CN115835907A - 用于靶向pd-l1的方法和组合物 - Google Patents

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吴同飞
皮埃尔·让-马里·伯纳德·拉博森
安蒂萨·迪米特洛娃·斯托伊切娃
弗朗索瓦·冈萨尔维斯
杰罗姆·德瓦尔
刘程
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Abstract

本公开涉及可用作PD‑1、PD‑Ll或PD‑1/PD‑Ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了可包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗PD‑L1相关疾病的用途或方法，该疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

Description

用于靶向PD-L1的方法和组合物
以引用方式并入任何优先权申请
例如在与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年5月22日提交的美国临时申请号63/028,882和2021年3月10日提交的美国临时申请号63/159,075。
技术领域
本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本公开涉及可用作PD-1、PD-Ll或PD-1/PD-Ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了本文所述的化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗PD-L1相关疾病的用途或方法，所述疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。
背景技术
在活化的CD4+和CD8+T细胞表面上表达的程序性细胞死亡1(PD-1)免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。PD-1与在多种细胞类型(包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞以及癌细胞)上表达的程序性死亡配体1(PD-L1)的接合诱导T细胞耗竭，导致效应细胞因子产生(例如IL-2、TNF-α、IFN-γ)的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点(例如CTLA-4、LAG-3和BTLA)的上调或T细胞凋亡。许多类型的癌症表现出PD-L1的高表达以逃避肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。PD-1介导的免疫抑制也与一些病毒感染(诸如乙型肝炎)有关。持续需要PD-1/PD-L1疗法及其用于治疗疾病的改进。
附图说明
图1A示出了中间体1-4b的甲酸盐的绝对构型。
图1B示出了中间体1-4b的甲酸盐的ORTEP晶体结构。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可含有有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
这些是下文更详细描述的其他实施方案。
附图说明
图1A示出了中间体1-4b的甲酸盐的绝对构型。
图1B示出了中间体1-4b的甲酸盐的ORTEP晶体结构。
具体实施方式
肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌形式。HCC可由多种病状引起，诸如酒精消耗、肝硬化和引起肝炎的病毒感染，诸如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。与这些病状有关的炎症、纤维化和肝硬化可在受影响的肝细胞中诱导恶性肿瘤。HCC具有相对较差的预后，五年存活率为约30％，这取决于肿瘤的完全手术切除是否可能。
对于早期疾病，使用手术切除。然而，由于诊断困难，大多数HCC在后期被鉴定。在晚期诊断时，肿瘤是不可切除的，并且大多数患者被给予全身治疗。前线的当前护理标准是多激酶抑制剂(包括例如索拉非尼(sorafenib)和/或乐伐替尼(lenvatinib))。大多数患者是难治性的或从这些治疗复发，并且经历具有抗血管生成剂(包括，例如，瑞戈非尼(Regorafinib)、卡博替尼(Cabozantinib)和/或雷莫芦单抗(Ramicirumab))或免疫检查点抑制剂(包括，例如，纳武单抗(nivolumab)和/或帕博利珠单抗(pembrolizumab))的二线疗法。然而，大多数患者对第一疗法和第二疗法没有反应，并且临床益处较差，总体生存不超过一年。此外，缺乏生物标志物驱动的疗法。因此，需要开发用于治疗HCC和相关肝病的更耐受和有效的疗法。
HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。一部分复制包括形成共价闭合环状DNA(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液-血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。相反，药物抑制病毒的复制。
丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
程序性细胞死亡1或程序性死亡1(PD-1)是作为T细胞和其他免疫细胞上的表面标记发现的268个氨基酸长的I型跨膜蛋白。作为免疫检查点，PD-1用于负调节免疫应答以预防自身免疫病症。PD-1蛋白(NCBI登录号NP_005009.2)由分化簇279(CD279)基因(NCBI登录号NG_012110.1)或mRNA转录物(NCBI登录号NM_005018.3)表达。在一些优选的实施方案中，PD-1是人PD-1蛋白，并且CD279是染色体2上的人CD279转录物或基因。应当理解，当考虑核酸(DNA或RNA)或对应的翻译蛋白质或其序列时，本领域普通技术人员将认为术语PD-1和CD279通常是名义上可互换的。
程序性细胞死亡-配体1或程序性死亡-配体1(PD-L1)，也称为B7同系物1(B7-H1)，是作为许多不同细胞类型上的表面标记发现的272个氨基酸长的I型跨膜蛋白。PD-L1是PD-1的主要配体并且导致对T细胞细胞毒性和细胞因子产生的抑制。癌细胞诸如HCC细胞通过上调PD-L1表达而利用该免疫检查点，导致近端T细胞的功能失调的抗肿瘤免疫。还观察到病毒调节PD-1/PD-L1途径以抑制宿主免疫应答。已经显示乙型肝炎病毒上调感染的肝细胞中的PD-L1和相关T细胞中的PD-1。PD-L1蛋白(NCBI登录号NP_054862.1)由分化簇274(CD274)转录物(NCBI登录号NM_014143.4)表达。在一些优选的实施方案中，PD-L1是人PD-L1蛋白，并且CD274是染色体9上的人CD274转录物或基因。应当理解，当考虑核酸(DNA或RNA)或对应的翻译蛋白质或其序列时，本领域普通技术人员将认为术语PD-L1和CD274通常是名义上可互换的。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在以引用的方式并入的公开案和专利或专利申请与本说明书中所含有的公开内容相抵触的情况下，本说明书打算替代和/或优先于任何这类矛盾材料。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团(诸如1、2或3个基团)取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰胺基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为C2-4烯基、C2-6烯基或C2-8烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为C2-4炔基、C2-6炔基或C2-8炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子、在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳族环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基替代低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。在一些情况下，烷氧基可为–OR，其中R为未取代的C1-4烷基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤甲磺酰氨基”基团是指其中每个X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酸根”基团是指“-CNS”基团。
“异硫代氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
在未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)的情况下，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐(例如，铵盐或三乙铵盐)、碱金属盐(诸如，锂、钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘被表征为’同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包含’应解释为‘包含但不限于’；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为(R)构型或(S)构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
化合物
本申请的实施方案的示例包括以下各项：
实施方案1
一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0004047587080000131
其中：
R1a选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000132
环A1a、环A2a、环A3a和环A4a独立地选自由以下项组成的组：
被R3a1取代的单环C5-7环烷基；
被R3a2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1a、环A2a、环A3a和环A4a任选地被进一步取代；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000141
并且环A1a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000142
并且环A2a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000143
并且环A3a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000144
时，则环A4a不能为被R3a1取代的单环C5-7环烷基或被R3a2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000145
并且环A4a为5至7元含氮单环杂环基时，则R3a3为任选的；
X1a、X2a和X3a独立地为N或CR4a1；
X4a为NR4a2、O或S；
X5a、X6a和X7a独立地为N或CR4a3；
R1b选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000151
环A1b、环A2b、环A3b和环A4b独立地选自由以下项组成的组：
被R3b1取代的单环C5-7环烷基；
被R3b2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1b、环A2b、环A3b和环A4b任选地被进一步取代；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000152
并且环A1b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000153
并且环A2b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000161
并且环A3b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000162
时，则环A4b不能为被R3b1取代的单环C5-7环烷基或被R3b2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000163
并且环A4b为5至7元含氮单环杂环基时，则R3b3为任选的；
X1b、X2b和X3b独立地为N或CR4b1；
X4b为NR4b2、O或S；
X5b、X6b和X7b独立地为N或CR4b3；
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2和R3b9独立地选自由以下项组成的组：–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基-N(Rm)Rn、–OC2-4烷基-N(Rm)Rn、
Figure BDA0004047587080000164
Figure BDA0004047587080000165
R3a3、R3b3、R3a6和R3b6独立地选自由以下项组成的组：–Rx1、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C3-7环烷基、所述–C(＝O)C1-4烷基和所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn；
R3a4、R3a7、R3b4和R3b7独立地选自由以下项组成的组：–卤素、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、-OH、–OC1-4烷基、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基(Rm)Rn、–C(＝O)OH、–C1-4烷基-C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基和–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基和所述-OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，
R3a5、R3a8、R3b5和R3b8独立地选自由以下项组成的组：–C(＝O)OH、–C1-4烷基和–C3-7环烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn；
R3a10和R3b10独立地选自由以下项组成的组：–C1-4烷基、–C3-7环烷基和–(C1-4烷基)N(Rm)Rn，其中所述-C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基，并且其中所述–C3-7环烷基和所述–(C1-4烷基)N(Rm)Rn任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基；
每个Rm和每个Rn独立地选自由以下项组成的组：氢、–Rx2、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C1-4烷基、所述–C3-7环烷基和所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基；或者
Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的4至7元单环杂环或任选地取代的7至10元二环杂环；
Rx1和Rx2独立地选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000181
RW、RW1、RW2、RW3和RW4独立地选自由以下项组成的组：未取代的–C1-4烷基以及被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基；
Heta1为任选地取代的5元、6元或7元单环杂芳基、任选地取代的4元、5元、6元或7元单环杂环基、任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元二环杂芳基或者任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元杂环基，其中每个杂芳基和每个杂环基含有独立地选自由以下项组成的组的至少一个杂原子：O、S、S(＝O)、S(＝O)2和N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为1或2；
m1、m2、m3和m4独立地为1或2；
R2d和R2f独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、–CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–OCH3和–SCH3；
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2h独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；
R4a1、R4a3、R4b1和R4b3选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C1-4卤代烷氧基；并且
R4a2和R4b2选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案2
根据实施方案1所述的化合物，其中R1a为
Figure BDA0004047587080000191
实施方案3
根据实施方案2所述的化合物，其中环A1a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案4
根据实施方案2所述的化合物，其中环A1a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案5
根据实施方案2所述的化合物，其中环A1a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案6
根据实施方案2所述的化合物，其中环A1a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案7
根据实施方案2所述的化合物，其中环A1a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案8
根据实施方案2至7中任一项所述的化合物，其中X1a为N。
实施方案9
根据实施方案2至7中任一项所述的化合物，其中X1a为CR4a1。
实施方案10
根据实施方案2至9中任一项所述的化合物，其中X2a为N。
实施方案11
根据实施方案2至9中任一项所述的化合物，其中X2a为CR4a1。
实施方案12
根据实施方案2至11中任一项所述的化合物，其中X3a为N。
实施方案13
根据实施方案2至11中任一项所述的化合物，其中X3a为CR4a1。
实施方案14
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为氢。
实施方案15
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为卤素。
实施方案16
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为氰基。
实施方案17
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为未取代的C1-4烷基。
实施方案18
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案19
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为未取代的C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
实施方案20
根据实施方案9、11或13所述的化合物，其中R4a1为未取代的C1-4卤代烷氧基。
Figure BDA0004047587080000201
的示例包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000211
Figure BDA0004047587080000221
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案21
根据实施方案1所述的化合物，其中R1a为
Figure BDA0004047587080000222
实施方案22
根据实施方案21所述的化合物，其中环A2a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案23
根据实施方案21所述的化合物，其中环A2a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案24
根据实施方案21所述的化合物，其中环A2a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案25
根据实施方案21所述的化合物，其中环A2a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案26
根据实施方案21所述的化合物，其中环A2a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案27
根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中X4a为NR4a2。
实施方案28
根据实施方案27所述的化合物，其中R4a2为氢。
实施方案29
根据实施方案27所述的化合物，其中R4a2为未取代的C1-4烷基。
实施方案30
根据实施方案27所述的化合物，其中R4a2为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案31
根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中X4a为O。
实施方案32
根据实施方案21至26中任一项所述的化合物，其中X4a为S。
Figure BDA0004047587080000231
的非限制性示例包括以下各项：
Figure BDA0004047587080000232
Figure BDA0004047587080000241
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案33
根据实施方案1所述的化合物，其中R1a为
Figure BDA0004047587080000242
实施方案34
根据实施方案33所述的化合物，其中环A3a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案35
根据实施方案33所述的化合物，其中环A3a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案36
根据实施方案33所述的化合物，其中环A3a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案37
根据实施方案33所述的化合物，其中环A3a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案38
根据实施方案33所述的化合物，其中环A3a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案39
根据实施方案33至38中任一项所述的化合物，其中X5a为N。
实施方案40
根据实施方案33至38中任一项所述的化合物，其中X5a为CR4a3。
实施方案41
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为卤素。
实施方案42
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为氰基。
实施方案43
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为未取代的C1-4烷基。
实施方案44
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案45
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为未取代的C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
实施方案46
根据实施方案40所述的化合物，其中R4a3为未取代的C1-4卤代烷氧基。
示例性
Figure BDA0004047587080000251
基团包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000252
Figure BDA0004047587080000261
Figure BDA0004047587080000262
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案47
根据实施方案1所述的化合物，其中R1a为
Figure BDA0004047587080000263
实施方案48
根据实施方案47所述的化合物，其中环A4a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案49
根据实施方案47所述的化合物，其中环A4a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案50
根据实施方案47所述的化合物，其中环A4a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案51
根据实施方案47至50中任一项所述的化合物，其中X6a为N。
实施方案52
根据实施方案47至50中任一项所述的化合物，其中X6a为CR4a3。
实施方案53
根据实施方案47至52中任一项所述的化合物，其中X7a为N。
实施方案54
根据实施方案47至52中任一项所述的化合物，其中X7a为CR4a3。
Figure BDA0004047587080000271
的示例包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000272
Figure BDA0004047587080000273
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案55
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为-OH。
实施方案56
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为-N(Rm)Rn。
实施方案57
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案58
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案59
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000281
实施方案60
根据实施方案59所述的化合物，其中n1为1。
实施方案61
根据实施方案59所述的化合物，其中n1为2。
实施方案62
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000282
实施方案63
根据实施方案62所述的化合物，其中n2为1。
实施方案64
根据实施方案62所述的化合物，其中n2为2。
实施方案65
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000283
实施方案66
根据实施方案65所述的化合物，其中n3为1。
实施方案67
根据实施方案65所述的化合物，其中n3为2。
实施方案68
根据实施方案65至67中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案69
根据实施方案65至67中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案70
根据实施方案65至69中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案71
根据实施方案65至69中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案72
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000291
实施方案73
根据实施方案72所述的化合物，其中n4为1。
实施方案74
根据实施方案72所述的化合物，其中n4为2。
实施方案75
根据实施方案72至74中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案76
根据实施方案72至74中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案77
根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案78
根据实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案79
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000292
实施方案80
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000301
实施方案81
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000302
实施方案82
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中R3a1为
Figure BDA0004047587080000303
实施方案83
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为-OH。
实施方案84
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为-N(Rm)Rn。
实施方案85
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案86
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案87
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000304
