CN109195602B - 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：
Figure DSB0000177303570000011
或其药学上可接受的盐。A为二价芳烃或二价杂芳烃；环B和环B′独立地为6元芳烃环，6元杂环，8至10元芳烃环或8至10元杂环；Y和Y′独立地为无(直接键合)，‑CHR1‑，‑CH2‑CH2‑，‑NR1‑，‑O‑，‑OCH2‑，‑CH2O‑，‑SCH2‑，‑CH2S‑，‑SOCH2‑，‑CH2SO‑，或‑SO2CH2‑，R1为H，C1‑6烷基，或C3‑6环烷基。

Description

用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
本申请要求2016年8月3日提交的美国临时申请No.62/370,679的优先权，其通过引用并入本文用于所有目的，如同在本文中完全阐述一样。
背景技术
发明领域
本发明一般涉及可用作PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质和CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的抑制剂的化合物。
相关技术的讨论
细胞程序性死亡(PD-1，CD279)蛋白-1是CD28超家族的成员，其可以在与其天然配体，细胞程序性死亡配体(PD-L1，CD274，B7-H1)和PD-L2(CD273，B7-DC)中任何一个相互作用时抑制活化信号。PD-1及其配体在免疫系统中广泛表达，并在免疫调节包括T细胞活化和耐受中起关键作用(Sharpe等，Nat.Imm.2007).当表达PD-L1的细胞接触表达PD-1的T细胞时，响应于抗原刺激，它导致T细胞的细胞因子分泌，细胞溶解活性和增殖活性的减弱。肿瘤进展或慢性感染的病症可导致慢性抗原刺激，从而诱导PD-1的表达并最终降低T细胞活性(所谓的“T细胞衰竭”)。这表明PD-1/PD-L1相互作用在减弱感染性免疫，肿瘤免疫和促进慢性感染和肿瘤进展中具有生物学意义(Keir等，Annu Rev Immunol.2008)。PD-L1还被证明与CD80相互作用。PD-L1和CD80在免疫细胞上的相互作用也被证明可以抑制免疫应答(Deng等人，J Immunol.2015)。
阻断PD-1介导的免疫检查点途径的单克隆抗体可以阻止T细胞下调并促进针对癌症和感染性疾病的免疫应答(Harvey等人，Clin Pharmacol Ther 2014)。足够的临床和临床前证据表明用PD-1或PD-L1特异性抗体抑制PD-1/PD-L1的相互作用可以恢复对多种形式的癌症和传染病的免疫应答(Donget.al.，Nat.Med.2002；Dong et.al.，J Mol.Med.2003)。迄今为止，已经批准了几种PD-1/PD-L1靶向抗体(包括pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab)作为免疫肿瘤学(IO)治疗剂来治疗不同形式的癌症，包括黑素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，霍奇金淋巴瘤和膀胱癌等。而且，研究已经证明干扰PD-1/PD-L1相互作用还可以增强T细胞在慢性感染系统中的活性，由此可预期起到抗HIV等病毒感染的作用(Attanasio等，Immunity.2016；Porichis等，Curr HIV/AIDS Rep.2012).此外，PD-1/PD-L1途径的阻断还可以增强对疫苗接种的反应，包括在病毒感染的情况下的治疗性疫苗接种(Ha等，J.Exp.Med.2008)。最近的发现还表明，阻断PD1/PD-L1相互作用对于患有某些炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病的患者具有治疗价值(Bodhankar等，Stroke 2015；Baruch等，Nat Med.2016)。
因此，阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的药剂被认为对多种治疗领域有益，包括但不限于癌症，病毒感染和疫苗接种。尽管最近已批准了PD-1/PD-L1靶向抗体，但仍然需要更有效，选择性更好和更容易施用的针对PD-1/PD-L1和/或CD80/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的治疗剂。最近，对于人PD-1/PD-L1复合物的结构细节的阐明为PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的分子机制提供了独特的见解(Zak等，Oncotarget 2016；Zak等，Structure 2015)。这为基于结构的靶向PD-1/PD-L1和/或CD80/PD-L1相互作用的小分子抑制剂设计提供了的机会。
在本发明中，申请人发现了有效的小分子具有作为PD-L1与PD-1和/或CD80相互作用的抑制剂的活性，因此可用于治疗性给药以增强对癌症和/或感染性疾病的免疫力。这些小分子预计可用作药物且具有理想的稳定性，生物利用度，治疗指数和毒性值，这些对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
发明内容
PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂是具有式I结构的化合物：
Figure GSB0000177303550000021
或其药学上可接受的盐。
A是二价芳烃或二价杂芳烃；环B和环B′独立地为6元芳烃环，6元杂环，9至10元芳烃环或9至10元杂环；Y和Y′独立地为无(直接键合)，-CHR1-，-CH2-CH2-，-NR1-，-O-，-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-或-SO2CH2-，R1为H，C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3和R’3独立地为H，SO2NH2，SO2NR5R6，SO2NHR7，
Figure GSB0000177303550000022
CH2NR5R6，或CH2NHR7，其中R5和R6独立地为H，C1-6烷基，C3-8环烷基，或杂芳基或R5和R6形成C3-8环烷基，杂环基，或杂芳基环，R7为H，芳基，杂芳基，乙酰基，CH2CH2OH，CH2CH2NHCOCH3，C3-C8烷基羧酸，C3-C8烷基酰胺，C3-C8烷基醇，-CH2-Ar，或-CH2-杂环；R4，R’4，Z，和Z’独立地为H，卤素，CHF2，CF3，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，或杂芳基。
进一步描述了其异构体或互变异构体，其药学上可接受的溶剂化物或其药学上可接受的前药。
一方面，式(I)由下式(II)表示：
Figure GSB0000177303550000031
环B和环B’独立的为6元芳烃环或6元杂环；X1，X’1，X2，和X’2独立地为CR2，C＝O或NR2，R2为H，Me，CN，卤素，OMe，CHF2，CF3，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C3-7杂环基，或OCH2Ar；X3和X’3独立地为C或N；Y和Y’独立地为-CHR1-，-CH2-CH2-，-NR1-，-O-，-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-或-SO2CH2-，R1为H，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
一方面，式(I)由下式(III)表示：
Figure GSB0000177303550000032
环B和环B’独立地为9至10元芳烃环或9至10元杂环；X1，和X’1独立地为CR2，C＝O或NR2，R2为H，Me，CN，卤素，OMe，CHF2，CF3，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C3-7杂环基，或OCH2Ar；X2，X’2，X3，和X’3独立地为C或N；U和U’独立地为C和N；V和V’为O，S，-(CH2)2-，-CR’-，或-N＝；Y和Y’独立地为无(直接键合)，-CHR1-，-CH2-CH2-，-NR1-，-O-，-OCH2-，-CH2O-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-或-SO2CH2-，R1为H，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
一方面，式(I)中，A为
Figure GSB0000177303550000033
Figure GSB0000177303550000034
Figure GSB0000177303550000041
Figure GSB0000177303550000042
Ra和Ra’独立地为COR’，OMe，卤素，C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6环烷基，CN，CF3，CH2CF3；R’为C1-6烷基；Rb和Rb’独立地为C1-6烷基，C2-6炔基，C1-6环烷基或烷基卤素，V is-(CH2)2-，-CR’-，或-N＝，其中Y和Y’在每次出现时独立地为-NR1-，-O-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，或-SO2CH2-，条件是环A的N不是与Y和Y’连接的原子。
一方面，式(I)中，CH2NR5R6为
Figure GSB0000177303550000043
Figure GSB0000177303550000044
一方面，式(I)中，CH2NHR7为
Figure GSB0000177303550000045
Figure GSB0000177303550000046
一方面，式(I)中，环B和环B’独立地为
Figure GSB0000177303550000051
Figure GSB0000177303550000052
Figure GSB0000177303550000061
Figure GSB0000177303550000062
Y和Y’在每次出现时独立地为无(直接键合)，-NR1-，-O-，-CH2O-，或-CH2S，条件是环B中的U和环B′中的U不能是氮。
一方面，式(I)中，R3和R’3相同，R4和R’4相同，Y和Y’相同，Z和Z’相同，或环B和环B’相同。
一方面，式(I)中，R3和R’3相同，R4和R’4相同，Y和Y’相同，Z和Z’相同，和环B和环B’相同。
一方面，PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂是2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙-1-醇，1-[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氮杂环丁烷，(2S)-1-{[4-({3′-[(4-{[(2S)-2-羧基哌啶-1-基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸，(2S)-1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸，2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)2-甲氧基苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇，2-{[(6-{[3-(5-{[(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-甲基噻吩-3-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-{[4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}苄腈，N-(2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氰基苯基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)乙酰胺，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基)]甲基}苯氧基)甲基]苄腈，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}甲基)苄腈，2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-({[4-({1-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1H-吲唑-4-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2，6-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]苄腈，N-[(4-{[3′-({4-[(环丙基氨基)甲基]-3，5-二甲氧基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-2，6-二甲氧基苯基)甲基]环丙胺，4-{[({4-[(3′-{[3，5-二甲氧基-4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}-2，2’-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2，6-二甲氧基苯基}甲基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮，2-[({6-[(3′-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({6-[(3′-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇，N-{2-[({6-[(3′-{[(5-{[(2-乙酰氨基乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}甲基)氨基]乙基}乙酰胺，(2R，4R)-1-({6-[(3-{[(5-{[(2R，4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，(2R，4R)-4-羟基-1-({6-[(3′-{[(5-{[(2-羟基乙基))氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}甲基)吡咯烷-2-羧酸，(3R)-1-{[4-({3′-[(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}吡咯烷-3-醇，(2R，4R)-1-{[4-({3′-[(4-{[(2R，4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2′-甲基-[1，1’-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-[({4-[(2-{3-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基}吡啶-4-基)甲氧基]-2，6-二甲氧基苯基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({4-[(6-{3-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基}吡啶-2-基)甲氧基]-2，6-二甲氧基苯基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-({[4-({2′-氯)-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基氧)甲基]-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双({[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基})-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双({[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基})-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，5-二甲氧基苯氧基}甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3，5-二甲氧基苯氧基}甲基)-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双({[3，5-二甲氧基-4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基})-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，N-{2-[({6-[(2′-氰基-3′-{[(5-{[(2-乙酰氨基乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基]-2-甲氧基吡啶-3-基}甲基)氨基]乙基}乙酰胺，2-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-6-{4-[(4-{[(2-羟乙基))氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]吡啶-2-基}苄腈，2-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基-6-{4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]吡啶-2-基}苄腈，2-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-6-(4-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)苄腈，2-[({4-[(2-{3-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基}吡啶-4-基)甲氧基]-3-甲基苯基}甲基)氨基