KR20230016219A - Il-17a 조절제 - Google Patents
Il-17a 조절제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230016219A KR20230016219A KR1020227045476A KR20227045476A KR20230016219A KR 20230016219 A KR20230016219 A KR 20230016219A KR 1020227045476 A KR1020227045476 A KR 1020227045476A KR 20227045476 A KR20227045476 A KR 20227045476A KR 20230016219 A KR20230016219 A KR 20230016219A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- carboxamide
- methyl
- oxoethyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 title abstract description 48
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 title abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 378
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 319
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 91
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 66
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 57
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020955 Hypochloraemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028347 Sinus disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000020408 systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- JZPQAZHXPWURAW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1)CCC1C(C(NC(C=C1)=CC=C1C1=C(C)C=NC=C1C)=O)NC(C1=CC=NN1C)=O Chemical compound CC(C)(CC1)CCC1C(C(NC(C=C1)=CC=C1C1=C(C)C=NC=C1C)=O)NC(C1=CC=NN1C)=O JZPQAZHXPWURAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPHBAHQGQBTZAU-DEOSSOPVSA-N CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O YPHBAHQGQBTZAU-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- RMWMKQJANYTSBG-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC(C(C2CCCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC(C(C2CCCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 RMWMKQJANYTSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABVUTQZMBDLUPH-FQEVSTJZSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CN=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CN=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 ABVUTQZMBDLUPH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- ZLQZJDAEXJTRDM-NRFANRHFSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CON=C2C)=O)=O)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CON=C2C)=O)=O)N(C)N=C1 ZLQZJDAEXJTRDM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- OPWKNQTZMQPLAT-FQEVSTJZSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=NON=C2C)=O)=O)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=NON=C2C)=O)=O)N(C)N=C1 OPWKNQTZMQPLAT-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- KSBXVKGZDDKIHS-NRFANRHFSA-N CC1=NON=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O Chemical compound CC1=NON=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O KSBXVKGZDDKIHS-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- JZUOYQQSPXESAX-QFIPXVFZSA-N CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O JZUOYQQSPXESAX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- JGBSLJSJZPXWEH-QHCPKHFHSA-N CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O JGBSLJSJZPXWEH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- DQXVSMVPMBDOJM-QFIPXVFZSA-N CN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C2CC2)N=NN1C)=O)=O Chemical compound CN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C2CC2)N=NN1C)=O)=O DQXVSMVPMBDOJM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- UCQKHPSNYSSGIL-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C(CC1)CCC1(F)F)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)C=NN1C)=O)=O UCQKHPSNYSSGIL-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- LCGLXEDZJFLTRN-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 LCGLXEDZJFLTRN-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- OEYABTIROCQZLG-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-(methoxymethyl)-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CON=C2COC)=O)=O)N(C)N=C1 OEYABTIROCQZLG-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- SBQWOVBEPBGTNU-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyltriazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1N=NC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)C=NN1C)=O)=O SBQWOVBEPBGTNU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- IUZNGDYMUGQJPJ-IBGZPJMESA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C2=CN=C(NC([C@H](C3CCCCCC3)NC(C3=CC=NN3C)=O)=O)N=C2)N(C)N=C1 IUZNGDYMUGQJPJ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- IONRNFBCAWEDPK-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NN=C(C)N1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O IONRNFBCAWEDPK-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ICFKYXILVBOSJY-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-fluoropyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C(F)=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O ICFKYXILVBOSJY-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- CBOAOWUFJOMDMU-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-fluoropyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1F)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O CBOAOWUFJOMDMU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- BIGQMDGJMFMMFZ-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-3-fluoropyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C(F)=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O BIGQMDGJMFMMFZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- ATUJJGIGIILZLT-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyrazin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(N=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O ATUJJGIGIILZLT-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- UCRZCZSBHIWBAA-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O UCRZCZSBHIWBAA-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- RPZZDEWYRYUVAH-DEOSSOPVSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-propan-2-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O RPZZDEWYRYUVAH-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- AYKWZRXKOKBRNI-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CN=NN1C)=O)=O AYKWZRXKOKBRNI-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- VLOMMIVGBLZYDF-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)N=NN1C)=O)=O VLOMMIVGBLZYDF-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- JOJXCHFTTBYLFD-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=N1 JOJXCHFTTBYLFD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- GNFZGVYDQKQHSN-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3-cyclopropyl-5-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C2CC2)N=N1 GNFZGVYDQKQHSN-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- MXFDQMUJMNZBHL-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(3-ethyl-5-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=NC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O MXFDQMUJMNZBHL-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- AVWOXCLRRWLYKN-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-(4-hydroxy-2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C(N(C)N=C1)=C1O)=O)=O AVWOXCLRRWLYKN-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- XNDCCGFBOUUKKB-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-[3-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-methyltriazol-4-yl]pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(CC(N(C)C)=O)N=N1 XNDCCGFBOUUKKB-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- MSYBCRVOHMLHID-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-[4-(hydroxymethyl)-2-methylpyrazol-3-yl]pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(CO)C=NN1C)=O)=O MSYBCRVOHMLHID-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- NFZICCYWLJODBM-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-[4-(hydroxymethyl)-2-methylpyrazol-3-yl]pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(CO)C=NN1C)=O)=O NFZICCYWLJODBM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ITJBQGDGFPNKSX-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-[4-(hydroxymethyl)-2-methylpyrazol-3-yl]pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(CO)C=NN1C)=O)=O ITJBQGDGFPNKSX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- QFRCJOYAHCGFTF-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[5-[5-(methoxymethyl)-3-methyl-1,2-oxazol-4-yl]pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(COC)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O QFRCJOYAHCGFTF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- BEWOIBOZXIQLCU-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC1=CC=C(C2=C(C)ON=C2C)N=C1)=O)=O BEWOIBOZXIQLCU-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- ZIBLDTSTLJNKDV-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(N=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O ZIBLDTSTLJNKDV-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- MVZJSSCAUBYKBS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC1=CC=C(C2=C(C)NN=C2C)N=C1)=O)=O MVZJSSCAUBYKBS-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- FRFOXKLDMMYWNJ-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(NN=C1C)=C1C(N=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O FRFOXKLDMMYWNJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- JHFSKAUMTCEWQX-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-methyltriazole-4-carboxamide Chemical compound CC(NN=C1C)=C1C(N=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CN=NN1C)=O)=O JHFSKAUMTCEWQX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- JWWSXBONQWRLCE-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-oxo-2-[[5-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]ethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(N(C)N=C1C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O JWWSXBONQWRLCE-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- NGIBFOBUUAJPKJ-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 NGIBFOBUUAJPKJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- LFBXCRROWXLRSK-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-methyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCC2)NC(C2=CON=C2C)=O)=O)N(C)N=C1 LFBXCRROWXLRSK-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- IMAFMUOKHUQCQI-DEOSSOPVSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCC1)NC(C1=CC=C2N1CCNC2)=O)=O IMAFMUOKHUQCQI-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- CVTRWKIVSYVGNX-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC([C@H](C1CCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O CVTRWKIVSYVGNX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- AMCXMGDMEIXAQK-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-propan-2-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O AMCXMGDMEIXAQK-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- LPZXCAPLMJXRLR-IBGZPJMESA-N N-[(1S)-1-cyclopentyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 LPZXCAPLMJXRLR-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- MXXXOZIDAKWHIU-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-2-[[5-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-1-cycloheptyl-2-oxoethyl]-2-ethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C(N(C)N=C1)=C1Cl)=O)=O MXXXOZIDAKWHIU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- JZEZOEZZAICNCH-FQEVSTJZSA-N N-[(1S)-2-[[5-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-1-cycloheptyl-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=CC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C(N(C)N=C1)=C1Cl)=O)=O JZEZOEZZAICNCH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- YWMGPPMMFFATHR-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-2-[[5-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-1-cycloheptyl-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C(N(C)N=C1)=C1Cl)=O)=O YWMGPPMMFFATHR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- SZYISHRLPPIDQJ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC(C(C2C(CC3)CC3C2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1 SZYISHRLPPIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCANSBCAMOJRRE-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-[4-(1,2-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C(CC1)CCC1(F)F)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O YCANSBCAMOJRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AERSKCVASVVJTM-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-[4-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C=NC=C1C)=C1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C(CC1)CCC1(F)F)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O AERSKCVASVVJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZLRQKPZFVTKKI-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2-[4-(1,2-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(CC1)CCC1C(C(NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=C(C)N(C)C1=O)=O)NC(C1=CC=NN1C)=O TZLRQKPZFVTKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNUNEQMEZUNYPR-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclooctyl-2-[4-(1,2-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C1CCCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O MNUNEQMEZUNYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTJJPAMNNXCWHP-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclooctyl-2-[4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=NN1)C)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)C(C3CCCCCCC3)NC(=O)C4=CC=NN4C DTJJPAMNNXCWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BIFZDQLILYFOOZ-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclooctyl-2-[4-(3,5-dimethylpyridin-4-yl)anilino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical class CC(C=NC=C1C)=C1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C1CCCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O BIFZDQLILYFOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGILZUAAGGODJI-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclooctyl-2-[[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1NC(C(C1CCCCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O HGILZUAAGGODJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpyridine Chemical compound C1=CN=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 YTEIHWVCQJZNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VCRUZXKRPOPKNK-VWLOTQADSA-N CC(C(C1=CC=C(NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N=C1)=C(C)N1C)=CC1=O Chemical compound CC(C(C1=CC=C(NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N=C1)=C(C)N1C)=CC1=O VCRUZXKRPOPKNK-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- UZGGQJWVUBFDFF-QFIPXVFZSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-oxo-2-[[5-(2,4,5-trimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]ethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2NC([C@H](C2CCCCCC2)NC(C2=CC=NN2C)=O)=O)N(C)N=C1C UZGGQJWVUBFDFF-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- RNDMWPQSUUKYDQ-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC(NN=C1C)=C1C(N=C1)=CC=C1NC([C@H](C1CCCCC1)NC(C1=CC=NN1C)=O)=O RNDMWPQSUUKYDQ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 445
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 354
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 160
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 134
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 126
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 99
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 93
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 68
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 67
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 49
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 48
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- MUOXYNIOJBUOCL-ILDUYXDCSA-N (2s)-2-(4-methylcyclohexyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC1CCC([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)CC1 MUOXYNIOJBUOCL-ILDUYXDCSA-N 0.000 description 44
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)N=C1 YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 24
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 23
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 14
- ADXRJYZTIHABDG-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1CCCCCC1 ADXRJYZTIHABDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=N1 PEAOEIWYQVXZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- NOZSCXDKBYFTBH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C NOZSCXDKBYFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1 ZANPJXNYBVVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- FNFJTNAFWQGMES-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(N)N=C1 FNFJTNAFWQGMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZTEAINHRFDYRQT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,6-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(=O)N1C ZTEAINHRFDYRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- ADXRJYZTIHABDG-NSHDSACASA-N (2s)-2-cycloheptyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CCCCCC1 ADXRJYZTIHABDG-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CCCCC1 QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 4
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 4
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 102000053162 human IL17A Human genes 0.000 description 4
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N (6-aminopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(B(O)O)C=N1 NPJBPJIQMCHZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZPYCAYJQTSMV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1Cl KQZPYCAYJQTSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102100035018 Interleukin-17 receptor A Human genes 0.000 description 3
- 101710186083 Interleukin-17 receptor A Proteins 0.000 description 3
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- DYXXSYMFUPNKBH-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-methylpyrazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1N=CC(CO)=C1Br DYXXSYMFUPNKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUFUMAJFXNYQLN-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)N(C)OC SUFUMAJFXNYQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRHKCJNASWCIE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyridin-3-yl)acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)Cc1cnccc1Cl OMRHKCJNASWCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGWZVKYWQHZJU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyltriazol-1-yl)acetic acid Chemical compound CC1=CN(CC(O)=O)N=N1 XTGWZVKYWQHZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJDIXRXWMKMID-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN2C(C(O)=O)=CC=C12 CUJDIXRXWMKMID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWWYZJQTOQIZQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)pyridin-3-yl]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound NC(C=C1)=CC=C1C1=C(CC(N2CCCC2)=O)C=NC=C1 SWWYZJQTOQIZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCPLGLOAZWCKO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C(Br)C=N1 UXCPLGLOAZWCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPVNXUBPKILYRQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3-ethyl-5-methyltriazol-4-yl)pyridine Chemical compound CCN1N=NC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1Cl SPVNXUBPKILYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBKIOJXVOECRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1 DZBKIOJXVOECRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FLMNWVXAEGUVNY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)C=C1F FLMNWVXAEGUVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNADIMAGNGXNB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)aniline Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(N)C=C1 HRNADIMAGNGXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTJXIKYOBKEJCR-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CCOCC1 LTJXIKYOBKEJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQQPQYHWQLQMM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)oxan-4-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1(O)CCOCC1 RWQQPQYHWQLQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPKIQSVHYPMNNO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCOCC1 ZPKIQSVHYPMNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYIWAPYAQGWZJE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1CCC(C=O)CC1 ZYIWAPYAQGWZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNTQXOJGXGRHMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3,5-trimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1Br UNTQXOJGXGRHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRFVQTQXUMLFKV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,6-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1C=CN2 VRFVQTQXUMLFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUJHRMYPQOKQT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)=C(Br)C(C)=N1 IIUJHRMYPQOKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=N1 SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCLIPMSNVUELH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(Br)=C1C PHCLIPMSNVUELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1Br RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKKLSNLBZGYPDM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COCC1=NOC(C)=C1Br FKKLSNLBZGYPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAGNCZDZKPUJSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 CAGNCZDZKPUJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKEAPXXPQSPHFU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C=N1 PKEAPXXPQSPHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGXNMUVOHCPBF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=C(C)N=CC=C1Cl RYGXNMUVOHCPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDVPWWBNQKLAS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1Cl RPDVPWWBNQKLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWTDRHHKEYEGRX-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethyl-1,2-thiazole Chemical compound CC1=NSC(C)=C1I DWTDRHHKEYEGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUBCIMBBGADBF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-cyclopropyl-3-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CN1N=NC(C2CC2)=C1C(C=C1)=CN=C1N ASUBCIMBBGADBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIHKMPQQASOGPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COCC1=CC(C)=NO1 BIHKMPQQASOGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNOPTOBHPMSDZ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound CC(N(CC(C=C1)=CC=C1OC)N=C1C)=C1C(C=C1)=CN=C1N JHNOPTOBHPMSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEOYTHCYYJVXGZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,4,6-trimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)N(C)C(C)=C1Br NEOYTHCYYJVXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFZMLKFSKFFWCY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(C#N)=C1Br BFZMLKFSKFFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLXASFJHUCKEHU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1F QLXASFJHUCKEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Br JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCOFGVWHMYYDBG-UHFFFAOYSA-N 5-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=NC=CN12 CCOFGVWHMYYDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLVLYBYJYLOZLE-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-methyl-4-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound N1(C)C(=C(C=N1)C(F)(F)F)I VLVLYBYJYLOZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVILGUFRMDBUEQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(I)C=N1 IVILGUFRMDBUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- DDJLNVAJTGIWNJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-fluoropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(F)=C1 DDJLNVAJTGIWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XMYVHWSCCABFOB-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C(C)N1C(C=C1)=CN=C1Cl Chemical compound CC1=NN=C(C)N1C(C=C1)=CN=C1Cl XMYVHWSCCABFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKOHTOXAYCSHO-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(COC)=C1C(C=C1)=CN=C1N Chemical compound CC1=NOC(COC)=C1C(C=C1)=CN=C1N MGKOHTOXAYCSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJXBVJNVSPODK-NRFANRHFSA-N N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[[5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)C=NN1C)=O)=O ZSJXBVJNVSPODK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ICZWOYCHFVRCGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1Br ICZWOYCHFVRCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZLXIVKPYUFJPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-iodopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(I)C=N1 YZLXIVKPYUFJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZVCDRKIVKICD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 USZVCDRKIVKICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- AMXAOAHRAINDHZ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(C)N=NN1C AMXAOAHRAINDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPVFXQDJGGAGX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2,2-diethoxyethanone Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)C1CC1 GGPVFXQDJGGAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKUQDJSQDHVPI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-methyltriazole Chemical compound C1(CC1)N1N=NC(=C1)C MXKUQDJSQDHVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJIOJWXRXDWUBV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methyltriazole Chemical compound CCN1C=C(C)N=N1 MJIOJWXRXDWUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGBSXXLPOKBIML-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyrimidin-5-amine Chemical compound Cc1cnn(C)c1-c1ncc(N)cn1 BGBSXXLPOKBIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSPXNIKKISMPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C1CC2C(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)CC1C2 OJSPXNIKKISMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYPANPZEPZOAD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)pyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=NC=C(N)C=N1 CXYPANPZEPZOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMGBGBWXIQIDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyridin-3-yl)-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound O=C(CC(C=NC=C1)=C1Cl)N1CCCC1 KGMGBGBWXIQIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZHURVGQRAMQDI-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CC1=NN(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FZHURVGQRAMQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETPVJMHKTYCHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,5-dimethyltriazol-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=NC=C(C=C1)C1=C(N=NN1C)C AETPVJMHKTYCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CNCC1 ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEFNFOUJRMDJFO-UHFFFAOYSA-N 2-propylheptanal Chemical compound CCCCCC(C=O)CCC FEFNFOUJRMDJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHZNUXXPEZOJIF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC(O)=C1 RHZNUXXPEZOJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIKYWLLLZOUIO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(methoxymethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COCc1onc(C)c1Br YKIKYWLLLZOUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQSJJNPYZTLAL-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-1-methyltriazole Chemical compound N1=NN(C)C=C1C1CC1 MQQSJJNPYZTLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXSXBFHLCZFHL-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[1,2-a]pyridin-5-ylaniline Chemical compound Nc1ccc(cc1)-c1cccc2nccn12 HZXSXBFHLCZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQZIIFOTMPRRGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1C1=CC=NN1C YQZIIFOTMPRRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYGTUYBQPOWNU-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C1=CC=C(N)N=C1 SNYGTUYBQPOWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPMCDRGWMJOHX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound Cc1cnn(C)c1-c1ccc(N)nc1 GNPMCDRGWMJOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEANKGAUUDJAT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-4-phenylmethoxypyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CN1N=CC(OCC2=CC=CC=C2)=C1C(C=C1)=CN=C1N OXEANKGAUUDJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOURBVALYPJNJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl)-2-methoxypyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(C)=NN=C1C LOURBVALYPJNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=C(N=N1)C(=O)NC([2H])([2H])[2H])NC1=C(C(=CC=C1)C1=NN(C=N1)C)OC BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CNCC2 NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 229940124282 BMS-986165 Drugs 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LJNUZJFDLHDMHG-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)=NC=C1)=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CC(C(C)=NC=C1)=C1C1=CC=C(N)N=C1 LJNUZJFDLHDMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYFTWGLAXYCIN-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC=C(N)N=C1)=C(C)N1C)=CC1=O Chemical compound CC(C(C1=CC=C(N)N=C1)=C(C)N1C)=CC1=O WPYFTWGLAXYCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUPSKLHYMCSFR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1N=C(C)C(C(C=C2)=CC=C2N)=C1C)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1N=C(C)C(C(C=C2)=CC=C2N)=C1C)=O ATUPSKLHYMCSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYCOLRIOAECST-FQEVSTJZSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)ON=C1C)=O)=O JBYCOLRIOAECST-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FKFIUJQKDWKBQO-NSHDSACASA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(N)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(N)=O)=O FKFIUJQKDWKBQO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YAWLHZJYKHOEBU-VWLOTQADSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=NN1C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=NN1C)=O)=O YAWLHZJYKHOEBU-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- XUNDBLPCWOLHRZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C=NN1C)=C1Br Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(C=NN1C)=C1Br XUNDBLPCWOLHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSCMEBZAAQLAV-UHFFFAOYSA-N CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1N Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=C1)=CC=C1N QTSCMEBZAAQLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSFFPRTGHYZAS-UHFFFAOYSA-N CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=CC(N)=C1)=C1F Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C(C=CC(N)=C1)=C1F DMSFFPRTGHYZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIPVPDLZWDGGHX-UHFFFAOYSA-N CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CC(N(C)C(C=C1)=O)=C1C1=CC=C(N)N=C1 DIPVPDLZWDGGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDZWCWJWDMQFK-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC(C=C1)=CC=C1OC)N=C1C)=C1C(C=C1)=CC=C1N Chemical compound CC(N(CC(C=C1)=CC=C1OC)N=C1C)=C1C(C=C1)=CC=C1N ZZDZWCWJWDMQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHGFTFJZOSZPF-UHFFFAOYSA-N CC(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1C)=C1C(N=C1)=CC=C1N Chemical compound CC(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1C)=C1C(N=C1)=CC=C1N WIHGFTFJZOSZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMVCOPWVNJDME-UHFFFAOYSA-N CC(ON=C1COC)=C1C(C=C1)=CN=C1N Chemical compound CC(ON=C1COC)=C1C(C=C1)=CN=C1N HTMVCOPWVNJDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEQUPTXZSQTSAD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2Cl)N(C2CC2)N=N1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2Cl)N(C2CC2)N=N1 ZEQUPTXZSQTSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUSGWRBBFWFNRJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2N)N(C)N=C1C Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2N)N(C)N=C1C DUSGWRBBFWFNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYIKBCJYIIVJE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=C2)=CN=C2N)N(C)N=N1 Chemical compound CC1=C(C(C=C2)=CN=C2N)N(C)N=N1 ULYIKBCJYIIVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFFNXDXBFJFIZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=N2)=CC=C2Cl)N(CC(N(C)C)=O)N=N1 Chemical compound CC1=C(C(C=N2)=CC=C2Cl)N(CC(N(C)C)=O)N=N1 XEFFNXDXBFJFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYLIBCTYZUWJI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C=N2)=CN=C2Cl)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(C=N2)=CN=C2Cl)N(C)N=C1 QAYLIBCTYZUWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUGKTRZWZQKMB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(N=CC(N)=C2)=C2F)N(C)N=C1 Chemical compound CC1=C(C(N=CC(N)=C2)=C2F)N(C)N=C1 ZIUGKTRZWZQKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMZBJCQZXXGJAM-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=C(C)C=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CC1=CN=C(C)C=C1C1=CC=C(N)N=C1 MMZBJCQZXXGJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLSIFMPVOWYAA-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=CC(C)=C1C(C=C1)=CC=C1N Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1C(C=C1)=CC=C1N OGLSIFMPVOWYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRLIVUENBEOOE-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=CC(C)=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1C1=CC=C(N)N=C1 LBRLIVUENBEOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGKJQFYPJDYNP-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=CN=C1C(C=C1)=CN=C1N Chemical compound CC1=CN=CN=C1C(C=C1)=CN=C1N VRGKJQFYPJDYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAJAKCRJYCVGW-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(C2=CC=C(N)N=C2)=C1OC Chemical compound CC1=NC=CC(C2=CC=C(N)N=C2)=C1OC GHAJAKCRJYCVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFHEVFNQWGBCD-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C)=C1C(C=C1F)=CN=C1N Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=C1F)=CN=C1N NOFHEVFNQWGBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWZDVIZSBFUFC-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(C)=C1C(C=N1)=NC=C1Cl Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(C=N1)=NC=C1Cl XRWZDVIZSBFUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJZZMHHZRCKSA-UHFFFAOYSA-N CC1=NSC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1N Chemical compound CC1=NSC(C)=C1C(C=C1)=CN=C1N VNJZZMHHZRCKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186200 CCAAT/enhancer-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- QZZIPHXHPFCBFL-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(C#N)=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CN1N=CC(C#N)=C1C1=CC=C(N)N=C1 QZZIPHXHPFCBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAWYSKAKHMREN-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(C(F)(F)F)=C1C(C=C1)=CN=C1N Chemical compound CN1N=CC(C(F)(F)F)=C1C(C=C1)=CN=C1N HFAWYSKAKHMREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMXAQHFGVRENU-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(Cl)=C1C1=CC=C(N)N=C1 Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=CC=C(N)N=C1 PUMXAQHFGVRENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDPEFMWDALVRD-UHFFFAOYSA-N Cc1cnn(C)c1-c1ccc(N)cn1 Chemical compound Cc1cnn(C)c1-c1ccc(N)cn1 LRDPEFMWDALVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURVZZDCQIWPHI-UHFFFAOYSA-N Cc1noc(C)c1-c1ccc(N)cn1 Chemical compound Cc1noc(C)c1-c1ccc(N)cn1 HURVZZDCQIWPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N Gandotinib Chemical compound N1C(C)=CC(NC2=NN3C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)F)=C(C)N=C3C(CN3CCOCC3)=C2)=N1 SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100035012 Interleukin-17 receptor C Human genes 0.000 description 1
- 101710186068 Interleukin-17 receptor C Proteins 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 206010023642 Lacrimation decreased Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- AVVKIZDUJKHLDY-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(4-methyltriazol-1-yl)acetamide Chemical compound CN(C(=O)CN1N=NC(C)=C1)C AVVKIZDUJKHLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOQDPCWWLWRQL-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-[[6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-ethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CCC1=NOC=C1C(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC1=CC=C(C2=C(C)NN=C2C)N=C1)=O)=O VWOQDPCWWLWRQL-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CIOJHDLHWVPIJQ-UHFFFAOYSA-N NC(C=C1)=CC=C1C(C1=C2NC=C1)=CNC2=O Chemical compound NC(C=C1)=CC=C1C(C1=C2NC=C1)=CNC2=O CIOJHDLHWVPIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028703 Nail psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N Nonan-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N abrocitinib Chemical compound C1[C@@H](NS(=O)(=O)CCC)C[C@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 IUEWXNHSKRWHDY-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008908 gandotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004964 innate lymphoid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- KVPFLRIFDNZTDO-FQEVSTJZSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-cycloheptyl-2-oxo-2-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C1CCCCCC1)C(NC1=NC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1)=O)=O KVPFLRIFDNZTDO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SHKSOIYPCYBVMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,5-dimethylpyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C=C1)=NC=C1C1=C(C)N(CC(C=C2)=CC=C2OC)N=C1C)=O SHKSOIYPCYBVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
본 발명은 IL-17A 조절제인 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 본원에서 정의된 구조식 I을 갖는다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 IL-17A 활성의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치료 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 IL-17A 활성의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-17 사이토카인 패밀리는 6개의 구성원(IL-17A~IL-17F로 명명됨)으로 이루어지며, 그 중 IL-17A(CTLA-8로도 알려짐)는 T-헬퍼-17(Th17) 세포 계통의 일차 이펙터 사이토카인이다.