实施方案88
根据实施方案87所述的化合物，其中n1为1。
实施方案89
根据实施方案87所述的化合物，其中n1为2。
实施方案90
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000305
实施方案91
根据实施方案90所述的化合物，其中n2为1。
实施方案92
根据实施方案90所述的化合物，其中n2为2。
实施方案93
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000311
实施方案94
根据实施方案93所述的化合物，其中n3为1。
实施方案95
根据实施方案93所述的化合物，其中n3为2。
实施方案96
根据实施方案93至95中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案97
根据实施方案93至95中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案98
根据实施方案93至97中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案99
根据实施方案93至97中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案100
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000312
实施方案101
根据实施方案100所述的化合物，其中n4为1。
实施方案102
根据实施方案100所述的化合物，其中n4为2。
实施方案103
根据实施方案100至102中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案104
根据实施方案100至102中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案105
根据实施方案100至104中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案106
根据实施方案100至104中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案107
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000321
实施方案108
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000322
实施方案109
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000323
实施方案110
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中R3a2为
Figure BDA0004047587080000324
实施方案111
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a3为–Rx1。
实施方案112
根据实施方案109所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000325
实施方案113
根据实施方案112所述的化合物，其中n5为1。
实施方案114
根据实施方案112所述的化合物，其中n5为2。
实施方案115
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000331
实施方案116
根据实施方案115所述的化合物，其中n6为1。
实施方案117
根据实施方案115所述的化合物，其中n6为2。
实施方案118
根据实施方案115至117中任一项所述的化合物，其中m3为1。
实施方案119
根据实施方案115至117中任一项所述的化合物，其中m3为2。
实施方案120
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000332
实施方案121
根据实施方案120所述的化合物，其中n7为1。
实施方案122
根据实施方案120所述的化合物，其中n7为2。
实施方案123
根据实施方案120至122中任一项所述的化合物，其中m4为1。
实施方案124
根据实施方案120至122中任一项所述的化合物，其中m4为2。
实施方案125
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000333
实施方案126
根据实施方案125所述的化合物，其中n8为1。
实施方案127
根据实施方案125所述的化合物，其中n8为2。
实施方案128
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000341
实施方案129
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000342
实施方案130
根据实施方案112所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000343
实施方案131
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a3为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案132
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a3为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案133
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a3为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案134
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a3为–Heta1，其中所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案135
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a6为–Rx1。
实施方案136
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000351
实施方案137
根据实施方案136所述的化合物，其中n5为1。
实施方案138
根据实施方案136所述的化合物，其中n5为2。
实施方案139
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000352
实施方案140
根据实施方案139所述的化合物，其中n6为1。
实施方案141
根据实施方案139所述的化合物，其中n6为2。
实施方案142
根据实施方案139至141中任一项所述的化合物，其中m3为1。
实施方案143
根据实施方案139至141中任一项所述的化合物，其中m3为2。
实施方案144
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000361
实施方案145
根据实施方案144所述的化合物，其中n7为1。
实施方案146
根据实施方案144所述的化合物，其中n7为2。
实施方案147
根据实施方案144至146中任一项所述的化合物，其中m4为1。
实施方案148
根据实施方案144至146中任一项所述的化合物，其中m4为2。
实施方案149
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000362
实施方案150
根据实施方案149所述的化合物，其中n8为1。
实施方案151
根据实施方案149所述的化合物，其中n8为2。
实施方案152
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000363
实施方案153
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000364
实施方案154
根据实施方案135所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000365
实施方案155
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a6为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案156
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a6为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案157
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a6为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案158
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a6为–Heta1，其中所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案159
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为-OH。
实施方案160
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为-N(Rm)Rn。
实施方案161
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案162
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案163
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000381
实施方案164
根据实施方案163所述的化合物，其中n1为1。
实施方案165
根据实施方案163所述的化合物，其中n1为2。
实施方案166
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000382
实施方案167
根据实施方案166所述的化合物，其中n2为1。
实施方案168
根据实施方案166所述的化合物，其中n2为2。
实施方案169
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000383
实施方案170
根据实施方案169所述的化合物，其中n3为1。
实施方案171
根据实施方案169所述的化合物，其中n3为2。
实施方案172
根据实施方案169至171中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案173
根据实施方案169至171中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案174
根据实施方案169至173中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案175
根据实施方案169至173中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案176
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000391
实施方案177
根据实施方案176所述的化合物，其中n4为1。
实施方案178
根据实施方案176所述的化合物，其中n4为2。
实施方案179
根据实施方案176至178中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案180
根据实施方案176至178中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案181
根据实施方案176至180中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案182
根据实施方案176至180中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案183
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000401
实施方案184
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000402
实施方案185
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000403
实施方案186
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a9为
Figure BDA0004047587080000404
实施方案187
根据实施方案3、22或34所述的化合物，其中被R3a1取代的所述单环C5-7环烷基选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000405
其中星号指示稠合键的位置。
实施方案188
根据实施方案4、23或35所述的化合物，其中被R3a2取代的所述二环C6-12环烷基为
Figure BDA0004047587080000406
其中星号指示稠合键的位置。
实施方案189
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中所述5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与选自由以下项组成的组的所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处：
Figure BDA0004047587080000411
Figure BDA0004047587080000412
其中星号指示稠合键的位置，并且R3a4和R3a5各自任选地存在。
实施方案190
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中所述6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与选自由以下项组成的组的所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处：
Figure BDA0004047587080000413
Figure BDA0004047587080000414
Figure BDA0004047587080000421
Figure BDA0004047587080000422
其中星号指示稠合键的位置，R3a7和R3a8各自任选地存在，并且每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案191
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中被R3a9或R3a10取代的所述5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮，选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000431
Figure BDA0004047587080000432
其中星号指示稠合键的位置，并且存在R3a9或R3a10。
实施方案192
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–卤素。
实施方案193
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C1-4烷基，其中–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案194
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案195
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–OH。
实施方案196
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–OC1-4烷基，其中所述–OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案197
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–N(Rm)Rn。
实施方案198
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C1-4烷基(Rm)Rn。
实施方案199
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C(＝O)OH。
实施方案200
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C1-4烷基-C(＝O)OH。
实施方案201
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案202
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a4为–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案203
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a5为–C(＝O)OH。
实施方案204
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a5为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案205
根据实施方案5、24、36或48所述的化合物，其中R3a5为–C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案206
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–卤素。
实施方案207
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C1-4烷基，其中–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案208
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案209
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–OH。
实施方案210
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–OC1-4烷基，其中所述–OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案211
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–N(Rm)Rn。
实施方案212
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C1-4烷基(Rm)Rn。
实施方案213
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C(＝O)OH。
实施方案214
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C1-4烷基-C(＝O)OH。
实施方案215
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案216
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a7为–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案217
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a8为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案218
根据实施方案6、25、37或49所述的化合物，其中R3a8为–C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案219
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a10为–C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案220
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a10为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案221
根据实施方案7、26、38或50所述的化合物，其中R3a10为–(C1-4烷基)N(Rm)Rn，其中所述–(C1-4烷基)N(Rm)Rn任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案222
根据实施方案1至221中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure BDA0004047587080000471
实施方案223
根据实施方案222所述的化合物，其中环A1b为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案224
根据实施方案222所述的化合物，其中环A1b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案225
根据实施方案222所述的化合物，其中环A1b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案226
根据实施方案222所述的化合物，其中环A1b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案227
根据实施方案222所述的化合物，其中环A1b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案228
根据实施方案222至227中任一项所述的化合物，其中X1b为N。
实施方案229
根据实施方案222至227中任一项所述的化合物，其中X1b为CR4b1。
实施方案230
根据实施方案222至229中任一项所述的化合物，其中X2b为N。
实施方案231
根据实施方案222至229中任一项所述的化合物，其中X2b为CR4b1。
实施方案232
根据实施方案222至231中任一项所述的化合物，其中X3b为N。
实施方案233
根据实施方案222至231中任一项所述的化合物，其中X3b为CR4b1。
实施方案234
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为氢。
实施方案235
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为卤素。
实施方案236
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为氰基。
实施方案237
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为未取代的C1-4烷基。
实施方案238
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案239
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为未取代的C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
实施方案240
根据实施方案229、231或233所述的化合物，其中R4b1为未取代的C1-4卤代烷氧基。
Figure BDA0004047587080000481
的示例包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000491
Figure BDA0004047587080000501
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案241
根据实施方案1至221中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure BDA0004047587080000502
实施方案242
根据实施方案241所述的化合物，其中环A2b为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案243
根据实施方案241所述的化合物，其中环A2b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案244
根据实施方案241所述的化合物，其中环A2b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案245
根据实施方案241所述的化合物，其中环A2b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，Rba8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案246
根据实施方案241所述的化合物，其中环A2b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案247
根据实施方案241至246中任一项所述的化合物，其中X4b为NR4b2。
实施方案248
根据实施方案247所述的化合物，其中R4b2为氢。
实施方案249
根据实施方案247所述的化合物，其中R4b2为未取代的C1-4烷基。
实施方案250
根据实施方案247所述的化合物，其中R4b2为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案251
根据实施方案241至250中任一项所述的化合物，其中X4b为O。
实施方案252
根据实施方案241至250中任一项所述的化合物，其中X4b为S。
Figure BDA0004047587080000511
的示例包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000512
Figure BDA0004047587080000521
Figure BDA0004047587080000522
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案253
根据实施方案1至221中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure BDA0004047587080000523
实施方案254
根据实施方案253所述的化合物，其中环A3b为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
实施方案255
根据实施方案253所述的化合物，其中环A3b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
实施方案256
根据实施方案253所述的化合物，其中环A3b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案257
根据实施方案253所述的化合物，其中环A3b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案258
根据实施方案253所述的化合物，其中环A3b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案259
根据实施方案253至258中任一项所述的化合物，其中X5b为N。
实施方案260
根据实施方案253至258中任一项所述的化合物，其中X5b为CR4b3。
实施方案261
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为卤素。
实施方案262
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为氰基。
实施方案263
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为未取代的C1-4烷基。
实施方案264
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为未取代的C1-4卤代烷基。
实施方案265
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为未取代的C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
实施方案266
根据实施方案260所述的化合物，其中R4b3为未取代的C1-4卤代烷氧基。
示例性
Figure BDA0004047587080000531
基团包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000541
Figure BDA0004047587080000542
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案267
根据实施方案1至221中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure BDA0004047587080000543
实施方案268
根据实施方案267所述的化合物，其中环A4b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
实施方案269
根据实施方案267所述的化合物，其中环A4b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
实施方案270
根据实施方案267所述的化合物，其中环A4b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
实施方案271
根据实施方案267至270中任一项所述的化合物，其中X6b为N。
实施方案272
根据实施方案267至270中任一项所述的化合物，其中X6b为CR4b3。
实施方案273
根据实施方案267至272中任一项所述的化合物，其中X7b为N。
实施方案274
根据实施方案267至272中任一项所述的化合物，其中X7b为CR4b3。
Figure BDA0004047587080000551
