KR20230030056A - Pd-l1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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피에르 장-마리 버나드 라보이슨
안티트사 디미트로바 스토이쉬바
프랑수아 곤잘베즈
제롬 데발
쳉 리우
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Abstract

본 발명은 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 또한, 간 질환, 암, 간세포 암종, 바이러스 질환 또는 B형 간염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PD-L1 관련 질환의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 약제학적 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 사용 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

PD-L1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2020년 5월 22일자로 출원된 미국 가출원 제63/028,882호, 및 2021년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/159,075호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 임의의 그리고 모든 출원은 37 CFR 1.57과 규칙 4.18 및 20.6 하에 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 화학, 생화학, 분자 생물학 및 의약 분야에 관한 것이다. 본 발명은 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 조성물, 및 간 질환, 암, 간세포 암종, 바이러스 질환 또는 B형 간염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 PD-L1 관련 질환의 치료를 위한 화합물의 용도 또는 사용 방법이 또한 본 명세서에 개시된다.
활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 표면 상에서 발현되는 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PD-1) 면역 관문은 자가면역을 예방하기 위해 억제성 메커니즘을 제어한다. 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포뿐만 아니라 암 세포를 포함하는 다수의 세포 유형에서 발현되는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)에 의한 PD-1의 관여는 T 세포 고갈을 유도하여 효과기 사이토카인 생성(예를 들어, IL-2, TNF-α, IFN-γ)의 감소 및 상실 및 다른 억제성 수용체 및 면역 관문(예를 들어, CTLA-4, LAG-3, 및 BTLA)의 상향조절, 또는 T 세포 아폽토시스를 초래한다. PD-L1의 높은 발현은 종양 면역 감시를 피하기 위해 많은 유형의 암에서 나타나며 더 불량한 예후와 관련이 있었다. PD-1 매개 면역억제는 또한 B형 간염과 같은 일부 바이러스 감염과 관련이 있다. 질병 치료를 위한 PD-1/PD-L1 요법 및 이의 개선에 대한 지속적인 요구가 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV 감염의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 HBV 및/또는 HDV에 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 및 다른 실시형태가 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
도 1a는 중간체 1-4b의 포르메이트 염의 절대 배치를 나타낸다.
도 1b는 중간체 1-4b의 포르메이트 염의 ORTEP 결정 구조를 나타낸다.
간세포 암종(HCC)은 가장 흔한 형태의 간암이다. HCC는 알코올 섭취, 간경변, 및 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 및 D형 간염 바이러스와 같이 간염을 유발하는 바이러스 감염과 같은 다양한 조건에 의해 유발될 수 있다. 이러한 조건과 연관된 염증, 섬유증 및 간경변은 영향을 받은 간 세포에서 악성 종양을 유발할 수 있다. HCC는 종양의 완전한 외과적 절제가 가능한지에 따라 5년 생존율이 약 30%로, 예후가 비교적 좋지 않다.
질환 초기의 경우, 외과적 절제가 사용된다. 그러나, 대부분의 HCC는 진단의 어려움 때문에 후기 단계에 확인된다. 말기 진단 시, 종양은 절제가 불가능하며, 대부분의 환자는 전신 요법을 받는다. 현재 최전선의 표준 치료는 다중-키나제 억제제(예를 들어, 소라페닙 및/또는 렌바티닙 포함)이다. 대부분의 환자는 이러한 치료에 대해 불응성이거나 재발하며, 항-혈관형성제(예를 들어, 레고라피닙, 카보잔티닙, 및/또는 라미시루맙 포함) 또는 면역 관문 억제제(예를 들어, 니볼루맙 및/또는 펨브롤리주맙 포함)를 갖는 2차 요법을 받는다. 그러나, 대부분의 환자는 제1 및 제2 요법에 반응하지 않으며, 임상적 이점이 불량하고, 전체 생존 기간이 1년을 넘지 않는다. 또한, 바이오마커 기반 요법이 결여되어 있다. 따라서, HCC 및 관련 간 장애의 치료를 위한 더 허용가능(tolerable)하고 효과적인 요법을 개발할 필요가 있다.
HBV는 약 3.2 킬로베이스(kb) 쌍의 부분 이중 가닥 원형 DNA이며, 8개의 유전자형, A 내지 H로 분류된다. HBV 복제 경로는 아주 상세하게 연구되었다. 복제의 한 부분은 공유적으로 닫힌 원형 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA) 형태의 형성을 포함한다. cccDNA의 존재는 숙주 생물의 일생 동안 바이러스 재출현의 위험을 일으킨다. HBV 보균자는 수년 동안 질환을 감염시킬 수 있다. 약 3억명의 사람들이 B형 간염 바이러스 감염을 가지고 살아가고 있으며, 매년 전세계적으로 750,000명 이상이 B형 간염으로 사망하는 것으로 추정된다. 또한, 면역 반응이 억제된 개체 또는 화학요법을 받고 있는 개체는 특히 HBV 감염의 재활성화 위험이 있다. HBV는 급성 및/또는 만성일 수 있다. 급성 HBV 감염은 무증상일 수 있거나, 증상이 있는 급성 간염을 나타낼 수 있다.
HBV는 혈액, 정액 및/또는 다른 체액에 의해 전염될 수 있다. 이는 혈액과 혈액의 직접 접촉(direct blood-to-blood contact), 무방비적 성관계(unprotected sex), 주사바늘의 공유, 및 분만 과정에서 감염된 산모에서 아기에게로 일어날 수 있다. HBV 표면 항원(HBsAg)은 이러한 감염의 유무를 검사하는 데 가장 빈번하게 사용된다. 현재 이용가능한 약물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하지 못한다. 오히려, 약물은 바이러스의 복제를 억제한다.
D형 간염 바이러스(HDV)는 또한 헤파드나바이러스과에 속하는 DNA 바이러스이다. HDV는 HBV가 존재할 때에만 전파될 수 있다. HDV의 감염 경로는 HBV의 감염 경로와 유사하다. HDV 감염은 HBV와 동시 감염(동시 감염(coinfection))을 통해서나, 만성 B형 간염 또는 B형 간염 보균자 상태(중복 감염)에 더하여 일어날 수 있다. HDV의 중복 감염 및 동시 감염은 모두 HBV의 단독 감염에 비해 더욱 심각한 합병증을 일으킨다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간부전을 경험할 가능성이 더 높고 간경변으로 빠르게 진행되며, 만성 감염에서 간암 발생 위험이 증가된다. B형 간염과 함께, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 20%로 가장 높다. 현재 D형 간염의 치료법이나 백신은 없다.
프로그래밍된 세포 사멸 1, 또는 프로그래밍된 사멸 1(PD-1)은 T 세포 및 다른 면역 세포에서 표면 마커로서 발견되는 268개 아미노산 길이 유형 I 막관통 단백질이다. 면역 관문으로서, PD-1은 자가면역 장애를 예방하기 위해 면역 반응을 부정적으로 조절하는 역할을 한다. PD-1 단백질(NCBI 수탁 번호 NP_005009.2)은 분화 클러스터 279 (CD279) 유전자(NCBI 수탁 번호 NG_012110.1) 또는 mRNA 전사체(NCBI 수탁 번호 NM_005018.3)로부터 발현된다. 일부 바람직한 실시형태에서, PD-1은 인간 PD-1 단백질이고, CD279는 염색체 2의 인간 CD279 전사체 또는 유전자이다. 당업자는 핵산(DNA 또는 RNA) 또는 상응하는 번역된 단백질, 또는 이들의 서열을 고려할 때 용어 PD-1 및 CD279를 종종 명목상 상호교환 가능한 것으로 간주할 것임을 이해하여야 한다.
B7 동족체 1 (B7-H1)로도 알려진, 프로그래밍된 세포 사멸-리간드 1, 또는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1)은 다수의 상이한 세포 유형에서 표면 마커로서 발견되는 272개 아미노산 길이의 유형 I 막관통 단백질이다. PD-L1은 PD-1의 주요 리간드이고, T 세포 세포독성 및 사이토카인 생성을 억제한다. HCC 세포와 같은 암 세포는 PD-L1 발현을 상향조절함으로써 이러한 면역 관문을 이용하여, 근위 T 세포에 의한 항-종양 면역 기능 장애를 초래한다. 바이러스는 또한 PD-1/PD-L1 경로를 조정하여 면역 숙주 반응을 억제하는 것으로 관찰되었다. B형 간염 바이러스는 감염된 간세포에서의 PD-L1, 및 연관된 T 세포에서의 PD-1을 상향조절하는 것으로 나타났다. PD-L1 단백질(NCBI 수탁 번호 NP_054862.1)은 분화 클러스터 274(CD274) 전사체(NCBI 수탁 번호 NM_014143.4)로부터 발현된다. 일부 바람직한 실시형태에서, PD-L1은 인간 PD-L1 단백질이고, CD274는 염색체 9의 인간 CD274 전사체 또는 유전자이다. 당업자는 핵산(DNA 또는 RNA) 또는 상응하는 번역된 단백질, 또는 이들의 서열을 고려할 때 용어 PD-L1 및 CD274를 종종 명목상 상호교환 가능한 것으로 간주할 것임을 이해하여야 한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 참고로 포함된 간행물과 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 범위에서는, 본 명세서는 임의의 그러한 모순적 자료를 대체하고/하거나 우선하도록 의도된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 지시된 치환기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 니트로, 아지도, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환 아미노기 및 이치환 아미노기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기에서의 탄소 원자수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기의 고리에서의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클릴 고리는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소기를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에서 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 20개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 표기될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알케닐"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알케닐은 C2-4 알케닐, C2-6 알케닐 또는 C2-8 알케닐일 수 있다. 알케닐기의 예에는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐이 포함된다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알키닐"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐의 길이는 다양할 수 있다. 예를 들어, 알키닐은 C2-4 알키닐, C2-6 알키닐 또는 C2-8 알키닐일 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3 내지 10개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 결코 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기에서의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 탄소 원자가 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 그러나, 헤테로사이클은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않는 방식으로 위치된 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에 5개 또는 6개의 원자를 포함할 수 있다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합 형태로 결합될 수 있다. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조 융합된 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기이며, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키는 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에 열거된 치환기(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 비치환된 C1-4 알킬이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬기에는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 O-알킬기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 " -NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 "C=O" 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 이들의 일반적인 용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염(예를 들어, 암모늄 또는 트라이에틸암모늄 염), 알칼리 금속염, 예컨대 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;"예"라는 용어는 이의 총망라하거나 제한적인 목록이 아니라, 논의되고 있는 항목의 예시적인 실례를 제공하는 데 사용된다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물 또는 조성물과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징부 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가의 특징부 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환이 명확성을 위해 본 명세서에 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R 배열 또는 S 배열, 또는 이들의 혼합물가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 출원의 실시형태의 예는 하기를 포함한다:
실시형태 1
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1a는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
여기서 고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서 R1a가
Figure pct00006
이고 고리 A1a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00007
이고 고리 A2a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00008
이고 고리 A3a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00009
인 경우, 고리 A4a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
여기서 R1a가
Figure pct00010
이고 고리 A4a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3는 선택적이고;
X1a, X2a 및 X3a는 독립적으로 N 또는 CR4a1이고;
X4a는 NR4a2, O 또는 S이고;
X5a, X6a 및 X7a는 독립적으로 N 또는 CR4a3이고;
R1b는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
여기서 고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서 R1b가
Figure pct00015
이고 고리 A1b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00016
이고 고리 A2b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00017
이고 고리 A3b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00018
인 경우, 고리 A4b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
여기서 R1b가
Figure pct00019
이고 고리 A4b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3는 선택적이며;
X1b, X2b 및 X3b는 독립적으로 N 또는 CR4b1이고;
X4b는 NR4b2, O 또는 S이고;
X5b, X6b 및 X7b는 독립적으로 N 또는 CR4b3이고;
R3a1, R3a2, R3a9, R3b1, R3b2 및 R3b9은 -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬-N(Rm)Rn, -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn,
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3a3, R3b3, R3a6 및 R3b6는 -Rx1, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 --Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 -Heta1은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3a4, R3a7, R3b4 및 R3b7은 -할로겐, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -OH, -OC1-4 알킬, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬(Rm)Rn, -C(=O)OH, -C1-4 알킬-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
R3a5, R3a8, R3b5 및 R3b8은 -C(=O)OH, -C1-4 알킬 및 -C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3a10 및 R3b10은 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rm 및 각각의 Rn은 수소, -Rx2, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 --Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rx1 및 Rx2는
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RW, RW1, RW2, RW3 및 RW4는 비치환된 -C1-4 알킬, 및 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Heta1은 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로사이클릴이며, 여기서 각각의 헤테로아릴은 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7 및 n8은 독립적으로 1 또는 2이고;
m1, m2, ㎥ 및 m4는 독립적으로 1 또는 2이고;
R2d 및 R2f는 수소, 할로겐, 시아노, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -OCH3 및 -SCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R2e, R2g, R2h는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4a1, R4a3, R4b1 및 R4b3는 수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시 및 비치환된 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a2 및 R4b2는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시형태 2
실시형태 1에 있어서, R1a는
Figure pct00031
인, 화합물.
실시형태 3
실시형태 2에 있어서, 고리 A1a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 4
실시형태 2에 있어서, 고리 A1a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 5
실시형태 2에 있어서, 고리 A1a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 6
실시형태 2에 있어서, 고리 A1a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 7
실시형태 2에 있어서, 고리 A1a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 8
실시형태 2 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, X1a는 N인, 화합물.
실시형태 9
실시형태 2 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, X1a는 CR4a1인, 화합물.
실시형태 10
실시형태 2 내지 실시형태 9 중 어느 하나에 있어서, X2a는 N인, 화합물.
실시형태 11
실시형태 2 내지 실시형태 9 중 어느 하나에 있어서, X2a는 CR4a1인, 화합물.
실시형태 12
실시형태 2 내지 실시형태 11 중 어느 하나에 있어서, X3a는 N인, 화합물.
실시형태 13
실시형태 2 내지 실시형태 11 중 어느 하나에 있어서, X3a는 CR4a1인, 화합물.
실시형태 14
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 수소인, 화합물.
실시형태 15
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 할로겐인, 화합물.
실시형태 16
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 시아노인, 화합물.
실시형태 17
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 18
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 19
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 비치환된 C1-4 알콕시, 예컨대 메톡시인, 화합물.
실시형태 20
실시형태 9, 실시형태 11 또는 실시형태 13에 있어서, R4a1은 비치환된 C1-4 할로알콕시인, 화합물.
Figure pct00032
의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
, 및
Figure pct00055
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 21
실시형태 1에 있어서, R1a는
Figure pct00056
인, 화합물.
실시형태 22
실시형태 21에 있어서, 고리 A2a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 23
실시형태 21에 있어서, 고리 A2a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 24
실시형태 21에 있어서, 고리 A2a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 25
실시형태 21에 있어서, 고리 A2a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 26
실시형태 21에 있어서, 고리 A2a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 27
실시형태 21 내지 실시형태 26 중 어느 하나에 있어서, X4a는 NR4a2인, 화합물.
실시형태 28
실시형태 27에 있어서, R4a2는 수소인, 화합물.
실시형태 29
실시형태 27에 있어서, R4a2는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 30
실시형태 27에 있어서, R4a2는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 31
실시형태 21 내지 실시형태 26 중 어느 하나에 있어서, X4a는 O인, 화합물.
실시형태 32
실시형태 21 내지 실시형태 26 중 어느 하나에 있어서, X4a는 S인, 화합물.
Figure pct00057
의 비제한적인 예는 하기를 포함하며:
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
및
Figure pct00071
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 33
실시형태 1에 있어서, R1a는
Figure pct00072
인, 화합물.
실시형태 34
실시형태 33에 있어서, 고리 A3a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 35
실시형태 33에 있어서, 고리 A3a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 36
실시형태 33에 있어서, 고리 A3a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 37
실시형태 33에 있어서, 고리 A3a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 38
실시형태 33에 있어서, 고리 A3a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 39
실시형태 33 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, X5a는 N인, 화합물.
실시형태 40
실시형태 33 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, X5a는 CR4a3인, 화합물.
실시형태 41
실시형태 40에 있어서, R4a3는 할로겐인, 화합물.