]乙-1-醇，3，3′-双({[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基})-[1，1′-联苯基]-2，2′-二甲腈，3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2，2′-二甲腈，3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2，2′-二甲腈，5，5′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[3，3′-联吡啶基]-4，4′-二甲腈，2-[({4-[(4-{3-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基}-3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]-2，6-二甲氧基苯基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({4-[(4-{3-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2-甲基苯基}-3-甲基噻吩-2-基)甲氧基]-3-甲基苯基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-({[4-({5′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-4，4′-二甲基-[3，3′-联噻吩]-5-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-({[4-({5′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-1，1′-二甲基-1H，1’H-[2，2′-联吡咯]-5-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基-5-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基-5-甲基-2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，5-[(4-氯-5-{[3′-({2-氯-5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-2-甲基-4-[(甲氨基)甲基]苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基]甲氧基}-4-甲基-2-[(甲基氨基)甲基]苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基]甲氧基}-2-(羟甲基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(3-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基}甲基)-2-甲基-[1，1’-联苯]-3-基]甲氧基}-2-(羟甲基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，3，3′-双({5-[(5-氰基吡啶)-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}甲基)-[1，1，-联苯基]-2，2′-二甲腈，5-({4-氯-5-[(2-氰基-3′-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基}甲基)吡啶-3-甲腈，5-{[5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，5-{[4-氯-5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-3-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，5-{[5-({2′-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，5-{[5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，5-[(4-氯-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-[(3′-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-({4-氯-5-[(2-氰基-3′-{[(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基}-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]-2-[(环丙基氨基)甲基]苯氧基}甲基)吡啶-3-甲腈，5-{[5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，5-[(5-{[2-氰基-3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}甲基)-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基甲基}氨基)乙-1-醇，5-[(4-氯-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-[(2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基}甲氧基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基-5-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，5-{[(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6-[(3′-{[(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基]吡啶-2-基)氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，2-({[4-({3′-[(2-氯-4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-5-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，5-[(5-{[2-氰基-3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基}甲基)-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基]甲氧基}-2-(羟甲基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，5-({2-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-5-{[3′-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氰基-[1，1-联苯]-3-基]甲氧基}-4-甲基苯氧基}甲基)吡啶-3-甲腈，5-({2-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-5-[3′-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基]甲氧基}-4-甲基苯氧基}甲基)吡啶-3-甲腈，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-1，3-苯并恶唑-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-({2-[3′-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-1，3-苯并恶唑-5-基}氨基)乙-1-醇，2({2-[3′-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基]-1，3-苯并噻唑-5-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基)]甲基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，3，3′-双(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，1’-联苯基]-2，2′-二甲腈，3，3′-双(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-[1，1′-联苯基]-2，2′-二甲腈，2-[({2-[3′-(7-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]]吡啶-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-{[(8-氯-2-{3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基[1，1′-联苯]-3-基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)甲基]氨基}乙-1-醇，3-(8-氯-6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-3-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-3-(6-{[(2-羟基乙基)氨基)]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，2-{[(2-{3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1-联苯]-3-基}-1，3-苯并恶唑-6-基)甲基]氨基}乙-1-醇，3-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，2-{[(2-{3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基}-1，3-苯并恶唑-5-基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-{[(2-{3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1-联苯]-3-基}-1，3-苯并噻唑-5-基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-{[(2-{3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1-联苯]-3-基}-1，3-苯并噻唑-6-基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-{[(2-{3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1-联苯]-3-基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)甲基]氨基}乙-1-醇，3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-3-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，2-{[(4-氯-2-{3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}-1，3-苯并恶唑-6-基)甲基]氨基}乙-1-醇，3-(4-氯-6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，3-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基-3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，3-(4-氯-6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，2-[({2-[3′-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2H-吲唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-2H-吲唑-5-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2H-吲唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-2H-吲唑-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]咪唑[1，2-b]哒嗪-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({6-[3′-(2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-6-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，2-({[4-({3-[2-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并恶唑-6-基]-2-甲基苯基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-({[4-({3-[2-(3-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并恶唑-6-基]-2-甲基苯基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-{[(4-{6-[2-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并恶唑-6-基]-7-甲基-1，3-苯并恶唑-2-基}苯基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-{[(3-{6-[2-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)-7-甲基-1，3-苯并恶唑-6-基]-7-甲基-1，3-苯并恶唑-2-基}苯基)甲基]氨基}乙-1-醇，2-[({2-[3′-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)氨基]乙-1-醇，或2-[({6-[3′-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲氧基-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基]-2-甲氧基-5H，6H，7H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇。
另一方面，本文描述了一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体药物组合物。
另一方面，本文描述了治疗与PD-1/PD-L1或CD80/PD-L1相互作用的调节相关的疾病的方法，包括给予患者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，所述方法中，疾病是感染，炎症，癌症或神经变性疾病如阿尔茨海默病。
应当理解，以上的一般性描述和以下的详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在如权利要求所述的本发明提供进一步的解释。
附图说明
附图说明被包括以提供对本发明的进一步理解，并且被并入以构成本说明书的一部分，示意了本发明的实施例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
在附图中：
图1显示化合物I-1在PD-L1二聚体中的对接姿势。
图2显示化合物I-10在PD-L1二聚体中的对接姿势。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的实施例，其示例在附图中示出。
前药是指当将这种前药给予哺乳动物受试者时，在体内释放出式(I)的活性母体药物的任何化合物。式(I)化合物的前药是通过修饰式(I)化合物中存在的官能团来制备，这种修饰可以在体内裂解从而释放母体化合物。前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，这种修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。
互变异构体是指由分子中一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物。互变异构体还指存在于平衡中并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。本领域普通技术人员将认识到其他互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本发明中。
同分异构体是指具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。在空间中原子排列不同的异构体称为立体异构体。彼此不是镜像的立体异构体被称为非对映异构体，而彼此不可重叠的镜像的立体异构体被称为对映异构体。当化合物具有不对称中心时，例如，该中心与四个不同的基团键合，可能具有一对对映异构体。手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物存在。除非另有说明，否则本说明书旨在包括单独的立体异构体及其混合物。
本发明披露的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。溶剂化物是指通过溶剂分子与式(I)化合物的组合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物，无机化合物或其混合物。