的示例包括但不限于以下各项：
Figure BDA0004047587080000552
Figure BDA0004047587080000561
其中每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案275
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为-OH。
实施方案276
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为-N(Rm)Rn。
实施方案277
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案278
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案279
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000562
实施方案280
根据实施方案279所述的化合物，其中n1为1。
实施方案281
根据实施方案279所述的化合物，其中n1为2。
实施方案282
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000563
实施方案283
根据实施方案282所述的化合物，其中n2为1。
实施方案284
根据实施方案282所述的化合物，其中n2为2。
实施方案285
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000571
实施方案286
根据实施方案285所述的化合物，其中n3为1。
实施方案287
根据实施方案285所述的化合物，其中n3为2。
实施方案288
根据实施方案285至287中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案289
根据实施方案285至287中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案290
根据实施方案285至289中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案291
根据实施方案285至289中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案292
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000572
实施方案293
根据实施方案292所述的化合物，其中n4为1。
实施方案294
根据实施方案292所述的化合物，其中n4为2。
实施方案295
根据实施方案292至294中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案296
根据实施方案292至294中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案297
根据实施方案292至296中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案298
根据实施方案292至296中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案299
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000581
实施方案300
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000582
实施方案301
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000583
实施方案302
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中R3b1为
Figure BDA0004047587080000584
实施方案303
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为-OH。
实施方案304
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为-N(Rm)Rn。
实施方案305
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案306
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案307
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000591
实施方案308
根据实施方案307所述的化合物，其中n1为1。
实施方案309
根据实施方案307所述的化合物，其中n1为2。
实施方案310
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000592
实施方案311
根据实施方案310所述的化合物，其中n2为1。
实施方案312
根据实施方案310所述的化合物，其中n2为2。
实施方案313
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000593
实施方案314
根据实施方案313所述的化合物，其中n3为1。
实施方案315
根据实施方案313所述的化合物，其中n3为2。
实施方案316
根据实施方案313至315中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案317
根据实施方案313至315中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案318
根据实施方案313至317中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案319
根据实施方案313至317中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案320
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000601
实施方案321
根据实施方案320所述的化合物，其中n4为1。
实施方案322
根据实施方案320所述的化合物，其中n4为2。
实施方案323
根据实施方案320至322中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案324
根据实施方案320至322中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案325
根据实施方案320至324中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案326
根据实施方案320至324中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案327
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000611
实施方案328
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000612
实施方案329
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000613
实施方案330
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中R3b2为
Figure BDA0004047587080000614
实施方案331
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b3为–Rx1。
实施方案332
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000615
实施方案333
根据实施方案332所述的化合物，其中n5为1。
实施方案334
根据实施方案332所述的化合物，其中n5为2。
实施方案335
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000621
实施方案336
根据实施方案335所述的化合物，其中n6为1。
实施方案337
根据实施方案335所述的化合物，其中n6为2。
实施方案338
根据实施方案335至337中任一项所述的化合物，其中m3为1。
实施方案339
根据实施方案335至337中任一项所述的化合物，其中m3为2。
实施方案340
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000622
实施方案341
根据实施方案340所述的化合物，其中n7为1。
实施方案342
根据实施方案340所述的化合物，其中n7为2。
实施方案343
根据实施方案340至342中任一项所述的化合物，其中m4为1。
实施方案344
根据实施方案340至342中任一项所述的化合物，其中m4为2。
实施方案345
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000623
实施方案346
根据实施方案345所述的化合物，其中n8为1。
实施方案347
根据实施方案345所述的化合物，其中n8为2。
实施方案348
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000631
实施方案349
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000632
实施方案350
根据实施方案331所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000633
实施方案351
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b3为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案352
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b3为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案353
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b3为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案354
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b3为–Heta1，其中所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案355
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b6为–Rx1。
实施方案356
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000641
实施方案357
根据实施方案356所述的化合物，其中n5为1。
实施方案358
根据实施方案356所述的化合物，其中n5为2。
实施方案359
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000642
实施方案360
根据实施方案359所述的化合物，其中n6为1。
实施方案361
根据实施方案359所述的化合物，其中n6为2。
实施方案362
根据实施方案359至361中任一项所述的化合物，其中m3为1。
实施方案363
根据实施方案359至361中任一项所述的化合物，其中m3为2。
实施方案364
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000651
实施方案365
根据实施方案364所述的化合物，其中n7为1。
实施方案366
根据实施方案364所述的化合物，其中n7为2。
实施方案367
根据实施方案364至366中任一项所述的化合物，其中m4为1。
实施方案368
根据实施方案364至366中任一项所述的化合物，其中m4为2。
实施方案369
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000652
实施方案370
根据实施方案369所述的化合物，其中n8为1。
实施方案371
根据实施方案369所述的化合物，其中n8为2。
实施方案372
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000653
实施方案373
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000654
实施方案374
根据实施方案355所述的化合物，其中–Rx1为
Figure BDA0004047587080000655
实施方案375
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b6为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案376
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b6为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案377
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b6为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案378
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b6为–Heta1，其中所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案379
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为-OH。
实施方案380
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为-N(Rm)Rn。
实施方案381
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为-C1-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案382
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为-OC2-4烷基-N(Rm)Rn。
实施方案383
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000671
实施方案384
根据实施方案383所述的化合物，其中n1为1。
实施方案385
根据实施方案383所述的化合物，其中n1为2。
实施方案386
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000672
实施方案387
根据实施方案386所述的化合物，其中n2为1。
实施方案388
根据实施方案386所述的化合物，其中n2为2。
实施方案389
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000673
实施方案390
根据实施方案389所述的化合物，其中n3为1。
实施方案391
根据实施方案389所述的化合物，其中n3为2。
实施方案392
根据实施方案389至391中任一项所述的化合物，其中m1为1。
实施方案393
根据实施方案389至391中任一项所述的化合物，其中m1为2。
实施方案394
根据实施方案389至393中任一项所述的化合物，其中RW为未取代的–C1-4烷基。
实施方案395
根据实施方案389至393中任一项所述的化合物，其中RW为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案396
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000681
实施方案397
根据实施方案396所述的化合物，其中n4为1。
实施方案398
根据实施方案396所述的化合物，其中n4为2。
实施方案399
根据实施方案396至398中任一项所述的化合物，其中m2为1。
实施方案400
根据实施方案396至398中任一项所述的化合物，其中m2为2。
实施方案401
根据实施方案396至400中任一项所述的化合物，其中RW1为未取代的–C1-4烷基。
实施方案402
根据实施方案396至401中任一项所述的化合物，其中RW1为被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案403
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000691
实施方案404
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000692
实施方案405
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000693
实施方案406
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中R3b9为
Figure BDA0004047587080000694
实施方案407
根据实施方案223、242或254所述的化合物，其中被R3b1取代的所述单环C5-7环烷基选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000695
其中星号指示稠合键的位置。
实施方案408
根据实施方案224、243或255所述的化合物，其中被R3b2取代的所述二环C6-12环烷基为
Figure BDA0004047587080000696
其中星号指示稠合键的位置。
实施方案409
根据实施方案225、244、255或268所述的化合物，其中所述5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与选自由以下项组成的组的所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处：
Figure BDA0004047587080000701
Figure BDA0004047587080000702
Figure BDA0004047587080000703
其中星号指示稠合键的位置，并且R3b4和R3b5各自任选地存在。
实施方案410
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中所述6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与选自由以下项组成的组的所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处：
Figure BDA0004047587080000704
Figure BDA0004047587080000705
Figure BDA0004047587080000711
Figure BDA0004047587080000721
其中星号指示稠合键的位置，R3b7和R3b8各自任选地存在，并且每个所示环可被进一步取代，包括替代所示NH部分的氢。
实施方案411
根据实施方案227、246、258或270所述的化合物，其中被R3b9或R3b10取代的所述5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮，选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000722
Figure BDA0004047587080000723
其中星号指示稠合键的位置，并且存在R3b9或R3b10。
实施方案412
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–卤素。
实施方案413
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C1-4烷基，其中–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案414
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案415
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–OH。
实施方案416
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–OC1-4烷基，其中所述–OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案417
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–N(Rm)Rn。
实施方案418
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C1-4烷基(Rm)Rn。
实施方案419
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C(＝O)OH。
实施方案420
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C1-4烷基-C(＝O)OH。
实施方案421
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案422
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b4为–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案423
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b5为–C(＝O)OH。
实施方案424
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b5为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案425
根据实施方案225、244、256或268所述的化合物，其中R3b5为–C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案426
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–卤素。
实施方案427
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C1-4烷基，其中–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案428
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案429
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–OH。
实施方案430
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–OC1-4烷基，其中所述–OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn。
实施方案431
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–N(Rm)Rn。
实施方案432
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C1-4烷基(Rm)Rn。
实施方案433
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C(＝O)OH。
实施方案434
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C1-4烷基-C(＝O)OH。
实施方案435
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案436
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b7为–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案437
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b8为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案438
根据实施方案226、245、257或269所述的化合物，其中R3b8为–C3-7环烷基，其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn。
实施方案439
根据实施方案227、246、268或270所述的化合物，其中R3b10为–C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案440
根据实施方案227、246、268或270所述的化合物，其中R3b10为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案441
根据实施方案227、246、268或270所述的化合物，其中R3b10为–(C1-4烷基)N(Rm)Rn，其中所述–(C1-4烷基)N(Rm)Rn任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案442
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为氢。
实施方案443
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为–Rx2。
实施方案444
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000771
实施方案445
根据实施方案444所述的化合物，其中n5为1。
实施方案446
根据实施方案444所述的化合物，其中n5为2。
实施方案447
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000772
实施方案448
根据实施方案447所述的化合物，其中n6为1。
实施方案449
根据实施方案447所述的化合物，其中n6为2。
实施方案450
根据实施方案447至449中任一项所述的化合物，其中m3为1。
实施方案451
根据实施方案447至449中任一项所述的化合物，其中m3为2。
实施方案452
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000773
实施方案453
根据实施方案452所述的化合物，其中n7为1。
实施方案454
根据实施方案452所述的化合物，其中n7为2。
实施方案455
根据实施方案452至454中任一项所述的化合物，其中m4为1。
实施方案456
根据实施方案452至454中任一项所述的化合物，其中m4为2。
实施方案457
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000781
实施方案458
根据实施方案457所述的化合物，其中n7为1。
实施方案459
根据实施方案457所述的化合物，其中n7为2。
实施方案460
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000782
实施方案461
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000783
实施方案462
根据实施方案443所述的化合物，其中–Rx2为
Figure BDA0004047587080000784
实施方案463
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案464
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案465
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案466
根据实施方案56至58、72、80至82、84至86、100、108至110、131至134、155至158、160至162、176、184至186、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、292、300至302、304至306、320、328至330、351至354、375至378、380至328、396、404至406、413、414、416至418、424、425、427、427、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm为–Heta1。
实施方案467
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rn为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案468
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rn为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案469
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rn为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
实施方案470
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rn为–Heta1。
实施方案471
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的4至7元单环杂环。在一些实施方案中，所述任选地取代的4至7元单环杂环含有附加氮，使得所述任选地取代的4至7元单环杂环含有2或3个总环氮。
实施方案472
根据实施方案56至58、84至86、131至134、155至158、160至162、193、194、196至198、204、205、207、208、210至212、217、218、304至306、351至354、375至378、380至382、413、414、416至418、424、425、427、428、430至432、437和438中任一项所述的化合物，其中Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的7至10元二环杂环。在一些实施方案中，所述任选地取代的7至10元二环杂环含有选自O(氧)和S(硫)的1、2或3个杂原子以及另外的氮，使得所述任选地取代的7至10元二环杂环含有2或3个总环氮。