IL-17A는 가장 가까운 패밀리 구성원 IL-17F와 50% 정도의 상동성을 공유하는 34~38 kDa의 가변적 글리코실화, 디술피드 연결, 동종이량체 당단백질이며, 이들 둘 다 동종이량체 또는 이종이량체 IL-17AF로 분비될 수 있다(문헌[K.F. Geoghegan et al., Protein Expression and Purification 2013, 87, 27-34]; 문헌[J.K. Kolls and A. /Immunity 2004, 21, 467-476]).
사이토카인, 예컨대 IL-6, 형질전환 성장 인자 β(TGF-β), IL-23, STAT3, 및 RORγt에 대해 반응하여 나이브 CD4+ T-세포가 활성화되면 이것이 TH17 세포로 분화되고 IL-17A와 같은 전염증성 매개체의 발현이 초래된다. 또한, 선천 및 적응 면역계의 다양한 세포 유형이 IL-17A의 공급원으로 확인되었다. 이것은 비만 세포, 호중구 과립구, NK 세포, NKT 세포, CD8+ T 세포, δγ T-세포, 대식세포 및 3형 선천성 림프양 세포를 포함한다(문헌[D.J. Cua and C.M. Tato, Nat Rev Immunol 2010, 10, 479-489]; 문헌[W. Jin and C. Dong, Emerging Microbes & Infections 2013, 2, e60]).
사이토카인 IL-17A, IL-17F 및 IL-17AF는 공통 헤테로머 수용체 복합체 IL-17RA 및 IL-17RC에 결합하지만 친화도는 서로 다르고 다양한 세포 유형이 IL-17RA 서브유닛을 발현하는 것으로 보고되었지만 IL-17A에 대한 가장 높은 반응은 상피 세포, 내피 세포, 케라티노사이트 및 섬유아세포에서 나온다(문헌[T.A. Moseley et al./Cytokine Growth Factor Reviews. 2003, 14, 155-174]; 문헌[S.L. Gaffen/ Nature Rev Immunol 2009, 9, 556-567]; 문헌[R.M. Onishi and S.L. Gaffen/ Immunology 2010, 129, 311-321]).
L-17A가 그의 수용체에 결합하면 다양한 신호 전달 경로, 예컨대 핵 인자(NF)-κB, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K), 활성자 단백질(AP1), CCAAT/인핸서-결합 단백질(C/EBP), 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK)가 활성화되고(전염증성 유전자 발현 및 IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, G-CSF, PGE2, 및 IFN-γ를 포함한 다양한 전염증성 사이토카인의 분비를 초래), 이외에도 수많은 케모카인 및 기타 이펙터가 활성화된다(문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]; 문헌[S.L. Gaffe, Nature Rev Immunol 2009, 9, 556-567]; 문헌[R.M. Onishi and S.L. Gaffen, Immunology 2010, 129, 311-321]). 염증 부위에 대한 선천 면역계 세포의 유인 및 활성화는 TNFα, IFN-γ, 및 IL-1β과 같은 다른 사이토카인과 협력하여 매개될 수도 있는 염증 루프의 유도를 완료한다(문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]).
이러한 IL-17 매개 생물학적 과정은 건선, 강직성 척추염, 축성 척추관절염, 건선성 관절염, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 천식(중증 천식 포함) ), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부근염, 심근염, 포도막염, 안구돌출증, 자가면역 갑상선염, 페이로니병, 셀리악병, 담낭 질환, 모소동 질환, 복막염, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 캐슬만병, 골반 염증성 질환, 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 류마티스 관절염, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 혈관염, 인슐린 의존성 I형 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 당뇨병성 유지방성 생괴사, 괴저성 농피증, 화농성 한선염, 구진농포성 주사, 편평태선, 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 심근경색증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장 질환, 혈관내 응고, 골흡수, 골다공증, 치주염, 저염소혈증 , 통증(특히 염증과 관련된 통증), 및 또한 암과 같은, 면역 구성요소 또는 자가면역 병상을 갖는 많은 인간 질환의 병상에 관련되어 있다(문헌[Bartlett, HS; Million, RP (2015) Nat. Rev. Drug Discovery 14:11-12]; 문헌[Santibanez, JF; Bjelica, S (2018) Recent Pat Anticancer Drug Discov. 13(2):133-144]). 또한, 신경퇴행에서의 신경염증의 새로운 역할로 인해 IL-17은 알츠하이머병(문헌[Cristiano et al (2019) Br J Pharmacol. 176(18):3544-3557]) 및 파킨슨병(문헌[Storelli et al, (2019) Front Neurol. 24;10:13])과 같은 신경퇴행성 장애의 진행에도 관련되어 있다. 또한, 숙주 방어에서의 IL-17A의 주요 조절 역할로 인해 관련 병리학적 병태에는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염도 포함된다. 중환자실 입원 시 IL-17의 혈청 수중과 패혈증 발생 사이의 연관성도 관찰되었으며, 이는 증가된 IL-17이 감염과 관련된 패혈증 합병증 및 내독소 쇼크에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음을 시사한다(문헌Ahmed et al., Eur J Trauma Emerg Surg 2018, 44(4):621-626]). 패혈증에서의 이의 역할은 또한 패혈증-유발된 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 급성 폐 손상이 있는 환자에게까지 확장되는 것으로 제안되었다(문헌[Ding et al., Oncotarget 2017, 8(55):93704-93711]). 아주 최근에는 IL-17의 억제가 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 예방하는 데 사용되는 것으로 제안되었다(문헌[Pacha, Sallman & Evans., Nat Rev Immunol 2020, 1:1-2]).
전임상 연구에서 IL-17A(및 IL-17F 및 IL-17C)가 건선 피부에서 상승함이 입증되었다(문헌[N. J. Wilson et al., Nat Immunol 2007, 8, 950-957]; 문헌[L.C. Zaba et al., J Exp Med 2007, 204, 3183-3194]; 문헌[C. Ortega et al, J Leukocyte Biol 2009, 86, 435-443]; 문헌[C. Johansen et al., Br J Dermatol 2009, 160, 319-324]). 건선 환자의 말초 순환 및 병변 피부의 Th17 세포는 또한, 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수로 측정되는 바와 같이 질환 중증도와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[L. Zhang et al., Clin Immunol 2010, 135, 108-117]). 혈청 IL-17A 수준은 또한 PASI 점수와 유의미한 상관관계가 있다(문헌[H. Takahashi et al., Clin Exp Dermatol 2010, 35, 645-649]; 문헌[S.B. Yilmaz et al. Arch Dermatol Res 2012, 304, 465-469]; 문헌[M. Caproni et al., J Clin Immunol 2009, 29, 210-214]).
동물 모델 연구는 IL-17A 경로를 표적화하는 것이 건선에 효과적인 치료법이 될 것이라는 가설을 뒷받침하였으며(문헌[L. van der Fits et al., J Immunol 2009, 182, 5836-5845]; 문헌[K. El Malki et al., J Investig Dermatol 2013, 133, 441-451]; 문헌[J. Skepner et al., J Immunol 2014, 192, 2564-2575]), IL-17A 또는 IL-17RA에 대한 항체를 사용한 임상 결과는 우수한 효능이 관찰되는 궁극적인 검증을 전달하였다(문헌[R.G. Langley et al., N Engl J Med 2014, 371, 326-338]; 문헌[K.B. Gordon et al., N Engl J Med 2016, 375, 345-356]; 문헌[A.S. Lonnberg et al., Clin Cosmet Investig Dermatol 2014, 7, 251-259]; 문헌[S. Coimbra et al., Core Evid 2014, 9, 89-97]; 문헌[M. Lebwohl et al., N Engl J Med 2015, 373, 1318-1328]).
IL-17A 또는 IL-17F의 수준 상승은 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 강직성 척추염(AS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 염증성 장 질환(IBD), 다발성 경화증(MS), 골 미란, 복강내 농양, 동종이식 거부반응, 혈관신생, 죽상동맥경화증 및 천식을 비롯한 다수의 다른 질환에서 보고되었다(예를 들어, 문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]; 문헌[L.A. Tesmer et al., Immunol Rev 2008, 223, 87-113]; 미국 공개 번호 20080269467]).
항-IL-17A 치료용 항체 세쿠키누맙(Secukinumab) 및 익세키주맙(Ixekizumab)은 손발바닥 및 손발톱 건선(문헌[A. Gottlieb et al., J Am Acad Dermatol 2016, 76, 70-80]; 문헌[A. Menter et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, 31, 1686-1692]; 문헌[C. Paul et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2014, 28, 1670-1675]); PsA(문헌[P. Mease et al., Ann Rheum Dis 2018, 77, 890-897]; 문헌[P. Nash et al., Lancet 2017, 389, 2317-2327]) 및 AS(문헌[K. Pavelka et al., Arthritis Res Ther 2017, 19, 285]; 문헌[A. Deodhar et al., Arthritis Rheumatol 2018, doi:10.1002/art.40753])의 치료에 긍정적인 효과가 있다는 증거를 보여주었다. MS에서 세쿠키누맙을 사용한 개념 증명 연구에서도 효능의 고무적인 징후가 나타났다(문헌[E. Havdrova et al., J Neurol 2016, 263, 1287-1295]).
IL-17A 발현은 SLE 환자에서 증가하고 질환 중증도와 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[Y. Wang et al., Clin Exp Immunol 2009, 159, 1-10]; 문헌[X.Q. Chen et al., J Clin Immunol 2010, 30, 221-225]).
또한, IL-17A는 DES와 같은 안구 표면 장애와 관련이 있으며(PCT 공개 WO2009089036, WO2010062858 및 WO2011163452; 문헌[C.S. De Paiva et al., Mucosal Immunol 2009, 2, 243-253]), Th17 세포가 활동성 포도막염 및 공막염에서 증가하는 것으로 나타났다(문헌[A. Amadi-Obi et al., Nat Med 2007, 13, 711-718]). 눈물의 IL-17A 수준은 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), SLE, 실모양 각막염, DES, 마이봄선 기능 장애(MGD), 및 이식편대숙주병(GVHD)을 포함한 다양한 전신성 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 안구 건조증의 임상적 중증도와 관련이 있었다(문헌[M.H. Kang et al., J Korean Med Sci 2011, 26, 938-944]).
여러 연구에서 IL-17A가 위암, 수모세포종, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 간세포암종(HCC), 및 갑상선암을 포함한 다양한 암이 있는 환자에서 과다발현됨이 입증되었다(문헌[X. Meng et al., Turk J Gastroenterol 2018, 29, 45-51]; 문헌[P. Zhou et al., J Int Med Res 2010, 38, 611-619]; 문헌[D. Lemancewicz et al., Med Sci Monit 2012, 18, BR 54-59]; 문헌[S. Le Gouvello et al., Gut 2008, 57, 772-779]; 문헌[B. Pan et al., Sci Rep 2015, 5, 16053]; 문헌[T. Welte and X. H-F. Zhang, Mediators Inflammation 2015, 804347]; 문헌[J-F. Tu et al., Medicine (Baltimore) 2016, 95, e3220]; 문헌[D.F.G. Carvalho et al., Oncol Lett 2017, 13, 1925-1931]). IL-17A 수준의 증가는 악성 갑상선 종양, 유방암, 췌장 암종, 위암, NSCLC, 결장직장암, 및 두경부암을 포함한 여러 암 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[S. Punt et al., OncoImmunol 2015, 4, e984547]; 문헌[D.F.G. Carvalho et al., Oncol Lett 2017, 13, 1925-1931]; 문헌[W-C. Chen et al., Histopathology 2013, 63, 225-233]; 문헌[C. Xu et al., Biomarkers 2014, 19, 287-290]; 문헌[Y. Yamada et al., J Surg Res 2012, 178, 685-691]; 문헌[S. He et al., Int J Mol Sci 2011, 12, 7424-7437]; 문헌[J-Y. Tseng et al., Clin Cancer Res 2014, 20, 2885-2897]; 문헌[M-H. Lee et al., Oncotarget 2018, 9, 9825-9837]).
종합하면, IL-17A 경로의 조절, 특히 수용체 IL-17RA와의 그의 상호작용의 억제를 통한 IL-17A 활성의 조절은 면역계 및 염증, 암 및 신경퇴행성 장애와 관련된 병태의 치료를 위한 표적으로 간주될 수 있다.
WO 2013/116682, WO 2014/066726 및 WO 2018/229079에는 IL-17의 활성을 조절하고 염증성 질환을 비롯한 의학적 병태의 치료에 유용하다고 언급된 화학적 화합물의 클래스가 기술되어 있다.
그럼에도 불구하고, IL-17A 활성을 약화시킬 수 있는 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애가 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 합성하는 방법을 또한 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 합성 방법에 의해 수득가능하거나, 수득되거나, 직접적으로 수득된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 제시된 합성 방법 중 어느 하나에서 사용하기에 적합한, 본원에 정의된 바와 같은 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 어느 하나의 구체적인 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징은 또한 임의의 다른 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함함을 이해해야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태로 고통받거나 그러한 소인이 있을 수 있지만 아직 해당 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 아임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환의 진행 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 또는 아임상 증상을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 경감시키거나 약화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 임상 또는 아임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여될 때, 질환에 대해 이러한 치료를 달성하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 버전에만 해당되고 "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 분지쇄 버전에만 해당한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 직쇄 및 분지쇄 2가 알킬 기를 둘 다 포함한다. 예를 들어, "C1-4알킬렌"은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 및 부틸렌을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소에 단일 결합된 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 둘 다 포함한다. 예를 들어, "C1-4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 t-부톡시를 포함한다.
접두사로 사용되는 용어 "Cm-n"은 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 바이사이클[2.2.2]옥탄, 바이사이클[2.1.1]헥산, 바이사이클[1.1.1]펜탄 및 바이시클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예컨대 불소) 원자로 대체된 알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다. 할로알킬 및 할로알콕시 기의 예는 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 기, 예컨대 -CHF2, -CH2CF3, 또는 퍼플루오로알킬/알콕시 기, 예컨대 -CF3, -CF2CF3 또는 -OCF3을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 비방향족 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 융합, 가교 또는 스피로 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 7 내지 17개의 구성원 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 구성원 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클릭 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 환형 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 환형 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로트라이아지닐, 테트라히드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라히드로티에닐, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디히드로-옥사티올릴, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트라이아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예에는 테트라히드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 술폭시드 및 술폰 형태, 예컨대 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드가 포함된다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 갖는 헤테로시클릴 기에 적합한 값은, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로시클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 부분 불포화 헤테로시클릴 고리는 적어도 하나의 이중 결합, 예컨대 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 부분 불포화 헤테로시클릴 고리의 예는 1,6-디히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리다지닐 및 2,3-디히드로피롤릴을 포함한다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 원자와 같은 임의의 적합한 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다. 적합하게는, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 상기에 정의된 바와 같은 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 고리를 지칭할 것이다.
"가교 고리 시스템"은 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템을 의미하며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 가교 헤테로시클릴 고리 시스템의 예에는, 아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
"스피로 바이시클릭 고리 시스템"은 2개의 고리 시스템이 하나의 공동 스피로 탄소 원자를 공유함을 의미하며, 즉, 헤테로시클릭 고리가 단일 공동 스피로 탄소 원자를 통해 추가의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 연결된다. 스피로 고리 시스템의 예는 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 4, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리, 예를 들어 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이시클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 최대 약 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 더 일반적으로 최대 2개, 예를 들어 단일 헤테로원자를 포함할 것이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우와 같이 염기성일 수 있거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 고리의 임의의 아미노 기 치환체를 포함하여, 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다. 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상응하는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기의 특정 예는 피리딘 N-옥시드이다. 적합하게는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 상기에 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 지칭할 것이다.
헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아지닐 기가 포함된다.
5원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
바이시클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 다음으로부터 선택되는 기일 수 있다:
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라진 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 푸란 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 시클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 비제한적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸리닐 (예컨대, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴, 피롤로피리딘, 및 피라졸로피리디닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 비제한적인 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 환형 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 화학종 및 2가 화학종 둘 다를 포함한다. 아릴 기의 예에는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
본 명세서는 또한 하나 초과의 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위해 여러 복합 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 헤테로시클릴C1-4알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C1-4알킬을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 의미한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 모든 치환체가 명시된 기들 중 하나로부터 선택되는 것 또는 치환체가 명시된 기들 중 둘 이상으로부터 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다수의 치환체가 존재하는 경우, 선택된 치환체는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
숫자 범위가 주어진 경우, 범위는 종점을 포함하는 것으로 이해된다.
