KR20230016220A - Il-17a 조절제 - Google Patents

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얀-크리스토프 웨스터만
올리버 토마스 케른
아서 조나단 홀름스
보단 바스코비츠스
앵거스 모리슨
마이클 키츠준
모우니르 알 마스리
알라스다이르 스미스
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Abstract

본 발명은 IL-17A 조절제인 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 본원에서 정의된 구조식 I을 갖는다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 IL-17A 활성의 조절과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

IL-17A 조절제
본 발명은 치료 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 IL-17A 활성의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-17 사이토카인 패밀리는 6개의 구성원(IL-17A~IL-17F로 명명됨)으로 이루어지며, 그 중 IL-17A(CTLA-8로도 알려짐)는 T-헬퍼-17(Th17) 세포 계통의 일차 이펙터 사이토카인이다.
IL-17A는 가장 가까운 패밀리 구성원 IL-17F와 50% 정도의 상동성을 공유하는 34~38 kDa의 가변적 글리코실화, 디술피드 연결, 동종이량체 당단백질이며, 이들 둘 다 동종이량체 또는 이종이량체 IL-17AF로 분비될 수 있다(문헌[K.F. Geoghegan et al., Protein Expression and Purification 2013, 87, 27-34]; 문헌[J.K. Kolls and A.
Figure pct00001
/Immunity 2004, 21, 467-476]).
사이토카인, 예컨대 IL-6, 형질전환 성장 인자 β(TGF-β), IL-23, STAT3, 및 RORγt에 대해 반응하여 나이브 CD4+ T-세포가 활성화되면 이것이 TH17 세포로 분화되고 IL-17A와 같은 전염증성 매개체의 발현이 초래된다. 또한, 선천 및 적응 면역계의 다양한 세포 유형이 IL-17A의 공급원으로 확인되었다. 이것은 비만 세포, 호중구 과립구, NK 세포, NKT 세포, CD8+ T 세포, δγ T-세포, 대식세포 및 3형 선천성 림프양 세포를 포함한다(문헌[D.J. Cua and C.M. Tato, Nat Rev Immunol 2010, 10, 479-489]; 문헌[W. Jin and C. Dong, Emerging Microbes & Infections 2013, 2, e60]).
사이토카인 IL-17A, IL-17F 및 IL-17AF는 공통 헤테로머 수용체 복합체 IL-17RA 및 IL-17RC에 결합하지만 친화도는 서로 다르고 다양한 세포 유형이 IL-17RA 서브유닛을 발현하는 것으로 보고되었지만 IL-17A에 대한 가장 높은 반응은 상피 세포, 내피 세포, 케라티노사이트 및 섬유아세포에서 나온다(문헌[T.A. Moseley et al./Cytokine Growth Factor Reviews. 2003, 14, 155-174]; 문헌[S.L. Gaffen/ Nature Rev Immunol 2009, 9, 556-567]; 문헌[R.M. Onishi and S.L. Gaffen/ Immunology 2010, 129, 311-321]).
L-17A가 그의 수용체에 결합하면 다양한 신호 전달 경로, 예컨대 핵 인자(NF)-κB, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K), 활성자 단백질(AP1), CCAAT/인핸서-결합 단백질(C/EBP), 및 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK)가 활성화되고(전염증성 유전자 발현 및 IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, G-CSF, PGE2, 및 IFN-γ를 포함한 다양한 전염증성 사이토카인의 분비를 초래), 이외에도 수많은 케모카인 및 기타 이펙터가 활성화된다(문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]; 문헌[S.L. Gaffe, Nature Rev Immunol 2009, 9, 556-567]; 문헌[R.M. Onishi and S.L. Gaffen, Immunology 2010, 129, 311-321]). 염증 부위에 대한 선천 면역계 세포의 유인 및 활성화는 TNFα, IFN-γ, 및 IL-1β과 같은 다른 사이토카인과 협력하여 매개될 수도 있는 염증 루프의 유도를 완료한다(문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]).
이러한 IL-17 매개 생물학적 과정은 건선, 강직성 척추염, 축성 척추관절염, 건선성 관절염, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 천식(중증 천식 포함) ), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 피부근염, 심근염, 포도막염, 안구돌출증, 자가면역 갑상선염, 페이로니병, 셀리악병, 담낭 질환, 모소동 질환, 복막염, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 캐슬만병, 골반 염증성 질환, 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 류마티스 관절염, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 원판상 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 혈관염, 인슐린 의존성 I형 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 당뇨병성 유지방성 생괴사, 괴저성 농피증, 화농성 한선염, 구진농포성 주사, 편평태선, 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 심근경색증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장 질환, 혈관내 응고, 골흡수, 골다공증, 치주염, 저염소혈증 , 통증(특히 염증과 관련된 통증), 및 또한 암과 같은, 면역 구성요소 또는 자가면역 병상을 갖는 많은 인간 질환의 병상에 관련되어 있다(문헌[Bartlett, HS; Million, RP (2015) Nat. Rev. Drug Discovery 14:11-12]; 문헌[Santibanez, JF; Bjelica, S (2018) Recent Pat Anticancer Drug Discov. 13(2):133-144]). 또한, 신경퇴행에서의 신경염증의 새로운 역할로 인해 IL-17은 알츠하이머병(문헌[Cristiano et al (2019) Br J Pharmacol. 176(18):3544-3557]) 및 파킨슨병(문헌[Storelli et al, (2019) Front Neurol. 24;10:13])과 같은 신경퇴행성 장애의 진행에도 관련되어 있다. 또한, 숙주 방어에서의 IL-17A의 주요 조절 역할로 인해 관련 병리학적 병태에는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염도 포함된다. 중환자실 입원 시 IL-17의 혈청 수중과 패혈증 발생 사이의 연관성도 관찰되었으며, 이는 증가된 IL-17이 감염과 관련된 패혈증 합병증 및 내독소 쇼크에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음을 시사한다(문헌Ahmed et al., Eur J Trauma Emerg Surg 2018, 44(4):621-626]). 패혈증에서의 이의 역할은 또한 패혈증-유발된 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 급성 폐 손상이 있는 환자에게까지 확장되는 것으로 제안되었다(문헌[Ding et al., Oncotarget 2017, 8(55):93704-93711]). 아주 최근에는 IL-17의 억제가 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 예방하는 데 사용되는 것으로 제안되었다(문헌[Pacha, Sallman & Evans., Nat Rev Immunol 2020, 1:1-2]).
전임상 연구에서 IL-17A(및 IL-17F 및 IL-17C)가 건선 피부에서 상승함이 입증되었다(문헌[N. J. Wilson et al., Nat Immunol 2007, 8, 950-957]; 문헌[L.C. Zaba et al., J Exp Med 2007, 204, 3183-3194]; 문헌[C. Ortega et al, J Leukocyte Biol 2009, 86, 435-443]; 문헌[C. Johansen et al., Br J Dermatol 2009, 160, 319-324]). 건선 환자의 말초 순환 및 병변 피부의 Th17 세포는 또한, 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수로 측정되는 바와 같이 질환 중증도와 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[L. Zhang et al., Clin Immunol 2010, 135, 108-117]). 혈청 IL-17A 수준은 또한 PASI 점수와 유의미한 상관관계가 있다(문헌[H. Takahashi et al., Clin Exp Dermatol 2010, 35, 645-649]; 문헌[S.B. Yilmaz et al. Arch Dermatol Res 2012, 304, 465-469]; 문헌[M. Caproni et al., J Clin Immunol 2009, 29, 210-214]).
동물 모델 연구는 IL-17A 경로를 표적화하는 것이 건선에 효과적인 치료법이 될 것이라는 가설을 뒷받침하였으며(문헌[L. van der Fits et al., J Immunol 2009, 182, 5836-5845]; 문헌[K. El Malki et al., J Investig Dermatol 2013, 133, 441-451]; 문헌[J. Skepner et al., J Immunol 2014, 192, 2564-2575]), IL-17A 또는 IL-17RA에 대한 항체를 사용한 임상 결과는 우수한 효능이 관찰되는 궁극적인 검증을 전달하였다(문헌[R.G. Langley et al., N Engl J Med 2014, 371, 326-338]; 문헌[K.B. Gordon et al., N Engl J Med 2016, 375, 345-356]; 문헌[A.S. Lonnberg et al., Clin Cosmet Investig Dermatol 2014, 7, 251-259]; 문헌[S. Coimbra et al., Core Evid 2014, 9, 89-97]; 문헌[M. Lebwohl et al., N Engl J Med 2015, 373, 1318-1328]).
IL-17A 또는 IL-17F의 수준 상승은 류마티스 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 강직성 척추염(AS), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 염증성 장 질환(IBD), 다발성 경화증(MS), 골 미란, 복강내 농양, 동종이식 거부반응, 혈관신생, 죽상동맥경화증 및 천식을 비롯한 다수의 다른 질환에서 보고되었다(예를 들어, 문헌[S.L. Gaffen, Arthritis Research & Therapy 2004, 6, 240-247]; 문헌[L.A. Tesmer et al., Immunol Rev 2008, 223, 87-113]; 미국 공개 번호 20080269467]).
항-IL-17A 치료용 항체 세쿠키누맙(Secukinumab) 및 익세키주맙(Ixekizumab)은 손발바닥 및 손발톱 건선(문헌[A. Gottlieb et al., J Am Acad Dermatol 2016, 76, 70-80]; 문헌[A. Menter et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2017, 31, 1686-1692]; 문헌[C. Paul et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2014, 28, 1670-1675]); PsA(문헌[P. Mease et al., Ann Rheum Dis 2018, 77, 890-897]; 문헌[P. Nash et al., Lancet 2017, 389, 2317-2327]) 및 AS(문헌[K. Pavelka et al., Arthritis Res Ther 2017, 19, 285]; 문헌[A. Deodhar et al., Arthritis Rheumatol 2018, doi:10.1002/art.40753])의 치료에 긍정적인 효과가 있다는 증거를 보여주었다. MS에서 세쿠키누맙을 사용한 개념 증명 연구에서도 효능의 고무적인 징후가 나타났다(문헌[E. Havdrova et al., J Neurol 2016, 263, 1287-1295]).
IL-17A 발현은 SLE 환자에서 증가하고 질환 중증도와 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[Y. Wang et al., Clin Exp Immunol 2009, 159, 1-10]; 문헌[X.Q. Chen et al., J Clin Immunol 2010, 30, 221-225]).
또한, IL-17A는 DES와 같은 안구 표면 장애와 관련이 있으며(PCT 공개 WO2009089036, WO2010062858 및 WO2011163452; 문헌[C.S. De Paiva et al., Mucosal Immunol 2009, 2, 243-253]), Th17 세포가 활동성 포도막염 및 공막염에서 증가하는 것으로 나타났다(문헌[A. Amadi-Obi et al., Nat Med 2007, 13, 711-718]). 눈물의 IL-17A 수준은 쇼그렌 증후군, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), SLE, 실모양 각막염, DES, 마이봄선 기능 장애(MGD), 및 이식편대숙주병(GVHD)을 포함한 다양한 전신성 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자의 안구 건조증의 임상적 중증도와 관련이 있었다(문헌[M.H. Kang et al., J Korean Med Sci 2011, 26, 938-944]).
여러 연구에서 IL-17A가 위암, 수모세포종, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 간세포암종(HCC), 및 갑상선암을 포함한 다양한 암이 있는 환자에서 과다발현됨이 입증되었다(문헌[X. Meng et al., Turk J Gastroenterol 2018, 29, 45-51]; 문헌[P. Zhou et al., J Int Med Res 2010, 38, 611-619]; 문헌[D. Lemancewicz et al., Med Sci Monit 2012, 18, BR 54-59]; 문헌[S. Le Gouvello et al., Gut 2008, 57, 772-779]; 문헌[B. Pan et al., Sci Rep 2015, 5, 16053]; 문헌[T. Welte and X. H-F. Zhang, Mediators Inflammation 2015, 804347]; 문헌[J-F. Tu et al., Medicine (Baltimore) 2016, 95, e3220]; 문헌[D.F.G. Carvalho et al., Oncol Lett 2017, 13, 1925-1931]). IL-17A 수준의 증가는 악성 갑상선 종양, 유방암, 췌장 암종, 위암, NSCLC, 결장직장암, 및 두경부암을 포함한 여러 암 유형에서 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 나타났다(문헌[S. Punt et al., OncoImmunol 2015, 4, e984547]; 문헌[D.F.G. Carvalho et al., Oncol Lett 2017, 13, 1925-1931]; 문헌[W-C. Chen et al., Histopathology 2013, 63, 225-233]; 문헌[C. Xu et al., Biomarkers 2014, 19, 287-290]; 문헌[Y. Yamada et al., J Surg Res 2012, 178, 685-691]; 문헌[S. He et al., Int J Mol Sci 2011, 12, 7424-7437]; 문헌[J-Y. Tseng et al., Clin Cancer Res 2014, 20, 2885-2897]; 문헌[M-H. Lee et al., Oncotarget 2018, 9, 9825-9837]).
종합하면, IL-17A 경로의 조절, 특히 수용체 IL-17RA와의 그의 상호작용의 억제를 통한 IL-17A 활성의 조절은 면역계 및 염증, 암 및 신경퇴행성 장애와 관련된 병태의 치료를 위한 표적으로 간주될 수 있다.
WO 2013/116682, WO 2014/066726 및 WO 2018/229079에는 IL-17의 활성을 조절하고 염증성 질환을 비롯한 의학적 병태의 치료에 유용하다고 언급된 화학적 화합물의 클래스가 기술되어 있다.
그럼에도 불구하고, IL-17A 활성을 약화시킬 수 있는 화합물에 대한 지속적인 요구가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애의 예에는 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애가 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역 성분 또는 자가 면역 병리를 갖는 질환(예컨대 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염), 암 및 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 합성하는 방법을 또한 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 합성 방법에 의해 수득가능하거나, 수득되거나, 직접적으로 수득된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 제시된 합성 방법 중 어느 하나에서 사용하기에 적합한, 본원에 정의된 바와 같은 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명의 어느 하나의 구체적인 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징은 또한 임의의 다른 양태의 바람직하고, 적합하고, 선택적인 특징이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 병태의 확립된 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함함을 이해해야 한다. 따라서 상태, 장애 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태로 고통받거나 그러한 소인이 있을 수 있지만 아직 해당 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 아임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환의 진행 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 또는 아임상 증상을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 경감시키거나 약화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 임상 또는 아임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것.
"치료적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여될 때, 질환에 대해 이러한 치료를 달성하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료될 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 기를 지칭하며 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 버전에만 해당되고 "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 분지쇄 버전에만 해당한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 C1-4알킬, C1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 규칙이 다른 라디칼에도 적용되며, 예를 들어 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 직쇄 및 분지쇄 2가 알킬 기를 둘 다 포함한다. 예를 들어, "C1-4알킬렌"은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 및 부틸렌을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소에 단일 결합된 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 둘 다 포함한다. 예를 들어, "C1-4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 t-부톡시를 포함한다.
접두사로 사용되는 용어 "Cm-n"은 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 바이사이클[2.2.2]옥탄, 바이사이클[2.1.1]헥산, 바이사이클[1.1.1]펜탄 및 바이시클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예컨대 불소) 원자로 대체된 알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다. 할로알킬 및 할로알콕시 기의 예는 플루오로알킬 및 플루오로알콕시 기, 예컨대 -CHF2, -CH2CF3, 또는 퍼플루오로알킬/알콕시 기, 예컨대 -CF3, -CF2CF3 또는 -OCF3을 포함한다.
용어 "카르보시클릴", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 비방향족 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 또는 융합, 가교 또는 스피로 바이시클릭 카르보시클릭 고리 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유한다. 바이시클릭 카르보사이클은 7 내지 17개의 탄소 원자를 고리 내에 함유하며, 적합하게는 7 내지 12개의 탄소 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 카르보시클릭 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 비방향족 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 융합, 가교 또는 스피로 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 헤테로사이클은 7 내지 17개의 구성원 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 구성원 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클릭 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 환형 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 환형 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로트라이아지닐, 테트라히드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라히드로티에닐, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디히드로-옥사티올릴, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트라이아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예에는 테트라히드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 술폭시드 및 술폰 형태, 예컨대 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드가 포함된다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 갖는 헤테로시클릴 기에 적합한 값은, 예를 들어, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로시클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노시클릭 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 부분 불포화 헤테로시클릴 고리는 적어도 하나의 이중 결합, 예컨대 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 부분 불포화 헤테로시클릴 고리의 예는 1,6-디히드로피리디닐, 1,6-디히드로피리다지닐 및 2,3-디히드로피롤릴을 포함한다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 탄소 또는 질소 원자와 같은 임의의 적합한 원자를 통해 다른 기에 연결될 수 있다. 적합하게는, 용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 상기에 정의된 바와 같은 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 고리를 지칭할 것이다.
"가교 고리 시스템"은 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리 시스템을 의미하며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 가교 헤테로시클릴 고리 시스템의 예에는, 아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이시클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
"스피로 바이시클릭 고리 시스템"은 2개의 고리 시스템이 하나의 공동 스피로 탄소 원자를 공유함을 의미하며, 즉, 헤테로시클릭 고리가 단일 공동 스피로 탄소 원자를 통해 추가의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 연결된다. 스피로 고리 시스템의 예는 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 4, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리, 예를 들어 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이시클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 최대 약 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적으로 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 더 일반적으로 최대 2개, 예를 들어 단일 헤테로원자를 포함할 것이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우와 같이 염기성일 수 있거나 인돌 또는 피롤 질소의 경우와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 고리의 임의의 아미노 기 치환체를 포함하여, 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다. 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상응하는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기의 특정 예는 피리딘 N-옥시드이다. 적합하게는, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 상기에 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 지칭할 것이다.
헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 및 이미다조[1,2-b][1,2,4]트라이아지닐 기가 포함된다.
5원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 비제한적인 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
바이시클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 다음으로부터 선택되는 기일 수 있다:
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라진 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 푸란 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리에 융합된 시클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 비제한적인 예에는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸리닐 (예컨대, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴, 피롤로피리딘, 및 피라졸로피리디닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 비제한적인 예에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤족사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 환형 또는 폴리시클릭 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 화학종 및 2가 화학종 둘 다를 포함한다. 아릴 기의 예에는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
본 명세서는 또한 하나 초과의 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위해 여러 복합 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 헤테로시클릴C1-4알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C1-4알킬을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 의미한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 모든 치환체가 명시된 기들 중 하나로부터 선택되는 것 또는 치환체가 명시된 기들 중 둘 이상으로부터 선택되는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다수의 치환체가 존재하는 경우, 선택된 치환체는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
숫자 범위가 주어진 경우, 범위는 종점을 포함하는 것으로 이해된다.
어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 및 구체적으로 본원에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
Y는 아릴 또는 헤테로아릴(이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고; Y가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되며, 이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R1 및 R2는:
(A) 둘 다 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 페닐 기는 결합 또는 C1-2알킬렌 모이어티에 의해 선택적으로 연결되거나; 또는
(B) 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리는:
a. 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-6시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되고;
R3은 수소, 플루오로, 또는 C1-4알킬이고;
R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리(이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 및 CO2R10로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리(상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
R5는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 시아노이고;
R11은 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR12R13, C(O)R14, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R14는 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 NR15R16이고;
R6, R7, R8, R9, R10, R12 및 R13은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15 및 R16은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 I에 따른 화합물은 입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3 및 R4는 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 화합물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하며, 여기서, 달리 언급되지 않는 한, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, R15, 및 R16의 각각은 상기 또는 하기 단락 (1) 내지 (78) 중 임의의 것에 정의된 임의의 의미를 갖는다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 단락 (1) 내지 (78)에 기술된 바와 같은 2개 이상의 치환체 정의의 조합을 포함한다:
(1) X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N임;
(2) X1, X2, X3 및 X4 중 2개는 CR5이고 2개는 N임;
(3) X2 및 X4는 N이고 X1 및 X3은 CR5임;
(4) X2 및 X4는 N이고 X1 및 X3은 CH임;
(5) X1, X2, X3 및 X4 중 3개는 CR5이고 나머지는 N임;
(6) X1은 N이고 X2, X3 및 X4는 CR5임;
(7) X1은 N이고 X2, X3 및 X4는 CH임;
(8) X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CR5임;
(9) X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CH임;
(10) X1, X2, X3 및 X4는 모두 CR5임;
(11) X1, X2, X3 및 X4는 모두 CH임;
(12) Y는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-3알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(13) Y는 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임;
(14) Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리임;
(15) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리임;
(16) Y는 NHC(O)- 모이어티에 대해 오르토 위치에서 메틸 또는 에틸(예컨대 메틸)로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리임;
(17) Y는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 이들의 각각은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(18) Y는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리에 융합된 5원 헤테로아릴 고리이고, 이들의 각각은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(19) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아졸릴임;
(20) Y는:
Figure pct00004
이고,
여기서,
Figure pct00005
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고 Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(21) Y는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피라졸릴임;
(22) Y는:
Figure pct00006
이고,
여기서,
Figure pct00007
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점임;
(23) R1 및 R2는 둘 다 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 페닐 기는 결합 또는 C1-2알킬렌 모이어티에 의해 선택적으로 연결됨;
(24) R1 및 R2는 둘 다 할로, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 페닐 기는 결합 또는 C1-2알킬렌 모이어티에 의해 선택적으로 연결됨;
(25) R1 및 R2는 둘 다 할로, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임;
(26) R1 및 R2는 둘 다 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임;
(27) R1 및 R2는 둘 다 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 페닐 기는 결합에 의해 연결됨;
(28) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬 고리 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴 고리(예컨대 1,3-디옥사닐 또는 1,4-디옥사닐)을 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리는:
a. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(29) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(30) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(31) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. 1개 또는 2개의 C3-5시클로알킬 기(예컨대 1개 또는 2개의 시클로프로필 기)에 선택적으로 스피로-부착됨;
(32) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
a. 메틸 치환체로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(33) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, 시클로헥실 고리는:
a. 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
d. C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착됨;
(34) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00008
로부터 선택되는 기를 형성하고,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 C1-2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, m은 0,1, 2 또는 3임;
(35) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00009
로부터 선택되는 기를 형성하고,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, m은 0,1 또는 2임;
(36) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pct00010
로부터 선택되는 기를 형성하고,
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택됨;
(37) R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 다음을 형성한다:
Figure pct00011
여기서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택됨;
(38) R3은 수소, 플루오로, 또는 메틸임;
(39) R3은 수소임;
(40) R3은 메틸임;
(41) R4는:
(A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리(상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11 , C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(42) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
(D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(43) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴;
(C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(44) R4는:
(A) 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로아릴; 또는
(E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(45) R4는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(46) R4는 6원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(47) R4는 할로, C1-4알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 10원 헤테로아릴 고리임;
(48) R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR6R7, CH2-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리임;
(49) R4는 할로, C1-4알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 6원 내지 10원 헤테로아릴 고리임;
(50) R4는 히드록시, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C3-7시클로알킬 고리임;
(51) R4는 히드록시, 플루오로, 메틸, 메톡시, 시아노, NR6R7, 및 C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, C3-5시클로알킬 고리임;
(52) R4는 히드록시, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리임;
(53) R4는 히드록시, 메틸, 메톡시, 시아노, NR6R7, 및 C(O)NR8R9로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리임;
(54) R4는 히드록시, 할로, C1-2알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬임;
(55) R4는 히드록시, 플루오로, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C2-5알킬임;
(56) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(57) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(58) R4는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리이고, 상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨;
(59) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(60) R4는 플루오로, 옥소, 및 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(61) R4는 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(62) R4는 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 부분 불포화 6원 N-함유 헤테로시클릭 고리임;
(63) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고 플루오로, 옥소, 및 C1-2알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(64) R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리임;
(65) R4는 5원 N-함유 헤테로아릴 고리에 융합되고 옥소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 6원 N-함유 헤테로시클릭 고리임;
(66) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
Figure pct00012
(상기 식에서,
Figure pct00013
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고;
R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(67) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
Figure pct00014
(상기 식에서,
Figure pct00015
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고;
R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(68) R4는 다음 기들 중 하나로부터 선택됨:
Figure pct00016
(상기 식에서,
Figure pct00017
는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고;
R18은 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, CF3, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음);
(69) R5는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 또는 시아노임;
(70) R5는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸임;
(71) R5는 수소임;
(72) R5는 플루오로임;
(73) R11은 히드록시, 할로, 메톡시, 시아노, NR12R13, C(O)R14 또는 아릴임;
(74) R11은 히드록시, 메톡시, 시아노, NR12R13, C(O)R14 또는 페닐임;
(75) R14는 히드록시, 메톡시 또는 NR15R16임;
(76) R14는 NR15R16임;
(77) R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨;
(78) R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 메틸로 선택적으로 치환됨.