实施方案473
根据实施方案471或472所述的化合物，其中所述杂环未被取代。
实施方案474
根据实施方案471或472所述的化合物，其中杂环被取代。
实施方案475
根据实施方案474所述的化合物，其中所述4至7元单环杂环被–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)OH或–C(＝O)OC1-4烷基取代。
实施方案476
根据实施方案471至474中任一项所述的化合物，其中所述杂环选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000821
实施方案477
根据实施方案471至474中任一项所述的化合物，其中所述杂环选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000822
Figure BDA0004047587080000823
Figure BDA0004047587080000824
当所述二环杂环被取代时，与所述二环杂环的碳和/或氮相连的一个或多个氢可被替代为非氢部分，诸如本文所述的那些，包括–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)OH或–C(＝O)OC1-4烷基。
实施方案478
根据实施方案134、466或470所述的化合物，其中–Heta1为任选地取代的5元、6元或7元单环杂芳基。
实施方案479
根据实施方案134、466或470所述的化合物，其中–Heta1为任选地取代的4元、5元、6元或7元单环杂环基。
实施方案480
根据实施方案134、466或470所述的化合物，其中–Heta1为任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元二环杂芳基。
实施方案481
根据实施方案134、466或470所述的化合物，其中–Heta1为任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元杂环基。
实施方案482
根据实施方案1至481中任一项所述的化合物，其中R2a为氢。
实施方案483
根据实施方案1至481中任一项所述的化合物，其中R2a为卤素。
实施方案484
根据实施方案1至483中任一项所述的化合物，其中R2b为氢。
实施方案485
根据实施方案1至483中任一项所述的化合物，其中R2b为卤素。
实施方案486
根据实施方案1至485中任一项所述的化合物，其中R2c为氢。
实施方案487
根据实施方案1至485中任一项所述的化合物，其中R2c为卤素。
实施方案488
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为氢。
实施方案489
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为卤素。
实施方案490
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为氰基。
实施方案491
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为–CH3。
实施方案492
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为–CH2CH3。
实施方案493
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为–CH2OH。
实施方案494
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为–OCH3。
实施方案495
根据实施方案1至487中任一项所述的化合物，其中R2d为–SCH3。
实施方案496
根据实施方案1至495中任一项所述的化合物，其中R2e为氢。
实施方案497
根据实施方案1至495中任一项所述的化合物，其中R2e为卤素。
实施方案498
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为氢。
实施方案499
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为卤素。
实施方案500
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为氰基。
实施方案501
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为–CH3。
实施方案502
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为–CH2CH3。
实施方案503
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为–CH2OH。
实施方案504
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为–OCH3。
实施方案505
根据实施方案1至497中任一项所述的化合物，其中R2f为–SCH3。
实施方案506
根据实施方案1至505中任一项所述的化合物，其中R2g为氢。
实施方案507
根据实施方案1至505中任一项所述的化合物，其中R2g为卤素。
实施方案508
根据实施方案1至507中任一项所述的化合物，其中R2h为氢。
实施方案509
根据实施方案1至507中任一项所述的化合物，其中R2h为卤素。
实施方案510
一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0004047587080000851
其中：
R1a选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000852
环A1a、环A2a、环A3a和环A4a独立地选自由以下项组成的组：
被R3a1取代的单环C5-7环烷基；
被R3a2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1a、环A2a、环A3a和环A4a任选地被进一步取代；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000861
并且环A1a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000862
并且环A2a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000863
并且环A3a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000864
时，则环A4a不能为被R3a1取代的单环C5-7环烷基或被R3a2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1a为
Figure BDA0004047587080000865
并且环A4a为5至7元含氮单环杂环基时，则R3a3为任选的；
X1a、X2a和X3a独立地为N或CR4a1；
X4a为NR4a2、O或S；
X5a、X6a和X7a独立地为N或CR4a3；
R1b选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000871
环A1b、环A2b、环A3b和环A4b独立地选自由以下项组成的组：
被R3b1取代的单环C5-7环烷基；
被R3b2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1b、环A2b、环A3b和环A4b任选地被进一步取代；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000872
并且环A1b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000873
并且环A2b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000874
并且环A3b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000881
时，则环A4b不能为被R3b1取代的单环C5-7环烷基或被R3b2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1b为
Figure BDA0004047587080000882
并且环A4b为5至7元含氮单环杂环
基时，则R3b3为任选的；
X1b、X2b和X3b独立地为N或CR4b1；
X4b为NR4b2、O或S；
X5b、X6b和X7b独立地为N或CR4b3；
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2和R3b9独立地选自由以下项组成的组：–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基-N(Rm)Rn、–OC2-4烷基-N(Rm)Rn、
Figure BDA0004047587080000883
Figure BDA0004047587080000884
R3a3、R3b3、R3a6和R3b6独立地选自由以下项组成的组：–Rx1、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C3-7环烷基、所述–C(＝O)C1-4烷基和所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn；
R3a4、R3a7、R3b4和R3b7独立地选自由以下项组成的组：–卤素、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、-OH、–OC1-4烷基、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基(Rm)Rn、–C(＝O)OH、–C1-4烷基-C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基和–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基和所述-OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，
R3a5、R3a8、R3b5和R3b8独立地选自由以下项组成的组：–C(＝O)OH、–C1-4烷基和–C3-7环烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn；
R3a10和R3b10独立地选自由以下项组成的组：–C1-4烷基、–C3-7环烷基和–(C1-4烷基)N(Rm)Rn，其中所述-C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基，并且其中所述–C3-7环烷基和所述–(C1-4烷基)N(Rm)Rn任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基；
每个Rm和每个Rn独立地选自由以下项组成的组：氢、–Rx2、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C1-4烷基、所述–C3-7环烷基和所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基；或者
Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成4至7元单环杂环；
Rx1和Rx2独立地选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004047587080000901
RW、RW1、RW2、RW3和RW4独立地选自由以下项组成的组：未取代的–C1-4烷基以及被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基；
Heta1为任选地取代的5元、6元或7元单环杂芳基、任选地取代的4元、5元、6元或7元单环杂环基、任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元二环杂芳基或者任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元杂环基，其中每个杂芳基和每个杂环基含有独立地选自由以下项组成的组的至少一个杂原子：O、S、S(＝O)、S(＝O)2和N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为1或2；
m1、m2、m3和m4独立地为1或2；
R2d和R2f独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、–CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–OCH3和–SCH3；
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2h独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；
R4a1、R4a3、R4b1和R4b3选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C1-4卤代烷氧基；并且
R4a2和R4b2选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基。
式(I)的化合物的示例包括以下各项：
Figure BDA0004047587080000911
Figure BDA0004047587080000921
Figure BDA0004047587080000931
Figure BDA0004047587080000941
Figure BDA0004047587080000951
Figure BDA0004047587080000961
Figure BDA0004047587080000971
Figure BDA0004047587080000981
Figure BDA0004047587080000991
Figure BDA0004047587080001001
Figure BDA0004047587080001011
Figure BDA0004047587080001021
Figure BDA0004047587080001031
Figure BDA0004047587080001041
Figure BDA0004047587080001051
Figure BDA0004047587080001061
Figure BDA0004047587080001071
Figure BDA0004047587080001081
Figure BDA0004047587080001091
Figure BDA0004047587080001101
Figure BDA0004047587080001111
Figure BDA0004047587080001121
Figure BDA0004047587080001131
Figure BDA0004047587080001141
Figure BDA0004047587080001151
Figure BDA0004047587080001161
Figure BDA0004047587080001171
Figure BDA0004047587080001181
Figure BDA0004047587080001191
Figure BDA0004047587080001201
Figure BDA0004047587080001211
Figure BDA0004047587080001221
Figure BDA0004047587080001231
Figure BDA0004047587080001241
Figure BDA0004047587080001251
Figure BDA0004047587080001261
Figure BDA0004047587080001262
或前述中任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物可选自：
Figure BDA0004047587080001271
Figure BDA0004047587080001281
Figure BDA0004047587080001291
Figure BDA0004047587080001301
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
实施方案511
根据实施方案1至510中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为
Figure BDA0004047587080001302
或其药学上可接受的盐。根据实施方案1至510中任一项所述的化合物，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能选自
Figure BDA0004047587080001303
Figure BDA0004047587080001304
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO2020/257549中提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO2018/119263中提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R2d不能为氟。在一些实施方案(包括本段落的那些)中，R2f不能为氟。在一些实施方案中，R2d不能为–CH3。在一些实施方案(包括本段落的那些)中，R2f不能为–CH3。在一些实施方案中，环A1a、A2a、A3a和/或A4a不能为5元含氧单环杂环基，诸如
Figure BDA0004047587080001311
其中星号指示稠合键的位置。在一些实施方案中，环A1b、A2b、A3b和/或A4b不能为5元含氧单环杂环基**，诸如
Figure BDA0004047587080001312
其中星号指示稠合键的位置。在一些实施方案中，R1a不能为
Figure BDA0004047587080001313
诸如
Figure BDA0004047587080001314
其中环A1a为5元含氧单环杂环基(例如，
Figure BDA0004047587080001315
其中星号指示稠合键的位置)。在一些实施方案中，R1b不能为
Figure BDA0004047587080001316
诸如
Figure BDA0004047587080001317
其中环A1b为5元含氧单环杂环基(例如，
Figure BDA0004047587080001318
其中星号指示稠合键的位置)。在一些实施方案中，R1a不能为
Figure BDA0004047587080001319
包括
Figure BDA0004047587080001321
在一些实施方案中，R1b不能为
Figure BDA0004047587080001322
例如
Figure BDA0004047587080001323
制备方法
在本部分中，正如所有其他部分中一样，除非上下文另有指明，否则对式(I)以及其药学上可接受的盐的引用包括如本文所提供的所有其他子组及其示例。本文描述了式(I)的化合物的一些代表性示例的一般制备，并且它们一般由这样的原料制备，这些原料可商购获得或通过本领域技术人员使用的标准合成工艺来制备。
以下方案表示式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐的示例性制备。式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐还可通过如以下一般方案中所述的类似反应方案外加本领域技术人员使用的标准合成工艺来制备。
除非另有指明或从上下文显而易见的，否则如本文所提及的那样定义方案中所示的所有变量。可根据一般方案1来制备R1a和R1b不同的式(I)的化合物。
一般方案1
Figure BDA0004047587080001331
Figure BDA0004047587080001341
在一般方案1中，R1a-LG被定义为与以上方案中所示的R1a的5或6个芳族环相连的Br或Cl。一般方案1中所示的所有其他变量均如本文所提供。
在一般方案1中，以下反应条件可用于每个所指示的反应：(1)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，有合适的碱(例如，K3PO4)，处于合适的温度诸如大约90℃；(2)存在合适的碱诸如DIPEA，在合适的溶剂诸如DCM中，处于合适的温度例如大约20℃；(3)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，有合适的碱(例如，K2CO3)，处于合适的温度(诸如大约90℃)；(4a)存在合适的催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(例如，1,4-二氧杂环己烷)中，有合适的碱诸如K2CO3，处于合适的温度(诸如大约90℃)；(4b)存在O2，有合适的催化剂(例如，乙酸铜(II)水合物)，在合适的溶剂诸如DCM中，有合适的碱(诸如吡啶)，处于合适的温度例如大约20℃；以及(5)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂(例如，1,4-二氧杂环己烷)中，有合适的碱诸如K2CO3，处于合适的温度(例如大约90℃)。
下面示出了可从一般方案1获得的式(I)的化合物：
Figure BDA0004047587080001351
一般来讲，可根据一般方案2来制备R1a和R1b相同的式(I)的化合物。
一般方案2
Figure BDA0004047587080001361
在一般方案2中，R1a-LG被定义为与以上方案中所示的R1a的5或6个芳族环相连的Br或Cl。一般方案2中所示的所有其他变量均如本文所提供。
在一般方案2中，以下反应条件可用于每个所指示的反应：(1)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，有合适的碱(例如，K3PO4)，处于合适的温度(例如，大约90℃)；(2)存在合适的碱(例如，DIPEA)，在合适的溶剂诸如DCM中，处于合适的温度诸如大约20℃；(3)存在合适的催化剂(例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，有合适的碱(例如KOAc)，处于合适的温度(例如，大约90℃)；(4)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，有合适的碱(例如，K2CO3)，处于合适的温度(例如大约90℃)；以及(5)存在O2，有合适的催化剂诸如乙酸铜(II)水合物，在合适的溶剂诸如DCM中，有合适的碱诸如吡啶，处于合适的温度诸如20℃。
一般方案3
Figure BDA0004047587080001381
Figure BDA0004047587080001391
在一般方案3中，以下反应条件可用于每个所指示的反应：(1)存在合适的催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，在合适的溶剂(例如，1,4-二氧杂环己烷)中，有合适的碱诸如K2CO3，处于合适的温度(例如大约90℃)；(2)存在O2，有合适的催化剂(例如，乙酸铜(II)水合物)，在合适的溶剂(例如DCM)中，有合适的碱诸如吡啶，处于合适的温度例如大约20℃；以及(3)存在适当的还原试剂诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂(例如，DCM或MeOH)中，处于合适的温度诸如大约20℃。
一般方案4
Figure BDA0004047587080001401
在一般方案4中，以下反应条件可用于每个所指示的反应：(1)存在合适的催化剂(例如，双(三苯基膦)二氯化钯(II))，在合适的溶剂(例如，1,4-二氧杂环己烷)中，有合适的碱诸如K2CO3，处于合适的温度诸如大约90℃；(2)存在合适的酸诸如TFA或HCl，在合适的溶剂(例如，DCM或二氧杂环己烷)中，处于合适的温度诸如大约20℃；(3)可基于用于引入R3a3的偶联试剂来使用不同组反应条件：(3a)当偶联试剂含有醛或酮作为反应基团时，则反应条件为：存在适当的还原试剂诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，在合适的溶剂(例如DCM或MeOH)中，处于合适的温度诸如大约20℃；(3b)当偶联试剂含有卤素作为连接至与氮相邻的非芳族碳的离去基团时，则反应条件为：存在适当的碱诸如TEA或DIEA，处于合适的温度(例如大约50℃)，有或没有合适的溶剂诸如DCM；(3c)当偶联试剂含有卤素作为连接至与氮相邻的芳族碳的离去基团时，则反应条件为：存在适当的碱诸如TEA或DIEA，处于合适的温度诸如大约150℃，有或没有合适的溶剂(例如，NMP)；(3d)当偶联试剂含有卤素作为连接至非芳族碳的离去基团时，则反应条件为：存在适当的钯催化剂诸如Ruphos-Pd-G3，有合适的配体(例如，Ruphos)，有合适的碱诸如Cs2CO3，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，处于合适的温度(例如大约100℃)；(3e)当偶联试剂含有环氧化物作为反应基团时，则反应条件为：存在合适的碱诸如TEA，在合适的溶剂诸如EtOH中，处于合适的温度诸如大约80℃；以及(3f)当偶联试剂含有羧酸作为反应基团以形成酰胺键时，则反应条件为：存在合适的酰胺偶联试剂(例如，HATU)，在合适的碱诸如DIEA中，处于合适的温度诸如大约20℃。
技术人员将认识到，通常在柱纯化之后，收集期望的级分，并且蒸发溶剂而获得期望的化合物或中间体。此外，技术人员将认识到，在以下方案中描述的反应中，可能有必要保护反应官能团例如羟基、氨基或羧基基团，其中这些基团在最终产物中是期望的，从而使任何副反应最小化。可根据标准作法来使用常规保护基团。技术人员将认识到，在本文方案中所述的反应中，可能明智或有必要的是在惰性气氛下诸如在N2气气氛下执行反应。对于技术人员将显而易见的是，可能优选的是先冷却反应混合物，再进行反应后处理(是指分离和纯化化学反应的产物所需的操作系列，诸如淬灭、柱色谱法、萃取)。技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热以缩短总反应时间。
技术人员将认识到，本文方案中所示的化学反应的另一个序列还可提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。技术人员将认识到，可根据本领域技术人员熟知的方法进一步使本文方案中所示的中间体和最终化合物官能化。例如，可通过在以下条件下与醛或酮反应来使伯胺基或仲胺基还原烷基化：存在合适的还原试剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(AcO)3)以及合适的溶剂(诸如，DCM)，处于合适的温度(例如，室温)；或另选地存在NaBH3CN以及合适的溶剂(例如，MeOH)，处于合适的温度诸如在室温与50℃之间。在原料之一以盐形式提供的情况下，技术人员将认识到，可能有必要首先用碱例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)处理该盐。技术人员将认识到，可通过使用如本文方案中所述的类似合成方案来制备式(I)的附加化合物以及其药学上可接受的盐。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含以下物质，基本上由以下物质组成，或由以下物质组成：有效量的本文所述的化合物(诸如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂或它们的组合。本文所述的药物组合物适用于人类和/或兽医应用。
如本文所用，术语“功能”和“功能性”是指生物学、酶学或治疗功能。
术语“有效量”或“有效剂量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或缓解疾病的症状或者延长正接受治疗的受试者的生存期所需的量。该响应可发生在组织、系统、动物或人中并且包括对正在治疗的疾病的迹象或症状的减轻。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
术语“药学上可接受的盐”包括组合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐，包括但不限于止痛剂、治疗剂、其他物质等。药学上可接受的盐的示例包括衍生自无机酸(诸如盐酸和硫酸)的那些，和衍生自有机酸(诸如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的那些。用于形成盐的合适的无机碱的示例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。盐也可由合适的有机碱形成，包括无毒且足够强以形成此类盐的那些。例如，此类有机碱的类别可包括但不限于单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，包括甲胺、二甲胺和三乙胺；单羟烷基胺、二羟烷基胺或三羟烷基胺，包括单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；氨基酸，包括甘氨酸、精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三羟甲基氨基乙烷。
如本文可互换使用的“制剂”、“药物组合物”和“组合物”是指代用于向受试者施用的物质组合物的等效术语。
术语“药学上可接受的”意指与受试者，特别是人的治疗相容。
术语“药剂”是指具有生物活性并可用于治疗的活性剂。另外，“药剂”可与“至少一种药剂”、“化合物”或“至少一种化合物”同义，并且可指药剂的任何形式，诸如其衍生物、类似物、盐或前药。药剂可以各种形式、分子复合物的组分和药学上可接受的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸酯、酒石酸盐和水杨酸盐)存在。术语“药剂”还可指任何药物分子或化合物、治疗性分子或化合物、基质形成分子或化合物、聚合物、合成分子和化合物、天然分子和化合物，以及它们的任何组合。
如本文所用，术语“受试者”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指作为治疗、抑制或改善、观察或实验的对象的动物。“动物”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且包括冷血和温血脊椎动物和/或无脊椎动物，诸如鱼、贝类或爬行动物，并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物诸如人、猴、黑猩猩或猿。在一些实施方案中，受试者为人。