어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
Y는 아릴 또는 헤테로아릴(이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고; Y가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되며, 이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-6시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되고;
R3은 수소, 플루오로, 또는 C1-4알킬이고;
R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리(상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
R5는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 시아노이고;
R11은 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR12R13, C(O)R14, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 NR15R16이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R12 및 R13은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15 및 R16은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 I에 따른 화합물은 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 편리하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 달리 언급되지 않는 한, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, R15, 및 R16의 각각은 상기 또는 하기 단락 (1) 내지 (72) 중 임의의 것에 정의된 임의의 의미를 갖는다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 단락 (1) 내지 (72)에 기술된 바와 같은 2개 이상의 치환체 정의의 조합을 포함한다:
(1) X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N임;
(2) X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 CR5이고 2개는 N임;
(3) X2 및 X4는 N이고 X1 및 X3은 CR5임;
(4) X2 및 X4는 N이고 X1 및 X3은 CH임;
(5) X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 CR5이고 나머지는 N임;
(6) X1은 N이고 X2, X3 및 X4는 CR5임;
(7) X1은 N이고 X2, X3 및 X4는 CH임;
(8) X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CR5임;
(9) X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CH임;
(10) X1, X2, X3 및 X4는 모두 CR5임;
(11) X1, X2, X3 및 X4는 모두 CH임;
(12) Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(13) Y는 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임;
(14) Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리임;
(15) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리임;
(16) Y는 NHC(O)- 모이어티에 대해 오르토 위치에서 메틸 또는 에틸(예컨대 메틸)로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리임;
(17) Y는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 이들의 각각은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(18) Y는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 융합된 5원 헤테로아릴 고리이고, 이들의 각각은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(19) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴임;
(20) Y는:
여기서, 는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고 Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(21) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피라졸릴임;
(22) Y는:
(23) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(24) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
c. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(25) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 하나 이상(예컨대 1개 또는 2개)의 시클로프로필 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(26) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, 시클로헥실 고리는 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며; C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(27) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, 시클로헥실 고리는 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며; 시클로프로필 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(28) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 C1-2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 내지 6임;
(29) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 내지 6임;
(30) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택됨;
(31) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 R17은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택됨;
(32) R3은 수소, 플루오로, 또는 메틸임;
(33) R3은 수소임;
(34) R3은 메틸임;
(35) R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리(상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(36) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(37) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(38) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로아릴; 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(39) R4는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(40) R4는 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(41) R4는 할로, C1-4알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리임;
(42) R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR6R7, CH2-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리임;
(43) R4는 할로, C1-4알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 6원 내지 10원 헤테로아릴 고리임;
(44) R4는 히드록시, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C3-7시클로알킬 고리임;
(45) R4는 히드록시, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, NR6R7, 및 C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C3-5시클로알킬 고리임;
(46) R4는 히드록시, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리임;
(47) R4는 히드록시, 메틸, 메톡시, 시아노, NR6R7, 및 C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리임;
(48) R4는 히드록시, 할로, C1-2알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬임;
(49) R4는 히드록시, 플루오로, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C2-5알킬임;
(50) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(51) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(52) R4는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리이고, 상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(53) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(54) R4는 플루오로, 옥소, 및 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(55) R4는 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(56) R4는 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 부분 불포화 6원 N-함유 헤테로시클릭 고리임;
(57) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고 플루오로, 옥소, 및 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(58) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(59) R4는 5원 N-함유 헤테로아릴 고리에 융합되고 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 6원 N-함유 헤테로시클릭 고리임;
(60) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
(상기 식에서,
R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(61) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
(상기 식에서,
R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(62) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
(상기 식에서,
R18은 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, CF3, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(63) R5는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 시아노임;
(64) R5는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸임;
(65) R5는 수소임;
(66) R5는 플루오로임;
(67) R11은 히드록시, 할로, 메톡시, 시아노, NR12R13, C(O)R14 또는 아릴임;
(68) R11은 히드록시, 메톡시, 시아노, NR12R13, C(O)R14 또는 페닐임;
(69) R14는 히드록시, 메톡시 또는 NR15R16임;
(70) R14는 NR15R16임;
(71) R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨;
(72) R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 메틸로 선택적으로 치환됨.
적합하게는, X1 내지 X4는 상기 단락 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 및 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (7)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, Y는 상기 단락 (12) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R1 및 R2는 상기 단락 (23) 내지 (31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 상기 단락 (26) 내지 (31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R1 및 R2는 상기 단락 (28)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R3은 상기 단락 (32) 내지 (34) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R3은 상기 단락 (33)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R4는 상기 단락 (35) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, R4는 상기 단락 (61) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R4는 상기 단락 (62)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R5는 상기 단락 (63) 내지 (66) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R5는 상기 단락 (65)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R11은 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R11은 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R14는 상기 단락 (69) 내지 (70) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R14는 상기 단락 (70)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R15 및 R16은 상기 단락 (71) 내지 (72) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 편리하게는, R15 및 R16은 상기 단락 (72)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖는다:
[구조식 IA]
[구조식 IB]
[구조식 IC]
[구조식 ID]
상기 식에서, X1 내지 X4 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (35) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 또는 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (61) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 3이다. 화합물의 다른 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R20 및 R21은 둘 모두 수소이고; n은 0이다. 화합물의 다른 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R20 및 R21은 둘 모두 메틸이고; n은 0이다. 화합물의 다른 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R20은 메틸이며 R21은 수소이고; n은 0이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖는다:
[구조식 IE]
[구조식 IF]
[구조식 IG]
[구조식 IH]
[구조식 IJ]
[구조식 IK]
[구조식 IL]
[구조식 IM]
상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (12) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (23) 내지 (31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (32) 내지 (34) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (35) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (63) 내지 (66) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG 또는 IH을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (26) 내지 (31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (32) 내지 (34) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (61) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (64) 내지 (65) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG 또는 IH을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (31)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (33)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (62)에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 상기 단락 (65)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IJ, IK, IL 또는 IM을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (61) 내지 (62) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (64) 내지 (65) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, C1-2할로알킬, 및 C1-2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4이다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IJ, IK, IL 또는 IM을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (62)에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 상기 단락 (65)에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬(예컨대 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 3이다.
본 발명의 특정 화합물은 다음 중 임의의 하나를 포함한다:
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 1);
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 2);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 3);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 4);
N-((S)-2-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 5);
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 6);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 7);
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 8);
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 9);
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 10);
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 11);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 12);
N-((S)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 13);
N-((S)-2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 14);
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 15);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 16);
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 17);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 18);
N-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 19);
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 20);
N-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 21);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 22);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 23);
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 24);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 25);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 26);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 27);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 28);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 29);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 30);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 31);
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 32);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 33);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 34);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 35);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 36);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 37);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 38);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 39);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 40);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 41);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 42);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 43);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 44);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 45);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 46);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 47);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 48);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드 (실시예 49);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 50);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 51);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 52);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 53);
N-((S)-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 54);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 55);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 56);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 57);
6-((S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드 (실시예 58);
에틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 59);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 60);
N-((S)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 61);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 62);
(S)-N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 63);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 64);
메틸-N-((S)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 65);
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 66);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 67);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 68);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 69);
N-((S)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 70);
N-((S)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 71);
N-((S)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 72);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 73);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 74);
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 75);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 76);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 77);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 78);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 79);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 80);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 81);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 82);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 83);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 84);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 85);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 86);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 87);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 88);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 89);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 90);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 91);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 92);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 93);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 94);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 95);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 96);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 97);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 98);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 99);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 100);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 101);
(S)-N-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 102);
N-(1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 103);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 104);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 105);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 106);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 107);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 108);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 109);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 110);
3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 111);
N-((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 112);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 113);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 114);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 115);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 116);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 117);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 118);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 119);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 120);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 121);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 122);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 123);
에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 124);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 125);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 126);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 127);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 128);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 129);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 130);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 131);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 132);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 133);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 134);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 135);
메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 136);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 137);
메틸-N-((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 138); 또는
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 139);
또는 이의 제약상 허용가능한 염.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만일 것이다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합하거나 바람직한 특징은 또한 임의의 다른 양태의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 충분한 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 알루미늄 염 또는 제약상 허용가능한 양이온은 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 속성 또는 순서 또는 공간상 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간상 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고 서로 중첩할 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 이것은 4개의 상이한 기에 결합되면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대적인 구성에 의해 특징지어질 수 있으며 Cahn과 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 표기되는 방식으로 기술된다. 키랄 화합물이 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이의 라세믹이거나 그렇지 않은 혼합물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분할에 의한, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 논의 참조). 본 발명의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 예를 들어 수화된 형태와 같이, 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 본 발명의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기술되거나 도시된 경우에도 다른 모든 것이 본 발명의 화합물에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍에서와 같이 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(하기에 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올 및 니트로/아시-니트로.
아민 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 포함하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더 구체적으로, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시키는 L. W. Deady (문헌[Syn. Comm. 1977, 7, 509-514])의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 또는 약동학적 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물이 특성-변경 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물에서 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 에스테르 유도체 및 본 발명의 화합물에서 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 될 때 및 그의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용가능하게 될 때 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생성되는 이러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있다.
합성
하기에 기술된 합성 방법의 설명과 출발 물질을 제조하는 데 사용되는 참조된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 숙련자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용된 시약 및 반응 조건과 상용성이어야야 함을 이해한다.
필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 다음의 대표적인 공정 변형과 관련하여 첨부된 실시예 내에 기술되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
하기에 정의된 공정에서 본 발명의 화합물을 합성하는 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 그러한 보호가 필요한 때와 그러한 보호기가 어떻게 배치되고 나중에 제거될 수 있는지 알 것이다.
보호 기의 예에 대해서는, 주제에 대한 많은 일반 텍스트 중 하나, 예를 들어 문헌["Protecting groups in Organic Synthesis (3rd Ed), John Wiley & Sons, NY (1999)", T. Greene & P. Wuts]을 참조한다. 보호기는 해당 보호기를 제거하기에 적합한 것으로 문헌에 기술되거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자의 다른 부분에 있는 기의 교란을 최소화하면서 보호기를 효과적으로 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기를 위해 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카보닐 기와 같은 아실 기 또는 아로일 기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카르보닐 기와 같은 아실 기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는, 예를 들어, 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예를 들어 BF3.OEt2로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
당업자는 본 발명의 화합물이 공지된 방식으로 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법에 의해, 실험에서 제공된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 경로는 단지 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 당업자는 반응 단계들의 순서가 기술된 것에 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 또한, 친핵체 및 친전자체의 지정은 본원에 기술된 것에 제한되지 않으며 일부 경우에 지정이 역전되는 것이 적절할 수 있음을 이해할 것이다. 합성 화학 전략에 대한 다양한 접근 법이 문헌["Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P. Wyatt (2008)]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같음)은, 화학식 III(여기서, R1, R2, R3, 및 Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 적합하게는 카르복실산의 반응성 유도체를, 화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 A, 단계 i).
대안적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같음)은, 화학식 IV(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민을, 화학식 V(여기서, Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 카르복실산의 적합하게는 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 A, 단계 ii).
반응식 A
화학식 III의 화합물은 적합하게는 보호된 아민 of 화학식 VI(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)을 화학식 V(여기서, Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 적합하게는 카르복실산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 B, 단계 i).
화학식 IV의 화합물은 화학식 VI(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 적합하게 보호된 카르복실산 또는 적합하게 보호된, 카르복실산의 반응성 유도체를 화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 B, 단계 ii).
반응식 B
적합하게는 화학식 III, 화학식 V 및 화학식 VI의 카르복실산의 반응성 유도체는, 예를 들어 다음을 포함한다: 산과 티오닐 클로라이드와 같은 무기 산 클로라이드의 반응에 의해 생성된 아실 할라이드; 산과 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물; 산 또는 염기의 존재 하에서 알코올과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 산과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 페놀 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올과의 반응에 의해 형성된 활성화된 에스테르; 또는 산과 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 아미드-커플링제의 반응 생성물. 화학식 III 및 화학식 V의 카르복실산이 예를 들어 아실 클로라이드와 메탄올과 같은 유기 알코올의 반응에 의해 에스테르로 전환되는 경우, 이는 유기금속 활성화제, 예를 들어 이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약의 존재 하에 적합한 아민과 반응할 수 있다. 전형적으로, 화학식 III의 카르복실산과 화학식 II의 아민, 또는 화학식 V의 카르복실산과 화학식 IV의 아민, 또는 적합하게 보호된 화학식 VI의 카르복실산과 화학식 II의 아민은 DMF, 에틸 아세테이트 또는 MeCN과 같은 적합한 용매 중에서, 트리에틸아민, 2,4,6-트리메틸피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 비친핵성 염기의 존재 하에서 HATU 또는 T3P®와 같은 아미드-커플링제로 처리된다.
당업자는 화학식 VI의 아미노산을 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물로 전환하는 것이 다수의 단계를 필요로 할 수 있는 적합한 합성 전략을 필요로 할 것이라는 것을 이해할 것이다. 당업자는 적합한 보호기의 선택, 제조 및 제거를 포함할 수 있는 이러한 합성 전략을 확인할 수 있을 것이다.
화학식 VI의 천연 및 비천연 아미노산 및 그의 유도체(여기서, R1, R2 및 R3 는 화학식 I에 정의된 바와 같음)는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아미노산 합성의 검토에 대해서는, (a) 문헌[C. Najera and J. M. Sansano, Chem Rev, 2007, 107, 4584]; (b) 문헌[R. M. Williams and J. A. Hendrix, Chem Rev, 1992, 92, 889]; (c) 문헌[R. O. Duthaler, Tetrahedron, 1994, 50, 1539]를 참조한다.
화학식 V의 카르복실산 또는 그의 유도체(여기서, Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다: 수산화나트륨에 의한 메틸 에스테르의 가수분해와 같은 에스테르, 아미드 또는 니트릴의 산 또는 염기 촉매 가수분해; 알데히드 또는 알코올의 전이 금속 촉매 산화; 유기 리튬 또는 그리냐르 시약을 이산화탄소로 처리; 또는 물의 존재 하에 아릴 할라이드의 전이 금속 촉매 카르보닐화. 화학식 VI 또는 화학식 IV의 아민의 존재 하에 아릴 할라이드의 전이 금속 촉매 카르보닐화는 화학식 III 또는 화학식 I의 화합물을 직접 형성할 수 있다.
반응식 C
화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 VII(여기서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음), 및 화학식 VIII(여기서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z1 및 Z2는 R4와 페닐/헤테로아릴 고리 사이의 결합의 형성을 촉진하고 결합-형성 반응 동안 대체/제거되는 작용기임)의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 C, 단계 i). 이러한 결합-형성 반응, 조건 및 적합한 Z1 및 Z2 작용기는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, R4가 헤테로아릴인 경우, 적합한 결합-형성 반응은 Suzuki 반응일 수 있고 Z1 또는 Z2는 보론산 또는 보론산 에스테르이고 다른 하나는 할라이드이다. 전형적으로, Z1 또는 Z2 중 하나가 보론산 또는 보론산 에스테르이고 다른 하나가 할라이드인 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물을 조합하고 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산/물, 에탄올/물 또는 톨루엔 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 염기 및 Pd(dppf)Cl2 또는 XPhos Pd G2와 같은 촉매의 존재 하에 함께 반응시킨다.
화학식 II의 아민은 또한 화학식 IX(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 Z3은 공지된 방법을 통해 아민으로 전환될 수 있는 작용기임)의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 C, 단계 ii). 공지된 방법의 예는 다음을 포함한다; Z3이, 예를 들어, 아지드 또는 니트로인 경우, 환원; Z3이, 예를 들어, 1차 아미드(Hoffmann 재배열), 카르복실산(Schmidt 재배열), 아실 아지드(Curtius 재배열)인 경우, 재배열; 또는 Z3이 H 또는 할라이드인 경우, C-N 결합 형성, 예를 들어, 니트로화 후 환원 또는 아미노화(예컨대 Buchwald-Hartwig 반응).
화학식 IX(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물은 본원에 기술된 바와 같으며, 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양을 추출한 다음 분말 또는 시럽과 같이 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 각각의 물리적으로 분리된 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조될 때, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사셰(sachet) 및 카셰(cachet)), 국소용(예를 들어 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤), 경피 투여용(예를 들어 경피 패치), 흡입에 의한 투여용(예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액), 통기(insufflation)에 의한 투여용(예를 들어 미분 분말) 또는 비경구 투여용(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "제약상 허용가능한 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 제약상 허용가능한 재료, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용가능하지 않은 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 피하도록, 각각의 부형제는 조합 시 제약 조성물의 다른 성분과 양립가능해야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 제약상 허용가능하게 되기에 충분히 높은 순도여야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기법 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 일부 방법은 문헌Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기술되어 있다.
증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 증식성 질환의 증상을 증후적으로 완화시켜 증식성 질환의 진행을 늦추거나 또는 증식성 질환의 증상이 있는 환자에서 악화될 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제형은 일반적으로 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 예를 들어, 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(더 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 잘 알려진 의학 원리에 따라 병태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 필요한 경우 분할 용량으로 제공되는 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 일일 용량을 받도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용할 때 더 낮은 용량이 투여된다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 용량이 사용될 것이다. 특히 정제 형태의 경구 투여가 또한 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
투여 경로
본 발명의 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신/말초 또는 국소(즉, 원하는 작용 부위)에 관계없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어 섭취); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것 포함); 경점막(예를 들어, 검, 필름 등에 의한 것 포함); 비강내(예를 들어, 비강 분무에 의해); 안구(예를 들어, 점안액에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸을 통해, 예를 들어, 입 또는 코를 통해 사용하는 예를 들어, 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예를 들어 좌약 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사에 의한 것; 데포 또는 저장소를 예를 들어, 피하로 또는 근육내로 이식하는 것에 의한 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
치료 용도 및 응용 분야
인간 IL-17A에 대한 고친화성 결합제 및 인간 IL-17A 활성의 강력한 조절제인 본 발명의 화합물은 따라서 IL-17A 활성의 결과로 발생하는 인간 질병의 치료 또는 예방에서 치료적 화합물로서 유익하다.
인간 IL-17A에 대한 고친화성 결합제 및 인간 IL-17A 활성의 강력한 조절제인 본 발명의 화합물은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 작용제 탐색에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성 화합물을 검출하기 위한 분석법에서 방사성 리간드로서 유용할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 사용하여 치료할 수 있는 특정 질환 또는 장애의 예는 다음 중 어느 하나를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반응성 유도체 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 및 혈관염.
IL-17 활성의 조절제는 안구 염증 장애(WO 2009/089036), 예를 들어 안구건조증(DES)을 비롯한 안구 표면 염증 장애를 억제하거나 중증도를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 화합물은 IL-17-매개 안구 염증 장애, 예를 들어 안구건조증을 포함하는 IL-17-매개 안구 표면 염증 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 안구 표면 염증 장애에는 안구건조증, 관통 각막 이식술, 각막 이식, 라멜라 또는 부분 두께 이식, 선택적 내피 이식, 각막 혈관신생, 각막인공삽입술, 각막 안구 표면 염증 장애, 결막 반흔 장애, 안구 자가면역 장애, 천포창 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 알레르기, 중증 알레르기성(아토피) 안질환, 결막염, 미생물 각막염이 포함된다. 특정 범주의 안구건조증에는 건성각결막염(KCS), 쇼그렌 증후군, 쇼그렌 증후군 관련 건성 각결막염, 비쇼그렌 증후군 관련 건성 각결막염, 건성 각막염, 시카 증후군, 각막건조증, 눈물막 장애, 눈물 생성 감소, 수성 눈물 결핍증(ATD), 마이봄샘 기능 장애 및 증발 손실이 포함된다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 단일요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제의 선택은 물론 치료할 질병 또는 병태 및 그의 중증도에 따라 달라질 것이다.
특정 의학적 상태를 치료하기 위해 조합 요법을 사용하는 것이 일반적이다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 다른 치료제를 포함하는, IL-17 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기에 적합한 조합물을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 및 혈관염, 안구건조증, 관통 각막 이식술, 각막 이식, 라멜라 또는 부분 두께 이식, 선택적 내피 이식, 각막 혈관신생, 각막인공삽입술, 각막 안구 표면 염증 장애, 결막 반흔 장애, 안구 자가면역 장애, 천포창 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 알레르기, 중증 알레르기성(아토피) 안질환, 결막염, 및 미생물 각막염의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 조합이 제공되며, 조합은 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 첨가제를 포함한다.
추가 치료제의 예에는 코르티코스테로이드(국소 또는 전신 투여됨), 비타민 D 유사체, 안트랄린, 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 살리실산, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 에타네르셉트(Enbrel), 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 우스테키누맙(Stelara), 골리무맙(Simponi), 구셀쿠맙, PDE 억제제(예컨대 아프레밀라스트), 티오구아닌, 히드록시우레아, 디메틸푸마레이트, TYK2 억제제를 포함하는 JAK 억제제(예컨대 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 세둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, BMS-986165), 및 NSAID(예컨대 나프록센, 인도메타신)가 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 추가 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본원에서, "조합"이라는 용어가 사용되는 경우 이는 동시, 개별 또는 순차 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 양태에서 "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 양태에서 "조합"은 순차 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분 투여의 지연은 조합의 유익한 효과를 상실하는 정도가 아니어야 한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
하나 이상의 추가 치료제는 본 발명의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 2개의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기에 언급된 조합은 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합을 포함하는 제약 제향이 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제형으로 동시에 투여될 것이다.