실시형태 42
실시형태 40에 있어서, R4a3는 시아노인, 화합물.
실시형태 43
실시형태 40에 있어서, R4a3는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 44
실시형태 40에 있어서, R4a3는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 45
실시형태 40에 있어서, R4a3는 비치환된 C1-4 알콕시, 예컨대 메톡시인, 화합물.
실시형태 46
실시형태 40에 있어서, R4a3는 비치환된 C1-4 할로알콕시인, 화합물.
Figure pct00073
기들의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
및
Figure pct00087
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 47
실시형태 1에 있어서, R1a는
Figure pct00088
인, 화합물.
실시형태 48
실시형태 47에 있어서, 고리 A4a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 49
실시형태 47에 있어서, 고리 A4a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 50
실시형태 47에 있어서, 고리 A4a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 51
실시형태 47 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, X6a는 N인, 화합물.
실시형태 52
실시형태 47 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, X6a는 CR4a3인, 화합물.
실시형태 53
실시형태 47 내지 실시형태 52 중 어느 하나에 있어서, X7a는 N인, 화합물.
실시형태 54
실시형태 47 내지 실시형태 52 중 어느 하나에 있어서, X7a는 CR4a3인, 화합물.
Figure pct00089
의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
및
Figure pct00097
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 55
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은 -OH인, 화합물.
실시형태 56
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 57
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 58
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 59
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00098
인, 화합물.
실시형태 60
실시형태 59에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 61
실시형태 59에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 62
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00099
인, 화합물.
실시형태 63
실시형태 62에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 64
실시형태 62에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 65
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00100
인, 화합물.
실시형태 66
실시형태 65에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 67
실시형태 65에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 68
실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 69
실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 70
실시형태 65 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 71
실시형태 65 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 72
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00101
인, 화합물.
실시형태 73
실시형태 72에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 74
실시형태 72에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 75
실시형태 72 내지 실시형태 74 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 76
실시형태 72 내지 실시형태 74 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 77
실시형태 72 내지 실시형태 76 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 78
실시형태 72 내지 실시형태 76 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 79
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00102
인, 화합물.
실시형태 80
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00103
인, 화합물.
실시형태 81
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00104
인, 화합물.
실시형태 82
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1은
Figure pct00105
인, 화합물.
실시형태 83
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는 -OH인, 화합물.
실시형태 84
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 85
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 86
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 87
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00106
인, 화합물.
실시형태 88
실시형태 87에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 89
실시형태 87에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 90
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00107
인, 화합물.
실시형태 91
실시형태 90에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 92
실시형태 90에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 93
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00108
인, 화합물.
실시형태 94
실시형태 93에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 95
실시형태 93에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 96
실시형태 93 내지 실시형태 95 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 97
실시형태 93 내지 실시형태 95 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 98
실시형태 93 내지 실시형태 97 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 99
실시형태 93 내지 실시형태 97 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 100
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00109
인, 화합물.
실시형태 101
실시형태 100에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 102
실시형태 100에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 103
실시형태 100 내지 실시형태 102 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 104
실시형태 100 내지 실시형태 102 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 105
실시형태 100 내지 실시형태 104 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 106
실시형태 100 내지 실시형태 104 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 107
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00110
인, 화합물.
실시형태 108
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00111
인, 화합물.
실시형태 109
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00112
인, 화합물.
실시형태 110
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2는
Figure pct00113
인, 화합물.
실시형태 111
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a3는 -Rx1인, 화합물.
실시형태 112
실시형태 109에 있어서, -Rx1은
Figure pct00114
인, 화합물.
실시형태 113
실시형태 112에 있어서, n5는 1인, 화합물.
실시형태 114
실시형태 112에 있어서, n5는 2인, 화합물.
실시형태 115
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00115
인, 화합물.
실시형태 116
실시형태 115에 있어서, n6는 1인, 화합물.
실시형태 117
실시형태 115에 있어서, n6는 2인, 화합물.
실시형태 118
실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 1인, 화합물.
실시형태 119
실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 2인, 화합물.
실시형태 120
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00116
인, 화합물.
실시형태 121
실시형태 120에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 122
실시형태 120에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 123
실시형태 120 내지 실시형태 122 중 어느 하나에 있어서, m4는 1인, 화합물.
실시형태 124
실시형태 120 내지 실시형태 122 중 어느 하나에 있어서, m4는 2인, 화합물.
실시형태 125
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00117
인, 화합물.
실시형태 126
실시형태 125에 있어서, n8은 1인, 화합물.
실시형태 127
실시형태 125에 있어서, n8은 2인, 화합물.
실시형태 128
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00118
인, 화합물.
실시형태 129
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00119
인, 화합물.
실시형태 130
실시형태 112에 있어서, -Rx1은
Figure pct00120
인, 화합물.
실시형태 131
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a3는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 132
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a3는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 133
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a3는 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 134
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a3는 -Heta1이고, 여기서 -Heta1은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 135
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a6는 -Rx1인, 화합물.
실시형태 136
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00121
인, 화합물.
실시형태 137
실시형태 136에 있어서, n5는 1인, 화합물.
실시형태 138
실시형태 136에 있어서, n5는 2인, 화합물.
실시형태 139
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00122
인, 화합물.
실시형태 140
실시형태 139에 있어서, n6는 1인, 화합물.
실시형태 141
실시형태 139에 있어서, n6는 2인, 화합물.
실시형태 142
실시형태 139 내지 실시형태 141 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 1인, 화합물.
실시형태 143
실시형태 139 내지 실시형태 141 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 2인, 화합물.
실시형태 144
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00123
인, 화합물.
실시형태 145
실시형태 144에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 146
실시형태 144에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 147
실시형태 144 내지 실시형태 146 중 어느 하나에 있어서, m4는 1인, 화합물.
실시형태 148
실시형태 144 내지 실시형태 146 중 어느 하나에 있어서, m4는 2인, 화합물.
실시형태 149
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00124
인, 화합물.
실시형태 150
실시형태 149에 있어서, n8은 1인, 화합물.
실시형태 151
실시형태 149에 있어서, n8은 2인, 화합물.
실시형태 152
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00125
인, 화합물.
실시형태 153
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00126
인, 화합물.
실시형태 154
실시형태 135에 있어서, -Rx1은
Figure pct00127
인, 화합물.
실시형태 155
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a6는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 156
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a6는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 157
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a6는 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 158
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a6는 -Heta1이고, 여기서 -Heta1은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 159
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은 -OH인, 화합물.
실시형태 160
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 161
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 162
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 163
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00128
인, 화합물.
실시형태 164
실시형태 163에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 165
실시형태 163에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 166
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00129
인, 화합물.
실시형태 167
실시형태 166에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 168
실시형태 166에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 169
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00130
인, 화합물.
실시형태 170
실시형태 169에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 171
실시형태 169에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 172
실시형태 169 내지 실시형태 171 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 173
실시형태 169 내지 실시형태 171 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 174
실시형태 169 내지 실시형태 173 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 175
실시형태 169 내지 실시형태 173 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 176
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00131
인, 화합물.
실시형태 177
실시형태 176에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 178
실시형태 176에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 179
실시형태 176 내지 실시형태 178 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 180
실시형태 176 내지 실시형태 178 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 181
실시형태 176 내지 실시형태 180 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 182
실시형태 176 내지 실시형태 180 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 183
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00132
인, 화합물.
실시형태 184
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00133
인, 화합물.
실시형태 185
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00134
인, 화합물.
실시형태 186
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9은
Figure pct00135
인, 화합물.
실시형태 187
실시형태 3, 실시형태 22 또는 실시형태 34에 있어서, R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬은
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
실시형태 188
실시형태 4, 실시형태 23 또는 실시형태 35에 있어서, R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬은
Figure pct00139
이고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
실시형태 189
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
및
Figure pct00147
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a4 및 R3a5는 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
실시형태 190
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a7 및 R3a8은 각각 선택적으로 존재하고, 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있는, 화합물.
실시형태 191
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
및
Figure pct00194
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a9 또는 R3a10이 존재하는, 화합물.
실시형태 192
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -할로겐인, 화합물.
실시형태 193
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 194
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 195
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -OH인, 화합물.
실시형태 196
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -OC1-4 알킬이고, 여기서 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 197
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 198
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C1-4 알킬(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 199
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 200
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C1-4 알킬-C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 201
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 202
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a4는 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 203
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a5는 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 204
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a5는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 205
실시형태 5, 실시형태 24, 실시형태 36 또는 실시형태 48에 있어서, R3a5는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 206
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -할로겐인, 화합물.
실시형태 207
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 208
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 209
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -OH인, 화합물.
실시형태 210
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -OC1-4 알킬이고, 여기서 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 211
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 212
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C1-4 알킬(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 213
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 214
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C1-4 알킬-C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 215
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 216
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a7은 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 217
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a8은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 218
실시형태 6, 실시형태 25, 실시형태 37 또는 실시형태 49에 있어서, R3a8은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 219
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a10은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 220
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a10은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 221
실시형태 7, 실시형태 26, 실시형태 38 또는 실시형태 50에 있어서, R3a10은 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn이고, 여기서 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 222
실시형태 1 내지 실시형태 221 중 어느 하나에 있어서, R1b는
Figure pct00195
인, 화합물.
실시형태 223
실시형태 222에 있어서, 고리 A1b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 224
실시형태 222에 있어서, 고리 A1b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 225
실시형태 222에 있어서, 고리 A1b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 226
실시형태 222에 있어서, 고리 A1b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 227
실시형태 222에 있어서, 고리 A1b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 228
실시형태 222 내지 실시형태 227 중 어느 하나에 있어서, X1b는 N인, 화합물.
실시형태 229
실시형태 222 내지 실시형태 227 중 어느 하나에 있어서, X1b는 CR4b1인, 화합물.
실시형태 230
실시형태 222 내지 실시형태 229 중 어느 하나에 있어서, X2b는 N인, 화합물.
실시형태 231
실시형태 222 내지 실시형태 229 중 어느 하나에 있어서, X2b는 CR4b1인, 화합물.
실시형태 232
실시형태 222 내지 실시형태 231 중 어느 하나에 있어서, X3b는 N인, 화합물.
실시형태 233
실시형태 222 내지 실시형태 231 중 어느 하나에 있어서, X3b는 CR4b1인, 화합물.
실시형태 234
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 수소인, 화합물.
실시형태 235
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 할로겐인, 화합물.
실시형태 236
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 시아노인, 화합물.
실시형태 237
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 238
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 239
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 비치환된 C1-4 알콕시, 예컨대 메톡시인, 화합물.
실시형태 240
실시형태 229, 실시형태 231 또는 실시형태 233에 있어서, R4b1은 비치환된 C1-4 할로알콕시인, 화합물.
Figure pct00196
의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
및
Figure pct00219
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 241
실시형태 1 내지 실시형태 221 중 어느 하나에 있어서, R1b는
Figure pct00220
인, 화합물.
실시형태 242
실시형태 241에 있어서, 고리 A2b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 243
실시형태 241에 있어서, 고리 A2b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 244
실시형태 241에 있어서, 고리 A2b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 245
실시형태 241에 있어서, 고리 A2b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 246
실시형태 241에 있어서, 고리 A2b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 247
실시형태 241 내지 실시형태 246 중 어느 하나에 있어서, X4b는 NR4b2인, 화합물.
실시형태 248
실시형태 247에 있어서, R4b2는 수소인, 화합물.
실시형태 249
실시형태 247에 있어서, R4b2는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 250
실시형태 247에 있어서, R4b2는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 251
실시형태 241 내지 실시형태 250 중 어느 하나에 있어서, X4b는 O인, 화합물.
실시형태 252
실시형태 241 내지 실시형태 250 중 어느 하나에 있어서, X4b는 S인, 화합물.
Figure pct00221
의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
및
Figure pct00235
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 253
실시형태 1 내지 실시형태 221 중 어느 하나에 있어서, R1b는
Figure pct00236
인, 화합물.
실시형태 254
실시형태 253에 있어서, 고리 A3b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 255
실시형태 253에 있어서, 고리 A3b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
실시형태 256
실시형태 253에 있어서, 고리 A3b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 257
실시형태 253에 있어서, 고리 A3b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 258
실시형태 253에 있어서, 고리 A3b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 259
실시형태 253 내지 실시형태 258 중 어느 하나에 있어서, X5b는 N인, 화합물.
실시형태 260
실시형태 253 내지 실시형태 258 중 어느 하나에 있어서, X5b는 CR4b3인, 화합물.
실시형태 261
실시형태 260에 있어서, R4b3는 할로겐인, 화합물.
실시형태 262
실시형태 260에 있어서, R4b3는 시아노인, 화합물.
실시형태 263
실시형태 260에 있어서, R4b3는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 264
실시형태 260에 있어서, R4b3는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
실시형태 265
실시형태 260에 있어서, R4b3는 비치환된 C1-4 알콕시, 예컨대 메톡시인, 화합물.
실시형태 266
실시형태 260에 있어서, R4b3는 비치환된 C1-4 할로알콕시인, 화합물.
Figure pct00237
기들의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
및
Figure pct00251
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 267
실시형태 1 내지 실시형태 221 중 어느 하나에 있어서, R1b는
Figure pct00252
인, 화합물.
실시형태 268
실시형태 267에 있어서, 고리 A4b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 269
실시형태 267에 있어서, 고리 A4b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
실시형태 270
실시형태 267에 있어서, 고리 A4b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
실시형태 271
실시형태 267 내지 실시형태 270 중 어느 하나에 있어서, X6b는 N인, 화합물.
실시형태 272
실시형태 267 내지 실시형태 270 중 어느 하나에 있어서, X6b는 CR4b3인, 화합물.
실시형태 273
실시형태 267 내지 실시형태 272 중 어느 하나에 있어서, X7b는 N인, 화합물.
실시형태 274
실시형태 267 내지 실시형태 272 중 어느 하나에 있어서, X7b는 CR4b3인, 화합물.
Figure pct00253
의 예에는 하기의 것들이 포함되지만 이에 한정되지 않으며:
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
및
Figure pct00261
, 여기서 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있다.
실시형태 275
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은 -OH인, 화합물.
실시형태 276
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 277
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 278
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 279
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00262
인, 화합물.
실시형태 280
실시형태 279에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 281
실시형태 279에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 282
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00263
인, 화합물.
실시형태 283
실시형태 282에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 284
실시형태 282에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 285
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00264
인, 화합물.
실시형태 286
실시형태 285에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 287
실시형태 285에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 288
실시형태 285 내지 실시형태 287 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 289
실시형태 285 내지 실시형태 287 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 290
실시형태 285 내지 실시형태 289 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 291
실시형태 285 내지 실시형태 289 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 292
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00265
인, 화합물.
실시형태 293
실시형태 292에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 294
실시형태 292에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 295
실시형태 292 내지 실시형태 294 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 296
실시형태 292 내지 실시형태 294 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 297
실시형태 292 내지 실시형태 296 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 298
실시형태 292 내지 실시형태 296 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 299
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00266
인, 화합물.
실시형태 300
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00267
인, 화합물.
실시형태 301
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00268
인, 화합물.
실시형태 302
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1은
Figure pct00269
인, 화합물.
실시형태 303
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는 -OH인, 화합물.
실시형태 304
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 305
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 306
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 307
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00270
인, 화합물.
실시형태 308
실시형태 307에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 309
실시형태 307에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 310
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00271
인, 화합물.
실시형태 311
실시형태 310에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 312
실시형태 310에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 313
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00272
인, 화합물.
실시형태 314
실시형태 313에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 315
실시형태 313에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 316
실시형태 313 내지 실시형태 315 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 317
실시형태 313 내지 실시형태 315 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 318
실시형태 313 내지 실시형태 317 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 319
실시형태 313 내지 실시형태 317 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 320
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00273
인, 화합물.
실시형태 321
실시형태 320에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 322
실시형태 320에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 323
실시형태 320 내지 실시형태 322 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 324
실시형태 320 내지 실시형태 322 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 325
실시형태 320 내지 실시형태 324 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 326
실시형태 320 내지 실시형태 324 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 327
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00274
인, 화합물.
실시형태 328
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00275
인, 화합물.