药学上可接受的盐是指那些在医学判断范围内，适用于接触人和低等动物组织而没有过度毒性，刺激，过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的盐类。它们可以在本发明化合物的最后分离和纯化过程中获得，或者通过使游离碱官能团与合适的无机酸例如盐酸，磷酸或硫酸，或有机酸例如抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，乙醇酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲磺酸等，分别反应获得。酸官能团可以与有机或无机碱反应，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
治疗有效量是指有效抑制PD-1/PD-L1蛋白质/蛋白质和CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用并因此产生所需治疗效果的本发明化合物或组合物的量。
如本文所用，术语烷基是指具有特定范围内的碳原子数的单价直链或支链饱和脂族烃基。例如，C1-6烷基是指任何己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基和甲基。烷基还包括饱和脂族烃基，其中一个或多个氢原子被氘取代，例如CD3。
术语支链烷基是指如上定义的烷基，不同之处在于排除了特定范围内的直链烷基。如本文所定义，支链烷基包括烷基，其中烷基通过仲碳或叔碳与化合物的其余部分连接。例如，异丙基是支链烷基。
术语环烷基是指具有特定范围内的碳原子数的烷烃的任何单环。例如，C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语卤素是指氟，氯，溴和碘。
术语卤代烷基是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被卤素取代(即F，Cl，Br和/或I)。例如，C1-6卤代烷基是指具有一个或多个卤素取代基的如上定义的C1-C6直链或支链烷基。术语氟代烷基具有类似含义，只是卤素取代基限于氟代。合适的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列。
术语C(O)或CO是指羰基。术语S(O)2或SO2是指磺酰基。术语S(O)或SO是指亚磺酰基。
术语芳烃(或芳香烃)是指具有σ键和形成环的碳原子之间的离域π电子的烃。
术语芳基(Ar)是指苯基，萘基，四氢萘基，茚基，二氢茚基等。特别感兴趣的芳基是苯基。
术语杂环是指杂芳基，饱和杂环基和具有双键的不饱和杂环基。
术语杂芳基是指(i)含有1至4个独立地选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，或(ii)选自喹啉基，异喹啉基和喹喔啉基的杂二环。合适的5-和6-元杂芳环包括，例如，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，恶唑三唑，噻唑基，异噻唑基和噻二唑基。一类感兴趣的杂芳基包括(i)含有1至3个独立地选自N，O和S的杂原子的5-和6-元杂芳环，和(ii)选自喹啉基，异喹啉基和喹喔啉基的杂双环。特别感兴趣的杂芳基是吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基和喹喔啉基。
本发明范围内的4-至7-元饱和杂环的实例包括，例如，氮杂环丁烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，恶唑烷基，异恶唑烷基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡唑烷基，六氢嘧啶基，噻嗪基，硫杂环庚烷基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基和二恶烷基。本发明范围内的4-至7-元不饱和杂环的实例包括对应于前一句中所列的饱和杂环中单键被双键取代的单不饱和杂环(例如，碳-碳单键被碳-碳双键取代)。
应理解，上面列出的特定环不是对可用于本发明的环的限制。这些环仅仅具有代表性。
制备本发明化合物的合成方法在以下方案，方法和实施例中说明。起始原料可商购获得或可根据本领域已知的方法或如本文所述制备。通过下面所示的具体实施例说明本发明的化合物。然而，这些具体实施例不应被解释为形成被认为是发明的唯一一种。这些实施例进一步说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，可以使用条件和方法的已知变化来制备这些化合物。
本发明化合物可以按照通用方案1-7中概述的步骤合成，所述步骤包括不同顺序组合中间体II-XII。原料可以商购或通过报道文献中的已知方法制备或如图所示。
当A是二价双芳基或双杂芳基核时，可以通过Suzuki钯催化的芳基/杂芳基卤化物(II)和芳基/杂芳基硼酸/酯(III)的交叉偶联来合成对称或半对称的式(I)化合物，如方案1-3中所示。
方案1
Figure GSB0000177303550000141
方案1中，A为
Figure GSB0000177303550000142
R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
方案2
Figure GSB0000177303550000143
方案2中，A为
Figure GSB0000177303550000144
R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
方案3
Figure GSB0000177303550000151
方案3中，A为
Figure GSB0000177303550000152
R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
当A是双杂芳基核时，可以通过Chan-Lam铜催化的芳基/杂芳基硼酸(III)与含NH的芳基/杂芳基(V)的C-N偶联反应合成半对称的式(I)的化合物。如方案3所示。
方案4
Figure GSB0000177303550000153
方案4中，A为
Figure GSB0000177303550000154
R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
当A是二价芳基或杂芳基核时，可以通过芳基/杂芳基醇(VI)和芳基/杂芳基酚(VII)的Mitsunobu反应合成对称或半对称的式(I)化合物。式(I)化合物还可以通过在碱性条件下用芳基/杂芳基卤化物(VIII)将芳基/杂芳基(VII或IX)进行O-烷基化或N-烷基化来制备(方案4至方案6)。
方案5
Figure GSB0000177303550000155
方案5中，A为
Figure GSB0000177303550000156
R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
方案6
Figure GSB0000177303550000161
方案6中，A为
Figure GSB0000177303550000162
R3-R4，R3-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
方案7
Figure GSB0000177303550000163
方案7中，A为
Figure GSB0000177303550000164
-R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’如式(I)中所定义。
通过使用中间体II-XII制备靶分子(I)的一般方法在方案1-7中概述。由该方法得到的对映异构体，非对映异构体，顺式/反式异构体的混合物，可以依据分离的性质，通过手性盐技术，正相，反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分。
应当理解，在以上的描述和方案中，各种基团A，B和B′，-R3-R4，R3’-R4’，X1-3，X’1-3，Y，Y’，Z和Z’和其他变量除非另有说明，否则如上所定义。此外，基于合成目的，方案1-7的化合物仅仅是可选基团的代表以说明如本文所定义的式(I)化合物的一般合成方法。
以下示例和本文其他地方使用的缩写词是：
Ac2O 醋酸酐
ACN 乙腈
BOP 4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯亚磺酸铵
CDCl3 氘代氯仿
Cs2CO3 碳酸铯
CuSO4 硫酸铜
δ 化学位移
DCM 二氯甲烷
DCE 1，2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N，N-二异丙胺乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMP Dess-Martin氧化剂
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
ee 对映体过量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
1H NMR 质子核磁共振
HOAc 醋酸
HATU 2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOBT 1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
K2CO3 碳酸钾
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱/质谱
(M+1) 质量+1
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MeMgBr 甲基溴化镁
MS 质谱
NaBH4 硼氢化钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Palladium tetrakis 四(三苯基磷)钯(0)
Rt 保留时间
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS-Cl 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Xantphos 4，5-双二苯基膦-99-二甲基氧杂蒽
2G Pd Xphos 氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)
t-butyl Xphos 2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯
代表性例子
实施例1：2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1″-联苯基]-3-基}甲氧基-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-1)。
Figure GSB0000177303550000181
通过以下方案中所示的途径合成实施例1的化合物。
Figure GSB0000177303550000191
步骤-1：3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(II-2)
向3-溴-2-甲基苯甲酸II-1(10g，47mmol)在150mL MeOH中的溶液中逐滴加入浓H2SO4(10mL)。将混合物在70℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，通过加入饱和NaHCO3溶液将剩余混合物调节至pH 9。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝150∶1)纯化残余物，得到黄色油状产物(10.1g，94％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，7.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.63(s，3H)。
步骤-2：2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(III-1)
将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯II-2(3g，13.1mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(4g，15.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(670mg，0.9mmol)，KOAc(2.6g，26.2mmol)的混合物的150mL二恶烷溶液在110℃、N2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1)纯化，得到绿色油状产物(2.9g，81％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.22-7.21(m，1H)，3.88(s，3H)，2.74(s，3H)，1.36(s，12H)。
步骤-3：2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二羧酸二甲酯(IV-1)
向2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸酯III-1(1.5g，5.4mmol)，3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯II-2(1.1g，4.9mmol)，CsF(2.2g，14.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(250mg，0.07mmol)在40mL二恶烷的溶液中加入10mL H2O。将混合物在110℃、N2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1)纯化产物，得到绿色油状产物(1.5g，92％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，7.6Hz，2H)，7.24(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.2Hz，1H)，3.92(s，6H)，2.22(s，6H)。
步骤-4：(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇(IV-2)
向酯IV-1(1.26g，4.2mmol)的50ml THF溶液中加入LiAlH4(638mg，16.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后用0.6mL H2O，0.6mL 10％NaOH和1.8mL H2O淬灭。过滤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化产物，得到白色固体产物(831mg，82％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，2H)，7.07(d，J＝7.2Hz，2H)，4.77(s，4H)，2.03(s，6H)。
步骤-5：3，3′-双(溴甲基)-2，2′-二甲基-1，1-联苯，IV-3
向(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇IV-2(300mg，1.2mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中，在0℃下滴加PBr3(650mg，2.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌过夜。用水淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝150∶1)纯化产物，得到期望的产物IV-3，为黄色固体(337mg，76％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.22(t，J＝7.6Hz，7.2HZ，2H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，4.59(s，4H)，2.09(s，6H)。
步骤-6：4，4′-(((2，2′-二甲基-[1，1’-联苯基]-3，3′-二基)双(亚甲基))双(氧基))双(3-甲基苯甲醛))，IV-4
3，3′-双(溴甲基)-2，2′-二甲基-1，1’-联苯，IV-3(337mg，0.92mmol)，4-羟基-3-甲基苯甲醛(272mg，2.0mmol)和K2CO3(386mg，2.8mmol)在20mL乙腈中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到产物IV-4，为黄色固体(415mg，95％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，2H)，7.74-7.73(m，4H)，7.48(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，5.21(s，4H)，2.33(s，6H)，2.07(s，6H)。
步骤-7：2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，I-1
将醛IV-4(100mg，0.21mmol)和2-氨基乙醇(77mg，1.26mmol)在15mL EtOH中的混合物在85℃下搅拌3小时。当冷却至室温时，在0℃下加入NaBH4(32mg，0.84mmol)并搅拌2小时。用2ml饱和NaCl淬灭。浓缩所得混合物，然后用二氯甲烷稀释，用Na2SO4-干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化粗产物，得到标题化合物I-1，为白色固体(30mg，27％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，7.6Hz，2H)，7.10(d，J＝9.6Hz，6H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，5.13(s，4H)，4.45(t，J＝5.2Hz，4.8Hz，2H)，3.60(s，4H)，3.45(dd，J＝5.6Hz，5.2Hz，4H)，2.54(d，J＝6.0Hz，4H)，2.17(s，6H)，2.01(s，6H).LCMS：m/z+569.52[M+H]+.