이러한 조합 요법은 본원에 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 또는 관련 공개 참조문헌에 기술된 바와 같은 투여량의 다른 제약상 활성제를 사용한다.
일반 절차:
본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 하기 실시예에 예시된다. 출발 물질은 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조되거나 구매가능하다. 시판 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 반응 온도가 포함되지 않은 경우, 반응은 전형적으로 17 내지 27℃인 주위 온도(또는 실온)에서 수행된다.
당업자는 반응 온도, 반응 시간 및 시약 양이 본원에 언급된 것과 다를 수 있음을 이해할 것이다.
화합물명은 ChemDraw Professional 버전 20.0.0.41을 사용하여 생성되었다.
본 발명에 기술된 화합물을 1H NMR 분광법에 의해 특성화하는 경우, JEOL ECX300 (300 MHz), JEOL ECX400 (400 MHz) 또는 Bruker Avance III Ultra shield 400 (400 MHz) 기기에서 스펙트럼을 기록하였다. 온도가 포함되지 않은 경우, 주위 온도에서 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동 값은 ppm(part per million) 단위로 표시한다. 다음 약어가 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s=단일피크, b=넓음, t=삼중피크, q=사중피크, m=다중피크, d=이중피크.
본 발명에 기술된 화합물을 LCMS 데이터에 의해 특성화하는 경우, 하기에 나열된 조건을 사용하여 체류 시간 및 분자량을 결정하였다.
방법 1: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.30분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 0.80분 내에 2~98% B, 1.30분까지 98% B에서 유지.
방법 2: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 1.20분 내에 2~98% B, 1.40분까지 98% B에서 유지.
방법 3: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.60분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B와 A 및 5% C, 4.60분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 4: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.2분 내에 2~95% B와 A 및 5% C, 1.40분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 5: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.60분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.60분까지 98% B에서 유지.
방법 6: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.6분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.60분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃
방법 7: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 5.00분. 조건: 물 중 2% 암모니아 [용출제 D], MeCN [용출제 C], 물 [용출제 A]. 구배: 4.50분 내에 5% D를 포함하는 A 중 2~95% C, 5.00분까지 95% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 8: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.4분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 1.2분 내에 2~98% B, 1.40분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 9: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.7 mL/min). 실행 시간: 5.00분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.50분 내에 2~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지.
방법 10: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.80분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 A], MeCN [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.70분까지 98% B에서 유지.
방법 11: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.50분 내에 5~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 12: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 13: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 14: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고; 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음. 구배: 3.75분 내에 1~100% B.
방법 15: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고; 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음. 구배: 5.5분 내에 1~100% B.
방법 16: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 5 mM 아세트산암모늄을 함유하였고; 이동상 B는 18 MΩ 물 중 5 mM 아세트산암모늄 / 아세토니트릴 중 5mM 아세트산암모늄(9:1)을 함유하였음. 구배: 3.5분 내에 5~100% B.
방법 17: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 18: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 4.5분에 걸쳐 2~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 19: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Kinetix® C18 100Å, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm. 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고 이동상 B는 HPLC 등급 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음 (유량 0.8 ml /분). 구배: 5분 내에 5~95% B.
방법 20: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.2분 내에 50~95% B와 A 및 5% C, 1.40분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 21: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 3.0분 내에 2~20% B, 4.0분에 95% B까지, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 22: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.0분 내에 2~50% B와 A 및 5% C, 1.8분에 95% B까지, 2.0분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 23: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 1.0분 내에 2~20% B, 1.8분에 95% B까지, 2.0분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 24: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.80분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 A], MeCN [용출제 B]. 구배: 1.00분 내에 2~50% B, 1.80분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 25: Agilent 1260. 컬럼: XSelect CSH C18, 130Å, 2.5 μm, 4.6 x 30 mm. 조건: 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 2.5 mL/min). 구배: 4분 내에 5~95% B, 컬럼 온도 40℃.
방법 26: Agilent 1260 (2원 펌프, HiP 샘플러, 컬럼 구획, DAD:260+/- 90 nm, G6150 MSD: ESI); 컬럼: Cortecs C18, 2.6 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 1.35 mL/min). 구배: 2.5분 내에 5~100% B, 3분까지 100% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 27: Agilent 1260 (4원 펌프, HiP 샘플러, 컬럼 구획, DAD:260+/- 90 nm, G6150 MSD: ESI); 컬럼: Cortecs C18, 2.6 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 1.35 mL/min). 구배: 2.5분 내에 5~100% B, 3분까지 100% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 28: Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210 - 400 nm 및 Waters Acquity QDa 검출기). 컬럼: Waters BEH C18 컬럼, 1.7 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 0.77 mL/min). 구배: 3분 내에 2~100% B, 컬럼 온도 40℃.
방법 29: Agilent 1260 (254 nm에서 Agilent VWD 또는 DAD 검출기 및 Agilent MSD 검출기) 컬럼: X-Bridge BEH C18, 130Å, 2.5 μm, 4.6 x 30 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 2.5 mL/min). 구배: 4분 내에 5~95% B, 컬럼 온도 40℃.
분취용 HPLC를 하기에 나열된 대로 가변 파장 UV 검출 또는 MDAP(Mass Directed AutoPrep) 시스템을 갖춘 다양한 분취용 시스템을 사용하여 수행하였다:
방법 1: Waters 3100 질량 검출기를 갖는 Waters Fractionlynx 분취용 HPLC 시스템 (2545 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 취급기). 컬럼: Waters XBridge OBD C18 컬럼, XSelect CSH C18 (5 μm, 19 x 150 mm) 또는 명시된 바와 같음. 조건: 명시된 바와 같은 포름산(0.1%) 및 수산화암모니아(0.1%)로부터 선택되는 개질제와 함께 MeOH, MeCN으로부터 선택된 용출제. 명시된 바와 같은 구배.
방법 2: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50mm i.d. 컬럼 및 20 mL /분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 10% 아세토니트릴 / 90% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 염기성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.005 M 암모니아 용액). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출, 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 3: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50 mm i.d. 컬럼 및 20 mL /분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 5% 아세토니트릴 / 95% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 산성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1 % 포름산). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출, 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 4: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50mm i.d. 컬럼 및 20 ml/분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 5% 아세토니트릴 / 95% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 산성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1 % 트리플루오로아세트산). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출, 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 5: 12.5분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용출시키는 Waters X-Select CSH C18 ODB prep 컬럼, 130Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL분-1을 사용한, Waters HPLC (Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). At-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL분-1 MeCN을 제공하며, 이는 하기 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0~0.5분, 25 % MeCN; 0.5~10.5분, 25% MeCN으로부터 55% MeCN까지 상승; 10.5~10.6분, 55% MeCN으로부터 100% MeCN까지 상승; 10.6~12.5분, 100% MeCN에서 유지. PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기로 모든 파장에 걸쳐 UV 검출.
방법 6: 12.5분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아-MeCN 구배로 용출시키는 Waters XBridge BEH C18 ODB prep 컬럼, 130Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL분-1을 사용한, Waters HPLC (Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). At-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL분-1 MeCN을 제공하며, 이는 하기 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0~0.5분, 30 % MeCN; 0.5~10.5분, 30 % MeCN으로부터 60 % MeCN까지 상승; 10.5~10.6분, 60 % MeCN으로부터 100% MeCN까지 상승; 10.6~12.5분, 100% MeCN에서 유지. PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기로 모든 파장에 걸쳐 UV 검출.
Waters 05962 유체 전달 모듈, Waters 07419 오토샘플러, Waters 2489 UV/Vis 검출기, Waters 08005 컬럼 오븐, Waters 279002192 열교환기, Waters ABPR-20A 배압 조절기 및 Waters 08127 분획 수집 모듈을 포함하는 Waters Investigator SFC에서 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. 일반적인 방법은 액체 CO2(Airproducts) 및 언급된 바와 같은 적절한 조절제를 사용하였다. UV 검출은 254 nM이었다.
약어:
중간체 1:
5-(4-아미노페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1
H
)-온
실온의 탈기 에탄올 (300 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (15.6 g, 71.3 mmol, CAS: 214360-73-3), 5-브로모-1,6-디메틸-피리딘-2-온 (12.0 g, 59.4 mmol, CAS: 889865-54-7) 및 2 M 탄산칼륨 (99 mL, 178 mmol)의 용액에 XPhos Pd G2 (0.47 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 후 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 ~ 15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (10 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.46분, 215.0 [M+H]+
중간체 1.1:
5-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1
H
)-온
탈기된 물 (10 mL) / 1,4-디옥산 (40 mL) 중 5-브로모-1,6-디메틸-피리딘-2-온 (1.2 g, 5.8 mmol, CAS: 889865-54-7), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.4 g, 5.8 mmol, CAS: 819057-45-9), 탄산나트륨 (1.5 g, 14.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.47 g, 0.58 mmol)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.43 g)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 1.07분, 233.1 [M+H]+
중간체 1.2
: 4-(4-아미노페닐)-1,6-디히드로-7
H
-피롤로[2,3-
c
]피리딘-7-온
탈기 에탄올 (24 mL) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.5 mL, 2.7 mmol) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.2 mg, 0.89 mmol, CAS: 214360-73-3) 및 4-브로모-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 (0.19 mg, 0.89 mmol, CAS: 1361481-62-0)의 교반 현탁액에 XPhos (85 mg, 0.18 mmol) 및 XPhos Pd G2 (70 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 미분화하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5 ~ 10% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.44분, 226.07 [M+H]+
중간체 1.3:
4-(4-아미노페닐)피리딘-2(1
H
)-온
표제 화합물 (80 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (277 mg, 1.26 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-브로모-1H-피리딘-2-온 (0.2 g, 1.2 mmol, CAS: 36953-37-4) 및 탄산나트륨 (0.30 g, 2.9 mmol) (탈기된 물 (8 mL) / 1,4-디옥산 (14 mL) 중) 및 Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.11 mmol)로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5% MeOH, 이어서 DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.36분, 187.1 [M+H]+
중간체 1.4:
4-(이미다조[1,2-
a
]피리딘-5-일)아닐린
표제 화합물 (61 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.33 g, 1.5 mmol, CAS: 214360-73-3), 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 69214-09-1), 1.8 M 인산삼칼륨 수용액 (2.1 mL, 3.8 mmol) (탈기 에탄올 (7.6 mL) 중) 및 XPhos Pd G2 (20 mg, 0.03 mmol)로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g silicycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.56분, 210.1 [M+H]+
중간체 1.6:
4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)아닐린
표제 화합물 (1.1 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.2 g, 10.2 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (3 g, 10.2 mmol, CAS: 1457073-32-3), Xphos Pd G2 (240 mg, 0.31 mmol), 인산삼칼륨 (4.2 g, 31 mmol) (에탄올 (44 ml) 중)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (d, 6H).
중간체 1.7:
2-(4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
중간체 1.7a: 2-(4-클로로-3-피리딜)-1-피롤리딘-1-일-에타논
0℃의 MeCN (10 mL) 및 EtOAc (15 mL) 중 2-(4-클로로-3-피리딜)아세트산 히드로클로라이드 (0.52 g, 2.5 mmol, CAS: 1803562-33-5), 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.54 mmol) 및 피롤리딘 (0.31 mL, 3.8 mmol, CAS: 123-75-1)의 교반 용액에 T3P® (EtOAc 중 50% w/w; 3.2 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 22): 0.70분, 189.1 [M-Cl]+
중간체 1.7: 2-(4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
표제 화합물 (0.2 g)을 중간체 1.7a (0.34 g, 1.6 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.41 g, 1.9 mmol, CAS: 214360-73-3), XPhos Pd G2 (123 mg, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 용액 (2 M 수성, 3.1 mL, 6.3 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g Silicycle 실리카 컬럼, 용출: EtOAc 중 0 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 22): 0.66분, 282.1 [M+H]+
중간체 1.8:
6'-아미노-1,2-디메틸-[3,3'-바이피리딘]-6(1
H
)-온
표제 화합물 (0.23 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.25 g, 1.1 mmol, CAS: 827614-64-2), 5-브로모-1,6-디메틸-피리딘-2-온 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 889865-54-7), XPhos Pd G2 (18 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.9 mL, 3.3 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 1 ~ 40% MeCN MeCN/0.1% 암모니아 (H2O/0.1% 암모니아 용액 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.36분, 216.1 [M+H]+
중간체 1.9:
3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.22 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.25 g, 1.1 mmol, CAS: 827614-64-2), 4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.16 g, 1.1 mmol, CAS: 143798-73-6), XPhos Pd G2 (18 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.9 mL, 3.4 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 85℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% MeCN/0.1% 암모니아 (H2O/0.1% 암모니아 용액 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.49분, 200.1 [M+H]+
중간체 1.17
: 4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)아닐린
4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.93 g, 6.6 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.4 g, 6.6 mmol), X Phos Pd G2 (52 mg, 0.07 mmol) 및 K2CO3 (2.7 g, 19.7 mmol)의 혼합물에 물 (8.4 mL) 및 에탄올 (17 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 그 후 85℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 카트리지, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 - 8.19 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 2.03 (t, 6H), NH는 관찰되지 않음.
중간체 1.18:
5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
중간체 1.18a: 4-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,5-디메틸-피라졸
아세톤 (10 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (0.5 g, 2.9 mmol, CAS: 3398-16-1) 및 탄산칼륨 (0.39 g, 2.9 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠 (0.57 g, 2.9 mmol, CAS: 2746-25-0)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.53 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
중간체 1.18b: tert-부틸 N-[5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-피리딜]카르바메이트
표제 화합물 (0.61 g)을 중간체 1.18a (0.49 g, 1.7 mmol), tert-부틸 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (0.53 g, 1.7 mmol, CAS: 910462-31-6), XPhos Pd G2 (26 mg, 0.03 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.8 mL, 5.0 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 19시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.88분, 409.2 [M+H]+
중간체 1.18: 5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 1.18b (0.6 g, 1.5 mmol)의 용액에 HCl (1,4 디옥산 중 4 M; 0.54 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 HCl의 추가 부분 (1,4 디옥산 중 4 M; 2.4 mL, 9.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
중간체 1.23
:
tert
-부틸 4-(4-아미노페닐)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.73 mmol, CAS: 1040276-87-6), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.16 g, 0.73 mmol), K2CO3 (0.4 g, 2.9 mmol), 및 Xphos Pd G2 (57 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 에탄올 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 그 후 85℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 카트리지, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
중간체 1.25
: 5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.35 g)을 5-요오도피리딘-2-아민 (1.1 g, 5 mmol, CAS: 20511-12-0), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.1 g, 5 mmol, CAS: 1047644-76-7), XPhos Pd G2 (79 mg, 0.1 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 8.3 mL, 15 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.06분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.44
: 5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (14 mL) 중 tert-부틸 N-(5-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (0.9 g, 2.8 mmol, CAS: 375853-79-5)의 용액에 트리부틸-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)스탄난 (2.2 g, 5.6 mmol, CAS: 1047637-17-1), 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.4 mmol) 및 요오드화구리(I) (80 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.33 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.28 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
중간체 1.44a
: 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
DMA (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-피리딘 (4.6 g, 24 mmol, CAS: 53939-30-3)의 용액에 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (4.6 g, 48 mmol, CAS: 60166-43-0), 2,2-디메틸프로판산 (0.73 g, 7.2 mmol), K2CO3 (6.6 g, 48 mmol) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (0.33 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성인 것을 EtOAc로 추출하고, 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (340 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.57:
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민
표제 화합물 (0.18 g)을 2-클로로피리딘-5-아민 (1 g, 7.8 mmol, CAS: 5350-93-6), (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (3.8 mg, 27 mmol, CAS: 16114-47-9), Pd(dppf)Cl2 (0.57 g, 0.78 mmol) 및 탄산나트륨 (3.3 g, 31 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 145℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (50 g C18 컬럼, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.21분, 190.2 [M+H]+
중간체 1.59:
5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.24 g)을 4-클로로-5-메틸-피리미딘 (0.25 g, 2.0 mmol, CAS: 51957-32-5), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.43 mg, 2.0 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol) 및 탄산나트륨 (0.62 mg, 5.8 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 7% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, DCM 중 0 ~ 7% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.47 (d, 3H).
중간체 1.61
: 5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.2 g)을 4-브로모-3-(메톡시메틸)-5-메틸-이속사졸 (0.57 g, 2.76 mmol, CAS: 1000894-06-3), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.67 g, 3.0 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8.3 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.18분, 220.2 [M+H]+
중간체 1.62
: 2-클로로-5-(3,5-디메틸-4
H
-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
중간체 1.62a: 5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘
아세토니트릴 (5 mL) 중 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (0.18 g, 13.3 mmol, CAS: 18871-66-4), 아세토히드라지드 (0.98 g, 13.3 mmol, CAS: 1068-57-1)의 용액을 30분 동안 50℃까지 가열한 후 6-메톡시피리딘-3-아민 (0.15 g, 12.1 mmol, CAS: 6628-77-9), 아세트산 (7.5 mL) 및 아세토니트릴 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 120℃까지 가열하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.72 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 205.2 [M+H]+
중간체 1.62b: 5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
아세트산 (7.7 mL) 중 중간체 1.62a (0.68 g, 3.3 mmol)의 용액에 HBr (48% 수성; 7.5 mL, 66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃까지 가열하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 헵탄의 혼합물 (1:1)로부터 공비혼합하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.65 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.05 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.53 (s, 6H).
중간체 1.62: 2-클로로-5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
옥시염화인 (2.5 mL, 26 mmol)을 중간체 1.62b (0.5 g, 2.6 mmol)첨가하고, 반응물을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 MeOH/H2O 혼합물 (1:1)을 서서히 첨가하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.41 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.22분, 209.2 [M+H]+
중간체 1.64
: 6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-아민
표제 화합물 (0.91 g)을 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (0.13 g, 5.5 mmol, CAS: 1047644-76-7), 6-클로로피리딘-3-아민 (0.71 g, 5.5 mmol, CAS: 5350-93-6), XPhos Pd G2 (87 mg, 0.11 mmol) 및 인산삼칼륨 (2.5 M 수성; 6.6 mL, 16.6 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 그리고 환류에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.22분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.65
: 4-메틸-5-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.85 g)을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.7 g, 8 mmol, CAS: 847818-74-0), 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-아민 (1 g, 5.3 mmol, CAS: 98198-48-2 ), Pd(dppf)Cl2 (0.19 mg, 0.27 mmol) 및 탄산나트륨 (2.3 g, 21 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 0.52분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.66
: 2-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-5-아민
표제 화합물 (0.66 g)을 2-클로로피리미딘-5-아민 (603 mg, 4.66 mmol, CAS: 56621-90-0), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.0 g, 4.7 mmol, CAS: 1047644-76-7), XPhos Pd G2 (73 mg, 0.09 mmol) 및 인산삼칼륨 (2.5 M 수성; 5.6 mL, 16.6 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.25분, 190.2 [M+H]+
중간체 1.69
: 5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
중간체 1.69a: 4-브로모-5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸
5-(메톡시메틸)-3-메틸-이속사졸 (1.1 g, 8.3 mmol, CAS: 13999-31-0)을 DMF (13 mL)에 용해시키고, NBS (1.8 g, 9.9 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 4.53 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
중간체 1.69
: 5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.69a (1.6 g, 7.8 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.9 g, 8.5 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.78 mmol) 및 탄산칼륨 (3.2 g, 23 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.91 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
중간체 1.70
: 3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.2 g)을 4-클로로-3-메톡시-2-메틸-피리딘 (0.50 g, 3.2 mmol, CAS: 107512-34-5) 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.7 g, 3.2 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.32 mmol) 및 탄산나트륨 (1.0 g, 9.5 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
중간체 1.71
: 2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.5 g)을 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (0.50 g, 2.7 mmol, CAS: 259807-91-5), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.59 g, 2.7 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) 및 탄산나트륨 (0.85 g, 8.1 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
중간체 1.72:
2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.17 g)을 4-클로로-2,5-디메틸-피리딘 (0.50 g, 3.5 mmol, CAS: 22282-80-0), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.78 g, 3.5 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.26 g, 0.35 mmol) 및 탄산나트륨 (1.1 g, 10.6 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.15 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
중간체 1.76:
2-클로로-5-(1-에틸-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
중간체 1.76a: 1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
MeOH (2 mL) 중 1,1-디메톡시프로판-2-온 (1 g, 8.5 mmol, CAS: 6342-56-9) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.6 g, 8.5 mmol, CAS: 1576-35-8)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 에탄아민 (4.7 mL, 9.3 mmol) 및 Et3N (1.3 mL, 9.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM 및 H2O에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.99 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 1H), 4.38 (qt, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 1.54 (tt, 3H).