실시형태 329
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00276
인, 화합물.
실시형태 330
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2는
Figure pct00277
인, 화합물.
실시형태 331
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b3는 -Rx1인, 화합물.
실시형태 332
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00278
인, 화합물.
실시형태 333
실시형태 332에 있어서, n5는 1인, 화합물.
실시형태 334
실시형태 332에 있어서, n5는 2인, 화합물.
실시형태 335
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00279
인, 화합물.
실시형태 336
실시형태 335에 있어서, n6는 1인, 화합물.
실시형태 337
실시형태 335에 있어서, n6는 2인, 화합물.
실시형태 338
실시형태 335 내지 실시형태 337 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 1인, 화합물.
실시형태 339
실시형태 335 내지 실시형태 337 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 2인, 화합물.
실시형태 340
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00280
인, 화합물.
실시형태 341
실시형태 340에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 342
실시형태 340에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 343
실시형태 340 내지 실시형태 342 중 어느 하나에 있어서, m4는 1인, 화합물.
실시형태 344
실시형태 340 내지 실시형태 342 중 어느 하나에 있어서, m4는 2인, 화합물.
실시형태 345
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00281
인, 화합물.
실시형태 346
실시형태 345에 있어서, n8은 1인, 화합물.
실시형태 347
실시형태 345에 있어서, n8은 2인, 화합물.
실시형태 348
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00282
인, 화합물.
실시형태 349
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00283
인, 화합물.
실시형태 350
실시형태 331에 있어서, -Rx1은
Figure pct00284
인, 화합물.
실시형태 351
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b3는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 352
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b3는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 353
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b3는 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 354
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b3는 -Heta1이고, 여기서 -Heta1은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 355
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b6는 -Rx1인, 화합물.
실시형태 356
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00285
인, 화합물.
실시형태 357
실시형태 356에 있어서, n5는 1인, 화합물.
실시형태 358
실시형태 356에 있어서, n5는 2인, 화합물.
실시형태 359
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00286
인, 화합물.
실시형태 360
실시형태 359에 있어서, n6는 1인, 화합물.
실시형태 361
실시형태 359에 있어서, n6는 2인, 화합물.
실시형태 362
실시형태 359 내지 실시형태 361 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 1인, 화합물.
실시형태 363
실시형태 359 내지 실시형태 361 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 2인, 화합물.
실시형태 364
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00287
인, 화합물.
실시형태 365
실시형태 364에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 366
실시형태 364에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 367
실시형태 364 내지 실시형태 366 중 어느 하나에 있어서, m4는 1인, 화합물.
실시형태 368
실시형태 364 내지 실시형태 366 중 어느 하나에 있어서, m4는 2인, 화합물.
실시형태 369
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00288
인, 화합물.
실시형태 370
실시형태 369에 있어서, n8은 1인, 화합물.
실시형태 371
실시형태 369에 있어서, n8은 2인, 화합물.
실시형태 372
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00289
인, 화합물.
실시형태 373
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00290
인, 화합물.
실시형태 374
실시형태 355에 있어서, -Rx1은
Figure pct00291
인, 화합물.
실시형태 375
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b6는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 376
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b6는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 377
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b6는 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 378
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b6는 -Heta1이고, 여기서 -Heta1은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 379
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은 -OH인, 화합물.
실시형태 380
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 381
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은 -C1-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 382
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은 -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 383
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00292
인, 화합물.
실시형태 384
실시형태 383에 있어서, n1은 1인, 화합물.
실시형태 385
실시형태 383에 있어서, n1은 2인, 화합물.
실시형태 386
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00293
인, 화합물.
실시형태 387
실시형태 386에 있어서, n2는 1인, 화합물.
실시형태 388
실시형태 386에 있어서, n2는 2인, 화합물.
실시형태 389
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00294
인, 화합물.
실시형태 390
실시형태 389에 있어서, n3는 1인, 화합물.
실시형태 391
실시형태 389에 있어서, n3는 2인, 화합물.
실시형태 392
실시형태 389 내지 실시형태 391 중 어느 하나에 있어서, m1은 1인, 화합물.
실시형태 393
실시형태 389 내지 실시형태 391 중 어느 하나에 있어서, m1은 2인, 화합물.
실시형태 394
실시형태 389 내지 실시형태 393 중 어느 하나에 있어서, RW는 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 395
실시형태 389 내지 실시형태 393 중 어느 하나에 있어서, RW는 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 396
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00295
인, 화합물.
실시형태 397
실시형태 396에 있어서, n4는 1인, 화합물.
실시형태 398
실시형태 396에 있어서, n4는 2인, 화합물.
실시형태 399
실시형태 396 내지 실시형태 398 중 어느 하나에 있어서, m2는 1인, 화합물.
실시형태 400
실시형태 396 내지 실시형태 398 중 어느 하나에 있어서, m2는 2인, 화합물.
실시형태 401
실시형태 396 내지 실시형태 400 중 어느 하나에 있어서, RW1은 비치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 402
실시형태 396 내지 실시형태 401 중 어느 하나에 있어서, RW1은 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 403
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00296
인, 화합물.
실시형태 404
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00297
인, 화합물.
실시형태 405
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00298
인, 화합물.
실시형태 406
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9은
Figure pct00299
인, 화합물.
실시형태 407
실시형태 223, 실시형태 242 또는 실시형태 254에 있어서, R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬은
Figure pct00300
,
Figure pct00301
및
Figure pct00302
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
실시형태 408
실시형태 224, 실시형태 243 또는 실시형태 255에 있어서, R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬은
Figure pct00303
이고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
실시형태 409
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 255 또는 실시형태 268에 있어서, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
및
Figure pct00311
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3b4 및 R3b5는 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
실시형태 410
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
및
Figure pct00352
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3b7 및 R3b8은 각각 선택적으로 존재하고, 제시된 고리 각각은, 제시된 NH 모이어티의 수소를 대체하는 것을 포함하여, 추가로 치환될 수 있는, 화합물.
실시형태 411
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 258 또는 실시형태 270에 있어서, R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
및
Figure pct00359
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a9 또는 R3a10이 존재하는, 화합물.
실시형태 412
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -할로겐인, 화합물.
실시형태 413
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 414
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 415
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -OH인, 화합물.
실시형태 416
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -OC1-4 알킬이고, 여기서 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 417
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 418
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C1-4 알킬(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 419
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 420
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C1-4 알킬-C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 421
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 422
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b4는 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 423
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b5는 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 424
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b5는 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 425
실시형태 225, 실시형태 244, 실시형태 256 또는 실시형태 268에 있어서, R3b5는 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 426
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -할로겐인, 화합물.
실시형태 427
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 428
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 429
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -OH인, 화합물.
실시형태 430
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -OC1-4 알킬이고, 여기서 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 431
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 432
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C1-4 알킬(Rm)Rn인, 화합물.
실시형태 433
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 434
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C1-4 알킬-C(=O)OH인, 화합물.
실시형태 435
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 436
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b7은 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬인, 화합물.
실시형태 437
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b8은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 438
실시형태 226, 실시형태 245, 실시형태 257 또는 실시형태 269에 있어서, R3b8은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 439
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 268 또는 실시형태 270에 있어서, R3b10은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 440
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 268 또는 실시형태 270에 있어서, R3b10은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 441
실시형태 227, 실시형태 246, 실시형태 268 또는 실시형태 270에 있어서, R3b10은 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn이고, 여기서 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 442
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210-212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 수소인, 화합물.
실시형태 443
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210-212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 -Rx2인, 화합물.
실시형태 444
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00360
인, 화합물.
실시형태 445
실시형태 444에 있어서, n5는 1인, 화합물.
실시형태 446
실시형태 444에 있어서, n5는 2인, 화합물.
실시형태 447
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00361
인, 화합물.
실시형태 448
실시형태 447에 있어서, n6는 1인, 화합물.
실시형태 449
실시형태 447에 있어서, n6는 2인, 화합물.
실시형태 450
실시형태 447 내지 실시형태 449 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 1인, 화합물.
실시형태 451
실시형태 447 내지 실시형태 449 중 어느 하나에 있어서, ㎥는 2인, 화합물.
실시형태 452
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00362
인, 화합물.
실시형태 453
실시형태 452에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 454
실시형태 452에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 455
실시형태 452 내지 실시형태 454 중 어느 하나에 있어서, m4는 1인, 화합물.
실시형태 456
실시형태 452 내지 실시형태 454 중 어느 하나에 있어서, m4는 2인, 화합물.
실시형태 457
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00363
인, 화합물.
실시형태 458
실시형태 457에 있어서, n7은 1인, 화합물.
실시형태 459
실시형태 457에 있어서, n7은 2인, 화합물.
실시형태 460
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00364
인, 화합물.
실시형태 461
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00365
인, 화합물.
실시형태 462
실시형태 443에 있어서, -Rx2는
Figure pct00366
인, 화합물.
실시형태 463
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 464
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 465
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 466
실시형태 56 내지 58, 72, 80 내지 82, 84 내지 86, 100, 108 내지 110, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 176, 184 내지 186, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 292, 300 내지 302, 304 내지 306, 320, 328 내지 330, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 328, 396, 404 내지 406, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 427, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm은 -Heta1인, 화합물.
실시형태 467
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rn은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 468
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rn은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 469
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rn은 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
실시형태 470
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rn은 -Heta1인, 화합물.
실시형태 471
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 추가의 질소를 함유하여, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리가 2 또는 3개의 총 고리 질소를 함유하게 된다.
실시형태 472
실시형태 56 내지 58, 84 내지 86, 131 내지 134, 155 내지 158, 160 내지 162, 193, 194, 196 내지 198, 204, 205, 207, 208, 210 내지 212, 217, 218, 304 내지 306, 351 내지 354, 375 내지 378, 380 내지 382, 413, 414, 416 내지 418, 424, 425, 427, 428, 430 내지 432, 437 및 438 중 어느 하나에 있어서, Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물. 일부 실시형태에서, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 추가의 질소와 함께 O(산소) 및 S(황)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하여, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리가 2 또는 3개의 총 고리 질소를 함유하게 된다.
실시형태 473
실시형태 471 또는 실시형태 472에 있어서, 헤테로사이클릭 고리가 비치환된 것인, 화합물.
실시형태 474
실시형태 471 또는 실시형태 472에 있어서, 헤테로사이클릭 고리가 치환된 것인, 화합물.
실시형태 475
실시형태 474에 있어서, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 -C1-4 일킬, -C3-7 사이클로알킬, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4 알킬, -C(=O)OH 또는 -C(=O)OC1-4알킬로 치환되는, 화합물.
실시형태 476
실시형태 471 내지 실시형태 474 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
또는
Figure pct00370
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
실시형태 477
실시형태 471 내지 실시형태 474 중 어느 하나에 있어서, 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
, 및
Figure pct00390
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리가 치환되는 경우, 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리의 탄소 및/또는 질소에 부착된 하나 이상의 수소는 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)C1-4알킬, -C(=O)OH 또는 -C(=O)OC1-4알킬을 포함하여, 본 명세서에 기재된 것과 같은 비-수소 모이어티로 대체될 수 있다.
실시형태 478
실시형태 134, 실시형태 466 또는 실시형태 470에 있어서, -Heta1은 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 479
실시형태 134, 실시형태 466 또는 실시형태 470에 있어서, -Heta1은 선택적으로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 480
실시형태 134, 실시형태 466 또는 실시형태 470에 있어서, -Heta1은 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
실시형태 481
실시형태 134, 실시형태 466 또는 실시형태 470에 있어서, -Heta1은 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로사이클릴인, 화합물.
실시형태 482
실시형태 1 내지 실시형태 481 중 어느 하나에 있어서, R2a는 수소인, 화합물.
실시형태 483
실시형태 1 내지 실시형태 481 중 어느 하나에 있어서, R2a는 할로겐인, 화합물.
실시형태 484
실시형태 1 내지 실시형태 483 중 어느 하나에 있어서, R2b는 수소인, 화합물.
실시형태 485
실시형태 1 내지 실시형태 483 중 어느 하나에 있어서, R2b는 할로겐인, 화합물.
실시형태 486
실시형태 1 내지 실시형태 485 중 어느 하나에 있어서, R2c는 수소인, 화합물.
실시형태 487
실시형태 1 내지 실시형태 485 중 어느 하나에 있어서, R2c는 할로겐인, 화합물.
실시형태 488
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 수소인, 화합물.
실시형태 489
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 할로겐인, 화합물.
실시형태 490
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 시아노인, 화합물.
실시형태 491
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 -CH3인, 화합물.
실시형태 492
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 -CH2CH3인, 화합물.
실시형태 493
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 -CH2OH인, 화합물.
실시형태 494
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 -OCH3인, 화합물.
실시형태 495
실시형태 1 내지 실시형태 487 중 어느 하나에 있어서, R2d는 -SCH3인, 화합물.
실시형태 496
실시형태 1 내지 실시형태 495 중 어느 하나에 있어서, R2e는 수소인, 화합물.
실시형태 497
실시형태 1 내지 실시형태 495 중 어느 하나에 있어서, R2e는 할로겐인, 화합물.
실시형태 498
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 수소인, 화합물.
실시형태 499
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 할로겐인, 화합물.
실시형태 500
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 시아노인, 화합물.
실시형태 501
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 -CH3인, 화합물.
실시형태 502
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 -CH2CH3인, 화합물.
실시형태 503
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 -CH2OH인, 화합물.
실시형태 504
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 -OCH3인, 화합물.
실시형태 505
실시형태 1 내지 실시형태 497 중 어느 하나에 있어서, R2f는 -SCH3인, 화합물.
실시형태 506
실시형태 1 내지 실시형태 505 중 어느 하나에 있어서, R2g는 수소인, 화합물.
실시형태 507
실시형태 1 내지 실시형태 505 중 어느 하나에 있어서, R2g는 할로겐인, 화합물.
실시형태 508
실시형태 1 내지 실시형태 507 중 어느 하나에 있어서, R2h는 수소인, 화합물.
실시형태 509
실시형태 1 내지 실시형태 507 중 어느 하나에 있어서, R2h는 할로겐인, 화합물.
실시형태 510
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00391
(I)
상기 식에서,
R1a는
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
및
Figure pct00395
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
여기서 고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서 R1a가
Figure pct00396
이고 고리 A1a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00397
이고 고리 A2a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00398
이고 고리 A3a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
여기서 R1a가
Figure pct00399
인 경우, 고리 A4a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
여기서 R1a가
Figure pct00400
이고 고리 A4a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3는 선택적이고;
X1a, X2a 및 X3a는 독립적으로 N 또는 CR4a1이고;
X4a는 NR4a2 O 또는 S이고;
X5a, X6a 및 X7a는 독립적으로 N 또는 CR4a3이고;
R1b는
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
및
Figure pct00404
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
여기서 고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 선택적으로 추가로 치환되고;
여기서 R1b가
Figure pct00405
이고 고리 A1b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00406
이고 고리 A2b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00407
이고 고리 A3b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
여기서 R1b가
Figure pct00408
인 경우, 고리 A4b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
여기서 R1b가
Figure pct00409
이고 고리 A4b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3는 선택적이며;
X1b, X2b 및 X3b는 독립적으로 N 또는 CR4b1이고;
X4b는 NR4b2 O 또는 S이고;
X5b, X6b 및 X7b는 독립적으로 N 또는 CR4b3이고;
R3a1, R3a2, R3a9, R3b1, R3b2 및 R3b9은 -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬-N(Rm)Rn, -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn,
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
및
Figure pct00413
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3a3, R3b3, R3a6 및 R3b6는 -Rx1, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 -Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 -Heta1은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3a4, R3a7, R3b4 및 R3b7은 -할로겐, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -OH, -OC1-4 알킬, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬(Rm)Rn, -C(=O)OH, -C1-4 알킬-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
R3a5, R3a8, R3b5 및 R3b8은 -C(=O)OH, -C1-4 알킬 및 -C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3a10 및 R3b10은 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rm 및 각각의 Rn은 수소, -Rx2, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 -Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Rx1 및 Rx2는
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
및
Figure pct00420
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RW, RW1, RW2, RW3 및 RW4는 비치환된 -C1-4 알킬, 및 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Heta1은 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로사이클릴이며, 여기서 각각의 헤테로아릴은 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7 및 n8은 독립적으로 1 또는 2이고;
m1, m2, ㎥ 및 m4는 독립적으로 1 또는 2이고;
R2d 및 R2f는 수소, 할로겐, 시아노, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -OCH3 및 -SCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R2e, R2g, R2h는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4a1, R4a3, R4b1 및 R4b3는 수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시 및 비치환된 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a2 및 R4b2는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
,
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
,
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
및
Figure pct00654
, 또는 상술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00655
,
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
,
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
및
Figure pct00667
, 또는 상술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
실시형태 511
실시형태 1 내지 실시형태 510 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct00668
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 될 수 없다. 실시형태 1 내지 실시형태 510 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
, 및
Figure pct00671
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 없다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 WO 2020/257549호에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 될 수 없다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 WO 2018/119263호에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 될 수 없다. 일부 실시형태에서, R2d는 플루오로가 될 수 없다. 이 단락의 실시형태들을 포함하여, 일부 실시형태에서, R2f는 플루오로가 될 수 없다. 일부 실시형태에서, R2d는 -CH3이 될 수 없다. 이 단락의 실시형태들을 포함하여, 일부 실시형태에서, R2f는 -CH3이 될 수 없다.