正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于肠内、口服、直肠、局部、舌下、口腔、耳内、硬膜外、表皮、气溶胶、肠胃外递送(包括肌内、皮下、动脉内、静脉内注射、门静脉内、关节内、皮内、腹膜内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内或眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。也可将药物组合物施用于来自患者或个体的分离的细胞，诸如T细胞、自然杀伤细胞、B细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、干细胞、骨髓细胞或造血干细胞。
也可以局部方式而非全身方式施用药物化合物，例如，经由通常以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到器官、组织、癌症、肿瘤或感染区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向到器官、组织、癌症、肿瘤或感染区域并且由其选择性地摄取。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
如本文所用，“载体”是指促进化合物通过、递送和/或结合到细胞、组织和/或身体器官的化合物、颗粒、固体、半固体、液体或稀释剂。例如，但不限于此，脂质纳米颗粒(LNP)是一种这样的类型的载体，它可包封如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而保护如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在通过血流期间不被降解和/或促进递送至所需器官，诸如肝脏。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。
术语“赋形剂”具有其根据本说明书理解的普通含义，并且是指添加到药物组合物中以向组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、粘结能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质、化合物或材料。具有所需性质的赋形剂包括但不限于防腐剂、佐剂、稳定剂、溶剂、缓冲剂、稀释剂、增溶剂、洗涤剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、醇、酮、醛、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、盐、氯化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁、糖、右旋糖、果糖、甘露糖、乳糖、半乳糖、蔗糖、山梨糖醇、纤维素、血清、氨基酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、硬脂酸镁、辛基酚乙氧基化物、苄索氯铵、硫柳汞、明胶、酯、醚、2-苯氧乙醇、脲或维生素，或它们的任何组合。赋形剂的量可在药物组合物中以0％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％w/w的百分比或由前述数字中的任何两个限定的范围内的任何重量百分比存在。
如本文所用，术语“佐剂”是指刺激免疫应答并增加保护性免疫的功效并且与免疫原性抗原、表位或组合物结合施用的物质、化合物或材料。佐剂通过能够持续释放抗原、上调细胞因子和趋化因子、在施用部位处的细胞募集、增加抗原呈递细胞中的抗原摄取和呈递，或激活抗原呈递细胞和炎性体而用于改善免疫应答。常用的佐剂包括但不限于：明矾、铝盐、硫酸铝、氢氧化铝、磷酸铝、磷酸钙氢氧化物、硫酸铝钾、油、矿物油、石蜡油、水包油乳液、洗涤剂、
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角鲨烯、AS03、α-生育酚、聚山梨醇酯80、AS04、单磷酰脂质A、聚山梨醇酯、病毒体、核酸、聚肌苷：聚胞苷酸、皂苷、QS-21、蛋白质、鞭毛蛋白、细胞因子、趋化因子、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IL-21、咪唑并喹啉、CpG寡核苷酸、脂质、磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、海藻糖二霉菌酸酯、肽聚糖、细菌提取物、脂多糖或弗氏佐剂，或它们的任何组合。
如本文所用的任何给定物质、化合物或材料的术语“纯度”是指物质、化合物或材料相对于预期丰度的实际丰度。例如，物质、化合物或材料可以是至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯的，包括其间的所有小数。纯度可能受到不需要的杂质的影响，包括但不限于副产物、异构体、对映体、降解产物、溶剂、载体、媒剂或污染物或它们的任何组合。可测量纯度的技术包括但不限于色谱法、液相色谱法、气相色谱法、光谱法、UV-可见光谱法、红外光谱法、质谱法、核磁共振、重量分析法或滴定法或它们的任何组合。
使用方法
本文公开的一些实施方案涉及选择有需要的受试者或患者。在一些实施方案中，选择需要治疗、抑制、改善、预防或减缓与PD-L1失调相关的疾病或病状的患者。在一些实施方案中，此类与PD-L1失调相关的疾病或病状可包括例如癌症、HCC、病毒感染或HBV。在一些实施方案中，可选择先前已经治疗本文所述的疾病或病症的受试者。在一些实施方案中，可选择先前已经被治疗处于本文所述的疾病或病症的风险的受试者。在一些实施方案中，可选择已经发展本文所述的疾病或病症的复发的受试者。在一些实施方案中，可选择已对本文所述的疾病或病症的疗法发展出抗性的受试者。在一些实施方案中，可选择可具有前述选择标准的任何组合的受试者。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐的功效和毒性。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的潜在优点的非限制性列表包括改善的稳定性、增加的安全特征、增加的功效、增加的与靶标的结合、增加的对靶标(例如，癌细胞或病毒感染的细胞)的特异性。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“疗法(therapy)”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”(以及本领域所充分理解的)还意指在受试者的病状中获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病的传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病的复发和缓解，无论是部分还是全部，以及是否可检测或不可检测。如本文所用，“治疗(Treating)”和“治疗(treatment)”还包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可由单次施用组成，或可包括一系列施用。以足以治疗受试者的量和持续时间向受试者施用组合物。治疗期的长度取决于多种因素，诸如病状的严重程度、受试者的年龄和遗传特征、活性剂的浓度、用于治疗中的组合物的活性或它们的组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可通过本领域已知的标准诊断测定产生并变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。
本文所述的一些实施方案涉及治疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向鉴定为患有本文所述的疾病或病症的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及在制造用于治疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的药物中使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的又其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗、抑制、改善、预防或减缓本文所述的疾病或病症的用途。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制癌细胞或病毒复制的方法，该方法可包括使细胞或病毒与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触，或向鉴定为患有癌症或病毒感染的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制造用于抑制癌细胞或病毒复制的药物中的用途。本文所述的又其他实施方案涉及用于抑制癌细胞或病毒复制的有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，病毒是乙型肝炎。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或感染病毒的细胞的细胞增殖的方法，该方法可包括向鉴定为患有其中需要抑制细胞增殖的疾病的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制造用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或感染病毒的细胞的细胞增殖的药物中的用途。本文所述的又其他实施方案涉及用于抑制细胞增殖诸如抑制癌细胞或感染病毒的细胞的细胞增殖的有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病毒。
本文所述的一些实施方案涉及诱导细胞(例如，癌细胞或感染病毒的细胞)凋亡的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及在制造用于诱导细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的凋亡的药物中使用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的又其他实施方案涉及有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于诱导细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的凋亡的用途。在一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病毒。
本文所述的一些实施方案涉及降低细胞(例如，癌细胞或感染病毒的细胞)的活力的方法，该方法可包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及在制造用于降低细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的活力的药物中使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的又其他实施方案涉及有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于降低细胞诸如癌细胞或感染病毒的细胞的活力的用途。在一些实施方案中，癌细胞为HCC细胞。在一些实施方案中，感染病毒的细胞感染乙型肝炎病毒。
此类疾病的治疗领域的技术人员可从测试结果中确定有效治疗日量。有效治疗日量将为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选地约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。
在一些实施方案中，给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐多于一次。在一些实施方案中，每1、2、3、4、5、6、7天或1、2、3、4周或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或1、2、3、4、5年或在由任何两个前述时间限定的范围内的任何时间段或其组合施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向受试者施用至少一个负荷剂量和至少一个维持剂量，其中至少一个负荷剂量是比至少一个维持剂量更高剂量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“组合疗法”旨在定义包括使用两种或更多种药物化合物/药剂或疗法的组合的疗法。因此，在本申请中提及“组合疗法”、“组合”和化合物/药剂“组合”的使用可指作为相同整体治疗方案的一部分施用的化合物/药剂。因此，两种或更多种化合物/药剂中的每一者的剂量或定时可不同：每个可同时或在不同时间施用。因此，组合的化合物/药剂可在相同的药物制剂中(即一起)或在不同的药物制剂中(即单独)依次(例如之前或之后)或同时施用。组合疗法中的两种或更多种化合物/药剂中的每一者相对于施用途径也可不同。
如本文所用，术语“抑制剂”是指酶抑制剂或受体抑制剂，其是与酶或受体结合并且降低和/或阻断其活性的分子。该术语可涉及可逆或不可逆抑制剂。
可用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法或激素疗法治疗癌症。任何这些提及的疗法可与另一种疗法结合用作组合疗法。化疗化合物包括但不限于阿仑单抗(alemtuzumab)、六甲蜜胺(altretamine)、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地诺单抗(denosumab)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、福莫司汀(fotemustine)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗(gemtuzumab)、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、喷司他丁(pentostatin)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、链脲佐菌素(streptozotocin)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、硫鸟嘌呤、托泊替康(topotecan)、托西莫单抗(tositumomab)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)或长春瑞滨(vinorelbine)，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“蛋白激酶抑制剂”是指用于治疗癌症或其他疾病的蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶或双特异性激酶的抑制剂。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，蛋白激酶抑制剂包括但不限于阿卡拉布替尼(acalabrutinib)、阿达色替(adavosertib)、阿法替尼(afatinib)、阿来替尼(alectinib)、阿西替尼(axitinib)、比美替尼(binimetinib)、博舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、西地尼布(cediranib)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼、达可替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、厄达替尼(erdafitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、福他替尼(fostamatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼、来他替尼(lestaurtinib)、劳他替尼(lortatinib)、马赛替尼(masitinib)、莫洛替尼(momelotinib)、木利替尼(mubritinib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼达尼布(nintedanib)、奥莫替尼(olmutinib)、奥希替尼(osimertinib)、帕克替尼(pacritinib)、帕尼单抗(panitumumab)、培唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普纳替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、诺司替尼(rociletinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656、替沃扎尼(tivozanib)、托瑞尼布(toceranib)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、凡德他尼(vandetanib)或威罗菲尼(vemurafenib)，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“检查点抑制剂”是指靶向免疫检查点以刺激免疫功能的免疫疗法。在一些实施方案中，检查点抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，免疫检查点是PD-1/PD-L1检查点。在一些实施方案中，PD-1检查点包括但不限于纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、AMP-224或AMP-514，或它们的任何组合。在一些实施方案中，PD-L1检查点抑制剂包括但不限于阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、KN035、AUNP12、CA-170或BMS-986189，或它们的任何组合。在一些实施方案中，免疫检查点是CTLA-4检查点。在一些实施方案中，CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremilimumab)，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“VEGF抑制剂”是指血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，VEGF抑制剂包括但不限于阿柏西普(aflibercept)、阿西替尼、贝伐单抗(bevacizumab)、布立尼布(brivanib)、卡博替尼、西地尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、尼达尼布、培唑帕尼、普纳替尼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞格菲尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、替沃扎尼、托瑞尼布或凡德他尼，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“抗病毒药物”是指施用以治疗病毒感染的药物组合物。在一些实施方案中，病毒感染由腺病毒、埃博拉病毒、冠状病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、弗里德病毒、汉坦病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、人偏肺病毒、人乳头瘤病毒(HPV)、流感病毒、日本脑炎病毒、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、副流感病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、水痘带状疱疹病毒引起。在一些实施方案中，抗病毒药物是小分子、化合物、多糖、脂质、肽、多肽、蛋白质、抗体、核苷、核苷类似物、核苷酸、核苷酸类似物、核酸或寡核苷酸。在一些实施方案中，抗病毒药物是干扰素、衣壳组装调节剂、序列特异性寡核苷酸、进入抑制剂或小分子免疫调节物。在一些实施方案中，抗病毒药物包括但不限于AB-423、AB-506、ABI-H2158、ABI-HO731、阿昔洛韦(acyclovir)、阿达洛明(adapromine)、阿德福韦(adefovir)、艾拉酚胺(alafenamide)、金刚烷胺(amantadine)、阿那匹韦(asunaprevir)、巴洛沙韦马波地尔(baloxavir marboxil)、贝拉布韦(beclabuvir)、波普瑞韦(boceprevir)、溴夫定(brivudine)、西多福韦(cidofovir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、克拉夫定(clevudine)、阿糖胞苷、达卡他韦(daclatasvir)、达诺瑞韦(danoprevir)、达塞布韦(dasabuvir)、迪来布韦(deleobuvir)、福韦酯(dipivoxil)、依度尿苷(edoxudine)、艾尔巴韦(elbasvir)、恩替卡韦(entecavir)、法达瑞韦(faldaprevir)、泛昔洛韦(famciclovir)、法匹拉韦(favipiravir)、菲利布韦(filibuvir)、福米韦生(fomivirsen)、膦甲酸(foscarnet)、加利司韦(galidesivir)、更昔洛韦(ganciclovir)、格来普韦(glecaprevir)、GLS4、格佐匹韦(grazoprevir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、IFN-α、干扰素α2b、JNJ-440、JNJ-6379、拉米夫定(lamivudine)、拉尼米韦(laninamivir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、美西他滨(mericitabine)、美替沙腙(methisazone)、MK-608、吗啉胍(moroxydine)、那拉匹韦(narlaprevir)、NITD008、NZ-4、奥达拉韦(odalasvir)、奥米他韦(ombitasvir)、奥司他韦(oseltamivir)、帕利普韦(paritaprevir)、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、哌仑他韦(pibrentasvir)、吡莫地韦(pimodivir)、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、普沙托韦(presatovir)、瑞达布韦(radalbuvir)、拉维达韦(ravidasvir)、瑞德西韦(remdesivir)、REP 2139、REP 2165、雷西莫特(resiquimod)、RG7907、利巴韦林(ribavirin)、利福平(rifampicin)、金刚乙胺(rimantadine)、卢扎司韦(ruzasvir)、沙他司韦(samatasvir)、瑟曲布韦(setrobuvir)、司美匹韦(simeprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、索立夫定(sorivudine)、索伐匹韦(sovaprevir)、塔利韦林(taribavirin)、特拉匹韦(telaprevir)、替比夫定(telbivudine)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、瑞米拉韦(triazavirin)、曲氟尿苷(trifluridine)、托孟他定(tromantadine)、阿比多尔(umifenovir)、乌磷布韦(uprifosbuvir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更苷洛韦(valgancicovir)、伐尼瑞韦(vaniprevir)、维德匹韦(vedroprevir)、维帕他韦(velpatasvir)、阿糖腺苷(vidarabine)、维昔普维(voxilaprevir)或扎那米韦(zanamivir)，或它们的任何组合。
如本文所用，术语“％w/w”或“％wt/wt”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指以成分或药剂的重量相对于组合物的总重量乘以100所表示的百分比。如本文所用，术语“％v/v”或“％vol/vol”具有其根据本说明书所理解的普通含义，并且是指以化合物、物质、成分或药剂的液体体积相对于组合物的总液体体积乘以100所表示的百分比。
实施例
上文讨论的实施方案的一些方面在以下实施例中更详细地公开，其不旨在以任何方式限制本公开的范围。本领域技术人员将理解，许多其他实施方案也落入本发明的范围内，如上文和权利要求书中所述。
在下文中，术语“rt”、“r.t.”或“RT”意指室温；“Me”意指甲基；“MeOH”意指甲醇；“Et”意指乙基；“EtOH”意指乙醇；“NaH”意指氢化钠；“NaBH(AcO)3”或“NaBH(OAc)3”意指三乙酰氧基硼氢化钠；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“TEA”或“Et3N”意指三乙胺；“DCM”意指二氯甲烷；“MeCN”或“ACN”意指乙腈；“DMF”意指-二甲基甲酰胺；“DMA”意指二甲基乙酰胺；“Pd(dppf)Cl2.”意指[1.1'-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)；“THF”意指四氢呋喃；“i-PrOH”或“iPrOH”意指2-丙醇；“LC”意指液相色谱法；“LCMS”意指液相色谱法/质谱法；“HPLC”意指高效液相色谱法；“制备型HPLC”意指制备型高效液相色谱法；“TFA”意指三氟乙酸；“RP”意指反相；“min”意指分钟；“h”意指小时；“PE”意指石油醚；“v/v”意指体积比率；
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意指硅藻土；“DMSO”意指二甲亚砜；“SFC”意指超临界流体色谱法；“DIPE”意指二异丙醚；“DIPEA”或“DIEA”意指N,N-二异丙基乙胺；“Pd2(dba)3”意指三(二亚苄基丙酮)-二钯；“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)；“AcOH”意指乙酸；“DMAP”意指4-(二甲氨基)吡啶；“t-BuOK”、“BuO”或“KOtBu”意指叔丁醇钾；“TLC”意指薄层色谱法；“prep-TLC”意指制备型TLC；“KOAc”意指乙酸钾。
对于以粗品的形式或部分纯化的中间体的形式用于下一反应步骤中的中间体而言，在下述反应方案中指示估计摩尔量(在一些情况下由～指示)，或另选地指示理论摩尔量。
核磁共振谱中的缩写的含义提供如下：s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，ddd＝双二重峰，Sept＝七重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，brs＝宽单峰，q＝四重峰。
中间体的制备
实施例A1
中间体4的制备
Figure BDA0004047587080001541
步骤1：将二氧杂环己烷(1220mL)中的3-溴-2-氯苯酚(110g，530mmol)、Pd(dppf)Cl2(38.8g，53.0mmol)、KOAc(146g，1.48mol)和双(频哪醇合)二硼(148g，583mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在90℃下搅拌16小时。合并相同反应的两个批次以进行后处理。将反应冷却至20℃，然后过滤。将滤饼用DCM(2×1000mL)洗涤。浓缩滤液而得到粗产物，通过用石油醚：乙酸乙酯(1:0至20:1)洗脱的柱色谱法(100至200目硅胶)来纯化粗产物而得到残余物(240g)，用石油醚(500mL)研磨残余物2小时，然后过滤。真空干燥滤饼，得到中间体1(172g，64％收率)，其为白色固体。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.17-7.08(m,1H),7.08-6.98(m,2H),1.30(s,12H)。
步骤2：将二氧杂环己烷(1620mL)和H2O(540mL)的溶液中的中间体1(81.0g，318mmol)、3-溴-2-氯苯酚(72.6g，350mmol)、K3PO4(203g，955mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.6g，15.9mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应冷却至20℃并浓缩，得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(1000mL)和H2O(500mL)中，然后过滤混合物。将滤饼用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤，然后分离。将水相用6N HCl调节至pH＝3，并且用DCM(2×500mL)萃取。浓缩合并的有机层，得到中间体2(91.0g，粗品)，其为棕色固体。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br s,2H),7.21-7.15(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.69(dd,J＝1.4,7.5Hz,2H)。
步骤3：在0℃至5℃下向DCM(2200mL)中的中间体2(91.0g，357mmol)和DIPEA(173g，1.34mol，234mL)缓慢添加Tf2O(237g，838mmol，138mL)。将反应温热至20℃并且搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.64)显示原料已完全消耗。将反应用饱和NaHCO3水溶液(1000mL)、盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物。通过用THF:石油醚(0:1至1:9)洗脱的柱色谱法(100至200目硅胶)来纯化粗产物，得到中间体3(100.3g，两步收率为60.6％)，其为黄色固体。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J＝1.3,8.3Hz,2H),7.74(t,J＝8.0Hz,2H),7.66(dd,J＝1.4,7.7Hz,2H)。