중간체 1.76: 2-클로로-5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
표제 화합물 (0.27 g)을 중간체 1.76a (0.98 g, 8.8 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.85 g, 4.4 mmol, CAS: 53939-30-3), PEPPSITM IPr 촉매 (60 mg, 0.09 mmol), 2,2-디메틸프로판산 (0.14 g, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)으로부터, 중간체 1.44a에 대해 설명된 절차에 따라, 130℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.55분, 223.6 [M+H]+
중간체 1.77:
4-(5-클로로피라진-2-일)-3,5-디메틸이속사졸
표제 화합물 (0.52 g)을 2-브로모-5-클로로-피라진 (1 g, 5.2 mmol, CAS: 912773-21-8), (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (1.1 g, 7.8 mmol, CAS: 16114-47-9), Pd(dppf)Cl2 (0.19 mg, 0.26 mmol) 및 탄산나트륨 (2.2 g, 21 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.09분, 210.2 [M+H]+
중간체 1.80
: 2-클로로-5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
표제 화합물 (0.26 g)을 1-시클로프로필-4-메틸-트리아졸 (1.1 g, 8.8 mmol, CAS: 2370890-05-2), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.85 g, 4.4 mmol, CAS: 53939-30-3), PEPPSITM IPr 촉매 (60 mg, 0.09 mmol), 2,2-디메틸프로판산 (0.14 g, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)으로부터, 중간체 1.44a에 대해 설명된 절차에 따라, 130℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.55분, 223.6 [M+H]+
중간체 1.81
: 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.56 g)을 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-아민 (1.0 g, 5.2 mmol, CAS: 748812-37-5), (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (0.89 g, 6.3 mmol, CAS: 16114-47-9), Pd(dppf)Cl2 (0.19 g, 0.26 mmol) 및 탄산나트륨 (0.22 g, 21 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.26분, 208.2 [M+H]+
중간체 1.84
: 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘
표제 화합물 (0.16 g)을 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 32779-36-5), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (0.34 g, 1.5 mmol, CAS: 1047644-76-7), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.36 g, 2.6 mmol)으로부터, 중간체 1.44에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.51분, 209.2 [M+H]+
중간체 1.92
: 5-(4-시클로프로필-1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
중간체 1.92a: 1-시클로프로필-2,2-디에톡시-에타논
무수 THF (80 mL) 중 2,2-디에톡시-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (3.35 g, 17.5 mmol, CAS: 1378705-69-1)의 용액을 아르곤 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 브로모(시클로프로필)마그네슘 용액 (MeTHF 중 1 M; 21 mL, 21 mmol, CAS: 23719-80-4)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.71 (s, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H).
중간체 1.92b: 4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
MeOH (25 mL) 중 중간체 1.92a (2 g, 11.6 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (2.8 g, 15.1 mmol, CAS: 1576-35-8)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 4-메틸벤젠술포노히드라지드의 추가의 부분 (0.64 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 메탄아민 (1.3 mL, 15.1 mmol) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 140℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 물 및 DCM에 용해시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 2 ~ 65% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (0.66 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
중간체 1.92: 5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
아르곤 하에 톨루엔 (6.1 mL) 중 중간체 1.92b (0.3 g, 2.4 mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로-피리딘 (1.4 g, 7.3 mmol, CAS: 53939-30-3), 아세트산팔라듐(II) (55 mg, 0.24 mmol), 탄산칼륨 (0.67 g, 4.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.13 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 추가의 부분의 아세트산팔라듐(II) (55 mg, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀 (0.13 g, 0.49 mmol), 탄산칼륨 (0.34 g, 2.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.47 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (tt, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H).
중간체 1.93
: 5-(4-클로로-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (1.1 g)을 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (2.3 g, 9.5 mmol, CAS: 1430057-83-2), 5-브로모피리딘-2-아민 (1.1 g, 6.40 mmol, CAS: 1072-97-5), XPhos Pd G2 (0.25 g, 0.32 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.5 M 수성; 25 mL, 13 mmol)으로부터, 중간체 1에 대해 설명된 절차에 따라, 그리고 18시간 동안 60℃까지 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (dd, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
중간체 1.98:
6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-아민
표제 화합물 (1 g)을 6-브로모-5-플루오로-피리딘-3-아민 (1 g, 5.2 mmol, CAS: 1256276-41-1), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.7 g, 7.9 mmol, CAS: 1047644-76-7), Pd(dppf)Cl2 (0.38 g, 0.52 mmol) 및 탄산나트륨 (2.2 g, 21 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (d, 3H).
중간체 1.109:
2-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-1-일)-
N
,
N
-디메틸아세트아미드
중간체 1.109a: N,N-디메틸-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
DMF (25 mL) 중 2-(4-메틸트리아졸-1-일)아세트산 (0.11 g, 8.1 mmol, CAS: 887405-58-5) 및 N-메틸메탄아민 (THF 중 2 M; 12 mL, 24 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 7.2 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.7 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.01분, 169.2 [M+H]+
중간체 1.109: 2-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
DMA (12 mL) 중 중간체 1.109a (0.64 g, 3.1 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.59 g, 3.1 mmol, CAS: 53939-30-3), 2,2-디메틸프로판산 (94 mg, 0.92 mmol), 아세트산팔라듐(II) (69 mg, 0.31 mmol), 및 탄산칼륨 (0.85 g, 6.1 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc, 그 후 DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (71 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.112
: 5-(6-아미노피리딘-3-일)-1-메틸-1
H
-피라졸-4-카르보니트릴
표제 화합물 (0.21 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.53 g, 2.4 mmol, CAS: 827614-64-2), 5-브로모-1-메틸-피라졸-4-카르보니트릴 (0.3 g, 1.6 mmol, CAS: 1269293-80-2), Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.16 mmol) 및 탄산나트륨 (0.68 g, 6.5 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc, 그 후 DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 0.78분, 200.2 [M+H]+
중간체 1.114
: 5-(1,3,4-트리메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
3개의 개별 배치로 분할된, THF (33 mL) 중 2,4,5-트리메틸-4H-피라졸-3-온 히드로클로라이드 (1.5 g, 9.2 mmol, CAS: 1285259-23-5), N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.5 g, 9.7 mmol) 및 탄산나트륨 (2.9 g, 27.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (3.1 g, 14 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.34 g, 0.46 mmol) 및 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 배치들을 합하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 0.97분, 203.2 [M+H]+
중간체 1.115
: 5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.14 g)을 4-요오도-3,5-디메틸-이소티아졸 (0.2 g, 0.82 mmol, CAS: 113234-27-8), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.18 g, 0.82 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol) 및 탄산칼륨 (0.34 g, 2.5 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 2 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.126
: 6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-클로로피리딘-3-아민 (0.1 g, 0.8 mmol, CAS: 5350-93-6) 및 2-[[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.58 g, 1.4 mmol, CAS: 1000801-22-8)의 교반 용액에 물 (1 mL), Pd-170 (26 mg, 0.04 mmol) 및 탄산칼륨 (0.24 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1의 EtOAc:EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다 (0.21 g). LCMS (방법 28): 1.42분, 319.5 [M+H]+
중간체 1.133
: 6'-아미노-1,2,4-트리메틸-[3,3'-바이피리딘]-6(1
H
)-온
표제 화합물 (90 mg)을 5-브로모-1,4,6-트리메틸-피리딘-2-온 (0.1 g, 0.48 mmol, CAS: 1380389-40-1), (6-아미노-3-피리딜)보론산 (0.1 g, 0.73 mmol, CAS: 851524-96-4), Pd-170 (20 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.96 mmol)으로부터, 중간체 1.126에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 29): 0.44분, 230.2 [M+H]+
중간체 1.135
: 5-(1,3,5-트리메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (79 mg)을 4-브로모-1,3,5-트리메틸-피라졸 (0.1 g, 0.55 mmol, CAS: 15801-69-1), (6-아미노-3-피리딜)보론산 (0.11 g, 0.83 mmol, CAS: 851524-96-4), Pd-170 (22 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)으로부터, 중간체 1.126에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 0.53분, 203.2 [M+H]+
중간체 1.138
: 5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.45 g)을 5-요오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.75 g, 2.7 mmol, CAS: 2137730-49-3), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.82 g, 3.3 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8.2 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 2 ~ 4% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (10 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.18분, 243.2 [M+H]+
중간체 2
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 실온에서 EtOAc (0.74 mL) 및 아세토니트릴 (0.49 mL) 중 중간체 1 (79 mg, 0.37 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (50 mg, 0.18 mmol, CAS: 1187224-06-1, WO2020011731에 기술된 방법에 따라 제조) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.55 mmol)의 용액에 EtOAc 중 50% w/w T3P® 용액 (0.33 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 4): 0.97분, 468.3 [M+H]+
중간체 2.1:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (71 mg)을 중간체 1.1 (0.4 g, 1.7 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.27 g, 0.98 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.9 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 2.5 mL, 3.9 mmol)으로부터, 중간체 2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (60 g C18 컬럼, 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.06분, 486.2 [M+H]+
중간체 2.2:
tert
-부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1
H
-피롤로[2,3-
c
]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
실온의 DMF (4.3 mL) 중 중간체 1.2 (86 mg, 0.38 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.1 g, 0.38 mmol, CAS: 1187224-06-1), 및 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.4 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.52 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 2.39분, 479.3 [M+H]+
중간체 2.3:
tert
-부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 1.3 (60 mg, 0.32 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (87 mg, 0.32 mmol, CAS: 1187224-06-1), HATU (0.14 g, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol)으로부터, 중간체 2.2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.26분, 440.3 [M+H]+
중간체 2.4:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((4-(이미다조[1,2-
a
]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 1.4 (56 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (64 mg, 0.24 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.53 mL, 0.89 mmol)으로부터, 중간체 2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g Silacycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30~100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.03분, 463.3 [M+H]+
중간체 2.6:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.6 g)을 중간체 1.6 (0.35 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.31 g, 1.1 mmol, CAS: 1187224-06-1), HATU (0.52 mg, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.48 mL, 3.4 mmol)으로부터, EtOAc / MeCN (2:1) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 16): 3.12분, 561.2 [M+H]+
중간체 2.7
:
tert
-부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (98 mg)을 중간체 1.78 (83 mg, 0.29 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (81 mg, 0.29 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.53 mL, 0.89 mmol)로부터, 중간체 2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.97분, 535.3 [M+H]+
중간체 2.8
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (4.2 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.13 g, 0.47 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol)의 용액에 BTFFH (0.17 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 중간체 1.8 (78 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 85% MeCN 0.1% 암모니아 / MeCN (pH11 0.1% 암모니아 / H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (18 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.95분, 469.3 [M+H]+
중간체 2.9
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (60 mg)을 중간체 1.9 (0.11 g, 0.55 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.18 g, 0.66 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol) 및 BTFFH (0.21 g, 0.66 mmol)로부터, 중간체 2.8에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 20 ~ 90% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.07분, 453.3 [M+H]+
중간체 2.12:
tert-
부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 g)을 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐린 (64 mg, 0.36 mmol, CAS: 62071-40-3), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (98 mg, 0.36 mmol, CAS: 1187224-06-1), HATU (0.15 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol)으로부터, EtOAc / MeCN (2:1) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 12) 2.83분, 331.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.13:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (93 mg)을 4-(4-아미노페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (51 mg, 0.26 mmol, CAS: 1002726-77-3) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (72 mg, 0.26 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.79 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.79 mmol)으로부터, 중간체 2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 4): 0.94분, 347.0 [M-Boc+H]+
중간체 2.14:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((4-(3,6-디히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (65 mg)을 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)아닐린 (0.1 g, 0.57 mmol, CAS: 1039053-21-8) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.16 g, 0.57 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g Siliacycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.10분, 329.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.15:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (84 mg)을 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아닐린 (55 mg, 0.29 mmol, CAS: 2155-99-9) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (76 mg, 0.28 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.84 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.84 mmol)로부터, 중간체 2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 25% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.04 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).
중간체 2.16:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (59 mg, 0.3 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (85 mg, 0.3 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 용액에 EEDQ (84 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 64시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시킨 후 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0% ~ 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 2.02분, 443.3 [M+H]+
중간체 2.18:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 1.18 (50 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (53 mg, 0.19 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 EEDQ (60 mg, 0.24 mmol)로부터, 중간체 2.16에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. EEDQ의 추가의 부분 (60 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반시킨 후 워크업(work up)하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 25% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.09분, 562.2 [M+H]+
중간체 2.25:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (19 mg)을 중간체 1.25 (65 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.11 g, 0.41 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 EEDQ (0.13 g, 0.52 mmol)로부터, 중간체 2.16에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.27:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (67 mg)을 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (110 mg, 0.58 mmol, CAS: 1177269-12-3), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (150 mg, 0.58 mmol, CAS: 109183-71-3), IIDQ (354 mg, 1.17 mmol) 및 DIPEA (0.41 mL, 2.3 mmol)로부터, IIDQ (0.35 g, 1.2 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 2.16에 대해 설명된 절차에 따라, 90℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 429.2 [M+H]+
중간체 2.34:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.2 g)을 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.43 g, 2.2 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.61 g, 2.2 mmol, CAS: 1228542-19-5) 및 EEDQ (0.61 g, 2.5 mmol)로부터, 중간체 2.16에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.00분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.38
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.28 g)을 중간체 1 (0.18 g, 0.86 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.2 g, 0.78 mmol, CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.2 g, 1.6 mmol) 및 HATU (0.4 g, 1.1 mmol)로부터, 중간체 2.2에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS: (방법 14) 1.75분, 454.2 [M+H]+
중간체 2.44
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 무수 DMF (0.77 mL) 중 중간체 1.44 (0.12 g, 0.62 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 g, 0.56 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 교반 용액에 DIPEA (0.15 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.3 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 44시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석시키고, 그 후 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g KP-C18_HS Biotage SNAP 카트리지, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다. LCMS: (방법 14) 1.83분, 443.3 [M+H]+.
중간체 2.44
에 대한 대안적인 경로:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.44a: tert-부틸 ((S)-2-아미노-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (1 g, 3.7 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 용액에 DIPEA (3.2 mL, 18.4 mmol), 그 후 염화암모늄 (0.99 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 미분화하여 표제 화합물 (0.85 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 5H).
중간체 2.44: tert-부틸 ((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
탈기 무수 1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 1.44a (0.3 g, 1.5 mmol) 및 중간체 2.44a (0.27 g, 1.0 mmol)의 현탁액에 Xantphos (58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (0.98 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카, 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.39 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.10 (m, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 5H).
중간체 2.51
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 무수 DMF (2.6 mL) 중 중간체 1.25 (0.62 g, 3.3 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.4 g, 1.6 mmol, CAS: 1228542-19-5) 및 DIPEA (0.4 g, 3.1 mmol)의 용액에 HATU (0.83 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성인 것을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS: (방법 14): 1.85분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.54
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 g)을 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-아민 (0.18 g, 0.95 mmol, CAS: 1094246-50-0), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 mg, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.14 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.93분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.57
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 g)을 중간체 1.57 (0.18 g, 0.95 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 mg, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.14 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.93분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.59
:
tert-
부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.59 (0.24 g, 1.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.17 g, 0.62 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.16 g, 1.2 mmol) 및 HATU (0.33 g, 0.87 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.88분, 440.2 [M+H]+
중간체 2.61
:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 1.61 (0.2 g, 0.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.16 g, 0.6 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.17 mg, 1.2 mmol) 및 HATU (0.32 g, 0.84 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 473.2 [M+H]+
중간체 2.62a
:
tert-
부틸 (
S
)-(2-아미노-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
무수 THF (11 mL) 중 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.25 g, 0.92 mmol, CAS: 1228542-19-5)의 용액에 DIPEA (0.36 g, 2.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (176 mg, 1.29mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 수산화암모늄 용액 (30%, 0.22 g, 1.8 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르에 미분화하여 표제 화합물 (75 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 20H).
중간체 2.62
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4
H
-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
탈기 무수 1,4-디옥산 (1.4 mL) 중 중간체 1.62 (35 mg, 0.17 mmol), 중간체 2.62a (30 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 Xantphos (6.4 mg, 11 μmol) 및 Cs2CO3 (109 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.1 mg, 6 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 2.36분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.63
:
tert
-부틸 (
S
)-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.29 g)을 중간체 1.25 (0.39 g, 2.1 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산 (0.17 g, 0.62 mmol, CAS: 394735-65-0), DIPEA (0.26 g, 2.1 mmol) 및 HATU (0.55 g, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.56분, 464.2 [M+H]+
중간체 2.64
:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.34 g)을 중간체 1.64 (0.31 g, 1.7 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.22 g, 0.81 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.21 g, 1.6 mmol) 및 HATU (0.46 g, 1.2 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.73분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.65
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.23 g)을 중간체 1.65 (0.21 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.2 g, 0.74 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.19 g, 1.5 mmol) 및 HATU (0.39 g, 1.0 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 12% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.92분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.66
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((2-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.50 g)을 중간체 1.66 (0.49 g, 2.6 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.35 g, 1.3 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol) 및 HATU (0.69 g, 1.8 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.82분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.67
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.18 g)을 중간체 1.44a (0.3 g, 1.5 mmol), 중간체 2.62a (0.27 g, 1.0 mmol), Xantphos (58 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (976 mg, 3.00 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.05 mmol)으로부터, 중간체 2.62a에 대한 것과 유사한 절차로 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카, 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.62분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.69
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (90 mg)을 중간체 1.69 (0.13 g, 0.61 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.11 g, 0.41 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.57 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.89분, 473.2 [M+H]+
중간체 2.70
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.70 (0.18 g, 0.83 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 g, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.40분, 469.2 [M+H]+
중간체 2.71
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.19 g)을 중간체 1.71 (0.26 g, 1.3 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.18 g, 0.65 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.17 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.34 g, 0.9 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 이어서 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.54분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.72
:
tert-
부틸 ((
S
)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (102 mg)을 중간체 1.72 (171 mg, 0.86 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (155 mg, 0.57 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.3 mL, 1.71 mmol) 및 HATU (304 mg, 0.80 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH), 그 후 이온 교환 (SCX, 용출: MeOH, 그 후 MeOH 중 2 M 암모니아)으로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.57분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.76
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 1.76 (0.27 g, 1.2 mmol), 중간체 2.62a (0.22 g, 0.81 mmol), Xantphos Pd G3 (39 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (0.8 g, 2.4 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대한 것과 유사한 절차로 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.87분, 457.2 [M+H]+
중간체 2.77
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 1.7 (0.2 g, 0.96 mmol), 중간체 2.62a (0.2 g, 0.74 mmol), Xantphos Pd G3 (70 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3 (0.72 g, 2.2 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대한 것과 유사한 절차로 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 14): 1.87분, 457.2 [M+H]+
중간체 2.80
:
tert-
부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 1.80 (0.15 g, 0.67 mmol), 중간체 2.62a (0.14 g, 0.52 mmol), Xantphos Pd G3 (49 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (0.5 g, 1.5 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대한 것과 유사한 절차로 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.98분, 469.2 [M+H]+
중간체 2.81:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 1.81 (0.34 g,1.7 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol) 및 HATU (0.5 g, 1.3 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.97분, 461.2 [M+H]+
중간체 2.84:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (59 mg)을 중간체 1.84 (0.14 g, 0.67 mmol), 중간체 2.62a (0.12 g, 0.44 mmol), Xantphos (26 mg, 0.044 mmol), Cs2CO3 (0.43 g, 1.3 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20 mg, 0.022 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.86분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.85:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 5-(4-벤질옥시-2-메틸-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (35 mg, 0.12 mmol, CAS: 2151907-63-8), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (50 mg, 0.18 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.2 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.13분, 534.2 [M+H]+
중간체 2.88:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.48 g)을 중간체 1.57 (0.42 g, 2.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol) 및 HATU (0.63 g, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.00분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.92:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (51 mg)을 중간체 1.92 (88 mg, 0.33 mmol), 중간체 2.62a (80 mg, 0.3 mmol), Xantphos (17 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.29 g, 0.89 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.015 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.015 mmol), Xantphos (17 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (0.29 g, 0.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.81분, 469.2 [M+H]+
중간체 2.93:
tert
-부틸 (
S
)-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.72 g)을 중간체 1.93 (1.1 g, 5.3 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.8 g, 2.9 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol) 및 HATU (1.6 g, 4.2 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.96분, 462.2 [M+H]+
중간체 2.96:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.5 g)을 중간체 1.25 (0.79 g, 4.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.54 g, 2.1 mmol, CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.73 mL, 4.2 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.9 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.01 (d, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 3H).
중간체 2.98:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.49 g)을 중간체 1.98 (0.79 g, 3.7 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.8 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.02분, 460.2 [M+H]+
중간체 2.101:
tert
-부틸 (
S
)-(2-((5-(4-(((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.101a: tert-부틸 (S)-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.59 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.81 g, 3.7 mmol, CAS: 827614-64-2), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (2 g, 2.6 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 392.2 [M-C6H14+H]+
중간체 2.101b: 5-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸
DMF (15 mL) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (0.38 g, 2 mmol, CAS: 1415638-13-9)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.36 g, 2.4 mmol), 이어서 이미다졸 (0.34 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.54 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
중간체 2.101: tert-부틸 (S)-(2-((5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 2.101a (0.12 mg, 0.24 mmol), 중간체 2.101b (89 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.73 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.47분, 572.2 [M+H]+
중간체 2.102:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (48 mg)을 중간체 1.25 (0.1 g, 0.53 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로펜틸-아세트산 (0.14 g, 0.56 mmol, CAS: 109183-72-4), DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol) 및 HATU (0.3 g, 0.8 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 2.26분, 414.3 [M+H]+
중간체 2.103:
tert
-부틸 (1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (60 mg)을 중간체 1.25 (77 mg, 0.41 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-노르보르난-2-일-아세트산 (0.1 g, 0.37 mmol, CAS: 182292-11-1), DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.56 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 1.50분, 440.20 [M+H]+
중간체 2.104:
tert
-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1
r
,4
r
)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)카르바메이트
중간체 2.104a: 5-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이미다졸리딘-2,4-디온
MeOH (3 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르브알데히드 (0.93 g, 5.2 mmol, CAS: 133261-34-4), 시안화나트륨 (0.51 g, 10.3 mmol) 및 탄산암모늄 (1.5 g, 15.5 mmol)의 용액, 그 후 물 (3 mL)을 아르곤으로 탈기시키고, 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl (1 M 수성; 8 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. pH가 대략 4~5가 될 때까지 HCl (5 M 수성)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물 (0.73 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.82분, 249.2 [M-H]-
중간체 2.104b: 2-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-2-우레이도아세트산
수산화나트륨 (5 M 수성; 3.8 mL, 18.9 mmol) 중 중간체 2.104a (0.73 g, 2.9 mmol)의 용액을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, HCl (5 M 수성)을 적가하여 pH를 대략 5 ~ 6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 고체를 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.3 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.46분, 269.2 [M+H]+
중간체 2.104c: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아세트산
물 (3.4 mL) 중 중간체 2.104b (0.3 g, 1.1 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (6 M 수성; 0.56 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 수산화나트륨의 추가의 부분 (134 mg, 3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 추가 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 HCl (5 M 수성)의 적가에 의해 pH 6까지 산성화하였다. 탄산나트륨 (0.36 g, 3.4 mmol), 이어서 THF (4 mL) 및 Boc 무수물 (0.37 g, 1.7 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 HCl (1 M 수성)로 pH 5로 조정하고, 물로 희석시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 pH 1까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄으로 미분화하여 표제 화합물 (0.22 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.83분, 324.0 [M-H]-
중간체 2.104: tert-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.25 (0.25 g, 1.3 mmol), 중간체 2.104c (0.22 g, 0.66 mmol), DIPEA (72 mg, 1.3 mmol) 및 HATU (0.35 g, 0.93 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.96분, 496.2 [M+H]+
중간체 2.109:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (55 mg)을 중간체 1.109 (0.11 g, 0.38 mmol), 중간체 2.62a (68 mg, 0.25 mmol), XantPhos (15 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.25 g, 0.75 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol)으로부터, 중간체 2.62에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (d, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.60 (d, 2H), 1.47 (s, 15H).