일부 실시형태에서, 고리 A1a, A2a, A3a 및/또는 A4a는 5원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대
Figure pct00672
및/또는
Figure pct00673
가 될 수 없으며, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 고리 A1a, A2a, A3a 및/또는 A4a는 5원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴**, 예컨대
Figure pct00674
및/또는
Figure pct00675
가 될 수 없으며, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타낸다. 일부 실시형태에서, R1a는
Figure pct00676
, 예컨대
Figure pct00677
가 될 수 없으며, 여기서 고리 A1a는 5원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어,
Figure pct00678
및/또는
Figure pct00679
, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타냄)이다. 일부 실시형태에서, R1b는
Figure pct00680
, 예컨대
Figure pct00681
가 될 수 없으며, 여기서 고리 A1b는 5원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어,
Figure pct00682
및/또는
Figure pct00683
, 여기서, 별표는 융합 결합의 위치를 나타냄)이다. 일부 실시형태에서, R1a는
Figure pct00684
을 포함하여,
Figure pct00685
가 될 수 없다. 일부 실시형태에서, R1b는
Figure pct00686
, 예를 들어
Figure pct00687
가 될 수 없다.
제조 방법
이 섹션에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I) 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 언급은, 본 명세서에 제공된 모든 다른 하위그룹 및 이의 예를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 대표적인 예의 일반적인 제조는 본 명세서에 기재되어 있으며, 일반적으로 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에 의해 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다.
하기 반응식은 화학식 (I)의 화합물 그리고 화학식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염을 예시한다. 화학식 (I)의 화합물 그리고 화학식 (I)의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 당업자에 의해 사용되는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반적인 반응식에 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
반응식에 제시된 모든 변수는 달리 나타내지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 본 명세서에 언급된 바와 같이 정의된다. R1a와 R1b가 상이한 화학식 (I)의 화합물은 일반 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 1
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
또는
Figure pct00691
또는
Figure pct00692
Figure pct00693
또는
Figure pct00694
또는
Figure pct00695
일반 반응식 1에서, R1a-LG는 상기 반응식에 나타낸 R1a의 5 또는 6개의 방향족 고리에 연결된 Br 또는 Cl로 정의된다. 일반 반응식 1에 나타낸 모든 다른 변수는 본 명세서에 제공된 바와 같다.
일반 반응식 1에서, 하기 반응 조건은 각각의 제시된 반응에서 사용될 수 있다: (1) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 염기(예를 들어, K3PO4)를 이용해, 적합한 온도, 예컨대 대략 90℃에서; (2) 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 온도, 예를 들어 대략 20℃에서; (3) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀) -팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 염기(예를 들어, K2CO3)를 이용해, 적합한 온도(예컨대, 대략 90℃)에서; (4a) 적합한 촉매(예컨대, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (II) 다이클로라이드)의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, 1,4-다이옥산) 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3를 이용해, 적합한 온도(예컨대, 대략 90℃)에서; (4b) O2의 존재 하에, 적합한 촉매(예를 들어, 구리(II) 아세테이트 수화물)를 이용해, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 염기(예컨대 피리딘)를 이용해, 적합한 온도, 예를 들어 대략 20℃에서; 및 (5) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, 1,4-다이옥산) 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3를 이용해, 적합한 온도(예를 들어, 대략 90℃)에서.
일반 반응식 1로부터 수득될 수 있는 화학식 (I)의 화합물은 하기에 나타낸다:
Figure pct00696
Figure pct00697
일반적으로, R1a와 R1b가 동일한 화학식 (I)의 화합물은 일반 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 2
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
일반 반응식 2에서, R1a-LG는 상기 반응식에 나타낸 R1a의 5 또는 6개의 방향족 고리에 연결된 Br 또는 Cl로 정의된다. 일반 반응식 2에 나타낸 모든 다른 변수는 본 명세서에 제공된 바와 같다.
일반 반응식 2에서, 하기 반응 조건은 각각의 제시된 반응에서 사용될 수 있다: (1) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 염기(예를 들어, K3PO4)를 이용해, 적합한 온도(예를 들어, 대략 90℃)에서; (2) 적합한 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서; (3) 적합한 촉매(예를 들어, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드)의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 염기(예를 들어, KOAc)를 이용해, 적합한 온도(예를 들어, 대략 90℃)에서; (4) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 염기(예를 들어, K2CO3)를 이용해, 적합한 온도(예를 들어 대략 90℃)에서; 및 (5) O2의 존재 하에, 적합한 촉매, 예컨대 구리(II) 아세테이트 수화물을 이용해, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 염기, 예컨대 피리딘을 이용해, 적합한 온도, 예컨대 20℃에서.
일반 반응식 3
Figure pct00701
Figure pct00702
일반 반응식 3에서, 하기 반응 조건은 각각의 제시된 반응에서 사용될 수 있다: (1) 적합한 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, 1,4-다이옥산) 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K3CO3를 이용해, 적합한 온도(예를 들어 대략 90℃)에서; (2) O2의 존재 하에, 적합한 촉매(예를 들어 구리(II) 아세테이트 수화물)를 이용해, 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서, 적합한 염기, 예컨대 피리딘을 이용해, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서; 및 (3) 적절한 환원 시약, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, DCM 또는 MeOH) 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서.
일반 반응식 4
Figure pct00703
일반 반응식 4에서, 하기 반응 조건은 각각의 제시된 반응에서 사용될 수 있다: (1) 적합한 촉매(예를 들어, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드)의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, 1,4-다이옥산) 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K3CO3를 이용해, 적합한 온도, 예컨대 대략 90℃에서; (2) 적합한 산, 예컨대 TFA 또는 HCl의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, DCM 또는 다이옥산) 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서; (3) R3a3를 도입하기 위한 커플링 시약에 기초하여 상이한 세트의 반응 조건이 사용될 수 있음: (3a) 커플링 시약이 반응성 기로서 알데하이드 또는 케톤을 함유하는 경우 - 적절한 환원 시약, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 적합한 용매(예를 들어, DCM 또는 MeOH) 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서; (3b) 커플링 시약이 질소에 인접한 비-방향족 탄소에 연결된 이탈기로서 할로겐을 함유하는 경우 - 적절한 염기, 예컨대 TEA 또는 DIEA의 존재 하에, 적합한 온도(예를 들어, 대략 50℃)에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM을 사용하여 또는 사용하지 않고; (3c) 커플링 시약이 질소에 인접한 방향족 탄소에 연결된 이탈기로서 할로겐을 함유하는 경우 - 적절한 염기, 예컨대 TEA 또는 DIEA의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 대략 150℃에서, 적합한 용매(예를 들어, NMP)를 사용하여 또는 사용하지 않고; (3d) 커플링 시약이 질소에 인접한 비-방향족 탄소에 연결된 이탈기로서 할로겐을 함유하는 경우 - 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어 적합한 리간드(예를 들어, Ruphos)를 갖는 Ruphos-Pd-G3의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3를 사용하여, 적합한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 적합한 온도(예를 들어 대략 100℃)에서; (3e) 커플링 시약이 반응성 기로서 에폭사이드를 함유하는 경우 - 적합한 염기, 예컨대 TEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 80℃에서; 및 (3f) 커플링 시약이 아미드 결합을 형성하는 반응성 기로서 카르복실산을 함유하는 경우 - 아미드 커플링 시약(예를 들어, HATU)의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 DIEA 중에서, 적합한 온도, 예컨대 대략 20℃에서.
당업자는 전형적으로 컬럼 정제 후, 원하는 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 원하는 화합물 또는 중간체를 수득하였다는 것을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 하기 반응식에 기재된 반응에서, 임의의 부반응을 최소화하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노 또는 카복시기를 보호하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이며, 이들은 최종 생성물에 요구되는 것이다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 당업자는 본 명세서의 반응식에 기재된 반응에서, 불활성 분위기 하에, 예를 들어 N2-가스 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 가능하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 반응 워크-업(예를 들어 켄칭, 칼럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 분리 및 정제하는데 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 바람직할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 반응 혼합물을 교반 하에서 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있음을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 마이크로파 가열이 통상적인 가열 대신에 사용될 수 있다.
당업자는 본 명세서의 반응식에 나타낸 화학 반응의 또 다른 순서가 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 명세서의 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 추가로 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 1차 또는 2차 아민기는, 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 적합한 용매(예컨대, DCM)와 함께 적합한 환원 시약(예를 들어, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(NaBH(AcO)3)의 존재 하에; 또는 대안적으로는 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 50℃에서, 적합한 용매(예를 들어, MeOH)와 함께 NaBH3CN의 존재 하에, 알데하이드 또는 케톤과의 반응에 의해 환원적으로 알킬화될 수 있다. 출발 물질들 중 하나가 염 형태로 이용가능한 경우, 당업자는 염기, 예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)으로 염을 먼저 처리하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 추가적인 화학식 (I)의 화합물 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염이, 본 명세서의 반응식에 기재된 바와 같은 유사한 합성 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하거나, 이로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "기능" 및 "기능적"은 생물학적, 효소적, 또는 치료적 기능을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는, 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질환의 증상을 완화 또는 개선시키거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 역량 내에서 잘 이루어진다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 -의 유형 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 투여량은 소기의 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식습관, 현재 복용하는 약물(concurrent medication) 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 다른 인자와 같은 이러한 인자에 따라 결정될 것이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 제한 없이, 진통제, 치료제, 다른 물질 등을 포함하는, 조성물의 비교적 무독성, 무기 및 유기 산, 또는 염기 부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 염산 및 황산과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것이 포함된다. 염의 형성에 적합한 무기 염기의 예에는 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 수산화물, 탄산염, 및 중탄산염이 포함된다. 염은 또한, 이러한 염을 형성하기에 충분히 강하며 무독성인 것을 비롯한, 적합한 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 유기 염기의 부류는 메틸아민, 다이메틸아민 및 트라이에틸아민을 포함하는 모노-, 다이-, 및 트라이알킬아민; 모노-, 다이-, 및 트라이에탄올아민을 포함하는 모노-, 다이-, 또는 트라이하이드록시알킬아민; 글리신, 아르기닌 및 라이신을 포함하는 아미노산; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌다이아민; N-벤질펜에틸아민; 트라이하이드록시메틸 아미노에탄을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 바와 같이 "제형", "약제학적 조성물" 및 "조성물"은 대상체에게 투여하기 위한 물질의 조성물을 지칭하는 균등 용어이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 대상체, 특히 인간의 치료와 양립가능함을 의미한다.
용어 "제제"는 생물학적 활성을 갖고 치료에 사용될 수 있는 활성제를 지칭한다. 또한, "제제"는 "적어도 하나의 제제", "화합물", 또는 "적어도 하나의 화합물"과 동의어일 수 있으며, 이의 유도체, 유사체, 염 또는 전구약물과 같은 임의의 형태의 제제를 지칭할 수 있다. 제제는 다양한 형태, 분자 복합체의 성분, 및 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 보레이트, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 및 살리실레이트)으로 존재할 수 있다. 용어 "제제"는 또한 임의의 약제학적 분자 또는 화합물, 치료적 분자 또는 화합물, 매트릭스 형성 분자 또는 화합물, 중합체, 합성 분자 및 화합물, 천연 분자 및 화합물, 및 이들의 임의의 조합을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "대상체"는 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 치료, 억제 또는 개선, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 냉혈 및 온혈 척추동물 및/또는 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 또는 파충류, 특히 포유류를 포함한다. "포유류"는 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 인간, 원숭이, 침팬지, 또는 유인원을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다. 경장, 경구, 직장, 국소, 설하, 협측, 귀내, 경막외, 피부외, 에어로졸, 비경구 전달(근육내, 피하, 동맥내, 정맥내, 문맥내, 관절내, 피내, 복막, 골수내 주사, 척추강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내 또는 안구내 주사를 포함함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기법이 당업계에 존재한다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다. 약제학적 조성물은 또한 환자 또는 개체로부터의 단리된 세포, 예컨대 T 세포, 자연 살해 세포, B 세포, 대식세포, 림프구, 줄기 세포, 골수 세포 또는 조혈 줄기 세포에 투여될 수 있다.