步骤4：将二氧杂环己烷(1300mL)中的中间体3(95.3g，184mmol)、KOAc(90.1g，918mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.2g，27.5mmol)和双(频哪醇合)二硼(117g，459mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在90℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.60)显示原料已完全消耗。将混合物冷却至20℃，然后过滤混合物。将滤饼用DCM(2×100mL)洗涤。将滤液浓缩成粗产物。通过用THF：石油醚(0:1至1:20)洗脱的柱色谱法(100至200目硅胶)来纯化粗产物而得到残余物(110g)，用石油醚(500mL)研磨残余物16小时，然后过滤。真空干燥滤饼，得到中间体4(55.0g，62.1％收率)，其为白色固体。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(dd,J＝1.8,7.2Hz,2H),7.51-7.27(m,4H),1.32(s,24H)。
实施例A1-B
中间体4b的制备
Figure BDA0004047587080001561
步骤1：将二氧杂环己烷(800mL)和H2O(160mL)中的中间体4b-1(41.0g，161mmol)、3-溴-2-氯苯酚(32.3g，169mmol)、K3PO4(103g，483mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.89g，8.05mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后在90℃下搅拌16h。将混合物冷却至20℃，然后浓缩，得到残余物。将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)和H2O(250mL)中，然后过滤混合物。将滤饼用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤并分离。将水相用6N HCl调节至pH＝3，并且用DCM(2×250mL)萃取。浓缩合并的有机层，得到中间体4b-2(51.0g，粗品)，其为棕色固体。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(br s,1H),9.90(br s,1H),7.25-7.11(m,1H),7.11-6.88(m,3H),6.77(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),6.70-6.53(m,1H)。
步骤2：在0至5℃下向中间体4b-2(44.0g，184mmol)和DIPEA(90.6g，701mmol，122mL)在DCM(1200mL)中的溶液缓慢添加Tf2O(122g，433mmol，71.5mL)。将混合物温热至20℃并搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(1000mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。通过用THF:PE(1:0至9:1)洗脱的柱色谱法(100至200目硅胶)来纯化粗产物，得到中间体4b-3(44.0g，两步收率为54.3％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.78(m,2H),7.77-7.60(m,3H),7.56(br d,J＝4.6Hz,1H)。
步骤3：将二氧杂环己烷(600mL)中的中间体4b-3(44.0g，87.5mmol)、KOAc(34.4g，350mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.61g，13.1mmol)和双(频哪醇合)二硼(45.6g，179mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后将混合物在90℃下搅拌16h。将混合物冷却至25℃并过滤。将滤饼用DCM(2×50mL)洗涤。将滤液浓缩成粗产物。通过用THF:PE(1:0至20:1)洗脱的柱色谱法(100至200目硅胶)来纯化粗产物而得到残余物(40.0g)，用石油醚(100mL)研磨残余物2h，然后过滤。真空干燥滤饼，得到中间体4-b(21.4g，51.6％收率)，其为白色固体。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.55(m,2H),7.54-7.37(m,2H),7.36-7.26(m,1H),1.32(d,J＝7.4Hz,20H)。
实施例A2
中间体5的制备
Figure BDA0004047587080001571
将二氧杂环己烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的中间体4(500mg，1.05mmol)、5-溴-1-茚酮(500mg，2.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(116mg，157.89μmol)和AcOK(310mg，3.16mmol)的混合物用N2吹扫3次。然后将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。过滤反应混合物，并且浓缩滤液，得到残余物。将残余物用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(15mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004047587080001572
12g
Figure BDA0004047587080001573
硅胶快速柱，0至30％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)来纯化，得到粗产物(290mg)。将40mg的粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5um；流动相：水(0.225％ FA)-ACN；B％：65％至95％，7.8min；100％ B保持时间(2min)；流速(25mL/min))来纯化，得到中间体5(3.47mg)，其为棕色固体。LCMS(C30H21Cl2O2 +)(ES,m/z)：483.0[M+H]+。
使用适当的原料通过如用于中间体5的制备的类似反应方案来制备表1中所示的中间体。
表1
Figure BDA0004047587080001581
实施例A3
中间体10的制备
Figure BDA0004047587080001591
将二氧杂环己烷(150mL)和H2O(5mL)中的中间体4(2.5g，5.26mmol)、6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.11g，13.2mmol)、K3PO4(4.47g，21.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(385mg，526μmol)的混合物用N2(3x)吹扫，然后将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。过滤反应混合物。将滤液用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004047587080001592
220g
Figure BDA0004047587080001593
硅胶快速柱，0至18％乙酸乙酯/石油醚的洗脱液)来纯化，得到中间体10(2.06g)，其为白色固体。LCMS(C40H42Cl2N2O4Na+)(ES,m/z)：707.9[M+Na]+。
使用适当的原料通过如用于中间体10的制备的类似反应方案来制备表2中所示的中间体。
表2
Figure BDA0004047587080001594
实施例1
化合物A-1的制备
Figure BDA0004047587080001601
将中间体5(30mg，62μmol)和甘氨酸(10.7mg，143μmol)在MeOH(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将NaBH3CN(12mg，186μmol)添加到混合物中。将混合物在60℃下搅拌12小时。浓缩混合物。将残余物用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C1880×40mm×3μm；流动相：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；B％：10％至60％，16min；100％ B保持时间(3min)；流速(25mL/min))来纯化，得到含2当量氨的化合物A-1(1.89mg)，其为白色固体。
使用适当的原料和合适的制备型HPLC条件通过如用于化合物A-1的制备的类似反应方案来制备表3中所示的化合物。对于以甲酸盐形式获得的化合物，通过NMR来确定甲酸盐的当量。对于以HCl盐形式获得的化合物，基于碱性氮的数量来计算HCl盐的当量。
表3
Figure BDA0004047587080001602
Figure BDA0004047587080001611
实施例2
化合物B-1的制备
Figure BDA0004047587080001612
将中间体10(60mg，87.5μmol)在HCl/二氧杂环己烷(4M，1mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5h。浓缩混合物，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80×40mm×3um；流动相：水(0.05％HCl)-ACN；B％：8％至48％，11min；100％ B保持时间(3min)；流速(25mL/min)；进样：3)来纯化，得到含2当量HCl的化合物B-1(4.33mg)，其为白色固体。
使用适当的原料和制备型HPLC通过如用于化合物B-1的制备的类似反应方案来制备表4中的化合物。对于以甲酸盐形式获得的化合物，通过NMR来确定甲酸盐的当量。对于以HCl盐形式获得的化合物，基于碱性氮的数量来计算HCl盐的当量。
表4
Figure BDA0004047587080001621
实施例3
化合物B-7的制备
Figure BDA0004047587080001622
将二氧杂环己烷(1mL)和H2O(0.1mL)中的中间体4(43mg，91μmol)、(S)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(50mg，201μmol)、K3PO4(78mg，365μmol)和Pd(dppf)Cl2(6.7mg，9.1μmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(酸性条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×3um；条件：水(0.225％ FA)-ACN；开始B：0；结束B：40；梯度时间(min)：10；100％ B保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25)来纯化，得到化合物B-7(15mg)，其为甲酸盐的浅粉色固体。
使用适当的原料和制备型HPLC通过如用于化合物B-7的制备的类似反应方案来制备表5中所示的化合物。对于以甲酸盐形式获得的化合物，通过NMR来确定甲酸盐的当量。对于以HCl盐形式获得的化合物，基于碱性氮的数量来计算HCl盐的当量。
表5
Figure BDA0004047587080001631
Figure BDA0004047587080001641
实施例4
化合物C-1的制备
Figure BDA0004047587080001651
将EtOH(0.8mL)中的化合物B-2(40mg，81μmol)、(2S)-2-噁丙环乙酸乙酯(42mg，324μmol)和TEA(56.37uL，405μmol)的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到中间体13(120mg，粗品)，其为棕色胶状物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS(C40H43Cl2N2O6 +)(ES,m/z)：718.0[M+H]+。
将H2O(0.5mL)、THF(1mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的粗中间体13(88mg)和LiOH·H2O(10mg，245μmol)的混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩以去除THF。将残余物用1N HCl水溶液调节至pH约3，然后通过制备型HPLC(柱：Waters X bridge BEHC18100×25mm×5um；流动相：水(0.04％ HCl)-ACN；B％：5％至35％，10min；100％ B保持时间(1min)；流速(25mL/min))来纯化，得到化合物C-1(21.25mg)，其为白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物C-1的制备的类似反应方案来制备下表6中所示的化合物。
表6
Figure BDA0004047587080001652
Figure BDA0004047587080001661
Figure BDA0004047587080001671
实施例5
化合物D-1的制备
Figure BDA0004047587080001672
将EtOH(1mL)中的化合物B-15(30mg，58μmol)和(2S)-2-噁丙环乙酸乙酯(32mg，234μmol)的混合物在80℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到残余物(40mg)。将粗残余物(20mg)通过制备型HPLC(酸性条件；柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×3um；条件：水(0.225％ FA)-ACN；开始B：0；结束B：60；梯度时间(min)：10；100％ B保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25；进样：1)来纯化，得到化合物D-1(5.49mg)，其为甲酸盐的白色固体。
实施例6
化合物E-1的制备
Figure BDA0004047587080001681
将H2O(0.5mL)、THF(1mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中的粗化合物D-1(15mg)和LiOH·H2O(10mg，245μmol)的混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩以去除THF。将残余物用1N HCl水溶液调节至pH约3，然后通过制备型HPLC来纯化，得到化合物E-1(3.9mg)，其为HCl盐的白色固体。
实施例7
化合物F-1的制备
Figure BDA0004047587080001691
将MeOH(1mL)中的化合物B-7(20mg，41.20μmol)、乙醛酸乙酯(17mg，82μmol，50％纯度)的混合物在20℃下搅拌14小时。添加NaBH3CN(13mg，206μmol，5当量)，并且将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：1Welch Xtimate 75×40mm×3μm；条件：水(0.225％ FA)-ACN；开始B：15；结束B：45；梯度时间(min)：12；100％ B保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25)来纯化，得到化合物F-1(2.51mg)，其为白色固体。
实施例8
化合物G-1的制备
Figure BDA0004047587080001692
将H2O(0.2mL)、THF(0.4mL)和MeOH(0.6mL)的混合物中的化合物F-1(15mg，23μmol)和LiOH·H2O(2mg，46μmol)的混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用1N HCl调节至pH5至6。将混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC(Phenomenex luna C1880×40mm×3μm；条件：水(0.05％ HCl)-ACN；开始B：0；结束B：40；梯度时间(min)：10；100％ B保持时间(min)：1；流速(mL/min)：25；进样：1)来纯化，得到化合物G-1(3.64mg)，其为白色固体。
实施例9
化合物H-1的制备
Figure BDA0004047587080001701
将MeOH(0.5mL)中的化合物B-6(50mg，96μmol)和乙醛酸乙酯(59mg)的混合物在20℃下搅拌1小时。将NaBH3CN(33mg，515umol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌2小时。将附加乙醛酸乙酯(98mg)和NaBH3CN(18.06mg，288μmol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物用H2O(3mL)稀释并用乙酸乙酯(4×3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗中间体14(196mg)，其为黄色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将THF(2mL)、H2O(1mL)和MeOH(3mL)中的粗中间体14(196mg)和LiOH·H2O(38mg，894μmol)的混合物在20℃下搅拌3小时。浓缩反应，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：水(10mM NH4HCO3)-ACN；B％：23％至53％，10min；100％ B保持时间(2min)；流速(25mL/min))来纯化，得到化合物H-1(12.58mg)，其为白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物H-1的制备的类似反应方案来制备表7中所示的化合物。
表7
Figure BDA0004047587080001711
实施例10
化合物I-1的制备
Figure BDA0004047587080001721
将DCM(0.8mL)中的化合物B-5(80mg，144μmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(54mg，317μmol)的混合物在20℃下搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(91.50mg，431.75μmol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌14小时。浓缩混合物，并且将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)来纯化，得到化合物中间体15(86mg)，其为黄色固体。LCMS(C44H51Cl2N6O6 +)(ES,m/z)：829.9[M+H]+。
将HCl/二氧杂环己烷(2mL)中的中间体15(86mg，103.64μmol)的混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到中间体16(90mg)，其为黄色HCl盐，将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(C34H35Cl2N6O2 +)(ES,m/z)：629.9[M+H]+。
在20℃下向中间体16(70mg，105μmol)和TEA(117.03uL，841μmol)的溶液添加乙酰氯(17μL，231.22μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75×30mm×3um)；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％：0％至60％，11min；100％ B保持时间(3min)；流速(25mL/min)；进样：5)来纯化，得到化合物I-1(17mg)，其为灰白色固体。
实施例11
化合物J-1的制备
Figure BDA0004047587080001731
将DCM(2mL)中的化合物B-6(50mg，95.80μmol)、Boc-L-天冬氨酸4-叔丁酯(69mg，240μmol)和DIEA(66.75μL，383μmol)的混合物在20℃下搅拌1小时。向混合物添加HATU(102mg，268.25μmol)，并且将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(5mL)稀释并用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗中间体17(233mg)，其为黄色固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将DCM(1mL)中的粗中间体17(233mg，227μmol)和TFA(1mL，13.51mmol)的混合物在20℃下搅拌5小时。浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18100×40mm×3um；流动相：水(0.225％ FA)-ACN；B％：10％至50％，10min；100％ B保持时间(2min)；流速(25mL/min))来纯化，得到化合物J-1(21.80mg)，其为甲酸盐的白色固体。
实施例12
化合物K-1的制备
Figure BDA0004047587080001741
将NMP(1mL)中的化合物B-1(100mg，192μmol)、2-Cl-嘧啶(4.79uL，192μmol)和DIEA(200μL，1.15mmol)的混合物在110℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到残余物，将其通过制备型HPLC(柱：1_Welch Xtimate 75×40mm×3um；流动相：水(0.225％ FA)-ACN；B％：30％至60％，10min；100％ B保持时间(2min)；流速(25mL/min))来纯化，得到化合物K-1(3.52mg)，其为甲酸盐的白色固体。
实施例13
化合物K-2的制备
Figure BDA0004047587080001742
将NMP(0.5mL)中的化合物B-1(50mg，96μmol)、2-Cl-嘧啶(14.26mg，4.79μL，125μmol)和DIEA(16.69uL，95.80μmol)的混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(3mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC(SiO2，EA:PE＝3:1)和制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×3um；流动相：水(0.225％ FA)-ACN；B％：60％至100％，10min；100％ B保持时间(2min)；流速：25mL/min)来纯化，得到化合物K-2(1.83mg)，其为白色固体。
实施例14
中间体i-3的制备
Figure BDA0004047587080001751
在0℃下向3-(5-溴-2-氯-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(27.5g，89.4mmol)在DCM(400mL)中的溶液添加m-CPBA(46.3g，268.23mmol)。将混合物在55℃下搅拌16h。将混合物倒入饱和Na2S2O4水溶液(300mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。真空浓缩合并的有机相。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，从而提供中间体i-1，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.48(s,1H),3.67(s,3H),3.18(s,3H),3.06-2.99(m,2H),2.81-2.75(m,2H)
在0℃下向中间体i-1(26.8g，82.8mmol)和甲基氯甲酸酯(26.9g，285mmol)在MeOH(150mL)中的溶液滴加TEA(41.91g，414mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1.5h。在0℃下添加甲基氯甲酸酯(39.13g，414mmol)，之后滴加TEA(41.91g，414mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h。在0℃下添加另外的甲基氯甲酸酯(26.9g，285mmol)，之后滴加TEA(41.91g，414.13mmol)。将混合物在30℃下搅拌15h，然后减压浓缩。将混合物用1NNaOH水溶液(300mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，得到中间体i-2，其为白色固体(17g，61％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),4.00(s,3H),3.66(s,3H),3.19(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.74(br t,2H)。
在-70℃下向中间体i-2(3.4g，10.07mmol)在THF(40mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M，6.04mL)。将混合物在-70℃下搅拌0.5h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(80mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，得到中间体i-3，其为白色固体(1.45g，73％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),4.11(s,3H),3.20-2.97(m,2H),2.79-2.52(m,2H)。
实施例15
中间体i-4a和i-4b的制备
Figure BDA0004047587080001771
将EtOH(20mL)中的中间体i-3(1.45g，7.34mmol)和(5S)-5-(氨甲基)吡咯烷-2-酮HCl盐(2.21g，14.7mmol)的混合物在20至45℃下搅拌1h。在20℃下添加NaBH3CN(1.38g，22mmol)。将混合物在20至45℃下搅拌15g。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法来纯化。获得中间体i-4(2.2g，92％纯度)，其为黄色油状物。
将中间体i-4进一步通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×50mm，10um)，流动相：A：CO2；B：IPA(0.1％NH3H2O)；梯度：55％ B；流速(ml/min)：140；进样：300min(每次进样3ml，循环时间：约6.8min)；柱温：40℃)来分离，得到纯对映体中间体i-4a和中间体i-4b。基于中间体1-4b的单晶结构来归属中间体的绝对手性中心。
使用SFC获得中间体i-4a(800mg)，其为黄色油状物。Rt＝3.44分钟(SFC分析仪器：CAS-QD-ANA-SFC-SD(配有DAD检测器的Agilent1260)；方法：柱：Chrialpak IC-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：CO2中的40％ IPA(0.05％)；流速：2.8mL/min柱温：40℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.51(dd,J＝3.9,7.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.91-3.80(m,1H),3.61(q,J＝7.1Hz,1H),3.18-3.02(m,1H),2.95-2.74(m,3H),2.52-2.40(m,1H),2.39-2.25(m,3H),2.08(tdd,J＝4.4,8.9,13.4Hz,1H),1.92-1.76(m,1H)。
使用SFC获得中间体i-4b(1.14g)，其为黄色固体。Rt＝4.74分钟(SFC分析仪器：CAS-QD-ANA-SFC-SD(配有DAD检测器的Agilent1260)方法：柱：Chrialpak IC-3 100×4.6mm内径，3μm流动相：CO2中的40％ IPA(0.05％)；流速：2.8mL/min柱温：40℃)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(s,1H),4.37(dd,J＝4.8,7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.86-3.74(m,1H),3.05(ddd,J＝5.9,8.8,17.1Hz,1H),2.89-2.68(m,2H),2.59(dd,J＝7.1,11.9Hz,1H),2.46-2.19(m,4H),1.97(tdd,J＝5.3,8.4,13.5Hz,1H),1.89-1.72(m,1H)。获得中间体1-4b的甲酸盐的单晶。该晶体是具有以下尺寸的无色针状：0.30×0.04×0.04mm3。晶体结构的对称性被归属为具有以下参数的单斜空间群P21：
Figure BDA0004047587080001781
α＝90°，β＝102.238(3)°，γ＝90°，
Figure BDA0004047587080001782
Z＝8，Dc＝1.359g/cm3，F(000)＝1440.0，μ(CuKα)＝2.236mm-1，并且T＝149.99(10)K。图1A和图1B示出了中间体1-4b的甲酸盐的绝对构型结构和ORTEP晶体结构。
使用适当的原料通过如用于中间体i-4a和i-4b的制备的类似反应方案来制备表S1-1中所示的中间体。
表S1-1
Figure BDA0004047587080001783
Figure BDA0004047587080001791
Figure BDA0004047587080001801
SFC方法A：柱：Chiral NY 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达2.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
SFC方法B：柱：Chiralpak ND-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4min内B从5％达到40％并保持40％达2.5min，然后保持5％ B达1.5min；流速：2.8mL/min；柱温：35℃；ABPR：1500psi。
SFC方法C：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达2.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：40℃。
SFC方法D：柱：UniChiral AD 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：异丙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：40℃。
SFC方法E：柱：Chrialpak IC-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：40％ IPA(0.05％ DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：40℃。
SFC方法F：柱：Chrialpak IG 50×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：40％甲醇(0.05％ DEA)；梯度：在2.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达1.5min；流速：4mL/min柱温：35℃。
SFC方法G：柱：Chiral NY-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：40％乙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达2.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：35℃。
SFC方法H：柱：UniChiral ND 100×4.6mm内径，5μm；流动相：A：CO2；B：异丙醇(0.05％ DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：40℃。
SFC方法I：柱：Chiral NS-3 100×4.6mm内径，3μm；流动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4.5min内B从5％达到40％并保持40％达0.5min，然后保持5％ B达1min；流速：2.8mL/min柱温：35℃。
实施例16
中间体21的制备
Figure BDA0004047587080001821
将二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的中间体i-4b(130mg，440μmol)、中间体4(146mg，308μmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，44μmol)和K2CO3(182mg，1.32mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2h。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC来纯化。冻干后，获得中间体i-9(40mg，98％纯度)，其为白色固体。LCMS(C26H27BCl2N3O4 +)(ES,m/z)：526.3[M+H]+。
使用适当的原料通过如用于中间体i-9的制备的类似反应方案来制备表S1-2中所示的中间体。
表S1-2
Figure BDA0004047587080001822
实施例17
中间体i-12的制备
Figure BDA0004047587080001831
在0℃下向7-氯-3,4-二氢-1H-2,6-萘啶-2-羧酸叔丁酯(5g，18.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加MCPBA(4.91g，24.19mmol，85％纯度)。将混合物在25℃下搅拌16h。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，得到中间体i-12(6.05g)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.27(d,J＝3.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.67(br t,J＝5.7Hz,2H),2.77(br t,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,9H)。
实施例18
中间体i-14的制备
Figure BDA0004047587080001832
将二氧杂环己烷(70mL)和H2O(7mL)中的中间体i-12(2.5g，8.78mmol)、中间体4(8.34g，17.56mmol)、Pd(dppf)Cl2(642.44mg，0.88mmol)和K2CO3(3.64g，26.34mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2h。将混合物过滤，真空浓缩，用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，得到中间体i-13(3.52g，67％收率)，其为棕色固体。
在0℃下向中间体i-13(3.52g，5.89mmol)在MeOH(40mL)中的溶液添加甲基氯甲酸酯(1.94mL，25mmol)和TEA(3.89mL，28mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。在0℃下向混合物添加甲基氯甲酸酯(1.94mL，25mmol)和TEA(3.89mL，28mmol)。将混合物在20℃下搅拌15h。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaOH水溶液(100mL)稀释并用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗中间体i-14。
实施例19
化合物L-1的制备
Figure BDA0004047587080001841
将二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的中间体i-6b(89mg，263μmol)、中间体4(50mg，105μmol)、K2CO3(44mg，316μmol)和Pd(dppf)Cl2(7.7mg，11μmol)的混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2h。将混合物过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物进一步通过制备型HPLC来纯化，得到含1当量甲酸盐的化合物L-1(4.78mg)，其为灰白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物L-1的制备的类似反应方案来制备表S1-3中所示的化合物。
表S1-3
Figure BDA0004047587080001851
Figure BDA0004047587080001861
Figure BDA0004047587080001871
实施例20
化合物M-1A和M-1B的制备
Figure BDA0004047587080001881
向化合物L-4(40mg，51.96μmol)在EtOH(6mL)中的溶液添加LiOH·H2O(0.01M，5.20mL)。将混合物在40℃下搅拌18h。将混合物减压浓缩以去除EtOH。将残余物用EtOAC(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用1N HCl水溶液调节至pH约3。将合并的含水混合物通过制备型HPLC来纯化。获得化合物M-1A(12.97mg，98％纯度)和化合物M-1B(1.23mg，99％纯度)，它们各自为白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物M-1A和化合物M-1B的制备的类似反应方案来制备表S1-4中所示的化合物。
表S1-4
Figure BDA0004047587080001891
Figure BDA0004047587080001901
实施例21
化合物N-1A的制备
Figure BDA0004047587080001911
将二氧杂环己烷(1.5mL)中的中间体i-9(40mg，76μmol)、中间体i-4b(28mg，91μmol)、Pd(dppf)Cl2(5.56mg，7.60μmol)和K2CO3(32mg，228μmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2h。将残余物通过制备型HPLC来纯化。冻干后，获得含1当量甲酸盐的化合物N-1A(14mg，99％纯度)，其为白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物N-1A的制备的类似反应方案来制备表S1-5中所示的化合物。
表S1-5
Figure BDA0004047587080001921
实施例22
化合物N-1B的制备
Figure BDA0004047587080001922
向化合物N-1A(10mg，13.22umol)在EtOH(0.3mL)、THF(0.2mL)和H2O(0.1mL)的溶剂混合物中的溶液添加LiOH·H2O(5.55mg，132.15μmol)。将混合物在40℃下搅拌2h，然后浓缩。将含水残余物用H2O(1mL)稀释，然后用4M HCl水溶液调节pH至约6。将含水残余物过滤并通过制备型HPLC来纯化。冻干后，获得含1当量甲酸盐的化合物N-1B(4.76mg，99％纯度)，其为白色固体。
使用适当的原料通过如用于化合物N-1B的制备的类似反应方案来制备表S1-6中所示的化合物。
表S1-6
Figure BDA0004047587080001931
实施例23
化合物O-1的制备
Figure BDA0004047587080001932
Figure BDA0004047587080001941
将二氧杂环己烷(60mL)和H2O(3mL)中的中间体i-12(5.45g，19.1mmol)、中间体4(4.55g，9.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(700mg，957μmol)和K2CO3(3.97g，28.71mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩，用H2O(150mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法来纯化。获得中间体i-15(3.37g，90％纯度)，其为棕色固体。
在0℃下向中间体i-15(500mg，695μmol)在MeOH(7mL)中的溶液添加甲基氯甲酸酯(250μL，3.23mmol)和TEA(500μL，3.60mmol)。将混合物在20℃下搅拌15h。将混合物减压浓缩。将残余物用饱和NaOH水溶液(80mL)稀释并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法来纯化。获得中间体i-16(80mg，83％纯度)，其为黄色油状物。
在20℃下向中间体i-16(80mg)在DCM(1mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，得到中间体i-17(60mg，粗品)，其为黄色油状物，将其直接用于下一步而无需纯化。
将H2O(33μL，1.80mmol)中的1,1,2-三甲氧基乙烷(57μL，438μmol)、TFA(32μL，438μmol)的混合物在50℃下搅拌15min。将混合物从加热浴移开。添加TEA(61μL，438μmol)，然后添加中间体i-17(60mg，110μmol)在DCM(0.5mL)和EtOH(0.5mL)中的溶液。向所得混合物添加NaBH(OAc)3(93mg，438μmol)，并且将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC来纯化。冻干后，获得化合物O-1(16mg，97％纯度)，其为灰白色固体。
实施例24
化合物O-2A的制备
Figure BDA0004047587080001951
Figure BDA0004047587080001961
将二氧杂环己烷(8mL)和H2O(0.8mL)中的中间体i-14(370mg)、中间体i-7a(375mg，1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg，42μmol)和K2CO3(176mg，1.27mmol)的混合物脱气并用N2(3x)吹扫。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌16h。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物用H2O(80mL)稀释并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。通过快速硅胶色谱法来纯化残余物，得到中间体i-18，其为黄色固体。
在0℃下向中间体i-18(450mg，70％纯度)在DCM(9mL)中的溶液添加TFA(4.50mL)。将混合物在20℃下搅拌5h，然后减压浓缩。将残余物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体i-19(粗品)，其为黄色固体，将其直接用于下一步而无需纯化。
将H2O(45μL)中的1,1,2-三甲氧基乙烷(58.72μL，455.50μmol)和TFA(45μL，607μmol)的混合物在50℃下搅拌15min。将混合物从加热浴移开。添加TEA(85μL，607.34μmol)，然后添加中间体i-19(200mg，粗品)在DCM(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液。向混合物添加NaBH(OAc)3(257mg，1.21mmol)，并且在25℃下搅拌3h。减压浓缩混合物。将残余物通过制备型HPLC来纯化。冻干后，获得含2当量HCl的化合物O-2A(85mg，98％纯度)，其为黄色固体。
实施例25
化合物O-2B的制备
Figure BDA0004047587080001971
向化合物O-2A(330mg，460μmol)在EtOH(3mL)、THF(2mL)和H2O(1mL)中的溶液添加LiOHπH2O(193mg，4.60mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h。将混合物浓缩以去除EtOH和THF。将含水残余物用H2O(1mL)稀释，并用4M HCl水溶液调节pH至约6。将残余物通过制备型HPLC来纯化。获得含1当量甲酸盐的化合物O-2B(144mg，99％纯度)，其为灰白色固体。
实施例26
附加化合物
可应用与本文所述的那些类似的程序来制备的其他化合物包括以下各项：
Figure BDA0004047587080001981
Figure BDA0004047587080001991
Figure BDA0004047587080002001
Figure BDA0004047587080002002
(包括前述中任一者的药学上可接受的盐)。
实施例A
LCMS(液相色谱法/质谱法)
使用如相应方法中指定的LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和柱来执行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果需要，还包括附加检测器(参见以下方法的表格)。来自柱的液流被带到配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设定调谐参数(例如，扫描范围、停留时间)以便获得允许鉴定化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子，这在技术人员的知识范围内。用适当软件执行数据采集。化合物由其实验保留时间(Rt)和离子来描述。如果数据表中没有不同规定，则报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子化的分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即，[M+NH4]+、[M+Na]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式(Br、CI)的分子，报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是以通常与所用方法相关联的实验不确定度获得的。在下文中，“SQD”意指单四极杆检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅，“Q-Tof”意指四极杆飞行时间质谱仪，“CLND”意指氮化学发光检测器，“ELSD”意指蒸发光散射检测器。
表A：LCMS方法代码
Figure BDA0004047587080002011
Figure BDA0004047587080002021
流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示
表B：LCMS
Figure BDA0004047587080002031
Figure BDA0004047587080002041
保留时间(Rt)以分钟表示；LC/MS：在未指明的情况下，质量对应于[M+H]+
实施例B
PDL1/PD1结合测定
将待测试的化合物连续稀释在DMSO中，并且进一步稀释在测定缓冲液(25mMHepes pH 7.4，150mM NaCl，0.005％ Tween 20，BSA 0.01％)中。将稀释的化合物添加到孔中，DMSO的最终浓度为1％。将PDL1-6xHis蛋白质添加到孔中，与化合物充分混合。将板在室温处温育30min。将PD1-Fc-Avi-生物素蛋白质添加到孔中。PDL1和PD1蛋白质的最终浓度分别为0.3nM和2.5nM。在室温处30min的结合时间后，将抗6xHis受体小珠(最终浓度20ug/ml)添加到孔，并且继续温育1h。在减弱的光下添加链霉亲和素供体小珠(最终浓度20ug/mL)。在Envision酶标仪上读取之前将板用箔纸密封并且在黑暗中再温育1h或温育过夜。通过使用Graphpad Prism 8中的四参数方程拟合曲线来确定IC50s。
实施例C
PDL1二聚测定
将连续稀释的化合物添加到板孔中，DMASO的最终浓度为1％。将PDL1-6xHis和PDL1-strep蛋白质稀释在测定缓冲液(25mM Hepes pH 7.4，150mM NaCl，0.005％ Tween20，BSA 0.01％)中，添加到孔中，并且与化合物充分混合。将板在室温处温育2h。将抗6xHis受体小珠添加到孔中，并且进一步将板在室温处温育1h。将Strep-tactin供体小珠在减弱的光下添加到孔中。在黑暗中再温育1h之后，在Envision酶标仪上读取板。最终浓度为0.5nM PDL1-6xHis、0.5nM PDL1-strep、20ug/mL抗6xHis受体小珠、20ug/mL Strep-tactin供体小珠。通过使用Graphpad Prism 8中的四参数方程拟合曲线来确定EC50值。
实施例D
PD-1/PD-L1 NFAT报告子测定
使用共培养报告子测定来评估化合物的细胞活性，其中通过表达PD-L1的CHO细胞接合PD-1来组成性地抑制Jurkat T细胞的TCR介导的NF-AT活性。封闭PD-1/PD-L1相互作用将释放抑制信号并且引起TCR信号传递和NFAT介导的荧光素酶活性。
将表达表面结合抗CD3抗体和PD-L1的CHO细胞首先接种过夜并且用化合物处理。然后立即将在NF-AT启动子下过表达PD-1和荧光素酶构建体的Jurkat细胞接种在单层CHO细胞上。随后将共培养物在37℃下温育6小时。通过添加ONE-Glo试剂并用酶标仪测量发光来评估荧光素酶活性。由剂量反应曲线的拟合来确定EC50s值。
如实施例中举例说明的本文所述化合物显示出以下范围内的IC50值：A＝≤10nM；B＝>10nM至≤100nM；C＝>100nM至≤1000nM；D＝>1000nM IC50至≤10000nM；E＝>10000nM；n.d.＝未确定。
表C：
Figure BDA0004047587080002061
如实施例中举例说明的本文所述化合物显示出以下范围内的EC50或IC50值：A：IC50或EC50≤10nM；B：10nM<IC50或EC50≤100nM；C：100nM<IC50或EC50≤1000nM；D：1000nM<IC50或EC50≤10000nM；E：IC50或EC50>10000nM；n.d.＝未确定；n.r.＝EC50未达到从1nM开始到10000nM的测试浓度范围内。
表C-1：
Figure BDA0004047587080002071
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖符合本公开的真实范围和实质的所有修改和替代方案。

Claims (169)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure FDA0004047587070000011
其中：
R1a选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000012
环A1a、环A2a、环A3a和环A4a独立地选自由以下项组成的组：
被R3a1取代的单环C5-7环烷基；
被R3a2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1a、环A2a、环A3a和环A4a任选地被进一步取代；
其中当R1a为
Figure FDA0004047587070000021
并且环A1a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure FDA0004047587070000022
并且环A2a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure FDA0004047587070000023
并且环A3a为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3a3；
其中当R1a为
Figure FDA0004047587070000024
时，则环A4a不能为被R3a1取代的单环C5-7环烷基或被R3a2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1a为
Figure FDA0004047587070000025
并且环A4a为5至7元含氮单环杂环基时，则R3a3为任选的；
X1a、X2a和X3a独立地为N或CR4a1；
X4a为NR4a2、O或S；
X5a、X6a和X7a独立地为N或CR4a3；
R1b选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000031
环A1b、环A2b、环A3b和环A4b独立地选自由以下项组成的组：
被R3b1取代的单环C5-7环烷基；
被R3b2取代的二环C6-12环烷基；
5至7元含氮单环杂环基，其中5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；
6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处；以及
被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；
其中环A1b、环A2b、环A3b和环A4b任选地被进一步取代；
其中当R1b为
Figure FDA0004047587070000032
并且环A1b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure FDA0004047587070000033
并且环A2b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure FDA0004047587070000034
并且环A3b为5至7元含氮单环杂环基时，则存在R3b3；
其中当R1b为
Figure FDA0004047587070000041
时，则环A4b不能为被R3b1取代的单环C5-7环烷基或被R3b2取代的二环C6-12环烷基；并且
其中当R1b为
Figure FDA0004047587070000042
并且环A4b为5至7元含氮单环杂环基时，则R3b3为任选的；
X1b、X2b和X3b独立地为N或CR4b1；
X4b为NR4b2、O或S；
X5b、X6b和X7b独立地为N或CR4b3；
R3a1、R3a2、R3a9、R3b1、R3b2和R3b9独立地选自由以下项组成的组：–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基-N(Rm)Rn、–OC2-4烷基-N(Rm)Rn、
Figure FDA0004047587070000043
R3a3、R3b3、R3a6和R3b6独立地选自由以下项组成的组：–Rx1、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C3-7环烷基、所述–C(＝O)C1-4烷基和所述–Heta1任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–C1-4烷基、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–N(Rm)Rn、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn；
R3a4、R3a7、R3b4和R3b7独立地选自由以下项组成的组：–卤素、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、-OH、–OC1-4烷基、–N(Rm)Rn、–C1-4烷基(Rm)Rn、–C(＝O)OH、–C1-4烷基-C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基和–C1-4烷基-C(＝O)OC1-4烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基和所述-OC1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–C(＝O)N(Rm)Rn，
R3a5、R3a8、R3b5和R3b8独立地选自由以下项组成的组：–C(＝O)OH、–C1-4烷基和–C3-7环烷基；其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn，并且其中所述-C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基、–N(Rm)C(＝O)C1-4烷基、–C(＝O)N(Rm)Rn和–N(Rm)Rn；
R3a10和R3b10独立地选自由以下项组成的组：–C1-4烷基、–C3-7环烷基和–(C1-4烷基)N(Rm)Rn，其中所述-C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基，并且其中所述–C3-7环烷基和所述–(C1-4烷基)N(Rm)Rn任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–C1-4烷基、–C1-4烷氧基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–(C＝O)NHS(＝O)2(C1-4烷基)和–NHC(＝O)C1-4烷基；
每个Rm和每个Rn独立地选自由以下项组成的组：氢、–Rx2、–C1-4烷基、–C3-7环烷基、–C(＝O)C1-4烷基和–Heta1，其中所述–C1-4烷基、所述–C3-7环烷基和所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基；或者
Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的4至7元单环杂环或任选地取代的7至10元二环杂环；
Rx1和Rx2独立地选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000061
RW、RW1、RW2、RW3和RW4独立地选自由以下项组成的组：未取代的–C1-4烷基以及被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代的取代–C1-4烷基：–卤素、–OH、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH和–C(＝O)OC1-4烷基；
Heta1为任选地取代的5元、6元或7元单环杂芳基、任选地取代的4元、5元、6元或7元单环杂环基、任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元二环杂芳基或者任选地取代的稠合8元、9元、10元或11元杂环基，其中每个杂芳基和每个杂环基含有独立地选自由以下项组成的组的至少一个杂原子：O、S、S(＝O)、S(＝O)2和N；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为1或2；
m1、m2、m3和m4独立地为1或2；
R2d和R2f独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、–CH3、–CH2CH3、–CH2OH、–OCH3和–SCH3；
R2a、R2b、R2c、R2e、R2g、R2h独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；
R4a1、R4a3、R4b1和R4b3选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C1-4卤代烷氧基；并且
R4a2和R4b2选自由以下项组成的组：氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a为
Figure FDA0004047587070000071
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A1a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中环A1a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中环A1a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中环A1a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中环A1a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中X1a为N。
9.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中X1a为CR4a1。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中X2a为N。
11.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中X2a为CR4a1。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物，其中X3a为N。
13.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物，其中X3a为CR4a1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a为
Figure FDA0004047587070000081
15.根据权利要求14所述的化合物，其中环A2a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中环A2a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中环A2a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中环A2a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中环A2a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中X4a为NR4a2。
21.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中X4a为O。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a为
Figure FDA0004047587070000082
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环A3a为被R3a1取代的单环C5-7环烷基。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中环A3a为被R3a2取代的二环C6-12环烷基。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中环A3a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中环A3a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中环A3a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的化合物，其中X5a为N。
29.根据权利要求22至27中任一项所述的化合物，其中X5a为CR4a3。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a为
Figure FDA0004047587070000091
31.根据权利要求30所述的化合物，其中环A4a为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中环A4a为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中环A4a为被R3a9或R3a10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中X6a为N。
35.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中X6a为CR4a3。
36.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中X7a为N。
37.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中X7a为CR4a3。
38.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中R3a1为-N(Rm)Rn。
39.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中R3a1为
Figure FDA0004047587070000101
40.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中R3a1为
Figure FDA0004047587070000102
41.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中R3a1为
Figure FDA0004047587070000103
Figure FDA0004047587070000104
42.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中R3a1为
Figure FDA0004047587070000105
Figure FDA0004047587070000106
43.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中R3a2为-N(Rm)Rn。
44.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中R3a2为
Figure FDA0004047587070000107
45.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中R3a2为
Figure FDA0004047587070000108
46.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中R3a2为
Figure FDA0004047587070000111
47.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中R3a2为
Figure FDA0004047587070000112
Figure FDA0004047587070000113
48.根据权利要求5、17、25或31所述的化合物，其中R3a3为氢。
49.根据权利要求5、17、25或31所述的化合物，其中R3a3为–Rx1。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000114
Figure FDA0004047587070000115
51.根据权利要求49所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000116
Figure FDA0004047587070000117
52.根据权利要求49所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000118
Figure FDA0004047587070000119
53.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中R3a6为-N(Rm)Rn。
54.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中R3a6为
Figure FDA0004047587070000121
55.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中R3a6为
Figure FDA0004047587070000122
56.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中R3a6为
Figure FDA0004047587070000123
57.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中R3a6为
Figure FDA0004047587070000124
58.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中R3a9为-N(Rm)Rn。
59.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中R3a9为
Figure FDA0004047587070000125
60.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中R3a9为
Figure FDA0004047587070000126
61.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中R3a9为
Figure FDA0004047587070000127
62.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中R3a9为
Figure FDA0004047587070000131
63.根据权利要求3、15或23所述的化合物，其中被R3a1取代的所述单环C5-7环烷基选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000132
Figure FDA0004047587070000133
其中星号指示稠合键的位置。
64.根据权利要求4、16或24所述的化合物，其中被R3a2取代的所述二环C6-12环烷基为
Figure FDA0004047587070000134
其中星号指示稠合键的位置。
65.根据权利要求5、17、25或31所述的化合物，其中所述5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3a3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3a4或R3a5取代，并且其中当存在R3a5时，R3a5连接在与选自由以下项组成的组的所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处：
Figure FDA0004047587070000135
Figure FDA0004047587070000136
其中星号指示稠合键的位置，并且R3a4和R3a5各自任选地存在。
66.根据权利要求6、18、26或32所述的化合物，其中所述6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3a6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3a7或R3a8取代，并且其中存在R3a8，R3a8连接在与选自由以下项组成的组的所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处：
Figure FDA0004047587070000141
Figure FDA0004047587070000151
Figure FDA0004047587070000152
其中星号指示稠合键的位置，并且R3a7和R3a8各自任选地存在。
67.根据权利要求7、19、27或33所述的化合物，其中被R3a9或R3a10取代的所述5至7元含氧单环杂环基；其中R3a10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮，选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000153
Figure FDA0004047587070000161
其中星号指示稠合键的位置，并且存在R3a9或R3a10。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure FDA0004047587070000162
69.根据权利要求68所述的化合物，其中环A1a为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
70.根据权利要求68所述的化合物，其中环A1b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
71.根据权利要求68所述的化合物，其中环A1b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
72.根据权利要求68所述的化合物，其中环A1b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
73.根据权利要求68所述的化合物，其中环A1b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
74.根据权利要求68至73中任一项所述的化合物，其中X1b为N。
75.根据权利要求68至73中任一项所述的化合物，其中X1b为CR4b1。
76.根据权利要求68至75中任一项所述的化合物，其中X2b为N。
77.根据权利要求68至75中任一项所述的化合物，其中X2b为CR4b1。
78.根据权利要求68至77中任一项所述的化合物，其中X3b为N。
79.根据权利要求68至77中任一项所述的化合物，其中X3b为CR4b1。
80.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure FDA0004047587070000171
81.根据权利要求80所述的化合物，其中环A2b为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
82.根据权利要求80所述的化合物，其中环A2b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
83.根据权利要求80所述的化合物，其中环A2b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
84.根据权利要求80所述的化合物，其中环A2b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，Rba8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
85.根据权利要求80所述的化合物，其中环A2b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
86.根据权利要求80至85中任一项所述的化合物，其中X4b为NR4b2。
87.根据权利要求80至85中任一项所述的化合物，其中X4b为O。
88.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure FDA0004047587070000172
89.根据权利要求88所述的化合物，其中环A3b为被R3b1取代的单环C5-7环烷基。
90.根据权利要求88所述的化合物，其中环A3b为被R3b2取代的二环C6-12环烷基。
91.根据权利要求88所述的化合物，其中环A3b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
92.根据权利要求88所述的化合物，其中环A3b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
93.根据权利要求88所述的化合物，其中环A3b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
94.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5b为N。
95.根据权利要求88至93中任一项所述的化合物，其中X5b为CR4b3。
96.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中R1b为
Figure FDA0004047587070000181
97.根据权利要求96所述的化合物，其中环A4b为5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处。
98.根据权利要求96所述的化合物，其中环A4b为6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处。
99.根据权利要求96所述的化合物，其中环A4b为被R3b9或R3b10取代的5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮。
100.根据权利要求96至99中任一项所述的化合物，其中X6b为N。
101.根据权利要求96至99中任一项所述的化合物，其中X6b为CR4b3。
102.根据权利要求96至101中任一项所述的化合物，其中X7b为N。
103.根据权利要求96至101中任一项所述的化合物，其中X7b为CR4b3。
104.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中R3b1为-N(Rm)Rn。
105.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中R3b1为
Figure FDA0004047587070000191
106.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中R3b1为
Figure FDA0004047587070000192
107.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中R3b1为
Figure FDA0004047587070000193
108.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中R3b1为
Figure FDA0004047587070000194
109.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中R3b2为-N(Rm)Rn。
110.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中R3b2为
Figure FDA0004047587070000195
111.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中R3b2为
Figure FDA0004047587070000201
112.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中R3b2为
Figure FDA0004047587070000202
113.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中R3b2为
Figure FDA0004047587070000203
114.根据权利要求71、83、91或97所述的化合物，其中R3b3为氢。
115.根据权利要求71、83、91或97所述的化合物，其中R3b3为–Rx1。
116.根据权利要求115所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000204
Figure FDA0004047587070000205
117.根据权利要求115所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000206
Figure FDA0004047587070000207
118.根据权利要求115所述的化合物，其中–Rx1为
Figure FDA0004047587070000211
Figure FDA0004047587070000212
119.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中R3b6为-N(Rm)Rn。
120.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中R3b6为
Figure FDA0004047587070000213
121.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中R3b6为
Figure FDA0004047587070000214
122.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中R3b6为
Figure FDA0004047587070000215
123.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中R3b6为
Figure FDA0004047587070000216
124.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中R3b9为-N(Rm)Rn。
125.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中R3b9为
Figure FDA0004047587070000217
126.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中R3b9为
Figure FDA0004047587070000221
127.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中R3b9为
Figure FDA0004047587070000222
128.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中R3b9为
Figure FDA0004047587070000223
129.根据权利要求69、81或89所述的化合物，其中被R3b1取代的所述单环C5-7环烷基选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000224
Figure FDA0004047587070000225
其中星号指示稠合键的位置。
130.根据权利要求70、82或90所述的化合物，其中被R3b2取代的所述二环C6-12环烷基为
Figure FDA0004047587070000226
其中星号指示稠合键的位置。
131.根据权利要求71、83、91或97所述的化合物，其中所述5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R3b3取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R3b4或R3b5取代，并且其中当存在R3b5时，R3b5连接在与选自由以下项组成的组的所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处：
Figure FDA0004047587070000227
Figure FDA0004047587070000231
其中星号指示稠合键的位置，并且R3b4和R3b5各自任选地存在。
132.根据权利要求72、84、92或98所述的化合物，其中所述6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R3b6取代；其中所述6至12元含氮二环杂环基的碳任选地被R3b7或R3b8取代，并且其中存在R3b8，R3b8连接在与选自由以下项组成的组的所述6至12元含氮二环杂环基的氮相邻的所述碳原子处：
Figure FDA0004047587070000232
Figure FDA0004047587070000241
Figure FDA0004047587070000242
其中星号指示稠合键的位置，并且R3b7和R3b8各自任选地存在。
133.根据权利要求73、85、93或99所述的化合物，其中被R3b9或R3b10取代的所述5至7元含氧单环杂环基；其中R3b10连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮，选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000251
Figure FDA0004047587070000252
其中星号指示稠合键的位置，并且存在R3b9或R3b10。
134.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为氢。
135.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为–Rx2。
136.根据权利要求135所述的化合物，其中–Rx2为
Figure FDA0004047587070000253
Figure FDA0004047587070000254
137.根据权利要求135所述的化合物，其中–Rx2为
Figure FDA0004047587070000255
Figure FDA0004047587070000256
138.根据权利要求135所述的化合物，其中–Rx2为
Figure FDA0004047587070000261
Figure FDA0004047587070000262
139.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
140.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
141.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
142.根据权利要求38、41至43、45、47、53、56至58、61、62、104、107至109、112、113、119、122至124、127或128中任一项所述的化合物，其中Rm为–Heta1。
143.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rn为–C1-4烷基，其中所述–C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
144.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rn为–C3-7环烷基，其中所述–C3-7环烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
145.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rn为–C(＝O)C1-4烷基，其中所述–C(＝O)C1-4烷基任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个或三个取代基取代：
–卤素、–OH、–NH2–C1-4烷基、–OC1-4烷基、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-4烷基、–C(＝O)NHS(＝O)2C1-4烷基和–NHC(＝O)C1-4烷基。
146.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rn为–Heta1。
147.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的4至7元单环杂环。
148.根据权利要求38、43、53、58、104、109、119或124中任一项所述的化合物，其中Rm和Rn连同Rm和Rn所连接的原子合在一起形成任选地取代的7至10元二环杂环。
149.根据权利要求1至148中任一项所述的化合物，其中R2a为氢。
150.根据权利要求1至149中任一项所述的化合物，其中R2b为氢。
151.根据权利要求1至150中任一项所述的化合物，其中R2c为氢。
152.根据权利要求1至151中任一项所述的化合物，其中R2d为卤素。
153.根据权利要求1至152中任一项所述的化合物，其中R2e为氢。
154.根据权利要求1至153中任一项所述的化合物，其中R2f为卤素。
155.根据权利要求1至154中任一项所述的化合物，其中R2g为氢。
156.根据权利要求1至155中任一项所述的化合物，其中R2h为氢。
157.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000281
Figure FDA0004047587070000291
Figure FDA0004047587070000301
Figure FDA0004047587070000311
Figure FDA0004047587070000321
Figure FDA0004047587070000331
Figure FDA0004047587070000341
Figure FDA0004047587070000351
Figure FDA0004047587070000361
Figure FDA0004047587070000371
Figure FDA0004047587070000381
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或前述中任一者的药学上可接受的盐。
158.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
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或前述中任一者的药学上可接受的盐。
159.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004047587070000783
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或前述中任一者的药学上可接受的盐。
160.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
161.一种用于治疗受试者中的乙型肝炎的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
162.一种用于治疗受试者中的肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
163.根据权利要求161至162中任一项所述的方法，所述方法还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
164.根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗乙型肝炎中使用。
165.根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其在治疗肝细胞癌(HCC)中使用。
166.根据权利要求164至165中任一项所述的化合物，其还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
167.根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。
168.根据权利要求1至159中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝细胞癌(HCC)的药物中的用途。
169.根据权利要求167至168中任一项所述的用途，其还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
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