중간체 2.112:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 1.112 (0.21 g, 1.0 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.14 g, 0.51 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.114:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 1.114 (0.85 g, 4.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.67 g, 2.5 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.86 mL, 4.9 mmol)) 및 HATU (0.32 g, 3.5 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.07분, 456.2 [M+H]+
중간체 2.115:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.115 (0.14 g, 0.66 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.1 g, 0.37 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.52 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.09분, 459.2 [M+H]+
중간체 2.118:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.48 g)을 중간체 1.93 (0.46 g, 2.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.4 g, 1.4 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol) 및 HATU (0.75 g, 2.0 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g, 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.04분, 462.2 [M+H]+
중간체 2.124:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(4-(((
tert
-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.124a: tert-부틸 ((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.69 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.8 g, 3.7 mmol CAS: 827614-64-2), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (0.98 g, 2.6 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.41분, 392.2 [M+H]+ (보론산에 대해)
중간체 2.124: tert-부틸 ((S)-2-((5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.27 g)을 중간체 2.124a (0.32 g, 0.67 mmol), 중간체 2.101b (0.27 g, 0.87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (0.28 g, 2.0 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에, 110℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.49분, 572.2 [M+H]+
중간체 2.126:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 1.126 (0.15 g, 0.43 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.14 g, 0.52 mmol, CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.51 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 2.04분, 558.5 [M+H]+
중간체 2.127:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.9 g)을 중간체 1.126 (0.55 g, 1.5 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.57 g, 2.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol) 및 HATU (0.8 g, 2.1 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 2.14분, 572.4 [M+H]+
중간체 2.130:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.36 g)을 중간체 1.126 (0.22 g, 0.59 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.2 g, 0.74 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.32 mL, 1.8 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.76 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (40 mg, 0.15 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 HATU (56 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 3시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 1.95분, 572.4 [M+H]+
중간체 2.133:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.36 g)을 중간체 1.133 (30 mg, 0.13 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.12 g, 0.43 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol) 및 HATU (0.22 g, 0.59 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.63분, 483.3 [M+H]+
중간체 2.134:
tert
-부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.133 (90 mg, 0.39 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (32 mg, 0.12 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.64분, 483.3 [M+H]+
중간체 2.135:
tert
-부틸 (
S
)-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.135 (79 mg, 0.38 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.1 g, 0.38 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 및 HATU (0.17 g, 0.46 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.54분, 456.2 [M+H]+
중간체 2.136:
tert
-부틸 ((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.135 (46 mg, 0.23 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (62 mg, 0.23 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol) 및 HATU (95 mg, 0.25 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 27): 1.55분, 456.2 [M+H]+
중간체 2.138:
tert
-부틸 ((
S
)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.138 (0.46 g, 1.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.26 g, 0.94 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.33 mL, 1.9 mmol) 및 HATU (0.54 g, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.11분, 496.2 [M+H]+
중간체 2.139:
tert
-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.2
5
.2
3
]노난-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.139a: 4-(메톡시메틸렌)디스피로[2.1.25.23]노난
0℃의 THF (6 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.9 g, 5.5 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 2.2 mL, 5.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 디스피로[2.1.25.23]노난-4-온 (0.5 g, 3.7 mmol, CAS: 1004-54-2)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물 및 DCM으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물을 불순한 혼합물로서 제공하였으며, 이는 아래에 기술된 것과 동일한 반응 조건에 적용되었다.
0℃의 THF (4 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.3 g, 3.7 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 1.5 mL, 3.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 조 혼합물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물 및 DCM으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.56 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.32 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.74 (d, 4H), 1.38 (q, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.65 (q, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H).
중간체 2.139b: 디스피로[2.1.25.23]노난-4-카르브알데히드
THF (0.5 mL) 중 중간체 2.139a (70 mg, 0.43 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 HCl (5 M 수성; 0.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (67 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.60 (tt, 2H), 2.39 (ddt, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H).
중간체 2.139c: 5-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온
MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 2.139b (0.2 g, 1.3 mmol), 탄산암모늄 (0.37 mg, 3.9 mmol), 시안화나트륨 (95 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 2일 동안 60℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 HCl (1 M 수성)로 pH 3까지 산성화하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시키고, 수성 잔사를 DCM으로 추출하였다. 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 미분화하여 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.50분, 221.2 [M+H]+
중간체 2.139d: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)아세트산
NaOH (5 M 수성; 25 mL, 125 mmol) 및 물 (25 mL) 중 중간체 2.139c (0.5 g, 2.3 mmol)의 용액을 환류에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 HCl (12 M 수성)로 pH 3까지 산성화하였다. 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 대략 8로 조정하고, 그 후 THF (150 mL), 이어서 Boc 무수물 (1.4 g, 6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 2.11분, 1.89분, 294.2 [M-H]-
중간체 2.139: tert-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.25 (45 mg, 0.24 mmol), 중간체 2.139d (47 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및 HATU (85 mg, 0.22 mmol)로부터, 중간체 2.51에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.05분, 466.2 [M+H]+
중간체 3:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2 (73 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.76분, 368.2 [M+H]+
중간체 3.1
: (
S
)-2-아미노-
N
-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3 mL) 중 중간체 2.1 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 0.86분, 384.2 [M-H]-
중간체 3.2
: (
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(4-(7-옥소-6,7-디히드로-1
H
-피롤로[2,3-
c
]피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.2 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.73분, 379.3 [M+H]+
중간체 3.3:
(
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.3 (49 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.68분, 340.2 [M+H]+
중간체 3.4:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-(이미다조[1,2-
a
]피리딘-5-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 2 mL) 중 중간체 2.4 (32 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (28 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.84분, 363.2 [M+H]+
중간체 3.6
: (
S
)-2-아미노-
N
-(4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3.1 mL) 중 중간체 2.6 (0.69 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.4 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.57분, 461.2 [M+H]+
중간체 3.6a:
(
S
)-
N
-(2-((4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-(4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeCN (4 mL) 및 EtOAc (12 mL) 중 중간체 3.6 (370 mg, 0.80 mmol)의 용액에 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (101 mg, 0.80 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (367 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120g 실리카 컬럼, 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, 1H), 0.98 (q, 2H), 0.90 (d, 3H).
중간체 3.7:
(
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.4 mL) 중 중간체 2.7 (98 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (95 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.77분, 435.3 [M+H]+
중간체 3.8:
(
S
)-2-아미노-
N
-(1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.8 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.75분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.9:
(
S
)-2-아미노-
N
-(3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.9 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (57 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.90분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.12:
(
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(4-(테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.8 mL) 중 중간체 2.12 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르 (5 mL)로 미분화하여 표제 화합물 (75 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 12) 2.20분, 331 [M+H]+
중간체 3.13:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-(4-히드록시테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.56 mL) 중 중간체 2.13 (0.1 g, 0.22 mmol)의 현탁액을 실온에서 35분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아 MeCN (0.1% 암모니아/물 중))로 정제하여 표제 화합물 (54 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.70분, 347.2 [M+H]+
중간체 3.14:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-(3,6-디히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.5 mL) 중 중간체 2.14 (0.23 g, 0.54 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아 MeCN (0.1% 암모니아/물 중))로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.91분, 329.0 [M+H]+
중간체 3.15:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.15 (81 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.44분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.16:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 중 중간체 2.16 (0.28 g, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.19 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.40분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.18:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL) 중 중간체 2.18 (37 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (33 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 5H), 1.30 - 1.04 (m, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 5H).
중간체 3.18a:
N
-((
S
)-2-((5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
0℃의 EtOAc (0.39 mL) 및 MeCN (0.39 mL) 중 중간체 3.18 (33 mg, 0.07 mmol)의 용액에 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (9.2 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (28 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (24 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 B): 2.78분, 570.2 [M+H]+
중간체 3.25:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.75 mL) 중 중간체 2.25 (28 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (24 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.38분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.27
: (
S
)-2-아미노-2-시클로헥실-
N
-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 6 mL) 중 중간체 2.27 (0.6 g, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.45 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 329.2 [M+H]+
중간체 3.34:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 4 mL) 중 중간체 2.34 (0.2 g, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.38:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헥실-
N
-(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.14 mL) 중 중간체 2.38 (0.26 g, 0.57 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.27분, 354.2 [M+H]+
중간체 3.44:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.44 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (32 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.32분, 343.3 [M+H]+
중간체 3.49a:
tert
-부틸 (
S
)-6-((1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3,4-디히드로피롤로[1,2-
a
]피라진-2(1
H
)-카르복실레이트
무수 DCM (1.5 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산 (61 mg, 0.23 mmol, CAS: 1363380-86-2)에 HATU (88 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 중간체 3.27 (70 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 추가 20시간 동안 교반시킨 후 DCM으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 소수성 프릿 튜브에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, 용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 2.71분, 577.4 [M+H]+
중간체 3.51:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 7 mL) 중 중간체 2.51 (0.36 g, 0.81 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.54:
(
S
)-2-아미노-
N
-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.54 (0.24 g, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (97 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.42분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.57:
(
S
)-2-아미노-
N
-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.57 (0.13 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (93 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.43분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.59:
(
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.59 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (93 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.32분, 340.2 [M+H]+
중간체 3.61:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.61 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (82 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.37분, 373.2 [M+H]+
중간체 3.62:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(3,5-디메틸-4
H
-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.19 mL) 중 중간체 2.62 (34 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 2 ~ 100% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.52 (d, 6H), 2.25 (s, 1H), 1.94 - 1.39 (m, 12H).
중간체 3.63:
(
S
)-2-아미노-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.6 mL) 중 중간체 2.63 (0.29 g, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.19 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.63분, 364.2 [M+H]+
중간체 3.64:
(
S
)-2-아미노-
N
-(6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.64 (0.34 g, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (239 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.68분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.65:
(
S
)-2-아미노-
N
-(4-메틸-5-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.3 mL) 중 중간체 2.65 (0.23 g, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.29분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.66:
(
S
)-2-아미노-
N
-(2-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.66 (0.5 g, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.41분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.67:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.5 mL) 중 중간체 2.67 (0.14 g, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.41 - 8.33 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.34 (m, 12H)
중간체 3.69:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.48 mL) 중 중간체 2.69 (90 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.1 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.810분, 373.2 [M+H]+
중간체 3.70:
(
S
)-2-아미노-
N
-(3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.6 mL) 중 중간체 2.70 (0.11 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (86 mg)을 제공하였다. LCMS: (방법 19): 1.50분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.71:
(
S
)-2-아미노-
N
-(2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.1 mL) 중 중간체 2.71 (0.19 g, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.05 (s, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
중간체 3.72:
(
S
)-2-아미노
-N
-(2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.56 mL) 중 중간체 2.72 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.76:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1-에틸-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL) 중 중간체 2.76 (31 mg, 0.068 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (19 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.67분, 357.2 [M+H]+
중간체 3.77:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 중간체 2.77 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.80:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1-시클로프로필-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.05 mL) 중 중간체 2.80 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.81:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.2 mL) 중 중간체 2.81 (0.22 g, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (99 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 361.2 [M+H]+
중간체 3.84:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.84 (59 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (51 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.27분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.85:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(4-히드록시-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
0℃의 DCM (10 mL) 중 중간체 2.85 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (DCM 중 1 M; 0.17 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 삼브롬화붕소의 추가 부분 (0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 삼브롬화붕소의 추가 부분 (0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 M NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, DCM으로 추출하고, 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (21 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.88:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 중 중간체 2.88 (0.44 g, 0.99 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.3 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.34분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.92:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(4-시클로프로필-1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.92 (53 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (46 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.70분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.93:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(4-클로로-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-시클로헵틸아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5.6 mL) 중 중간체 2.93 (0.58 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.78분, 362.2 [M+H]+
중간체 3.96:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헥실-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.9 mL) 중 중간체 2.96 (0.5 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (d, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 1.45 - 1.11 (m, 5H).
중간체 3.98:
(
S
)-2-아미노-
N
-(6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (4 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5.3 mL) 중 중간체 2.98 (0.49 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.33 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 360.2 [M+H]+
중간체 3.101:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL) 중 중간체 2.101 (70 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. HCl의 추가 부분 (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.45분, 358.2 [M+H]+
중간체 3.102:
(
S
)-2-아미노-2-시클로펜틸-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.3 mL) 중 중간체 2.102 (48 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 사용하여 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (34 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26): 1.02분, 314.2 [M+H]+
중간체 3.103:
2-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.33 mL) 중 중간체 2.103 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26): 1.30분, 340.3 [M+H]+
중간체 3.104:
2-아미노-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
r
)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.104 (0.22 g, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.16 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.30분, 396.2 [M+H]+
중간체 3.109:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.48 mL) 중 중간체 2.109 (55 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.25분, 414.2 [M+H]+
중간체 3.112:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(4-시아노-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.71 mL) 중 중간체 2.112 (71 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (44 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.33분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.114:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1,3,4-트리메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.98 mL) 중 중간체 2.114 (0.36 g, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.29 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 356.2 [M+H]+
중간체 3.115
: (
S
)-2-아미노-
N
-(5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.115 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.77분, 359.2 [M+H]+
중간체 3.118:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(4-클로로-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.118 (0.48 g, 0.93 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 화합물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.77분, 362.2 [M+H]+
중간체 3.124
: (
S
)-2-아미노-
N
-(5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (11.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.59 mL) 중 중간체 2.124 (0.27 g, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. HCl의 추가 부분 (1,4-디옥산 중 4 M; 0.59 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.17 g)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.48분, 358.2 [M+H]+
중간체 3.126
: (
S
)-2-아미노-2-시클로헥실-
N
-(6-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.5 mL) 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 2.126 (37 mg, 0.05 mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.03분, 328.3 [M+H]+
중간체 3.127:
(
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(6-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 중간체 2.127 (0.9 g, 1.6 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.76 g)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.14분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.130:
(
S
)-2-아미노-
N
-(6-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
MeOH (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.2 mL) 중 중간체 2.130 (0.36 g, 0.62 mmol)의 용액을 40℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.34 g)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.16분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.133
: (
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.16 mL) 중 중간체 2.133 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (1 g 카트리지, MeOH로 세척하고 5% 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (25 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 29): 1.27분, 383.3 [M+H]+
중간체 3.134
: (
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL) 중 중간체 2.134 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (1 g 카트리지, MeOH로 세척하고 5% 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.23분, 383.4 [M+H]+
중간체 3.135
: (
S
)-2-아미노-2-시클로헵틸-
N
-(5-(1,3,5-트리메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.39 mL) 중 중간체 2.135 (71 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (65 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26): 1.30분, 356.3 [M+H]+
중간체 3.136:
(
S
)-2-아미노-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-
N
-(5-(1,3,5-트리메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.4 mL) 중 중간체 2.136 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (46 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.37분, 356.3 [M+H]+
중간체 3.138:
(
S
)-2-아미노-
N
-(5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
DCM (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.138 (0.11 g, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (85 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.42분, 396.2 [M+H]+
중간체 3.139:
2-아미노-
N
-(5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-(디스피로[2.1.2
5
.2
3
]노난-4-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.139 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 366.2 [M+H]+
중간체 4.17
: 4-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)-2-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)옥사졸-5(4
H
)-온
아르곤 하에 -10℃에서 THF (10 mL) 중 염화티타늄 IV (DCM 중 1 M; 4.8 mL, 4.8 mmol)의 혼합물에 THF (10 mL) 중 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (200 mg, 1.2 mmol CAS: 2256070-09-2)의 용액, 이어서 THF (5 mL) 중 4,4-디플루오로시클로헥사논 (179 mg, 1.3 mmol, CAS: 22515-18-0)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후 피리딘 (0.59 mL, 7.3 mmol)을 적가하고, 그 후 혼합물을 -10℃에서 실온까지 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.55 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H)
중간체 4.19
: 4-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)옥사졸-5(4
H
)-온
표제 화합물 (0.17 g)을 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (0.19 g, 1.1 mmol, CAS: 22515-18-0) 및 4,4-디메틸시클로헥사논 (0.13 g, 1 mmol, CAS: 4255-62-3)으로부터, 중간체 4.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 2.07분, 274.2 [M+H]+
중간체 4.20
: 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)옥사졸-5(4
H
)-온
THF (10 mL) 중 중간체 4.17 (60 mg, 0.210 mmol)의 혼합물을 50 bar 및 70℃에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 H-Cube®에서 수소화하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 1H).
중간체 4.22
: 4-시클로옥틸리덴-2-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)옥사졸-5(4
H
)-온
표제 화합물 (0.14 g)을 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (0.3 g, 0.76 mmol, CAS: 22515-18-0) 및 시클로옥타논 (96 mg, 0.76 mmol, CAS: 696-71-9)으로부터, 중간체 4.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.53 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 1.92 (tdd, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.85 (d, 2H).
중간체 5.17
:
N
-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
아르곤 하에 THF (10 mL) 중 중간체 4.17 (50 mg, 0.18 mmol) 및 중간체 1.17 (41 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.1 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.28 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 4H), 2.08 (s, 6H).
중간체 5.19
: (
N
-(1-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 4.19 (51 mg, 0.19 mmol) 및 중간체 1.17 (41 mg, 0.21 mmol)로부터, 중간체 5.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.50분, 472.2 [M+H]+
중간체 5.21
:
N
-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 4.19 (50 mg, 0.18 mmol) 및 중간체 1 (43 mg, 0.20 mmol)으로부터, 중간체 5.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.72분, 488.2 [M+H]+
중간체 5.22
:
N
-(1-시클로옥틸리덴-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 4.22 (41 mg, 0.15 mmol) 및 중간체 1.17 (30 mg, 0.15 mmol)으로부터, 중간체 5.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.51분, 472.2 [M+H]+
중간체 5.23
:
N
-(1-시클로옥틸리덴-2-((4-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 4.22 (51 mg, 0.19 mmol) 및 중간체 1.23 (54 mg, 0.11 mmol)로부터, 중간체 5.17에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.10 (d, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.85 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).
실시예의 합성
실시예 1:
N
-((
S
)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
아르곤 분위기 하에 0℃에서 EtOAc (0.9 mL) 및 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 중간체 3 (110 mg, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 16034-46-1) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)의 교반 용액에 HATU (125 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 교반시키며 (2시간 동안), 그 후 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10% MeOH), 이어서 Biotage Isolera OneTM에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (200~400nm 다이오드 어레이 검출기, 30 g C18 컬럼, 용출: 0.1% NH3 수용액을 함유하는 물 중 10 ~ 80% MeCN (0.1% NH3 수용액을 함유))로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조를 통해 용매를 제거하여 표제 화합물 (37 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 3): 2.05분, 476.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.29 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.37-0.98 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 5H).
실시예 2:
N
-((
S
)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.1 (52 mg, 0.12 mmol) 및 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.74 mmol)으로부터, 실시예1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g Silicycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. 화합물을 DCM/MeOH (95:5)의 혼합물에 용해시키고, 10% LiCl 용액, 그 후 H2O로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 고온 EtOAc에 용해시키고, 그 후 H2O로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. LCMS (방법 3): 2.14분, 494.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.51 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.21 (d, 3H), 2.12-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.95-0.79 (m, 5H).
실시예 3: 1-메틸-
N
-((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1
H
-피롤로[2,3-
c
]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 3.2 (0.1 g, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1) HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol)으로부터, 실시예1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 18) 2.19분, 487.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.24 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.91-1.55 (m, 5H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.93-0.78 (m, 5H).
실시예 4: 1-메틸-
N
-((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.3 (30 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (30 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol)으로부터, 실시예1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g ZIP 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.84분, 448.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.66 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.90-1.51 (m, 5H), 1.35-1.11 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.92-0.77 (m, 5H).