또한, 약제학적 화합물은, 예를 들어, 화합물을, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로, 장기, 조직, 암, 종양 또는 감염 부위에 직접 주사함으로써, 전신 방식보다는 국소로 투여될 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 장기, 조직, 암, 종양, 또는 감염 부위에 대해 표적화될 수 있으며 그에 의해 선택적으로 흡수될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 자체적으로 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 고정화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포, 조직 및/또는 신체 장기로의 화합물의 통과, 전달 및/또는 혼입을 가능하게 하는 화합물, 입자, 고체, 반고체, 액체, 또는 희석제를 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 지질 나노입자(LNP)는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 캡슐화하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 혈류 통과 동안 분해로부터 보호하고/하거나 원하는 장기로, 예컨대 간으로 전달을 용이하게 할 수 있는 담체의 유형이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예를 들어 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
용어 "부형제"는 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 약제학적 조성물에 첨가되어, 제한 없이, 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활성, 붕해 능력 등을 조성물에 제공하는 불활성 물질, 화합물, 또는 재료를 지칭한다. 바람직한 특성을 갖는 부형제에는 보존제, 아쥬반트, 안정제, 용매, 완충제, 희석제, 가용화제, 세제, 계면활성제, 킬레이팅제, 산화방지제, 알코올, 케톤, 알데하이드, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 염, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 염화칼륨, 인산칼륨, 황산마그네슘 당, 덱스트로스, 프럭토스, 만노스, 락토스, 갈락토스, 수크로스, 소르비톨, 셀룰로오스, 세럼, 아미노산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 스테아르산마그네슘, 옥틸페놀 에톡실레이트, 벤제토늄 클로라이드, 티메로살, 젤라틴, 에스테르, 2-페녹시에탄올, 우레아, 또는 비타민, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 0%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% w/w의 백분율 또는 전술한 수치 중 임의의 2개에 의해 정의되는 범위의 임의의 중량 백분율의 부형제의 양이 약제학적 조성물에서 발견될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "아쥬반트"는, 면역 반응을 자극하고 보호 면역 효능을 증가시키고 면역원성 항원, 에피토프 또는 조성물과 함께 투여되는 물질, 화합물 또는 재료를 지칭한다. 아쥬반트는 항원의 지속적인 방출, 사이토카인 및 케모카인의 상향조절, 투여 부위에서의 세포 동원, 항원 제시 세포에서의 증가된 항원 흡수 및 제시, 또는 항원 제시 세포 및 인플라마좀의 활성화를 가능하게 함으로써 면역 반응을 개선하는 역할을 한다. 일반적으로 사용되는 아쥬반트에는 명반, 알루미늄 염, 황산알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 수산화인산칼슘, 황산알루미늄칼륨, 오일, 광유, 파라핀 오일, 수중유 에멀젼, 세제, MF59®, 스쿠알렌, AS03, α-토코페롤, 폴리소르베이트 80, AS04, 모노포스포릴 지질 A, 비로좀, 핵산, 폴리이노신산:폴리시티딜산, 사포닌, QS-21, 단백질, 플라젤린, 사이토카인, 케모카인, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, 이미다조퀴놀린, CpG 올리고뉴클레오티드, 지질, 인지질, 다이올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 트레할로스 다이미콜레이트, 펩티도글리칸, 세균 추출물, 리포폴리사카라이드, 또는 프로인드 아쥬반트(Freund's Adjuvant), 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 주어진 물질, 화합물, 또는 재료의 용어 "순도"는 예상된 풍부도에 비교한 물질, 화합물, 또는 재료의 실제 풍부도를 지칭한다. 예를 들어, 물질, 화합물 또는 재료는 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 순수할 수 있다(이들 사이의 모든 소수를 포함함). 순도는 부산물, 이성질체, 거울상이성질체, 분해 생성물, 용매, 담체, 비히클, 또는 오염물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 원치 않는 불순물에 의해 영향을 받을 수 있다. 순도는 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 분광법, UV-가시광 분광법, 적외선 분광법, 질량 분광법, 핵 자기 공명, 중량측정법, 또는 적정법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기술에 의해 측정될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 필요한 대상체 또는 환자를 선택하는 데에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 조절장애와 관련된 질환 또는 병태의 치료, 억제, 개선, 예방 또는 둔화를 필요로 하는 환자가 선택된다. 일부 실시형태에서, PD-L1 조절장애와 관련된 이러한 질환 또는 병태에는, 예를 들어 암, HCC, 바이러스 감염 또는 HBV가 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애에 대해 이전에 치료를 받았던 대상체가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애에 대한 위험이 있는 것에 대해 이전에 치료를 받았던 대상체가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애의 재발이 발생한 대상체가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애에 대한 요법에 대한 내성이 발생한 대상체가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전술한 선택 기준의 임의의 조합을 가질 수 있는 대상체가 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 공지된 방법을 사용하여 유효성 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 잠재적인 이점의 비제한적인 목록은 개선된 안정성, 증가된 안전성 프로파일, 증가된 효능, 표적에 대한 증가된 결합, 표적(예를 들어, 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포)에 대한 증가된 특이성을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치료하는", "치료", "치료적", 또는 "요법"은 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 소멸을 의미하지는 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 (그리고 당업계에서 잘 이해되는 바와 같이) 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 또한 임상 결과를 비롯하여 대상체의 병태에서 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 부분적이든 또는 전체적이든 그리고 검출가능하든 또는 검출가능하지 않든, 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화시키지 않음), 질환의 전파 또는 확산의 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 질병 재발의 감소, 및 차도가 포함될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료적 유효량의 활성제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 조성물은 대상체를 치료하기에 충분한 양으로 그리고 충분한 기간 동안 대상체에게 투여된다. 치료 기간의 길이는 병태의 중증도, 대상체의 연령 및 유전적 프로파일, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 좌우된다. 치료 또는 예방에 사용되는 제제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 검정에 의해 초래될 수 있고 명백해질 수 있다. 일부 경우에, 만성 투여가 필요할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료, 억제, 개선, 예방, 또는 둔화하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료, 억제, 개선, 예방, 또는 둔화하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 데에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료, 억제, 개선, 예방, 또는 둔화하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는, 세포 또는 바이러스를 접촉시키는 단계, 또는 암 또는 바이러스 감염을 앓는 것으로 확인된 대상체에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 암 세포 또는 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 HCC 세포이다. 일부 실시형태에서, 바이러스는 B형 간염 바이러스이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 세포 증식을 억제하는 것이 바람직한 질환을 앓는 것으로 확인된 대상체에게 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포의 세포 증식을 억제하는 것과 같이, 세포 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포의 세포 증식을 억제하는 것과 같이, 세포 증식을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포의 세포 증식을 억제하는 것과 같이, 세포 증식을 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 HCC 세포이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염된 세포는 B형 간염 바이러스로 감염된 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 세포(예를 들어, 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포)를, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 상기 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포와 같은 세포의 아폽토시스를 유도하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 데에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포와 같은 세포의 아폽토시스를 유도하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 HCC 세포이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염된 세포는 B형 간염 바이러스로 감염된 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 세포(예를 들어, 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포)를, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있는, 상기 세포의 생존율을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포와 같은 세포의 생존력을 감소시키기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 데에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 암 세포 또는 바이러스 감염된 세포와 같은 세포의 생존력을 감소시키기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 HCC 세포이다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염된 세포는 B형 간염 바이러스로 감염된 것이다.
이러한 질환의 치료에서의 숙련자는 시험 결과로부터 1일 유효 치료량을 결정할 수 있다. 1일 유효 치료량은 약 0.005 mg/㎏ 내지 50 mg/㎏, 특히 0.01 mg/㎏ 내지 50 mg/㎏ 체중, 보다 특히 0.01 mg/㎏ 내지 25 mg/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏, 더욱 더 바람직하게는 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 1 mg/㎏, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 1 mg/㎏ 체중일 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일마다, 또는 1, 2, 3, 4주마다, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월마다, 또는 1, 2, 3, 4, 5년마다, 또는 임의의 2개의 전술한 시점에 의해 정의되는 범위 내의 임의의 기간 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 부하 용량 및 적어도 하나의 유지 용량이 대상체에게 투여되며, 여기서 적어도 하나의 부하 용량은 적어도 하나의 유지 용량보다 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용량이 더 높다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조합 요법"은 둘 이상의 약제학적 화합물/제제 또는 요법의 조합의 사용을 포함하는 요법을 정의하도록 의도된다. 따라서, 본 출원에서 "조합 요법", "조합" 및 "조합된" 화합물/제제의 사용에 대한 언급은 동일한 전체 치료 요법의 일부로서 투여되는 화합물/제제를 지칭할 수 있다. 이와 같이, 둘 이상의 화합물/제제의 각각의 투여량 또는 타이밍은 상이할 수 있으며: 각각은 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 따라서, 조합의 화합물/제제는 동일한 약제학적 제형으로(즉, 함께) 또는 상이한 약제학적 제형으로(즉, 별도로), 순차적으로(예를 들어, 이전 또는 이후에) 또는 동시에 투여될 수 있다. 조합 요법에서 둘 이상의 화합물/제제의 각각은 또한 투여 경로와 관련하여 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "억제제"는, 효소 또는 수용체에 결합하여 이의 활성을 감소시키고/시키거나 차단하는 분자인 효소 억제제 또는 수용체 억제제를 지칭한다. 이 용어는 가역적 또는 비가역적 억제제와 관련될 수 있다.
암은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, 또는 호르몬 요법으로 치료될 수 있다. 이들 언급된 요법 중 임의의 것이 조합 요법으로서 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 화학요법 화합물에는 알렘투주맙, 알트레타민, 아자시티딘, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데노수맙, 데세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 포테무스틴, 젬시타빈, 젬투주맙, 하이드록시카르브아미드, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 익사베필론, 로무스틴, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 페르투주맙, 프로카르바진, 랄티트렉시드, 스트렙토조토신, 테가푸르, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 토시투모맙, 발루비신, 빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 또는 비노렐빈, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질 키나제 억제제"는 암 또는 암 또는 다른 병의 치료를 위한 단백질 키나제, 세린/트레오닌 키나제, 티로신 키나제, 또는 이중-특이성 키나제의 억제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 단백질 키나제 억제제는 소분자, 화합물, 다당류, 지질, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 단백질 키나제 억제제는 아칼라브루티닙, 아다보세르팁, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 비니메티닙, 보수티닙, 브리가티닙, 세디라닙, 세리티닙, 세툭시맙, 코비메티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 다코미티닙, 다사티닙, 엔트렉티닙, 에르다피티닙, 엘로티닙, 포스타마티닙, 제피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 레스타우르티닙, 로르타티닙, 마시티닙, 모멜로티닙, 무브리티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 올무티닙, 오시메르티닙, 파크리티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 페갑타닙, 포나티닙, 라도티닙, 레고라페닙, 로실레티닙, 룩소리티닙, 셀루메티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656, 티보자닙, 토세라닙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 또는 베무라페닙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "관문 억제제"는 면역 기능을 자극하기 위해 면역 관문을 표적화하는 면역요법을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 관문 억제제는 소분자, 화합물, 다당류, 지질, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 면역 관문은 PD-1/PD-L1 관문이다. 일부 실시형태에서, PD-1 관문은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, 세미플리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224 또는 AMP-514, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, PD-L1 관문 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035, AUNP12, CA-170, 또는 BMS-986189, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 면역 관문은 CTLA-4 관문이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 관문 억제제는 이필리무맙 또는 트레밀리무맙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "VEGF 억제제"는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 또는 VEGF 수용체(VEGFR)의 억제제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, VEGF 억제제는 소분자, 화합물, 다당류, 지질, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, VEGF 억제제는 아플리베르셉트, 엑시티닙, 베바시주맙, 브리바닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 렌바티닙, 리니피닙, 닌테다닙, 파조파닙, 포나티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 토세라닙, 또는 반데타닙, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항바이러스 의약"은 바이러스 감염을 치료하기 위해 투여되는 약제학적 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 아데노바이러스, 에볼라 바이러스, 코로나바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 프렌드 바이러스, 한타바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 단순 포진 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 메타뉴모바이러스, 인간 유두종바이러스(HPV), 인플루엔자 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 카포시 육종-관련 헤르페스바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 광견병 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 리노바이러스, 수두 대상포진 바이러스에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 항바이러스 의약은 소분자, 화합물, 다당류, 지질, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시형태에서, 항바이러스 의약은 인터페론, 캡시드 조립 조절제, 서열 특이적 올리고뉴클레오티드, 진입 저해제, 또는 소분자 면역조절제이다. 일부 실시형태에서, 항바이러스 의약은 AB-423, AB-506, ABI-H2158, ABI-HO731, 아시클로비르, 아다프로민, 아데포비르, 알라펜아미드, 아만타딘, 아수나프레비르, 발록사비르 마르복실, 베클라부비르, 보세프레비르, 브리부딘, 시도포비르, 실루프레비르, 클레부딘, 시타라빈, 다클라타스비르, 다노프레비르, 다사부비르, 델레오부비르, 디피복실, 에독수딘, 엘바스비르, 엔테카비르, 팔다프레비르, 팜시클로비르, 파비피라비르, 필리부비르, 포미비르센, 포스카르네트, 갈리데시비르, 간시클로비르, 글레카프레비르, GLS4, 그라조프레비르, 이독스우리딘, 이미퀴모드, IFN-α, 인터페론 알파 2b, JNJ-440, JNJ-6379, 라미부딘, 라니나미비르, 레디파스비르, 메리시타빈, 메티사존, MK-608, 모록시딘, 나르라프레비르, NITD008, NZ-4, 오달라스비르, 옴비타스비르, 오셀타미비르, 파리타프레비르, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 피브렌타스비르, 피모디비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프레사토비르, 라달부비르, 라비다스비르, 렘데시비르, REP 2139, REP 2165, 레시퀴모드, RG7907, 리바비린, 리팜피신, 리만타딘, 루자스비르, 사마타스비르, 세트로부비르, 시메프레비르, 소포스부비르, 소리부딘, 소바프레비르, 타리바비린, 텔라프레비르, 텔비부딘, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 트리아자비린, 트리플루리딘, 트로만타딘, 우미페노비르, 우프리포스부비르, 발라시클로비르, 발간시코비르, 바니프레비르, 베드로프레비르, 벨파타스비르, 비다라빈, 복실라프레비르, 또는 자나미비르, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "% w/w" 또는 "% wt/wt"는 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 조성물의 총 중량에 대한 성분 또는 제제의 중량에 100을 곱한 것으로 표현되는 백분율을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "% v/v" 또는 "% vol/vol"은 본 명세서에 비추어 이해되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가지며, 조성물의 총 액체 부피에 대한 화합물, 물질, 성분 또는 제제의 액체 부피에 100을 곱한 것으로 표현되는 백분율을 지칭한다.
실시예
상기에 논의된 실시형태의 일부 태양은 하기 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는, 상기 본 명세서에 그리고 청구범위에 기재된 바와 같이, 많은 다른 실시형태가 또한 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 이해할 것이다.
이하, 용어 "rt", "r.t."또는 "RT"는 실온을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "NaH"는 수소화나트륨을 의미하고; "NaBH(AcO)3" 또는 "NaBH(OAc)3"는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "TEA" 또는 "Et3N"은 트라이에틸아민을 의미하고; "DCM"은 다이클로로메탄을 의미하고; "MeCN" 또는 "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "DMF"는 -다이메틸 포름아미드를 의미하고; "DMA"는 다이메틸아세트아미드를 의미하고; "Pd(dppf)Cl2."는 [1.1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "i-PrOH" 또는 "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "prep-HPLC"는 분취용 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "min"은 분(들)을 의미하고; "h"는 시간(들)을 의미하고; "PE"는 석유 에테르를 의미하고; "v/v"는 부피 당 부피를 의미하고; "Celite®"는 규조토를 의미하고; "DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "DIPE"는 다이아이소프로필 에테르를 의미하고; "DIPEA" 또는 "DIEA"는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 의미하고; "Pd2(dba)3"는 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐을 의미하고; "Pd(OAc)2"는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하고; "AcOH"는 아세트산을 의미하고; "DMAP"는 4-(다이메틸아미노)피리딘을 의미하고; "t-BuOK", "BuO" 또는 "KOtBu"는 칼륨 tert-부톡사이드를 의미하고; "TLC"는 박막 크로마토그래피를 의미하고; "prep-TLC"는 분취용 TLC를 의미하고; "KOAc"는 아세트산칼륨을 의미한다.
다음 반응 단계에서 미정제물로서 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 사용된 중간체의 경우, 추정된 몰 양(일부 경우에 ~에 의해 표시됨)이 하기에 기재된 반응 프로토콜에 제시되어 있거나, 대안적으로 이론적 몰 양이 제시되어 있다.
핵 자기 공명 스펙트럼에서의 약어의 의미는 다음과 같이 제공된다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, ddd = 이중 이중선, Sept = 7중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 브로드, brs = 브로드 단일선, q = 사중선.
중간체의 제조
실시예 A1
중간체 4의 제조
Figure pct00704
단계 1: 다이옥산(1220 mL) 중의 3-브로모-2-클로로페놀(110 g, 530 mmol), Pd(dppf)Cl2(38.8 g, 53.0 mmol), KOAc(146 g, 1.48 mol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(148 g, 583 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 동일한 반응의 2개의 배치를 조합하여 워크 업하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 이후 여과하였다. 여과 케이크를 DCM(2 x 1000 mL)으로 세정하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:0 ~20:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카 겔)로 정제하여 잔류물(240 g)을 수득하고, 이를 석유 에테르(500 mL)로 2시간 동안 분쇄한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 진공 중에 건조시켜 중간체 1(172 g, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
단계 2: 다이옥산(1620 mL) 및 H2O(540 mL)의 용액 중의 중간체 1(81.0 g, 318 mmol), 3-브로모-2-클로로페놀(72.6 g, 350 mmol), K3PO4(203 g, 955 mmol), pd(dppf)Cl2(11.6 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL) 및 H2O(500 mL) 중에 용해시키고, 이후 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 세정하고, 이후 분리하였다. 수성상을 6N HCl을 이용하여 pH=3으로 조절하고, DCM(2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 중간체 2(91.0 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.4, 7.5 ㎐, 2H).
단계 3: DCM (2200 mL) 중의 중간체 2(91.0 g, 357 mmol) 및 DIPEA(173 g, 1.34 mol, 234 mL)의 용액에 Tf2O(237 g, 838 mmol, 138 mL)를 0℃ 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 20℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.64)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3(1000 mL), 염수(500 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF:석유 에테르(0:1 ~ 1:9)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 중간체 3(100.3 g, 2단계에 걸쳐 60.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (dd, J = 1.3, 8.3 ㎐, 2H), 7.74 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.66 (dd, J = 1.4, 7.7 ㎐, 2H).
단계 4: 다이옥산(1300 mL) 중의 중간체 3(95.3 g, 184 mmol), KOAc(90.1 g, 918 mmol), Pd(dppf)Cl2(20.2 g, 27.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(117 g, 459 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, Rf = 0.60)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이후 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 DCM(2 x 100 mL)으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF:석유 에테르(0:1 ~1:20)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 잔류물(110 g)을 수득하고, 이를 석유 에테르(500 mL)로 16시간 동안 분쇄한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 중간체 4(55.0 g, 62.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.65 (dd, J = 1.8, 7.2 ㎐, 2H), 7.51-7.27 (m, 4H), 1.32 (s, 24H).
실시예 A1-B
중간체 4b의 제조
Figure pct00705
단계 1: 다이옥산(800 mL) 및 H2O(160 mL) 중의 중간체 4b-1(41.0 g, 161 mmol), 3-브로모-2-크로로페놀(32.3 g, 169 mmol), K3PO4(103 g, 483 mmol), Pd(dppf)Cl2(5.89 g, 8.05 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하고, 이후 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고, 이후 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 H2O(250 mL) 중에 용해시키고, 이후 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 세정하고 분리하였다. 수성상을 6N HCl을 이용하여 pH=3으로 조절하여, DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 중간체 4b-2(51.0 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 7.11-6.88 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 1.3, 7.6 ㎐, 1H), 6.70-6.53 (m, 1H).
단계 2: DCM(1200 mL) 중의 중간체 4b-2(44.0 g, 184 mmol) 및 DIPEA(90.6 g, 701 mmol, 122 mL)의 용액에 Tf2O(122 g, 433 mmol, 71.5 mL)를 0℃ 내지 5℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(1000 mL) 및 염수(500 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF:PE(1:0 ~9:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 중간체 4b-3(44.0 g, 2단계에 걸쳐 54.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.94-7.78 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.56 (br d, J = 4.6 ㎐, 1H).
단계 3: 다이옥산(600 mL) 중의 중간체 4b-3(44.0 g, 87.5 mmol), KOAc(34.4 g, 350 mmol), Pd(dppf)Cl2(9.61 g, 13.1 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(45.6 g, 179 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하고, 이후 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하였다. 여과 케이크를 DCM(2 x 50 mL)으로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 THF:PE(1:0 ~ 20:1)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시 실리카 겔)로 정제하여 잔류물(40.0 g)을 수득하고, 이를 석유 에테르(100 mL)로 2시간 동안 분쇄한 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 진공 중에 건조시켜 중간체 4-b(21.4 g, 51.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR: (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.86-7.55 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 ㎐, 20H).
실시예 A2
중간체 5의 제조
Figure pct00706
다이옥산(5 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 중간체 4(500 mg, 1.05 mmol), 5-브로모-1-인단온(500 mg, 2.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(116 mg, 157.89 μmol,) 및 AcOK(310 mg, 3.16 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O(15 mL)로 희석하고, EtOAc(15 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0~30% 아세트산에틸/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 미정제 생성물(290 mg)을 수득하였다. 40 mg의 미정제 생성물을 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150x 25mmx 5um; 이동상: 물(0.225% FA)-ACN; B%: 65%-95%, 7.8 분; 100% B 유지 시간(2분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 중간체 5(3.47 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (C30H21Cl2O2 +) (ES, m/z): 483.0 [M+H]+.
표 1에 나타낸 중간체는 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 5의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 1]
Figure pct00707
실시예 A3
중간체 10의 제조
Figure pct00708
다이옥산(150 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 중간체 4(2.5 g, 5.26 mmol), tert-부틸 6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(4.11 g, 13.2 mmol), K3PO4(4.47 g, 21.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(385 mg, 526 μmol)의 혼합물을 N2(3x)로 퍼징하고, 이후 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 220 g SepaFlash® Silica Flash Column, 0~18% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리액)로 정제하여 중간체 10(2.06 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (C40H42Cl2N2O4Na+) (ES, m/z): 707.9 [M+Na]+.
표 2에 나타낸 중간체는 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 10의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 2]
Figure pct00709
실시예 1
화합물 A-1의 제조
Figure pct00710
MeOH(0.5 mL) 및 DCM(0.5 mL) 중의 중간체 5(30 mg, 62 μmol) 및 글리신(10.7 mg, 143 μmol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(12 mg, 186 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O(2 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 2 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 80*40mm*3 μm; 이동상: 물(0.05% 수산화암모니아 v/v)-ACN; B%: 10%-60%, 16분; 100% B 유지 시간(3분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 화합물 A-1(1.89 mg)을 2당량의 암모니아를 갖는 백색 고체로서 수득하였다.
표 3에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질 및 적합한 prep-HPLC 조건을 사용하여 화합물 A-1의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다. 포르메이트 염으로서 수득된 화합물의 경우, 포르메이트의 당량은 NMR에 의해 결정된다. HCl 염으로서 수득된 화합물의 경우, HCl의 염 당량은 염기성 질소의 수를 기준으로 계산된다.
[표 3]
Figure pct00711
실시예 2
화합물 B-1의 제조
Figure pct00712
HCl/다이옥산(4 M, 1 mL) 중의 중간체 10(60 mg, 87.5 μmol)의 용액을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 80*40mm*3 um.; 이동상: 물(0.05%HCl)-ACN; B%: 8%-48%, 11분; 100% B 유지 시간(3분); 유량(25 mL/분); 주입: 3)로 정제하여 화합물 B-1(4.33 mg)을 2당량의 HCl을 갖는 백색 고체로서 수득하였다.
표 4의 화합물은 적절한 출발 물질 및 prep-HPLC을 사용하여 화합물 B-1의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다. 포르메이트 염으로서 수득된 화합물의 경우, 포르메이트의 당량은 NMR에 의해 결정된다. HCl 염으로서 수득된 화합물의 경우, HCl의 염 당량은 염기성 질소의 수를 기준으로 계산된다.
[표 4]
Figure pct00713
실시예 3
화합물 B-7의 제조
Figure pct00714
다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중의 중간체 4(43 mg, 91 μmol), (S)-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민 염산염(50 mg, 201 μmol), K3PO4(78 mg, 365 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(6.7 mg, 9.1 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(산 조건; 컬럼: Phenomenex luna C18 100*40mm*3 um; 조건: 물(0.225%FA)-ACN; 개시 B:0; 종료 B:40; 구배 시간(분):10; 100% B 유지 시간(분): 2; 유량(mL/분): 25)로 정제하여 화합물 B-7(15 mg)을 포르메이트 염의 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다.
표 5에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질 및 적합한 prep-HPLC을 사용하여 화합물 B-7의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다. 포르메이트 염으로서 수득된 화합물의 경우, 포르메이트의 당량은 NMR에 의해 결정된다. HCl 염으로서 수득된 화합물의 경우, HCl의 염 당량은 염기성 질소의 수를 기준으로 계산된다.
[표 5]
Figure pct00715
Figure pct00716
실시예 4
화합물 C-1의 제조
Figure pct00717
EtOH(0.8 mL) 중의 화합물 B-2(40 mg, 81 μmol), 에틸 (2S)-2-옥시라닐아세테이트(42 mg, 324 μmol) 및 TEA(56.37 uL, 405 μmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 중간체 13(120 mg, 미정제)을 갈색 검으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (C40H43Cl2N2O6 +) (ES, m/z): 718.0 [M+H]+.
H2O(0.5 mL), THF(1 mL) 및 MeOH(1.5 mL)의 혼합물 중의 미정제 중간체 13(88 mg) 및 LiOH·H2O(10 mg, 245 μmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1N 수성 HCl로 pH ~3으로 조정하고, 이후 prep-HPLC(컬럼: Waters X bridge BEH C18 100*25mm*5um; 이동상: 물(0.04% HCl)-ACN; B%: 5%-35%, 10분; 100% B 유지 시간(1분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 화합물 C-1(21.25 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
표 6에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 C-1의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 6]
Figure pct00718
Figure pct00719
실시예 5
화합물 D-1의 제조
Figure pct00720
EtOH(1 mL) 중의 화합물 B-15(30 mg, 58 μmol) 및 에틸 (2S)-2-옥시라닐아세테이트(32 mg, 234 μmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물(40 mg)을 수득하였다. 미정제 잔류물(20 mg)을 prep-HPLC(산 조건; 컬럼: Phenomenex luna C18 100*40 mm*3 um; 조건: 물(0.225%FA)-ACN; 개시 B:0; 종료 B:60; 구배 시간(분):10; 100% B 유지 시간(분):2; 유량(mL/분): 25; 주입: 1)로 정제하여 화합물 D-1(5.49 mg)을 포르메이트 염의 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
화합물 E-1의 제조
Figure pct00721
H2O(0.5 mL), THF(1 mL) 및 MeOH(1.5 mL)의 혼합물 중의 미정제 화합물 D-1(15 mg) 및 LiOH·H2O(10 mg, 245 μmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 1N 수성 HCl로 pH ~3로 조정하고, 이후 prep-HPLC로 정제하여 화합물 E-1(3.9 mg)을 HCl 염의 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 7
화합물 F-1의 제조
Figure pct00722
MeOH(1 mL) 중의 화합물 B-7(20 mg, 41.20 μmol), 에틸 글리옥살레이트(17 mg, 82 μmol, 50% 순도)의 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(13 mg, 206 μmol, 5 eq)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: 1 Welch Xtimate 75*40mm*3μm; 조건: 물(0.225%FA)-ACN; 개시 B:15; 종료 B:45; 구배 시간(분):12; 100% B 유지 시간(분):2; 유량(ml/분): 25)로 정제하여 화합물 F-1(2.51 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
화합물 G-1의 제조
Figure pct00723
H2O(0.2 mL), THF(0.4 mL) 및 MeOH(0.6 mL)의 혼합물 중의 화합물 F-1(15 mg, 23 μmol) 및 LiOH·H2O(2 mg, 46 μmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Phenomenex luna C18 80*40mm*3 μm; 조건: 물 (0.05%HCl)-ACN; 개시 B:0; 종료 B:40; 구배 시간(분):10; 100% B 유지 시간(분):1; 유량(mL/분): 25; 주입: 1)로 정제하여 화합물 G-1(3.64 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9
화합물 H-1의 제조
Figure pct00724
MeOH(0.5 mL) 중의 화합물 B-6(50 mg, 96 μmol) 및 에틸 글리옥살레이트(59 mg)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(33 mg, 515 umol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸 글리옥살레이트(98 mg) 및 NaBH3CN(18.06 mg, 288 μmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(4 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 중간체 14(196 mg)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(2 mL), H2O(1 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 미정제 중간체 14(196 mg) 및 LiOH·H2O(38 mg, 894 μmol)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um; 이동상: 물(10 mM NH4HCO3)-ACN; B%: 23%-53%, 10분; 100% B 유지 시간(2분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 화합물 H-1(12.58 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
표 7에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 H-1의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 7]
Figure pct00725
실시예 10
화합물 I-1의 제조
Figure pct00726
DCM(0.8 mL) 중의 화합물 B-5(80 mg, 144 μmol,) 및 t-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트(54 mg, 317 μmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(91.50 mg, 431.75 μmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 10:1)를 정제하여 중간체 15(86 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (C44H51Cl2N6O6 +) (ES, m/z): 829.9 [M+H]+.
HCl/다이옥산(2 mL) 중의 중간체 15(86 mg, 103.64 μmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 중간체 16(90 mg)를 황색 HCl 염으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (C34H35Cl2N6O2 +) (ES, m/z): 629.9 [M+H]+.
중간체 16(70 mg, 105 μmol) 및 TEA(117.03 uL, 841 μmol)의 용액에 20℃에서 아세틸 클로라이드(17 μL, 231.22 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um); 이동상: 물(0.04% NH3-H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0%-60%, 11분; 100% B 유지 시간(3분); 유량(25 mL/분); 주입: 5)로 정제하여 화합물 I-1(17 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11
화합물 J-1의 제조
Figure pct00727
DCM(2 mL) 중의 화합물 B-6(50 mg, 95.80 μmol), Boc-L-아스파르트산 4-tert-부틸 에스테르(69 mg, 240 μmol) 및 DIEA(66.75 μL, 383 μmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 HATU(102 mg, 268.25 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고, DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 중간체 17(233 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
DCM(1 mL) 중의 미정제 중간체 17(233 mg, 227 μmol) 및 TFA(1 mL, 13.51 mmol)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 100*40 mm*3 um; 이동상: 물(0.225%FA)-ACN; B%: 10%-50%, 10분; 100% B 유지 시간(2분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 화합물 J-1(21.80 mg)을 포르메이트 염의 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
화합물 K-1의 제조
Figure pct00728
NMP(1 mL) 중의 화합물 B-1(100 mg, 192 μmol), 2-Cl-피리미딘(4.79 uL, 192 μmol,) 및 DIEA(200 μL, 1.15 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(컬럼: 1_Welch Xtimate 75*40mm*3um; 이동상: 물(0.225%FA)-ACN; B%: 30%-60%, 10분; 100% B 유지 시간(2분); 유량(25 mL/분))로 정제하여 화합물 K-1(3.52 mg)을 포르메이트 염의 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13
화합물 K-2의 제조
Figure pct00729
NMP(0.5 mL) 중의 화합물 B-1(50 mg, 96 μmol), 2-Cl-피리미딘(14.26 mg, 4.79 μL, 125 μmol) 및 DIEA(16.69 uL, 95.80 μmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 prep-TLC(SiO2, EA:PE = 3:1) 및 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 100*40mm*3 um; 이동상: 물 (0.225% FA)-ACN; B%: 60%-100%, 10분; 100% B 유지 시간(2분); 유량: 25 mL/분)로 정제하여 화합물 K-2(1.83 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
중간체 i-3의 제조
Figure pct00730
DCM(400 mL) 중의 3-(5-브로모-2-클로로-4-피리딜)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드(27.5 g, 89.4 mmol)의 용액에 m-CPBA(46.3 g, 268.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O4(300 mL)에 붓고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 i-1을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H)
MeOH(150 mL) 중의 중간체 i-1(26.8 g, 82.8 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트(26.9 g, 285 mmol)의 용액에 TEA(41.91 g, 414 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메틸 카르보노클로리데이트(39.13 g, 414 mmol)를 첨가한 후, TEA(41.91 g, 414 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가로 메틸 카르보노클로리데이트(26.9 g, 285 mmol)를 첨가한 후, TEA(41.91 g, 414.13 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 1N 수성 NaOH(300 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL x 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 i-2를 백색 고체로서 제공하였다(17 g, 61% 수율). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.74 (br t, 2H).
THF(40 mL) 중의 중간체 i-2(3.4 g, 10.07 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 6.04 mL)를 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(80 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 i-3을 백색 고체로서 제공하였다(1.45 g, 73% 수율). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.20-2.97 (m, 2H), 2.79-2.52 (m, 2H).
실시예 15
중간체 i-4a 및 중간체 i-4b의 제조
Figure pct00731
EtOH(20 mL) 중의 중간체 i-3(1.45 g, 7.34 mmol) 및 (5S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 HCl 염(2.21 g, 14.7 mmol)의 혼합물을 20℃ 내지 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(1.38 g, 22 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 45℃에서 15g 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O(80 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 i-4(2.2 g, 92% 순도)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 i-4를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*50mm, 10um), 이동상: A: CO2; B: IPA (0.1% NH3H2O); 구배: 55% B; 유량(ml/min): 140; 주입: 300분(주입 당 3 ml, 사이클 시간: 약 6.8분); 컬럼 온도: 40℃)로 추가로 분리하여 순수한 거울상 이성질체 중간체 i-4a 및 중간체 i-4b를 수득하였다. 중간체의 절대 키랄 중심은 중간체 1-4b의 단결정 구조에 기초하여 지정된다.
중간체 i-4a(800 mg)를 SFC로 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 3.44분(SFC 분석 기기: CAS-QD-ANA-SFC-SD (DAD 검출기를 갖춘 Agilent 1260); 방법: 컬럼: Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D., 3μm; 이동상: CO2 중 40%의 IPA(0.05%) 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 6.96 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 3.9, 7.7 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.61 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.95-2.74 (m, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 3H), 2.08 (tdd, J = 4.4, 8.9, 13.4 ㎐, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H).
중간체 i-4b(1.14 g)를 SFC로 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 4.74분(SFC 분석 기기: CAS-QD-ANA-SFC-SD (DAD 검출기를 갖춘 Agilent 1260) 방법: 컬럼: Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D., 3μm 이동상: CO2 중 40%의 IPA(0.05%) 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 6.91 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 4.8, 7.5 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 5.9, 8.8, 17.1 ㎐, 1H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 7.1, 11.9 ㎐, 1H), 2.46-2.19 (m, 4H), 1.97 (tdd, J = 5.3, 8.4, 13.5 ㎐, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H). 중간체 1-4b의 포르메이트 염의 단결정을 수득하였다. 결정은 0.30 × 0.04 × 0.04 ㎣를 갖는 무색 바늘이었다. 결정 구조의 대칭성은 하기 파라미터를 갖는 단사정계 공간 그룹 P21가 지정되었다: a = 20.8793(7) Å, b = 5.8084(2) Å, c = 28.1836(9) Å, α = 90°, β = 102.238(3)°, γ = 90°, V = 3340.3(2) Å3, Z = 8, Dc = 1.359 g/㎤, F(000) = 1440.0, μ(CuKα) = 2.236 mm-1, 및 T = 149.99(10) K. 도 1a 및 도 1b는 중간체 1-4b의 포르메이트 염의 절대 배치 구조 및 ORTEP 결정 구조를 나타낸다.
표 S1-1에 나타낸 중간체는 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 i-4a 및 중간체 i-4b의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-1]
Figure pct00732
Figure pct00733
SFC 방법 A: 컬럼: Chiral NY 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 1.5 mL/분; 컬럼 온도: 40℃;
SFC 방법 B: 컬럼: Chiralpak ND-3 100 x 4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 B를 5% 유지; 유량: 1.5 mL/분; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1500psi.
SFC 방법 C: 컬럼: Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃.
SFC 방법 D: 컬럼: UniChiral AD 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 아이소-프로판올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 0.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃.
SFC 방법 E: 컬럼: Chrialpak IC-3 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 40%의 IPA(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 0.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃.
SFC 방법 F: 컬럼: Chrialpak IG 50×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 40%의 메탄올(0.05% DEA); 구배: 2.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 0.5분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 B를 5% 유지; 유량: 4mL/분 컬럼 온도: 35℃.
SFC 방법 G: 컬럼: Chiral NY-3 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 40%의 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8mL/분 컬럼 온도: 35℃.
SFC 방법 H: 컬럼: UniChiral ND 100×4.6mm I.D., 5 μm; 이동상: A: CO2; B: 아이소-프로판올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 0.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8 mL/분 컬럼 온도: 40℃.
SFC 방법 I: 컬럼: Chiral NS-3 100×4.6mm I.D., 3 μm; 이동상: A: CO2; B: 에탄올(0.05% DEA); 구배: 4.5분 안에 B를 5%에서 40%로 그리고 0.5분 동안 40% 유지, 이어서 1분 동안 B를 5% 유지; 유량: 2.8mL/분 컬럼 온도: 35℃.
실시예 16
중간체 21의 제조
Figure pct00734
다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중의 중간체 i-4b(130 mg, 440 μmol), 중간체 4(146 mg, 308 μmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 44 μmol) 및 K2CO3(182 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 중간체 i-9(40 mg, 98% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (C26H27BCl2N3O4 +) (ES, m/z): 526.3 [M+H]+.
표 S1-2에 나타낸 중간체는 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 i-9의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-2]
Figure pct00735
실시예 17
중간체 i-12의 제조
Figure pct00736
DCM(50 mL) 중의 tert-부틸 7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-2,6-나프티리딘-2-카르복실레이트(5 g, 18.6 mmol)의 용액에 MCPBA(4.91 g, 24.19 mmol, 85% 순도)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 i-12(6.05 g)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.67 (br t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.77 (br t, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.50 (s, 9H).
실시예 18
중간체 i-14의 제조
Figure pct00737
다이옥산(70 mL) 및 H2O(7 mL) 중의 중간체 i-12(2.5 g, 8.78 mmol), 중간체 4(8.34 g, 17.56 mmol), Pd(dppf)Cl2(642.44 mg, 0.88 mmol) 및 K2CO3(3.64 g, 26.34 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, H2O(150 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 100 mLx 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 i-13(3.52 g, 67% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MeOH(40 mL) 중의 중간체 i-13(3.52 g, 5.89 mmol)의 용액에 메틸 카르보노-클로리데이트(1.94 mL, 25 mmol) 및 TEA(3.89 mL, 28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 카르보노-클로리데이트(1.94 mL, 25 mmol) 및 TEA(3.89 mL, 28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaOH(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 150 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 중간체 i-14를 수득하였다.
실시예 19
화합물 L-1의 제조
Figure pct00738
다이옥산(2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중의 중간체 i-6b(89 mg, 263 μmol), 중간체 4(50 mg, 105 μmol), K2CO3(44 mg, 316 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2(7.7 mg, 11 μmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 추가로 정제하여 화합물 L-1(4.78 mg)을 1 당량의 포르메이트를 갖는 회백색 고체로서 제공하였다.
표 S1-3에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 L-1의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-3]
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
실시예 20
화합물 M-1A 및 화합물 M-1B의 제조
Figure pct00742
EtOH(6 mL) 중의 화합물 L-4(40 mg, 51.96 μmol)의 용액에 LiOH·H2O(0.01 M, 5.20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~3으로 조정하였다. 합한 수성 혼합물을 prep-HPLC로 정제하였다. 화합물 M-1A(12.97 mg, 98% 순도) 및 화합물 M-1B(1.23 mg, 99% 순도)를 각각 백색 고체로서 수득하였다.
표 S1-4에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 M-1A 및 화합물 M-1B의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-4]
Figure pct00743
Figure pct00744
실시예 21
화합물 N-1A의 제조
Figure pct00745
다이옥산(1.5 mL) 중의 중간체 i-9(40 mg, 76 μmol), 중간체 i-4b(28 mg, 91 μmol), Pd(dppf)Cl2(5.56 mg, 7.60 μmol) 및 K2CO3(32 mg, 228 μmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 N-1A(14 mg, 99% 순도)를 1 당량의 포르메이트를 갖는 백색 고체로서 수득하였다.
표 S1-5에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 N-1A의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-5]
Figure pct00746
실시예 22
화합물 N-1B의 제조
Figure pct00747
EtOH(0.3 mL), THF(0.2 mL) 및 H2O(0.1 mL)의 용매 혼합물 중의 화합물 N-1A(10 mg, 13.22 umol)의 용액에 LiOH·H2O(5.55 mg, 132.15 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 수성 잔류물을 H2O(1 mL)로 희석한 다음, pH를 4 M 수성 HCl을 이용하여 ~6으로 조정하였다. 수성 잔류물을 여과하고 prep-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 N-1B(4.76 mg, 99% 순도)를 1 당량의 포르메이트를 갖는 백색 고체로서 수득하였다.
표 S1-6에 나타낸 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 N-1B의 제조에 사용된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조되었다.
[표 S1-6]
Figure pct00748
실시예 23
화합물 O-1의 제조
Figure pct00749
Figure pct00750
다이옥산(60 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 중간체 i-12(5.45 g, 19.1 mmol), 중간체 4(4.55 g, 9.57 mmol), Pd(dppf)Cl2(700 mg, 957 μmol) 및 K2CO3(3.97 g, 28.71 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 여과하고, H2O(150 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 i-15(3.37 g, 90% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
MeOH(7 mL) 중의 중간체 i-15(500 mg, 695 μmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트(250 μL, 3.23 mmol) 및 TEA(500 μL, 3.60 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaOH(80 mL)로 희석하고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 i-16(80 mg, 83% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다.
DCM(1 mL) 중의 중간체 i-16(80 mg)의 용액에 TFA(1 mL)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 i-17(60 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
H2O(33 μL 1.80 mmol) 중의 1,1,2-트라이메톡시에탄(57 μL, 438 μmol), TFA(32 μL, 438 μmol)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 가열 조로부터 제거하였다. TEA(61 μL, 438 μmol)를 첨가한 다음, DCM(0.5 mL) 및 EtOH(0.5 mL) 중의 중간체 i-17(60 mg, 110 μmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 NaBH(OAc)3(93 mg, 438 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 O-1(16 mg, 97% 순도)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 24
화합물 O-2A의 제조
Figure pct00751
Figure pct00752
다이옥산(8 mL) 및 H2O(0.8 mL) 중의 중간체 i-14(370 mg), 중간체 i-7a(375 mg, 1.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(31 mg, 42 μmol) 및 K2CO3(176 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2(3x)로 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 H2O(80 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 i-18을 황색 고체로서 제공하였다.
DCM(9 mL) 중의 중간체 i-18(450 mg, 70% 순도)의 용액에 TFA(4.50 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)에 붓고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 80 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 i-19(미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
H2O(45 μL) 중의 1,1,2-트라이메톡시에탄(58.72 μL, 455.50 μmol) 및 TFA(45 μL, 607 μmol)의 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 가열 조로부터 제거하였다. TEA(85 μL, 607.34 μmol)를 첨가한 다음, DCM(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중의 중간체 i-19(200 mg, 미정제)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(257 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고 이후 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 O-2A(85 mg, 98% 순도)를 2 당량의 HCl을 갖는 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
화합물 O-2B의 제조
Figure pct00753
EtOH(3 mL), THF(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 화합물 O-2A(330 mg, 460 μmol)의 용액에 LiOH·H2O(193 mg, 4.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 EtOH 및 THF를 제거하였다. 수성 잔류물을 H2O(1 mL)로 희석하고, pH를 4 M 수성 HCl로 ~6으로 조정하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하였다. 화합물 O-2B(144 mg, 99% 순도)를 1 당량의 포르메이트를 갖는 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 26
추가의 화합물
본 명세서에 기재된 것과 유사한 절차를 적용하여 제조될 수 있는 다른 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
Figure pct00756
,
Figure pct00757
,
Figure pct00758
,
Figure pct00759
,
Figure pct00760
,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
및
Figure pct00767
(상술한 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 포함).
실시예 A
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(하기 표의 방법 참조). 컬럼으로부터의 흐름은 대기압 이온 공급원이 구성된 질량 분광계(MS)로 보내졌다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)을 식별할 수 있는 이온을 얻기 위해 조정 매개변수(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 데이터 수집을 적절한 소프트웨어를 이용해 수행하였다. 화합물은 이들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기재된다. 데이터의 표에서 다르게 명시되지 않는 경우, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+Na]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴(Br, CI)을 갖는 분자의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 것이다. 모든 결과를 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험적 불확실성으로 얻었다. 이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하고, "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 브릿징된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카(High Strength silica)를 의미하고, "Q-Tof"는 사중극자 타임-오프 광 질량 분광기(Quadrupole Time-off light mass spectrometers)를 의미하고, "CLND"는 화학발광 질소 검출기(ChemiLuminescent Nitrogen Detector)를 의미하고, "ELSD"는 증발 광 주사 검출기(Evaporative Light Scanning Detector)를 의미한다.
[표 A]
Figure pct00768
유량은 mL/분으로 표시됨; 컬럼 온도(T)는 ℃로 표시됨; 실행 시간은 분으로 표시됨
[표 B]
Figure pct00769
Figure pct00770
실시예 B
PDL1/PD1 결합 검정
시험 대상 화합물을 DMSO에 연속 희석하고, 검정 완충액(25 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, BSA 0.01%)에 추가로 희석하였다. 희석된 화합물을 1%의 DMSO 최종 농도로 웰에 첨가하였다. PDL1-6xHis 단백질을 웰에 첨가하고, 화합물과 잘 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PD1-Fc-Avi-비오틴 단백질을 웰에 첨가하였다. PDL1과 PD1 단백질의 최종 농도는 각각 0.3 nM 및 2.5 nM이다. 실온에서 30분의 결합 시간 후, 항-6xHis 수용체 비드(최종 농도 20 ug/mL)를 웰에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션을 계속하였다. 스트렙타비딘 공여체 비드(최종 농도 20 ug/mL)를 감소 광에서 첨가하였다. 플레이트를 호일로 밀봉하고, 암실에서 추가 1시간 동안 또는 밤새 인큐베이션한 후, Envision 판독기에서 판독하였다. IC50은 Graphpad Prism 8에서 4-파라미터 방정식을 사용하여 곡선을 피팅함으로써 결정되었다.
실시예 C
PDL1 이량체화 검정
연속 희석된 화합물을 1%의 DMASO 최종 농도로 플레이트 웰에 첨가하였다. PDL1-6xHis 및 PDL1-strep 단백질을 분석 완충액(25 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, BSA 0.01%)에 희석하고, 웰에 첨가하고, 화합물과 잘 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. Anti-6xHis 수용체 비드를 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. Strep-tactin 공여자 비드를 감소 광에서 웰에 첨가하였다. 암실에서 추가로 1시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 Envision 판독기에서 판독하였다. 최종 농도는 0.5 nM PDL1-6xHis, 0.5 nM PDL1-strep, 20 ug/mL Anti-6xHis 수용체 비드, 20 ug/mL Strep-tactin 공여자 비드였다. EC50 값은 Graphpad Prism 8에서 4-파라미터 방정식을 사용하여 곡선을 피팅함으로써 결정되었다.
실시예 D
PD-1/PD-L1 NFAT 리포터 분석
Jurkat T 세포의 TCR-매개 NF-AT 활성이 PD-L1 발현 CHO 세포에 의한 PD-1의 결합에 의해 구성적으로 억제되는 공동-배양 리포터 검정을 사용하여 화합물의 세포 활성을 평가하였다. PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 억제 신호를 방출하고 TCR 신호전달 및 NFAT-매개 루시퍼라제 활성을 초래할 것이다.
표면-결합된 항-CD3 항체 및 PD-L1을 발현하는 CHO 세포를 먼저 밤새 시딩하고, 화합물로 처리하였다. 이어서, NF-AT 프로모터 하에서 PD-1과 루시퍼라제 작제물을 과발현하는 Jurkat 세포를 CHO 세포의 단층 상에 즉시 시딩하였다. 이어서, 공동-배양물을 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 루시퍼라제 활성을 ONE-Glo 시약을 첨가하고 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정함으로써 평가하였다. EC50 값은 용량-반응 곡선의 피트로부터 결정되었다.
실시예에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 범위로 IC50 값을 나타내었다: A = ≤10 nM; B = >10 nM < 내지 ≤100 nM; C = >100 nM 내지 ≤1000 nM; D = >1000 nM IC50 내지 ≤10000 nM; E = > 10000 nM; n.d. = 결정되지 않음.
[표 C]
Figure pct00771
실시예에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 범위로 EC50 또는 IC50 값을 나타내었다: A: IC50 또는 EC50 ≤10 nM; B: 10 nM < IC50 또는 EC50 ≤100 nM; C: 100 nM < IC50 또는 EC50 ≤1000 nM; D : 1000 nM < IC50 또는 EC50 ≤10000 nM; E : IC50 또는 EC50 > 10000 nM; n.d. = 결정되지 않음; n.r. = EC50은 1 nM에서 출발하여 10000 nM까지의 시험 농도 범위에 도달하지 않음.
[표 C-1]
Figure pct00772
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 분명하게 이해되어야 한다.