实施例2：2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙-1-醇(I-2)
Figure GSB0000177303550000211
通过以下方案中所示的途径合成实施例2的化合物。
Figure GSB0000177303550000212
步骤-1：合成1，3-双(溴甲基)-2-氯苯
向2-氯-1，3-二甲基苯(10g，71mmol)的CCl4(200mL)溶液中加入NBS(28g，157mmol)和BOP(172mg，0.71mmol)。将混合物加热至回流16小时。LC-MS表明反应完成。冷却反应混合物，过滤并浓缩。将残余物用己烷结晶，得到白色固体(5g，24％)。
步骤-2：合成4，4′-(2-氯-1，3-亚苯基)双(亚甲基)双(氧)双(3-甲基苯甲醛)(IV-5)
向1，3-双(溴甲基-2-氯苯(200mg，0.67mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(192mg，1.4mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入K2CO3(195mg，138mmol)。将悬浮的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将有机层用盐水洗涤。然后浓缩有机层并通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(200mg，73％)。
步骤-3：合成4-(3-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2-氯苄氧基)-3-甲基苯甲醛(IV-6)和1-[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氮杂环丁烷(I-3)
Figure GSB0000177303550000213
向4，4′-(2-氯-1，3-亚苯基)双(亚甲基)双(氧)双(3-甲基苯甲醛)IV-5(200mg，0.49mmol)的MeOH溶液(5mL)中加入盐酸氮杂环丁烷(46mg，0.49mmol)。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(30mg，0.49mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并通过硅胶柱(二氯甲烷∶MeOH＝25∶1至15∶1)纯化，得到IV-6(60mg)和I-3(50mg)。
1-[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氮杂环丁烷(I-3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.84(d，J＝7.2Hz，2H)，5.19(s，4H)，3.53(s，4H)，3.26(t，J＝7.2Hz，8H)，2.31(s，6H)，2.11(m，4H).LCMS：m/z+491.3[M+H]+。
步骤-4：合成2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙-1-醇(I-2)
向醛IV-6(60mg，0.13mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入2-氨基乙醇(16mg，0.27mmol)。搅拌30分钟后，加入NaCNBH3(17mg，0.27mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层，用硅胶柱(二氯甲烷∶MeOH＝10∶1)纯化，得到I-2(30mg).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.05(m，4H)，6.84(t，J＝7.6Hz，2H)，5.19(s，4H)，3.73(s，2H)，3.66(t，J＝4.2Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.24(t，J＝4.2Hz，4H)，2.78(m，2H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.12-2.08(m，2H).LCMS：m/z+495.2[M+H]+。
实施例3：(2S)-1-{[4-({3′-[(4-{[(28)-2-羧基哌啶-1-基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸(I-4)
Figure GSB0000177303550000221
通过以下方案中所示的途径合成实施例3的化合物。
Figure GSB0000177303550000222
步骤-1：4，4′-(2，2′-二甲基联苯-3，3′-二基)双(亚甲基)双(氧)双(2，6-二甲氧基苯甲醛)(IV-7)
3，3′-双(溴甲基)-2，2′-二甲基-1，2-联苯，IV-3(500mg，1.4mmol)，4-羟基-2，6-二甲氧基苯甲醛(497mg，2.7mmol)，K2CO3(447mg，3.2mmol)在10mL DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，过滤，得到浅色固体(600mg，77％)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，2H)，7.34-7.17(m，6H)，6.20(s，4H)，5.18(s，4H)，3.89(s，12H)，2.10(s，6H)。
步骤-2：(S)-1-(4-((3′-((4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)-2，2′-二甲基联苯-3-基)甲氧基)-2，6-二甲氧基苄基)哌啶-2-羧酸(IV-8)和(2S)-1-{[4-({3′-[(4-{[(2S)-2-羧基哌啶-1-基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸(I-4)
向醛IV-7(300mg，0.52mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入(S)-哌啶-2-甲酸(68mg，0.52mmol)和催化剂AcOH。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(32mg，0.52mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并有机层，用硅胶柱(二氯甲烷∶MeOH＝25∶1至10∶1)纯化，得到IV-8(110mg)和I-4(30mg)。I-4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50(d，J＝7.5Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，6.42(s，4H)，5.20(s，4H)，4.10(s，4H)，3.79(s，13H)，3.12(s，2H)，3.04(s，2H)，2.63(s，2H)，2.02(s，6H)，1.81(s，4H)，1.55(s，4H)，1.39(s，4H).LCMS：m/z+819.43[M+Na]+。
实施例4：(2S)-1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸(I-5)
Figure GSB0000177303550000231
向IV-8(110mg，0.16mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入2-氨基乙醇(20mg，0.32mmol)和催化量的乙酸。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用AcOEt萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷∶MeOH＝25∶1至10∶1)纯化残余物，得到I-5(40mg).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.10(s，2H)，6.41(s，2H)，6.35(s，2H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，4.10(s，2H)，3.78(s，6H)，3.75(s，6H)，3.61(s，2H)，3.22-3.03(m，6H)，2.61(s，1H)，2.02(s，6H)，1.82(s，2H)，1.55(s，2H)，1.39(s，2H).LCMS：m/z+729.45[M+H]+。
实施例5：2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-6)
Figure GSB0000177303550000241
向醛IV-7(80mg，0.14mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入2-氨基乙醇(34mg，0.56mmol)和催化剂AcOH。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(34mg，0.56mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷∶MeOH＝25∶1至10∶1)纯化残余物，得到I-6(40mg)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，6.24(s，4H)，5.09(s，4H)，4.43(brs，2OH)，3.81(s，12H)，3.64-3.63(m，4H)，3.49-3.22(m，8H)，2.08(s，6H).LCMS：m/z+683.35[M+Na]+。
实施例6：1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇(I-7)
Figure GSB0000177303550000242
中间体(II-5)的制备：1-(4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure GSB0000177303550000243
步骤-1：4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧基苯甲醛(II-4)
Figure GSB0000177303550000244
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液滴加到冷却的(0℃)4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和(3-溴-2-甲基苯基)甲醇II-3(1.0mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中。所得反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。使用布氏过滤漏斗从反应混合物中过滤产物，并用四氢呋喃(约3mL)洗涤，然后在室温下真空干燥，得到标题化合物II-4。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤-2：1-(4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-醇(II-5)
Figure GSB0000177303550000251
将4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧基苯甲醛(1mmol)，氮杂环丁烷-3-醇(3mmol)和AcOH(5mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌4-16小时。然后加入氰基硼氢化钠(3mmol)，将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(～16h)。通过反相制备型HPLC或正相柱色谱法进一步纯化粗产物，得到所需产物II-5。
中间体(III-3)的制备：3-甲基-4-((2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)氧基)苯甲醛
Figure GSB0000177303550000252
4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和(2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(1.0mmol)的无水THF(6mL)溶液在冰浴中冷却。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的THF(6mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上用己烷：乙酸乙酯的混合物纯化。收集级分，得到所需产物(III-3)。
制备1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基甲基}氮杂环丁烷-3-醇(I-7)
Figure GSB0000177303550000253
步骤-1：4-((3′-((4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2′二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛
Figure GSB0000177303550000261
在分配使用之前，将四氢呋喃溶剂和0.5M磷酸三钾水溶液用通入氮气15分钟。在圆底烧瓶中加入4-((3′-((4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2′-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基)甲氧基)-3-甲基苯甲醛III-3(1.2mmol)，1-(4-((3-溴-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-醇(II-5)(1.0mmol)和2G Pd Xphos预催化剂(0.03mmol)(CAS号1310584-14-5)，加入预先脱氧的四氢呋喃(5mL)和0.5M磷酸三钾水溶液(5mL，2.5mmol)置于氮气下，并额外通入氮气10分钟。将反应在氮气下在室温下搅拌2天。向反应中加入乙酸乙酯(12mL)，随后加入8mL盐水，反应物在分液漏斗中分液。将有机萃取物用盐水洗涤(1x)并用硫酸镁干燥，过滤并使用旋转蒸发器真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗反应产物，用适当的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到纯的标题化合物。
步骤-2：1-{[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇(I-7)
将4-((3′-((4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)苯甲醛(1mmol)，2-氨基乙-1-醇(3mmol)和AcOH(5mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌4-16h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3mmol)，将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到所需产物I-7。
实施例7：2-{[(6-{[3-(5-{[(5-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-甲基噻吩-3-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙-1-醇(I-8)
Figure GSB0000177303550000262
制备中间体(II-6)：(4-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲醇
Figure GSB0000177303550000263
在0℃下，向4-溴-3-甲基噻吩甲酸(2g；0.95mmol)的THF(20mL)溶液中滴加硼烷-THF络合物(1M，18.19mL；18.19mmol)。随后，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃下向该反应混合物中加入1M HCl(30mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。将所得混合物真空浓缩，残余物在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分层。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。产物II-6(2.2g；100％)无需进一步纯化即可使用。(参考文献：WO2012004378)。
Figure GSB0000177303550000271
步骤-1：(4-(3-(羟甲基)-2-甲基苯基)-3-甲基噻吩-2-基)甲醇
Figure GSB0000177303550000272
在分配使用之前，将四氢呋喃溶剂和0.5M磷酸三钾水溶液通入氮气15分钟。在圆底烧瓶中加入(2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲醇III-2(1.2mmol)，(4-溴-3-甲基噻吩-2-基)甲醇(II-6)(1.0mmol)和2G钯Xphos预催化剂(0.03mmol)(CAS号1310584-14-5)，加入预先脱氧的四氢呋喃(5mL)和0.5M磷酸三钾水溶液(5mL，2.5mmol)置于氮气下并额外通入氮气10分钟。将反应在氮气下在室温下搅拌2天。向反应中加入乙酸乙酯(12mL)，然后加入8mL盐水，然后将反应物在分液漏斗中分液。将有机萃取物用盐水洗涤(1x)并用硫酸镁干燥，过滤并使用旋转蒸发器真空除去溶剂通过硅胶色谱法纯化反应粗产物，用适当的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到纯的标题化合物。
步骤-2：6-{[3-(5-{[(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-甲基噻吩-3-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-甲醛
Figure GSB0000177303550000273
将碳酸铯(4.0mmol，2当量)，乙酸钯(II)(0.2mmol，0.1当量)，2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(叔丁基Xphos)(0.4mmol，0.2当量)，6-氯-2-甲氧基烟醛(2.6mmol，1.3当量)，和(4-(3-(羟甲基)-2-甲基苯基)-3-甲基噻吩-2-基)甲醇(1.0mmol，2N)在装有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中混合。加入甲苯(12mL)并将混合物用氩气流吹扫5分钟。将反应密封并在80℃下加热过夜。将粗反应的二氯甲烷溶解物加入到25g硅胶柱上，并用适当的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。使用2，4-二硝基苯肼染色测试出含有呈醛阳性化合物的级分。分离该醛阳性级分并用于下一步反应。
步骤3：2-{[(6-{[3-(5-{[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-甲基噻吩-3-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙-1-醇(I-8)
将6-{[3-(5-{[(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基}-4-甲基噻吩-3-基)-2-甲基苯基]甲氧基}-2甲氧基吡啶-3-甲醛(1mmol，2N)，2-氨基乙-1-醇(6mmol，3当量)和AcOH(10mmol，5当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌4-16小时然后加入氰基硼氢化钠(6mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到所需产物I-8。
实施例8：2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-9)
Figure GSB0000177303550000281
步骤-1：(3-甲基噻吩-2，4-二基)二甲醇
Figure GSB0000177303550000282
向圆底烧瓶中加入3-甲基噻吩-2，4-二甲酸二甲酯(1.0mmol，2N)和四氢呋喃(10mL)。搅拌混合物直至获得澄清溶液。将溶液冷却至-40℃并在15分钟内分批加入硼氢化锂(4mmol，2当量)。在加入所有硼氢化锂后，将反应缓慢升至室温并搅拌过夜。当TLC或LCMS分析显示原料被耗尽时，将饱和氯化铵水溶液加入多颈圆底烧瓶中并冷却至-5℃(内部温度)。在15分钟内缓慢加入粗反应液。添加完后，将温度保持在-5℃下20分钟。用二氯甲烷(15ml)稀释反应物，分离各层。水层用二氯甲烷(1×15ml)萃取，合并的有机部分用1.5N盐酸水溶液(1×1.3ml)，饱和氯化钠水溶液(1×1.3ml)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶于最少量的二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入石油醚直至形成白色固体。过滤收集固体，用石油醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物。(参考：WO2010125102A1)。
步骤-2：4-({4-[(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛
Figure GSB0000177303550000291
将偶氮二甲酸二异丙酯(2.2mmol，1.1当量)的四氢呋喃(2.5mL)溶液滴加到冷却的(0℃)4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(2.2mmol，1.1当量)，三苯基膦(2.2mmol，1.1当量)和(3-甲基噻吩-2，4-二基)二甲醇(1.0mmol，2N)的无水四氢呋喃(6mL)溶液中。所得反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。使用布氏过滤漏斗将产物从反应液中过滤出来，并用四氢呋喃(约5mL)冲洗，然后在室温下真空干燥，得到标题化合物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤-3：2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-9)
Figure GSB0000177303550000292
将4-({4-[(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基]-3-甲基噻吩-2-基}甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(1mmol，2N)，2-氨基乙-1-醇(将6mmol，3当量)和AcOH(10mmol，5当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌4-16h。然后加入氰基硼氢化钠(6mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物I-9。
实施例9：2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-{[4-({[(4-氧杂氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}苄腈(I-10)
Figure GSB0000177303550000301
步骤-1：2-氰基-3-甲酰基-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure GSB0000177303550000302
将4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和2-氰基-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.0mmol)的无水THF(5mL)溶液在冰浴中冷却。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的THF(5mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上用己烷：乙酸乙酯的混合物纯化。收集级分，得到所需产物。
步骤-2：3-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2-氰基苯甲酸甲酯
Figure GSB0000177303550000303
将四甲基三乙酰氧硼氢化铵(2.0mmol，2当量)和氮杂环丁烷盐酸盐(2.0mmol，2当量)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加入到2-氰基-3-甲基((4-甲酰基-2-甲基苯氧基)甲基)苯甲酸酯(1.0mmol，1当量)在二氯甲烷(12mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。然后通过反相制备型HPLC使用甲醇-水-TFA缓冲系统纯化残余粗产物，得到标题化合物。
步骤3：2-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-6-(羟甲基)苯甲腈
Figure GSB0000177303550000311
向圆底烧瓶中加入3-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-2-氰基苯甲酸甲酯(1.0mmol)和四氢呋喃(5mL)。搅拌混合物直至获得澄清溶液。将溶液冷却至-40℃并在15分钟内分批加入硼氢化锂(2mmol，2当量)。在加入所有硼氢化锂后，将反应缓慢升至室温并搅拌过夜。当TLC或LCMS分析显示所有原料都被耗尽时，将饱和氯化铵水溶液加入到多颈圆底烧瓶中并冷却至-5℃(内部温度)，在15分钟内将粗反应混合物缓慢加入其中。添加完后，将温度保持在-5℃下20分钟。用二氯甲烷(15ml)稀释反应物，分离各层。水层用二氯甲烷(1×15ml)萃取，合并的有机部分用1.5N盐酸水溶液(1×1.3ml)，饱和氯化钠水溶液(1×1.3ml)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。将粗产物溶于最少量的二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入石油醚直至形成白色固体。过滤收集固体，用石油醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物。(WO 2010125102A1)
步骤-4：2-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-6-((4-甲酰基苯氧基)甲基苄腈(III-5)
Figure GSB0000177303550000312
将4-羟基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和2-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-6-(羟甲基)苄腈(1.0mmol)的干燥THF(5mL)溶液在冰浴中冷却。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的THF(5mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上用己烷：乙酸乙酯的混合物纯化。收集级分，得到所需产物(III-5)。
步骤-5：2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-{[4-({[(4-氧杂氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}苄腈(I-10)
Figure GSB0000177303550000313
将2-((4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基苯氧基)甲基)-6-((4-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(1mmol)，4-(氨基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(3mmol，3当量)和AcOH(5mmol，5当量)在DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌4-16h。然后加入氰基硼氢化钠(3mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物I-10。
实施例10-12
Figure GSB0000177303550000321
还原胺化的一般程序：
将醛(1当量)，合适的胺或氨基酸(3当量)和AcOH(5当量)在DMF中的混合物在室温下搅拌4-16小时。然后加入氰基硼氢化钠(3当量)并将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。产物通过制备型HPLC纯化，条件如下：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈：含10mM乙酸铵的水；流动相B：95∶5乙腈：含10mM乙酸铵的水；梯度：经30分钟20-60％B；然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级分并通过离心蒸发干燥。
实施例10：N-(2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氰基苯基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)乙酰胺(I-11)
Figure GSB0000177303550000322
使用醛(III-5)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺以与上述一般程序相同的方式制备化合物I-11。
实施例11：2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]苄腈(I-12)
Figure GSB0000177303550000323
使用醛(III-5)和2-氨基乙-1-醇，以与上述一般程序相同的方式制备化合物I-12。
实施例12：2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}甲基)苄腈(I-13)
Figure GSB0000177303550000324
使用醛(III-5)和氮杂环丁烷盐酸盐以与上述一般程序相同的方式制备化合物I-13。
实施例13：2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-14)
Figure GSB0000177303550000331
步骤-1：4-((1H-吲哚-4-基)甲氧基)-2，6-二甲氧基苯甲醛
Figure GSB0000177303550000332
将4-羟基-2，6-二甲氧基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和(1H-吲哚-4-基)甲醇(1.0mmol)的无水THF(5mL)溶液在冰浴中冷却。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的THF(5mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温，同时搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上用己烷：乙酸乙酯的混合物纯化。收集级分，得到所需产物。
步骤-2：4-((1-(4-甲酰基苄基)-1H-吲哚-4-基)甲氧基)-2，6-二甲氧基苯甲醛
Figure GSB0000177303550000333
在氩气下将NaH(1摩尔当量)溶解在无水DMF(5mL/mmol)中并冷却至0℃。向该混合物中加入溶解在无水DMF(3mL/mmol)中的4-((1H-吲哚-4-基)甲氧基)-2，6-二甲氧基苯甲醛(1mol当量)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后加入4-(溴甲基)苯甲醛(1摩尔当量)的无水DMF(2mL/mmol)溶液。将反应在70℃下搅拌2小时，然后通过加入H2O(30mL)淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取有机产物，用H2O(2×30mL)，盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
步骤3：2-({[4-({4-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基1]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-14)
Figure GSB0000177303550000341
将4-((1-(4-甲酰基苄基)-1H-吲哚-4-基)甲氧基)-2，6-二甲氧基苯甲醛(1mmol)，2-氨基乙-1-醇(3mmol，3当量)和AcOH(5mmol，5当量)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌4-16小时。然后加入氰基硼氢化钠(3mmol)，将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物I-14。
实施例-14：2-({[4-({1-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯基)甲基]-1H-吲唑-4-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇(I-15)
Figure GSB0000177303550000342
除了使用(1H-吲唑-4-基)甲醇(III-6)和氮杂环丁烷盐酸盐之外，以所述I-14的方法相同的方式制备化合物I-15。
实施例-15：2，6-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]苄腈，I-16
Figure GSB0000177303550000343
实施例9中描述了步骤1-3的详细步骤。
实施例-16：化合物I-17，I-18，I-19，I-20和I-21的制备。
Figure GSB0000177303550000344
烷基化的标准方案：
将3，3′-双(溴甲基)-2，2′-二甲基-1，1′-联苯，IV-3(1.0mmol)，合适的羟基芳基醛(酚)(2.17mmol)和K2CO3(2.5mmol)在20mL乙腈(或DMF)中的混合物在室温或高温下搅拌16小时。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过常规柱色谱或反相HPLC对粗产物进行纯化。
还原胺化的标准方案：
将醛(1.0mmol，2N)和合适的胺(6.0mmol，3当量)在60mL EtOH中的混合物在85℃下搅拌3小时。当其冷却至室温时，在0℃下加入NaBH3CN(6mmol，3当量)并搅拌2小时。用2ml饱和NaCl淬灭。浓缩所得混合物，然后用二氯甲烷稀释，用Na2SO4-干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(二氯甲烷∶甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物I-17-21。
实施例-17：化合物I-22，I-23，I-24和I-25的制备。
Figure GSB0000177303550000351
C-O偶联反应的标准方案：
将碳酸铯(4.0mmol，2当量)，乙酸钯(II)(0.2mmol，0.1当量)，2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(叔丁基Xphos)(0.4mmol，0.2当量)，6-氯-2-甲氧基烟醛(2.6mmol，1.3当量)和(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇IV-2(1.0mmol，2N)在装有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中混合。加入甲苯(12mL)并将混合物用氩气流吹扫5分钟。将反应密封并在80℃下加热过夜。将粗反应的二氯甲烷溶解物加入到硅胶柱中，并用适当的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。使用2，4-二硝基苯肼染色测试出含有呈醛阳性化合物的级分。分离该醛阳性级分并用于下一步反应。
接下来的步骤是所述I-17至I-21的还原胺化标准方案。
实施例-18：2-({[4-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2，6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，I-26。
Figure GSB0000177303550000361
步骤-1：2-甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二羧酸二甲酯(IV-10)
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸III-4(1.10mmol)，3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯II-2(1.0mmol)，CsF(3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.02mmol)在8mL二恶烷的溶液中加入2mL H2O。将混合物在110℃下在N2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯)纯化产物，得到标题产物IV-10。
步骤-2：(2-甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇(IV-11)
向2-甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二羧酸二甲酯中加入IV-10(1.0mmol)的12mlTHF溶液中，加入LiAlH4(4.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时，然后用0.15mL H2O，0.15mL10％NaOH和0.45mL H2O淬灭。过滤所得混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化产物，得到标题分子IV-11。
步骤3：3，3′-双(溴甲基)-2-甲基-1，1′-联苯，IV-12
在0℃下向(2-甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇IV-11(1.0mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入PBr3(2.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌过夜。用水淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯)纯化产物，得到所需产物IV-12。
步骤4和5：按照实施例-16所述的标准烷基化和还原胺化方法，得到标题化合物I-26。
实施例-19：3，3′-双({[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]甲基})-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，I-30。
Figure GSB0000177303550000371
步骤-1：2-氰基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二羧酸二甲酯(IV-14)
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸III-4(1.10mmol)，3-溴-2-氰基苯甲酸甲酯II-9(1.0mmol)，CsF(3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.02mmol)在8mL二恶烷的溶液中加入2mL H2O。将混合物在110℃下在N2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯)纯化产物，得到标题产物IV-14。
步骤-2：3，3′-双(羟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈(IV-15)
向LiBH4(5～10mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入2-氰基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二羧酸二甲酯IV-14(1.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌。l小时后进行TLC或LCMS分析。当TLC/LCMS分析表明原料被耗尽时，真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(20mL)中并用H2O(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需的醇IV-15。
步骤3：3，3′-双(((5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-腈，IV-16
将碳酸铯(4.0mmol，2当量)，乙酸钯(II)(0.2mmol，0.1当量)，2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(叔丁基Xphos)(0.4mmol，0.2当量)，6-氯-2-甲氧基烟醛(2.6mmol，1.3当量)和3，3′-双(羟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈IV-15(1.0mmol，2N)在装有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中混合。加入甲苯(12mL)并将混合物用氩气流吹扫5分钟。将反应密封并在80℃下加热过夜。将粗反应的二氯甲烷溶解物加入硅胶柱中，并用适当的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱。使用2，4-二硝基苯肼染色测试含有醛阳性化合物的级分。分离该醛阳性级分并用于下一步反应。
步骤-4：按照实施例-16所述的标准还原胺化方法，得到标题化合物I-30。
实施例-20：3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，I-31。
Figure GSB0000177303550000381
步骤-1：3，3′-双(溴甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，IV-17
在0℃下向3，3′-双(羟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈IV-15(1.0mmol)的40mL二氯甲烷溶液中滴加PBr3(2.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌过夜。用水淬灭。用二氯甲烷萃取混合物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化产物，得到所需产物IV-17。
步骤-2：3，3′-双((4-甲酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，IV-18
将3，3′-双(溴甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，IV-17(1.0mmol)，4-羟基-2，6-二甲氧基苯甲醛(2.17mmol)和K2CO3(2.5mmol)在7mL DMF中的混合物在室温(或60-80℃)下搅拌16小时。浓缩混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过常规柱色谱或反相HPLC对粗产物进行纯化，得到所需产物IV-18。
步骤3：3，3′-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，I-31。
Figure GSB0000177303550000382
向醛IV-18(1.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入2-氨基乙醇(4.0mmol)和乙酸(0.5mmol)。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(4.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用AcOEt萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(二氯甲烷/MeOH)纯化残余物，得到标题化合物I-31。
由合适的醛中间体和胺在与实施例18-20相同的方式制备下列化合物I-32-I-49(表1)，得到标题化合物。
表1中列出的化合物使用与制备I-1至I-31所述的方法类似的方法制备。
表1
Figure GSB0000177303550000391
Figure GSB0000177303550000401
Figure GSB0000177303550000411
Figure GSB0000177303550000421
Figure GSB0000177303550000431
Figure GSB0000177303550000441
实施例-21：5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基]甲氧基}-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，I-50。
Figure GSB0000177303550000442
步骤-1：4，4′-(((2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)双(亚甲基))双(氧))双(2-羟基-5-甲基苯甲醛)，IV-19。
将2，4-二羟基-5-甲基苯甲醛(2.2mmol)，三苯基膦(2.2mmol)和(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)二甲醇(1.0mmol)的混合物溶于无水四氢呋喃(14mL)中并冷却至0℃。逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.2mmol)的四氢呋喃(14mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温过夜。通过旋转蒸发器除去溶剂。在硅胶柱上用洗脱液(己烷∶乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需产物IV-19。
步骤-2：5，5′-(((((2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)双(亚甲基))双(氧))-双(6-甲酰基-4-甲基-3，1-亚苯基))双(氧))双(亚甲基))二亚硝基腈，IV-20
将碳酸铯(3.0mmol)，4，4′-(((2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)双(亚甲基))双(氧))双(2-羟基-5-甲基苯甲醛)(1.0mmol)和5-(氯甲基)烟腈(4.0mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中于75℃搅拌3小时。将反应过滤并浓缩。残余物用己烷∶乙酸乙酯的混合物在硅胶柱上纯化，得到所需产物IV-20。
步骤3：5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-{[(2-羟乙基)氨基]-甲基}-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基]甲氧基}-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，I-50。
向醛IV-20(1.0mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入2-氨基乙醇(4.0mmol)和乙酸(0.5mmol)。搅拌30分钟后，加入NaBH3CN(4.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(洗脱液：DCM/MeOH)纯化残余物，得到标题化合物I-50。
实施例-22：5-[(5-{[3′-({5-[(5-氰基吡啶-3-基)甲氧基]-4-(羟甲基)-2-甲基苯氧基}甲基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3-基]甲氧基}-2-(羟甲基)-4-甲基苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，I-54。
Figure GSB0000177303550000451
将5，5′-(((((2，2′-二甲基-[1，1′-联苯基]-3，3′-二基)双(亚甲基))双(氧))双(6-甲酰基-4-甲基-3，1-亚苯基))双(氧))双(亚甲基))二亚硝基腈，IV-20(1.0mmo)溶解在乙醇(15mL)中，并分小份在超过30分钟内将NaBH4(2.4mmol)加入冰冷却下正在搅拌溶液。然后将所得溶液在室温下搅拌4-6小时，并加入NaOH(1M，15mL)溶液以淬灭反应。蒸发除去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用NaOH(1.0M，15mL)，水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到标题分子I-54。
实施例-23：5-{[4-氯-5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，I-59。
Figure GSB0000177303550000461
中间体III-8通过文献Tetrahedron，69(16)，3465-3474，2013中描述的方法制备。
Figure GSB0000177303550000462
步骤-1：3′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(羟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，II-10。
向叔丁基二甲基((3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)氧基)硅烷III-8(1.10mmol)，2-溴-6-(羟甲基)苄腈(1.1g，1.0mmol)，KOAc(2.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.07mmol)的8mL二恶烷溶液中加入2mL H2O。将混合物在110℃下在N2下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯)纯化产物，得到所需产物II-10。
步骤-2：3′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-((2-氯-4-甲酰基-5-羟基苯氧基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，IV-22。
5-氯-2，4-二羟基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和3′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(羟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，II-10(1.0mmol)的混合物溶于无水四氢呋喃(7mL)中并冷却至0℃。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温过夜。通过旋转蒸发器除去溶剂。在硅胶柱上用洗脱液(己烷：乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需产物IV-22。
步骤3：5-((5-((3′-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈，IV-23。
将碳酸铯(1.5毫摩尔)，3′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-((2-氯-4-甲酰基-5-羟基苯氧基)甲基)-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，IV-23(1.0mmol)和5-(氯甲基)烟腈(2.0mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中于75℃搅拌3小时。将反应过滤并浓缩。残余物用己烷∶乙酸乙酯的混合物在硅胶柱上纯化，得到所需产物IV-23。
步骤-4：5-((4-氯-5-((2-氰基-3′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈，IV-24。
向5-((5-((3′-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈，IV-23(1.0mmol)的THF(5mL)溶液中，于0℃滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1M THF溶液，2mL，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，洗脱液己烷/EtOAc 30∶70)纯化粗产物，得到所需产物IV-24。
步骤-5：5-((4-氯-5-((2-氰基-3′-((4-甲酰基-2-甲基苯氧基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈，IV-25。
将4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.1mmol)，三苯基膦(1.1mmol)和5-((4-氯-5-((2-氰基-3′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)甲氧基)-2-甲酰基苯氧基)甲基)烟腈，IV-24(1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(7mL)中并冷却至0℃。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液。使得到的黄色溶液缓慢升温至室温过夜。通过旋转蒸发器除去溶剂。在硅胶柱上用洗脱液(己烷：乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需产物IV-25。
步骤-6：5-{[4-氯-5-({2-氰基-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基]甲基}吡啶-3-甲腈，I-59。
将醛IV-25(1.0mmol，2N)，2-氨基乙-1-醇(6mmol，3当量)和AcOH(10mmol，5当量)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌4-16小时。然后加入氰基硼氢化钠(6mmol，3当量)，并将混合物在室温下搅拌直至还原胺化完成(通常过夜)。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物I-59。
实施例24：5-[(4-氯-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-({3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基-[1，1′-联苯]-3-基}甲氧基)苯氧基)甲基]吡啶-3-甲腈，I-69。
化合物I-69可以通过以下方法A合成：
Figure GSB0000177303550000481
方法A中的步骤1-6：按照实施例-23所述的标准方法，得到标题化合物I-69。
化合物I-69可通过如下方法B合成：
Figure GSB0000177303550000482
制备中间体III-9：
Figure GSB0000177303550000483
方法B中的所有步骤：遵循实施例-23所述的标准方法，得到标题化合物I-69。
表2中列出的化合物使用与制备I-50，I-54，I-59和I-69所述的方法类似的方法制备。
表2
Figure GSB0000177303550000491
Figure GSB0000177303550000501
Figure GSB0000177303550000511
Figure GSB0000177303550000521
实施例25：2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，I-73。
化合物I-73可以通过以下方案中所示的途径合成。
Figure GSB0000177303550000522
实施例26：2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，I-74。
化合物I-74可以通过以下方案中所示的途径合成。
Figure GSB0000177303550000531
实施例27：2-[({2-[3′-(6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-基]-1，3-苯并恶唑-6-基}甲基)氨基]乙-1-醇，I-75。
化合物I-75可以通过以下方案中所示的途径合成。
Figure GSB0000177303550000532
实施例28：3-(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1，3-苯并恶唑-2-基)-3′-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1′-联苯基]-2-甲腈，I-87。
化合物I-87可以通过以下方案中所示的途径合成：
Figure GSB0000177303550000541
表3中列出的化合物使用与制备I-73，I-74和I-87所述的方法类似的方法制备。
表3
Figure GSB0000177303550000542
Figure GSB0000177303550000551
Figure GSB0000177303550000561
Figure GSB0000177303550000571
本文公开的但未在上表1-3中列出化合物可以与化合物I-1至I-105类似的方式制备。
对接实验
选择化合物I-1和I-10作为配体与PD-L1二聚体结合。图1显示化合物I-1在PD-L1二聚体中的对接姿势(图A)。图2显示化合物I-10在PD-L1二聚体中的对接姿势(图B)
对接方法：基于PD-L1二聚体(pdb代码：5j8o)的PDB结构构建蛋白质模型，其中重建B链中的Y56构象以便从两侧均可通入配体核心结构。使用rdock对配体进行对接，并根据对接分数和目测选择对接姿势。
图例：二聚体界面处的配体结合位点以链A和链B分别位于配体上方和下方的方向显示。配体以球和棍型显示。围绕配体结合位点创建表面并剪裁从而使配体更好地显示出。