실시예 5:
N
-((
S
)-2-((4-(이미다조[1,2-
a
]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.4 (28 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (8.7 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (32 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.17 mmol)으로부터, 실시예1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 30 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.23분, 471.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.50 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.73-7.54 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.08-4.00 (m, 3H), 1.96-1.52 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H).
실시예 6:
N
-((
S
)-2-((4-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeOH (80 mL) 중 중간체 3.6a (200 mg, 0.35 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 Pd(OH)2/C 카트리지를 사용하여 60 bar 및 60℃에서 14회 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 Biotage Isolera OneTM에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (200~400 nm 다이오드 어레이 검출기, 10 g C18 컬럼, 5 ~ 100% MeCN/0.1% 암모니아 (H2O/0.1% 암모니아 용액 중))로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.32분, 448.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.90 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 0.79 (m, 8H).
실시예 7: 1-메틸-
N
-((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (47 mg)을 중간체 3.7 (93 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.73 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 25% MeOH) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 38% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.05분, 543.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.36 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 1.91-1.54 (m, 9H), 1.37-1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 5H).
실시예 8:
N
-((
S
)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (3.2 mg)을 중간체 3.8 (16 mg, 0.04 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.04 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (18 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 1.96분, 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.54 (m, 5H), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.17-1.00 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 5H).
실시예 9:
N
-((
S
)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.9 (57 mg, 0.13 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.33 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.29분, 461.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.77 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 5H).
실시예 10:
N
-((
S
)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (2 mg)을 중간체 3.8 (11 mg, 0.03 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (3.9 mg, 0.03 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (13 mg, 0.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.07분, 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.71 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 5H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 5H).
실시예 11:
N
-((
S
)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.9 (42 mg, 0.1 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.12 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (5.1 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DCM에서). 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40 ~ 80% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.42분, 475.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.76 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.46 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 5H), 1.09 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 5H).
실시예 12: 1-메틸-
N
-((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 3.12 (65 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (67 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.38분, 439.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 9H), 1.35-1.05 (m, 3H), 1.02-0.82 (m, 5H).
실시예 13:
N
-((
S
)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.13 (54 mg, 0.16 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.16 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.47 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 1.90분, 452.8 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.15 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 5H).
실시예 14:
N
-((
S
)-2-((4-(3,6-디히드로-2
H
-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (5.2 mg)을 중간체 3.14 (0.11 g, 0.3 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.3 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.14 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (25 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.39분, 435.2 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.24 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 1.90-1.53 (m, 6H), 1.33-0.95 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 5H).
실시예 15:
N
-((
S
)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.15 (69 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (85 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 10): 2.68분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.87 (d, 3H).
실시예 16:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (8.5 mg)을 중간체 3.16 (19 g, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7.1 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (22 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.18 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 10): 2.61분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 5H).
실시예 17:
(
S
)-
N
-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeOH (10 mL) 중 중간체 5.17 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 분취용 SFC (Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 20% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.84분, 482.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.21-1.98 (m, 10H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.67-1.46 (m, 2H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.7 mg).
실시예 18:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (3.9 mg)을 중간체 3.18a (20 mg, 0.04 mmol)로부터 제조하고, H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 수소화하였다 (실시예 6에 대해 설명된 절차에 따라). 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.31분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.27 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.46-1.17 (m, 3H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
실시예 19:
(
S
)-
N
-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeOH (5 mL) 중 중간체 5.19 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH) 및 분취용 SFC (Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 17% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (5.3 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.54분, 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.6 mg).
실시예 20:
(
S
)-
N
-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
아르곤 하에 THF (3 mL) 중 중간체 4.20 (45 mg, 0.16 mmol) 및 중간체 1 (37 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.09 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 직접적으로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 분취용 SFC (Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 40% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 2.22분, 498.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.66-1.43 (m, 2H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (15 mg).
실시예 21: (
S
)-
N
-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeOH (5 mL) 중 중간체 5.21 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 30 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH) 및 분취용 SFC (Daicel Chiralpak AS-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml / 분, 용출제로서 40% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.79분, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.65-1.22 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.3 mg).
실시예 22:
N
-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
THF (10 mL) 중 중간체 5.22 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 70 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.09분, 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.06 (d, 6H), 1.91 - 1.42 (m, 14H).
실시예 23:
N
-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1
H
-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
MeOH (5 mL) 중 중간체 5.23 (14 mg, 0.03 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 70℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.41분, 463.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (br m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.51 (m, 7H), 1.29 (m, 3H).
실시예 24:
N
-(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
THF (6 mL) 중 2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (70 mg, 0.24 mmol, CAS: 2256069-75-5)의 혼합물에 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (68 mg, 0.36 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및 EEDQ (89 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 Biotage IsoleraTM에서 자동화 역상 크로마토그래피 (10 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (9.2 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.69분, 465.2 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 11H), 1.32 - 1.27 (m, 1H).
실시예 25:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.25 (24 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (9.6 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (29 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 33% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.52분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.96 (d, 1H), 0.90 (d, 3H).
실시예 26:
N
-(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
아세토니트릴 (8 mL) 중 2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (40 mg, 0.14 mmol, CAS: 2256069-75-5)의 혼합물에 중간체 1 (29 mg, 0.14 mmol), 이어서 TCFH (0.13 g, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, Biotage Isolera®에서 자동화 역상 크로마토그래피 (10 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)), 그 후 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하여 표제 화합물 (6.4 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.53분, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.79 - 1.48 (m, 14H).
실시예 27: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.27 (62 mg, 0.17 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.20 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (78 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1.5% MeOH) 및 역 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.49 (hept, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (t, 4H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (dd, 6H), 1.38 - 1.09 (m, 5H).
실시예 28:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
DCM (1 mL) 중 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 400755-43-3)의 용액에 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및 HATU (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 중간체 3.16 (40 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하였다. 유기물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.38 - 1.14 (m, 4H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 29:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.16 (40 mg, 0.11 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.13 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.81분, 479.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.44 (t, 6H), 1.38 - 1.14 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 30:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.16 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.7분, 466.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.91 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 3H), 0.90 (d, 2H).
실시예 31:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (8.3 mg)을 중간체 3.16 (40 mg, 0.11 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.65분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.40 - 1.14 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 32:
N
-(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (0.7 mg)을 2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (10 mg, 0.03 mmol, CAS: 2256069-75-5), 중간체 1.25 (6.4 mg, 0.03 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.01 mL, 0.1 mmol) 및 TCFH (12 mg, 0.04 mmol)로부터, 실시예 26에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.61분, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.33 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.02 (d, 3H), 1.81 - 1.49 (m, 14H).
실시예 33: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.27 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 20% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 2.90 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.37 - 1.13 (m, 8H).
실시예 34: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (32 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.15 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.62분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 6H).
실시예 35: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.15 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하였다. LCMS (방법 15): 2.62분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 4.66 (t, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 5H).
실시예 36: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.15 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.51분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 6H).
실시예 37: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.27 (40 mg, 0.11 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.56분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.41 - 1.10 (m, 8H).
실시예 38: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (89 mg)을 중간체 3.38 (95 mg, 0.23 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.28 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.18 g, 0.46 mmol) 및 DIPEA (0.12 g, 0.93 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.19분, 462.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.37 - 1.08 (m, 5H).
실시예 39:
N
-((
S
)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
표제 화합물 (17 mg)을 중간체 3.16 (38 mg, 0.11 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.14 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 및 DIPEA (29 mg, 0.22 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.63분, 453.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.63 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.27 (t, 2H), 1.10 (q, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 5H).
실시예 40: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.27 (50 mg, 0.14 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (63 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (71 mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.40분, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 6H), 1.39 - 1.12 (m, 5H).
실시예 41: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.44분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 4.60 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 2H*), 1.54 - 1.34 (m, 9H).
실시예 42: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.13 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.16 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 g, 0.53 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.58분, 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H*), 1.49 - 1.27 (m, 12H).
실시예 43: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.6 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.50분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.78 - 1.33 (m, 12H), 1.17 (t, 3H).
실시예 44:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.44 (32 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (39 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.2분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.09 (d, 3H), 3.99 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.30 (ddd, 2H), 1.18 (td, 1H), 1.05 - 0.87 (m, 5H).
실시예 45:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.25 (50 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.39분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.01 (d, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 5H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 5H).
실시예 46:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.25 (50 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.43분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.25 (t, 6H), 1.05 - 0.87 (m, 5H).
실시예 47: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.34 (50 mg, 0.13 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.16 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (0.1 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하고, 고온 EtOAc/헵탄 (1:1)으로부터 재결정화하였다. LCMS (방법 15): 2.69분, 453.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.34 (m, 6H).
실시예 48: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.27 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (63 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (53 mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.26분, 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.71 (td, 6H), 1.12 (dq, 5H).
실시예 49: (
S
)-
N
-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-
a
]피라진-6-카르복스아미드
1,4-디옥산 (0.34 mL) 중 중간체 3.49a (40 mg, 0.07 mmol)에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.34 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DMSO (0.75 mL)에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 1.80분, 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.90 (dt, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.10 (m, 5H).
실시예 50:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.25 (50 mg, 0.13 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.42분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (t, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 5H), 1.41 - 1.16 (m, 3H), 1.06 - 0.86 (m, 5H).
실시예 51: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.51 (40 mg, 0.12 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.42분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (dtt, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 6H).
실시예 52: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.51 (40 mg, 0.12 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.25분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 6H).
실시예 53: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
표제 화합물 (40 mg)을 중간체 3.51 (40 mg, 0.12 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H*), 1.50 - 1.29 (m, 6H).
실시예 54:
N
-((
S
)-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (42 mg)을 중간체 3.54 (97 mg, 0.28 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (43 mg, 0.34 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.22 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 아세톤으로 미분화하였다. LCMS (방법 15): 2.46분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.72 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (d, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 55: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.51 (40 mg, 0.12 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.40분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 - 8.85 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (d, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H*), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 6H).
실시예 56: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (28 mg)을 중간체 3.51 (40 mg, 0.12 mmol), 3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.14 mmol, CAS: 1076245-90-3), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.49분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.90 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (dq, 4H), 1.61 - 1.29 (m, 8H).
실시예 57:
N
-((
S
)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.57 (93 mg, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.21 g, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 아세톤으로 미분화하였다. LCMS (방법 14): 1.76분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.85 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.18 (dd, 1H), 1.04 (t, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 5H).
실시예 58: 6-((
S
)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드
EtOAc (1.5 mL) 중 실시예 11 (33 mg, 0.07 mmol)의 용액에 mCPBA (24 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc (5mL)로 희석시키고, 티오황산나트륨 용액 (10% 수성; 5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 층들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.24분, 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 (dd, 1H), 8.20 (dt, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.92 (s, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.39 - 1.14 (m, 6H), 0.99 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 59: 3-에틸-
N
-((
S
)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 3.59 (46 mg, 0.14 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (23 mg, 0.16 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (53 mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 4% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.33분, 463.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.41 (t, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.35 - 1.05 (m, 7H), 0.95 - 0.83 (m, 5H).
실시예 60: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (53 mg)을 중간체 3.51 (48 mg, 0.14 mmol), 1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 860751-24-2) HATU (70 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.41분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 - 1.33 (m, 15H).
실시예 61:
N
-((
S
)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.61 (41 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (19 mg, 0.11 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.58분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 5H).
실시예 62: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4
H
-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (8 mg)을 중간체 3.62 (23 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.04분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.21 (tt, 1H), 1.95 - 1.39 (m, 12H).
실시예 63: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4
H
-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.63 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (59 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH), SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 487.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 5H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
실시예 64:
N
-((
S
)-2-((6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.64 (80 mg, 0.23 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (44 mg, 0.35 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.18 g, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.12 g, 0.94 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 5% MeOH)에 의해 그리고 디에틸 에테르 / 아세톤 (9:1)에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.40분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.06 (d, 3H), 1.86 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.29 (d, 1H), 1.20 (t, 1H), 1.06 (d, 1H), 0.88 (t, 5H).
실시예 65: 1-메틸-
N
-((
S
)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.65 (58 mg, 0.17 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.46분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.72 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.08 (q, 1H), 0.87 (d, 5H).
실시예 66:
N
-((
S
)-2-((2-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (6 mg)을 중간체 3.66 (70 mg, 0.20 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (43 mg, 0.31 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.16 g, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.79분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.17 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.52 (qd, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.37 (t, 4H), 1.29 (d, 1H), 1.20 (q, 1H), 1.00 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 67: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (40 mg)을 중간체 3.67 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.22분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 8H).
실시예 68: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.67 (50 mg, 0.14 mmol) 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.18분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.42 (m, 12H), 1.37 (t, 3H).
실시예 69: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.69 (80 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.15 g, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.25분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.36 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (t, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.40 (m, 8H).
실시예 70:
N
-((
S
)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.70 (40 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (58 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.08분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (dd, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.64 - 4.58 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).
실시예 71:
N
-((
S
)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.71 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.28 mmol) 및 DIPEA (55 mg, 0.43 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.04분, 461.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.79 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 4.55 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.86 (m, 5H).
실시예 72:
N
-((
S
)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.72 (77 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (33 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 1.91분, 461.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.87 (m, 5H).
실시예 73:
N
-((
S
)-2-((6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.64 (75 mg, 0.19 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (39 mg, 0.28 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.14 g, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.93 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (d, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 1.23 (ddd, 2H), 1.00 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 74:
N
-((
S
)-2-((6-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.64 (75 mg, 0.19 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (142 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.56분, 463.2 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 5H), 1.44 - 1.13 (m, 6H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 75:
N
-((
S
)-2-((2-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.66 (0.1 g, 0.29 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (56 mg, 0.44 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.22 g, 0.59 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 80% EtOAc), 디에틸 에테르 / MeOH (9:1)에서의 미분화 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.47분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.85 - 10.79 (m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.23 (d, 3H), 1.85 (q, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.62 (d, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.21 (q, 1H), 1.06 (q, 1H), 0.88 (t, 5H).
실시예 76: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 3.76 (19 mg, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (22 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.16 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.37분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.67 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (d, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 5H).
실시예 77: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (2 mg)을 중간체 3.77 (16 mg, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7 mg, 0.05 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (20 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.14 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.58분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.12 (s, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (d, 4H), 1.24 (s, 1H).
실시예 78:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 3.44 (63 mg, 0.18 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 크로마토그래피 (30 g Biotage SNAP KP-C18-HS, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.47분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.88 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 5H).
실시예 79:
N
-((
S
)-2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1
r
,4
S
)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (35 mg)을 중간체 3.44 (63 mg, 0.18 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 80% MeOH) 및 Biotage Isolera One™에서 역상 크로마토그래피 (30 g Biotage SNAP KP-C18-HS, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.35분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.90 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.55 - 8.38 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 5H).
실시예 80: (
S
)-
N
-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1
H
-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.80 (12 mg, 0.03 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (5 mg, 0.04 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (14 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.10 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.47분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.91 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (tt, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (d, 5H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
실시예 81: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.81 (30 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.48분, 469.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.46 (d 1H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 8H).
실시예 82: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (5 mg)을 중간체 3.81 (30 mg, 0.08 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.09 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.60분, 483.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.61 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.47 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 8H), 1.29 (t, 3H).
실시예 83: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (16 mg)을 중간체 3.81 (30 mg, 0.08 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (13 mg, 0.09 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.65분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.61 (br s, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 8H), 1.18 (t, 3H).
실시예 84: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
실온의 DCM (2 mL) 중 중간체 3.84 (52 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1)의 교반 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.29분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.47 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.31 (m, 8H).
실시예 85: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (3.1 mg)을 중간체 3.85 (21 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (8.5 mg, 0.075 mmol, CAS16034-46-1), HATU (26 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 EtOH에 용해시키고, NaOH (0.5 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가로 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.23분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.03 (d, 3H), 3.75 (d, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.70 (d, 4H), 1.52 (s, 4H), 1.41 (d, 4H).
실시예 86: N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.25 (58 mg, 0.17 mmol) 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (27 mg, 0.21 mmol, CAS: 716361-91-0), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.14 mL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2), 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 3), SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 19): 2.40분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (d, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.10 (q, 1H), 0.87 (t, 5H).
실시예 87: N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.25 (58 mg, 0.17 mmol), 3-에틸트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.21 mmol, CAS: 860751-24-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.14 mL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.53분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (d, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.29 (s, 2H), 1.10 (q, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 88: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.88 (77 mg, 0.22 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가 부분의 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 400755-43-3) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.09 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.56분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.86 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 8H), 1.43 - 1.33 (m, 3H).
실시예 89: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.88 (77 mg, 0.22 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 17153-20-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.49분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (q, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.40 (m, 12H).
실시예 90: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.88 (67 mg, 0.2 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.24 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.16 mL, 0.27 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.59 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.61분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.12 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 2.92 (qt, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (dd, 3H), 1.69 - 1.42 (m, 8H), 1.26 (t, 3H).
실시예 91: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.88 (77 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (36 mg, 0.28 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.46분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.86 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 8H).
실시예 92: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.92 (46 mg, 0.12 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (57 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.48분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.47 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (td, 1H), 1.90 - 1.42 (m, 13H), 0.98 - 0.83 (m, 4H).
실시예 93: (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.93 (70 mg, 0.16 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (25 mg, 0.2 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 15): 2.65분, 470.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.42 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 8H).
실시예 94: (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (16 mg)을 중간체 3.93 (70 mg, 0.16 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.2 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 15): 2.81분, 485.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.41 (m, 8H), 1.26 (t, 3H).
실시예 95: (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.93 (70 mg, 0.16 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.2 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.77분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (qd, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 8H), 1.37 (t, 3H).
실시예 96: (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (47 mg)을 중간체 3.96 (65 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.25 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.39분, 436.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (d, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.41 - 1.13 (m, 5H).
실시예 97: (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.96 (65 mg, 0.2 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.55분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.14 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.96 - 1.67 (m, 6H), 1.26 (t, 8H).
실시예 98: N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (24 mg)을 중간체 3.98 (80 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.57분, 468.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.91 (s, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd, 3H), 1.87 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.22 (d, 1H), 1.06 (d, 1H), 0.87 (d, 5H).
실시예 99: N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 3.98 (80 mg, 0.22 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (38 mg, 0.27 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 483.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 1.94 (d, 3H), 1.88 (d, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (t, 4H), 1.08 (d, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 5H).
실시예 100: (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (42 mg)을 중간체 3.96 (65 mg, 0.2 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 17153-20-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.45분, 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.16 (q, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.96 - 1.66 (m, 6H), 1.37 - 1.17 (m, 5H).
실시예 101: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (17 mg)을 중간체 3.101 (36 mg, 0.1 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (15 mg, 0.12 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.19분, 466.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (td, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 12H).
실시예 102: (S)-N-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.102 (34 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (15 mg, 0.12 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 1.90분, 422.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.81 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H).
실시예 103: N-(1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.103 (30 mg, 0.09 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (12 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.84분, 448.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.91 (s, 1H), 8.73 - 8.48 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.03 (q, 3H), 3.72 (d, 3H), 2.19 (s, 5H), 1.59 - 1.03 (m, 9H).
실시예 104:
N
-(2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 3.104 (53 mg, 0.13 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (21 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.45분, 504.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.10 (m, 4H).
실시예 105:
N
-(2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸-1
H
-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 3.104 (53 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.54분, 518.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 7H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.41 - 1.14 (m, 7H).
실시예 106:
N
-(2-((5-(1,4-디메틸-1
H
-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (46 mg)을 중간체 3.104 (53 mg, 0.13 mmol), 2 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.59분, 519.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 8H), 1.39 - 1.10 (m, 7H).
실시예 107: N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (46 mg)을 중간체 3.44 (50 mg, 0.14 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (25 mg, 0.18 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.12 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.45분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 - 1.52 (m, 5H), 1.37 - 1.04 (m, 6H), 0.96 - 0.81 (m, 5H).
실시예 108: N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.98 (80 mg, 0.22 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.27 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.67분, 482.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd, 3H), 1.86 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.28 (t, 4H), 1.14 (dd, 2H), 0.87 (d, 5H).
실시예 109: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.109 (39 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (12 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.07 mL, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.26분, 522.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.40 (t, 5H).
실시예 110: N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.25 (50 mg, 0.15 mmol), 3-이소프로필이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.18 mmol, CAS: 1368177-31-4), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.12 mL, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.80분, 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.85 (d, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.30 (d, 2H), 1.23 (dd, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, 5H).
실시예 111: 3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.25 (70 mg, 0.2 mmol), 3-tert-부틸이속사졸-4-카르복실산 (43 mg, 0.26 mmol, CAS: 1217047-14-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.17 mL, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.88분, 493.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.98 (d, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.72 (t, 3H), 1.60 (d, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 2H), 1.11 (q, 1H), 0.87 (t, 5H).
실시예 112: N-((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.112 (44 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.09 mL, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.54분, 461.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.99 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.09 (d, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 113: N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (64 mg)을 중간체 3.25 (70 mg, 0.21 mmol), 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산 (46 mg, 0.26 mmol, CAS: 1076245-98-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.80분, 505.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.87 (s, 1H), 9.79 (q, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.85-1.60- (m, 5H), 1.32 - 1.03 (m, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 5H).
실시예 114: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (53 mg)을 중간체 3.114 (73 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.17 mL, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.83 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.34 (m, 12H).
실시예 115: N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.115 (77 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (98 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.74분, 467.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 116: N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (36 mg)을 중간체 3.116 (97 mg, 0.27 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (0.12 g, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.62분, 468.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.22 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.46 - 1.16 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 117: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.101 (45 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (57 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.38 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.30분, 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (qd, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (td, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
실시예 118: N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (58 mg)을 중간체 3.118 (93 mg, 0.23 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.29 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.79분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.86 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.83 (d, 3H).