Claims (169)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00773

    (I)
    상기 식에서,
    R1a는
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    및
    Figure pct00777
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
    R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
    5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
    6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
    R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
    여기서 고리 A1a, 고리 A2a, 고리 A3a 및 고리 A4a는 선택적으로 추가로 치환되고;
    여기서 R1a가
    Figure pct00778
    이고 고리 A1a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
    여기서 R1a가
    Figure pct00779
    이고 고리 A2a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
    여기서 R1a가
    Figure pct00780
    이고 고리 A3a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3가 존재하며;
    여기서 R1a가
    Figure pct00781
    인 경우, 고리 A4a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
    여기서 R1a가
    Figure pct00782
    이고 고리 A4a가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3a3는 선택적이고;
    X1a, X2a 및 X3a는 독립적으로 N 또는 CR4a1이고;
    X4a는 NR4a2, O 또는 S이고;
    X5a, X6a 및 X7a는 독립적으로 N 또는 CR4a3이고;
    R1b는
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    및
    Figure pct00786
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬;
    R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬;
    5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
    6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴; 및
    R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴;
    여기서 고리 A1b, 고리 A2b, 고리 A3b 및 고리 A4b는 선택적으로 추가로 치환되고;
    여기서 R1b가
    Figure pct00787
    이고 고리 A1b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
    여기서 R1b가
    Figure pct00788
    이고 고리 A2b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
    여기서 R1b가
    Figure pct00789
    이고 고리 A3b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3가 존재하며;
    여기서 R1b가
    Figure pct00790
    인 경우, 고리 A4b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬 또는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬일 수 없고;
    여기서 R1b가
    Figure pct00791
    이고 고리 A4b가 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴인 경우, R3b3는 선택적이며;
    X1b, X2b 및 X3b는 독립적으로 N 또는 CR4b1이고;
    X4b는 NR4b2, O 또는 S이고;
    X5b, X6b 및 X7b는 독립적으로 N 또는 CR4b3이고;
    R3a1, R3a2, R3a9, R3b1, R3b2 및 R3b9은 -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬-N(Rm)Rn, -OC2-4 알킬-N(Rm)Rn,
    Figure pct00792
    Figure pct00793
    Figure pct00794
    및
    Figure pct00795
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3a3, R3b3, R3a6 및 R3b6는 -Rx1, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 --Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 -Heta1은 -할로겐, -C1-4 알킬, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -N(Rm)Rn, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3a4, R3a7, R3b4 및 R3b7은 -할로겐, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -OH, -OC1-4 알킬, -N(Rm)Rn, -C1-4 알킬(Rm)Rn, -C(=O)OH, -C1-4 알킬-C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬 및 -C1-4 알킬-C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -OC1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -NHC(=O)C1-4 알킬 및 -C(=O)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    R3a5, R3a8, R3b5 및 R3b8은 -C(=O)OH, -C1-4 알킬 및 -C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬, -N(Rm)C(=O)C1-4 알킬, -C(=O) N(Rm)Rn 및 -N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3a10 및 R3b10은 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬 및 -(C1-4 알킬)N(Rm)Rn은 -할로겐, -OH, -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -(C=O)NHS(=O)2(C1-4 알킬) 및 -NHC(=O)C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rm 및 각각의 Rn은 수소, -Rx2, -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬, -C(=O)C1-4알킬 및 --Heta1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-4 알킬, -C3-7 사이클로알킬 및 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Rx1 및 Rx2는
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    및
    Figure pct00802
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    RW, RW1, RW2, RW3 및 RW4는 비치환된 -C1-4 알킬, 및 -할로겐, -OH, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH 및 -C(=O)OC1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 치환된 -C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Heta1은 선택적으로 치환된 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 융합된 8원, 9원, 10원 또는 11원 헤테로사이클릴이며, 여기서 각각의 헤테로아릴 및 각각의 헤테로사이클릴은 O, S, S(=O), S(=O)2 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고;
    n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7 및 n8은 독립적으로 1 또는 2이고;
    m1, m2, ㎥ 및 m4는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R2d 및 R2f는 수소, 할로겐, 시아노, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH, -OCH3 및 -SCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a, R2b, R2c, R2e, R2g, R2h는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4a1, R4a3, R4b1 및 R4b3는 수소, 할로겐, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시 및 비치환된 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4a2 및 R4b2는 수소, 비치환된 C1-4 알킬 및 비치환된 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1a는
    Figure pct00803
    인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 고리 A1a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 고리 A1a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 고리 A1a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 고리 A1a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 고리 A1a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1a는 N인, 화합물.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1a는 CR4a1인, 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2a는 N인, 화합물.
  11. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2a는 CR4a1인, 화합물.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X3a는 N인, 화합물.
  13. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X3a는 CR4a1인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1a는
    Figure pct00804
    인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 고리 A2a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 고리 A2a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 고리 A2a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  18. 제14항에 있어서, 고리 A2a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  19. 제14항에 있어서, 고리 A2a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X4a는 NR4a2인, 화합물.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X4a는 O인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1a는
    Figure pct00805
    인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 고리 A3a는 R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 고리 A3a는 R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  25. 제22항에 있어서, 고리 A3a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 고리 A3a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  27. 제22항에 있어서, 고리 A3a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X5a는 N인, 화합물.
  29. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X5a는 CR4a3인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R1a는
    Figure pct00806
    인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 고리 A4a는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 고리 A4a는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 고리 A4a는 R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X6a는 N인, 화합물.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X6a는 CR4a3인, 화합물.
  36. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X7a는 N인, 화합물.
  37. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X7a는 CR4a3인, 화합물.
  38. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  39. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1은
    Figure pct00807
    인, 화합물.
  40. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1은
    Figure pct00808
    인, 화합물.
  41. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1은
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    또는
    Figure pct00811
    인, 화합물.
  42. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1은
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    또는
    Figure pct00814
    인, 화합물.
  43. 제4항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  44. 제4항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2는
    Figure pct00815
    인, 화합물.
  45. 제4항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2는
    Figure pct00816
    인, 화합물.
  46. 제4항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2는
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    또는
    Figure pct00819
    인, 화합물.
  47. 제4항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2는
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    또는
    Figure pct00822
    인, 화합물.
  48. 제5항, 제17항, 제25항 또는 제31항에 있어서, R3a3는 수소인, 화합물.
  49. 제5항, 제17항, 제25항 또는 제31항에 있어서, R3a3는 -Rx1인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00823
    또는
    Figure pct00824
    인, 화합물.
  51. 제49항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00825
    또는
    Figure pct00826
    인, 화합물.
  52. 제49항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    또는
    Figure pct00829
    인, 화합물.
  53. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, R3a6는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  54. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, R3a6는
    Figure pct00830
    인, 화합물.
  55. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, R3a6는
    Figure pct00831
    인, 화합물.
  56. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, R3a6는
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    또는
    Figure pct00834
    인, 화합물.
  57. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, R3a6는
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    또는
    Figure pct00837
    인, 화합물.
  58. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  59. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9은
    Figure pct00838
    인, 화합물.
  60. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9은
    Figure pct00839
    인, 화합물.
  61. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9은
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    또는
    Figure pct00842
    인, 화합물.
  62. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9은
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    또는
    Figure pct00845
    인, 화합물.
  63. 제3항, 제15항 또는 제23항에 있어서, R3a1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬은
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    및
    Figure pct00848
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
  64. 제14항, 제16항 또는 제24항에 있어서, R3a2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬은
    Figure pct00849
    이고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
  65. 제5항, 제17항, 제25항 또는 제31항에 있어서, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a4 또는 R3a5로 선택적으로 치환되고, R3a5가 존재하는 경우, R3a5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    및
    Figure pct00857
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a4 및 R3a5는 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
  66. 제6항, 제18항, 제26항 또는 제32항에 있어서, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3a6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3a7 또는 R3a8으로 선택적으로 치환되고, R3a8이 존재하는 경우, R3a8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    및
    Figure pct00896
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a7 및 R3a8은 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
  67. 제7항, 제19항, 제27항 또는 제33항에 있어서, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3a10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3a9 또는 R3a10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    및
    Figure pct00903
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a9 또는 R3a10이 존재하는, 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는
    Figure pct00904
    인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 고리 A1b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  70. 제68항에 있어서, 고리 A1b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  71. 제68항에 있어서, 고리 A1b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  72. 제68항에 있어서, 고리 A1b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  73. 제68항에 있어서, 고리 A1b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, X1b는 N인, 화합물.
  75. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, X1b는 CR4b1인, 화합물.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, X2b는 N인, 화합물.
  77. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, X2b는 CR4b1인, 화합물.
  78. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, X3b는 N인, 화합물.
  79. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, X3b는 CR4b1인, 화합물.
  80. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는
    Figure pct00905
    인, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 고리 A2b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  82. 제80항에 있어서, 고리 A2b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  83. 제80항에 있어서, 고리 A2b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  84. 제80항에 있어서, 고리 A2b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  85. 제80항에 있어서, 고리 A2b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, X4b는 NR4b2인, 화합물.
  87. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, X4b는 O인, 화합물.
  88. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는
    Figure pct00906
    인, 화합물.
  89. 제88항에 있어서, 고리 A3b는 R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬인, 화합물.
  90. 제88항에 있어서, 고리 A3b는 R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬인, 화합물.
  91. 제88항에 있어서, 고리 A3b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  92. 제88항에 있어서, 고리 A3b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  93. 제88항에 있어서, 고리 A3b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  94. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X5b는 N인, 화합물.
  95. 제88항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, X5b는 CR4b3인, 화합물.
  96. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는
    Figure pct00907
    인, 화합물.
  97. 제96항에 있어서, 고리 A4b는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  98. 제96항에 있어서, 고리 A4b는 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 화합물.
  99. 제96항에 있어서, 고리 A4b는 R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, 화합물.
  100. 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, X6b는 N인, 화합물.
  101. 제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, X6b는 CR4b3인, 화합물.
  102. 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, X7b는 N인, 화합물.
  103. 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, X7b는 CR4b3인, 화합물.
  104. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  105. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1은
    Figure pct00908
    인, 화합물.
  106. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1은
    Figure pct00909
    인, 화합물.
  107. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1은
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    또는
    Figure pct00912
    인, 화합물.
  108. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1은
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    또는
    Figure pct00915
    인, 화합물.
  109. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  110. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2는
    Figure pct00916
    인, 화합물.
  111. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2는
    Figure pct00917
    인, 화합물.
  112. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2는
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    또는
    Figure pct00920
    인, 화합물.
  113. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2는
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    또는
    Figure pct00923
    인, 화합물.
  114. 제71항, 제83항, 제91항 또는 제97항에 있어서, R3b3는 수소인, 화합물.
  115. 제71항, 제83항, 제91항 또는 제97항에 있어서, R3b3는 -Rx1인, 화합물.
  116. 제115항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00924
    또는
    Figure pct00925
    인, 화합물.
  117. 제115항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00926
    또는
    Figure pct00927
    인, 화합물.
  118. 제115항에 있어서, -Rx1은
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    또는
    Figure pct00930
    인, 화합물.
  119. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, R3b6는 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  120. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, R3b6는
    Figure pct00931
    인, 화합물.
  121. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, R3b6는
    Figure pct00932
    인, 화합물.
  122. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, R3b6는
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    또는
    Figure pct00935
    인, 화합물.
  123. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, R3b6는
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    또는
    Figure pct00938
    인, 화합물.
  124. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9은 -N(Rm)Rn인, 화합물.
  125. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9은
    Figure pct00939
    인, 화합물.
  126. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9은
    Figure pct00940
    인, 화합물.
  127. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9은
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    또는
    Figure pct00943
    인, 화합물.
  128. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9은
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    또는
    Figure pct00946
    인, 화합물.
  129. 제69항, 제81항 또는 제89항에 있어서, R3b1으로 치환된 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬은
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    및
    Figure pct00949
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
  130. 제70항, 제82항 또는 제90항에 있어서, R3b2로 치환된 바이사이클릭 C6-12 사이클로알킬은
    Figure pct00950
    이고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내는, 화합물.
  131. 제71항, 제83항, 제91항 또는 제97항에 있어서, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b3로 선택적으로 치환되고, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b4 또는 R3b5로 선택적으로 치환되고, R3b5가 존재하는 경우, R3b5는 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 5원 내지 7원 질소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    및
    Figure pct00958
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3b4 및 R3b5는 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
  132. 제72항, 제84항, 제92항 또는 제98항에 있어서, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴로서, 상기 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소는 R3b6로 선택적으로 치환되고; 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 탄소는 R3b7 또는 R3b8으로 선택적으로 치환되고, R3b8이 존재하는 경우, R3b8은 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴의 질소에 인접한 탄소 원자에서 부착되는, 6원 내지 12원 질소 함유 바이사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    ,
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    및
    Figure pct00999
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3b7 및 R3b8은 각각 선택적으로 존재하는, 화합물.
  133. 제73항, 제85항, 제93항 또는 제99항에 있어서, R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴로서, 여기서 R3b10은 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 산소에 인접한 탄소 원자에서 부착되고, 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 임의의 고리 질소를 포함하지 않는, R3b9 또는 R3b10으로 치환된 5원 내지 7원 산소 함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴은
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    및
    Figure pct01006
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 별표는 융합 결합의 위치를 나타내고, R3a9 또는 R3a10이 존재하는, 화합물.
  134. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 수소인, 화합물.
  135. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 -Rx2인, 화합물.
  136. 제135항에 있어서, -Rx2는
    Figure pct01007
    또는
    Figure pct01008
    인, 화합물.
  137. 제135항에 있어서, -Rx2는
    Figure pct01009
    또는
    Figure pct01010
    인, 화합물.
  138. 제135항에 있어서, -Rx2는
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    또는
    Figure pct01013
    인, 화합물.
  139. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  140. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  141. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  142. 제38항, 제41항 내지 제43항, 제45항, 제47항, 제53항, 제56항 내지 제58항, 제61항, 제62항, 제104항, 제107항 내지 제109항, 제112항, 제113항, 제119항, 제122항 내지 제124항, 제127항 또는 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Rm은 -Heta1인, 화합물.
  143. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rn은 -C1-4 알킬이고, 여기서 -C1-4 알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  144. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rn은 -C3-7 사이클로알킬이고, 여기서 -C3-7 사이클로알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  145. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rn은 -C(=O)C1-4알킬이고, 여기서 -C(=O)C1-4알킬은 -할로겐, -OH, -NH2 -C1-4 알킬, -OC1-4 알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4 알킬, -C(=O)NHS(=O)2C1-4 알킬 및 -NHC(=O)C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  146. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rn은 --Heta1인, 화합물.
  147. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  148. 제38항, 제43항, 제53항, 제58항, 제104항, 제109항, 제119항 또는 제124항 중 어느 한 항에 있어서, Rm 및 Rn은 Rm 및 Rn이 부착되어 있는 원자와 함께, 선택적으로 치환된 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  149. 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 수소인, 화합물.
  150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 수소인, 화합물.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R2c는 수소인, 화합물.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R2d는 할로겐인, 화합물.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, R2e는 수소인, 화합물.
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, R2f는 할로겐인, 화합물.
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, R2g는 수소인, 화합물.
  156. 제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R2h는 수소인, 화합물.
  157. 제1항에 있어서,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    ,
    Figure pct01024
    ,
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    ,
    Figure pct01027
    ,
    Figure pct01028
    ,
    Figure pct01029
    ,
    Figure pct01030
    ,
    Figure pct01031
    ,
    Figure pct01032
    ,
    Figure pct01033
    ,
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    ,
    Figure pct01039
    ,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    ,
    Figure pct01057
    ,
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    ,
    Figure pct01064
    ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    ,
    Figure pct01080
    ,
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    ,
    Figure pct01083
    ,
    Figure pct01084
    ,
    Figure pct01085
    ,
    Figure pct01086
    ,
    Figure pct01087
    ,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    ,
    Figure pct01093
    ,
    Figure pct01094
    ,
    Figure pct01095
    ,
    Figure pct01096
    ,
    Figure pct01097
    ,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct01242
    ,
    Figure pct01243
    ,
    Figure pct01244
    및
    Figure pct01245
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  158. 제1항에 있어서,
    Figure pct01246
    ,
    Figure pct01247
    ,
    Figure pct01248
    ,
    Figure pct01249
    ,
    Figure pct01250
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pct01254
    ,
    Figure pct01255
    ,
    Figure pct01256
    ,
    Figure pct01257
    및
    Figure pct01258
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  159. 제1항에 있어서,
    Figure pct01259
    및
    Figure pct01260
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
  160. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  161. B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  162. 간세포 암종(HCC)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 간세포 암종(HCC)을 치료하는 방법.
  163. 제161항 또는 제162항에 있어서, 수술, 방사선 요법, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, 호르몬 요법, 또는 항바이러스 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  164. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, B형 간염을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  165. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 간세포 암종(HCC)을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  166. 제164항 또는 제165항에 있어서, 수술, 방사선 요법, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, 호르몬 요법, 또는 항바이러스 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 화합물.
  167. B형 간염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  168. 간세포 암종(HCC)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  169. 제167항 또는 제168항에 있어서, 수술, 방사선 요법, 화학요법, 표적 요법, 면역요법, 호르몬 요법, 또는 항바이러스 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
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