如图1和2所示，化合物I-1和I-5与PD-L1二聚体很好地对接。在这两种情况下，疏水通道在中心容纳所设计的新型核心骨架；连接到核心的两个假对称侧链延伸到二聚体界面的任一侧。相信这样设计的抑制剂可以有效地诱导/稳定PD-L1二聚体的形成，因此有效地阻断PD-1/PD-L1蛋白质-蛋白质和CD80/PD-L1蛋白质-蛋白质的相互作用。相信本文公开的其他化合物在对接实验中表现出相同的性质。因此，这些化合物也可以是PD-1/PD-L1蛋白/蛋白质和CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用的有效的和选择性的抑制剂。
生物学实验
使用本领域公认的生物化学和细胞实验可以容易地研究式(I)化合物抑制PD-1/PD-L1蛋白质-蛋白质相互作用的活性。
均相时间分辨荧光(HTRF)结合实验：
通过HTRF结合测定法检测所设计的化合物物理阻断PD-1/PD-L1相互作用的能力。使用两种蛋白质的细胞外区域的可溶性纯化制剂评估PD-1和PD-L1的相互作用。对于PD-1，标签是免疫球蛋白(PD-1-Ig)的Fc部分。对于PD-L1，标签是6个组氨酸基序(PD-L1-His)。具有所需标签的所有所需融合蛋白均来自商业来源。HTRF测定缓冲液由补充有0.1％(w/v)牛血清白蛋白和0.05％(v/v)Tween-20的1xPBS组成。对于结合实验，将HTRF测定缓冲液中的PD-L1-His(最终30nM)和PD-1-Ig(最终10nM)在室温下预孵育30分钟，接着加入抑制剂再孵育30分钟。通过使用Tb穴状化合物标记的抗Ig抗体(最终1nM)和d2标记的抗His抗体(最终20nM)来实现HTRF检测。将抗体在HTRF测定缓冲液中稀释，并分配在结合反应的顶部。使反应混合物在室温下平衡60分钟，然后使用EnVision荧光计获得信号(665nm/620nm比)。溶液中的最终DMSO浓度为0.2％。可以以类似的形式在PD-1-Ig和PD-L2-His或CD80-His/PD-L1-Ig之间建立附加结合测定。根据相应的结构-活性关系，所设计的化合物阻断PD-1/PD-L1相互作用的IC50预计落在0.01nM至100uM的范围内。通过使用GraphPad Prism 5.0软件拟合百分比对照活性与抑制剂浓度的对数的曲线确定IC50。
如实施例1-6中举例说明的本发明公开化合物显示IC50值在以下范围内：A：IC50＜0.1μM；B：0.1μM＜IC50＜1.0μM；C：0.1μM＜IC50＜25μM
通过使用实施例29中描述的PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合实验得到代表性化合物的数据，在表4中列出。
表4
Cpd ID PD-1/PD-LI HTRF IC<sub>50</sub>
I-1 A
I-2 C
I-3 C
I-4 B
I-5 A
I-6 A
T细胞活化测定：
所设计的化合物在细胞水平上功能性抑制PD-1/PD-L1相互作用的能力可以通过T细胞活化测定来检测。人外周血单核细胞(PBMC)可通过商业可购的试剂盒从血沉棕黄层中分离。可以根据制造商的说明用CD4富集试剂盒分离CD4+T细胞。通过在4℃下旋转孵育，可以用抗CD3，抗CD28和PD-L1 Fc融合物包被小鼠Ig捕获微球。CD4+T细胞可以与包被的微球一起在96孔板中，加入或不加入所设计的化合物，于37℃下在补充有4％人AB血清的RPMI1640 Glutamax I中以不同浓度培养3天。可以用ELISA，DELFIA或Luminex技术除去培养物上清液以测量细胞因子表达(例如IFN，IL-2)。细胞因子的量可以通过与已知量的人细胞因子的标准曲线比较来确定。剩余的T细胞可以根据制造商的说明通过标准细胞增殖/存活测定(例如胸苷掺入，CellTiter-Glo)来定量。有效的抑制剂化合物将阻断PD-L1蛋白与T细胞表面上的PD-1的结合，从而增强细胞因子表达和促进T细胞增殖/活性。
混合淋巴细胞反应：
所设计的化合物功能性抑制内源性PD-1/PD-L1相互作用并促进T细胞活性的能力可通过混合淋巴细胞反应测定来检测。可以按照制造商的说明使用Ficoll-Paque Plus从白细胞分离包中分离人PBMC。细胞可在无血清RPMI 1640中于37℃下短时间培养。去除非粘附细胞后，剩余的单核细胞可在补充有5％人AB血清，2ng/mL GM-CSF和10ng/mL IL4的RPMI1640中培养。每2至3天可添加含有细胞因子补充剂的新鲜培养基。可以通过在第6天添加TNFα诱导成熟的树突细胞并培养24小时。可以按照制造商的说明使用磁珠从PBMC中分离CD4+T细胞。使用补充有10％人AB血清的RPMI 1640，可将CD4+T细胞与同种异体树突细胞以最佳比例(例如1∶2.5)在96孔平底板中一起培养。在添加之前，可以用100mg/mL丝裂霉素C处理树突细胞。可根据需要添加所设计的化合物或DMSO。可以如上所述根据制造商的说明书测量细胞因子表达和T细胞增殖/活性。有效的抑制剂化合物预期可促进细胞因子表达和T细胞增殖/活性。
式(I)化合物具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，因此可用于治疗依赖于PD-1/PD-L1相互作用或与之相关的疾病。通过抑制PD-1/PD-L1相互作用，本发明公开的化合物可用于治疗感染性疾病，例如丙型肝炎，以及多种形式的癌症。
对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以在本发明中进行各种修改和变化。因此，本发明旨在覆盖落入所附权利要求及其等同物的范围内的本发明的修改和变化。

Claims (13)

1.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003156812740000011
其中，
环B和环B’独立地为6元芳烃环；
X1,X’1,X2,和X’2独立地为CR2,R2为H,Me,CN,卤素,CHF2,CF3,C1-6烷氧基；
X3和X’3独立地为C；和
Y和Y’独立地为-CHR1-,-CH2-CH2-,-O-,-OCH2-,-CH2O-,-SCH2-,-CH2S-,R1为H,C1-6烷基；
A选自
Figure FDA0003156812740000012
其中，Ra和Ra’独立地为OMe,卤素,C1-6烷基,C2-6炔基,CN,CF3,CH2CF3；
R3和R’3独立地为CH2NR5R6或CH2NHR7；
其中，所述CH2NR5R6为
Figure FDA0003156812740000013
Figure FDA0003156812740000014
所述CH2NHR7为
Figure FDA0003156812740000015
Figure FDA0003156812740000016
Figure FDA0003156812740000017
R4,R’4,Z,和Z’独立地为H,卤素,CHF2,CF3,CN,C1-6烷基,C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，R3和R'3相同，R4和R'4相同，Y和Y'相同，Z和Z'相同，或者环B和环B'相同；或R3和R'3相同，R4和R'4相同，Y和Y'相同，Z和Z'相同，环B和环B'相同。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，X1,X’1,X2,和X’2独立地为CR2,R2为H,Me,OMe,CHF2,CF3。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y和Y’独立地为-OCH2-,-CH2O-,-SCH2-,-CH2S-。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A选自
Figure FDA0003156812740000021
其中，Ra和Ra’独立地为甲基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A选自
Figure FDA0003156812740000022
其中，Ra选自氯、CN。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3和R’3独立地为
Figure FDA0003156812740000023
Figure FDA0003156812740000024
8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环B和环B’独立的选自
Figure FDA0003156812740000025
Figure FDA0003156812740000026
其中，R3和R’3如权利要求1或2所定义。
9.化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物为2-({[4-({3'-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氨基}乙-1-醇，1-[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氯苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)甲基]氮杂环丁烷，(2S)-1-{[4-({3'-[(4-{[(2S)-2-羧基哌啶-1-基]甲基}-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2，2'-二甲基-[1，1’-联苯]-3-基}甲氧基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸，(2S)-1-{[4-({3'-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基}哌啶-2-羧酸，2-({[4-({3'-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，1-{[4-({3'-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)2-甲氧基苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-{[4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}苄腈，N-(2-{[(4-{[3-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-2-氰基苯基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)乙酰胺，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-[(4-{[(2-羟基乙基)氨基)]甲基}苯氧基)甲基]苄腈，2-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-甲基苯氧基}甲基)-6-({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯氧基}甲基)苄腈，2,6-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3-甲氧基苯氧基)甲基]苄腈，N-[(4-{[3'-({4-[(环丙基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯氧基}甲基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基]甲氧基}-2,6-二甲氧基苯基)甲基]环丙胺，4-{[({4-[(3'-{[3,5-二甲氧基-4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基}-2,2’-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基]-2,6-二甲氧基苯基}甲基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-2-酮，(3R)-1-{[4-({3'-[(4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}吡咯烷-3-醇，(2R，4R)-1-{[4-({3'-[(4-{[(2R，4R)-2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-2,2'-二甲基-[1，1'-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，2-({[4-({3'-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基]-2'-甲基-[1,1’-联苯]-3-基}甲氧基)-2,6-二甲氧基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，2-({[4-({2'-氯)-3'-[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯基氧)甲基]-[1,1'-联苯]-3-基}甲氧基)-3-甲基苯基]甲基}氨基)乙-1-醇，3,3'-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双({[(5-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氧基]甲基})-[1，1'-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双({4-[(氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3,5-二甲氧基苯氧基}甲基)-[1,1'-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3,5-二甲氧基苯氧基}甲基)-[l，1’-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双({[3,5-二甲氧基-4-({[(4-氧代氮杂环丁烷-2-基)甲基]氨基}甲基)苯氧基]甲基})-[1,1'-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1,1'-联苯基]-2-甲腈，3,3'-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-2-甲基苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2,2'-二甲腈，3,3'-双[(4-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯氧基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2,2'-二甲腈。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与调节PD-1/PD-L1或CD80/PD-L1相互作用相关的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述疾病是感染，炎症，癌症或神经变性疾病。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
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