실시예 119: N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (58 mg)을 중간체 3.118 (35 mg, 0.09 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (12 mg, 0.09 mmol, CAS: 716361-91-0), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.07 mL, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.60분, 471.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.08 (q, 1H), 0.89 (d, 2H), 0.84 (d, 3H).
실시예 120: N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.118 (93 mg, 0.23 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.29 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가로 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.83분, 485.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.09 (td, 1H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
실시예 121: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.101 (45 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (32 mg, 0.22 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (85 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.56 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 481.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
실시예 122: N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.57 (50 mg, 0.14 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.06 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.70분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 - 1.50 (m, 5H), 1.38 - 0.80 (m, 11H).
실시예 123: N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.64 (75 mg, 0.22 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (51 mg, 0.33 mmol, CAS: 920006-32-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.2 mL, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 6% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 4)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.67분, 478.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 2H), 8.38 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.48 (dd, 6H), 1.34 (dd, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 124: 1-에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.124 (65 mg, 0.18 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.32분, 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.82 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.82 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.27 (t, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 125: N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (45 mg)을 중간체 3.57 (50 mg, 0.14 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol, CAS: 920006-32-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.06 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.75분, 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.48 - 5.30 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.91 - 1.56 (m, 5H), 1.40 - 0.81 (m, 14H).
실시예 126: (S)-N-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (5 mg)을 중간체 3.126 (30 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (33 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 1.44분, 436.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.30 (d, 6H), 1.85 (d, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.17 (t, 4H), 1.04 (s, 1H).
실시예 127: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (61 mg)을 중간체 3.127 (0.1 g, 0.21 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 400755-43-1), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.35분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.31 (m, 12H), 1.28 (t, 3H).
실시예 128: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (52 mg)을 중간체 3.128 (0.1 g, 0.21 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (36 mg, 0.28 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.19분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.30 (m, 12H).
실시예 129: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (52 mg)을 중간체 3.127 (0.1 g, 0.21 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (36 mg, 0.26 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.39분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 2.84 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.30 (m, 12H), 1.17 (t, 3H).
실시예 130: N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.130 (50 mg, 0.09 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.29분, 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.39 (app. t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.21 (dd, 2H), 1.05 (q, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 131: N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.130 (50 mg, 0.09 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol, CAS: 400755-43-1), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.37분, 464.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.39 (app. t, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 5H).
실시예 132: N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.130 (50 mg, 0.09 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (16 mg, 0.11 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.41분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.42 (app. t, 1H), 2.84 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.94 - 0.81 (m, 5H).
실시예 133: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (3 mg)을 중간체 3.133 (25 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (38 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출), Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 5)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 1.19분, 491.20 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76 - 1.40 (m, 12H).
실시예 134: 1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (3 mg)을 중간체 3.134 (16 mg, 0.04 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (6 mg, 0.05 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (24 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.08 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출), Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 5)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.34분, 491.18 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 5H).
실시예 135: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.135 (67 mg, 0.19 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (79 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.84분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.64 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 4H), 1.73 - 1.37 (m, 12H).
실시예 136: 1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (19 mg)을 중간체 3.136 (46 mg, 0.1 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (39 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 6)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.45분, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 5H).
실시예 137: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (59 mg)을 중간체 3.127 (0.1 g, 0.21 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.25 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 28에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.27분, 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.30 (m, 12H).
실시예 138: 1-메틸-N-((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.138 (85 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 75% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.79분, 504.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.37 - 1.03 (m, 3H), 0.89 (q, 2H), 0.81 (d, 3H).
실시예 139: N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.2
5
.2
3
]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (1 mg)을 중간체 3.139 (16 mg, 0.04 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (6.9 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.04 mL, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)로부터, 실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 16시간 후 추가의 부분의 HATU (25.0 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC (방법 2), 이어서 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 분취용 역상 HPLC (2 x 방법 4). 생성물을 추가로, Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 B): 2.55분, 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.44 (td, 1H), 2.20 (td, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.62 (dd, 1H), 0.47 - 0.35 (m, 5H).
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 본원에 기술된 분석법을 이용하여 측정하였다. 활성을 pKD(여기서, pKD = -Log10(KD))로, 또는 pIC50(여기서, pIC50=-Log10(IC50))으로 보고한다. 이들 값은 일일 분석 성능에 따라 변동될 수 있으며, 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 IL-17A의 생물학적 작용을 억제할 수 있음을 보여준다.
화합물과 IL-17A의 상호작용에 대한 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석
SPR 분석을 Biacore T200 또는 8K 기기(GE Healthcare)에서 다중사이클 동역학(Multi-cycle kinetics; MCK) 방법을 사용하여 수행하였다. Biacore NTA 칩(시리즈 S 센서 칩, GE Healthcare)을 10 μM EDTA 및 0.005% (v/v) Tween-20을 함유하는 HBS-N 완충제(GE Healthcare)로 프라이밍하고, 그 후 350 mM EDTA로 60초 동안 컨디셔닝하였다. 칩을 500 μM 염화니켈로 60초 동안 세척하여 칩 상에 니켈 킬레이트를 형성하고, 이어서 420초 동안 1:1의 NHS:EDC (5.8 mg/mL 및 37.5 mg/mL)의 혼합물이 뒤따라서, 카르복시메틸 기를 N-히드록시숙신이미드(NHS) 에스테르로 변경하여 아민 커플링을 하기 위해 칩 표면을 활성화하였다. 그 후, NTA 칩의 하나의 플로우 셀(flow cell)에서, 1072 nM 농도의 재조합 인간 IL-17A 단백질(C-6xHis-태그, Speed Biosystems YSP6965)을 고정화 수준이 약 4000 RU(공명 단위)에 도달할 때까지 칩에 주입하였다. 따라서 IL-17A 단백질을 6-His-태그를 통해 그리고 아민 커플링을 통해 칩 상에 고정하였다. 또한 블랭크 플로우 셀을 NHS:EDC에 의한 표면 활성화에 의해 준비하였지만 염화니켈 또는 단백질 주입은 없었다. 단백질 고정화 후, 칩을 1 M 에탄올아민으로 420초 동안 세척하여 남아 있는 NHS-에스테르를 불활성화하고 350 mM EDTA로 60초 동안 세척하여 비공유결합 단백질을 제거하였다.
화합물을 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 희석하여 10 μM EDTA, 0.005% (v/v) Tween-20 및 1% DMSO를 함유하는 HBS-N 완충제에서 7-포인트 용량 반응 곡선을 제공하였다(3.16 μM을 최고 농도로 하여). 화합물 테스트 전에 NTA 칩을 10 μM EDTA, 0.005% (v/v) Tween-20 및 1% DMSO를 포함하는 HBS-N 완충제로 프라이밍하였다. 10 mM 글리신(pH 1.5)의 단회 주입물을 칩 표면의 평형을 돕기 위해 60초 동안 칩을 가로질러 통과시켰고, 이것을 또한 각 화합물 농도의 주입 후 칩을 재생하는 데 사용하였다. 분당 μL의 유속으로 240초 동안 화합물을 칩 상에 주입하고, 이어서 540초 동안 해리 단계를 수행하였다.
Biacore Evaluation Software(GE Healthcare)를 사용하여 동역학 파라미터의 분석을 수행하였다. 1:1 결합 모델을 사용하여 블랭크-차감 데이터를 피팅하고, 온 속도(ka) 및 오프 속도(kd)를 결정하였다.
IL-17A에 대한 화합물 결합의 특이성을 평가하기 위한 음성 대조군은 his-태그된 인간 IL-17E 단백질을 고정시키고 IL-17A에 대해 상기 분석을 수행함으로써 수행하였다.
해리 상수(KD)는 방정식 KD = ka/kd를 사용하여 계산하였으며 pKD 값으로 보고된다.
SPR 분석법에서 테스트된 선택된 예시 화합물은 pKD 값이 7.0 초과인 것으로 밝혀졌다.
IL-17A AlphaLISA 분석
IL-17A와 그 수용체 IL-17RA의 결합을 차단하는 화합물의 능력을 AlphaLISA 기술(Perkin Elmer)을 사용하여 경쟁 분석으로 분석하였다. 상기 분석은 IL-17RA가 Fc 태그를 통해 억셉터 비드 상에 포획되고 IL-17A가 비오티닐화 항-IL-17A 항체를 통해 스트렙타비딘 도너 비드 상에 포획되는 비드 기반 AlphaLISA이다.
0.05% Tween-20 (v/v) 및 0.1% BSA를 인산염 완충 염수(PBS)에 첨가하여 분석 완충제를 제조하였다. 분석을 384웰 백색 저용량 플레이트(Corning 4512)에서 수행하였다. 분석 완충제에 희석된 인간 재조합 IL-17A(R&D Systems 7955-IL/CF)의 7.5 nM 스톡 10 μL를 분석 플레이트에 분배하고, 화합물 또는 DMSO 비히클 대조군을 D300 디스펜서(Hewlett Packard)를 사용하여 75 nL의 부피로 첨가하였다. 화합물들을 실온에서 24시간 동안(또는 30분 동안(아래 표 A에서 *로 표시되는 경우)) IL-17A와 함께 사전 인큐베이션한 후, 분석 완충액에 희석된 인간 재조합 IL-17RA/Fc 키메라(R&D Systems 177-Ir-100)의 5 nM 스톡 5 μL를 첨가하였다. IL-17A를 실온에서 추가 90분 동안 상기 수용체와 함께 인큐베이션하한 후, 분석 완충제 중 항-인간 Fc IgG 억셉터 비드(75 μg/mL, Perkin Elmer AL103C) 및 항-IL-17A 비오틴 콘쥬게이션 항체(5 nM, Enzo Life Sciences, ENZ-ABS278-0100)의 혼합물 5 μL를 첨가하였다. 실온에서 추가 30분 인큐베이션 후, 5 μL의 스트렙타비딘 도너 비드(75 μg/mL, Perkin Elmer 6760002S)를 첨가하고 플레이트를 암실에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
발광 신호는 Enspire 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 여기 680 nm 및 방출 615 nm에서 측정하였다. GraphPad Prism을 사용하여 데이터를 분석하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하였다. IC50 값은 음성 대조군으로서 DMSO 비히클을 사용하고 양성 대조군으로서 고농도(6 μM)의 기준 IL-17A 억제제를 사용하여 계산하였다.
실시예 화합물의 활성은 표 A에서 pIC50 값으로 보고된다.
[표 A]
일차 인간 표피 케라티노사이트에서의 IL-8의 IL-17A 유도된 분비의 억제
이 분석을 이용하여, 정상적인 인간 표피 케라티노사이트(NHEK)에서 IL-8 분비의 IL-17A 유도된 자극을 억제하는 화합물의 능력을 결정하였다. TNF-α 및 Oncostatin M을 포함하는 건선 피부에서 발견되는 다른 사이토카인과 조합된 IL-17A는 인간 표피 케라티노사이트에 의한 IL-8 생성을 자극할 수 있는 것으로 공지되어 있다(문헌[Guilloteau et al., J Immunol 2010, 184, 5263-5270]).
NHEK를 성형 수술 절차로부터의 피부 샘플로부터 단리하여 냉동보존하였다. NHEK를 96웰 플레이트(웰당 20,000개의 세포)에 시딩하고, 배지(0.25 ng/mL의 EGF, 25 μg/mL의 뇌하수체 추출물 및 25 μg/mL의 겐타마이신이 보충된 Keratinocyte-SFM (Gibco™))에서 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였으며, 이때 배지를 24시간의 인큐베이션 후 교체하였다. 화합물을 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 제조하고, 재조합 인간 Oncostatin M(R&D Systems 295-OM)), 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems 210-TA) 및 사이토카인들(3 ng/mL의 각각의 재조합 인간 IL-17A(R&D Systems 7955-Il)의 혼합물을 함유하는 배양 배지에 희석시키고, 30분 동안 방치한 후 세포에 첨가하였다. 상기 배지를 테스트 화합물 또는 비히클 대조군과 사이토카인의 믹스를 함유하는 배양 배지로 교체하고, 세포를 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 테스트된 모든 조건에서 0.1%였다. 인큐베이션 종료 시, 배양 상청액을 IL-8 방출의 정량화를 위해 수집하였으며, 이는 제조업체의 지침에 따라 Duoset IL-8 ELISA 키트(R&D Systems DY208)를 사용하여 측정하였다. 그 후, NHEK 세포층의 생존력을 표준 MTT(테트라졸륨 염) 감소 분석법을 사용하여 평가하였다.
GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하여 IC50 값을 결정하였다. 이 분석을 위해, 화합물이 IL-17A 자극된 반응만을 억제하기 때문에, IL-17A 부재 하에 TNF-α 및 Oncostatin M으로 자극한 후 NHEK에 의해 분비된 IL-8의 수준을 사용하여 최대 억제를 계산하였으며, 이 값은 100% 억제로 제한되었다. 화합물이 존재하지 않는 사이토카인 믹스(IL-17A, TNF-α 및 Oncostatin M)으로 자극한 후 NHEK에 의해 분비된 IL-8의 수준을 사용하여 최소 억제를 계산하였다.
NHEK 분석법에서 테스트된 선택된 예시 화합물은 pIC50 값이 5.0 초과인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 특정 실시 형태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시 형태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 여러 변형, 변경, 및 대체가 당업자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시 형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고자 하는 것으로, 이러한 청구범위 내의 방법과 구조 및 그 균등물은 청구범위에 포함된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 명시적으로 포함된다. 임의의 포함된 자료가 본 개시 내용의 명시적 내용과 일치하지 않는 경우, 명시적 내용이 우선시된다.
Claims (32)
- 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
Y는 아릴 또는 헤테로아릴(이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고; Y가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되며, 이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되고;
R3은 수소, 플루오로, 또는 C1-4알킬이고;
R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
R5는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 시아노이고;
R11은 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR12R13, C(O)R14, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 NR15R16이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R12, 및 R13은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15 및 R16은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨);
또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N인, 화합물.
- 제3항에 있어서, X1은 N이고 X2, X3, 및 X4는 CH인, 화합물.
- 제3항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4는 모두 CH인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 CR5이고, 2개는 N이거나; X1, X2, X3, 및 X4 중 3개는 CR5이고, 나머지는 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
- 제7항에 있어서, Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되고, 이들의 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물.
- 제7항에 있어서, Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리인, 화합물.
- 제7항에 있어서, Y는 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제7항에 있어서, Y는 NHC(O)- 모이어티에 대해 오르토 위치에서 메틸 또는 에틸로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되는, 화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물.
- 제18항에 있어서, R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR6R7, 시클로프로필, 및 CH2-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물.
- 제18항에 있어서, R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 다음 기 중 하나로부터 선택되는, 화합물:
(상기 식에서,
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고;
R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음). - 제22항에 있어서, R18은 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, CF3, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R19는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖는, 화합물:
[구조식 IA]
[구조식 IB]
[구조식 IC]
[구조식 ID]
(상기 식에서, X1 내지 X4 및 R4는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4임). - 제1항에 있어서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖는, 화합물:
[구조식 IE]
[구조식 IF]
[구조식 IG]
[구조식 IH]
[구조식 IJ]
[구조식 IK]
[구조식 IL]
[구조식 IM]
(상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; 각각의 R17는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0 내지 4임). - 제25항 또는 제26항에 있어서, R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0인, 화합물.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 각각의 R5는 수소인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물 중 하나로부터 선택되는, 화합물:
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
N-((S)-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
6-((S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드;
3-에틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드; 또는
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
또는 이의 제약상 허용가능한 염. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
- 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제30항에 따른 제약 조성물.
- 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 또는 혈관염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제30항에 따른 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB2007925.7A GB202007925D0 (en) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Therapeutic compounds |
GB2007925.7 | 2020-05-27 | ||
GBGB2016931.4A GB202016931D0 (en) | 2020-10-26 | 2020-10-26 | Therapeutic compounds |
GB2016931.4 | 2020-10-26 | ||
GBGB2101574.8A GB202101574D0 (en) | 2021-02-04 | 2021-02-04 | Therapeutic compounds |
GB2101574.8 | 2021-02-04 | ||
GB2103640.5 | 2021-03-16 | ||
GBGB2103640.5A GB202103640D0 (en) | 2021-03-16 | 2021-03-16 | Therapeutic compounds |
PCT/EP2021/063937 WO2021239745A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-05-25 | Il-17a modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230016219A true KR20230016219A (ko) | 2023-02-01 |
Family
ID=76138080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227045476A KR20230016219A (ko) | 2020-05-27 | 2021-05-25 | Il-17a 조절제 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230286943A1 (ko) |
EP (1) | EP4157828A1 (ko) |
JP (1) | JP2023528334A (ko) |
KR (1) | KR20230016219A (ko) |
AU (1) | AU2021281379A1 (ko) |
BR (1) | BR112022023983A2 (ko) |
CA (1) | CA3180079A1 (ko) |
CO (1) | CO2022016899A2 (ko) |
IL (1) | IL298578A (ko) |
MX (1) | MX2022014924A (ko) |
TW (1) | TW202210466A (ko) |
WO (1) | WO2021239745A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023025783A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2023111181A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2023166172A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101158959B1 (ko) | 2005-12-13 | 2012-07-09 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 항-il-17 항체 |
US9309313B2 (en) | 2008-01-09 | 2016-04-12 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of ocular inflammatory disorders |
US20110223169A1 (en) | 2008-11-26 | 2011-09-15 | Stern Michael E | Il-17 antibody inhibitor for treating dry eye |
WO2011163452A2 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Treating surface of the eye disorders |
US9284283B2 (en) | 2012-02-02 | 2016-03-15 | Ensemble Therapeutics Corporation | Macrocyclic compounds for modulating IL-17 |
WO2014066726A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Ensemble Therapeutics Corporation | Compounds for modulating il-17 |
JP2016152772A (ja) * | 2013-06-27 | 2016-08-25 | 味の素株式会社 | 新規うま味付与剤 |
GB201709456D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
EP3820567A1 (en) | 2018-07-12 | 2021-05-19 | UCB Biopharma SRL | Spirocyclic indane analogues as il-17 modulators |
GB201820166D0 (en) * | 2018-12-11 | 2019-01-23 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
KR20210108416A (ko) * | 2018-12-19 | 2021-09-02 | 레오 파마 에이/에스 | Il-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드 |
-
2021
- 2021-05-25 JP JP2022572525A patent/JP2023528334A/ja active Pending
- 2021-05-25 EP EP21728074.2A patent/EP4157828A1/en active Pending
- 2021-05-25 US US17/926,868 patent/US20230286943A1/en active Pending
- 2021-05-25 WO PCT/EP2021/063937 patent/WO2021239745A1/en active Application Filing
- 2021-05-25 IL IL298578A patent/IL298578A/en unknown
- 2021-05-25 CA CA3180079A patent/CA3180079A1/en active Pending
- 2021-05-25 BR BR112022023983A patent/BR112022023983A2/pt unknown
- 2021-05-25 AU AU2021281379A patent/AU2021281379A1/en active Pending
- 2021-05-25 TW TW110118784A patent/TW202210466A/zh unknown
- 2021-05-25 KR KR1020227045476A patent/KR20230016219A/ko active Search and Examination
- 2021-05-25 MX MX2022014924A patent/MX2022014924A/es unknown
-
2022
- 2022-11-25 CO CONC2022/0016899A patent/CO2022016899A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4157828A1 (en) | 2023-04-05 |
BR112022023983A2 (pt) | 2022-12-20 |
MX2022014924A (es) | 2023-01-04 |
CA3180079A1 (en) | 2021-12-02 |
TW202210466A (zh) | 2022-03-16 |
IL298578A (en) | 2023-01-01 |
WO2021239745A1 (en) | 2021-12-02 |
AU2021281379A1 (en) | 2023-02-02 |
JP2023528334A (ja) | 2023-07-04 |
US20230286943A1 (en) | 2023-09-14 |
CO2022016899A2 (es) | 2022-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
US11111242B2 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides | |
RU2686117C1 (ru) | Конденсированные производные имидазола и пиразола в качестве модуляторов активности tnf | |
JP6726773B2 (ja) | 新規な4−アミノピラゾロ[3,4−d]ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物 | |
TW202246255A (zh) | Cdk抑制劑及其使用方法 | |
AU2012266941B2 (en) | Substituted pyridopyrazines as novel Syk inhibitors | |
KR20230016219A (ko) | Il-17a 조절제 | |
EA032050B1 (ru) | Пиразолопиримидиновые производные и их применение в качестве ингибиторов malt1 | |
CA2953798A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
KR20160144378A (ko) | 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물 | |
TW202304922A (zh) | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 | |
CA3161836A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
MX2013005603A (es) | Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak). | |
US20170273985A1 (en) | Tricyclic derivative | |
KR20230016220A (ko) | Il-17a 조절제 | |
US11091460B2 (en) | Syk inhibitor and use method therefor | |
CA2998705A1 (en) | 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors | |
JP2013533868A (ja) | タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての新規ホモピペラジン誘導体およびそれらの医薬使用 | |
JP2023552864A (ja) | Il-17モジュレータとしてのイミダゾピリダジン誘導体 | |
JP2023530268A (ja) | Il-17の小分子モジュレーター | |
US9150592B2 (en) | Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators | |
CN116783199A (zh) | 作为btk抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物 | |
JP7233130B2 (ja) | Irak4阻害剤としての新規な三環式化合物 | |
AU2020421426A1 (en) | RORγt inhibitor, preparation method thereof and use thereof | |
CN116568676A (zh) | Il-17a调节剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |