個の原子、環(複数可)中に5~10個の原子、又は環(複数可)中に5~6個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は少なくとも2つのヘテロアリール環など、2つの環が少なくとも1つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサアゾール、ベンゾオキサアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサアゾール、ベンゾイソオキサアゾール、イソチアアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、1~5個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している1つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の環(複数可)中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環(複数可)中に4~14個の原子、環(複数可)中に5~10個の原子、又は環(複数可)中に5~6個の原子を含有することができる。ヘテロ原子(複数可)は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、1つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサアゾリン、イソオキサアゾリジン、オキサアゾリン、オキサアゾリジン、オキサアゾリジノン、チアアゾリン、チアアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジン=N-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール(アルキル)」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール(アルキル)の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、2-フェニル(アルキル)、3-フェニル(アルキル)、及びナフチル(アルキル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール(アルキル)」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール(アルキル)の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、2-チエニル(アルキル)、3-チエニル(アルキル)、フリル(アルキル)、チエニル(アルキル)、ピロリル(アルキル)、ピリジル(アルキル)、イソオキサアゾリル(アルキル)、イミダゾリル(アルキル)、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロシクリル(アルキル)の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(メチル)、ピペリジン-4-イル(エチル)、ピペリジン-4-イル(プロピル)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル(メチル)、及び1,3-チアジナン-4-イル(メチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖状の-CH2-連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、及びブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の1つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基(複数可)で置き換えることによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式-ORを指し、式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。場合によっては、アルコキシは、-OR(式中、Rは非置換C1~4アルキルである)であってもよい。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの1つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、及び2,2-ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの1つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す(例えば、モノ-ハロアルキル、ジ-ハロアルキル、及びトリ-ハロアルキル)。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロメチル、及び2-フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、O-アルキル基を指し、式中、水素原子のうちの1つ以上がハロゲンによって置き換えられる(例えば、モノ-ハロアルコキシ、ジ-ハロアルコキシ、及びトリ-ハロアルコキシ)。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1-クロロ-2-フルオロメトキシ、及び2-フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「-SR」基を指し、式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「-S(=O)-R」基を指し、式中、Rは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「SO2R」基を指し、式中、Rは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルボキシ」基は、「RC(=O)O-」基を指し、式中、Rは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「C-カルボキシ」という用語は、「-C(=O)OR」基を指し、式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びC-カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「-C(=S)R」基を指し、式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「X3CSO2-」基を指し、式中、各Xはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「X3CS(O)2N(RA)-」基を指し、式中、各Xはハロゲンであり、RAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、-N3基を指す。
「イソシアナト」基は、「-NCO」基を指す。
「チオシアナト」基は、「-CNS」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。
「メルカプト」基は、「-SH」基を指す。
「カルボニル」基は、C=O基を指す。
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。S-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-スルホンアミド」基は、「RSO2N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-カルバミル」基は、「ROC(=O)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)-N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-チオカルバミル」基は、「ROC(=S)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「C-アミド」基は、「-C(=O)N(RARB)」基を指し、式中、RA及びRBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。C-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-アミド」基は、「RC(=O)N(RA)-」基を指し、式中、R及びRAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第7列の放射安定性原子のうちのいずれか1つを意味する。
置換基の数が指定されない場合(例えば、ハロアルキル)、1つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの1つ以上を含んでもよい。別の例として、「C1~C3アルコキシフェニル」は、1個、2個、又は3個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの1つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem.11:942-944(1972)を参照)と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩(例えば、アンモニウム又はトリエチルアンモニウム塩)、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び/又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び/又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び/又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形/複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「a」又は「an」は、複数を除外しない。
1つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、R配置若しくはS配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、E又はZと定義され得る幾何異性体を生成する1つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、E又はZ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本出願の実施形態の例は、以下を含む。
本出願の実施形態の例は、以下を含む。
実施形態1
構造:
構造:
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、
R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在し、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、任意に更に置換され、
R1aが
X1a、X2a及びX3aは独立して、N又はCR4a1であり、
X4aは、NR4a2、O又はSであり、
X5a、X6a及びX7aは独立して、N又はCR4a3であり、
R1bは、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、
R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8が、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、任意に更に置換され、
R1bが
X1b、X2b及びX3bは独立して、N又はCR4b1であり、
X4bは、NR4b2、O又はSであり、
X5b、X6b及びX7bは独立して、N又はCR4b3であり、
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2及びR3b9は、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル-N(Rm)Rn、-OC2~4アルキル-N(Rm)Rn、
R3a3、R3b3、R3a6及びR3b6は、-Rx1、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、
R3a4、R3a7、R3b4及びR3b7は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-OH、-OC1~4アルキル、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル(Rm)Rn、-C(=O)OH、-C1~4アルキル-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル及び-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキル及び-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、
R3a5、R3a8、R3b5及びR3b8は、-C(=O)OH、-C1~4アルキル及び-C3~7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
R3a10及びR3b10は、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル及び-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキル及び-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
各Rm及び各Rnは、水素、-Rx2、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル及び-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
あるいは、
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された4~7単環式複素環又は任意に置換された7~10二環式複素環を形成し、
Rx1及びRx2は、
RW、RW1、RW2、RW3及びRW4は、非置換-C1~4アルキル、並びに-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルからなる群から独立して選択され、
Heta1は、任意に置換された5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された4員、5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロシクリル、任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員の二環式ヘテロアリール又は任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員のヘテロシクリルであり、各ヘテロアリール及び各ヘテロシクリルは、O、S、S(=O)、S(=O)2及びNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、及びn8は、独立して1又は2であり、
m1、m2、m3、及びm4は、独立して1又は2であり、
R2d及びR2fは、水素、ハロゲン、シアノ、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OCH3及び-SCH3からなる群から独立して選択され、
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2hは、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
R4a1、R4a3、R4b1及びR4b3は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、非置換C1~4アルコキシ及び非置換C1~4ハロアルコキシからなる群から選択され、
R4a2及びR4b2は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択される]を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態2
R1aは
R1aは
実施形態3
環A1aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態2に記載の化合物。
環A1aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態2に記載の化合物。
実施形態4
環A1aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態2に記載の化合物。
環A1aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態2に記載の化合物。
実施形態5
環A1aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換されており、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態2に記載の化合物。
環A1aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換されており、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態2に記載の化合物。
実施形態6
環A1aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態2に記載の化合物。
環A1aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態2に記載の化合物。
実施形態7
環A1aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態2に記載の化合物。
環A1aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態2に記載の化合物。
実施形態8
X1aはNである、実施形態2~7のいずれか1つに記載の化合物。
X1aはNである、実施形態2~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態9
X1aはCR4a1である、実施形態2~7のいずれか1つに記載の化合物。
X1aはCR4a1である、実施形態2~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10
X2aはNである、実施形態2~9のいずれか1つに記載の化合物。
X2aはNである、実施形態2~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態11
X2aはCR4a1である、実施形態2~9のいずれか1つに記載の化合物。
X2aはCR4a1である、実施形態2~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態12
X3aはNである、実施形態2~11のいずれか1つに記載の化合物。
X3aはNである、実施形態2~11のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態13
X3aはCR4a1である、実施形態2~11のいずれか1つに記載の化合物。
X3aはCR4a1である、実施形態2~11のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態14
R4a1は水素である、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1は水素である、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態15
R4a1はハロゲンである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1はハロゲンである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態16
R4a1はシアノである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1はシアノである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態17
R4a1は、非置換C1~4アルキルである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1は、非置換C1~4アルキルである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態18
R4a1は非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1は非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態19
R4a1は、メトキシなどの非置換C1~4アルコキシである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1は、メトキシなどの非置換C1~4アルコキシである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態20
R4a1は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
R4a1は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態9、11又は13に記載の化合物。
実施形態21
R1aは
R1aは
実施形態22
環A2aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態21に記載の化合物。
環A2aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態21に記載の化合物。
実施形態23
環A2aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態21に記載の化合物。
環A2aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態21に記載の化合物。
実施形態24
環A2aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態21に記載の化合物。
環A2aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態21に記載の化合物。
実施形態25
環A2aが6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素はR3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態21に記載の化合物。
環A2aが6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素はR3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態21に記載の化合物。
実施形態26
環A2aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態21に記載の化合物。
環A2aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態21に記載の化合物。
実施形態27
X4aはNR4a2である、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
X4aはNR4a2である、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態28
R4a2は水素である、実施形態27に記載の化合物。
R4a2は水素である、実施形態27に記載の化合物。
実施形態29
R4a2は、非置換C1~4アルキルである、実施形態27に記載の化合物。
R4a2は、非置換C1~4アルキルである、実施形態27に記載の化合物。
実施形態30
R4a2は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態27に記載の化合物。
R4a2は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態27に記載の化合物。
実施形態31
X4aはOである、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
X4aはOである、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態32
X4aはSである、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
X4aはSである、実施形態21~26のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態33
R1aは
R1aは
実施形態34
環A3aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態33に記載の化合物。
環A3aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態33に記載の化合物。
実施形態35
環A3aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態33に記載の化合物。
環A3aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態33に記載の化合物。
実施形態36
環A3aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態33に記載の化合物。
環A3aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態33に記載の化合物。
実施形態37
環A3aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態33に記載の化合物。
環A3aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態33に記載の化合物。
実施形態38
環A3aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態33に記載の化合物。
環A3aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態33に記載の化合物。
実施形態39
X5aはNである、実施形態33~38のいずれか1つに記載の化合物。
X5aはNである、実施形態33~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態40
X5aはCR4a3である、実施形態33~38のいずれか1つに記載の化合物。
X5aはCR4a3である、実施形態33~38のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態41
R4a3は水素である、実施形態40に記載の化合物。
R4a3は水素である、実施形態40に記載の化合物。
実施形態42
R4a3はシアノである、実施形態40に記載の化合物。
R4a3はシアノである、実施形態40に記載の化合物。
実施形態43
R4a3は、非置換C1~4アルキルである、実施形態40に記載の化合物。
R4a3は、非置換C1~4アルキルである、実施形態40に記載の化合物。
実施形態44
R4a3は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態40に記載の化合物。
R4a3は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態40に記載の化合物。
実施形態45
R4a3は、メトキシなどの非置換C1~4アルキルである、実施形態40に記載の化合物。
R4a3は、メトキシなどの非置換C1~4アルキルである、実施形態40に記載の化合物。
実施形態46
R4a3は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態40に記載の化合物。
R4a3は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態40に記載の化合物。
例示的な
実施形態47
R1aは
R1aは
実施形態48
環A4aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態47に記載の化合物。
環A4aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態47に記載の化合物。
実施形態49
環A4aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態47に記載の化合物。
環A4aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態47に記載の化合物。
実施形態50
環A4aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態47に記載の化合物。
環A4aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態47に記載の化合物。
実施形態51
X6aはNである、実施形態47~50のいずれか1つに記載の化合物。
X6aはNである、実施形態47~50のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態52
X6aはCR4a3である、実施形態47~50のいずれか1つに記載の化合物。
X6aはCR4a3である、実施形態47~50のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態53
X7aはNである、実施形態47~52のいずれか1つに記載の化合物。
X7aはNである、実施形態47~52のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態54
X7aはCR4a3である、実施形態47~52のいずれか1つに記載の化合物。
X7aはCR4a3である、実施形態47~52のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態55
R3a1は-OHである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
R3a1は-OHである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
実施形態56
R3a1は-N(Rm)Rnである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
R3a1は-N(Rm)Rnである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
実施形態57
R3a1は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
R3a1は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態3、22、又は34に記載の化合物。
実施形態58
R3a1は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態3、22又は34の化合物。
R3a1は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態3、22又は34の化合物。
実施形態59
R3a1は
R3a1は
実施形態60
n1は1である、実施形態59に記載の化合物。
n1は1である、実施形態59に記載の化合物。
実施形態61
n1は2である、実施形態59に記載の化合物。
n1は2である、実施形態59に記載の化合物。
実施形態62
R3a1は
R3a1は
実施形態63
n2は1である、実施形態62に記載の化合物。
n2は1である、実施形態62に記載の化合物。
実施形態64
n2は2である、実施形態62に記載の化合物。
n2は2である、実施形態62に記載の化合物。
実施形態65
R3a1は
R3a1は
実施形態66
n3は1である、実施形態65に記載の化合物。
n3は1である、実施形態65に記載の化合物。
実施形態67
n3は2である、実施形態65に記載の化合物。
n3は2である、実施形態65に記載の化合物。
実施形態68
m1は1である、実施形態65~67のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態65~67のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態69
m1は2である、実施形態65~67のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態65~67のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態70
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態65~69のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態65~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態71
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態65~69のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態65~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態72
R3a1は
R3a1は
実施形態73
n4は1である、実施形態72に記載の化合物。
n4は1である、実施形態72に記載の化合物。
実施形態74
n4は2である、実施形態72に記載の化合物。
n4は2である、実施形態72に記載の化合物。
実施形態75
m2は1である、実施形態72~74のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態72~74のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態76
m2は2である、実施形態72~74のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態72~74のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態77
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態72~76のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態72~76のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態78
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態72~76のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態72~76のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態79
R3a1は
R3a1は
実施形態80
R3a1は
R3a1は
実施形態81
R3a1は
R3a1は
実施形態82
R3a1は
R3a1は
実施形態83
R3a2は-OHである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
R3a2は-OHである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
実施形態84
R3a2は-N(Rm)Rnである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
R3a2は-N(Rm)Rnである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
実施形態85
R3a2は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
R3a2は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態4、23、又は35に記載の化合物。
実施形態86
R3a2は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態4、23又は35に記載の化合物。
R3a2は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態4、23又は35に記載の化合物。
実施形態87
R3a2は
R3a2は
実施形態88
n1は1である、実施形態87に記載の化合物。
n1は1である、実施形態87に記載の化合物。
実施形態89
n1は2である、実施形態87に記載の化合物。
n1は2である、実施形態87に記載の化合物。
実施形態90
R3a2は
R3a2は
実施形態91
n2は1である、実施形態90に記載の化合物。
n2は1である、実施形態90に記載の化合物。
実施形態92
n2は2である、実施形態90に記載の化合物。
n2は2である、実施形態90に記載の化合物。
実施形態93
R3a2は
R3a2は
実施形態94
n3は1である、実施形態93に記載の化合物。
n3は1である、実施形態93に記載の化合物。
実施形態95
n3は2である、実施形態93に記載の化合物。
n3は2である、実施形態93に記載の化合物。
実施形態96
m1は1である、実施形態93~95のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態93~95のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態97
m1は2である、実施形態93~95のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態93~95のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態98
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態93~97のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態93~97のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態99
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態93~97のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態93~97のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態100
R3a2は
R3a2は
実施形態101
n4は1である、実施形態100に記載の化合物。
n4は1である、実施形態100に記載の化合物。
実施形態102
n4は2である、実施形態100に記載の化合物。
n4は2である、実施形態100に記載の化合物。
実施形態103
m2は1である、実施形態100~102のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態100~102のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態104
m2は2である、実施形態100~102のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態100~102のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態105
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態100~104のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態100~104のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態106
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態100~104のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態100~104のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態107
R3a2は
R3a2は
実施形態108
R3a2は
R3a2は
実施形態109
R3a2は
R3a2は
実施形態110
R3a2は
R3a2は
実施形態111
R3a3は-Rx1である、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a3は-Rx1である、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態112
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態113
n5は1である、実施形態112に記載の化合物。
n5は1である、実施形態112に記載の化合物。
実施形態114
n5は2である、実施形態112に記載の化合物。
n5は2である、実施形態112に記載の化合物。
実施形態115
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態116
n6は1である、実施形態115に記載の化合物。
n6は1である、実施形態115に記載の化合物。
実施形態117
n6は2である、実施形態115に記載の化合物。
n6は2である、実施形態115に記載の化合物。
実施形態118
m3は1である、実施形態115~117のいずれか1つに記載の化合物。
m3は1である、実施形態115~117のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態119
m3は2である、実施形態115~117のいずれか1つに記載の化合物。
m3は2である、実施形態115~117のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態120
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態121
n7は1である、実施形態120に記載の化合物。
n7は1である、実施形態120に記載の化合物。
実施形態122
n7は2である、実施形態120に記載の化合物。
n7は2である、実施形態120に記載の化合物。
実施形態123
m4は1である、実施形態120~122のいずれか1つに記載の化合物。
m4は1である、実施形態120~122のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態124
m4は2である、実施形態120~122のいずれか1つに記載の化合物。
m4は2である、実施形態120~122のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態125
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態126
n8は1である、実施形態125に記載の化合物。
n8は1である、実施形態125に記載の化合物。
実施形態127
n8は2である、実施形態125に記載の化合物。
n8は2である、実施形態125に記載の化合物。
実施形態128
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態129
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態130
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態131
R3a3は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a3は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態132
R3a3は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a3は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態133
R3a3は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a3は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態134
R3a3は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a3は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態135
R3a6は-Rx1である、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a6は-Rx1である、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態136
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態137
n5は1である、実施形態136に記載の化合物。
n5は1である、実施形態136に記載の化合物。
実施形態138
n5は2である、実施形態136に記載の化合物。
n5は2である、実施形態136に記載の化合物。
実施形態139
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態140
n6は1である、実施形態139に記載の化合物。
n6は1である、実施形態139に記載の化合物。
実施形態141
n6は2である、実施形態139に記載の化合物。
n6は2である、実施形態139に記載の化合物。
実施形態142
m3は1である、実施形態139~141のいずれか1つに記載の化合物。
m3は1である、実施形態139~141のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態143
m3は2である、実施形態139~141のいずれか1つに記載の化合物。
m3は2である、実施形態139~141のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態144
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態145
n7は1である、実施形態144に記載の化合物。
n7は1である、実施形態144に記載の化合物。
実施形態146
n7は2である、実施形態144に記載の化合物。
n7は2である、実施形態144に記載の化合物。
実施形態147
m4は1である、実施形態144~146のいずれか1つに記載の化合物。
m4は1である、実施形態144~146のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態148
m4は2である、実施形態144~146のいずれか1つに記載の化合物。
m4は2である、実施形態144~146のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態149
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態150
n8は1である、実施形態149に記載の化合物。
n8は1である、実施形態149に記載の化合物。
実施形態151
n8は2である、実施形態149に記載の化合物。
n8は2である、実施形態149に記載の化合物。
実施形態152
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態153
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態154
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態155
R3a6は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a6は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態156
R3a6は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a6は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態157
R3a6は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a6は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態158
R3a6は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a6は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態159
R3a9は-OHである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a9は-OHである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態160
R3a9は-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a9は-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態161
R3a9は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a9は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態162
R3a9は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a9は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態163
R3a9は
R3a9は
実施形態164
n1は1である、実施形態163に記載の化合物。
n1は1である、実施形態163に記載の化合物。
実施形態165
n1は2である、実施形態163に記載の化合物。
n1は2である、実施形態163に記載の化合物。
実施形態166
R3a9は
R3a9は
実施形態167
n2は1である、実施形態166に記載の化合物。
n2は1である、実施形態166に記載の化合物。
実施形態168
n2は2である、実施形態166に記載の化合物。
n2は2である、実施形態166に記載の化合物。
実施形態169
R3a9は
R3a9は
実施形態170
n3は1である、実施形態169に記載の化合物。
n3は1である、実施形態169に記載の化合物。
実施形態171
n3は2である、実施形態169に記載の化合物。
n3は2である、実施形態169に記載の化合物。
実施形態172
m1は1である、実施形態169~171のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態169~171のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態173
m1は2である、実施形態169~171のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態169~171のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態174
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態169~173のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態169~173のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態175
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態169~173のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態169~173のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態176
R3a9は
R3a9は
実施形態177
n4は1である、実施形態176に記載の化合物。
n4は1である、実施形態176に記載の化合物。
実施形態178
n4は2である、実施形態176に記載の化合物。
n4は2である、実施形態176に記載の化合物。
実施形態179
m2は1である、実施形態176~178のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態176~178のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態180
m2は2である、実施形態176~178のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態176~178のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態181
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態176~180のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態176~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態182
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態176~180のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態176~180のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態183
R3a9は
R3a9は
実施形態184
R3a9は
R3a9は
実施形態185
R3a9は
R3a9は
実施形態186
R3a9は
R3a9は
実施形態187
R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルは、
R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルは、
実施形態188
R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルは、
R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルは、
実施形態189
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換されており、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルは、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換されており、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルは、
実施形態190
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換され、R3a8が存在し、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルは、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換され、R3a8が存在し、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルは、
実施形態191
R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリル、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まず、
R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリル、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まず、
実施形態192
R3a4は-ハロゲンである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-ハロゲンである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態193
R3a4は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態194
R3a4は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態195
R3a4は-OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態196
R3a4は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態197
R3a4は-N(Rm)Rnである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-N(Rm)Rnである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態198
R3a4は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態199
R3a4は-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態200
R3a4は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態201
R3a4は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態202
R3a4は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a4は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態203
R3a5は-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a5は-C(=O)OHである、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態204
R3a5は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a5は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態205
R3a5は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
R3a5は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態5、24、36又は48に記載の化合物。
実施形態206
R3a7は-ハロゲンである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-ハロゲンである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態207
R3a7は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態208
R3a7は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態209
R3a7は-OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態210
R3a7は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態211
R3a7は-N(Rm)Rnである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-N(Rm)Rnである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態212
R3a7は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態213
R3a7は-C(=O)OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C(=O)OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態214
R3a7は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態215
R3a7は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態216
R3a7は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a7は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態217
R3a8は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a8は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態218
R3a8は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
R3a8は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態6、25、37又は49に記載の化合物。
実施形態219
R3a10は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a10は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態220
R3a10は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a10は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態221
R3a10は-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnであり、-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
R3a10は-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnであり、-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態7、26、38又は50に記載の化合物。
実施形態222
R1bは
R1bは
実施形態223
環A1bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態222に記載の化合物。
環A1bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態222に記載の化合物。
実施形態224
環A1bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態222に記載の化合物。
環A1bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態222に記載の化合物。
実施形態225
環A1bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態222に記載の化合物。
環A1bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態222に記載の化合物。
実施形態226
環A1bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態222に記載の化合物。
環A1bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態222に記載の化合物。
実施形態227
環A1bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態222に記載の化合物。
環A1bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態222に記載の化合物。
実施形態228
X1bはNである、実施形態222~227のいずれか1つに記載の化合物。
X1bはNである、実施形態222~227のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態229
X1bはCR4b1である、実施形態222~227のいずれか1つに記載の化合物。
X1bはCR4b1である、実施形態222~227のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態230
X2bはNである、実施形態222~229のいずれか1つに記載の化合物。
X2bはNである、実施形態222~229のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態231
X2bはCR4b1である、実施形態222~229のいずれか1つに記載の化合物。
X2bはCR4b1である、実施形態222~229のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態232
X3bはNである、実施形態222~231のいずれか1つに記載の化合物。
X3bはNである、実施形態222~231のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態233
X3bはCR4b1である、実施形態222~231のいずれか1つに記載の化合物。
X3bはCR4b1である、実施形態222~231のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態234
R4b1は水素である、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1は水素である、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態235
R4b1はハロゲンである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1はハロゲンである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態236
R4b1はシアノである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1はシアノである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態237
R4b1は、非置換C1~4アルキルである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1は、非置換C1~4アルキルである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態238
R4b1は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態239
R4b1は、メトキシなどの非置換C1~4アルコキシである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1は、メトキシなどの非置換C1~4アルコキシである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態240
R4b1は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
R4b1は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態229、231又は233に記載の化合物。
実施形態241
R1bは
R1bは
実施形態242
環A2bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態241に記載の化合物。
環A2bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態241に記載の化合物。
実施形態243
環A2bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態241に記載の化合物。
環A2bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、実施形態241に記載の化合物。
実施形態244
環A2bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態241に記載の化合物。
環A2bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態241に記載の化合物。
実施形態245
環A2bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、Rba8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態241に記載の化合物。
環A2bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、Rba8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態241に記載の化合物。
実施形態246
環A2bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態241に記載の化合物。
環A2bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態241に記載の化合物。
実施形態247
X4bはNR4b2である、実施形態241~246のいずれか1つに記載の化合物。
X4bはNR4b2である、実施形態241~246のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態248
R4b2は水素である、実施形態247に記載の化合物。
R4b2は水素である、実施形態247に記載の化合物。
実施形態249
R4b2は、非置換C1~4アルキルである、実施形態247に記載の化合物。
R4b2は、非置換C1~4アルキルである、実施形態247に記載の化合物。
実施形態250
R4b2は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態247に記載の化合物。
R4b2は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態247に記載の化合物。
実施形態251
X4bはOである、実施形態241~250のいずれか1つに記載の化合物。
X4bはOである、実施形態241~250のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態252
X4bはSである、実施形態241~250のいずれか1つに記載の化合物。
X4bはSである、実施形態241~250のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態253
R1bは
R1bは
実施形態254
環A3bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態253に記載の化合物。
環A3bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、実施形態253に記載の化合物。
実施形態255
環A3bは、R3b2で置換された単環式C6~12シクロアルキルである、実施形態253に記載の化合物。
環A3bは、R3b2で置換された単環式C6~12シクロアルキルである、実施形態253に記載の化合物。
実施形態256
環A3bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態253に記載の化合物。
環A3bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態253に記載の化合物。
実施形態257
環A3bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態253に記載の化合物。
環A3bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態253に記載の化合物。
実施形態258
環A3bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態253に記載の化合物。
環A3bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態253に記載の化合物。
実施形態259
X5bはNである、実施形態253~258のいずれか1つに記載の化合物。
X5bはNである、実施形態253~258のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態260
X5bはCR4b3である、実施形態253~258のいずれか1つに記載の化合物。
X5bはCR4b3である、実施形態253~258のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態261
R4b3は水素である、実施形態260に記載の化合物。
R4b3は水素である、実施形態260に記載の化合物。
実施形態262
R4b3はシアノである、実施形態260に記載の化合物。
R4b3はシアノである、実施形態260に記載の化合物。
実施形態263
R4b3は、非置換C1~4アルキルである、実施形態260に記載の化合物。
R4b3は、非置換C1~4アルキルである、実施形態260に記載の化合物。
実施形態264
R4b3は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態260に記載の化合物。
R4b3は、非置換C1~4ハロアルキルである、実施形態260に記載の化合物。
実施形態265
R4b3は、メトキシなどの非置換C1~4アルキルである、実施形態260に記載の化合物。
R4b3は、メトキシなどの非置換C1~4アルキルである、実施形態260に記載の化合物。
実施形態266
R4b3は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態260に記載の化合物。
R4b3は、非置換C1~4ハロアルコキシである、実施形態260に記載の化合物。
例示的な
実施形態267
R1bは
R1bは
実施形態268
環A4bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態267に記載の化合物。
環A4bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態267に記載の化合物。
実施形態269
環A4bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態267に記載の化合物。
環A4bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、実施形態267に記載の化合物。
実施形態270
環A4bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態267に記載の化合物。
環A4bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、実施形態267に記載の化合物。
実施形態271
X6bはNである、実施形態267~270のいずれか1つに記載の化合物。
X6bはNである、実施形態267~270のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態272
X6bはCR4b3である、実施形態267~270のいずれか1つに記載の化合物。
X6bはCR4b3である、実施形態267~270のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態273
X7bはNである、実施形態267~272のいずれか1つに記載の化合物。
X7bはNである、実施形態267~272のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態274
X7bはCR4b3である、実施形態267~272のいずれか1つに記載の化合物。
X7bはCR4b3である、実施形態267~272のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態275
R3b1は-OHである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
R3b1は-OHである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
実施形態276
R3b1は-N(Rm)Rnである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
R3b1は-N(Rm)Rnである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
実施形態277
R3b1は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
R3b1は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態223、242、又は254に記載の化合物。
実施形態278
R3b1は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態223、242又は254の化合物。
R3b1は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態223、242又は254の化合物。
実施形態279
R3b1は
R3b1は
実施形態280
n1は1である、実施形態279に記載の化合物。
n1は1である、実施形態279に記載の化合物。
実施形態281
n1は2である、実施形態279に記載の化合物。
n1は2である、実施形態279に記載の化合物。
実施形態282
R3b1は
R3b1は
実施形態283
n2は1である、実施形態282に記載の化合物。
n2は1である、実施形態282に記載の化合物。
実施形態284
n2は2である、実施形態282に記載の化合物。
n2は2である、実施形態282に記載の化合物。
実施形態285
R3b1は
R3b1は
実施形態286
n3は1である、実施形態285に記載の化合物。
n3は1である、実施形態285に記載の化合物。
実施形態287
n3は2である、実施形態285に記載の化合物。
n3は2である、実施形態285に記載の化合物。
実施形態288
m1は1である、実施形態285~287のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態285~287のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態289
m1は2である、実施形態285~287のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態285~287のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態290
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態285~289のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態285~289のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態291
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態285~289のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態285~289のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態292
R3b1は
R3b1は
実施形態293
n4は1である、実施形態292に記載の化合物。
n4は1である、実施形態292に記載の化合物。
実施形態294
n4は2である、実施形態292に記載の化合物。
n4は2である、実施形態292に記載の化合物。
実施形態295
m2は1である、実施形態292~294のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態292~294のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態296
m2は2である、実施形態292~294のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態292~294のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態297
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態292~296のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態292~296のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態298
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態292~296のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態292~296のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態299
R3b1は
R3b1は
実施形態300
R3b1は
R3b1は
実施形態301
R3b1は
R3b1は
実施形態302
R3b1は
R3b1は
実施形態303
R3b2は-OHである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
R3b2は-OHである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
実施形態304
R3b2は-N(Rm)Rnである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
R3b2は-N(Rm)Rnである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
実施形態305
R3b2は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
R3b2は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態224、243、又は255に記載の化合物。
実施形態306
R3b2は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態224、243又は255の化合物。
R3b2は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態224、243又は255の化合物。
実施形態307
R3b2は
R3b2は
実施形態308
n1は1である、実施形態307に記載の化合物。
n1は1である、実施形態307に記載の化合物。
実施形態309
n1は2である、実施形態307に記載の化合物。
n1は2である、実施形態307に記載の化合物。
実施形態310
R3b2は
R3b2は
実施形態311
n2は1である、実施形態310に記載の化合物。
n2は1である、実施形態310に記載の化合物。
実施形態312
n2は2である、実施形態310に記載の化合物。
n2は2である、実施形態310に記載の化合物。
実施形態313
R3b2は
R3b2は
実施形態314
n3は1である、実施形態313に記載の化合物。
n3は1である、実施形態313に記載の化合物。
実施形態315
n3は2である、実施形態313に記載の化合物。
n3は2である、実施形態313に記載の化合物。
実施形態316
m1は1である、実施形態313~315のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態313~315のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態317
m1は2である、実施形態313~315のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態313~315のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態318
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態313~317のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態313~317のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態319
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態313~317のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態313~317のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態320
R3b2は
R3b2は
実施形態321
n4は1である、実施形態320に記載の化合物。
n4は1である、実施形態320に記載の化合物。
実施形態322
n4は2である、実施形態320に記載の化合物。
n4は2である、実施形態320に記載の化合物。
実施形態323
m2は1である、実施形態320~322のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態320~322のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態324
m2は2である、実施形態320~322のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態320~322のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態325
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態320~324のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態320~324のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態326
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態320~324のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態320~324のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態327
R3b2は
R3b2は
実施形態328
R3b2は
R3b2は
実施形態329
R3b2は
R3b2は
実施形態330
R3b2は
R3b2は
実施形態331
R3b3は-Rx1である、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b3は-Rx1である、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態332
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態333
n5は1である、実施形態332に記載の化合物。
n5は1である、実施形態332に記載の化合物。
実施形態334
n5は2である、実施形態332に記載の化合物。
n5は2である、実施形態332に記載の化合物。
実施形態335
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態336
n6は1である、実施形態335に記載の化合物。
n6は1である、実施形態335に記載の化合物。
実施形態337
n6は2である、実施形態335に記載の化合物。
n6は2である、実施形態335に記載の化合物。
実施形態338
m3は1である、実施形態335~337のいずれか1つに記載の化合物。
m3は1である、実施形態335~337のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態339
m3は2である、実施形態335~337のいずれか1つに記載の化合物。
m3は2である、実施形態335~337のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態340
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態341
n7は1である、実施形態340に記載の化合物。
n7は1である、実施形態340に記載の化合物。
実施形態342
n7は2である、実施形態340に記載の化合物。
n7は2である、実施形態340に記載の化合物。
実施形態343
m4は1である、実施形態340~342のいずれか1つに記載の化合物。
m4は1である、実施形態340~342のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態344
m4は2である、実施形態340~342のいずれか1つに記載の化合物。
m4は2である、実施形態340~342のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態345
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態346
n8は1である、実施形態345に記載の化合物。
n8は1である、実施形態345に記載の化合物。
実施形態347
n8は2である、実施形態345に記載の化合物。
n8は2である、実施形態345に記載の化合物。
実施形態348
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態349
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態350
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態351
R3b3は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b3は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態352
R3b3は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b3は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態353
R3b3は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b3は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態354
R3b3は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b3は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態355
R3b6は-Rx1である、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b6は-Rx1である、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態356
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態357
n5は1である、実施形態356に記載の化合物。
n5は1である、実施形態356に記載の化合物。
実施形態358
n5は2である、実施形態356に記載の化合物。
n5は2である、実施形態356に記載の化合物。
実施形態359
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態360
n6は1である、実施形態359に記載の化合物。
n6は1である、実施形態359に記載の化合物。
実施形態361
n6は2である、実施形態359に記載の化合物。
n6は2である、実施形態359に記載の化合物。
実施形態362
m3は1である、実施形態359~361のいずれか1つに記載の化合物。
m3は1である、実施形態359~361のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態363
m3は2である、実施形態359~361のいずれか1つに記載の化合物。
m3は2である、実施形態359~361のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態364
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態365
n7は1である、実施形態364に記載の化合物。
n7は1である、実施形態364に記載の化合物。
実施形態366
n7は2である、実施形態364に記載の化合物。
n7は2である、実施形態364に記載の化合物。
実施形態367
m4は1である、実施形態364~366のいずれか1つに記載の化合物。
m4は1である、実施形態364~366のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態368
m4は2である、実施形態364~366のいずれか1つに記載の化合物。
m4は2である、実施形態364~366のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態369
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態370
n8は1である、実施形態369に記載の化合物。
n8は1である、実施形態369に記載の化合物。
実施形態371
n8は2である、実施形態369に記載の化合物。
n8は2である、実施形態369に記載の化合物。
実施形態372
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態373
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態374
-Rx1は、
-Rx1は、
実施形態375
R3b6は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b6は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態376
R3b6は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b6は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態377
R3b6は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b6は-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態378
R3b6は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b6は、-Heta1であり、-Heta1は、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態379
R3b9は-OHである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
R3b9は-OHである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
実施形態380
R3b9は-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
R3b9は-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
実施形態381
R3b9は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
R3b9は-C1~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
実施形態382
R3b9は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
R3b9は-OC2~4アルキル-N(Rm)Rnである、実施形態227、246、258又は270に記載の化合物。
実施形態383
R3b9は
R3b9は
実施形態384
n1は1である、実施形態383に記載の化合物。
n1は1である、実施形態383に記載の化合物。
実施形態385
n1は2である、実施形態383に記載の化合物。
n1は2である、実施形態383に記載の化合物。
実施形態386
R3b9は
R3b9は
実施形態387
n2は1である、実施形態386に記載の化合物。
n2は1である、実施形態386に記載の化合物。
実施形態388
n2は2である、実施形態386に記載の化合物。
n2は2である、実施形態386に記載の化合物。
実施形態389
R3b9は
R3b9は
実施形態390
n3は1である、実施形態389に記載の化合物。
n3は1である、実施形態389に記載の化合物。
実施形態391
n3は2である、実施形態389に記載の化合物。
n3は2である、実施形態389に記載の化合物。
実施形態392
m1は1である、実施形態389~391のいずれか1つに記載の化合物。
m1は1である、実施形態389~391のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態393
m1は2である、実施形態389~391のいずれか1つに記載の化合物。
m1は2である、実施形態389~391のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態394
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態389~393のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、非置換-C1~4アルキルである、実施形態389~393のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態395
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態389~393のいずれか1つに記載の化合物。
RWは、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態389~393のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態396
R3b9は
R3b9は
実施形態397
n4は1である、実施形態396に記載の化合物。
n4は1である、実施形態396に記載の化合物。
実施形態398
n4は2である、実施形態396に記載の化合物。
n4は2である、実施形態396に記載の化合物。
実施形態399
m2は1である、実施形態396~398のいずれか1つに記載の化合物。
m2は1である、実施形態396~398のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態400
m2は2である、実施形態396~398のいずれか1つに記載の化合物。
m2は2である、実施形態396~398のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態401
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態396~400のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、非置換-C1~4アルキルである、実施形態396~400のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態402
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態396~401のいずれか1つに記載の化合物。
RW1は、-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルである、実施形態396~401のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態403
R3b9は
R3b9は
実施形態404
R3b9は
R3b9は
実施形態405
R3b9は
R3b9は
実施形態406
R3b9は
R3b9は
実施形態407
R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルは、
R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルは、
実施形態408
R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルは、
R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルは、
実施形態409
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換されており、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルは、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換されており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換されており、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルは、
実施形態410
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換され、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルは、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換され、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合しており、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルは、
実施形態411
R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリル、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まず、
R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリル、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まず、
実施形態412
R3b4は-ハロゲンである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-ハロゲンである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態413
R3b4は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態414
R3b4は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態415
R3b4は-OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態416
R3b4は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態417
R3b4は-N(Rm)Rnである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-N(Rm)Rnである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態418
R3b4は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態419
R3b4は-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態420
R3b4は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態421
R3b4は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態422
R3b4は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b4は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態423
R3b5は-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b5は-C(=O)OHである、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態424
R3b5は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b5は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態425
R3b5は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
R3b5は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態225、244、256又は268に記載の化合物。
実施形態426
R3b7は-ハロゲンである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-ハロゲンである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態427
R3b7は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態428
R3b7は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態429
R3b7は-OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態430
R3b7は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-OC1~4アルキルであり、-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態431
R3b7は-N(Rm)Rnである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-N(Rm)Rnである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態432
R3b7は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態226、245、257又は269の化合物。
R3b7は-C1~4アルキル(Rm)Rnである、実施形態226、245、257又は269の化合物。
実施形態433
R3b7は-C(=O)OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C(=O)OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態434
R3b7は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C1~4アルキル-C(=O)OHである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態435
R3b7は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態436
R3b7は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b7は-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルである、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態437
R3b8は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b8は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態438
R3b8は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
R3b8は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態226、245、257又は269に記載の化合物。
実施形態439
R3b10は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
R3b10は-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
実施形態440
R3b10は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
R3b10は-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
実施形態441
R3b10は-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnであり、-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
R3b10は-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnであり、-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)、及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態227、246、268又は270に記載の化合物。
実施形態442
Rmは水素である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは水素である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態443
Rmは-Rx2である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは-Rx2である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態444
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態445
n5は1である、実施形態444に記載の化合物。
n5は1である、実施形態444に記載の化合物。
実施形態446
n5は2である、実施形態444に記載の化合物。
n5は2である、実施形態444に記載の化合物。
実施形態447
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態448
n6は1である、実施形態447に記載の化合物。
n6は1である、実施形態447に記載の化合物。
実施形態449
n6は2である、実施形態447に記載の化合物。
n6は2である、実施形態447に記載の化合物。
実施形態450
m3は1である、実施形態447~449のいずれか1つに記載の化合物。
m3は1である、実施形態447~449のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態451
m3は2である、実施形態447~449のいずれか1つに記載の化合物。
m3は2である、実施形態447~449のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態452
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態453
n7は1である、実施形態452に記載の化合物。
n7は1である、実施形態452に記載の化合物。
実施形態454
n7は2である、実施形態452に記載の化合物。
n7は2である、実施形態452に記載の化合物。
実施形態455
m4は1である、実施形態452~454のいずれか1つに記載の化合物。
m4は1である、実施形態452~454のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態456
m4は2である、実施形態452~454のいずれか1つに記載の化合物。
m4は2である、実施形態452~454のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態457
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態458
n7は1である、実施形態457に記載の化合物。
n7は1である、実施形態457に記載の化合物。
実施形態459
n7は2である、実施形態457に記載の化合物。
n7は2である、実施形態457に記載の化合物。
実施形態460
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態461
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態462
-Rx2は、
-Rx2は、
実施形態463
Rmは-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態464
Rmは-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態465
Rmは-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態466
Rmは--Heta1である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430、432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rmは--Heta1である、実施形態56~58、72、80~82、84~86、100、108~110、131~134、155~158、160~162、176、184~186、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、292、300~302、304~306、320、328~330、351~354、375~378、380~328、396、404~406、413、414、416~418、424、425、427、427、430、432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態467
Rnは-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rnは-C1~4アルキルであり、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態468
Rnは-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rnは-C3~7シクロアルキルであり、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態469
Rnは-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rnは-C(=O)C1~4アルキルであり、-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437、及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態470
Rnは--Heta1である、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
Rnは--Heta1である、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態471
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された4~7単環式複素環を形成する、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。いくつかの実施形態において、任意に置換された4~7単環式複素環は、任意に置換された4~7単環式複素環が2個又は3個の総環窒素を含有するように、更なる窒素を含有している。
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された4~7単環式複素環を形成する、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。いくつかの実施形態において、任意に置換された4~7単環式複素環は、任意に置換された4~7単環式複素環が2個又は3個の総環窒素を含有するように、更なる窒素を含有している。
実施形態472
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された7~10二環式複素環を形成する、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。いくつかの実施形態において、任意に置換された7~10二環式複素環は、任意に置換された7~10二環式複素環が2個又は3個の総環窒素を含有するように、更なる窒素と共に、O(酸素)及びS(硫黄)から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有している。
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された7~10二環式複素環を形成する、実施形態56~58、84~86、131~134、155~158、160~162、193、194、196~198、204、205、207、208、210~212、217、218、304~306、351~354、375~378、380~382、413、414、416~418、424、425、427、428、430~432、437及び438のいずれか1つに記載の化合物。いくつかの実施形態において、任意に置換された7~10二環式複素環は、任意に置換された7~10二環式複素環が2個又は3個の総環窒素を含有するように、更なる窒素と共に、O(酸素)及びS(硫黄)から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有している。
実施形態473
複素環は非置換である、実施形態471又は472に記載の化合物。
複素環は非置換である、実施形態471又は472に記載の化合物。
実施形態474
複素環は置換されている、実施形態471又は472に記載の化合物。
複素環は置換されている、実施形態471又は472に記載の化合物。
実施形態475
4~7単環式複素環は、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)OH又は-C(=O)OC1~4アルキルで置換されている、実施形態474に記載の化合物。
4~7単環式複素環は、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)OH又は-C(=O)OC1~4アルキルで置換されている、実施形態474に記載の化合物。
実施形態476
複素環は、
複素環は、
実施形態477
複素環は、
複素環は、
実施形態478
-Heta1は、任意に置換された5員、6員又は7員の単環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
-Heta1は、任意に置換された5員、6員又は7員の単環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
実施形態479
-Heta1は、任意に置換された4員、5員、6員又は7員の単環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
-Heta1は、任意に置換された4員、5員、6員又は7員の単環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
実施形態480
-Heta1は、任意に置換された縮合8員、9員、10員又は11員の二環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
-Heta1は、任意に置換された縮合8員、9員、10員又は11員の二環式ヘテロアリールである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
実施形態481
-Heta1は、任意に置換された縮合8員、9員、10員又は11員のヘテロシクリルである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
-Heta1は、任意に置換された縮合8員、9員、10員又は11員のヘテロシクリルである、実施形態134、466又は470に記載の化合物。
実施形態482
R2aは水素である、実施形態1~481のいずれか1つに記載の化合物。
R2aは水素である、実施形態1~481のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態483
R2aはハロゲンである、実施形態1~481のいずれか1つに記載の化合物。
R2aはハロゲンである、実施形態1~481のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態484
R2bは水素である、実施形態1~483のいずれか1つに記載の化合物。
R2bは水素である、実施形態1~483のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態485
R2bはハロゲンである、実施形態1~483のいずれか1つに記載の化合物。
R2bはハロゲンである、実施形態1~483のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態486
R2cは水素である、実施形態1~485のいずれか1つに記載の化合物。
R2cは水素である、実施形態1~485のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態487
R2cはハロゲンである、実施形態1~485のいずれか1つに記載の化合物。
R2cはハロゲンである、実施形態1~485のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態488
R2dは水素である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは水素である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態489
R2dはハロゲンである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dはハロゲンである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態490
R2dはシアノである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dはシアノである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態491
R2dは-CH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは-CH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態492
R2dは-CH2CH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは-CH2CH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態493
R2dは-CH2OHである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは-CH2OHである、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態494
R2dは-OCH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは-OCH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態495
R2dは-SCH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
R2dは-SCH3である、実施形態1~487のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態496
R2eは水素である、実施形態1~495のいずれか1つに記載の化合物。
R2eは水素である、実施形態1~495のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態497
R2eはハロゲンである、実施形態1~495のいずれか1つに記載の化合物。
R2eはハロゲンである、実施形態1~495のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態498
R2fは水素である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは水素である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態499
R2fはハロゲンである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fはハロゲンである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態500
R2fはシアノである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fはシアノである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態501
R2fは-CH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは-CH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態502
R2fは-CH2CH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは-CH2CH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態503
R2fは-CH2OHである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは-CH2OHである、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態504
R2fは-OCH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは-OCH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態505
R2fは-SCH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
R2fは-SCH3である、実施形態1~497のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態506
R2gは水素である、実施形態1~505のいずれか1つに記載の化合物。
R2gは水素である、実施形態1~505のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態507
R2gはハロゲンである、実施形態1~505のいずれか1つに記載の化合物。
R2gはハロゲンである、実施形態1~505のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態508
R2hは水素である、実施形態1~507のいずれか1つに記載の化合物。
R2hは水素である、実施形態1~507のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態509
R2hはハロゲンである、実施形態1~507のいずれか1つに記載の化合物。
R2hはハロゲンである、実施形態1~507のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態510
構造:
構造:
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、
R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在し、R3a8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3a10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、任意に更に置換され、
R1aが
X1a、X2a及びX3aは独立して、N又はCR4a1であり、
X4aは、NR4a2 O又はSであり、
X5a、X6a及びX7aは独立して、N又はCR4a3であり、
R1bは、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、
R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3b10は、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、任意に更に置換され、
R1bが
X1b、X2b及びX3bは独立して、N又はCR4b1であり、
X4bは、NR4b2 O又はSであり、
X5b、X6b及びX7bは独立して、N又はCR4b3であり、
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2及びR3b9は、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル-N(Rm)Rn、-OC2~4アルキル-N(Rm)Rn、
R3a3、R3b3、R3a6及びR3b6は、-Rx1、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、
R3a4、R3a7、R3b4及びR3b7は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-OH、-OC1~4アルキル、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル(Rm)Rn、-C(=O)OH、-C1~4アルキル-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル及び-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキル及び-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、
R3a5、R3a8、R3b5及びR3b8は、-C(=O)OH、-C1~4アルキル及び-C3~7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
R3a10及びR3b10は、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル及び-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnからなる群から独立して選択され、-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、-C3~7シクロアルキル及び-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
各Rm及び各Rnは、水素、-Rx2、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル及び-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
あるいは、
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、4~7単環式複素環を形成し、
Rx1及びRx2は、
RW、RW1、RW2、RW3及びRW4は、非置換-C1~4アルキル、並びに-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルからなる群から独立して選択され、
Heta1は、任意に置換された5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された4員、5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロシクリル、任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員の二環式ヘテロアリール又は任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員のヘテロシクリルであり、各ヘテロアリール及び各ヘテロシクリルは、O、S、S(=O)、S(=O)2及びNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、及びn8は、独立して1又は2であり、
m1、m2、m3、及びm4は、独立して1又は2であり、
R2d及びR2fは、水素、ハロゲン、シアノ、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OCH3及び-SCH3からなる群から独立して選択され、
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2hは、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
R4a1、R4a3、R4b1及びR4b3は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、非置換C1~4アルコキシ及び非置換C1~4ハロアルコキシからなる群から選択され、
R4a2及びR4b2は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択される]を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式(I)の化合物の例として、以下:
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、
実施形態511
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
-CH3であり得ない。いくつかの実施形態において、環A1a、A2a、A3a及び/又はA4aは、
調製のための方法
このセクションでは、他の全てのセクションと同様に、文脈上別段の指示がない限り、式(I)への言及は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書で提供される他の全てのサブグループ及びその例を含む。式(I)の化合物のいくつかの代表的な例の一般的な調製が本明細書に記載されており、市販されているか、又は当業者によって使用される標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般的に調製される。
このセクションでは、他の全てのセクションと同様に、文脈上別段の指示がない限り、式(I)への言及は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書で提供される他の全てのサブグループ及びその例を含む。式(I)の化合物のいくつかの代表的な例の一般的な調製が本明細書に記載されており、市販されているか、又は当業者によって使用される標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般的に調製される。
以下のスキームは、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製例を表す。式(I)の化合物は、その薬学的に許容される塩と共に、当業者によって使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的スキームに記載されるものと類似の反応プロトコルによって調製することもできる。
スキーム中に示される全ての変数は、別段の指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で言及されるように定義される。R1a及びR1bが異なる式(I)の化合物は、一般スキーム1に従って調製することができる。
一般スキーム1
一般スキーム1において、R1a-LGは、上記スキームにおいて示されたR1aの5又は6の芳香環に結合したBr又はClとして定義される。一般スキーム1において示される全ての他の変数は、本明細書に提供される通りである。
一般スキーム1において、以下の反応条件を、示されている反応のそれぞれにおいて使用することができる。(1)およそ90℃などの好適な温度で、好適な塩基(例えば、K3PO4)を用いて、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒において、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で;(2)例えば、20℃などの好適な温度で、DCMなどの好適な溶媒において、DIPEAなどの好適な塩基の存在する状態で;(3)(およそ90℃などの好適な温度で、好適な塩基(例えば、K2CO3)を用いて、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒において、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で;(4a)(およそ90℃などの)好適な温度で、K2CO3などの好適な塩基を用いて、好適な溶媒(例えば、1,4ジオキサン)において、(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの)好適な触媒が存在する状態で;(4b)例えば、およそ20℃などの)好適な温度で、(ピリジンなどの)好適な塩基を用いて、DCMなどの好適な溶媒において、好適な触媒(例えば、酢酸銅(II)水和物)を用いて、O2の存在する状態で;(5)(例えば、およそ90℃などの好適な温度で、K2CO3などの好適な塩基で、好適な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)において、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で。
一般スキーム1から得ることができる式(I)の化合物を以下に示す。
一般に、R1a及びR1bが同じである式(I)の化合物は、一般スキーム2に従って調製することができる。
一般スキーム2
一般スキーム2において、R1a-LGは、上記スキームにおいて示されたR1aの5又は6の芳香環に結合したBr又はClとして定義される。一般スキーム2において示される全ての他の変数は、本明細書に提供される通りである。
一般スキーム2において、以下の反応条件を、示されている反応のそれぞれにおいて使用することができる。(1)(例えば、およそ90℃などの)好適な温度で、好適な塩基(例えば、K3PO4)を用いて、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒において、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で;(2)およそ20℃などの好適な温度で、DCMなどの好適な溶媒において、(例えば、DIPEAなどの)好適な塩基の存在する状態で;(3)好適な温度(例えば、およそ90℃)で、好適な塩基(例えば、KOAc)を用いて、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒において、好適な触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)の存在する状態で;(4)(例えば、およそ90℃などの)好適な温度で、好適な塩基(例えば、K2CO3)を用いて、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒において、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で;(5)例えば、20℃などの好適な温度で、例えば、ピリジンなどの好適な塩基で、例えば、DCMなどの好適な溶媒において、例えば、酢酸銅(II)水和物などの好適な触媒を用いて、O2が存在する状態で。
一般スキーム3
一般スキーム3において、以下の反応条件を、示されている反応のそれぞれにおいて使用することができる。(1)(例えば、およそ90℃などの)好適な温度で、K2CO3などの好適な塩基を用いて、好適な溶媒(例えば、1,4ジオキサン)において、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの好適な触媒が存在する状態で;(2)およそ20℃などの好適な温度で、ピリジンなどの好適な塩基を用いて、好適な溶媒(例えば、DCM0において、好適な触媒(例えば、酢酸銅(II)水和物)を用いて、O2が存在する状態で;(3)およそ20℃などの好適な温度で、好適な溶媒(例えば、DCM又はMeOH)において、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤が存在する状態で。
一般スキーム4
一般スキーム4において、以下の反応条件を、示されている反応のそれぞれにおいて使用することができる。(1)およそ90℃などの好適な温度で、K2CO3などの好適な塩基を用いて、好適な溶媒(例えば、1,4ジオキサン)において、好適な触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)が存在する状態で;(2)およそ20℃などの好適な温度で、好適な溶媒(例えば、DCM又はジオキサン)において、TFA又はHClなどの好適な酸が存在する状態で;(3)R3a3を導入するためのカップリング試薬に基づいて、異なるセットの反応条件を使用することができる;(3a)カップリング試薬が反応性基としてアルデヒド又はケトンを含有する場合、およそ20℃などの好適な温度で、好適な溶媒(例えば、DCM又はMeOH)において、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ほうホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤が存在する状態で;(3b)カップリング試薬が、窒素に隣接する非芳香族性炭素に結合された脱離基としてハロゲンを含有する場合、DCMなどの好適な溶媒を用いて又は用いずに、好適な温度(例えば、およそ50℃)で、TEA又はDIEMなどの適切な好適な塩基が存在する状態で;(3c)カップリング試薬が、窒素に隣接する芳香族性炭素に結合された脱離基としてハロゲンを含有する場合、好適な溶媒(例えば、NMP)を用いて又は用いずに、およそ150℃などの好適な温度で、TEA又はDIEMなどの適切な好適な塩基が存在する状態で;(3d)カップリング試薬が、非芳香族性炭素に結合された脱離基としてハロゲンを含有する場合、好適な温度(例えば、およそ100℃)で、1-4ジオキサンなどの好適な溶媒において、Cs2CO3などの好適な塩基を用いて、好適なリガンド(例えば、Ruphos)を用いて、例えば、Ruphos-Pd-G3などの適切なパラジウム触媒の存在する状態で;(3e)カップリング試薬が、反応基としてエポキシドを含有する場合、およそ80℃などの好適な温度で、EtOHなどの好適な溶媒において、TEAなどの好適な塩基の存在する状態で;(3f)カップリング試薬が、反応基としてカルボン酸を含有して、アミド結合を形成する場合。およそ20℃などの好適な温度で、DIEAなどの好適な塩基において、好適なアミドカップリング試薬(例えば、HATU)の存在する状態で。
当業者は、典型的にはカラム精製後、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、所望の化合物又は中間体を得たことを理解するであろう。更に、当業者は、以下のスキームに記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基を、これらが最終生成物において所望される場合、任意の副反応を最小化するために保護することが必要であり得ることを理解するであろう。従来の保護基は、標準的な実施に従って使用することができる。当業者であれば、本明細書のスキームに記載されている反応において、不活性雰囲気下、例えば、N2ガス雰囲気下で反応を行うことが望ましいか、又は必要な場合があることを理解するであろう。反応後処理(例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物(複数可)を単離及び精製するために必要とされる一連の操作を指す)の前に、反応混合物を冷却することが好ましい場合があることは、当業者には明らかであろう。当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を向上させ得ることを理解するであろう。いくつかの反応において、全体的な反応時間を短縮するために、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用してもよい。
当業者は、本明細書のスキームに示される化学反応の別の順序もまた、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し得ることを理解するであろう。当業者は、本明細書のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者に周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。例えば、第一級アミン基又は第二級アミン基は、好適な温度(例えば、室温)で、好適な溶媒(DCMなど)と一緒に好適な還元試薬(例えば、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(AcO)3)の存在する状態で、あるいは、例えば、室温~50℃などの好適な温度で、好適な溶媒(例えば、MeOH)と共にNaBH3CNの存在する状態で、アルデヒド又はケトンと反応させることによって還元的にアルキル化することができる。出発物質の1つが塩形態として利用可能である場合、当業者は、最初に塩を塩基、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)で処理することが必要であり得ることを理解するであろう。当業者であれば、式(I)の更なる化合物は、その薬学的に許容される塩と共に、本明細書のスキームに記載されるものと同様の合成プロトコルを使用することによって調製することができることを理解するであろう。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の有効量の(式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩などの)化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び/又は獣医学的用途に好適である。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の有効量の(式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩などの)化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び/又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される「機能」及び「機能的」という用語は、生物学的機能、酵素的機能、又は治療的機能を指す。
「有効量」又は「有効用量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは回復させるか、又は治療されている対象の生存を延長するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、限定するものではないが、鎮痛剤、治療薬、他の材料などを含む、比較的非毒性の無機及び有機酸、又は組成物の塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸及び硫酸などの無機酸から得られる塩、並びにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸から得られる塩が挙げられる。塩の形成に好適な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩が挙げられる。塩はまた、非毒性であり、かかる塩を形成するのに十分に強い塩基を含む、好適な有機塩基で形成され得る。例えば、そのような有機塩基のクラスは、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミンを含む、モノ-、ジ-、及びトリアルキルアミン;モノ-、ジ-、及びトリエタノールアミンを含むモノ-、ジ-、又はトリヒドロキシアルキルアミン;グリシン、アルギニン、及びリシンを含むアミノ酸;グアニジン、N-メチルグルコサミン;N-メチルグルカミン;L-グルタミン;N-メチルピペラジン;モルホリン;エチレンジアミン;N-ベンジルフェネチルアミン;トリヒドロキシメチルアミノエタン、を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書で互換的に使用される「製剤」、「医薬組成物」、及び「組成物」は、対象への投与のための物質の組成物を指す等価用語である。
「薬学的に許容される」という用語は、対象、特にヒトの治療に適合することを意味する。
「薬剤」という用語は、生物学的活性を有し、療法において使用され得る活性剤を指す。また、「薬剤」は、「少なくとも1つの薬剤」、「化合物」、又は「少なくとも1つの化合物」と同義であり得、誘導体、類似体、塩、又はプロドラッグなどの薬剤の任意の形態を指すことができる。薬剤は、様々な形態、分子錯体の成分、及び薬学的に許容される塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩)中に存在し得る。「薬剤」という用語はまた、任意の医薬分子又は化合物、治療分子又は化合物、マトリックス形成分子又は化合物、ポリマー、合成分子及び化合物、天然分子及び化合物、並びにそれらの任意の組み合わせを指すことができる。
本明細書で使用される「対象」という用語は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、治療、抑制、又は改善、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」は、本明細書に照らして理解されているような通常の意味を有し、魚、甲殻類、又は爬虫類などの冷血及び温血脊椎動物及び/又は無脊椎動物、並びに特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、又は類人猿を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。限定するものではないが、筋肉内、皮下、動脈内、静脈内、門脈内、関節内、皮膚内、腹膜、髄内注射、髄膜内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射などの、経腸、経口、直腸、局所、舌下、頬側、耳内、硬膜外、皮表、エアロゾル、非経口送達を含む、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。医薬組成物はまた、T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、マクロファージ、リンパ球、幹細胞、骨髄細胞、又は造血幹細胞などの患者又は個体から単離された細胞に投与することもできる。
医薬組成物はまた、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を、臓器、組織、癌、腫瘍、又は感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器、組織、癌、腫瘍、又は感染部位により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、ゲル化、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞、組織、及び/又は身体器官への化合物の通過、送達、及び/又は組み込みを促進する化合物、粒子、個体、半固体、液体、又は希釈剤を指す。例えば、限定するものではないが、脂質ナノ粒子(lipid nanoparticle、LNP)は、血流を通過する間、本明細書に記載されたような化合物又はその薬学的に許容される塩を、分解から保護する、かつ/又は肝臓などの所望の器官への送達を促進するように、本明細書に記載されたような化合物又はその薬学的に許容される塩をカプセル化することができる担体の一種である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び/又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
「賦形剤」という用語は、本明細書に照らして理解されるような通常の意味を有し、本組成物へバルク、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを提供するために、医薬組成物に添加された不活性物質、化合物、又は材料を指す。望ましい特性を有する賦形剤には、限定するものではないが、防腐剤、アジュバント、安定剤、溶媒、緩衝剤、希釈剤、可溶化剤、洗剤、界面活性剤、キレート剤、酸化防止剤、アルコール、ケトン、アルデヒド、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、塩、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム糖、デキストロース、フルクトース、マンノース、ラクトース、ガラクトース、スクロース、ソルビトール、セルロース、血清、アミノ酸、ポリソルベート20、ポリソルベート80、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、オクチルフェノールエトキシレート、ベンゼトニウムクロリド、チメロサール、ゼラチン、エステル、エーテル、2-フェノキシエタノール、尿素、若しくはビタミン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。医薬組成物中の賦形剤の量は、0重量%、0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、100重量%、又は前述の数のいずれか2つによって定義される範囲内の任意の重量%で見出すことができる。
本明細書で使用される「アジュバント」という用語は、免疫応答を刺激し、保護免疫の有効性を増加させる物質、化合物、又は材料を指し、免疫原性抗原、エピトープ、又は組成物と併せて投与される。アジュバントは、抗原の連続的な放出、サイトカイン及びケモカインの上方調節、投与部位での細胞動員、抗原提示細胞における抗原の取込み及び提示の増加、又は抗原提示細胞及び炎症ソームの活性化を可能にすることによって、免疫応答を改善するのに役立つ。一般的に使用されるアジュバントとしては、ミョウバン、アルミニウム塩、硫酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、リン酸カルシウム水酸化物、硫酸アルミニウムカリウム、油、鉱油、パラフィン油、水中油型エマルジョン、洗剤、MF59(登録商標)、スクアレン、AS03、α-トコフェロール、ポリソルベート80、AS04、モノホスホリル脂質A、ビロソーム、核酸、ポリイノシン酸:ポリシチジル酸、サポニン、QS-21、タンパク質、フラゲリン、サイトカイン、ケモカイン、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、イミダゾキノリン、CpGオリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、トレハロースジミコール酸、ペプチドグリカン、細菌抽出物、リポ多糖類、又はフロインドのアジュバント、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される任意の所与の物質、化合物、又は材料の「純度」という用語は、予想される存在量に対する物質、化合物、又は材料の実際の存在量を指す。例えば、物質、化合物、又は材料は、少なくとも80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%の純度であり得、それらの間の全ての小数を含む。純度は、限定されないが、副産物、異性体、エナンチオマー、分解生成物、溶媒、担体、ビヒクル、若しくは汚染物質、又はそれらの任意の組み合わせを含む、望ましくない不純物によって影響され得る。純度は、クロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、分光法、UV可視分光法、赤外線分光法、質量分析、核磁気共鳴、重量分析、若しくは滴定、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、測定された技術であり得る。
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、必要とする対象又は患者を選択することに関連する。いくつかの実施形態では、患者は、PD-L1調節不全に関連する疾患又は状態の治療、抑制、改善、予防又は緩徐化を必要とする患者である。いくつかの実施形態では、PD-L1調節不全に関連するそのような疾患又は状態は、例えば、癌、HCC、ウイルス感染、又はHBVを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害に対して以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のリスクがあるために以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害の再発を発症した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のための治療に対する耐性が発生した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、前述の選択基準の任意の組み合わせを有し得る対象が選択され得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、必要とする対象又は患者を選択することに関連する。いくつかの実施形態では、患者は、PD-L1調節不全に関連する疾患又は状態の治療、抑制、改善、予防又は緩徐化を必要とする患者である。いくつかの実施形態では、PD-L1調節不全に関連するそのような疾患又は状態は、例えば、癌、HCC、ウイルス感染、又はHBVを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害に対して以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のリスクがあるために以前に治療されたことのある対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害の再発を発症した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の疾患又は障害のための治療に対する耐性が発生した対象が選択され得る。いくつかの実施形態では、前述の選択基準の任意の組み合わせを有し得る対象が選択され得る。
本明細書に開示された化合物、その薬学的に許容される塩は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の潜在的な利点の非限定的なリストには、安定性の改善、安全性プロファイルの向上、有効性の向上、標的への結合の増強、標的(例えば、癌細胞又はウイルス感染細胞)に対する特異性の向上が含まれる。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、「治療の」、又は「療法」という用語は、本明細書に照らして理解されるようなその通常の意味を有し、必ずしも疾患又は状態の完全治癒又は消滅を意味するものではない。本明細書で使用される(当該分野でも十分理解される)「治療する」又は「治療」という用語はまた、臨床結果を含む、対象の状態において有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有益な又は所望の臨床的結果としては、限定するものではないが、1つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の低下、疾患の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患の伝達若しくは拡散の予防、疾患の進行の遅延若しくは緩徐化、疾患状態の改善若しくは緩和、疾患の再発の減少、及び部分的若しくは完全であるかどうか、かつ検出可能又は未検出であるかどうかにかかわらず寛解が挙げられる。本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」はまた、予防的治療を含む。治療方法は、治療有効量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与工程は、単回投与からなり得るか、又は一連の投与を含み得る。組成物は、対象を治療するのに十分な量及び持続時間で対象に投与される。治療期間の長さは、状態の重症度、対象の年齢及び遺伝的プロファイル、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防に使用される薬剤の有効投与量は、特定の治療又は予防レジメンの過程にわたって増加又は減少させ得ることも理解されよう。投与量の変化は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによって生じ、自明となり得る。場合によっては、長期の投与が必要とされ得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療、抑制、改善、予防、又は緩徐化させる方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載の疾患又は障害に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を投与することを含む。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療、阻害、改善、予防、又は緩徐化させるための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療、阻害、改善、予防、又は緩徐化させるための、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞若しくはウイルスを、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、あるいは有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させること、あるいは癌若しくはウイルス感染に罹患しているとして特定された対象に投与することを含み得る、癌細胞又はウイルスの複製を阻害するための方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、癌細胞又はウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、癌細胞又はウイルスの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、HCC細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスはB型肝炎である。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞増殖を阻害することが望ましい疾患に罹患していると特定された対象に、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、細胞増殖を阻害するための、例えば、癌細胞又はウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、細胞増殖を阻害する、例えば、癌細胞若しくはウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、細胞増殖を阻害する、例えば、癌細胞若しくはウイルスに感染した細胞の細胞増殖を阻害するための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、HCC細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、B型肝炎ウイルスに感染している。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式(I)の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、細胞(例えば、癌細胞又はウイルスに感染した細胞)のアポトーシスを誘導する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、癌細胞若しくはウイルスに感染した細胞などの細胞のアポトーシスを誘導するための薬剤の製造における、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用することに関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、癌細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞のアポトーシスを誘導するための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、HCC細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、B型肝炎ウイルスに感染している。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、細胞(例えば、癌細胞又はウイルスに感染した細胞)の生存能力を低下させる方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、癌細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞の生存率を低下させるための薬剤の製造において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、癌細胞又はウイルスに感染した細胞などの細胞の生存率を低下させるための、本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、癌細胞は、HCC細胞である。いくつかの実施形態では、ウイルスに感染した細胞は、B型肝炎ウイルスに感染している。
このような疾患の処置における当業者は、試験結果から有効な治療効果のある1日あたりの量を決定し得る。有効な治療効果のある1日あたりの量は、約0.005mg/kg~50mg/kg体重、特に0.01mg/kg~50mg/kg体重、なお特に0.01mg/kg~25mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg~約15mg/kg、より好ましくは約0.01mg/kg~約10mg/kg、更により好ましくは約0.01mg/kg~約1mg/kg、最も好ましくは約0.05mg/kg~約1mg/kg体重であると考えられる。
いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、2回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、1、2、3、4、5、6、7日毎、又は1、2、3、4週毎、又は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月毎、又は1、2、3、4、5年毎、又は上記の2つの時間によって定義される範囲内の任意の期間若しくは組み合わせで投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの負荷用量及び少なくとも1つの維持用量が、対象に投与され、少なくとも1つの負荷用量は、少なくとも1つの維持用量よりも高い本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量である。
本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、2つ以上の医薬化合物/薬剤又は治療薬の組み合わせの使用を含む治療法を定義することを意図している。したがって、本出願における「併用療法」、「組み合わせ」、及び化合物/薬剤の「組み合わせて」の使用への言及は、同じ治療レジメン全体の一部として投与される化合物/薬剤を指し得る。したがって、2つ以上の化合物/薬剤の各々の投与量又はタイミングは異なり得、各々が同時に又は異なる時間に投与され得る。したがって、組み合わせの化合物/薬剤は、同じ医薬製剤において(すなわち、一緒に)、又は異なる医薬製剤において(すなわち別々に)、連続的に(例えば、前又は後に)又は同時に投与され得る。併用療法における2つ以上の化合物/薬剤の各々はまた、投与経路に関して異なり得る。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、酵素又は受容体に結合し、その活性を減少及び/又は遮断する分子である酵素阻害剤又は受容体阻害剤を指す。この用語は、可逆的又は不可逆的阻害剤に関連し得る。
癌は、外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、又はホルモン療法で治療され得る。これらの言及された治療法のいずれも、併用療法として別の療法と併せて使用され得る。化学療法化合物には、限定するものではないが、アレムツズマブ、アルトレタミン、アザシチジン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフル、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォテムスチン、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イキサベピロン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾトシン、テガフール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、トシツモマブ、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、若しくはビノレルビン、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。
本明細書で使用される場合、「タンパク質キナーゼ阻害剤」という用語は、癌又は他の病気の治療のためのタンパク質キナーゼ、セリン/スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、又は二重特異性キナーゼの阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、タンパク質キナーゼ阻害剤としては、限定するものではないが、アカラブルチ二ブ、アダボセルチブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、セジラニブ、セリチニブ、セツキシマブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エントレクチニブ、エルダフィチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、レスタウルチニブ、ロルタチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、ムブリチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オルムチニブ、オシメルチニブ、パクリチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、レゴラフェニブ、ロシレチニブ、ルキソリチニブ、セルメチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、チボザニブ、トセラニブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、若しくはベムラフェニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」という用語は、免疫機能を刺激する免疫チェックポイントを標的とする免疫療法を指す。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、PD-1/PD-L1チェックポイントである。いくつかの実施形態では、PD-1チェックポイントは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、AMP-224若しくはAMP-514、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、PD-L1チェックポイント阻害剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、KN035、AUNP12、CA-170、又はBMS-986189、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイントは、CTLA-4チェックポイントである。いくつかの実施形態では、CTLA-4チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ又はトレミリムマブ、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「VEGF阻害剤」という用語は、血管内皮成長因子(VEGF)又はVEGF受容体(VEGFR)の阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、VEGF阻害剤は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、VEGF阻害剤は、限定するものではないが、アフリベルセプト、アキシチニブ、ベバシズマブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、リンフィニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ。又はそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「抗ウイルス薬」という用語は、ウイルス感染を治療するために投与される医薬組成物を指す。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、アデノウイルス、エボラウイルス、コロナウイルス、エプスタインバーウイルス(EBV)、フリードウイルス、ハンタウイルス、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、インフルエンザウイルス、日本脳炎ウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、水痘帯状疱疹ウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、小分子、化合物、多糖類、脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、核酸、又はオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、インターフェロン、カプシドアセンブリ調節剤、配列特異的オリゴヌクレオチド、エントリ阻害剤、又は小分子免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、限定するものではないが、AB-423、AB-506、ABI-H2158、ABI-HO731、アシクロビル、アダプロミン、アデホビル、アラフェナミド、アマンタジン、アスナプレビル、バロキサビルマルボキシル、ベクラブビル、ボセプレビル、ブリブジン、シドホビル、シルプレビル、クレブジン、シタラビン、ダクラタスビル、ダノプレビル、ダサブビル、デレオブビル、ジピボキシル、エドクスジン、エルバスビル、エンテカビル、ファルダプレビル、ファムシクロビル、ファビピラビル、フィルブビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ガリデシビル、ガンシクロビル、グレカプレビル、GLS4、グラゾプレビル、イドクスウリジン、イミキモド、IFN-α、インターフェロンアルファ2b、JNJ-440、JNJ-6379、ラミブジン、ラニナミビル、レジパスビル、メリシタビン、メチサゾン、MK-608、モロキシジン、ナルラプレビル、NITD008、NZ-4、オダラスビル、オンビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペンシクロビル、ペラミビル、ピブレンタスビル、ピモディビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プレサトビル、ラダルブビル、ラビダスビル、レムデシビル、REP2139、REP2165、レシキモド、RG7907、リバビリン、リファンピシン、リマンタジン、ルザスビル、サマタスビル、セトロブビル、シメプレビル、ソホスブビル、ソリブジン、ソバプレビル、タリバビリン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、トリアザビリン、トリフルリジン、トロマンタジン、ウミフェノビル、ウプリホスブビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、バニプレビル、ベドロプレビル、ベルパタスビル、ビダラビン、ボキシラプレビル若しくはザナミビル、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「%w/w(重量%)」又は「%wt/wt(重量%)」という用語は、本明細書に照らして理解されるようなその通常の意味を有し、組成物の総重量に対する成分又は薬剤の重量に関して100を掛けたパーセンテージを指す。本明細書で使用される「%v/v(体積%)」又は「%vol/vol(体積%)」は、本明細書の明細書で理解されるようなその通常の意味を有し、組成物の総液体体積にわたる化合物、物質、成分、又は薬剤の液体体積に関して100を掛けたパーセンテージを指す。
上述の実施形態のいくつかの態様は、本開示の範囲を決して限定するものではない以下の実施例において更に詳細に開示される。当業者であれば、上述の説明及び特許請求の範囲に記載されるように、多くの他の実施形態も本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。
以下、用語「rt」、「r.t.」又は「RT」は、室温を意味する。「Me」は、メチルを意味する。「MeOH」は、メタノールを意味する。「Et」は、エチルを意味する。「EtOH」は、エタノールを意味する。「NaH」は、水素化ナトリウムを意味する。「NaBH(AcO)3」又は「NaBH(OAc)3」は、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウムを意味する。「EtOAc」は、酢酸エチルを意味する。「TEA」又は「Et3N」は、トリエチルアミンを意味する。「DCM」は、ジクロロメタンを意味する。「MeCN」又は「ACN」は、アセトニトリルを意味する。「DMF」は、ジメチルホルムアミドを意味する。「DMA」は、ジメチルアセトアミドを意味する。「Pd(dppf)Cl2」は、[1.1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)を意味する。「THF」は、テトラヒドロフランを意味する。「i-PrOH」又は「iPrOH」は、2-プロパノールを意味する。「LC」は、液体クロマトグラフィを意味する。「LCMS」は、液体クロマトグラフィ/質量分析を意味する。「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィを意味する。「分取HPLC」は、分取高速液体クロマトグラフィを意味する。「TFA」は、トリフルオロ酢酸を意味する。「RP」は、逆相を意味する。「min」は、分(複数可)を意味する。「h」は、時間(複数可)を意味する。「PE」は、石油エーテルを意味する。「v/v」は、体積当たりの体積を意味する。「Celite(登録商標)」は、珪藻土を意味する。「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味する。「SFC」は、超臨界流体クロマトグラフィを意味する。「DIPE」は、ジイソプロピルエーテルを意味する。「DIPEA」又は「DIEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「Pd2(dba)3」は、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウムを意味する。「Pd(OAc)2」は、酢酸パラジウム(II)を意味する。「AcOH」は、酢酸を意味する。「DMAP」は、4-(ジメチルアミノ)ピリジンを意味する。「t-BuOK」、「BuO」又は「KOtBu」は、カリウムtert-ブトキシドを意味する。「TLC」は、薄層クロマトグラフィを意味する。「prep-TLC」は、分取TLCを意味する。「KOAc」は、酢酸カリウムを意味する。
粗製又は部分的に精製された中間体として次の反応工程において使用された中間体について、推定されたモル量(場合によって、~によって示される)が、以下に記載される反応プロトコルにおいて示されるか、あるいは理論モル量が示される。
核磁気共鳴スペクトルにおける略語の意味は、以下:s=一重線、d=二重線、dd=2つの二重線、dt=2つの三重線、ddd=2つの二重線、Sept=七重線、t=三重線、m=多重線、br=幅広線、brs=幅広一重線、q=四重線のように提供される。
中間体の調製
実施例A1
中間体4の調製
実施例A1
中間体4の調製
工程1:ジオキサン(1220mL)中の、3-ブロモ-2-クロロフェノール(110g、530mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8g、53.0mmol)、KOAc(146g、1.48mol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(148g、583mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物を90℃で16時間撹拌した。同じ反応物の2つのバッチを組み合わせて後処理した。反応物を20℃まで冷却し、その後、濾過した。濾過ケーキをDCM(2×1000mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル:酢酸エチル(1:0~20:1)で溶出するカラムクロマトグラフィ(100~200メッシュシリカゲル)により精製して、残渣(240g)を得、これを石油エーテル(500mL)で2時間粉砕し、次いで濾過した。濾過ケーキを真空で乾燥させて、中間体1(172g、収率64%)を白色固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),7.17-7.08(m,1H),7.08-6.98(m,2H),1.30(s,12H).
工程2:ジオキサン(1620mL)及びH2O(540mL)の溶液中の中間体1(81.0g、318mmol)、3-ブロモ-2-クロロフェノール(72.6g、350mmol)、K3PO4(203g、955mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.6g、15.9mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物を90℃で16時間撹拌した。反応物を20℃まで冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(1000mL)及びH2O(500mL)に溶解させ、次いで混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄し、次いで分離した。水相を6N HClでpH=3に調整し、DCM(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、中間体2(91.0g、粗製物)を褐色固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(br s,2H),7.21-7.15(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.69(dd,J=1.4,7.5Hz,2H).
工程3:DCM(2200mL)中の中間体2(91.0g、357mmol)及びDIPEA(173g、1.34mol、234mL)の溶液に、Tf2O(237g、838mmol、138mL)を0℃~5℃でゆっくり添加した。反応物を20℃まで温め、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、Rff=0.64)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液(1000mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、THF:石油エーテル(0:1~1:9)で溶出するカラムクロマトグラフィ(100~200メッシュシリカゲル)により精製して、中間体3(100.3g、2工程で収率60.6%)を黄色固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86(dd,J=1.3,8.3Hz,2H),7.74(t,J=8.0Hz,2H),7.66(dd,J=1.4,7.7Hz,2H).
工程4:ジオキサン(1300mL)中の中間体3(95.3g、184mmol)、KOAc(90.1g、918mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.2g、27.5mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(117g、459mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物を90℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、Rf=0.60)は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を20℃に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを、DCM(2×100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、THF:石油エーテル(0:1~1:20)で溶出するカラムクロマトグラフィ(100~200メッシュシリカゲル)により精製して、残渣(110g)を得、これを石油エーテル(500mL)で16時間粉砕し、次いで濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて、中間体4(55.0g、収率62.1%)を白色の固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 7.65(dd,J=1.8,7.2Hz,2H),7.51-7.27(m,4H),1.32(s,24H).
実施例A1-B
中間体4bの調製
中間体4bの調製
工程1:ジオキサン(800mL)及びH2O(160mL)中の中間体4b-1(41.0g、161mmol)、3-ブロモ-2-クロロフェノール(32.3g、169mmol)、K3PO4(103g、483mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.89g、8.05mmol)の混合物を脱気し、N2でパージし(3回)、次いで90℃で16時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル(500mL)及びH2O(250mL)に溶解させ、次いで混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(2×100mL)で洗浄し、分離した。水相を6N HClでpH=3に調整し、DCM(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、中間体4b-2(51.0g、粗製物)を褐色固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(br s,1H),9.90(br s,1H),7.25~7.11(m,1H),7.11-6.88(m,3H),6.77(dd,J=1.3,7.6Hz,1H),6.70-6.53(m,1H).
工程2:DCM(1200mL)中の中間体4b-2(44.0g、184mmol)及びDIPEA(90.6g、701mmol、122mL)の溶液に、Tf2O(122g、433mmol、71.5mL)を0~5℃でゆっくり添加した。混合物を20℃に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(1000mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、THF:PE(1:0~9:1)で溶出するカラムクロマトグラフィ(100~200メッシュシリカゲル)により精製して、中間体4b-3(44.0g、2工程で収率54.3%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94-7.78(m,2H),7.77-7.60(m,3H),7.56(br d,J=4.6Hz,1H).
工程3:ジオキサン(600mL)中の中間体4b-3(44.0g、87.5mmol)、KOAc(34.4g、350mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.61g、13.1mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(45.6g、179mmol)の混合物を脱気し、N2でパージ(3回)した後、混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、THF:PE(1:0~20:1)で溶出するカラムクロマトグラフィ(100~200メッシュシリカゲル)により精製して、残渣(40.0g)を得、これを石油エーテル(100mL)で2時間粉砕し、次いで濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて、中間体4-b(21.4g、収率51.6%)を白色固体として得た。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86-7.55(m,2H),7.54-7.37(m,2H),7.36-7.26(m,1H),1.32(d,J=7.4Hz,20H).
実施例A2
中間体5の調製
中間体5の調製
ジオキサン(5mL)及びH2O(0.5mL)中の中間体4(500mg,1.05mmol)、5-ブロモ-1-インダノン(500mg、2.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg、157.89μmol)及びAcOK(310mg、3.16mmol)の混合物を、N2で3回パージした。混合物をN2雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL)で3回抽出した。組み合わせた有機層をブライン(5mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(ISCO(登録商標);12gのSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~30%酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)によって精製して、粗生成物(290mg)を得た。40mgの粗生成物を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5um、移動相:水(0.225%FA)-ACN、B%:65%~95%、7.8分、100%B保持時間(2分)、流速(25mL/分)で精製して、中間体5(3.47mg)を褐色固体として得た。LCMS(C30H21Cl2O2
+)(ES,m/z):483.0[M+H]+。
適切な出発物質を使用して、中間体5の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表1に示す中間体を調製した。
実施例A3
中間体10の調製
中間体10の調製
ジオキサン(150mL)及びH2O(5mL)中の中間体4(2.5g、5.26mmol)、6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(4.11g、13.2mmol)、K3PO4(4.47g、21.1mmol)及びPd(dppf)Cl2(385mg、526μmol)の混合物を、N2で(3回)パージし、次いで混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ(ISCO(登録商標);220gのSepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0~18%酢酸エチル/石油エーテルの溶出液)により精製して、中間体10(2.06g)を白色固体として得た。LCMS(C40H42Cl2N2O4Na+)(ES,m/z):707.9[M+Na]+。
適切な出発物質を使用して、中間体10の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表2に示す中間体を調製した。
実施例1
化合物A-1の調製
化合物A-1の調製
MeOH(0.5mL)及びDCM(0.5mL)中の中間体5(30mg、62μmol)及びグリシン(10.7mg、143μmol)の溶液を、20℃で0.5時間撹拌した。NaBH3CN(12mg、186μmol)を混合物に添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、H2O(2mL)で希釈し、EtOAc(3×2mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(2×2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm、移動相:水(0.05%水酸化アンモニアv/v)-ACN、B%:10%~60%、16分、100%B保持時間(3分)、流速(25mL/分))により精製して、2当量のアンモニアを有する化合物A-1(1.89mg)を白色固体として得た。
適切な出発物質及び好適な分取HPLC条件を使用して、化合物A-1の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表3に示す化合物を調製した。ギ酸塩として得られた化合物について。ギ酸塩の当量は、NMRによって決定される。HCl塩として得られた化合物については、HClの当量塩を塩基性窒素の数に基づいて計算する。
実施例2
化合物B-1の調製
化合物B-1の調製
HCl/ジオキサン(4M、1mL)中の中間体10(60mg、87.5μmol)の溶液を、20℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLC(分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80*40mm*3um、移動相:水(0.05%HCl)-ACN、B%:8%~48%、11分、100%B保持時間(3分)、流速(25mL/分)、注入:3)によって精製して、2当量のHClを有する化合物B-1(4.33mg)を白色固体として得た。
表4中の化合物を、適切な出発物質及び分取HPLCを使用して、化合物B-1の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって調製した。ギ酸塩として得られた化合物について。ギ酸塩の当量は、NMRによって決定される。HCl塩として得られた化合物については、HClの当量塩を塩基性窒素の数に基づいて計算する。
実施例3
化合物B-7の調製
化合物B-7の調製
ジオキサン(1mL)及びH2O(0.1mL)中の中間体4(43mg、91μmol)、(S)-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン塩酸塩(50mg、201μmol)、K3PO4(78mg、365μmol)及びPd(dppf)Cl2(6.7mg、9.1μmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(酸性条件、カラム:Phenomenex luna C18 100*40mm*3um、条件:水(0.225%FA)-ACN、開始B:0、終了B:40、グラジエント時間(分)、10、100%B保持時間(分):2、流速(mL/min):25)により精製して、化合物B-7(15mg)をギ酸塩の淡桃色固体として得た。
適切な出発物質及び分取HPLCを使用して、化合物B-7の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表5に示す化合物を調製した。ギ酸塩として得られた化合物について。ギ酸塩の当量は、NMRによって決定される。HCl塩として得られた化合物については、HClの当量塩を塩基性窒素の数に基づいて計算する。
実施例4
化合物C-1の調製
化合物C-1の調製
EtOH(0.8mL)中の化合物B-2(40mg、81μmol)、(2S)-2-オキシラニル酢酸エチル(42mg、324μmol)及びTEA(56.37uL、405μmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、中間体13(120mg、粗製物)を褐色ガム状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程反応のために使用した。LCMS(C40H43Cl2N2O6
+)(ES,m/z):718.0[M+H]+.
H2O(0.5mL)、THF(1mL)及びMeOH(1.5mL)の混合物中の粗製中間体13(88mg)及びLiOH・H2O(10mg、245μmol)の混合物を、40℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去した。残渣を、1NのHCl水溶液を使用してpH約3に調整し、次いで、分取HPLC(カラム:Waters X Bridge BEH C18 100*25mm*5um、移動相:水(0.04%HCl)-ACN、B%:5%~35%、10分、100%B保持時間(1分)、流速(25mL/分)で精製して、化合物C-1(21.25mg)を白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物C-1の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、以下の表6に示す化合物を調製した。
実施例5
化合物D-1の調製
化合物D-1の調製
EtOH(1mL)中の化合物B-15(30mg、58μmol)及び(2S)-2-オキシラニル酢酸エチル(32mg、234μmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣(40mg)を得た。粗残渣(20mg)を分取HPLC(酸性条件、カラム:Phenomenex luna C18 100*40mm*3um、条件:水(0.225%FA)-ACN、開始B:0、終了B:60、グラジエント時間(分)、10、100%B保持時間(分)、2、流速(mL/分):25、注入:1)によって精製して、化合物D-1(5.49mg)をギ酸塩の白色固体として得た。
実施例6
化合物E-1の調製
化合物E-1の調製
H2O(0.5mL)、THF(1mL)及びMeOH(1.5mL)の混合物中の粗製化合物D-1(15mg)及びLiOH・H2O(10mg、245μmol)の混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去した。残渣を、1NのHCl水溶液を使用してpH約3に調整し、次いで、これを分取HPLCにより精製して、化合物E-1(3.9mg)をHCl塩の白色固体として得た。
実施例7
化合物F-1の調製
化合物F-1の調製
MeOH(1mL)中の化合物B-7(20mg、41.20μmol)、グリオキシル酸エチル(17mg、82μmol、純度50%)の混合物を20℃で14時間撹拌した。NaBH3CN(13mg、206μmol、5当量)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過及び濃縮して、残渣を得、分取HPLC(カラム:1 Welch Xtimate 75*40mm*3μm、条件:水(0.225%FA)-ACN、開始B:15、終了B:45、グラジエント時間(分)、12、100%B保持時間(分)、2、流速(mL/分):25)により精製して、化合物F-1(2.51mg)を白色固体として得た。
実施例8
化合物G-1の調製
化合物G-1の調製
H2O(0.2mL)、THF(0.4mL)及びMeOH(0.6mL)の混合物中の化合物F-1(15mg、23μmol)及びLiOH・H2O(2mg、46μmol)の混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を1N HClでpH5~6に調整した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm、条件:水(0.05%HCl)-ACN、開始B:0、終了B:40、グラジエント時間(分)、10、100%B保持時間(分)、1、流速(mL/分):25、注入:1)により精製して、化合物G-1(3.64mg)を白色固体として得た。
実施例9
化合物H-1の調製
化合物H-1の調製
MeOH(0.5mL)中の化合物B-6(50mg、96μmol)及びグリオキシル酸エチル(59mg)の混合物を20℃で1時間撹拌した。NaBH3CN(33mg、515umol)を混合物に添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。追加のグリオキシル酸エチル(98mg)及びNaBH3CN(18.06mg、288μmol)を混合物に加えた。混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物をH2O(3mL)で希釈し、酢酸エチル(4×3mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製中間体14(196mg)を黄色油状物として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
THF(2mL)、H2O(1mL)及びMeOH(3mL)中の粗製中間体14(196mg)及びLiOH・H2O(38mg、894μmol)の混合物を20℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得て、これを分取HPLC(カラム:3_Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3um;移動相:水(10mM NH4HCO3)-ACN、B%:23%~53%、10分、100%B保持時間(2分)、流速(25mL/分)により精製して、化合物H-1(12.58mg)を白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物H-1の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表7に示す化合物を調製した。
実施例10
化合物I-1の調製
化合物I-1の調製
DCM(0.8mL)中の化合物B-5(80mg、144μmol、)及び3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸t-ブチル(54mg、317μmol)の混合物を20℃で0.5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(91.50mg、431.75μmol)を混合物に添加した。混合物を20℃で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して、化合物の中間体15(86mg)を黄色固体として得た。LCMS(C44H51Cl2N6O6
+)(ES,m/z):829.9[M+H]+。
HCl/ジオキサン(2mL)中の中間体15(86mg、103.64μmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、中間体16(90mg)を黄色のHCl塩として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。LCMS(C34H35Cl2N6O2
+)(ES,m/z):629.9[M+H]+。
中間体16(70mg、105μmol)及びTEA(117.03uL、841μmol)の溶液に、アセチルクロリド(17μL、231.22μmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)、移動相:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN、B%:0%~60%、11分、100%B保持時間(3分)、流速(25mL/分)、注入:5)によって精製して、化合物I-1(17mg)をオフホワイトの固体として得た。
実施例11
化合物J-1の調製
化合物J-1の調製
DCM(2mL)中の化合物B-6(50mg、95.80μmol)、Boc-L-アスパラギン酸4-tert-ブチルエステル(69mg、240μmol)及びDIEA(66.75μL、383μmol)の混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物にHATU(102mg,268.25μmol)を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製中間体17(233mg)を黄色固体として得て、更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM(1mL)中の粗製中間体17(233mg,227μmol)及びTFA(1mL,13.51mmol)の混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 100*40mm*3um、移動相:水(0.225%FA)-ACN、B%:10%~50%、10分、100%B保持時間(2分)、流速(25mL/分)により精製して、化合物J-1(21.80mg)をギ酸塩の白色固体として得た。
実施例12
化合物K-1の調製
化合物K-1の調製
NMP(1mL)中の化合物B-1(100mg、192μmol)、2-Cl-ピリミジン(4.79uL、192μmol)及びDIEA(200μL、1.15mmol)の混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得、これを分取HPLC(カラム:1_Welch Xtimate 75*40mm*3um、移動相:水(0.225%FA)-ACN、B%:30%~60%、10分、100%B保持時間(2分)、流速(25mL/分)により精製して、化合物K-1(3.52mg)をギ酸塩の白色固体として得た。
実施例13
化合物K-2の調製
化合物K-2の調製
NMP(0.5mL)中の化合物B-1(50mg、96μmol)、2-Cl-ピリミジン(14.26mg、4.79μL、125μmol)及びDIEA(16.69μL、95.80μmol)の混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を、H2O(3mL)で希釈し、EtOAc(3×2mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。これを、分取TLC(SiO2,EA:PE=3:1)及び分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 100*40mm*3um、移動相:水(0.225%FA)-ACN、B%:60%~100%、10分、100%B保持時間(2分)、流速(25mL/分)により精製して、化合物K-2(1.83mg)を白色固体として得た。
実施例14
中間体i-3の調製。
中間体i-3の調製。
DCM(400mL)中の3-(5-ブロモ-2-クロロ-4-ピリジル)-N-メトキシ-N-メチル-プロパンアミド(27.5g、89.4mmol)の溶液に、m-CPBA(46.3g、268.23mmol)を0℃で添加した。混合物を55℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和Na2S2O4水溶液(300mL)に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。組み合わされた有機層を真空内で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、中間体i-1を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.48(s,1H),3.67(s,3H),3.18(s,3H),3.06-2.99(m,2H),2.81-2.75(m,2H)
MeOH(150mL)中の中間体i-1(26.8g、82.8mmol)及びカルボノクロリド酸メチル(26.9g、285mmol)の溶液に、TEA(41.91g、414mmol)を0℃で滴下して添加し、混合物を0℃で1.5時間撹拌した。カルボノクロリド酸メチル(39.13g、414mmol)を加え、続いてTEA(41.91g、414mmol)を0℃で滴下して添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。更にカルボノクロリド酸メチル(26.9g、285mmol)を加え、続いてTEA(41.91g、414.13mmol)を0℃で滴下し添加した。混合物を30℃で15時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を、1NのNaOH水溶液(300mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(100mLx2)で切望し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体i-2を白色固体(17g、収率61%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.66(s,3H),3.19(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.74(br t,2H).
THF(40mL)中の中間体i-2(3.4g、10.07mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5M、6.04mL)を-70℃で添加した。混合物を-70℃で0.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(80mL)に注いで、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体i-3を白色固体(1.45g、収率73%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.03(s,1H),4.11(s,3H),3.20-2.97(m,2H),2.79-2.52(m,2H).
実施例15
中間体i-4a及びi-4bの調製
中間体i-4a及びi-4bの調製
EtOH(20mL)中の中間体i-3(1.45g、7.34mmol)及び(5S)-5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンHCl塩(2.21g、14.7mmol)の混合物を、20~45℃で1時間撹拌した。NaBH3CN(1.38g、22mmol)を20℃で添加した。混合物を20~45℃で15g撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。中間体i-4(2.2g、純度92%)を黄色油状物として得た。
中間体i-4をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×50mm、10um)、移動相:A:CO2、B:IPA(0.1%NH3H2O)、グラジエント:55%B、流速(mL/分):140、注入:300分(1注入当たり3mL、サイクル時間:約6.8分)、カラム温度:40℃)で更に分離して、純粋なエナンチオマー中間体i-4a及び中間体i-4bを得た。中間体の絶対キラル中心は、中間体1-4bの単結晶構造に基づいて帰属される。
中間体i-4a(800mg)を、SFCを用いて黄色油状物として得た。Rt=3.44分(SFC分析装置:CAS-QD-ANA-SFC-SD(DAD検出器を備えたAgilent 1260)、メソッド:カラム:Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:CO2中40%のIPA(0.05%)、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.96(s,1H),4.51(dd,J=3.9,7.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.91-3.80(m,1H),3.61(q,J=7.1Hz,1H),3.18-3.02(m,1H),2.95-2.74(m,3H),2.52-2.40(m,1H),2.39-2.25(m,3H),2.08(tdd,J=4.4,8.9,13.4Hz,1H),1.92-1.76(m,1H).
中間体i-4b(1.14g)を、SFCを用いて黄色固体として得た。Rt=4.74分(SFC分析装置:CAS-QD-ANA-SFC-SD(DAD検出器を備えたAgilent 1260)メソッド:カラム:Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D.、3μm移動相:CO2中40%のIPA(0.05%)、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.91(s,1H),4.37(dd,J=4.8,7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.86-3.74(m,1H),3.05(ddd,J=5.9,8.8,17.1Hz,1H),2.89-2.68(m,2H),2.59(dd,J=7.1,11.9Hz,1H),2.46-2.19(m,4H),1.97(tdd,J=5.3,8.4,13.5Hz,1H),1.89-1.72(m,1H).中間体1-4bのギ酸塩の単結晶が得られた。結晶は、以下の寸法:0.30×0.04×0.04mm3を有する無色の針状結晶であった。結晶構造の対称性は、以下のパラメータ:a=20.8793(7)Å、b=5.8084(2)Å、c=28.1836(9)Å、α=90°、β=102.238(3)°、γ=90°、V=3340.3(2)Å3、Z=8、Dc=1.359g/cm3、F(000)=1440.0、μ(CuKα)=2.236mm-1、及びT=149.99(10)Kを有する単斜晶空間群P21に帰属された。図1A及び図1Bは、中間体1-4bのギ酸塩の絶対配置構造及びORTEP結晶構造を示す。
適切な出発物質を使用して、中間体i-4a及びi-4bの調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-1に示す中間体を調製した。
SFCメソッドA:カラム:Chiral NY 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分で5%から40%のB、40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:40℃。
SFCメソッドB:カラム:Chiralpak ND-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、グラジエント:4分で5%から40%のB、40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1.5分間保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi。
SFCメソッドC:カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3μm。移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分で5%から40%のB、40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
SFCメソッドD:カラム:UniChiral AD 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:イソプロパノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分間で5%から40%のB、0.5分間40%を保持、次いで1分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
SFCメソッドE:カラム:Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:40%のIPA(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分間で5%から40%のB、0.5分間40%を保持、次いで1分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
SFCメソッドF:カラム:Chrialpak IG 50×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:40%のメタノール(0.05%DEA)、グラジエント:2.5分間で5%から40%のB、0.5分間40%を保持、次いで1.5分間5%のBを保持、流速:4mL/分 カラム温度:35℃。
SFCメソッドG:カラム:Chiral NY-3 100×4.6mm I.D.、3μmm、移動相:A:CO2、B:40%のエタノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分で5%から40%のB、40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:35℃。
SFCメソッドH:カラム:UniChiral ND 100×4.6mm I.D.、5μm、移動相:A:CO2、B:イソプロパノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分間で5%から40%のB、0.5分間40%を保持、次いで1分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:40℃。
SFCメソッドI:カラム:Chiral NS-3 100×4.6mm I.D.、3μm、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、グラジエント:4.5分間で5%から40%のB、0.5分間40%を保持、次いで1分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分 カラム温度:35℃。
実施例16
中間体21の調製
中間体21の調製
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.2mL)中の中間体i-4b(130mg、440μmol)、中間体4(146mg、308μmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg、44μmol)及びK2CO3(182mg、1.32mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製した。凍結乾燥後、中間体i-9(40mg、純度98%)を白色固体として得た。LCMS(C26H27BCl2N3O4
+)(ES,m/z):526.3[M+H]+.
適切な出発物質を使用して、中間体i-9の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-2に示す中間体を調製した。
実施例17
中間体i-12の調製。
中間体i-12の調製。
DCM(50mL)中の7-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,6-ナフチリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(5g、18.6mmol)の溶液に、MCPBA(4.91g、24.19mmol、純度85%)を0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体i-12(6.05g)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.27(d,J=3.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.67(br t,J=5.7Hz,2H),2.77(br t,J=5.6Hz,2H),1.50(s,9H).
実施例18
中間体i-14の調製。
中間体i-14の調製。
ジオキサン(70mL)及びH2O(7mL)中の中間体i-12(2.5g、8.78mmol)、中間体4(8.34g、17.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(642.44mg、0.88mmol)及びK2CO3(3.64g、26.34mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、真空において濃縮し、H2O(150mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体i-13(3.52g、収率67%)を褐色固体として得た。
MeOH(40mL)中の中間体i-13(3.52g、5.89mmol)の溶液に、メチルカルボノクロリダート(1.94mL、25mmol)及びTEA(3.89mL、28mmol)を0℃で添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物に、メチルカルボノクロリダート(1.94mL、25mmol)及びTEA(3.89mL、28mmol)を0℃で加えた。混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaOH水溶液(100mL)で希釈し、DCM(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製中間体i-14を得た。
実施例19
化合物L-1の調製
化合物L-1の調製
ジオキサン(2mL)及びH2O(0.2mL)中の中間体i-6b(89mg、263μmol)、中間体4(50mg、105μmol)、K2CO3(44mg、316μmol)及びPd(dppf)Cl2(7.7mg、11μmol)の混合物を、N2雰囲気下、110℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLCにより更に精製して、化合物L-1(4.78mg)を、1当量のギ酸塩を含むオフホワイトの固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物L-1の調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-3に示す化合物を調製した。
実施例20
化合物M-1A及びM-1Bの調製
化合物M-1A及びM-1Bの調製
EtOH(6mL)中の化合物L-4(40mg、51.96μmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.01M、5.20mL)を添加した。混合物を40℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、EtOHを除去した。残渣をEtOAc(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を1N HCl水溶液でpH約3に調整した。組み合わせた水性混合物を分取HPLCによって精製した。化合物M-1A(12.97mg、純度98%)及び化合物M-1B(1.23mg、純度99%)をそれぞれ白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物M-1A及び化合物M-1Bの調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-4に示す化合物を調製した。
実施例21
化合物N-1Aの調製
化合物N-1Aの調製
ジオキサン(1.5mL)中の中間体i-9(40mg、76μmol)、中間体i-4b(28mg、91μmol)、Pd(dppf)Cl2(5.56mg、7.60μmol)及びK2CO3(32mg、228μmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。残渣を、分取HPLCによって精製した。凍結乾燥後、化合物N-1A(14mg、純度99%)を、1当量のギ酸塩を含む白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物N-1Aの調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-5に示す化合物を調製した。
実施例22
化合物N-1Bの調製
化合物N-1Bの調製
EtOH(0.3mL)、THF(0.2mL)及びH2O(0.1mL)の溶媒混合物中の化合物N-1A(10mg、13.22umol)の溶液に、LiOH・H2O(5.55mg、132.15μmol)を加えた。混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで濃縮した。水性残渣をH2O(1mL)で希釈し、次いで4M HCl水溶液でpHを約6に調整した。水性残渣を濾過し、分取HPLCによって精製した。凍結乾燥後、化合物N-1B(4.76mg、純度99%)を、1当量のギ酸塩を含む白色固体として得た。
適切な出発物質を使用して、化合物N-1Bの調製に使用したものと類似の反応プロトコルによって、表S1-6に示す化合物を調製した。
実施例23
化合物O-1の調製
化合物O-1の調製
ジオキサン(60mL)及びH2O(3mL)中の中間体i-12(5.45g、19.1mmol)、中間体4(4.55g、9.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(700mg、957μmol)及びK2CO3(3.97g、28.71mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、真空において濃縮し、H2O(150mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。中間体i-15(3.37g、純度90%)を褐色固体として得た。
MeOH(7mL)中の中間体i-15(500mg、695μmol)の溶液に、メチルカルボノクロリダート(250μL、3.23mmol)及びTEA(500μL、3.60mmol)を0℃で添加した。混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaOH水溶液(80mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。中間体i-16(80mg、純度83%)を黄色油状物として得た。
DCM(1mL)中の中間体i-16(80mg)の溶液に、TFA(1mL)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物として中間体i-17(60mg、粗製)を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
H2O(33μL、1.80mmol)中の1,1,2-トリメトキシエタン(57μL、438μmol)、TFA(32μL、438μmol)の混合物を50℃で15分間撹拌した。混合物を加熱浴から取り出した。TEA(61μL、438μmol)を加え、続いてDCM(0.5mL)及びEtOH(0.5mL)中の中間体i-17(60mg、110μmol)の溶液を加えた。得られた混合物にNaBH(OAc)3(93mg、438μmol)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLCによって精製した。凍結乾燥後、化合物0-1(16mg、純度97%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例24
化合物O-2Aの調製
化合物O-2Aの調製
ジオキサン(8mL)及びH2O(0.8mL)中の中間体i-14(370mg)、中間体i-7a(375mg、1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg、42μmol)及びK2CO3(176mg、1.27mmol)の混合物を脱気し、N2でパージした(3回)。混合物をN2雰囲気下で110℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、H2O(80mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体i-18を黄色固体として得た。
DCM(9mL)中の中間体i-18(450mg、純度70%)の溶液に、TFA(4.50mL)を0℃で添加した。混合物を20℃で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)水溶液に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(2x80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体i-19(粗製)を黄色個体として得て、精製することなく次の工程に直接使用した。
H2O(45μL)中の1,1,2-トリメトキシエタン(58.72μL、455.50μmol)及びTFA(45μL、607μmol)の混合物を50℃で15分間撹拌した。混合物を加熱浴から取り出した。TEA(85μL、607.34μmol)を加え、続いてDCM(2mL)及びEtOH(2mL)中の中間体i-19(200mg、粗製物)の溶液を加えた。混合物にNaBH(OAc)3(257mg、1.21mmol)を添加し、次いで25℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製した。凍結乾燥後、化合物O-2A(85mg、純度98%)を2当量のHClを有する黄色固体として得た。
実施例25
化合物O-2Bの調製
化合物O-2Bの調製
EtOH(3mL)、THF(2mL)及びH2O(1mL)中の化合物O-2A(330mg,460μmol)の溶液に、LiOH・H2O(193mg,4.60mmol)を添加した。混合物を40℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、EtOH及びTHFを除去した。水性残渣をH2O(1mL)で希釈し、4M HCl水溶液でpHを約6に調整した。残渣を、分取HPLCによって精製した。化合物O-2B(144mg、99%純度)をオフホワイトの固体の1当量のギ酸塩として得た。
実施例26
更なる化合物
本明細書に記載されるものと同様の手順を適用して調製することができる他の化合物としては、以下のものが挙げられる。
更なる化合物
本明細書に記載されるものと同様の手順を適用して調製することができる他の化合物としては、以下のものが挙げられる。
実施例A
LCMS(液体クロマトグラフィ/質量分析)
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)測定は、LCポンプ、ダイオードアレイ(diode-array、DAD)又はUV検出器、及びそれぞれのメソッドで指定されたカラムを使用して行われた。必要であれば、更なる検出器を含めた(以下のメソッドの表を参照のこと)。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計(Mass Spectrometer、MS)に送られた。化合物の整数モノアイソトピック分子量(MW)の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、滞留時間)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実験的保持時間(Rt)及びイオンによって記載される。データの表において異なって特定されていない場合、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)及び/又は[M-H]-(脱プロトン化分子)に対応する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加物のタイプが特定される(すなわち、[M+NH4]+、[M+Na]+、[M+HCOO]-など)。複数の同位体パターン(Br、Cl)を有する分子について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用したメソッドに一般的に関連する実験的不確実性を伴って得られた。以下、「SQD」は、シングル四重極検出器、「MSD」は、質量選択検出器、「RT」は、室温、「BEH」は、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド、「DAD」は、ダイオードアレイ検出器、「HSS」は、高強度シリカ、「Q-T」は、四重極飛行時間型質量分析計、「CLND」は、化学発光窒素検出器、「ELSD」は、蒸発光走査検出器を意味する。
LCMS(液体クロマトグラフィ/質量分析)
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)測定は、LCポンプ、ダイオードアレイ(diode-array、DAD)又はUV検出器、及びそれぞれのメソッドで指定されたカラムを使用して行われた。必要であれば、更なる検出器を含めた(以下のメソッドの表を参照のこと)。カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計(Mass Spectrometer、MS)に送られた。化合物の整数モノアイソトピック分子量(MW)の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、滞留時間)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実験的保持時間(Rt)及びイオンによって記載される。データの表において異なって特定されていない場合、報告された分子イオンは、[M+H]+(プロトン化分子)及び/又は[M-H]-(脱プロトン化分子)に対応する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加物のタイプが特定される(すなわち、[M+NH4]+、[M+Na]+、[M+HCOO]-など)。複数の同位体パターン(Br、Cl)を有する分子について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用したメソッドに一般的に関連する実験的不確実性を伴って得られた。以下、「SQD」は、シングル四重極検出器、「MSD」は、質量選択検出器、「RT」は、室温、「BEH」は、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド、「DAD」は、ダイオードアレイ検出器、「HSS」は、高強度シリカ、「Q-T」は、四重極飛行時間型質量分析計、「CLND」は、化学発光窒素検出器、「ELSD」は、蒸発光走査検出器を意味する。
実施例B
PDL1/PD1結合アッセイ
試験される化合物をDMSOにおいて連続希釈し、アッセイ緩衝液(25mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、0.005%Tween 20、BSA 0.01%)で更に希釈した。希釈した化合物をウェルに加え、DMSOの最終濃度を1%とした。PDL1-6xHisタンパク質をウェルに添加し、化合物とよく混合した。プレートを室温で30分間インキュベートした。PD1-Fc-Avi-ビオチンタンパク質をウェルに添加した。PDL1及びPD1タンパク質の最終濃度は、それぞれ0.3nM及び2.5nMである。室温で30分の結合時間後、抗6xHisアクセプタービーズ(最終濃度20μg/mL)をウェルに添加し、インキュベーションを1時間続けた。ストレプトアビジンドナービーズ(最終濃度20ug/mL)を減光下で添加した。プレートをホイルで密封し、暗所で更に1時間又は一晩インキュベートした後、Envisionリーダーで読み取った。IC50は、Graphpad Prism 8において4パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
PDL1/PD1結合アッセイ
試験される化合物をDMSOにおいて連続希釈し、アッセイ緩衝液(25mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、0.005%Tween 20、BSA 0.01%)で更に希釈した。希釈した化合物をウェルに加え、DMSOの最終濃度を1%とした。PDL1-6xHisタンパク質をウェルに添加し、化合物とよく混合した。プレートを室温で30分間インキュベートした。PD1-Fc-Avi-ビオチンタンパク質をウェルに添加した。PDL1及びPD1タンパク質の最終濃度は、それぞれ0.3nM及び2.5nMである。室温で30分の結合時間後、抗6xHisアクセプタービーズ(最終濃度20μg/mL)をウェルに添加し、インキュベーションを1時間続けた。ストレプトアビジンドナービーズ(最終濃度20ug/mL)を減光下で添加した。プレートをホイルで密封し、暗所で更に1時間又は一晩インキュベートした後、Envisionリーダーで読み取った。IC50は、Graphpad Prism 8において4パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
実施例C
PDL1二量体化アッセイ
連続希釈した化合物を、最終濃度1%のDMASOでプレートウェルに添加した。PDL1-6xHis及びPDL1-strepタンパク質をアッセイ緩衝液(25mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、0.005%Tween 20、BSA 0.01%)において希釈し、ウェルに添加し、化合物と十分に混合した。プレートを室温で2時間インキュベートした。抗6xHisアクセプタービーズをウェルに添加し、プレートを室温で1時間更にインキュベートした。Strep-tactinドナービーズを減光下でウェルに添加した。暗所で更に1時間インキュベートした後、プレートをEnvisionリーダーで読み取った。最終濃度は、0.5nMのPDL1-6xHis、0.5nMのPDL1-strep、20ug/mLの抗6xHisアクセプタービーズ、20ug/mLのStrep-tactinドナービーズであった。EC50値は、Graphpad Prism 8において4パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
PDL1二量体化アッセイ
連続希釈した化合物を、最終濃度1%のDMASOでプレートウェルに添加した。PDL1-6xHis及びPDL1-strepタンパク質をアッセイ緩衝液(25mM Hepes pH 7.4、150mM NaCl、0.005%Tween 20、BSA 0.01%)において希釈し、ウェルに添加し、化合物と十分に混合した。プレートを室温で2時間インキュベートした。抗6xHisアクセプタービーズをウェルに添加し、プレートを室温で1時間更にインキュベートした。Strep-tactinドナービーズを減光下でウェルに添加した。暗所で更に1時間インキュベートした後、プレートをEnvisionリーダーで読み取った。最終濃度は、0.5nMのPDL1-6xHis、0.5nMのPDL1-strep、20ug/mLの抗6xHisアクセプタービーズ、20ug/mLのStrep-tactinドナービーズであった。EC50値は、Graphpad Prism 8において4パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
実施例D
PD-1/PD-L1 NFATレポーターアッセイ
Jurkat T細胞のTCR媒介性NF-AT活性が、PD-L1発現CHO細胞によるPD-1の関与によって構成的に阻害される共培養レポーターアッセイを使用して、化合物の細胞活性を評価した。PD-1/PD-L1相互作用の遮断は、阻害シグナルを放出し、TCRシグナル伝達及びNFAT媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらす。
PD-1/PD-L1 NFATレポーターアッセイ
Jurkat T細胞のTCR媒介性NF-AT活性が、PD-L1発現CHO細胞によるPD-1の関与によって構成的に阻害される共培養レポーターアッセイを使用して、化合物の細胞活性を評価した。PD-1/PD-L1相互作用の遮断は、阻害シグナルを放出し、TCRシグナル伝達及びNFAT媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらす。
表面結合抗CD 3抗体及びPD-L1を発現するCHO細胞を最初に一晩播種し、化合物で処理した。次いで、NF-ATプロモーター下でPD-1及びルシフェラーゼ構築物を過剰発現するJurkat細胞を、CHO細胞の単層上に直ちに播種した。次いで、共培養物を37℃で6時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、ONE-Glo試薬を添加し、プレートリーダーで発光を測定することによって評価された。EC50値は、用量反応曲線のフィッティングから決定した。
本明細書に記載の化合物は、実施例において例示されるように、以下の範囲のIC50値を示した。A=≦10nM、B=>10nM<~≦100nM、C>100nM<~≦1000nM、D=>1000nM IC50~≦10000nM、E=>10000nM、n.d.=未決定。
本明細書に記載の化合物は、実施例に例示されるように、以下の範囲のEC50値又はIC50値を示した。A:IC50又はEC50≦10nM、B:10nM<IC50又はEC50≦100nM、C:100nM<IC50又はEC50≦1000nM、D:1000nM<IC50又はEC50≦10000nM、E:IC50又はEC50>10000nM、n.d.=未決定。n.r.=1nMから開始して10000nMまでの試験濃度の範囲で到達しなかったEC50。
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。
Claims (169)
- 構造:
R1aは、
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、
R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在し、R3a8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3a10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1a、環A2a、環A3a及び環A4aは、任意に更に置換され、
R1aが
R1aが
R1aが
R1aが
R1aが
X1a、X2a及びX3aは独立して、N又はCR4a1であり、
X4aは、NR4a2、O又はSであり、
X5a、X6a及びX7aは独立して、N又はCR4a3であり、
R1bは、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、
R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキル、
R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキル、
5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリル、
6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであって、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリル、及び
R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであって、R3b10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
環A1b、環A2b、環A3b及び環A4bは、任意に更に置換され、
R1bが
R1bが
R1bが
R1bが
R1bが
X1b、X2b及びX3bは独立して、N又はCR4b1であり、
X4bは、NR4b2、O又はSであり、
X5b、X6b及びX7bは独立して、N又はCR4b3であり、
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2及びR3b9は、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル-N(Rm)Rn、-OC2~4アルキル-N(Rm)Rn、
R3a3、R3b3、R3a6及びR3b6は、-Rx1、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、前記-C3~7シクロアルキル、前記-C(=O)C1~4アルキル及び前記-Heta1は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-N(Rm)Rn、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されており、
R3a4、R3a7、R3b4及びR3b7は、-ハロゲン、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-OH、-OC1~4アルキル、-N(Rm)Rn、-C1~4アルキル(Rm)Rn、-C(=O)OH、-C1~4アルキル-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル及び-C1~4アルキル-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から独立して選択され、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、前記-C3~7シクロアルキル及び前記-OC1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-NHC(=O)C1~4アルキル及び-C(=O)N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され、
R3a5、R3a8、R3b5及びR3b8は、-C(=O)OH、-C1~4アルキル及び-C3~7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、前記-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル、-N(Rm)C(=O)C1~4アルキル、-C(=O)N(Rm)Rn、及び-N(Rm)Rnからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
R3a10及びR3b10は、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル及び-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnからなる群から独立して選択され、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、前記-C3~7シクロアルキル及び前記-(C1~4アルキル)N(Rm)Rnは、-ハロゲン、-OH、-C1~4アルキル、-C1~4アルコキシ、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-(C=O)NHS(=O)2(C1~4アルキル)及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
各Rm及び各Rnは、水素、-Rx2、-C1~4アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C(=O)C1~4アルキル及び-Heta1からなる群から独立して選択され、前記-C1~4アルキル、前記-C3~7シクロアルキル及び前記-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換され、
あるいは、
Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された4~7単環式複素環又は任意に置換された7~10二環式複素環を形成し、
Rx1及びRx2は、
RW、RW1、RW2、RW3及びRW4は、非置換-C1~4アルキル、並びに-ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)OC1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で置換された置換-C1~4アルキルからなる群から独立して選択され、
Heta1は、任意に置換された5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された4員、5員、6員若しくは7員の単環式ヘテロシクリル、任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員の二環式ヘテロアリール又は任意に置換された縮合8員、9員、10員若しくは11員のヘテロシクリルであり、各ヘテロアリール及び各ヘテロシクリルは、O、S、S(=O)、S(=O)2及びNからなる群から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、及びn8は、独立して1又は2であり、
m1、m2、m3、及びm4は、独立して1又は2であり、
R2d及びR2fは、水素、ハロゲン、シアノ、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-OCH3及び-SCH3からなる群から独立して選択され、
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2hは、水素及びハロゲンからなる群から独立して選択され、
R4a1、R4a3、R4b1及びR4b3は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換C1~4アルキル、非置換C1~4ハロアルキル、非置換C1~4アルコキシ及び非置換C1~4ハロアルコキシからなる群から選択され、
R4a2及びR4b2は、水素、非置換C1~4アルキル、及び非置換C1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択される]を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 環A1aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 環A1aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
- 環A1aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項2に記載の化合物。
- 環A1aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項2に記載の化合物。
- 環A1aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項2に記載の化合物。
- X1aはNである、請求項2~7のいずれか一項に記載の化合物。
- X1aはCR4a1である、請求項2~7のいずれか一項に記載の化合物。
- X2aはNである、請求項2~9のいずれか一項に記載の化合物。
- X2aはCR4a1である、請求項2~9のいずれか一項に記載の化合物。
- X3aはNである、請求項2~11のいずれか一項に記載の化合物。
- X3aはCR4a1である、請求項2~11のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A2aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- 環A2aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項14に記載の化合物。
- 環A2aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項14に記載の化合物。
- 環A2aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項14に記載の化合物。
- 環A2aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項14に記載の化合物。
- X4aはNR4a2である、請求項14~19のいずれか一項に記載の化合物。
- X4aはOである、請求項14~19のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A3aは、R3a1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- 環A3aは、R3a2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項22に記載の化合物。
- 環A3aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであり、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項22に記載の化合物。
- 環A3aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項22に記載の化合物。
- 環A3aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項22に記載の化合物。
- X5aはNである、請求項22~27のいずれか一項に記載の化合物。
- X5aはCR4a3である、請求項22~27のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A4aは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a4又はR3a5で任意に置換され、R3a5が存在する場合、R3a5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項30に記載の化合物。
- 環A4aは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3a6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3a7又はR3a8で任意に置換されており、R3a8が存在する場合、R3a8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項30に記載の化合物。
- 環A4aは、R3a9又はR3a10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3a10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項30に記載の化合物。
- X6aはNである、請求項30~33のいずれか一項に記載の化合物。
- X6aはCR4a3である、請求項30~33のいずれか一項に記載の化合物。
- X7aはNである、請求項30~33のいずれか一項に記載の化合物。
- X7aはCR4a3である、請求項30~33のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a1は-N(Rm)Rnである、請求項3、15又は23に記載の化合物。
- R3a2は-N(Rm)Rnである、請求項4、16又は24に記載の化合物。
- R3a3は水素である、請求5、17、25又は31に記載の化合物。
- R3a3は-Rx1である、請求5、17、25又は31に記載の化合物。
- R3a6は-N(Rm)Rnである、請求項6、18、26又は32に記載の化合物。
- R3a9は-N(Rm)Rnである、請求項7、19、27又は33に記載の化合物。
- 環A1bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項68に記載の化合物。
- 環A1bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項68に記載の化合物。
- 環A1bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項68に記載の化合物。
- 環A1bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項68に記載の化合物。
- 環A1bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項68に記載の化合物。
- X1bはNである、請求項68~73のいずれか一項に記載の化合物。
- X1bはCR4b1である、請求項68~73のいずれか一項に記載の化合物。
- X2bはNである、請求項68~75のいずれか一項に記載の化合物。
- X2bはCR4b1である、請求項68~75のいずれか一項に記載の化合物。
- X3bはNである、請求項68~77のいずれか一項に記載の化合物。
- X3bはCR4b1である、請求項68~77のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A2bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項80に記載の化合物。
- 環A2bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項80に記載の化合物。
- 環A2bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項80に記載の化合物。
- 環A2bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、Rba8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項80に記載の化合物。
- 環A2bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項80に記載の化合物。
- X4bはNR4b2である、請求項80~85のいずれか一項に記載の化合物。
- X4bはOである、請求項80~85のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A3bは、R3b1で置換された単環式C5~7シクロアルキルである、請求項88に記載の化合物。
- 環A3bは、R3b2で置換された二環式C6~12シクロアルキルである、請求項88に記載の化合物。
- 環A3bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項88に記載の化合物。
- 環A3bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項88に記載の化合物。
- 環A3bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項88に記載の化合物。
- X5bはNである、請求項88~93のいずれか一項に記載の化合物。
- X5bはCR4b3である、請求項88~93のいずれか一項に記載の化合物。
- 環A4bは、5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルであって、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b3で任意に置換され、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b4又はR3b5で任意に置換され、R3b5が存在する場合、R3b5は、前記5~7員の窒素含有単環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項96に記載の化合物。
- 環A4bは、6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルであり、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素は、R3b6で任意に置換され、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの炭素は、R3b7又はR3b8で任意に置換されており、R3b8が存在し、R3b8は、前記6~12員の窒素含有二環式ヘテロシクリルの窒素に隣接する炭素原子において結合している、請求項96に記載の化合物。
- 環A4bは、R3b9又はR3b10で置換された5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルであり、R3b10は、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルの酸素に隣接する炭素原子において結合しており、前記5~7員の酸素含有単環式ヘテロシクリルは、環窒素を含まない、請求項96に記載の化合物。
- X6bはNである、請求項96~99のいずれか一項に記載の化合物。
- X6bはCR4b3である、請求項96~99のいずれか一項に記載の化合物。
- X7bはNである、請求項96~101のいずれか一項に記載の化合物。
- X7bはCR4b3である、請求項96~101のいずれか一項に記載の化合物。
- R3b1は-N(Rm)Rnである、請求項69、81又は89に記載の化合物。
- R3b2は-N(Rm)Rnである、請求項70、82又は90に記載の化合物。
- R3b3は水素である、請求71、83、91又は97に記載の化合物。
- R3b3は-Rx1である、請求71、83、91又は97に記載の化合物。
- R3b6は-N(Rm)Rnである、請求項72、84、92又は98に記載の化合物。
- R3b9は-N(Rm)Rnである、請求項73、85、93又は99に記載の化合物。
- Rmは水素である、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rmは-Rx2である、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rmは、-C1~4アルキルであり、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rmは、-C3~7シクロアルキルであり、前記-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rmは、-C(=O)C1~4アルキルであり、前記-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rmは、--Heta1である、請求項38、41~43、45、47、53、56~58、61、62、104、107~109、112、113、119、122~124、127又は128のいずれか一項に記載の化合物。
- Rnは、-C1~4アルキルであり、前記-C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- Rnは、-C3~7シクロアルキルであり、前記-C3~7シクロアルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- Rnは、-C(=O)C1~4アルキルであり、前記-C(=O)C1~4アルキルは、-ハロゲン、-OH、-NH2 -C1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1~4アルキル、-C(=O)NHS(=O)2C1~4アルキル及び-NHC(=O)C1~4アルキルからなる群から選択される1つ又は2つ又は3つの置換基で任意に置換されている、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- Rnは、--Heta1である、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された4~7単環式複素環を形成する、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- Rm及びRnは、Rm及びRnが結合している原子と一緒になって、任意に置換された7~10二環式複素環に結合している、請求項38、43、53、58、104、109、119又は124のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aは水素である、請求項1~148のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bは水素である、請求項1~149のいずれか一項に記載の化合物。
- R2cは水素である、請求項1~150のいずれか一項に記載の化合物。
- R2dはハロゲンである、請求項1~151のいずれか一項に記載の化合物。
- R2eは水素である、請求項1~152のいずれか一項に記載の化合物。
- R2fはハロゲンである、請求項1~153のいずれか一項に記載の化合物。
- R2gは水素である、請求項1~154のいずれか一項に記載の化合物。
- R2hは水素である、請求項1~155のいずれか一項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象におけるB型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象における肝細胞癌(HCC)を治療するための方法であって、有効量の請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
- 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項161又は162に記載の方法。
- B型肝炎の治療における使用のための、請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 肝細胞癌(HCC)の治療における使用のための、請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項164又は165に記載の化合物。
- B型肝炎の治療における使用のための薬剤の調製における、請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 肝細胞癌(HCC)の治療における使用のための薬剤の調製における、請求項1~159のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 外科手術、放射線療法、化学療法、標的療法、免疫療法、ホルモン療法、又は抗ウイルス療法を施すことを更に含む、請求項167又は168に記載の使用。
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