적합하게는, X1 내지 X4는 상기 단락 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 및 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, X1 내지 X4는 상기 단락 (7)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, Y는 상기 단락 (12) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 추가의 실시 형태에서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R1 및 R2는 상기 단락 (23) 내지 (37) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, R1 및 R2는 상기 단락 (26) 및 (34) 내지 (37) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R1 및 R2는 상기 단락 (37)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R3은 상기 단락 (38) 내지 (40) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R4는 상기 단락 (41) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 일 실시 형태에서, R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R5는 상기 단락 (69) 내지 (72) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R5는 상기 단락 (71)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R11은 상기 단락 (73) 내지 (74) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R11은 상기 단락 (74)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R14는 상기 단락 (75) 내지 (76) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R14는 상기 단락 (76)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R15 및 R16은 상기 단락 (77) 내지 (78) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R15 및 R16은 상기 단락 (78)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖는다:
[구조식 IA]
Figure pct00018
[구조식 IB]
Figure pct00019
[구조식 IC]
Figure pct00020
[구조식 ID]
Figure pct00021
상기 식에서, X1 내지 X4, Y 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 할로(예컨대 플루오로), C1-2알킬(예컨대 메틸), C1-2알콕시 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기 구조식 IA, IB, IC 또는 ID을 가지며, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; Y는 상기 단락 (12) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (41) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 할로(예컨대 플루오로), C1-2알킬(예컨대 메틸), C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IA를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 또는 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IA를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IB를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 또는 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IA를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IC를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 또는 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IC를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 ID를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (6) 내지 (7) 또는 (10) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 ID를 갖고, 여기서, X1 내지 X4는 상기 단락 (11)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖는다:
[구조식 IE]
Figure pct00022
[구조식 IF]
Figure pct00023
[구조식 IG]
Figure pct00024
[구조식 IH]
Figure pct00025
[구조식 IJ]
Figure pct00026
[구조식 IK]
Figure pct00027
[구조식 IL]
Figure pct00028
[구조식 IM]
Figure pct00029
상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; m은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (12) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (23) 내지 (37) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (38) 내지 (40) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (41) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (69) 내지 (72) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; m은 0 내지 4이다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG 또는 IH을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (31) 내지 (37) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (38) 내지 (40) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (70) 내지 (71) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG 또는 IH을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 상기 단락 (37)에 정의된 바와 같고; R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 상기 단락 (71)에 정의된 바와 같다.
화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IJ, IK, IL 또는 IM을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (67) 내지 (68) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 독립적으로 상기 단락 (70) 내지 (71) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, C1-2할로알킬, 및 C1-2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; m은 0 내지 4이다. 화합물의 추가의 군에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 IJ, IK, IL 또는 IM을 갖고, 여기서, Y는 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고; R4는 상기 단락 (68)에 정의된 바와 같고; 각각의 R5는 상기 단락 (71)에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 플루오로, 메틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 C1-2할로알킬(예컨대 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택되고; m은 0 내지 3이다.
본 발명의 특정 화합물은 다음 중 임의의 하나를 포함한다:
(S)-N-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 1);
(S)-N-(1-((4-(3-클로로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 2);
(S)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 3);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 4);
(S)-1-메틸-N-(1-옥소-3,3-디페닐-1-((4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 5);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 6);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 7);
(S)-N-(1-((4-(3-(디메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 8);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 9);
(S)-N-(1-((4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 10);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 11);
(S)-N-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 12);
(S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 13);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 14);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 15);
(S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 16);
(S)-N-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 17);
N-((2S)-1-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 18);
(S)-N-(1,1-비스(4-플루오로페닐)-3-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 19);
(S)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 20);
(S)-N-(1-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 21);
(S)-N-(1-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 22);
(S)-N-(1-((2-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 23);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 24);
(S)-3-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드 (실시예 25);
(S)-3,5-디메틸-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드 (실시예 26);
(S)-3,5-디메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드 (실시예 27);
(S)-3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드 (실시예 28);
(S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 29);
(S)-N-(1-((3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 30);
(S)-N-(1-((4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 31);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 32);
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 33);
(S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 34);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 35);
(S)-N-(1-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 36);
(S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 37);
(S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 38);
(S)-N-(1-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 39);
(S)-N-(1-((4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 40);
(S)-N-(1-((4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 41);
(S)-N-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 42);
(S)-N-(1-((4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 43);
(S)-N-(1-((4-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 44);
(S)-1-메틸-N-(1-((3-메틸-4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 45);
(S)-1-(디플루오로메틸)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 46);
(S)-N-(1-((3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 47);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 48);
(S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 49);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 50);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 51);
(S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 52);
(S)-N-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 53);
(S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 54);
(S)-N-(1-((3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 55);
(S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 56);
(S)-N-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 57);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 58);
(S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 59);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 60);
(S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 61);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 62);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 63);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 64);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 65);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 66);
(S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 67);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 68);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 69);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 70);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 71);
(S)-N-(1-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 72);
(S)-N-(1-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 73);
(S)-1-메틸-N-(1-((4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 74);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 75);
(S)-N-(1-((4-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 76);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 77);
(S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 78);
(S)-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘 1-옥시드 (실시예 79);
(S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 80);
(S)-N-(1-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 81);
N-(1-(9H-플루오렌-9-일)-2-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 82);
N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 83);
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 84);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 85);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 86);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 87);
N-((S)-2-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 88);
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 89);
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 90);
N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 91);
N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 92);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 93);
N-((S)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 94);
N-((S)-2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 95);
N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 96);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 97);
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 98);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 99);
N-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 100);
N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예101);
N-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 102);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 103);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 104);
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 105);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 106);
N-(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 107);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 108);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 109);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 110);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 111);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 112);
N-(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 113);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 114);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 115);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 116);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 117);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 118);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 119);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 120);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 121);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 122);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 123);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 124);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 125);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 126);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 127);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 128);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 129);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드 (실시예 130);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 131);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 132);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 133);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (실시예 134);
N-((S)-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 135);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 136);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 137);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 138);
6-((S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드 (실시예 139);
3-에틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 140);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 141);
N-((S)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 142);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 143);
(S)-N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 144);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 145);
1-메틸-N-((S)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 146);
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 147);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 148);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 149);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 150);
N-((S)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 151);
N-((S)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 152);
N-((S)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 153);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 154);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 155);
N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 156);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 157);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 158);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 159);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 160);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 161);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 162);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 163);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 164);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 165);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 166);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 167);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 168);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 169);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 170);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 171);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 172);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 173);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 174);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 175);
(S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 176);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 177);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 178);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 179);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 180);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 181);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 182);
(S)-N-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 183);
N-(1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 184);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 185);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 186);
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 187);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 188);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 189);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 190);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 191);
3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 192);
N-((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 193);
N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 194);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 195);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 196);
N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 197);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 198);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 199);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 200);
N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 201);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 202);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 203);
N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 204);
1-에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 205);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 206);
(S)-N-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 207);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 208);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (실시예 209);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 210);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 211);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 212);
N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (실시예 213);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 214);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 215);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 216);
1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 217);
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 218);
1-메틸-N-((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 219); 또는
N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (실시예 220);
또는 이의 제약상 허용가능한 염.
본 발명의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로, 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만일 것이다.
본 발명의 임의의 화합물의 적합하거나 바람직한 특징은 또한 임의의 다른 양태의 적합한 특징일 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 충분한 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예를 들어, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 알루미늄 염 또는 제약상 허용가능한 양이온은 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 속성 또는 순서 또는 공간상 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간상 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고 서로 중첩할 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 이것은 4개의 상이한 기에 결합되면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대적인 구성에 의해 특징지어질 수 있으며 Cahn과 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 표기되는 방식으로 기술된다. 키랄 화합물이 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로 생성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이의 라세믹이거나 그렇지 않은 혼합물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분할에 의한, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 논의 참조). 본 발명의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D) 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 예를 들어 수화된 형태와 같이, 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 본 발명의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기술되거나 도시된 경우에도 다른 모든 것이 본 발명의 화합물에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 예를 들어 하기 호변이성질체 쌍에서와 같이 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태를 포함한다: 케토/에놀(하기에 예시됨), 이민/에나민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올 및 니트로/아시-니트로.
Figure pct00030
아민 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 포함하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3차 아민의 N-옥시드이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더 구체적으로, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시키는 L. W. Deady (문헌[Syn. Comm. 1977, 7, 509-514])의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 또는 약동학적 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물이 특성-변경 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물에서 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 에스테르 유도체 및 본 발명의 화합물에서 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용가능하게 될 때 및 그의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용가능하게 될 때 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생성되는 이러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있다.
합성
하기에 기술된 합성 방법의 설명과 출발 물질을 제조하는 데 사용되는 참조된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 숙련자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용된 시약 및 반응 조건과 상용성이어야야 함을 이해한다.
필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 다음의 대표적인 공정 변형과 관련하여 첨부된 실시예 내에 기술되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
하기에 정의된 공정에서 본 발명의 화합물을 합성하는 동안, 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 그러한 보호가 필요한 때와 그러한 보호기가 어떻게 배치되고 나중에 제거될 수 있는지 알 것이다.
보호 기의 예에 대해서는, 주제에 대한 많은 일반 텍스트 중 하나, 예를 들어 문헌["Protecting groups in Organic Synthesis (3rd Ed), John Wiley & Sons, NY (1999)", T. Greene & P. Wuts]을 참조한다. 보호기는 해당 보호기를 제거하기에 적합한 것으로 문헌에 기술되거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자의 다른 부분에 있는 기의 교란을 최소화하면서 보호기를 효과적으로 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기를 위해 적합한 보호기는, 예를 들어, 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카보닐 기와 같은 아실 기 또는 아로일 기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카르보닐 기와 같은 아실 기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는, 예를 들어, 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매에서의 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예를 들어 BF3.OEt2로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
당업자는 본 발명의 화합물이 공지된 방식으로 다양한 방식으로 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 방법에 의해, 실험에서 제공된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 경로는 단지 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 당업자는 반응 단계들의 순서가 기술된 것에 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 또한, 친핵체 및 친전자체의 지정은 본원에 기술된 것에 제한되지 않으며 일부 경우에 지정이 역전되는 것이 적절할 수 있음을 이해할 것이다. 합성 화학 전략에 대한 다양한 접근 법이 문헌["Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P. Wyatt (2008)]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같음)은, 화학식 III(여기서, R1, R2, R3, 및 Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 적합하게는 카르복실산의 반응성 유도체를, 화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 A, 단계 i).
대안적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같음)은, 화학식 IV(여기서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민을, 화학식 V(여기서, Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 카르복실산의 적합하게는 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 A, 단계 ii).
반응식 A
Figure pct00031
화학식 III의 화합물은 화학식 VI의 적합하게 보호된 아민(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)을 화학식 V(여기서, Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 카르복실산 또는 카르복실산의 적합한 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 B, 단계 i).
화학식 IV의 화합물은 화학식 VI(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 적합하게 보호된 카르복실산 또는 적합하게 보호된, 카르복실산의 반응성 유도체를 화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 B, 단계 ii).
반응식 B
Figure pct00032
적합하게는 화학식 III, 화학식 V 및 화학식 VI의 카르복실산의 반응성 유도체는, 예를 들어 다음을 포함한다: 산과 티오닐 클로라이드와 같은 무기 산 클로라이드의 반응에 의해 생성된 아실 할라이드; 산과 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물; 산 또는 염기의 존재 하에서 알코올과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 산과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 페놀 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알코올과의 반응에 의해 형성된 활성화된 에스테르; 또는 산과 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 아미드-커플링제의 반응 생성물. 화학식 III 및 화학식 V의 카르복실산이 예를 들어 아실 클로라이드와 메탄올과 같은 유기 알코올의 반응에 의해 에스테르로 전환되는 경우, 이는 유기금속 활성화제, 예를 들어 이소프로필마그네슘 브로마이드와 같은 그리냐르 시약의 존재 하에 적합한 아민과 반응할 수 있다. 전형적으로, 화학식 III의 카르복실산과 화학식 II의 아민, 또는 화학식 V의 카르복실산과 화학식 IV의 아민, 또는 적합하게 보호된 화학식 VI의 카르복실산과 화학식 II의 아민은 DMF, 에틸 아세테이트 또는 MeCN과 같은 적합한 용매 중에서, 트리에틸아민, 2,4,6-트리메틸피리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 비친핵성 염기의 존재 하에서 HATU 또는 T3P®와 같은 아미드-커플링제로 처리된다.
당업자는 화학식 VI의 아미노산을 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물로 전환하는 것이 다수의 단계를 필요로 할 수 있는 적합한 합성 전략을 필요로 할 것이라는 것을 이해할 것이다. 당업자는 적합한 보호기의 선택, 제조 및 제거를 포함할 수 있는 이러한 합성 전략을 확인할 수 있을 것이다.
화학식 VI의 천연 및 비천연 아미노산 및 그의 유도체(여기서, R1, R2 및 R3 는 화학식 I에 정의된 바와 같음)는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아미노산 합성의 검토에 대해서는, (a) 문헌[C. Najera and J. M. Sansano, Chem Rev, 2007, 107, 4584]; (b) 문헌[R. M. Williams and J. A. Hendrix, Chem Rev, 1992, 92, 889]; 및 (c) 문헌[R. O. Duthaler, Tetrahedron, 1994, 50, 1539]를 참조한다.
화학식 V의 카르복실산 또는 그의 유도체(여기서, Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다: 수산화나트륨에 의한 메틸 에스테르의 가수분해와 같은 에스테르, 아미드 또는 니트릴의 산 또는 염기 촉매 가수분해; 알데히드 또는 알코올의 전이 금속 촉매 산화; 유기 리튬 또는 그리냐르 시약을 이산화탄소로 처리; 또는 물의 존재 하에 아릴 할라이드의 전이 금속 촉매 카르보닐화. 화학식 VI 또는 화학식 IV의 아민의 존재 하에 아릴 할라이드의 전이 금속 촉매 카르보닐화는 화학식 III 또는 화학식 I의 화합물을 직접 형성할 수 있다.
반응식 C
Figure pct00033
화학식 II(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 아민은 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 VII(여기서, R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음), 및 화학식 VIII(여기서, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Z1 및 Z2는 R4와 페닐/헤테로아릴 고리 사이의 결합의 형성을 촉진하고 결합-형성 반응 동안 대체/제거되는 작용기임)의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 C, 단계 i). 이러한 결합-형성 반응, 조건 및 적합한 Z1 및 Z2 작용기는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, R4가 헤테로아릴인 경우, 적합한 결합-형성 반응은 Suzuki 반응일 수 있고 Z1 또는 Z2는 보론산 또는 보론산 에스테르이고 다른 하나는 할라이드이다. 전형적으로, Z1 또는 Z2 중 하나가 보론산 또는 보론산 에스테르이고 다른 하나가 할라이드인 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물을 조합하고 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 1,4-디옥산/물, 에탄올/물 또는 톨루엔 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 염기 및 Pd(dppf)Cl2 또는 XPhos Pd G2와 같은 촉매의 존재 하에 함께 반응시킨다.
화학식 II의 아민은 또한 화학식 IX(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 Z3 은 공지된 방법을 통해 아민으로 전환될 수 있는 작용기임)의 화합물로부터 제조될 수 있다(반응식 C, 단계 ii). 공지된 방법의 예는 다음을 포함한다; Z3이, 예를 들어, 아지드 또는 니트로인 경우, 환원; Z3이, 예를 들어, 1차 아미드(Hoffmann 재배열), 카르복실산(Schmidt 재배열), 또는 아실 아지드(Curtius 재배열)인 경우, 재배열; 또는 Z3이 H 또는 할라이드인 경우, C-N 결합 형성, 예를 들어, 니트로화 후 환원 또는 아미노화(예컨대 Buchwald-Hartwig 반응).
화학식 IX(여기서, R4, X1, X2, X3 및 X4는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물은 본원에 기술된 바와 같으며, 구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양을 추출한 다음 분말 또는 시럽과 같이 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 각각의 물리적으로 분리된 단위가 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조될 때, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사셰(sachet) 및 카셰(cachet)), 국소용(예를 들어 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤), 경피 투여용(예를 들어 경피 패치), 흡입에 의한 투여용(예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액), 통기(insufflation)에 의한 투여용(예를 들어 미분 분말) 또는 비경구 투여용(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "제약상 허용가능한 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 일관성을 부여하는 데 관여하는 제약상 허용가능한 재료, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 환자에게 투여될 때 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용가능하지 않은 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 피하도록, 각각의 부형제는 조합 시 제약 조성물의 다른 성분과 양립가능해야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 제약상 허용가능하게 되기에 충분히 높은 순도여야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기법 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 일부 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기술되어 있다.
증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 증식성 질환의 증상을 증후적으로 완화시켜 증식성 질환의 진행을 늦추거나 또는 증식성 질환의 증상이 있는 환자에서 악화될 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하도록 의도된 제형은 일반적으로 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 예를 들어, 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(더 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 잘 알려진 의학 원리에 따라 병태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 필요한 경우 분할 용량으로 제공되는 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 일일 용량을 받도록 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용할 때 더 낮은 용량이 투여된다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 용량이 사용될 것이다. 특히 정제 형태의 경구 투여가 또한 적합할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
투여 경로
본 발명의 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신/말초 또는 국소(즉, 원하는 작용 부위)에 관계없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어 섭취); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의한 것 포함); 경점막(예를 들어, 검, 필름 등에 의한 것 포함); 비강내(예를 들어, 비강 분무에 의해); 안구(예를 들어, 점안액에 의해); 폐(예를 들어, 에어로졸을 통해, 예를 들어, 입 또는 코를 통해 사용하는 예를 들어, 흡입 또는 통기 요법에 의해); 직장(예를 들어 좌약 또는 관장에 의해); 질(예를 들어, 페서리에 의해); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사에 의한 것; 데포 또는 저장소를 예를 들어, 피하로 또는 근육내로 이식하는 것에 의한 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
치료 용도 및 응용 분야
인간 IL-17A에 대한 고친화성 결합제 및 인간 IL-17A 활성의 강력한 조절제인 본 발명의 화합물은 따라서 IL-17A 활성의 결과로 발생하는 인간 질병의 치료 또는 예방에서 치료적 화합물로서 유익하다.
인간 IL-17A에 대한 고친화성 결합제 및 인간 IL-17A 활성의 강력한 조절제인 본 발명의 화합물은 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 작용제 탐색에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성 화합물을 검출하기 위한 분석법에서 방사성 리간드로서 유용할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 IL-17A 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 사용하여 치료할 수 있는 특정 질환 또는 장애의 예는 다음 중 어느 하나를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 및 혈관염.
IL-17 활성의 조절제는 안구 염증 장애(WO 2009/089036), 예를 들어 안구건조증(DES)을 비롯한 안구 표면 염증 장애를 억제하거나 중증도를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 화합물은 IL-17-매개 안구 염증 장애, 예를 들어 안구건조증을 포함하는 IL-17-매개 안구 표면 염증 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 안구 표면 염증 장애에는 안구건조증, 관통 각막 이식술, 각막 이식, 라멜라 또는 부분 두께 이식, 선택적 내피 이식, 각막 혈관신생, 각막인공삽입술, 각막 안구 표면 염증 장애, 결막 반흔 장애, 안구 자가면역 장애, 천포창 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 알레르기, 중증 알레르기성(아토피) 안질환, 결막염, 미생물 각막염이 포함된다. 특정 범주의 안구건조증에는 건성각결막염(KCS), 쇼그렌 증후군, 쇼그렌 증후군 관련 건성 각결막염, 비쇼그렌 증후군 관련 건성 각결막염, 건성 각막염, 시카 증후군, 각막건조증, 눈물막 장애, 눈물 생성 감소, 수성 눈물 결핍증(ATD), 마이봄샘 기능 장애 및 증발 손실이 포함된다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 단일요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 치료제의 선택은 물론 치료할 질병 또는 병태 및 그의 중증도에 따라 달라질 것이다.
특정 의학적 상태를 치료하기 위해 조합 요법을 사용하는 것이 일반적이다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 다른 치료제를 포함하는, IL-17 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기에 적합한 조합물을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 및 혈관염, 안구건조증, 관통 각막 이식술, 각막 이식, 라멜라 또는 부분 두께 이식, 선택적 내피 이식, 각막 혈관신생, 각막인공삽입술, 각막 안구 표면 염증 장애, 결막 반흔 장애, 안구 자가면역 장애, 천포창 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 알레르기, 중증 알레르기성(아토피) 안질환, 결막염, 및 미생물 각막염의 예방 또는 치료에 사용하기에 적합한 조합이 제공되며, 조합은 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 첨가제를 포함한다.
추가 치료제의 예에는 코르티코스테로이드(국소 또는 전신 투여됨), 비타민 D 유사체, 안트랄린, 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 살리실산, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 에타네르셉트(Enbrel), 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 우스테키누맙(Stelara), 골리무맙(Simponi), 구셀쿠맙, PDE 억제제(예컨대 아프레밀라스트), 티오구아닌, 히드록시우레아, 디메틸푸마레이트, TYK2 억제제를 포함하는 JAK 억제제(예컨대 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 세둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, BMS-986165), 및 NSAID(예컨대 나프록센, 인도메타신)가 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 추가 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본원에서, "조합"이라는 용어가 사용되는 경우 이는 동시, 개별 또는 순차 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 양태에서 "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 양태에서 "조합"은 순차 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분 투여의 지연은 조합의 유익한 효과를 상실하는 정도가 아니어야 한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
하나 이상의 추가 치료제는 본 발명의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 2개의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기에 언급된 조합은 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 조합을 포함하는 제약 제향이 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
이러한 조합 치료는 치료의 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 개별 화합물은 조합된 제약 제형으로 동시에 투여될 것이다.
이러한 조합 요법은 본원에 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 또는 관련 공개 참조문헌에 기술된 바와 같은 투여량의 다른 제약상 활성제를 사용한다.
일반 절차:
본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 하기 실시예에 예시된다. 출발 물질은 당업계에 공지된 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조되거나 구매가능하다. 시판 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 반응 온도가 포함되지 않은 경우, 반응은 전형적으로 17 내지 27℃인 주위 온도(또는 실온)에서 수행된다.
당업자는 반응 온도, 반응 시간 및 시약 양이 본원에 언급된 것과 다를 수 있음을 이해할 것이다.
화합물명은 ChemDraw Professional 버전 20.0.0.41을 사용하여 생성되었다.
본 발명에 기술된 화합물을 1H NMR 분광법에 의해 특성화하는 경우, JEOL ECX300 (300 MHz), JEOL ECX400 (400 MHz) 또는 Bruker Avance III Ultra shield 400 (400 MHz) 기기에서 스펙트럼을 기록하였다. 온도가 포함되지 않은 경우, 주위 온도에서 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동 값은 ppm(part per million) 단위로 표시한다. 다음 약어가 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s=단일피크, b=넓음, t=삼중피크, q=사중피크, m=다중피크, d=이중피크.
본 발명에 기술된 화합물을 LCMS 데이터에 의해 특성화하는 경우, 하기에 나열된 조건을 사용하여 체류 시간 및 분자량을 결정하였다.
방법 1: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.30분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 0.80분 내에 2~98% B, 1.30분까지 98% B에서 유지.
방법 2: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 1.20분 내에 2~98% B, 1.40분까지 98% B에서 유지.
방법 3: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.60분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B와 A 및 5% C, 4.60분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 4: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.2분 내에 2~95% B와 A 및 5% C, 1.40분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 5: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.60분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 C], MeCN [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.60분까지 98% B에서 유지.
방법 6: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.6분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.60분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃
방법 7: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 5.00분. 조건: 물 중 2% 암모니아 [용출제 D], MeCN [용출제 C], 물 [용출제 A]. 구배: 4.50분 내에 5% D를 포함하는 A 중 2~95% C, 5.00분까지 95% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 8: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.4분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 1.2분 내에 2~98% B, 1.40분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 9: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.7 mL/min). 실행 시간: 5.00분. 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.50분 내에 2~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지.
방법 10: Waters Acquity UPLC 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 2원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 4.80분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 A], MeCN [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~98% B, 4.70분까지 98% B에서 유지.
방법 11: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.50분 내에 5~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 12: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 13: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 14: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고; 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음. 구배: 3.75분 내에 1~100% B.
방법 15: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고; 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음. 구배: 5.5분 내에 1~100% B.
방법 16: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Luna® C18 (2)-HST 컬럼, 2.5 μm, 50 x 2.0 mm (유량 1.0 mL/min). 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 5 mM 아세트산암모늄을 함유하였고; 이동상 B는 18 MΩ 물 중 5 mM 아세트산암모늄 / 아세토니트릴 중 5mM 아세트산암모늄(9:1)을 함유하였음. 구배: 3.5분 내에 5~100% B.
방법 17: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 + 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN + 0.1% 포름산 [용출제 B]. 구배: 4.0분 내에 2~95% B, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 18: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 4.5분에 걸쳐 2~95% B, 5.00분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 19: 다중모드 소스를 갖는 Agilent 6140 시리즈 사중극자 질량분석기 (254 nm에서 모니터링함). 컬럼: Phenomenex Kinetix® C18 100Å, 1.7 μm, 50 x 2.1 mm. 조건: 이동상 A는 18 MΩ 물 중 0.1% 포름산을 함유하였고 이동상 B는 HPLC 등급 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하였음 (유량 0.8 ml /분). 구배: 5분 내에 5~95% B.
방법 20: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.2분 내에 50~95% B와 A 및 5% C, 1.40분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 21: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 3.0분 내에 2~20% B, 4.0분에 95% B까지, 4.60분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 22: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 QDa 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.40분. 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 암모니아 [용출제 C; 전체에서 5%]. 구배: 1.0분 내에 2~50% B와 A 및 5% C, 1.8분에 95% B까지, 2.0분까지 95% B 5% C에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 23: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 조건: 물 [용출제 A], MeCN [용출제 B], 물 중 2% 포름산 [용출제 D; 전체에서 5%]. 구배: 1.0분 내에 2~20% B, 1.8분에 95% B까지, 2.0분까지 95% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 24: Waters Acquity UPLC H-Class 시스템(PDA (210~350 nm) 및 SQD 질량 검출기를 갖는 4원 펌프). 컬럼: XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm (유량 0.8 mL/min). 실행 시간: 1.80분. 조건: 10 mM 중탄산암모늄 pH10 [용출제 A], MeCN [용출제 B]. 구배: 1.00분 내에 2~50% B, 1.80분까지 98% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 25: Agilent 1260. 컬럼: XSelect CSH C18, 130Å, 2.5 μm, 4.6 x 30 mm. 조건: 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 2.5 mL/min). 구배: 4분 내에 5~95% B, 컬럼 온도 40℃.
방법 26: Agilent 1260 (2원 펌프, HiP 샘플러, 컬럼 구획, DAD:260+/- 90 nm, G6150 MSD: ESI); 컬럼: Cortecs C18, 2.6 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 1.35 mL/min). 구배: 2.5분 내에 5~100% B, 3분까지 100% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 27: Agilent 1260 (4원 펌프, HiP 샘플러, 컬럼 구획, DAD:260+/- 90 nm, G6150 MSD: ESI); 컬럼: Cortecs C18, 2.6 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% 포름산 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 1.35 mL/min). 구배: 2.5분 내에 5~100% B, 3분까지 100% B에서 유지, 컬럼 온도 40℃.
방법 28: Agilent 1260 (Waters Acquity PDA 210~400 nm 및 Waters Acquity QDa 검출기). 컬럼: Waters BEH C18 컬럼, 1.7 μm, 30 x 2.1 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 0.77 mL/min). 구배: 3분 내에 2~100% B, 컬럼 온도 40℃.
방법 29: Agilent 1260 (254 nm에서 Agilent VWD 또는 DAD 검출기 및 Agilent MSD 검출기) 컬럼: X-Bridge BEH C18, 130Å, 2.5 μm, 4.6 x 30 mm. 조건: 물 중 0.1% NH3 [용출제 A], MeCN [용출제 B] (유량 2.5 mL/min). 구배: 4분 내에 5~95% B, 컬럼 온도 40℃.
분취용 HPLC를 하기에 나열된 대로 가변 파장 UV 검출 또는 MDAP(Mass Directed AutoPrep) 시스템을 갖춘 다양한 분취용 시스템을 사용하여 수행하였다:
방법 1: Waters 3100 질량 검출기를 갖는 Waters Fractionlynx 분취용 HPLC 시스템 (2545 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 취급기). 컬럼: Waters XBridge OBD C18 컬럼, XSelect CSH C18 (5 μm, 19 x 150 mm) 또는 명시된 바와 같음. 조건: 명시된 바와 같은 포름산(0.1%) 및 수산화암모니아(0.1%)로부터 선택되는 개질제와 함께 MeOH, MeCN으로부터 선택된 용출제. 명시된 바와 같은 구배.
방법 2: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50mm i.d. 컬럼 및 20 mL /분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 10% 아세토니트릴 / 90% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 염기성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.005 M 암모니아 용액). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출, 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 3: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50 mm i.d. 컬럼 및 20 mL /분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 5% 아세토니트릴 / 95% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 산성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1 % 포름산). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출, 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 4: Waters XBridge Prep OBD C18, 5 μm, 19 mm x 50mm i.d. 컬럼 및 20 ml/분의 유량을 사용한 Waters HPLC(Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). 5% 아세토니트릴 / 95% 물에서 95% 아세토니트릴 / 5% 물까지의 표준 구배를 사용한 산성 역상 HPLC (물 / 아세토니트릴 / 0.1 % 트리플루오로아세트산). HPLC로부터의 분획 수집을 위해 UV 검출 예컨대 254 nM을 사용한다.
방법 5: 12.5분에 걸쳐 물 중 0.1% 포름산-MeCN 구배로 용출시키는 Waters X-Select CSH C18 ODB prep 컬럼, 130Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL분-1을 사용한, Waters HPLC (Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). At-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL분-1 MeCN을 제공하며, 이는 하기 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0~0.5분, 25 % MeCN; 0.5~10.5분, 25% MeCN으로부터 55% MeCN까지 상승; 10.5~10.6분, 55% MeCN으로부터 100% MeCN까지 상승; 10.6~12.5분, 100% MeCN에서 유지. PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기로 모든 파장에 걸쳐 UV 검출.
방법 6: 12.5분에 걸쳐 물 중 0.3% 암모니아-MeCN 구배로 용출시키는 Waters XBridge BEH C18 ODB prep 컬럼, 130Å, 5 μm, 30 mm X 100 mm, 유량 40 mL분-1을 사용한, Waters HPLC (Waters 2767 Sample Manager, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Systems Fluidics Organiser, Waters 515 ACD 펌프, Waters 2998 Photodiode Array Detector). At-컬럼 희석 펌프는 전체 방법에 걸쳐 2 mL분-1 MeCN을 제공하며, 이는 하기 MeCN 백분율에 포함된다. 구배 정보: 0.0~0.5분, 30 % MeCN; 0.5~10.5분, 30 % MeCN으로부터 60 % MeCN까지 상승; 10.5~10.6분, 60 % MeCN으로부터 100% MeCN까지 상승; 10.6~12.5분, 100% MeCN에서 유지. PDA뿐만 아니라 QDA 및 ELS 검출기로 모든 파장에 걸쳐 UV 검출.
Waters 05962 유체 전달 모듈, Waters 07419 오토샘플러, Waters 2489 UV/Vis 검출기, Waters 08005 컬럼 오븐, Waters 279002192 열교환기, Waters ABPR-20A 배압 조절기 및 Waters 08127 분획 수집 모듈을 포함하는 Waters Investigator SFC에서 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. 일반적인 방법은 액체 CO2(Airproducts) 및 언급된 바와 같은 적절한 조절제를 사용하였다. UV 검출은 254 nM이었다.
약어:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
중간체 1.1 : 4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)아닐린
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (3.3 g, 18 mmol, CAS: 259807-91-5), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.9 g, 18 mmol, CAS: 214360-73-3), 탄산칼륨 (6.1 g, 44 mmol)　및 Pd(dppf)Cl2 (1.3 g, 1.8 mmol)의 현탁액을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (2.6 g)을 제공하였다. LCMS (방법 1):　0.64분,　199.1 [M+H]+
중간체 1.2: 4-(3-클로로피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.18 g)을 3-클로로-4-요오도-피리딘 (0.25 g, 1.0 mmol, CAS: 77332-79-7), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.23 g, 1.0 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (0.85 g, 1.0 mmol) 및 탄산나트륨 (0.33 g, 3.1 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2):　0.63분,　205.1 [M+H]+
중간체 1.3: 4-(3-메톡시피리딘-4-일)아닐린
물 (7 mL)　및 에탄올 (7 mL)　중 (3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.7 g, 4.6 mmol, CAS: 1008506-24-8), 4-요오도아닐린 (1.0 g, 4.6 mmol, CAS: 540-37-4)　및 인산칼륨 (2.9 g, 13 mmol)의 용액에 XPhos Pd G2 (1.8 g, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 80℃까지 가열하였다.　반응 혼합물을 물로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g)을 제공하였다.　LCMS (방법 2):　0.54분,　201.1 [M+H]+
중간체 1.4: 4-(3-메틸피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (61 mg)을 4-클로로-3-메틸피리딘 히드로클로라이드 (0.20 g, 1.2 mmol, CAS: 19524-08-4), 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 (0.17 g, 1.2 mmol, CAS: 80460-73-7), Pd(dppf)Cl2 (0.10 g, 0.12 mmol) 및 탄산나트륨 (0.39 g, 3.7 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 60 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.57분, 185.1 [M+H]+　
중간체 1.5: 4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (75 mg)을 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.20 g, 0.92 mmol, CAS: 732306-24-0), 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 (0.17 g, 1.0 mmol, CAS: 80460-73-7), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol) 및 탄산나트륨 (0.39 g, 3.7 mmol)으로부터, 중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 6시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.71분, 239.1 [M+H]+　
중간체 1.6: 4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)아닐린
탈기수 (8 mL) 및　1,4-디옥산 (8 mL) 중 4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.40 g, 2.8 mmol, CAS: 143798-73-6), 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 (0.59 g, 3.4 mmol, CAS: 80460-73-7)　및　탄산나트륨 (0.96 g, 9.0 mmol)의 교반 현탁액에　Pd(dppf)Cl2 (0.21 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 그 후 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 헹구었다. 여과액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 10 ~ 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 1.42분, 199.1 [M+H]+
중간체 1.7: 4-(4-아미노페닐)- N -메틸피리딘-3-아민
중간체 1.7a: 메틸 (E)-N-(4-요오도피리딘-3-일)포름이미데이트
트리메틸 오르토포르메이트 (20 mL, 182 mmol) 및　TFA (0.04 mL, 0.52 mmol) 중 4-요오도피리딘-3-아민 (2.0 g, 9.1 mmol, CAS: 105752-11-2)의 현탁액을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (2.4 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.66분, 262.9 [M+H]+　
중간체 1.7b: 4-요오도-N-메틸피리딘-3-아민
아르곤 하에 -5℃에서 무수 THF (20 mL) 중 중간체 1.7a (2.6 g, 9.9 mmol)의 현탁액에 LiAlH4 (5.2 mL, 5.2 mmol, THF 중 1 M)를 적가하였다. 반응물을 -5℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.58 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.60분, 234.9 [M+H]+
중간체 1.7: 4-(4-아미노페닐)-N-메틸피리딘-3-아민
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.7b (0.15 g, 0.64 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.15 g, 0.71 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.6 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 70℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)　및 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 0 ~ 40% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.50분, 200.1 [M+H]+
중간체 1.8: 4-(4-아미노페닐)- N , N -디메틸피리딘-3-아민
중간체 1.8a: 4-요오도-N,N-디메틸피리딘-3-아민
아르곤 하에 실온에서 무수　DMF (40 mL) 중 4-요오도피리딘-3-아민 (0.5 g, 2.3 mmol, CAS: 105752-11-2)의 용액에　수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 0.27 g, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고,　요오도메탄 (0.42 mL, 6.8 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 2 M 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.70분, 248.9 [M+H]+
중간체 1.8: 4-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피리딘-3-아민
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 1.8a (0.15 g, 0.60 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.13 g, 0.60 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (0.21 g, 1.5 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 70℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 0 ~ 40% MeCN) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 90% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.63분, 214.1 [M+H]+　
중간체 1.9 : 4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.18 g)을 4-브로모-3,5-디메톡시-피리딘 (0.20 g, 0.92 mmol, CAS: 1033610-45-5), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.22 g, 1.0 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (0.10 g, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.32 g, 2.3 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 90℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.52분, 231.1 [M+H]+
중간체 1.10: 4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.17 g)을 4-브로모-3-플루오로-5-메톡시-피리딘 (0.20 g, 0.97 mmol, CAS: 1256825-73-6), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.23 g, 1.1 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (0.33 g, 2.4 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.58분, 219.1 [M+H]+
중간체 1.11: 5-(4-아미노페닐)-6-메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.14 g)을 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-올　(0.50 g, 2.6 mmol, CAS: 54923-31-8), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.63 g, 3.0 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (97 mg, 0.13 mmol) 및 탄산나트륨 (0.85 g, 8.0 mmol)을,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출:　헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2):　0.38분,　201.1 [M+H]+
중간체 1.12: 5-(4-아미노페닐)-1,4-디메틸피리딘-2(1 H )-온
중간체 1.12a: 5-브로모-1,4-디메틸피리딘-2(1H)-온
아세톤 (10 mL) 중 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-올 (0.15 g, 0.80 mmol, CAS: 164513-38-6)의 현탁액에　탄산칼륨 (0.52 g, 3.8 mmol), 이어서　요오도메탄 (0.22 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다.　생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 제거하고, 아세톤으로 헹구고, 액체를 진공에서 건조상태까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 0 ~ 15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g)을 제공하였다.
LCMS (방법 4):　0.48분, 204.0　[M+H]+　
중간체 1.12: 5-(4-아미노페닐)-1,4-디메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.12a (0.20 g, 0.97 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.23 g, 1.1 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 0.10 mmol) 및 탄산나트륨 (0.31 g, 2.9 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.42분,　215.1 [M+H]+
중간체 1.13: 5-(4-아미노페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1 H )-온
중간체 1.13a: 5-브로모-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온
아세톤 (33 mL) 중 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-올 (0.5 g, 2.7 mmol, CAS: 54923-31-8)의 현탁액에　탄산칼륨 (1.7 g, 13 mmol), 이어서　요오도메탄 (0.74 mL, 12 mmol)을 첨가하고,　생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과로 제거하고, 아세톤으로 헹구고, 액체를 진공에서 건조상태까지 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.37 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　0.52분, 203.9 [M+H]+　
중간체 1.13: 5-(4-아미노페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물 (0.13 g)을 중간체 1.13a (0.17 g, 0.79 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.41 g, 1.9 mmol, CAS: 214360-73-3), XPhos Pd G2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (0.31 g, 4.7 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법　4):　0.50분, 215.1　[M+H]+
중간체 1.14: 4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.1 g)을 4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.20 g, 1.4 mmol, CAS: 143798-73-6), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.37 g, 1.6 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.07 mmol) 및 탄산나트륨 (0.45 g, 4.2 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.66분,　217.1 [M+H]+
중간체 1.15: 3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.17 g)을 4-클로로-3-메틸-피리딘 히드로클로라이드　(0.25 g, 1.5 mmol, CAS: 19524-08-4), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.36 g, 1.5 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (111.5 mg, 0.15 mmol) 및 탄산나트륨 (0.57 g, 5.4 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.62분, 203.0 [M+H]+
중간체 1.16: 5-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 1.13a (0.23 g, 1.14 mmol), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.27 g, 1.14 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (0.30 g, 2.9 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 5시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.07분, 233.1 [M+H]+
중간체 1.17 : 5-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,4-디메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.19 g)을 중간체 1.12a (0.28 g, 1.4 mmol), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.33 g, 1.4 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (0.10 g, 0.14 mmol) 및 탄산나트륨 (0.37 g, 3.5 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 5시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.49분, 233.1 [M+H]+
중간체 1.18: 3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.26 g)을 4-브로모-3-플루오로-5-메톡시-피리딘 (0.24 g, 1.1 mmol, CAS: 1256825-73-6), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.30 g, 1.3 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (83 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (0.39 g, 2.9 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.69분, 237.0 [M+H]+
중간체 1.20: 4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸아닐린
중간체 1.20a: N-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸페닐)아세트아미드
표제 화합물 (0.27 g)을 N-(4-브로모-3-메틸-페닐)아세트아미드 (0.23 g, 0.99 mmol, CAS: 90914-81-1), 　(3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.15 g, 0.99 mmol, CAS: 1008506-24-8), Pd(dppf)Cl2 (0.81 g, 0.10 mmol) 및 탄산나트륨 (0.31 g, 3.0 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2):　0.54분,　257.1 [M+H]+
중간체 1.20: 4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸아닐린
수산화나트륨 (2 M 수성; 2.5 mL, 4.9 mmol) 및 MeOH (15 mL) 중　중간체 1.20a (0.25 g, 0.98 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다.　상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (130 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2):　0.56분,　215.1 [M+H]+
중간체 1.21: 4-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.53 g)을 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.50 g, 2.5 mmol, CAS: 348640-06-2), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.61 g, 2.8 mmol, CAS: 214360-73-3), Pd(dppf)Cl2 (93 mg, 0.13 mmol) 및 탄산나트륨 (0.81 g, 7.6 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 66% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2):　0.54분,　210.1 [M+H]+
중간체 1.22: 4-(2,3-디히드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)아닐린
아르곤 분위기 하에 실온에서 THF (2 mL) 중 중간체 1.21 (0.1 g, 0.48 mmol)의 교반 용액에　보란 디메틸 술피드 복합체 (0.27 mL, 2.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃에서 MeOH, 이어서 물 및 에탄올아민으로 켄칭하고, 그 후 환류에서 2분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(16 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25　~ 50%　MeCN)로 정제하여　표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.　LCMS (방법 5): 1.05분, 212.1 [M+H]+
중간체 1.23: 2-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.16 g)을 (3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.25 g, 1.6 mmol, CAS: 1008506-24-8), 2-플루오로-4-요오도-아닐린 (0.39 g, 1.7 mmol, CAS: 29632-74-4), XPhos Pd G2 (76 mg, 0.10 mmol) 및 인산칼륨 (1.0 g, 4.9 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.59분, 219.1 [M+H]+
중간체 1.24: 3-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.15 g)을 (3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.25 g, 1.6 mmol, CAS: 1008506-24-8), 3-플루오로-4-요오도-아닐린 (0.39 g, 1.7 mmol, CAS: 656-66-6), XPhos Pd G2 (76 mg, 0.10 mmol) 및 인산칼륨 (1.0 g, 4.9 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.57분, 219.1 [M+H]+
중간체 1.29: 5-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1 H )-온
중간체 1.29a: 3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
실온의 탈기 무수 톨루엔 (33 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로-아닐린 (1.1 g, 5.3 mmol, CAS: 203302-95-8), 트리에틸아민 (3.0 mL, 21 mmol), 및　XPhos Pd G2 (42 mg, 0.06 mmol)의 용액에　4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.3 mL, 16 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 45% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.86 g)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 1.14분,　254.0 [M-H]-
중간체 1.29: 5-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온
아르곤 하에 실온에서 탈기　1,4-디옥산 (3 mL)　및 탈기 인산칼륨 (2 M 수성; 0.74 mL, 1.5 mmol)의 혼합물 중 중간체 1.13a (0.1 g, 0.49 mmol) 및　중간체 1.29a (0.15 g, 0.59 mmol)의 용액에　XPhos Pd G2 (20 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을　45℃까지 가열하고, 추가의 양의 중간체 1.29a (3 x 35 mg, 0.42 mmol)를 3시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고,　EtOAc로 세척하였다.　여과액을 물로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (45 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 제공하였다. LCMS (방법 3): 1.19분,　251.0 [M+H]+
중간체 1.30: 3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.11 g)을 (3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.17 g, 1.1 mmol, CAS: 1008506-24-8), 4-브로모-3,5-디플루오로-아닐린 (0.27 g, 1.3 mmol, CAS: 203302-95-8), XPhos Pd G2 (85 mg, 0.11 mmol) 및 인산칼륨 (2 M 수성; 1.8 mL, 3.2 mmol)으로부터,　중간체 1.29에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 40~100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.47분, 237.1 [M+H]+
중간체 1.31: 4-(1-벤질-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)아닐린 히드로클로라이드
중간체 1.31a: tert-부틸 (4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)카르바메이트 히드로클로라이드
표제 화합물 (0.27 g)을 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트 (0.44 g, 1.4 mmol, CAS: 330793-01-6]), 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (0.20 g, 1.1 mmol, CAS: 3398-16-1), XPhos Pd G2 (9 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (1.8 M 수성; 1.9 mL, 3.4 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.84분,　288.2 [M+H]+　
중간체 1.31b: tert-부틸 (4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)카르바메이트
아세톤 (20 mL) 중 중간체 1.31a (0.27 g, 0.83 mmol) 및　탄산칼륨 (0.29 g, 2.1 mmol)의 용액에　브로모메틸벤젠 (0.10 mL, 0.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 3일 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 1.06분,　378.3 [M+H]+　
중간체 1.31: 4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4.0 mL, 0.25 mmol) 중 중간체 1.31b (0.11 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (78 mg)을 제공하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4):　0.82분,　278.2 [M+H]+　
중간체 1.34: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리다진-3(2 H )-온
표제 화합물 (0.13 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.18 g, 0.77 mmol, CAS: 819057-45-9), 3-클로로-1H-피리다진-6-온 (0.1 g, 0.77 mmol, CAS: 19064-67-6), XPhos Pd G2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.28 mL, 2.3 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 20~100% EtOAc, 이어서 DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.38분, 206.2 [M+H]+
중간체 1.35: 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.29 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.3 g, 1.3 mmol, CAS: 819057-45-9), 4-브로모-1H-피리딘-2-온 (0.2 g, 1.2 mmol, CAS: 36953-37-4), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (0.31 mg, 2.9 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.39분, 205.0 [M+H]+
중간체 1.37: 4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.24 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.31 g, 1.4 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-클로로-2,5-디메틸-피리미딘 (0.2 g, 1.4 mmol, CAS: 75712-74-2), Pd(dppf)Cl2 (0.12 mg, 0.14 mmol) 및 탄산나트륨 (0.45 g, 4.2 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 40~50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.49분, 200.1 [M+H]+
중간체 1.40 : 4-(6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.25 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.28 g, 1.3 mmol CAS: 214360-73-3), 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 1.3 mmol, CAS: 16372-08-0), Pd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.13 mmol) 및 탄산나트륨 (0.41 g, 3.9 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.40분, 213.1 [M+H]+
중간체 1.41 : 4-(이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)아닐린
표제 화합물 (0.21 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.33 g, 1.5 mmol, CAS: 214360-73-3), 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (0.3 g, 1.5 mmol, CAS: 6840-45-5), Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0.08 mmol) 및 탄산나트륨 (1 M 수성, 4.5 mL, 4.5 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 60℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.39분, 211.1 [M+H]+
중간체 1.42 : (4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)메탄올 히드로클로라이드
중간체 1.42a: tert-부틸 N-[4-(3-포르밀-4-피리딜)페닐]카르바메이트
표제 화합물 (0.4 g)을 4-클로로피리딘-3-카르브알데히드 (0.2 g, 1.4 mmol, CAS: 114077-82-6]), tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트 (0.45 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.12 mg, 0.14 mmol) 및 탄산나트륨 (0.45 g, 4.3 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.82분, 299.1 [M+H]+
중간체 1.42b: tert-부틸 N-[4-[3-(히드록시메틸)-4-피리딜]페닐]카르바메이트
MeOH (3 mL) 중 중간체 1.42a (0.2 g, 0.67 mmol)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (51 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.16 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2):　0.70분,　301.1 [M+H]+
중간체 1.42: (4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)메탄올 히드로클로라이드
중간체 1.42b (0.16 g, 0.54 mmol)를 HCl (1,4 디옥산 중 3 M, 4 mL, 0.54 mmol)과 혼합하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.40분, 201.1 [M+H]+
중간체 1.44 : 4-(6,7-디히드로-5 H -시클로펜타[b]피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (65 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.18 g, 0.81 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.13 g, 0.81 mmol, CAS: 54664-55-0), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.08 mmol) 및 탄산나트륨 (0.26 g, 2.4 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 5시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.62분, 211.1 [M+H]+
중간체 1.47: 3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (32 mg)을 (3-메톡시-4-피리딜)보론산 (0.13 g, 0.82 mmol, CAS: 1008506-24-8), 4-브로모-3-메톡시-아닐린 (0.17 g, 0.82 mmol CAS: 19056-40-7), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.08 mmol) 및 탄산나트륨 (0.26 g, 2.5 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.52분, 231.1 [M+H]+
중간체 1.48: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-메틸피리다진-3(2 H )-온
표제 화합물 (0.15 g)을 (3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.18 g, 0.77 mmol, CAS: 819057-45-9), 6-클로로-2-메틸-피리다진-3-온 (0.11 g, 0.77 mmol CAS: 10071-38-2), XPhos Pd G2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.3 mL, 2.3 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.48분, 220.0 [M+H]+　
중간체 1.51: 5-(4-아미노페닐)-1-메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.18 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.26 g, 1.2 mmol, CAS: 214360-73-3), 5-브로모-1-메틸-피리딘-2-온 (0.2 g, 1 mmol, CAS: 81971-39-3), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (0.34 g, 3.2 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 7% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 24): 0.64분, 201.1 [M+H]+
중간체 1.52 : 4-(4-아미노페닐)-1,6-디히드로-7 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-7-온
탈기　에탄올 (24 mL) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.5 mL, 2.7 mmol)　중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.2 mg, 0.89 mmol, CAS: 214360-73-3) 및　4-브로모-1,6-디히드로피롤로[2,3-c]피리딘-7-온 (0.19 mg, 0.89 mmol, CAS: 1361481-62-0)의 교반 현탁액에 XPhos (85 mg, 0.18 mmol) 및　XPhos Pd G2 (70 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 톨루엔으로 미분화하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5 ~ 10% MeOH)로 2회 정제하여 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.44분, 226.07 [M+H]+
중간체 1.53 : 4-(4-아미노-2-메톡시페닐)피리딘-3-일)메탄올 디히드로클로라이드
tert-부틸 N-[4-[3-(히드록시메틸)-4-피리딜]-3-메톡시-페닐]카르바메이트 (0.1 mg, 0.17 mmol, CAS: 1622889-96-6)를 아르곤 분위기 하에　HCl (CPME 중 3 M, 2.3 mL, 6.9 mmol)에 분산시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물　(52 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 　LCMS (방법 2): 0.42분, 231.1 [M+H]+　
중간체 1.54: 5-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-디메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.11 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.18 g, 0.63 mmol, CAS: 1259285-61-4), 5-브로모-1,6-디메틸-피리딘-2-온 (0.13 mg, 0.63 mmol, CAS: 889865-54-7), XPhos Pd G2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1 mL, 1.9 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 1.5시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.38분, 283.1 [M+H]+
중간체 1.55: 3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (96 mg)을 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.34 g, 1.3 mmol, CAS: 877160-63-9), 4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.17 g, 1.2 mmol, CAS: 143798-73-6), XPhos Pd G2 (95 mg, 0.12 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.8 mL, 3.6 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 5 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.74분; 233.1 [M+H]+
중간체 1.56: 4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.29 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.36 g, 1.5 mmol, CAS: 819057-45-9), 4-클로로-2,5-디메틸-피리딘 (0.22 g, 1.5 mmol, CAS: 22282-80-0), XPhos Pd G2 (12 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.5 mL, 4.5 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 90% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.64분, 217.1 [M+H]+
중간체 1.57: 4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.18 g)을 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 259807-91-5), 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.32 g, 1.3 mmol, CAS: 819057-45-9), Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.46 g, 3.4 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 90% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.68분, 217.1 [M+H]+
중간체 1.59: 4-(1-벤질-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.5 g)을 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (CAS: 916080-12-1)과 1-벤질-4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (0.5 g, 2.2 mmol, CAS: 137968-32-2)의 혼합물 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.5 g, 2.2 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (35 mg, 0.04 mmol) 및 인산칼륨 (2 M 수성; 3.7 mL, 6.6 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 4-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로아닐린을 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.83분, 282.1 [M+H]+
중간체 1.60: 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.15 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.77 g, 3.2 mmol, CAS: 819057-45-9), 4-브로모-3,5-디메틸-이속사졸 (0.38 mL, 3.2 mmol, CAS: 10558-25-5), XPhos Pd G2 (51 mg, 0.06 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 5.4 mL, 9.6 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 30 ~ 50% EtOAc) 및 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(60 g C18 컬럼, 용출: 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0.1% 포름산 용액을 함유하는 0 ~ 50% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.52분, 207.0 [M+H]+
중간체 1.62: 4-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로아닐린
표제 화합물 (0.22 g)을 1-벤질-4-브로모-피라졸 (0.4 g, 1.7 mmol, CAS: 50877-41-3) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.4 g, 1.7 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (27 mg, 0.03 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.8 mL, 5.1 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 90℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.80분, 268.1 [M+H]+
중간체 1.63: 5-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-메틸피리미딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.1 g)을 5-브로모-1-메틸-피리미딘-2-온 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 14248-01-2) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.4 g, 1.7 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (20 mg, 0.03 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.1 mL, 3.9 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (45 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 15% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 21): 0.93분, 220.3 [M+H]+
중간체 1.64: 5-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리미딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.26 g)을 5-브로모-1H-피리미딘-2-온 (0.4 g, 2.3 mmol, CAS: 38353-06-9) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.7 g, 3 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (36 mg, 0.05 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 3.8 mL, 6.9 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 21): 0.66분, 206.0 [M+H]+
중간체 1.66: 8-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5(6 H )-온
표제 화합물 (0.52 g)을 8-브로모-6H-1,6-나프티리딘-5-온 (0.11 g, 4.9 mmol, CAS: 155057-97-9) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.12 g 5.1 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (77 mg, 0.1 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 8.1 mL, 15 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 33 ~ 100% EtOAc, 그 후 5% 트리에틸아민을 포함하는 DCM 중 10 ~ 50% MeOH)로 정제하고, 그 후 헵탄으로 미분화하였다. LCMS (방법 3): 0.88분, 256.0 [M+H]+
중간체 1.67: 5-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리다진-3(2 H )-온
표제 화합물 (0.24 g)을 4-요오도-1H-피리다진-6-온 (0.5 g, 2.3 mmol, CAS: 825633-94-1) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.59 g, 2.5 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (35 mg, 0.05 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 3.8 mL, 6.8 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하고, 그 후 헵탄으로 미분화하였다. LCMS (방법 13): 0.79분, 206.0 [M+H]+
중간체 1.68: 3-플루오로-4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.6 mg)을 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.5 mg, 2.2 mmol, CAS: 425380-37-6) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.52 g, 2.2 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (0.17 g, 0.22 mmol) 및 인산칼륨 (1.8 M 수성; 3.7 mL, 6.6 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 40% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.69분, 258.0 [M+H]+
중간체 1.69: 7-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-4-온
표제 화합물 (0.26 g)을 7-브로모-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 (0.42 g, 2.0 mmol, CAS: 163452-70-8) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.51 g, 2.2 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (62 mg, 0.08 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 3.3 mL, 5.9 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 5% Et3N을 포함하는 DCM 중 10 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 21): 0.63분, 245.0 [M+H]+
중간체 1.71: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-메틸피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (0.19 g)을 6-브로모-1-메틸-피리딘-2-온 (0.19 g, 1.0 mmol, CAS: 163452-70-8) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.24 g, 1.0 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (32 mg, 0.04 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.7 mL, 3.0 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 Biotage Isolera OneTM (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.49분, 219.1 [M+H]+
중간체 1.72: 6'-아미노-1,2-디메틸-[3,3'-바이피리딘]-6(1 H )-온
표제 화합물 (0.23 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.25 g, 1.1 mmol, CAS: 827614-64-2), 5-브로모-1,6-디메틸-피리딘-2-온 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 889865-54-7), XPhos Pd G2 (18 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.9 mL, 3.3 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 1 ~ 40% MeCN MeCN/0.1% 암모니아 (H2O/0.1% 암모니아 용액 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.36분, 216.1 [M+H]+
중간체 1.73: 3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.22 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.25 g, 1.1 mmol, CAS: 827614-64-2), 4-클로로-3,5-디메틸-피리딘 (0.16 g, 1.1 mmol, CAS: 143798-73-6), XPhos Pd G2 (18 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.9 mL, 3.4 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 85℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% MeCN/0.1% 암모니아 (H2O/0.1% 암모니아 용액 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.49분, 200.1 [M+H]+
중간체 1.74: 4-(1-벤질-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.57 g)을 1-벤질-4-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (CAS: 916080-12-1)과 1-벤질-4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (0.54 g, 2.2 mmol, CAS: 137968-32-2)의 혼합물 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.57 g, 2.6 mmol, CAS: 214360-73-3), XPhos Pd G2 (34 mg, 0.04 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 3.6 mL, 6.5 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여, 4-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린을 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.75분, 264.1 [M+H]+ , 0.77분, 264.1 [M+H]+
중간체 1.75: 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-6-메틸-1,6-디히드로-7 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-7-온
표제 화합물 (0.14 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.32 g, 1.4 mmol, CAS: 819057-45-9), 4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (0.28 g, 1.3 mmol, CAS: 1446236-51-6), XPhos Pd G2 (48 mg, 0.06 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.1 mL, 3.7 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 120℃에서 1.5시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 25 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 0.98분, 259.1 [M+H]+
중간체 1.76: 4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물 (0.21 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.19 g, 0.88 mmol, CAS: 214360-73-3) 및 4-브로모-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (0.2 g, 0.88 mmol, CAS: 425380-37-6), XPhos Pd G2 (14 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.5 mL, 2.6 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃에서 30분 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.61분, 240.1 [M+H]+
중간체 1.77: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-벤질피리딘-2(1 H )-온
중간체 1.77a: 1-벤질-6-클로로-피리딘-2-온
아세톤 (15 mL) 중 6-클로로피리딘-2-올 (0.2 g, 1.5 mmol, CAS: 16879-02-0) 및　탄산칼륨 (0.53 g, 3.9 mmol)의 용액에　브로모메틸벤젠 (0.18 mL, 1.5 mmol, CAS: 100-39-0)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 55℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g　SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　7.74 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (td, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.28 (s, 2H).
중간체 1.77: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1-벤질피리딘-2(1H)-온
표제 화합물 (0.2 g)을 중간체 1.77a (0.2 g, 0.93 mmol) 및 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.2 g, 0.93 mmol, CAS: 819057-45-9), XPhos Pd G2 (15 mg, 0.02 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 1.6 mL, 2.8 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.06분, 295.1 [M+H]+
중간체 1.78: 2-(4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
중간체 1.78a: 2-(4-클로로-3-피리딜)-1-피롤리딘-1-일-에타논
0℃의 MeCN (10 mL) 및 EtOAc (15 mL) 중 2-(4-클로로-3-피리딜)아세트산 히드로클로라이드 (0.52 g, 2.5 mmol, CAS: 1803562-33-5), 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.54 mmol) 및　피롤리딘 (0.31 mL, 3.8 mmol, CAS: 123-75-1)의 교반 용액에　T3P® (EtOAc 중 50% w/w; 3.2 mL, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 22):　0.70분,　189.1 [M-Cl]+
중간체 1.78: 2-(4-(4-아미노페닐)피리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온
표제 화합물 (0.2 g)을 중간체 1.78a (0.34 g, 1.6 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.41 g, 1.9 mmol, CAS: 214360-73-3), XPhos Pd G2 (123 mg, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 용액 (2 M 수성, 3.1 mL, 6.3 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: EtOAc 중 0 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 22): 0.66분, 282.1 [M+H]+
중간체 1.80: 6-(4-아미노-2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
표제 화합물 (0.2 g)을 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.1 g, 4.6 mmol, CAS: 819057-45-9) 및 4-클로로-1H-피리미딘-6-온 (0.5 g, 3.8 mmol, CAS: 4765-77-9), XPhos Pd G2 (90 mg, 0.11 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 6.4 mL, 11.5 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 23) 0.73분, 206 [M+H]+
중간체 1.84: 4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)아닐린
표제 화합물 (1.1 g)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.2 g, 10.2 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (3 g, 10.2 mmol, CAS: 1457073-32-3), Xphos Pd G2 (0.24 mg, 0.31 mmol), 인산삼칼륨 (4.2 g, 31 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 마이크로웨이브 조사에 의해 80℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (d, 6H).
중간체 1.87: 4-(4-아미노페닐)피리딘-2(1 H )-온
표제 화합물 (80 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.28 g, 1.3 mmol, CAS: 214360-73-3), 4-브로모-1H-피리딘-2-온 (0.2 g, 1.2 mmol, CAS: 36953-37-4), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (0.30 g, 2.9 mmol)으로부터, 중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5% MeOH, 이어서 DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.36분,　187.1 [M+H]+
중간체 1.88: 4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-5-일)아닐린
표제 화합물 (61 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.33 g, 1.5 mmol, CAS: 214360-73-3), 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 69214-09-1), XPhos Pd G2 (20 mg, 0.03 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.1 mL, 3.8 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.56분,　210.1 [M+H]+
중간체 1.99: 5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-아민
중간체 1.99a: 4-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,5-디메틸-피라졸
아세톤 (10 mL) 중 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (0.5 g, 2.9 mmol, CAS: 3398-16-1) 및 탄산칼륨 (0.39 g, 2.9 mmol)의 용액에　1-(브로모메틸)-4-메톡시-벤젠 (0.57 g, 2.9 mmol, CAS: 2746-25-0)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다.　유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30%　EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.53 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
중간체 1.99b: tert-부틸 N-[5-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,5-디메틸-피라졸-4-일]-2-피리딜]카르바메이트
표제 화합물 (0.61 g)을 중간체 1.99a (0.49 g, 1.7 mmol), tert-부틸 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (0.53 g, 1.7 mmol, CAS: 910462-31-6), XPhos Pd G2 (26 mg, 0.03 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 2.8 mL, 5.0 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 19시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.88분, 409.2 [M+H]+
중간체 1.99: 5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 1.99b (0.6 g, 1.5 mmol)의 용액에　HCl (1,4 디옥산 중 4 M; 0.54 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 HCl의 추가 부분 (1,4 디옥산 중 4 M; 2.4 mL, 9.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (dd, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
중간체 1.104 : tert -부틸 4-(4-아미노페닐)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-1-카르복실레이트
　표제 화합물 (70 mg)을 tert-부틸 4-브로모-3,5-디메틸-피라졸-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.73 mmol, CAS: 1040276-87-6),　4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.16 g, 0.73 mmol, CAS: 214360-73-3),　탄산칼륨 (0.4 g, 2.9 mmol), 및　Xphos Pd G2 (57 mg, 0.07 mmol)로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 85℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 카트리지, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.66 (s, 9H).
중간체 1.106 : 5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.35 g)을 5-요오도피리딘-2-아민 (1.1 g, 5 mmol, CAS: 20511-12-0), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.1 g, 5 mmol, CAS: 1047644-76-7), XPhos Pd G2 (79 mg, 0.1 mmol) 및 인산삼칼륨 용액 (1.8 M 수성, 8.3 mL, 15 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.06분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.125 : 5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (14 mL) 중 tert-부틸 N-(5-요오도-2-피리딜)카르바메이트 (0.9 g, 2.8 mmol, CAS: 375853-79-5)의 용액에 트리부틸-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)스탄난 (2.2 g, 5.6 mmol, CAS: 1047637-17-1), 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.4 mmol) 및 요오드화구리(I) (80 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.33 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.28 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
중간체 1.125a : 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
DMA (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로-피리딘 (4.6 g, 24 mmol, CAS: 53939-30-3)의 용액에 1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (4.6 g, 48 mmol, CAS: 60166-43-0), 2,2-디메틸프로판산 (0.73 g, 7.2 mmol), K2CO3 (6.6 g, 48 mmol) 및 PEPPSI™-IPr 촉매 (0.33 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성인 것을 EtOAc로 추출하고, 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (340 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.138: 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-아민
표제 화합물 (0.18 g)을 2-클로로피리딘-5-아민 (1 g, 7.8 mmol, CAS: 5350-93-6),　(3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (3.8 mg, 27 mmol, CAS: 16114-47-9),　Pd(dppf)Cl2 (0.57 g, 0.78 mmol) 및 탄산나트륨 (3.3 g, 31 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 145℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (50 g C18 컬럼, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.21분, 190.2 [M+H]+
중간체 1.140: 5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.24 g)을 4-클로로-5-메틸-피리미딘 (0.25 g, 2.0 mmol, CAS: 51957-32-5), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.43 mg, 2.0 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol) 및 탄산나트륨 (0.62 mg, 5.8 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 7% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, DCM 중 0 ~ 7% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.47 (d, 3H).
중간체 1.142 : 5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.2 g)을 4-브로모-3-(메톡시메틸)-5-메틸-이속사졸 (0.57 g, 2.76 mmol, CAS: 1000894-06-3), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.67 g, 3.0 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8.3 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.18분, 220.2 [M+H]+
중간체 1.143 : 2-클로로-5-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
중간체 1.143a: 5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘
아세토니트릴 (5 mL) 중 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (0.18 g, 13.3 mmol, CAS: 18871-66-4), 아세토히드라지드 (0.98 g, 13.3 mmol, CAS: 1068-57-1)의 용액을 30분 동안 50℃까지 가열한 후 6-메톡시피리딘-3-아민 (0.15 g, 12.1 mmol, CAS: 6628-77-9), 아세트산 (7.5 mL) 및 아세토니트릴 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 120℃까지 가열하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.72 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 205.2 [M+H]+
중간체 1.143b: 5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
아세트산 (7.7 mL) 중 중간체 1.143a (0.68 g, 3.3 mmol)의 용액에 HBr (48% 수성; 7.5 mL, 66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃까지 가열하고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 헵탄의 혼합물 (1:1)로부터 공비혼합하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.65 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.05 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.53 (s, 6H).
중간체 1.143: 2-클로로-5-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
옥시염화인 (2.5 mL, 26 mmol)을 중간체 1.143b (0.5 g, 2.6 mmol)첨가하고, 반응물을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 MeOH/H2O 혼합물 (1:1)을 서서히 첨가하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.41 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.22분, 209.2 [M+H]+
중간체 1.145 : 6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-아민
표제 화합물 (0.91 g)을 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (0.13 g, 5.5 mmol, CAS: 1047644-76-7), 6-클로로피리딘-3-아민 (0.71 g, 5.5 mmol, CAS: 5350-93-6), XPhos Pd G2 (87 mg, 0.11 mmol) 및 인산삼칼륨 (2.5 M 수성; 6.6 mL, 16.6 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 그리고 환류에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.22분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.146 : 4-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.85 g)을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.7 g, 8 mmol, CAS: 847818-74-0), 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-아민 (1 g, 5.3 mmol, CAS: 98198-48-2 ),　Pd(dppf)Cl2 (0.19 mg, 0.27 mmol) 및 탄산나트륨 (2.3 g, 21 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 0.52분, 189.2 [M+H]+
중간체 1.147 : 2-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-5-아민
표제 화합물 (0.66 g)을 2-클로로피리미딘-5-아민 (603 mg, 4.66 mmol, CAS: 56621-90-0), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.0 g, 4.7 mmol, CAS: 1047644-76-7), XPhos Pd G2 (73 mg, 0.09 mmol) 및 인산삼칼륨 (2.5 M 수성; 5.6 mL, 16.6 mmol)으로부터, 중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 환류에서 24시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.25분, 190.2 [M+H]+
중간체 1.150 : 5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
중간체 1.150a: 4-브로모-5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸
5-(메톡시메틸)-3-메틸-이속사졸 (1.1 g, 8.3 mmol, CAS: 13999-31-0)을 DMF (13 mL)에 용해시키고, NBS (1.8 g, 9.9 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 55℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 디에틸 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 4.53 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
중간체 1.150 : 5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.150a (1.6 g, 7.8 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.9 g, 8.5 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.63 g, 0.78 mmol) 및 탄산칼륨 (3.2 g, 23 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 1시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.91 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
중간체 1.151 : 3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.2 g)을 4-클로로-3-메톡시-2-메틸-피리딘 (0.50 g, 3.2 mmol, CAS: 107512-34-5) 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.7 g, 3.2 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.23 g, 0.32 mmol) 및 탄산나트륨 (1.0 g, 9.5 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
중간체 1.152 : 2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.5 g)을 4-브로모-2,3-디메틸-피리딘 (0.50 g, 2.7 mmol, CAS: 259807-91-5), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.59 g, 2.7 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) 및 탄산나트륨 (0.85 g, 8.1 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
*?*, 1.7 중간체 1.153: 2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-아민
표제 화합물 (0.17 g)을 4-클로로-2,5-디메틸-피리딘 (0.50 g, 3.5 mmol, CAS: 22282-80-0), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.78 g, 3.5 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.26 g, 0.35 mmol) 및 탄산나트륨 (1.1 g, 10.6 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 20시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.15 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
중간체 1.157: 2-클로로-5-(1-에틸-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
중간체 1.157a: 1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
MeOH (2 mL) 중 1,1-디메톡시프로판-2-온 (1 g, 8.5 mmol, CAS: 6342-56-9) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.6 g, 8.5 mmol, CAS: 1576-35-8)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 에탄아민 (4.7 mL, 9.3 mmol) 및　Et3N (1.3 mL, 9.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM 및 H2O에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다.　합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.99 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 1H), 4.38 (qt,　2H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 1.54 (tt,　3H).
중간체 1.157: 2-클로로-5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
표제 화합물 (0.27 g)을 중간체 1.157a (0.98 g, 8.8 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.85 g, 4.4 mmol, CAS: 53939-30-3), PEPPSITM IPr 촉매 (60 mg, 0.09 mmol), 2,2-디메틸프로판산 (0.14 g, 1.3 mmol) 및　탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)으로부터, 중간체 1.125a에 대해 설명된 절차에 따라, 130℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.55분, 223.6 [M+H]+
중간체 1.158: 4-(5-클로로피라진-2-일)-3,5-디메틸이속사졸
표제 화합물 (0.52 g)을 2-브로모-5-클로로-피라진 (1 g, 5.2 mmol, CAS: 912773-21-8), (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (1.1 g, 7.8 mmol, CAS: 16114-47-9),　Pd(dppf)Cl2 (0.19 mg, 0.26 mmol) 및 탄산나트륨 (2.2 g, 21 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 120℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.09분, 210.2 [M+H]+
중간체 1.161 : 2-클로로-5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘
표제 화합물 (0.26 g)을 1-시클로프로필-4-메틸-트리아졸 (1.1 g, 8.8 mmol, CAS: 2370890-05-2), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.85 g, 4.4 mmol, CAS: 53939-30-3), PEPPSITM IPr 촉매 (60 mg, 0.09 mmol), 2,2-디메틸프로판산 (0.14 g, 1.3 mmol) 및　탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)으로부터, 중간체 1.125a에 대해 설명된 절차에 따라, 130℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.55분, 223.6 [M+H]+
중간체 1.162 : 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.56 g)을 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-아민 (1.0 g, 5.2 mmol, CAS: 748812-37-5), (3,5-디메틸이속사졸-4-일)보론산 (0.89 g, 6.3 mmol, CAS: 16114-47-9),　Pd(dppf)Cl2 (0.19 g, 0.26 mmol) 및 탄산나트륨 (0.22 g, 21 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 16시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.26분, 208.2 [M+H]+
중간체 1.165 : 2-클로로-5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘
표제 화합물 (0.16 g)을 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (0.25 g, 1.3 mmol, CAS: 32779-36-5), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (0.34 g, 1.5 mmol, CAS: 1047644-76-7),　테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.36 g, 2.6 mmol)으로부터,　중간체 1.125에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.51분, 209.2 [M+H]+
중간체 1.173 : 5-(4-시클로프로필-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
중간체 1.173a: 1-시클로프로필-2,2-디에톡시-에타논
무수 THF (80 mL) 중 2,2-디에톡시-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (3.35 g, 17.5 mmol, CAS: 1378705-69-1)의 용액을 아르곤 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 브로모(시클로프로필)마그네슘 용액 (MeTHF 중 1 M; 21 mL, 21 mmol, CAS: 23719-80-4)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.71 (s, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H).
중간체 1.173b: 4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
MeOH (25 mL) 중　중간체 1.173a (2 g, 11.6 mmol)의 교반 용액에　4-메틸벤젠술포노히드라지드 (2.8 g, 15.1 mmol, CAS: 1576-35-8)를 첨가하고,　혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 4-메틸벤젠술포노히드라지드의 추가의 부분 (0.64 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.　그 후 메탄아민 (1.3 mL, 15.1 mmol) 및　트리에틸아민 (2.1 mL, 15.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 140℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 물 및 DCM에 용해시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 2 ~ 65% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (0.66 g)을 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).　
중간체 1.173: 5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민
아르곤 하에 톨루엔 (6.1 mL) 중 중간체 1.173b (0.3 g, 2.4 mmol)의 용액에 5-브로모-2-클로로-피리딘 (1.4 g, 7.3 mmol, CAS: 53939-30-3),　아세트산팔라듐(II) (55 mg, 0.24 mmol),　탄산칼륨 (0.67 g, 4.9 mmol)　및　트리페닐포스핀 (0.13 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 추가의 부분의 아세트산팔라듐(II) (55 mg, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀 (0.13 g, 0.49 mmol), 탄산칼륨 (0.34 g, 2.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.47 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (dd,　1H), 7.73 (dd,　1H), 7.52 (dd,　1H), 3.96 (s, 3H), 1.77　-　1.66 (tt,　1H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H).
중간체 1.174 : 5-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (1.1 g)을 4-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (2.3 g, 9.5 mmol, CAS: 1430057-83-2), 5-브로모피리딘-2-아민 (1.1 g, 6.40 mmol, CAS: 1072-97-5), XPhos Pd G2 (0.25 g, 0.32 mmol) 및 인산삼칼륨 (0.5 M 수성; 25 mL, 13 mmol)으로부터,　중간체 1.3에 대해 설명된 절차에 따라, 그리고 18시간 동안 60℃까지 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (dd,　1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.56 (dd,　1H), 4.71 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
중간체 1.179: 6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-아민
표제 화합물 (1 g)을 6-브로모-5-플루오로-피리딘-3-아민 (1 g, 5.2 mmol, CAS: 1256276-41-1), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.7 g, 7.9 mmol, CAS: 1047644-76-7),　Pd(dppf)Cl2 (0.38 g, 0.52 mmol) 및 탄산나트륨 (2.2 g, 21 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (d,　3H).
중간체 1.190: 2-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N , N -디메틸아세트아미드
중간체 1.190a: N,N-디메틸-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
DMF (25 mL) 중 2-(4-메틸트리아졸-1-일)아세트산 (0.11 g, 8.1 mmol, CAS: 887405-58-5) 및 N-메틸메탄아민 (THF 중 2 M; 12 mL, 24 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 7.2 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다.　 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.　 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.7 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.01분, 169.2 [M+H]+
중간체 1.190: 2-(5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
DMA (12 mL) 중 중간체 1.190a (0.64 g, 3.1 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (0.59 g, 3.1 mmol, CAS: 53939-30-3), 2,2-디메틸프로판산 (94 mg, 0.92 mmol),　아세트산팔라듐(II) (69 mg, 0.31 mmol), 및　탄산칼륨 (0.85 g, 6.1 mmol)의 용액을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다.　 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다.　 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다.　 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc, 그 후 DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (71 mg)을 제공하였다. 　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (dd,　1H), 7.80 (dd,　1H), 7.46 (dd,　1H), 5.05 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.193 : 5-(6-아미노피리딘-3-일)-1-메틸-1 H -피라졸-4-카르보니트릴
표제 화합물 (0.21 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.53 g, 2.4 mmol, CAS: 827614-64-2), 5-브로모-1-메틸-피라졸-4-카르보니트릴 (0.3 g, 1.6 mmol, CAS: 1269293-80-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.12 g, 0.16 mmol) 및 탄산나트륨 (0.68 g, 6.5 mmol)으로부터,　중간체 1.6에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc, 그 후 DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 0.78분, 200.2 [M+H]+
중간체 1.195 : 5-(1,3,4-트리메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
3개의 개별 배치로 분할된, THF (33 mL)　중 2,4,5-트리메틸-4H-피라졸-3-온 히드로클로라이드 (1.5 g, 9.2 mmol, CAS: 1285259-23-5), N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.5 g, 9.7 mmol) 및 탄산나트륨 (2.9 g, 27.6 mmol)의 혼합물을 110℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (3.1 g, 14 mmol, CAS: 827614-64-2), Pd(dppf)Cl2 (0.34 g, 0.46 mmol)　및 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 배치들을 합하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 0.97분, 203.2 [M+H]+
중간체 1.196 : 5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.14 g)을 4-요오도-3,5-디메틸-이소티아졸 (0.2 g, 0.82 mmol, CAS: 113234-27-8), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.18 g, 0.82 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol) 및 탄산칼륨 (0.34 g, 2.5 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 2 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.32 (dd,　1H), 6.61 (d,　1H), 4.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
중간체 1.207 : 6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-아민
1,4-디옥산 (4 mL)　중　6-클로로피리딘-3-아민 (0.1 g, 0.8 mmol, CAS: 5350-93-6)　및 2-[[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (0.58 g, 1.4 mmol, CAS: 1000801-22-8)의 교반 용액에 물 (1 mL),　Pd-170 (26 mg, 0.04 mmol)　및 탄산칼륨 (0.24 g, 1.7 mmol)을 첨가하였다.　반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1의 EtOAc:EtOH)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다　(0.21　g). LCMS (방법 28): 1.42분, 319.5 [M+H]+
중간체 1.214 : 6'-아미노-1,2,4-트리메틸-[3,3'-바이피리딘]-6(1 H )-온
표제 화합물 (90 mg)을 5-브로모-1,4,6-트리메틸-피리딘-2-온 (0.1 g, 0.48 mmol, CAS: 1380389-40-1), (6-아미노-3-피리딜)보론산 (0.1 g, 0.73 mmol, CAS: 851524-96-4),　Pd-170 (20 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.13 g, 0.96 mmol)으로부터,　중간체 1.207에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 29): 0.44분, 230.2 [M+H]+
중간체 1.216 : 5-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (79 mg)을 4-브로모-1,3,5-트리메틸-피라졸 (0.1 g, 0.55 mmol, CAS: 15801-69-1), (6-아미노-3-피리딜)보론산 (0.11 g, 0.83 mmol, CAS: 851524-96-4),　Pd-170 (22 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)으로부터,　중간체 1.207에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 0.53분, 203.2 [M+H]+
중간체 1.219 : 5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.45 g)을 5-요오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.75 g, 2.7 mmol, CAS: 2137730-49-3), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.82 g, 3.3 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8.2 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 2 ~ 4% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (10 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.18분, 243.2 [M+H]+
중간체 2.1 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
실온의 EtOAc (5 mL) 중　(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.20 g, 0.59 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 중간체 1.1 (0.12g , 0.59 mmol)의 교반 용액에　트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 75 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2):　1.02분, 522.3　[M+H]+　
중간체 1.219 : 5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-아민
표제 화합물 (0.45 g)을 5-요오도-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.75 g, 2.7 mmol, CAS: 2137730-49-3), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.82 g, 3.3 mmol, CAS: 827614-64-2),　Pd(dppf)Cl2 (0.2 g, 0.27 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8.2 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 80℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 2 ~ 4% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (10 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.18분, 243.2 [M+H]+
중간체 2.2: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-클로로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.48 g)을 중간체 1.2 (0.18 g, 0.89 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.18 g, 0.89 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.7 mL, 2.7 mmol), 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.22 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 1.02분,　528.2 [M+H]+
중간체 2.3: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.57 g)을 중간체 1.3 (0.25 g, 1.3 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.43 g, 1.25 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 2.4 mL, 3.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2):　0.98분,　524.3 [M+H]+
중간체 2.4: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.21 g)을 중간체 1.4 (61 mg, 0.33 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.11 g, 0.82 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.21 mL, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.82 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 1.00분, 508.3 [M+H]+　
중간체 2.5: tert -부틸 ( S )-(1-옥소-3,3-디페닐-1-((4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 1.5 (75 mg, 0.31 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.11 g, 0.31 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.6 mL, 0.94 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.63 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 1.06분, 562.3 [M+H]+
중간체 2.6: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.27 g)을 중간체 1.6 (0.15 g, 0.76 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.26 g, 0.76 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.4 mL, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.27 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 60 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.72분, 522.3 [M+H]+　
중간체 2.7: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 1.7 (0.14 g, 0.35 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.12 g, 0.35 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.05 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며 이때 시약들을 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 80% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.96분, 523.3 [M+H]+　
중간체 2.8: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-(디메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.8 (75 mg, 0.35 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.13 g, 0.37 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.23 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며 이때 시약들을 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 80% MeCN)로 정제하였다.　 LCMS (방법 2): 1.02분, 537.3 [M+H]+　
중간체 2.9: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 1.9 (0.10 g, 0.44 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.15 g, 0.44 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.84 mL, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.54 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.97분, 554.3 [M+H]+　
중간체 2.10: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (98 mg)을 중간체 1.10 (90 mg, 0.41 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.14 g, 0.41 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.79 mL, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며 이때 시약들을 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헥산 중 40% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 1.00분, 542.3 [M+H]+　
중간체 2.11: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.20 g)을 중간체 1.11 (0.12 g, 0.57 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.20 g, 0.57 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 1% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.86분, 524.3 [M+H]+　
중간체 2.12 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.28 g)을 중간체 1.12 (0.11 g, 0.53 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.18 g, 0.53 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.0 mL, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.32 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4):　0.91분,　538.3 [M+H]+
중간체 2.13: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.29 g)을 중간체 1.13 (0.15 g, 0.70 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.24 g, 0.70 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 2.1 mmol) 및　트리에틸아민 (0.24 mL, 1.75 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.94분,　538.3 [M+H]+　
중간체 2.14: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.14 (0.10 g, 0.44 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.15 g, 0.44 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.84 mL, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.32 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　1.04분,　540.3 [M+H]+
중간체 2.15: tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.20 g)을 중간체 1.15 (0.16 g, 0.79 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.27 g, 0.79 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.5 mL, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.37 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.71분, 526.3 [M+H]+
중간체 2.16: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 1.16 (0.16 g, 0.69 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.24 g, 0.69 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.07 mmol)으로부터,　중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 1% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.49분, 556.3 [M+H]+
중간체 2.17: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 1.17 (0.19 g, 0.81 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.28 g, 0.81 mmol, CAS: 138662-63-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.6 mL, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.43 mmol)으로부터,　중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 1% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.92분, 556.3 [M+H]+
중간체 2.18: tert -부틸 ((2 S )-1-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.10 g)을 중간체 1.18 (0.26 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.38 g, 1.1 mmol, CAS: 138662-63-2) T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 2.1 mL, 3.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.3 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 40% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.78분, 560.3 [M+H]+
중간체 2.19: tert -부틸 ( S )-(1,1-비스(4-플루오로페닐)-3-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트
실온의 EtOAc (4 mL) 중 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.0 mmol) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-비스(4-플루오로페닐)프로판산 (0.19 g, 0.50 mmol, CAS: 481055-29-2) 및 중간체 1.3 (0.10 g, 0.50 mmol)의 교반 용액에　HATU (0.20 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2):　0.98분,　560.3 [M+H]+
중간체 2.29: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
실온의 MeCN (4 mL)　중 중간체 1.29 (0.10 g, 0.41 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐-프로판산 (0.15 g, 0.45 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.6 mmol), 및　DMAP (10 mg, 0.08 mmol)의 용액에　T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.0 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을　포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 0.1% 암모니아 수용액 중 MeCN 중 20 ~ 80% 0.1% 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다.　LCMS (방법 3): 2.55분, 574.2 [M+H]+
중간체 2.30: tert -부틸 ( S )-(1-((3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.30 (0.11 g, 0.47 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.17 g, 0.49 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.42 mL, 0.70 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.04분, 560.3 [M+H]+
중간체 2.31 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1-벤질-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.31 (78 mg, 0.25 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (85 mg, 0.25 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.62 mmol) 및 HATU (0.11 g, 0.30 mmol)로부터, 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.11분,　601.4 [M+H]+　
중간체 2.33 : tert- 부틸 (( S )-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (73 mg)을 중간체 1.13 (95 mg, 0.44 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (120 mg, 0.44 mmol, CAS: 1187224-06-1; WO2020/011731에 기술된 방법에 따라 제조) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.73 mL, 1.2 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10% 메탄올)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.98분,　468.3 [M+H]+　
중간체 2.34 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
DCM (3 mL) 및 MeCN (1.5 mL) 중 중간체 2.34 (0.13 g, 0.62 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산 (0.47 g, 1.4 mmol, CAS: 138662-63-2), DMAP (31 mg, 0.12 mmol)의 용액에 EDCI (299 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 추가의 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산 (0.23 g, 0.69 mmol) 및 EDCI (0.13 g, 0.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.89분, 429.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.35 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.19 g)을 중간체 1.35 (215. mg, 1.05 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.36 g, 1.1 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol) 및 HATU (0.44 g, 1.2 mmol)로부터, DMF / EtOAc (1:2) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.30분, 528.2 [M+H]+
중간체 2.36: tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.45 g)을 4-(3-플루오로피리딘-4-일)아닐린 (0.35 g, 1.8 mmol, CAS: 928322-47-8), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.66 g, 1.8 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 3.5 mL, 5.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 1): 1.01분, 512.3 [M+H]+
중간체 2.37: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.45 g)을 중간체 1.37 (0.1 g, 0.5 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.17 g, 0.5 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.91 mL, 1.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.97분, 523.3 [M+H]+
중간체 2.38 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (46 mg)을 4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)아닐린 (52 mg, 0.26 mmol, CAS: 71153-40-7), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (90 mg, 0.26 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.79 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 8): 0.65분, 521.9 [M+H]+
중간체 2.42 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.34 g)을 중간체 1.42 (0.28 g, 1.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.4 g, 1.2 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.9 mmol) 및 HATU (0.53 g, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.88분, 524.3 [M+H]+
중간체 2.43 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (66 mg)을 4-(4-아미노페닐)니코티노니트릴 (25 mg, 0.13 mmol, CAS: 2090576-40-0), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (44 mg, 0.13 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.32 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.38 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.97분, 419.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.47 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 1.47 (68 mg, 0.29 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (98 mg, 0.29 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.55 mL, 0.86 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.96분, 554.3 [M+H]+
중간체 2.48 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.21 g)을 중간체 1.48 (0.15 g, 0.67 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.24 g, 0.70 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.59 mL, 1.0 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.96분, 543.2 [M+H]+
중간체 2.49 : tert- 부틸 ( S )-(1-옥소-1-((4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (52 mg)을 5-(4-아미노페닐)피리딘-2(1H)-온 (87 mg, 0.47 mmol, CAS: 1159819-58-5), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.16 g, 0.47 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.32 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.89 mL, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.84분, 510.3 [M+H]+
중간체 2.50 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (35 mg)을 5-(4-아미노페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.1 g, 0.51 mmol, CAS: 1258623-31-2), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.18 g, 0.51 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.98 mL, 1.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 7% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.86분, 524.9 [M+H]+
중간체 2.51 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.46 g)을 중간체 1.51 (0.18 g, 0.91 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.31 g, 0.91 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.74 mL, 2.7 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.88분, 524.3 [M+H]+
중간체 2.52 : tert- 부틸 ( S )-(1-옥소-1-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 mg)을 중간체 1.52 (0.1 g, 0.44 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.18 mg, 0.53 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.53 mmol)로부터, 용매로서 EtOAc 대신 DMF를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 4% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.38분, 549.3 [M+H]+
중간체 2.53 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 1.53 (51 mg, 0.17 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (68 mg, 0.20 mmol, CAS: 138662-63-2), DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.20 mmol)로부터, EtOAc / MeCN (2:1) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 2): 0.88분, 554.3 [M+H]+
중간체 2.54 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (56 mg)을 중간체 1.54 (0.1 g, 0.38 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.14 g, 0.39 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.59 mL, 2.0 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.99분, 606.3 [M+H]+
중간체 2.55 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (65 mg)을 중간체 1.55 (0.11 g, 0.47 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.16 g, 0.47 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.4 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.9 mL, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.08분, 556.3 [M+H]+
중간체 2.56 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.1 g)을 중간체 1.56 (0.15 g, 0.69 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.24 g, 0.69 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 2.1 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.06분, 540.3 [M+H]+
중간체 2.57 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 1.57 (0.11 g, 0.51 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.17 g, 0.51 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.97 mL, 1.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.80분, 540.3 [M+H]+
중간체 2.59: tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1-벤질-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.28 g)을, 중간체 1.59 (0.25 mg, 0.89 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.3 g, 0.88 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.7 mL, 2.7 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라, tert-부틸 (S)-(1-((4-(1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트를 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g　SiliCycle　실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.12분,　605.3 [M+H]+
중간체 2.60 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.60 (0.15 g, 0.75 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.27 g, 0.79 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.3 mL, 2.2 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 25% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.08분, 430.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.62 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (65 mg)을 중간체 1.62 (240 mg, 0.83 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (282 mg, 0.83 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.48 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.58 mL, 2.48 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.11분, 591.3 [M+H]+
중간체 2.63 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (64 mg)을 중간체 2.63 (95 mg, 0.43 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산 (0.52 g, 1.5 mmol, CAS: 138662-63-2), DMAP (11 mg, 0.09 mmol) 및 EDCI (0.29 g, 1.5 mmol)로부터, 중간체 2.34에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 크로마토그래피 (60 g C18 컬럼, 용출: 0.1% pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 15 ~ 65% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.27분, 543.2 [M+H]+
중간체 2.64 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.64 (0.26 g, 1.3 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.48 g, 1.4 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.8 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 2.3 mL, 3.8 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.72분, 529.2 [M+H]+
중간체 2.66 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (88 mg)을 중간체 1.66 (0.47 g, 1.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.66 g, 1.9 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.77 mL, 5.5 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 3.3 mL, 5.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (45 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.93분, 579.3 [M+H]+
중간체 2.67 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (4.2 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.48 g, 1.4 mmol, CAS: 138662-63-2) 및 DIPEA (0.83 mL, 4.8 mmol)의 용액에 BTFFH (0.51 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 중간체 1.67 (0.22 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 100% EtOAc) 그 후 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (60 g C18 컬럼, 용출: 0 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (0.23 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.88분, 529.2 [M+H]+
중간체 2.68: tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.43 g)을 중간체 1.68 (0.56 g, 2.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.74 g, 2.2 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.91 mL, 6.53 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 4.2 mL, 6.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 45% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.03분, 581.3 [M+H]+
중간체 2.69 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(4-옥소-4,5-디히드로-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-7-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.69 (0.24 g, 0.96 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.35 g, 1.0 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.9 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.7 mL, 2.9 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (60 g C18 컬럼, 용출: 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0.1% 포름산을 함유하는 0 ~ 95% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 13): 2.10분, 568.2 [M+H]+
중간체 2.71 : tert -부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (98 mg)을 중간체 1.71 (0.19 g, 0.86 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.29 g, 0.86 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.6 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.64 mL, 2.6 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.94분, 542.2 [M+H]+
중간체 2.72 : tert- 부틸 ( S )-(1-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 1.72 (39 mg, 0.18 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (80 mg, 0.24 mmol, CAS: 138662-63-2), DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol) 및 BTFFH (86 mg, 0.27 mmol)로부터, 중간체 2.67에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.90분, 539.2 [M+H]+
중간체 2.73 : tert -부틸 ( S )-(1-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.18 g)을 중간체 1.73 (0.23 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.5 g, 1.5 mmol, CAS: 138662-63-2), DIPEA (0.89 mL, 5.1 mmol) 및 BTFFH (0.54 g, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.67에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.01분, 523.2 [M+H]+
중간체 2.74 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(1-벤질-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.67 g)을 중간체 1.74 (0.57 g, 2.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.74 g, 2.2 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.5 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 4.1 mL, 6.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.08분, 587.3 [M+H]+
중간체 2.75 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (83 mg)을 중간체 1.75 (0.1 g, 0.39 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.14 g, 0.41 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol) 및 HATU (0.22 g, 0.56 mmol)로부터, 용매로서 DMF를 사용한 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.92분, 582.3 [M+H]+
중간체 2.76 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.2 g)을 중간체 1.76 (0.21 g, 0.84 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.29 g, 0.84 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.5 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.6 mL, 2.5 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40~100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.01분, 563.3 [M+H]+
중간체 2.77 : tert -부틸 ( S )-(1-((4-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (86 mg)을 중간체 1.77 (0.18 g, 0.57 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.19 g, 0.57 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 20): 1.01분, 618.3 [M+H]+
중간체 2.78 : tert -부틸 ( S )-(1-옥소-1-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (61 mg)을 중간체 1.78 (89 mg, 0.32 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.11 g, 0.33 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.95 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.6 mL, 0.95 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: EtOAc 중 0 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.18분, 605.4 [M+H]+
중간체 2.80 : tert- 부틸 ( S )-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 1.80 (80 mg, 0.39 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.13 g, 0.39 mmol, CAS: 138662-63-2), DIPEA (0.15 g, 1.2 mmol) 및 BTFFH (0.19 g, 0.58 mmol)로부터, 중간체 2.67에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.65분, 529.2 [M+H]+
중간체 2.81 : tert- 부틸 ( S )-(1-((4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)카르바메이트
표제 화합물 (0.23 g)을 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)아닐린 (0.1 g, 0.57 mmol, CAS: 1039053-21-8), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (0.2 g, 0.57 mmol, CAS: 138662-63-2), 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 4): 1.04분, 399.3 [M-Boc+H]+
중간체 2.83: tert -부틸 (( S )-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (71 mg)을 중간체 1.16 (0.4 g, 1.7 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.27 g, 0.98 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.9 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 2.5 mL, 3.9 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (60 g C18 컬럼, 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.06분, 486.2　[M+H]+　
중간체 2.84: tert -부틸 (( S )-2-((4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.6 g)을 중간체 1.84 (0.35 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.31 g, 1.1 mmol, CAS: 1187224-06-1),　HATU (0.52 mg, 1.4 mmol) 및　트리에틸아민 (0.48 mL, 3.4 mmol)으로부터, EtOAc / MeCN (2:1) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 16):　3.12분,　561.2 [M+H]+
중간체 2.85: tert -부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 1.52 (86 mg, 0.38 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.1 g, 0.38 mmol, CAS: 1187224-06-1), HATU (0.52 g, 1.4 mmol) 및　트리에틸아민 (0.48 mL, 3.4 mmol)으로부터, 용매로서 DMF에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.39분,　479.3 [M+H]+
중간체 2.86 : tert -부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (98 mg)을 중간체 1.78 (83 mg, 0.29 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (81 mg, 0.29 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.53 mL, 0.89 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10 ~ 20% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.97분, 535.3 [M+H]+
중간체 2.87: tert -부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 1.87 (60 mg, 0.32 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (87 mg, 0.32 mmol, CAS: 1187224-06-1), HATU (0.14 g, 0.35 mmol) 및　트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol)으로부터, 용매로서 DMF에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.26분, 440.3 [M+H]+
중간체 2.88: tert -부틸 (( S )-2-((4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 1.88 (56 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (64 mg, 0.24 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.53 mL, 0.89 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g Silicycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30~100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　1.03분, 463.3 [M+H]+
중간체 2.89 : tert- 부틸 (( S )-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 1.72 (78 mg, 0.36 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.13 g, 0.47 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol) 및 BTFFH (0.17 g, 0.54 mmol)로부터, 중간체 2.67에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 85% MeCN 0.1% 암모니아 / MeCN (pH11 0.1% 암모니아 / H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 4): 0.95분, 469.3 [M+H]+
중간체 2.90 : tert- 부틸 (( S )-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (60 mg)을 중간체 1.73 (0.11 g, 0.55 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.18 g, 0.66 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.43 mL, 2.5 mmol) 및 BTFFH (0.21 g, 0.66 mmol)로부터, 중간체 2.67에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 20 ~ 90% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.07분, 453.3 [M+H]+
중간체 2.93: tert- 부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 g)을 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아닐린 (64 mg, 0.36 mmol, CAS: 62071-40-3), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (98 mg, 0.36 mmol, CAS: 1187224-06-1),　HATU (0.15 g, 0.40 mmol) 및　트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol)으로부터, EtOAc / MeCN (2:1) 용매 혼합물에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 12) 2.83분, 331.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.94: tert- 부틸 (( S )-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (93 mg)을 4-(4-아미노페닐)테트라히드로-2H-피란-4-올 (51 mg, 0.26 mmol, CAS: 1002726-77-3) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (72 mg, 0.26 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.79 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.79 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 4): 0.94분, 347.0 [M-Boc+H]+
중간체 2.95: tert- 부틸 (( S )-2-((4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (65 mg)을 중간체 1.81 (0.1 g, 0.57 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.16 g, 0.57 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.1 mL, 1.7 mmol)으로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g Silicycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.10분, 329.2 [M-Boc+H]+
중간체 2.96: tert- 부틸 (( S )-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (84 mg)을 4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아닐린 (55 mg, 0.29 mmol, CAS: 2155-99-9) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (76 mg, 0.28 mmol, CAS: 1187224-06-1), 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.84 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.84 mmol)로부터, 중간체 2.1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 25% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.02 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.21 - 1.04 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).
중간체 2.97: tert- 부틸 (( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (59 mg, 0.3 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (85 mg, 0.3 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 용액에 EEDQ (84 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 64시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시킨 후 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0% ~ 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 2.02분, 443.3 [M+H]+
중간체 2.99: tert- 부틸 (( S )-2-((5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 1.99 (50 mg, 0.16 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (53 mg, 0.19 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 EEDQ (60 mg, 0.24 mmol)로부터, 중간체 2.97에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. EEDQ의 추가의 부분 (60 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반시킨 후 워크업(work up)하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 25% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.09분, 562.2 [M+H]+
중간체 2.106: tert- 부틸 (( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (19 mg)을 중간체 1.106 (65 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.11 g, 0.41 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 EEDQ (0.13 g, 0.52 mmol)로부터, 중간체 2.97에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.108: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (67 mg)을 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.11 g, 0.58 mmol, CAS: 1177269-12-3), 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.15 g, 0.58 mmol, CAS: 109183-71-3)으로부터, IIDQ (0.35 g, 1.2 mmol) 및　DIPEA (0.41 mL, 2.3 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 중간체 2.97에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였으며, 이때 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 429.2 [M+H]+
중간체 2.115: tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.2 g)을 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (0.43 g, 2.2 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.61 g, 2.2 mmol, CAS: 1228542-19-5) 및 EEDQ (0.61 g, 2.5 mmol)로부터, 중간체 2.97에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.00분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.119 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.28 g)을 중간체 1.119 (0.18 g, 0.86 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.2 g, 0.78 mmol, CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.2 g, 1.6 mmol) 및 HATU (0.4 g, 1.1 mmol)로부터, 용매로서 DMF에서라는 것을 제외하고는 중간체 2.19에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS: (방법 14) 1.75분, 454.2 [M+H]+
중간체 2.125 : tert- 부틸 (( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 무수 DMF (0.77 mL) 중 중간체 1.125 (0.12 g, 0.62 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 g, 0.56 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 교반 용액에 DIPEA (0.15 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.3 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 44시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석시키고, 그 후 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g KP-C18_HS Biotage SNAP 카트리지, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다. LCMS: (방법 14) 1.83분, 443.3 [M+H]+.
중간체 2.125 에 대한 대안적인 경로: tert -부틸 (( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.125a: tert-부틸 ((S)-2-아미노-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (1 g, 3.7 mmol, CAS: 1187224-06-1)의 용액에 DIPEA (3.2 mL, 18.4 mmol), 그 후 염화암모늄 (0.99 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 미분화하여 표제 화합물 (0.85 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 5H).
중간체 2.125: tert-부틸 ((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
탈기 무수 1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 1.125a (0.3 g, 1.5 mmol) 및 중간체 2.125a (0.27 g, 1.0 mmol)의 현탁액에 Xantphos (58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (0.98 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카, 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.39 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.10 (m, 3H), 1.03 - 0.81 (m, 5H).
중간체 2.132 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
아르곤 분위기 하에 무수 DMF (2.6 mL) 중 중간체 1.106 (0.62 g, 3.3 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.4 g, 1.6 mmol, CAS: 1228542-19-5) 및 DIPEA (0.4 g, 3.1 mmol)의 용액에 HATU (0.83 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성인 것을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS: (방법 14): 1.85분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.135 : tert- 부틸 (( S )-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.24 g)을 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-아민 (0.2 g, 1 mmol, CAS: 1094246-50-0), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 g, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.14 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS: (방법 14): 1.88분, 444.2 [M+H]+
중간체 2.138 : tert- 부틸 (( S )-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.13 g)을 중간체 1.138 (0.18 g, 0.95 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 mg, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.14 g, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.93분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.140 : tert- 부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.14 g)을 중간체 1.140 (0.24 g, 1.2 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.17 g, 0.62 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.16 g, 1.2 mmol) 및 HATU (0.33 g, 0.87 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.88분, 440.2 [M+H]+
중간체 2.142 : tert -부틸 (( S )-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 1.142 (0.2 g, 0.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.16 g, 0.6 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.17 g, 1.2 mmol) 및 HATU (0.32 g, 0.84 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 473.2 [M+H]+
중간체 2.143a : tert- 부틸 ( S )-(2-아미노-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
무수 THF (11 mL) 중 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.25 g, 0.92 mmol, CAS: 1228542-19-5)의 용액에 DIPEA (0.36 g, 2.76 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.18 g, 1.3 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 수산화암모늄 용액 (30%, 0.22 g, 1.8 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르에 미분화하여 표제 화합물 (75 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 1.74 - 1.46 (m, 20H).
중간체 2.143 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
탈기 무수 1,4-디옥산 (1.4 mL) 중 중간체 1.143 (35 mg, 0.17 mmol), 중간체 2.143a (30 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 Xantphos (6.4 mg, 11 μmol) 및 Cs2CO3 (109 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.1 mg, 6 μmol)을 첨가하고, 5분 동안 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 2.36분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.144 : tert -부틸 ( S )-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.29 g)을 중간체 1.106 (0.39 g, 2.1 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산 (0.17 g, 0.62 mmol, CAS: 394735-65-0), DIPEA (0.26 g, 2.1 mmol) 및 HATU (0.55 g, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.56분, 464.2 [M+H]+
중간체 2.145 : tert -부틸 (( S )-2-((6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.34 g)을 중간체 1.145 (0.31 g, 1.7 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.22 g, 0.81 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.21 g, 1.6 mmol) 및 HATU (0.46 g, 1.2 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.73분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.146 : tert- 부틸 (( S )-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.23 g)을 중간체 1.146 (0.21 g, 1.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.2 g, 0.74 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.19 g, 1.5 mmol) 및 HATU (0.39 g, 1.0 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 12% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.92분, 442.2 [M+H]+
중간체 2.147 : tert- 부틸 (( S )-2-((2-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.50 g)을 중간체 1.147 (0.49 g, 2.6 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.35 g, 1.3 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol) 및 HATU (0.69 g, 1.8 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.82분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.148 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.18 g)을 중간체 1.125a (0.3 g, 1.5 mmol), 중간체 2.143a (0.27 g, 1.0 mmol), Xantphos (58 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (976 mg, 3.00 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (46 mg, 0.05 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카, 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.62분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.150 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (90 mg)을 중간체 1.150 (0.13 g, 0.61 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.11 g, 0.41 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.57 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.89분, 473.2 [M+H]+
중간체 2.151 : tert- 부틸 (( S )-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.151 (0.18 g, 0.83 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.15 g, 0.55 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.40분, 469.2 [M+H]+
중간체 2.152 : tert- 부틸 (( S )-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.19 g)을 중간체 1.152 (0.26 g, 1.3 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.18 g, 0.65 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.17 g, 1.3 mmol) 및 HATU (0.34 g, 0.9 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH), 그 후 이어서 SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.54분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.153 : tert- 부틸 (( S )-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (102 mg)을 중간체 1.153 (171 mg, 0.86 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (155 mg, 0.57 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.3 mL, 1.71 mmol) 및 HATU (304 mg, 0.80 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH), 그 후 이온 교환 (SCX, 용출: MeOH, 그 후 MeOH 중 2 M 암모니아)으로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.57분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.157 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 1.157 (0.27 g, 1.2 mmol), 중간체 2.143a (0.22 g, 0.81 mmol), Xantphos Pd G3 (39 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (0.8 g, 2.4 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.87분, 457.2 [M+H]+
중간체 2.158 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 1.158 (0.2 g, 0.96 mmol), 중간체 2.143a (0.2 g, 0.74 mmol), Xantphos Pd G3 (70 mg, 0.07 mmol) 및 Cs2CO3 (0.72 g, 2.2 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 직접적으로 사용하였다. LCMS (방법 14): 1.87분, 457.2 [M+H]+
중간체 2.161 : tert- 부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 1.161 (0.15 g, 0.67 mmol), 중간체 2.143a (0.14 g, 0.52 mmol), Xantphos Pd G3 (49 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (0.5 g, 1.5 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.98분, 469.2 [M+H]+
중간체 2.162: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 1.162 (0.34 g,1.7 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol) 및 HATU (0.5 g, 1.3 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), HATU (0.5 g, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.97분, 461.2 [M+H]+
중간체 2.165: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (59 mg)을 중간체 1.165 (0.14 g, 0.67 mmol), 중간체 2.143a (0.12 g, 0.44 mmol), Xantphos (26 mg, 0.044 mmol), Cs2CO3 (0.43 g, 1.3 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20 mg, 0.022 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.86분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.166: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 5-(4-벤질옥시-2-메틸-피라졸-3-일)피리딘-2-아민 (35 mg, 0.12 mmol, CAS: 2151907-63-8), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (50 mg, 0.18 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.2 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.13분, 534.2 [M+H]+
중간체 2.169: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.48 g)을 중간체 1.138 (0.42 g, 2.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.3 g, 1.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.39 mL, 2.2 mmol) 및 HATU (0.63 g, 1.7 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.00분, 443.2 [M+H]+
중간체 2.173: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (51 mg)을 중간체 1.173 (88 mg, 0.33 mmol), 중간체 2.143a (80 mg, 0.3 mmol), Xantphos (17 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.29 g, 0.89 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.015 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.015 mmol), Xantphos (17 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3 (0.29 g, 0.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19):　 2.81분, 469.2 [M+H]+　
중간체 2.174: tert -부틸 ( S )-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.72 g)을 중간체 1.174 (1.1 g, 5.3 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.8 g, 2.9 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol) 및 HATU (1.6 g, 4.2 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.96분, 462.2 [M+H]+
중간체 2.177: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.5 g)을 중간체 1.106 (0.79 g, 4.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.54 g, 2.1 mmol,　CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.73 mL, 4.2 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.9 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 용출: 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.01 (d,　 3H), 1.77 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 3H).
중간체 2.179: tert -부틸 (( S )-2-((6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.49 g)을 중간체 1.179 (0.79 g, 3.7 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.8 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.02분, 460.2 [M+H]+　
중간체 2.182: tert -부틸 ( S )-(2-((5-(4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.182a: tert-부틸 (S)-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.59 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.81 g, 3.7 mmol, CAS: 827614-64-2), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (2 g, 2.6 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 392.2 [M-C6H14+H]+
중간체 2.182b: 5-브로모-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸
DMF (15 mL) 중 (5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 (0.38 g, 2 mmol, CAS: 1415638-13-9)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.36 g, 2.4 mmol), 이어서 이미다졸 (0.34 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.54 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:　7.50 (s, 1H), 4.52 (s,　2H), 3.86 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
중간체 2.182: tert-부틸 (S)-(2-((5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 2.182a (0.12 mg, 0.24 mmol), 중간체 2.182b (89 mg, 0.29 mmol),　Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.73 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에 따라, 100℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.47분, 572.2 [M+H]+　
중간체 2.183: tert -부틸 ( S )-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (48 mg)을 중간체 1.106 (0.1 g, 0.53 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로펜틸-아세트산 (0.14 g, 0.56 mmol, CAS: 109183-72-4), DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol) 및 HATU (0.3 g, 0.8 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 25):　2.26분,　414.3 [M+H]+
중간체 2.184: tert -부틸 (1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (60 mg)을 중간체 1.106 (77 mg, 0.41 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-노르보르난-2-일-아세트산 (0.1 g, 0.37 mmol, CAS: 182292-11-1), DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) 및 HATU (0.21 g, 0.56 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 1.50분, 440.20　[M+H]+
중간체 2.185: tert -부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)카르바메이트
중간체 2.185a: 5-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이미다졸리딘-2,4-디온
MeOH (3 mL)　중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르브알데히드 (0.93 g, 5.2 mmol, CAS: 133261-34-4), 시안화나트륨 (0.51 g, 10.3 mmol) 및　탄산암모늄 (1.5 g, 15.5 mmol)의 용액, 그 후 물 (3 mL)을 아르곤으로 탈기시키고, 60℃에서 48시간 동안 가열하였다.　 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl (1 M 수성; 8 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. pH가 대략 4~5가 될 때까지 HCl (5 M 수성)을 조심스럽게 첨가하였다.　 상기 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물 (0.73 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19):　1.82분, 249.2 [M-H]-
중간체 2.185b: 2-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-2-우레이도아세트산
수산화나트륨 (5 M 수성; 3.8 mL, 18.9 mmol) 중 중간체 2.185a (0.73 g, 2.9 mmol)의 용액을 환류에서 18시간 동안 가열하였다.　반응물을 실온까지 냉각시키고, HCl (5 M 수성)을 적가하여 pH를 대략 5 ~ 6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 고체를 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (0.3 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.46분, 269.2 [M+H]+
중간체 2.185c: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아세트산
물 (3.4 mL) 중 중간체 2.185b (0.3 g, 1.1 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (6 M 수성; 0.56 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다.　 상기 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 수산화나트륨의 추가의 부분 (134 mg, 3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 추가 72시간 동안 가열하였다.　 반응물을 HCl (5 M 수성)의 적가에 의해 pH 6까지 산성화하였다. 탄산나트륨 (0.36 g, 3.4 mmol), 이어서　THF (4 mL) 및　Boc 무수물 (0.37 g, 1.7 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다.　 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　 반응물을 HCl (1 M 수성)로 pH 5로 조정하고, 물로 희석시킨 후 EtOAc로 추출하였다.　 수성 상을 pH 1까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다.　 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄으로 미분화하여 표제 화합물 (0.22 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.83분, 324.0 [M-H]-
중간체 2.185: tert-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.106 (0.25 g, 1.3 mmol), 중간체 2.185c (0.22 g, 0.66 mmol), DIPEA (72 mg, 1.3 mmol) 및 HATU (0.35 g, 0.93 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.96분, 496.2 [M+H]+
중간체 2.190: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (55 mg)을 중간체 1.190 (0.11 g, 0.38 mmol), 중간체 2.143a (68 mg, 0.25 mmol), XantPhos (15 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.25 g, 0.75 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol)으로부터, 중간체 2.143에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 8.37 (dd,　1H), 8.30 (dd,　1H), 7.80 (dd,　1H), 5.03 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (d,　1H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.60 (d,　2H), 1.47 (s, 15H).
중간체 2.193: tert -부틸 (( S )-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 1.193 (0.21 g, 1.0 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.14 g, 0.51 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.77 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.99분, 453.2 [M+H]+
중간체 2.195: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 1.195 (0.85 g, 4.2 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.67 g, 2.5 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.86 mL, 4.9 mmol)) 및 HATU (0.32 g, 3.5 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.07분,　456.2 [M+H]+
중간체 2.196: tert -부틸 (( S )-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 1.196 (0.14 g, 0.66 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.1 g, 0.37 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.52 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.09분, 459.2 [M+H]+
중간체 2.199: tert -부틸 (( S )-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.48 g)을 중간체 1.174 (0.46 g, 2.1 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.4 g, 1.4 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.49 mL, 2.8 mmol) 및 HATU (0.75 g, 2.0 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(40 g, 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 50% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.04분, 462.2 [M+H]+
중간체 2.205: tert -부틸 (( S )-2-((5-(4-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.205a: tert-부틸 ((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.69 g)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.8 g, 3.7 mmol CAS: 827614-64-2), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.5 g, 1.8 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.64 mL, 3.7 mmol) 및 HATU (0.98 g, 2.6 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.41분, 392.2 [M+H]+ (보론산에 대해)
중간체 2.205: tert-부틸 ((S)-2-((5-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.27 g)을 중간체 2.205a (0.32 g, 0.67 mmol), 중간체 2.182b (0.27 g, 0.87 mmol),　Pd(dppf)Cl2 (49 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (0.28 g, 2.0 mmol)으로부터,　중간체 1.1에 대해 설명된 절차에, 110℃에서 18시간 동안 가열하여 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 3.49분, 572.2 [M+H]+
중간체 2.207: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 1.207 (0.15 g, 0.43 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헥실-아세트산 (0.14 g, 0.52 mmol, CAS: 109183-71-3), DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (0.2 g, 0.51 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 2.04분, 558.5 [M+H]+
중간체 2.208: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.9 g)을 중간체 1.207 (0.55 g, 1.5 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.57 g, 2.1 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol) 및 HATU (0.8 g, 2.1 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 2.14분, 572.4 [M+H]+
중간체 2.211: tert -부틸 (( S )-2-((6-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.36 g)을 중간체 1.207 (0.22 g, 0.59 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.2 g, 0.74 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.32 mL, 1.8 mmol) 및 HATU (0.29 g, 0.76 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가의 부분의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (40 mg, 0.15 mmol, CAS: 1187224-06-1) 및 HATU (56 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 3시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 26): 1.95분, 572.4 [M+H]+
중간체 2.214: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.36 g)을 중간체 1.214 (30 mg, 0.13 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.12 g, 0.43 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.14 mL, 0.8 mmol) 및 HATU (0.22 g, 0.59 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.63분, 483.3 [M+H]+
중간체 2.215: tert -부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.214 (90 mg, 0.39 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (32 mg, 0.12 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.64분, 483.3 [M+H]+
중간체 2.216: tert -부틸 ( S )-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.216 (79 mg, 0.38 mmol), (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로헵틸-아세트산 (0.1 g, 0.38 mmol, CAS: 1228542-19-5), DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol) 및 HATU (0.17 g, 0.46 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.54분, 456.2 [M+H]+
중간체 2.217: tert -부틸 (( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)카르바메이트
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 1.216 (46 mg, 0.23 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (62 mg, 0.23 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol) 및 HATU (95 mg, 0.25 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 27): 1.55분, 456.2 [M+H]+
중간체 2.219: tert -부틸 (( S )-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.219 (0.46 g, 1.9 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 (0.26 g, 0.94 mmol, CAS: 1187224-06-1), DIPEA (0.33 mL, 1.9 mmol) 및 HATU (0.54 g, 1.4 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.11분, 496.2 [M+H]+
중간체 2.220: tert -부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.2 5 .2 3 ]노난-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
중간체 2.220a: 4-(메톡시메틸렌)디스피로[2.1.25.23]노난
0℃의 THF (6 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.9 g, 5.5 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 2.2 mL, 5.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 디스피로[2.1.25.23]노난-4-온 (0.5 g, 3.7 mmol, CAS: 1004-54-2)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물 및 DCM으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물을 불순한 혼합물로서 제공하였으며, 이는 아래에 기술된 것과 동일한 반응 조건에 적용되었다.
0℃의 THF (4 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.3 g, 3.7 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 1.5 mL, 3.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 조 혼합물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 물 및 DCM으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물 (0.56 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.32 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.74 (d, 4H), 1.38 (q, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.65 (q, 2H), 0.62 - 0.56 (m, 2H).
중간체 2.220b: 디스피로[2.1.25.23]노난-4-카르브알데히드
THF (0.5 mL) 중 중간체 2.220a (70 mg, 0.43 mmol)의 용액에 물 (0.5 mL) 중 HCl (5 M 수성; 0.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (67 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d,　1H), 3.51 (t,　2H), 2.60 (tt,　2H), 2.39 (ddt,　2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H).
중간체 2.220c: 5-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온
MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 2.220b (0.2 g, 1.3 mmol), 탄산암모늄 (0.37 mg, 3.9 mmol), 시안화나트륨 (95 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 2일 동안 60℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 HCl (1 M 수성)로 pH 3까지 산성화하였다. 휘발성 물질을 진공에서 농축시키고, 수성 잔사를 DCM으로 추출하였다. 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 미분화하여 표제 화합물 (35 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.50분, 221.2 [M+H]+
중간체 2.220d: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)아세트산
NaOH (5 M 수성; 25 mL, 125 mmol) 및 물 (25 mL) 중 중간체 2.220c (0.5 g, 2.3 mmol)의 용액을 환류에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 HCl (12 M 수성)로 pH 3까지 산성화하였다. 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 대략 8로 조정하고, 그 후 THF (150 mL), 이어서 Boc 무수물 (1.4 g, 6.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 2.11분, 1.89분, 294.2 [M-H]-
중간체 2.220: tert-부틸 (2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
표제 화합물 (0.22 g)을 중간체 1.106 (45 mg, 0.24 mmol), 중간체 2.220d (47 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및 HATU (85 mg, 0.22 mmol)로부터, 중간체 2.132에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.05분, 466.2 [M+H]+
중간체 3.1 : ( S )-2-아미노- N -(4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 2 mL) 중 중간체 2.1 (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.14 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.86분, 422.3　[M+H]+　
중간체 3.2: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-클로로피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.2 (0.47 g, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.41 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2):　0.87분, 428.2 [M+H]+
중간체 3.3: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.4 mL) 중 중간체 2.3 (0.57 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.44 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 0.81분, 424.3 [M+H]+
중간체 3.4: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4.0 mL) 중 중간체 2.4 (0.17 g, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 0.83분, 408.3 [M+H]+　
중간체 3.5: ( S )-2-아미노-3,3-디페닐- N -(4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 0.73 mL) 중 중간체 2.5 (0.16 g, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 0.92분, 462.2 [M+H]+　
중간체 3.6: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.6 (0.26 g, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 3): 2.21분, 422.3 [M+H]+
중간체 3.7: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 트리히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.7 (0.15 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 0.79분, 423.3 [M+H]+　
중간체 3.8: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-(디메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 트리히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.8 (0.14 g, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.14 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 0.86분, 437.3 [M+H]+　
중간체 3.9: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 5 mL) 중 중간체 2.9 (0.16 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.16 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.80분, 454.2 [M+H]+　
중간체 3.10: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 5 mL) 중 중간체 2.10 (98 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.84분, 442.2 [M+H]+　
중간체 3.11: ( S )-2-아미노- N -(4-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 6 mL) 중 중간체 2.11 (0.14 g, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (89 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2): 0.68분, 424.3 [M+H]+
중간체 3.12: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 7 mL) 중 중간체 2.12 (0.28 g, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4):　0.73분,　438.3 [M+H]+　
중간체 3.13: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 8 mL) 중 중간체 2.13 (0.29 g, 0.55 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.26 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4):　0.80분, 438.2 [M+H]+　
중간체 3.14: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.46 mL) 중 중간체 2.14 (0.11 g, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.10 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4):　0.89분,　440.3 [M+H]+
중간체 3.15: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.15 (0.20 g, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.19 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 3): 2.24분, 426.2 [M+H]+
중간체 3.16: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.16 (0.20 g, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.10 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 3): 1.85분, 456.3 [M+H]+
중간체 3.17: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.17 (0.16 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.14 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4): 0.76분, 456.3 [M+H]+
중간체 3.18: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.18 (0.10 g, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (95 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 4): 0.89분, 460.2 [M+H]+
중간체 3.19: ( S )-2-아미노-3,3-비스(4-플루오로페닐)- N -(4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 0.94 mL) 중 중간체 2.19 (0.28 g, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.24 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2):　0.82분,　460.2　[M+H]+
중간체 3.29: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.0 mL) 중 중간체 2.29 (36 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.82분, 474.2　[M+H]+　
중간체 3.30: ( S )-2-아미노- N -(3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 1.6 mL) 중 중간체 2.30 (0.13 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.90분, 460.2 [M+H]+　
중간체 3.31: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-벤질-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.31 (0.14 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　1.00분,　501.3 [M+H]+　
중간체 3.33: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.33 (73 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　0.76분,　368.2 [M+H]+　
중간체 3.34: (S)- 2-아미노- N -(3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.4 mL) 중 중간체 2.34 (0.19 g, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.17 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.72분, 429.2 [M+H]+
중간체 3.35: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.35 (0.19 mg, 0.35 mmol)의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 12): 1.79분, 428.18 [M+H]+
중간체 3.36: (S)- 2-아미노- N -(4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
MeOH (3 mL) 및 HCl (CPME 중 3 M; 2.6 mL, 7.8 mmol) 중 중간체 2.36 (0.4 g, 0.79 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 미분화하여 표제 생성물 (0.26 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 0.85분, 412.2 [M+H]+
중간체 3.37: ( S )-2-아미노- N -(4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.37 (0.26 g, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.23 g)을 제공하였다. LCMS (방법 8): 0.78분, 423.3 [M+H]+
중간체 3.38: ( S )-2-아미노- N -(4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.38 (46 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 9): 0.87분, 422.6 [M+H]+
중간체 3.42: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 5 mL) 중 중간체 2.42 (0.34 g, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.28 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.70분, 424.2 [M+H]+
중간체 3.43: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.43 (66 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (58 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.81분, 419.2 [M+H]+
중간체 3.47: ( S )-2-아미노- N -(3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.47 (75 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (66 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.80분, 454.3 [M+H]+
중간체 3.48: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 3.2 mL) 중 중간체 2.48 (0.21 g, 0.39 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.19 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.79분, 443.2 [M+H]+
중간체 3.49: ( S )-2-아미노- N -(4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.49 (52 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (45 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.66분, 410.3 [M+H]+
중간체 3.50: ( S )-2-아미노- N -(4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.50 (35 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (31 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.69분, 424.3 [M+H]+
중간체 3.51: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.51 (0.46 g, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.41 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.70분, 424.3 [M+H]+
중간체 3.52: ( S )-2-아미노- N -(4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 20 mL) 중 중간체 2.52 (0.16 g, 0.29 mmol)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.14 g)을 제공하였다. LCMS (방법 12): 1.78분, 449.2 [M+H]+
중간체 3.53: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메톡시페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 0.69 mL) 중 중간체 2.53 (38 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (36 mg, 0.07 mmol)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.71분, 454.2 [M+H]+
중간체 3.54: ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 0.62 mL) 중 중간체 2.54 (56 mg, 0.09 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (50 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.86분, 506.2 [M+H]+
중간체 3.55: ( S )-2-아미노- N -(3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.44 mL) 중 중간체 2.55 (65 mg, 0.120 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (69 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.94분, 456.2 [M+H]+
중간체 3.56: ( S )-2-아미노- N -(4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.56 (0.1 g, 0.19 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (86 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 12): 2.37분, 440.2 [M+H]+
중간체 3.57: ( S )-2-아미노- N -(4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.57 (0.12 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (90 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.92분, 440.2 [M+H]+
중간체 3.59: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-벤질-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.59 (0.37 g, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.33 mg)을 (S)-2-아미노-N-(4-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드를 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법 4): 1.01분, 505.2 [M+H]+
중간체 3.59a: ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
EtOAc (8 mL) 중 중간체 3.59 (0.11 g, 0.2 mmol),　1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (28 mg, 0.2 mmol, CAS: 400755-43-3) 및　트리에틸아민 (0.08 mL, 0.61 mmol)의 용액에　HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.　상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, EtAOc로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 (S)-N-(1-((4-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제공하였다. LCMS (방법 4): 1.04분,　627.3 [M+H]+　
중간체 3.60: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3.1 mL) 중 중간체 2.60 (0.22 g, 0.42 mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.21 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.92분, 430.2 [M+H]+
중간체 3.62: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.46 mL) 중 중간체 2.62 (0.12 g, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.99분, 491.2 [M+H]+
중간체 3.62a: ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (90 mg)을 중간체 3.62 (0.11 mg, 0.19 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (74 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.56 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (25 g ZIP 구형 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.61분, 599.3 [M+H]+
중간체 3.63: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.25 mL) 중 중간체 2.63 (62 mg, 0.110 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (55 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 12): 1.72분, 443.2 [M+H]+
중간체 3.64: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 6 mL) 중 중간체 2.64 (0.13 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. LCMS (방법 12): 1.07분, 429.2 [M+H]+
중간체 3.65a : ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (0.19 g)을 중간체 3.59 (218.7 mg, 0.400 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (50.97 mg, 0.400 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (184.43 mg, 0.490 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.21 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라, (S)-N-(1-((4-(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 포함하는 위치이성질체들의 혼합물로서 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 12):　2.64분,　613.3　[M+H]+,　2.65분,　613.3 [M+H]+
중간체 3.66: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.66 (88 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.75분, 479.1 [M+H]+
중간체 3.67: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3.3 mL) 중 중간체 2.67 (0.23 g, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.25 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.69분, 429.2 [M+H]+
중간체 3.68: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.68 (430 mg, 0.74 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (420 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　0.89분,　481.19 [M+H]+
중간체 3.68a: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (338 mg)을 중간체 3.68 (370 mg, 0.67 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (93 mg, 0.74 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (280 mg, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.32분, 589.3 [M+H]+
중간체 3.69: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(4-옥소-4,5-디히드로-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-7-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.9 mL) 중 중간체 2.69 (0.14 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.142 g)을 제공하였다. LCMS (방법 13): 1.00분, 468.1 [M+H] +
중간체 3.71: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 6 mL) 중 중간체 2.71 (0.14 g, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (82 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.78분, 442.2 [M+H]+
중간체 3.72: ( S )-2-아미노- N -(1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.72 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (15 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.74분, 439.2 [M+H]+
중간체 3.73: ( S )-2-아미노- N -(3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 8 mL) 중 중간체 2.73 (0.19 g, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (27 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.85분, 423.2 [M+H]+
중간체 3.74: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-벤질-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.74 (0.67 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.56 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.95분, 487.3 [M+H]+
중간체 3.74a: ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (0.6 g)을 중간체 3.74 (0.56 g, 1.1 mmol) 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (0.13 g, 1.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4):　0.96분,　595.3 [M+H]+
중간체 3.75: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.1 mL) 중 중간체 2.75 (83 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (79 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.76분, 482.2 [M+H]+
중간체 3.76: ( S )-2-아미노- N -(4-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (CPME 중 3 M; 0.9 mL) 중 중간체 2.76 (0.2 g, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.86분, 463.2 [M+H]+
중간체 3.77: ( S )-2-아미노- N -(4-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 4 mL) 중 중간체 2.77 (86 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (66 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 20): 0.82분, 518.2 [M+H]+
중간체 3.77a: ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (87 mg)을 중간체 3.77 (66 mg, 0.12 mmol) 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (5 mg, 0.12 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (54 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 4): 1.16분,　626.3 [M+H]+
중간체 3.78: ( S )-2-아미노- N -(4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 중 중간체 2.77 (61 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (58 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.76분, 505.2 [M+H]+
중간체 3.80: ( S )-2-아미노- N -(3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.14 mL) 중 중간체 2.80 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (방법 12) 1.05분, 429 [M+H]+
중간체 3.81: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)-3,3-디페닐프로판아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.2 mL) 중 중간체 2.81 (0.23 g, 0.46 mmol)의 현탁액을 실온에서 35분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeCN과 함께 공동증발시켜 표제 화합물 (0.22 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.88분, 399.0 [M+H]+
중간체 3.83 : ( S )-2-아미노- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3 mL) 중 중간체 2.83 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 3):　0.86분, 384.2 [M-H]-
중간체 3.84 : ( S )-2-아미노- N -(4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 3.1 mL) 중 중간체 2.84 (0.69 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.4 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.57분, 461.2 [M+H]+
중간체 3.84a: ( S )- N -(2-((4-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-(4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (0.4 g)을 중간체 3.84 (0.37 mg, 0.8 mmol) 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (0.1 g, 0.8 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.37 g, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.4 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (d, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (d, 1H), 0.98 (q, 2H), 0.90 (d, 3H).
중간체 3.85 : ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 15 mL) 중 중간체 2.85 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　0.73분,　379.3 [M+H]+
중간체 3.86: ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.4 mL) 중 중간체 2.86 (98 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (95 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.77분, 435.3 [M+H]+
중간체 3.87: ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 10 mL) 중 중간체 2.87 (49 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (40 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.68분,　340.2 [M+H]+
중간체 3.88: ( S )-2-아미노- N -(4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-5-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 2 mL) 중 중간체 2.88 (32 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (28 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4):　0.84분,　363.2 [M+H]+
중간체 3.89: ( S )-2-아미노- N -(1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.89 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.75분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.90: ( S )-2-아미노- N -(3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 3 M; 3 mL) 중 중간체 2.90 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (57 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.90분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.93: ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.8 mL) 중 중간체 2.93 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르 (5 mL)로 미분화하여 표제 화합물 (75 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 12) 2.20분, 331 [M+H]+
중간체 3.94: ( S )-2-아미노- N -(4-(4-히드록시테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.56 mL) 중 중간체 2.94 (0.1 g, 0.22 mmol)의 현탁액을 실온에서 35분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아 MeCN (0.1% 암모니아/물 중))로 정제하여 표제 화합물 (54 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.70분, 347.2 [M+H]+
중간체 3.95: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.5 mL) 중 중간체 2.95 (0.23 g, 0.54 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아 MeCN (0.1% 암모니아/물 중))로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g)을 제공하였다. LCMS (방법 4): 0.91분, 329.0 [M+H]+
중간체 3.96: ( S )-2-아미노- N -(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.96 (81 mg, 0.18 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.44분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.97: ( S )-2-아미노- N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 중 중간체 2.97 (0.28 g, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.19 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.40분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.99: ( S )-2-아미노- N -(5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL) 중 중간체 2.99 (37 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (33 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 5H), 1.30 - 1.04 (m, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 5H).
중간체 3.99a: N -(( S )-2-((5-(1-(4-메톡시벤질)-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (24 mg)을 중간체 3.99 (33 mg, 0.07 mmol) 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (9.2 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (28 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.2 mmol)으로부터, 중간체 3.59a에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 B): 2.78분, 570.2 [M+H]+
중간체 3.106: ( S )-2-아미노- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.75 mL) 중 중간체 2.106 (28 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (24 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.38분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.108 : ( S )-2-아미노-2-시클로헥실- N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 6 mL) 중 중간체 2.108 (0.6 g, 1.4 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.45 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 329.2 [M+H]+
중간체 3.115: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 4 mL) 중 중간체 2.115 (0.2 g, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.119: ( S )-2-아미노-2-시클로헥실- N -(4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.14 mL) 중 중간체 2.119 (0.26 g, 0.57 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.27분, 354.2 [M+H]+
중간체 3.125: ( S )-2-아미노- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.125 (35 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (32 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.32분, 343.3 [M+H]+
중간체 3.130a: tert -부틸 ( S )-6-((1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바모일)-3,4-디히드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-카르복실레이트
무수　DCM (1.5 mL) 중　2-tert-부톡시카르보닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산 (61 mg, 0.23 mmol, CAS: 1363380-86-2)에 HATU (88 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 중간체 3.108 (70 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 추가 20시간 동안 교반시킨 후 DCM으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 소수성 프릿 튜브에 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, 용출: 헵탄 중 0 ~　80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 2.71분, 577.4　[M+H]+
중간체 3.132: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 7 mL) 중 중간체 2.132 (0.36 g, 0.81 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.135: ( S )-2-아미노- N -(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.135 (0.24 g, 0.54 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (97 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.42분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.138: ( S )-2-아미노- N -(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.138 (0.13 g, 0.29 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (93 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.43분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.140: ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.140 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (93 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.32분, 340.2 [M+H]+
중간체 3.142: ( S )-2-아미노- N -(5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.142 (0.12 g, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (82 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.37분, 373.2 [M+H]+
중간체 3.143: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.19 mL) 중 중간체 2.143 (34 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 2 ~ 100% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 2.52 (d, 6H), 2.25 (s, 1H), 1.94 - 1.39 (m, 12H).
중간체 3.144: ( S )-2-아미노-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.6 mL) 중 중간체 2.144 (0.29 g, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.19 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.63분, 364.2 [M+H]+
중간체 3.145: ( S )-2-아미노- N -(6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.145 (0.34 g, 0.77 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (239 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.68분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.146: ( S )-2-아미노- N -(4-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.3 mL) 중 중간체 2.146 (0.23 g, 0.51 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.12 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.29분, 342.2 [M+H]+
중간체 3.147: ( S )-2-아미노- N -(2-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-5-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.147 (0.5 g, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.27 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.41분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.148: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.5 mL) 중 중간체 2.148 (0.14 g, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.1 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.41 - 8.33 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.34 (m, 12H)
중간체 3.150: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.48 mL) 중 중간체 2.150 (90 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.1 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.810분, 373.2 [M+H]+
중간체 3.151: ( S )-2-아미노- N -(3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.6 mL) 중 중간체 2.151 (0.11 g, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (86 mg)을 제공하였다. LCMS: (방법 19): 1.50분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.152: ( S )-2-아미노- N -(2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.1 mL) 중 중간체 2.152 (0.19 g, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.13 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.05 (s, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
중간체 3.153: ( S )-2-아미노 -N -(2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.56 mL) 중 중간체 2.153 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.157: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1-에틸-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL) 중 중간체 2.157 (31 mg, 0.068 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (19 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.67분, 357.2 [M+H]+
중간체 3.158: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.17 mL), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 중간체 2.158 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.161: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1-시클로프로필-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.05 mL) 중 중간체 2.161 (18 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (0.1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.162: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (3 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1.2 mL) 중 중간체 2.162 (0.22 g, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (99 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 361.2 [M+H]+
중간체 3.165: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.165 (59 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (51 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.27분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.166: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(4-히드록시-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
0℃의 DCM (10 mL) 중 중간체 2.166 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (DCM 중 1 M; 0.17 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 삼브롬화붕소의 추가 부분 (0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 삼브롬화붕소의 추가 부분 (0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 M NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, DCM으로 추출하고, 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하였다. 유기 층을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (21 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.24분, 344.2 [M+H]+
중간체 3.169: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 중 중간체 2.169 (0.44 g, 0.99 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.3 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.34분, 343.2 [M+H]+
중간체 3.173: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(4-시클로프로필-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.173 (53 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (46 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.70분, 369.2 [M+H]+
중간체 3.174: ( S )-2-아미노- N -(5-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-시클로헵틸아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5.6 mL) 중 중간체 2.174 (0.58 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하였다. LCMS (방법 19): 1.78분,　362.2 [M+H]+
중간체 3.177: ( S )-2-아미노-2-시클로헥실- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.9 mL) 중 중간체 2.177 (0.5 g, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.38 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:　8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.81 (dd,　1H), 7.38 (d,　1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (d,　1H), 2.01 (d, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 6H), 1.45 - 1.11 (m, 5H).　
중간체 3.179: ( S )-2-아미노- N -(6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (4 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5.3 mL) 중 중간체 2.179 (0.49 g, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.33 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 360.2 [M+H]+　
중간체 3.182: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL) 중 중간체 2.182 (70 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. HCl의 추가 부분 (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.45분, 358.2 [M+H]+
중간체 3.183: ( S )-2-아미노-2-시클로펜틸- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.3 mL) 중 중간체 2.183 (48 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 사용하여 분리하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (34 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26):　1.02분,　314.2 [M+H]+
중간체 3.184: 2-아미노-2-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.33 mL) 중 중간체 2.184 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26): 1.30분, 340.3 [M+H]+
중간체 3.185: 2-아미노- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.185 (0.22 g, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.16 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.30분, 396.2 [M+H]+
중간체 3.190: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.48 mL) 중 중간체 2.190 (55 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (36 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.25분, 414.2 [M+H]+
중간체 3.193: ( S )-2-아미노- N -(5-(4-시아노-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.71 mL) 중 중간체 2.193 (71 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (2 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (44 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.33분, 353.2 [M+H]+
중간체 3.195: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1,3,4-트리메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.98 mL) 중 중간체 2.195 (0.36 g, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (0.29 g)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.35분, 356.2 [M+H]+
중간체 3.196 : ( S )-2-아미노- N -(5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.196 (0.1 g, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (77 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.77분, 359.2 [M+H]+
중간체 3.199: ( S )-2-아미노- N -(5-(4-클로로-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (2 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2 mL) 중 중간체 2.199 (0.48 g, 0.93 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (10 g 카트리지, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조 화합물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.77분, 362.2 [M+H]+
중간체 3.205 : ( S )-2-아미노- N -(5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
1,4-디옥산 (11.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.59 mL) 중 중간체 2.205 (0.27 g, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. HCl의 추가 부분 (1,4-디옥산 중 4 M; 0.59 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.17 g)을 제공하였다. LCMS (방법 15): 1.48분, 358.2 [M+H]+
중간체 3.207 : ( S )-2-아미노-2-시클로헥실- N -(6-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.5 mL) 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 2.207 (37 mg, 0.05 mmol)의 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (30 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.03분, 328.3 [M+H]+
중간체 3.208: ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(6-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 5 mL) 1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 중간체 2.208 (0.9 g, 1.6 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.76 g)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.14분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.211: ( S )-2-아미노- N -(6-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드 디히드로클로라이드
MeOH (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 2.2 mL) 중 중간체 2.211 (0.36 g, 0.62 mmol)의 용액을 40℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (0.34 g)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.16분, 342.3 [M+H]+
중간체 3.214 : ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.16 mL) 중 중간체 2.214 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (1 g 카트리지, MeOH로 세척하고 5% 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (25 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 29): 1.27분, 383.3 [M+H]+
중간체 3.215 : ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.15 mL) 중 중간체 2.215 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MeOH에 용해시키고, SCX 카트리지 (1 g 카트리지, MeOH로 세척하고 5% 메탄올성 암모니아로 용출)에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.23분, 383.4 [M+H]+
중간체 3.216 : ( S )-2-아미노-2-시클로헵틸- N -(5-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.39 mL) 중 중간체 2.216 (71 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (65 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 26): 1.30분, 356.3 [M+H]+
중간체 3.217: ( S )-2-아미노-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)- N -(5-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.4 mL) 중 중간체 2.217 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (46 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 28): 1.37분, 356.3 [M+H]+
중간체 3.219: ( S )-2-아미노- N -(5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미드
DCM (0.5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 1 mL) 중 중간체 2.219 (0.11 g, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (85 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.42분, 396.2 [M+H]+
중간체 3.220: 2-아미노- N -(5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2-(디스피로[2.1.2 5 .2 3 ]노난-4-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 및 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.08 mL) 중 중간체 2.220 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 제공하였다. LCMS (방법 14): 1.36분, 366.2 [M+H]+
중간체 4.1: ( S )-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판산
중간체 4.1a: 알릴 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로파노에이트
실온의 아세톤 (300 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디페닐프로판산 (8.0 g, 23 mmol, CAS: 138662-63-2)의 교반 용액에　탄산칼륨 (6.5 g, 47 mmol) 및　알릴 브로마이드 (2.2 mL, 26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 물로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (3.4 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.　LCMS (방법 2): 1.07분, 282.0　[M-CO2 tBu+H]+
중간체 4.1b: 알릴 (S)-2-아미노-3,3-디페닐프로파노에이트 히드로클로라이드
실온의 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 29 mL, 120 mmol) 중 중간체 4.1a (8.9 g, 23 mmol)의 현탁액을 30시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (7.4 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2):　0.88분,　282.1 [M+H]+
중간체 4.1c: 알릴 (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로파노에이트
실온의 EtOAc (110 mL) 중 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (3.2 g, 26 mmol)의 교반 현탁액에　중간체 4.1b (8.2 g, 23 mmol),　HATU (9.8 g, 26 mmol) 및　트리에틸아민 (9.8 mL, 70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출:　헵탄 중 20 ~ 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (8.1 g)을 제공하였다.　LCMS (방법 2):　0.91분,　390.2 [M+H]+
중간체 4.1: (S)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판산
THF (90 mL) 중 중간체 4.1c (8.1 g, 21 mmol) 및 모르폴린 (4.6 mL, 52 mmol)의 용액에　테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.36 g, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 물로 희석시키고, 혼합물을　EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 0.5 M 수성 HCl로 산성화하고 (대략 pH 4), 조 생성물을　EtOAc로 추출하였다.　합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (5.9 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 8):　0.71분,　349.9 [M+H]+.
중간체 4.2: 2-(9 H -플루오렌-9-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)아세트산
중간체 4.2a: 에틸 2-아미노-2-(9H-플루오렌-9-일)아세테이트
10℃의 DMSO (6 mL) 중 에틸 2-(벤즈히드릴리덴아미노)아세테이트 (3 g, 11.2 mmol, CAS: 69555-14-2)의 교반 용액에　수산화칼륨 (1.9 g, 33.7 mmol) 및　9-브로모-9H-플루오렌 (2.8 g, 11.2 mmol, CAS: 1940-57-4)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 HCl (2 M 수성; 28 mL, 56.1 mmol) 및　테트라히드로푸란 (5 mL)에 붓고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다.　수성 상을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하고,　조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (1.150 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (방법 2):　0.87분, 268.1 [M+H]+
중간체 4.2b: 에틸 2-(9H-플루오렌-9-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세테이트
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 중간체 4.2a (1 g, 3.7 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (0.47 g, 3.7 mmol, CAS: 16034-46-1) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.5 mmol)의 교반 용액에 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 7.1 mL, 11.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.73 g)을 제공하였다. LCMS (방법 2): 0.93분, 376.2 [M+H]+
중간체 4.2: 2-(9H-플루오렌-9-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트산
2-프로판올 (4 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 4.2b (0.73 g, 1.9 mmol)의 교반 현탁액에　수산화칼륨 (0.43 g, 7.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 2 M 수성 HCl로 산성화하고,　조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 라세미 생성물을 제공하였다. 라세미체를 키랄 분리로 정제하였다. 키랄 분리를 Waters UV 유도식 자동화 Fraction Lynx 분취용 HPLC 시스템; 2525 이원 펌프, 2996 PDA 검출기, 2767 액체 샘플 핸들러 (컬럼: ChiralPak IA 5　μm, 20 mm x 250 mm (유량: 18 mL/분). 실행 시간: 16분. 구배: 헵탄 (80%), IPA (20%), TFA (0.1%))를 사용하여 수행하여 표제 화합물 (165 mg) 및 기타 거울상 이성질체 (172 mg)를 제공하였다. 　키랄 LC 분석: 다이오드 어레이 (210~350 nm)를 갖춘 Waters Alliance 2695. (컬럼: YMCSA 5　μm, 4.6 mm x 250 mm (유량: 1 mL/분). 실행 시간: 30분. 구배:　헵탄 (80%), IPA (20%), TFA (0.1%). 거울상 이성질체 1: 8.51분 (100%의 면적); 100% ee. 거울상 이성질체 2: 10.34분 (99.5%의 면적); 99% ee. LCMS (방법 2):　0.46분,　348.1 [M+H]+
중간체 5.98 : 4-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)옥사졸-5(4 H )-온
아르곤 하에 -10℃에서 THF (10 mL) 중 염화티타늄 (IV) (DCM 중 1 M; 4.8 mL, 4.8 mmol)의 혼합물에 THF (10 mL)　중 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (200 mg, 1.2 mmol CAS: 2256070-09-2)의 용액, 이어서 THF (5 mL) 중　4,4-디플루오로시클로헥사논 (179 mg, 1.3 mmol, CAS: 22515-18-0)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후 피리딘 (0.59 mL, 7.3 mmol)을 적가하고, 그 후 혼합물을 -10℃에서 실온까지 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　　조 생성물을 Biotage IsoleraTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.55 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H)
중간체 5.100 : 4-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)옥사졸-5(4 H )-온
표제 화합물 (0.17 g)을 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (0.19 g, 1.1 mmol, CAS: 22515-18-0) 및 4,4-디메틸시클로헥사논 (0.13 g, 1 mmol, CAS: 4255-62-3)으로부터, 중간체 5.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 2.07분, 274.2 [M+H]+　
중간체 5.101 : 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)옥사졸-5(4 H )-온
THF (10 mL) 중 중간체 5.98 (60 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 50 bar 및 70℃에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 H-Cube®에서 수소화하였다.　조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:　7.57 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.91 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 1H).
중간체 5.103 : 4-시클로옥틸리덴-2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)옥사졸-5(4 H )-온
표제 화합물 (0.14 g)을 2-(2-메틸피라졸-3-일)-4H-옥사졸-5-온 (0.13 g, 0.76 mmol, CAS: 22515-18-0) 및 시클로옥타논 (96 mg, 0.76 mmol, CAS: 696-71-9)으로부터, 중간체 5.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.53 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 1.92 (tdd, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.85 (d, 2H).
중간체 6.98 : N -(1-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
아르곤 하에 THF (10 mL)　중 중간체 5.98 (50 mg, 0.18 mmol) 및　중간체 1.6 (41 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.1 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해　100℃에서　30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:　8.28 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 4H), 2.08 (s, 6H).
중간체 6.100 : ( N -(1-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 5.100 (51 mg, 0.19 mmol) 및　중간체 1.6 (41 mg, 0.21 mmol)으로부터, 중간체 6.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.50분, 472.2 [M+H]+
중간체 6.102 : N -(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실리덴)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 5.100 (50 mg, 0.18 mmol) 및　중간체 1.13 (43 mg, 0.20 mmol)으로부터, 중간체 6.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.72분, 488.2 [M+H]+
중간체 6.103 : N -(1-시클로옥틸리덴-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 5.103 (41 mg, 0.15 mmol) 및　중간체 1.6 (30 mg, 0.15 mmol)으로부터, 중간체 6.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. LCMS (방법 14): 1.51분, 472.2 [M+H]+　
중간체 6.104 : N -(1-시클로옥틸리덴-2-((4-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 5.103 (51 mg, 0.19 mmol) 및　중간체 1.104 (54 mg, 0.11 mmol)로부터, 중간체 6.98에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.10 (d, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.85 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).　
실시예의 합성
실시예 1: ( S )- N -(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00037
실온의 EtOAc (4 mL) 및　MeCN (1 mL) 중 중간체 3.1 (0.14 g, 0.28 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (37 mg, 0.30 mmol, CAS: 16034-46-1) 및　트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)의 교반 현탁액에　HATU (0.11 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10　~ 70%　MeCN)로 정제하여　표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다. LCMS (방법 5): 2.23분, 530.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.40 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 6H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.47 (bs, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 2: ( S )- N -(1-((4-(3-클로로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00038
표제 화합물 (75 mg)을 중간체 3.2 (0.41 g, 0.89 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (0.11 g, 0.89 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.40 g, 1.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6):　2.34분,　536.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.51 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (bd, 2H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 3: ( S )- N -(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00039
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 3.3 (0.15 g, 0.30 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.32 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10　~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 7): 2.42분, 532.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.40 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.53-7.39 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
실시예 4: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00040
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.4 (0.15 g, 0.33 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.15 g, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.82 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다.　LCMS (방법 6): 1.43분, 516.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.44 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.40 (bd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 5: ( S )-1-메틸- N -(1-옥소-3,3-디페닐-1-((4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00041
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.5 (0.12 g, 0.16 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (67 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.65 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 50 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 7): 2.68분, 570.1　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.46 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 6H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 6: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00042
표제 화합물 (154 mg)을 중간체 3.6 (0.25 g, 0.51 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (70 mg, 0.56 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.21 g, 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.30분, 530.3 [M+H]+;　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.40 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).
실시예 7: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00043
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 3.7 (0.15 g, 0.28 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (37 mg, 0.30 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.30 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.4 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 2.06분, 531.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　 10.42 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.64 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69 (d, 3H).
실시예 8: ( S )- N -(1-((4-(3-(디메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00044
표제 화합물 (0.10 g)을 중간체 3.8 (0.14 g, 0.25 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.31 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 2.21분, 545.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.37 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55-7.39 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.51 (s, 6H).
실시예 9: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00045
표제 화합물 (92 mg)을 중간체 3.9 (0.16 g, 0.30 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (46 mg, 0.36 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.14 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 40 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　2.10분,　562.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 6H).
실시예 10: ( S )- N -(1-((4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00046
표제 화합물 (58 mg)을 중간체 3.10 (80 mg, 0.16 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.62 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.62 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 2.18분, 550.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.42 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 6H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
실시예 11: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00047
표제 화합물 (55 mg)을 중간체 3.11 (89 mg, 0.19 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (25 mg, 0.20 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (76 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.73 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 1.79분, 532.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　11.63 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 6H), 7.36 (d, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 12: ( S )- N -(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00048
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.12 (0.25 g, 0.53 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (67 mg, 0.53 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.24 g, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.96분,　546.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.41 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48-7.40 (dd, 6H), 7.39 (dd, 1H), 7.28-7.07 (m, 8H), 6.78 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 13: ( S )- N -(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00049
표제 화합물 (97 mg)을 중간체 3.13 (0.26 g, 0.55 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (69 mg, 0.55 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.25 g, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.06분,　546.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 6H), 7.36 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 14: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00050
표제 화합물 (59 mg)을 중간체 3.14 (0.10 g, 0.19 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (26 mg, 0.21 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (78 mg, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.21 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼,　용출:　20 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.40분, 548.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.62 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
실시예 15: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00051
표제 화합물 (0.11 g)을 중간체 3.15 (0.19 g, 0.38 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (53 mg, 0.42 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.16 g, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.27분, 534.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.63 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.21 (m, 6H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 16: ( S )- N -(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00052
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 3.16 (0.10 g, 0.21 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (29 mg, 0.23 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (88 mg, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.85 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 4% MeOH) 및 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 20 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.12분, 564.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.56 (bs, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.08 (m, 9H), 6.76 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 17: ( S )- N -(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00053
표제 화합물 (60 mg)을 중간체 3.17 (0.14 g, 0.29 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.32 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.11분, 564.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.57 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.07 (m, 8H), 6.77 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 18: N -((2 S )-1-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00054
표제 화합물 (47 mg)을 중간체 3.18 (95 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (25 mg, 0.20 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (75 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.71 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.44분, 568.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.67 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (bd, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
실시예 19: ( S )- N -(1,1-비스(4-플루오로페닐)-3-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00055
표제 화합물 (0.12 g)을 중간체 3.19 (0.24 g, 0.44 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (62 mg, 0.49 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.19 g, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.34 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출:　100% EtOAc) 및 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 40 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　2.15분,　568.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.56-7.41 (m, 8H), 7.39 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19-6.99 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
실시예 20: ( S )- N -(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00056
EtOAc (8 mL) 및　MeCN (2 mL) 중 중간체 4.1 (0.19 g, 0.56 mmol),　중간체 1.20 (0.13 g, 0.56 mmol) 및　2,4,6-콜리딘 (0.18 mL, 1.4 mmol)의 용액에　T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을　포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고,　EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하여 표제 화합물　(98 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 6): 1.63분,　545.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.43 (dd, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.82-4.01 (m, 3H), 3.75 (d, 3H), 2.00 (t, 3H).
실시예 21: ( S )- N -(1-((4-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00057
실온의 MeCN (10 mL) 중 중간체 4.1 (0.10 g, 0.29 mmol) 및　중간체 1.21 (60 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에　DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.55 mL, 0.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다.　반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40 ~ 50% MeCN)로 정제하여 표제 화합물 (8.1 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 6):　1.80분,　540.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　11.73 (bs, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.32-7.19 (m, 4H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 22: ( S )- N -(1-((4-(2,3-디히드로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00058
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 1.22 (35 mg, 0.17 mmol), 중간체 4.1 (58 mg, 0.17 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.32 mL, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN) 및 MDAP (방법 1: 10 mM NH4HCO3　(pH10) 중 40% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　2.02분, 543.3 [M+H]+; 1H NMR　(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.38 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.48-7.39 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.06 (t, 2H).
실시예 23: ( S )- N -(1-((2-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00059
표제 화합물 (61 mg)을 중간체 1.23 (80 mg, 0.37 mmol), 중간체 4.1 (0.14 g, 0.40 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.65 mL, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 2시간 후, T3P®의 추가 부분 (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.30 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 9): 2.30분, 550.3 [M+H]+; 1H NMR　(400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.09 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
실시예 24: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00060
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 1.24 (80 mg, 0.37 mmol), 중간체 4.1 (0.14 g, 0.40 mmol) T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.70 mL, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 25 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 2.14분, 550.2 [M+H]+; 1H NMR　(400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.58 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.32-7.19 (m, 7H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
실시예 25: ( S )-3-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드
Figure pct00061
실온의 EtOAc (12 mL) 중 실시예 3 (0.15 g, 0.27 mmol)의 교반 용액에　mCPBA (98 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 티오황산나트륨으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다.　조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 20 ~ 60% MeCN)로 정제하여 표제 화합물　(86 mg)을 수득하였다.　　LCMS (방법 5):　1.76분,　548.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.37 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.50-7.40 (m, 8H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 26: ( S )-3,5-디메틸-4-(4-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드
Figure pct00062
표제 화합물 (13 mg)을 실시예 6 (40 mg, 0.07 mmol) 및 mCPBA (27 mg, 0.11 mmol)로부터, 실시예 25에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.81분,　546.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.47 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).
실시예 27: ( S )-3,5-디메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드
Figure pct00063
표제 화합물 (38 mg)을 실시예 9 (40 mg, 0.07 mmol) 및 mCPBA (26 mg, 0.11 mmol)로부터, 실시예 25에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 1.81분, 578.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 6H).
실시예 28: ( S )-3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드
Figure pct00064
표제 화합물 (7 mg)을 실시예 10 (18 mg, 0.03 mmol) 및 mCPBA (12 mg, 0.05mmol)로부터, 실시예 25에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 0 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.93분,　566.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.41 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.21 (m, 6H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
실시예 29: ( S )- N -(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00065
표제 화합물 (10 mg)을 중간체 3.29 (32 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (12 mg, 0.09 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (36 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.4 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 15 ~ 65% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.16분, 582.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.73 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.11-7.31 (m, 9H), 6.77 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.16 (d, 3H).
실시예 30: ( S )- N -(1-((3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00066
표제 화합물 (35 mg)을 중간체 3.30 (0.12 g, 0.23 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.28 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.92 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 0 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.30분, 568.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.73 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.18-7.27 (m, 7H), 7.08-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.50-5.57 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 31: ( S )- N -(1-((4-(1-벤질-3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00067
표제 화합물 (0.16 g)을 중간체 3.31 (0.13 g, 0.24 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (30 mg, 0.24 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.60 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 30 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.65분,　609.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.42 (q, 6H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.21 (q, 5H), 7.05-7.13 (m, 6H), 6.73 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.78-3.93 (m, 3H), 2.03-2.17 (m, 6H).
실시예 32: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00068
에탄올 (8 mL) 및　THF (4 mL) 중　실시예 31 (0.16 g, 0.17 mmol)의 용액에　탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (25 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하여 표제 화합물　(23 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 3):　2.11분,　519.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　12.16 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.41 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (q, 4H), 7.06-7.11 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.84 (d, 3H), 2.13 (d, 6H).
실시예 33: N -(( S )-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00069
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 3.33 (0.11 g, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.13 g, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.05분,　476.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.29 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.37-0.98 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 5H).
실시예 34: ( S )-1-에틸- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00070
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.34 (60 mg, 0.1 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.12 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 0 ~ 2% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 0 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.88분,　551.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.62 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.12 (td, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
실시예 35: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00071
표제 화합물 (70 mg)을 중간체 3.35 (0.15 g, 0.33 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (46 mg, 0.36 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.14 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.990 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.90분,　536.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.56 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.04-7.48 (m, 15H), 6.74 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.53-5.59 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 36: ( S )- N -(1-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00072
표제 화합물 (42 mg)을 중간체 3.36 (0.18 g, 0.24 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.24 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.73 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 10 ~ 80% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 10):　2.19분, 520.2 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.45 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.54 (t, 5H), 7.42 (t, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 37: ( S )- N -(1-((4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00073
표제 화합물 (36 mg)을 중간체 3.37 (0.25 g, 0.5 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (63 mg, 0.5 mmol CAS: 16034-46-1), HATU (0.23 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.3 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6):　2.06분,　530.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.42 (dd, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (dt, 4H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.85 (d, 3H), 2.56 (d, 3H), 2.21 (d, 3H)
실시예 38: ( S )- N -(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00074
표제 화합물 (9.2 mg)을 중간체 3.38 (35 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (9.4 mg, 0.07 mmol CAS: 16034-46-1), HATU (34 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.19 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70 MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6): 1.42분,　529.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.38 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.39-7.50 (m, 6H), 7.34 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 6H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.88-3.94 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (t, 3H).
실시예 39: ( S )- N -(1-((4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00075
표제 화합물 (13 mg)을 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아닐린 (92 mg, 0.44 mmol), 중간체 4.1 (0.15 g, 0.44 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.84 mL, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 9):　1.70분,　541.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.41 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (dd, 3H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.34 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.06-7.13 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 40: ( S )- N -(1-((4-(6,7-디히드로-5 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00076
표제 화합물 (74 mg)을 중간체 1.40 (0.31 g, 0.9 mmol), 중간체 4.1 (0.19 mg, 0.9 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.7 mL, 2.7 mmol) 및 2,4,6-콜리딘 (0.29 mL, 2.24 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30　g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6): 1.30분,　544.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.44 (s, 1H), 8.87-8.93 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 5H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (dt, 4H), 7.08 (dt, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.83-3.87 (m, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.22 (t, 2H).
실시예 41: ( S )- N -(1-((4-(이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00077
표제 화합물 (0.15 g)을 중간체 1.41 (0.1 g, 0.48 mmol), 중간체 4.1 (0.17 mg, 0.48 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; .91 mL, 1.4 mmol) 및 2,4-6-콜리딘 (0.16 mL, 1.2 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 50% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　1.82분,　542.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.36 (d, 1H), 8.85-8.92 (m, 2H), 8.49 (dq, 1H), 8.22 (s, 0.5H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 0.5H), 7.54 (dd, 2H), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.34 (t, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H), 6.98-7.13 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 42: ( S )- N -(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00078
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.42 (0.28 g, 0.56 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (82 mg, 0.65 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.3 g, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.6 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 9): 1.82분,　532.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.42 (s, 1H), 8.85-8.92 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (q, 4H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H).
실시예 43: ( S )- N -(1-((4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00079
표제 화합물 (2.5 mg)을 중간체 3.43 (58 mg, 0.12 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (58 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.32 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(30 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6):　2.19분,　526.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.51 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 5H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 44: ( S )- N -(1-((4-(6,7-디히드로-5 H -시클로펜타[ b ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00080
표제 화합물 (24 mg)을 중간체 1.44 (65 mg, 0.28 mmo), 중간체 4.1 (99 mg, 0.28 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.5 mL, 0.84 mmol) 및 피리딘 (0.06 mL, 0.7 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 45 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5): 2.22분,　542.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.39 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (dd, 6H), 7.34 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 2H).
실시예 45: ( S )-1-메틸- N -(1-((3-메틸-4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00081
표제 화합물 (0.1 g)을 3-메틸-4-(피리딘-4-일)아닐린 (0.15 g, 0.79 mmol, CAS: 82160-27-8), 중간체 4.1 (0.28 g, 0.79 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 1.5 mL, 2.4 mmol) 및 피리딘 (0.16 mL, 2.0 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 40 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　2.11분,　516.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.27 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.55 (dd, 2H), 7.41 (q, 4H), 7.28-7.34 (m, 5H), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.06-7.12 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 46: ( S )-1-(디플루오로메틸)- N -(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00082
표제 화합물 (72 mg)을 중간체 3.3 (95 mg, 0.19 mmol), 2-(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산 (30 mg, 0.19 mmol, CAS: 925199-97-9), HATU (74 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.74 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 40 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　2.26분, 568.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.39 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 8H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.83 (s, 3H).
실시예 47: ( S )- N -(1-((3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00083
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 3.47 (66 mg, 0.13 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (62 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.34 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6): 1.60분,　561.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.42 (q, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 5H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.01 (dd, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.54-5.59 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (d, 3H).
실시예 48: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00084
표제 화합물 (77 mg)을 중간체 3.48 (0.19 g, 0.39 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (59 mg, 0.47 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.18 g, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.6 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　0 ~ 100% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 75 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.16분, 551.6 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.58 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.04-7.27 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68　(s, 3H).
실시예 49: ( S )-1-메틸- N -(1-옥소-1-((4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00085
표제 화합물 (4 mg)을 중간체 3.49 (46 mg, 0.1 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (47 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.26 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 45 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 9):　2.46분,　518.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.25 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 9H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (dt, 4H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.57 (dd1H), 4.58 (d, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 50: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00086
표제 화합물 (5 mg)을 중간체 3.50 (31 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (8.4 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (30 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.17 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 17): 1.91분,　531.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.37 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 7.18-7.24 (m, 5H), 7.06-7.13 (m, 5H), 6.75 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
실시예 51: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00087
표제 화합물 (67 mg)을 중간체 3.51 (0.41 g, 0.88 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (0.11 g, 0.88 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.4 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 17): 1.96분,　532.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.37-7.42 (m, 8H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (dt, 4H), 7.08 (dt, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.45 (d, 3H).
실시예 52: ( S )-1-메틸- N -(1-옥소-1-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00088
표제 화합물 (62 mg)을 중간체 3.52 (0.14 g, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.1 g, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 15 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.96분, 557.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )　δ: 12.03 (s, 1H), 11.01 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.44-7.19 (m, 14H), 7.10 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.88 (d, 3H).
실시예 53: ( S )- N -(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00089
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.53 (36 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (32 mg, 0.08 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.28 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 0 ~ 100% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 5):　1.85분, 562.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.37 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.42 (dd, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (td, 5H), 7.03-7.12 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H).
실시예 54: ( S )- N -(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00090
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.54 (50 mg, 0.09 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 0 ~ 100% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.23분, 614.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.67 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.43 (t, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (td, 5H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 55: ( S )- N -(1-((3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00091
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 3.55 (69 mg, 0.13 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (55 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.26 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼,　용출:　40 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% 포름산 중 30 ~ 50% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.50분,　564.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.93 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 5.64 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 5H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.99 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 56: ( S )- N -(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00092
표제 화합물 (54 mg)을 중간체 3.56 (86 mg, 0.17 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (70 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.67 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.45분, 548.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.61 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.95-7.49 (m, 15H), 6.70-6.75 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.84-4.05 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.02 (d, 3H).
실시예 57: ( S )- N -(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00093
표제 화합물 (35 mg)을 중간체 3.57 (90 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (74 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.46분, 548.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.60 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 6.96-7.49 (m, 15H), 6.74 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.85-4.05 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.95-2.14 (m, 3H).
실시예 58: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00094
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 3.34 (0.15 g, 0.26 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.31 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (119 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.1 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 0 ~ 2% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　0 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.79분, 537.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:　10.61 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42 (dd, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.12 (td, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 59: ( S )-1-에틸- N -(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00095
HCl (6 M 수성; 2 드롭) 및 에탄올 (0.8 mL) 및 THF (0.4 mL) 중 중간체 3.59a (29 mg, 0.05 mmol)의 용액에 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (6.5 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다 (오토클레이브에서 200 psi 수소에서). 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 65% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (4.8 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 3):　2.15분,　537.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.65 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.43-4.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
실시예 60: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00096
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.60 (0.3 g, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.32 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 33 ~ 66% EtOAc) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　40 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.18분, 538.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.61 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.21 (m, 6H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 61: ( S )- N -(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00097
표제 화합물 (3.9 mg)을 중간체 3.60 (75 mg, 0.16 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (27 mg, 0.19 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (73 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 33 ~ 66% EtOAc), Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 40 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% 포름산 중 48% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.60분,　552.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.60 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.32-7.20 (m, 6H), 7.13 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.43-4.24 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
실시예 62: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00098
오토클레이브에서 표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.62a (85 mg, 0.13 mmol), HCl (2 M aq; 0.07 mL, 0.13 mmol), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (9.5 mg, 0.01 mmol) 및 200 psi 수소로부터, 실시예 59에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 40 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.10분, 509.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.01 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 63: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00099
표제 화합물 (8.4 mg)을 중간체 3.63 (27 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (32 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.17 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 25 ~ 65% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.93분, 551.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.53 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 5H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 5H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (s, 3H).
실시예 64: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00100
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.64 (91 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (37 mg, 0.29 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.59 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 40% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.23분, 537.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.52 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.30-7.07 (m, 7H), 6.78 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 65: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00101
오토클레이브에서 표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.65a (133.5 mg, 0.220 mmol), HCl (6 M 수성; 3 드롭), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (30.6 mg, 0.220 mmol) 및 200 psi 수소로부터, 실시예 59에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 65% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)), Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g ZIP 구형 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 60 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.04분,　523.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.63 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 66: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00102
표제 화합물 (30 mg)을 중간체 3.66 (77 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (68 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.6 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 5 ~ 10% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.97분, 587.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.75 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.62 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.92 (s, 3H).
실시예 67: ( S )-1-에틸- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00103
표제 화합물 (17 mg)을 중간체 3.67 (0.13 g, 0.25 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (42 mg, 0.3 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.11 g, 0.300 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 5% MeOH), Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 30 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.94분, 551.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.08 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
실시예 68: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00104
빙초산 (2 mL, 35 mmol) 및 물 (1 mL) 중 중간체 3.68a (0.1 g, 0.17 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사에 의해 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고 (0℃에서), 그 후 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 60% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 3): 1.99분,　575.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.07 (s, 1H), 11.11 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.17-6.14 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 69: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(4-옥소-4,5-디히드로-3 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-7-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00105
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.69 (0.14 g, 0.26 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.31 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.2 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 20 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)), 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 20% MeOH) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 20 ~ 50% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.60분, 576.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.27 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 7.31-7.06 (m, 9H), 6.78 (s, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 70: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00106
표제 화합물 (24 mg)을 중간체 3.67 (0.13 g, 0.25 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.3 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL, 1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc, 그 후 EtOAc 중 5% MeOH), Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 20 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.74분, 537.2 [M+H]+;　1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 71: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00107
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.71 (82 mg, 0.17 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (78 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.43 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.02분,　550.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.69 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.39-7.20 (m, 8H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).
실시예 72: ( S )- N -(1-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00108
표제 화합물 (8 mg)을 중간체 3.72 (27 mg, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7.3 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (26 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.91분,　547.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.73 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 73: ( S )- N -(1-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00109
표제 화합물 (9.6 mg)을 중간체 3.73 (0.17 g, 0.33 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (45 mg, 0.36 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.16 g, 0.43 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(25 g　SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 40 ~ 100% EtOAc), Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 30 ~ 60% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　2.17분,　531.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (s, 6H).
실시예 74: ( S )-1-메틸- N -(1-((4-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00110
오토클레이브에서 표제 화합물 (0.13 g)을 중간체 3.74a (0.6 g, 1 mmol), HCl (6 M 수성; 3 드롭), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 (0.14 g, 1 mmol) 및 200 psi 수소로부터, 실시예 59에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.97분,　505.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.29 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 7.18-7.06 (m, 6H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 75: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00111
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.75 (79 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.170 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.57 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: EtOAc 중 10% MeOH), Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 31 ~ 45% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 3):　1.94분, 590.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.57 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.36-7.20 (m, 6H), 7.13 (dd, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H).
실시예 76: ( S )- N -(1-((4-(7-메톡시-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00112
표제 화합물 (0.1 g)을 중간체 3.76 (0.15 g, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 45 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 13):　2.13분, 571.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.85 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 7H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
실시예 77: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00113
표제 화합물 (9.6 mg)을 중간체 3.77a (87 mg, 0.1 mmol), HCl (6 M 수성; 2 드롭), 탄소 상의 팔라듐 (10 mg, 0.1 mmol) 및 수소 분위기로부터, 실시예 59에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 13): 1.99분,　536.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 78: ( S )-1-메틸- N -(1-옥소-1-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00114
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.78 (58 mg, 0.1 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 11):　2.22분, 613.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.40 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.30-7.08 (m, 9H), 6.77 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 4H).
실시예 79: ( S )-4-(4-(2-(1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘 1-옥시드
Figure pct00115
표제 화합물 (2.6 mg)을 실시예 78 (14 mg, 0.02 mmol) 및 mCPBA (7.9 mg, 0.03 mmol)로부터, 실시예 25에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 11):　2.00분,　629.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.22-3.13 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 4H).
실시예 80: ( S )- N -(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00116
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.80 (41 mg, 0.09 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.09 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (34 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.26 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 5 ~ 40% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 1.35분, 537.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.26 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.96 (s, 3H).
실시예 81: ( S )- N -(1-((4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00117
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.81 (0.22 g, 0.51 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (64 mg, 0.51 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.23 g, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25 g　SiliCycle 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 5 ~ 90% EtOAc) 및 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출:　5 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.28분,　504.8 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.24 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.46-7.34 (m, 7H), 7.33-7.17 (m, 6H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 1.40-1.13 (m, 2H).
실시예 82: N -(1-(9 H -플루오렌-9-일)-2-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00118
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 1.3 (95 mg, 0.47 mmol), 중간체 4.2 (0.17 g, 0.47 mmol), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.91 mL, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)으로부터, 실시예 21에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출:　pH10 0.1 M NH4HCO3　완충제 용액 중 30 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 6): 1.64분,　529.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.32 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.25 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.72-4.62 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 다이오드 어레이 (336 nm)를 갖춘 Waters Alliance 2996에서 키랄 분석을 수행하였다. (컬럼: YMC SB 5 μm, 4.6 mm x 250 mm (유량: 0.5 mL/분). 실행 시간 15분. 조건: EtOH (100%), TFA (0.1%). 컬럼 온도: 25℃. 거울상 이성질체 1: 5.64분 (28.43%의 면적); 거울상 이성질체 2: 6.48분 (71.57%의 면적). 43% ee.
실시예 83: N -(( S )-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00119
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.83 (52 mg, 0.12 mmol) 및 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (23 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.74 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(25 g SiliCycle 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. 화합물을 DCM/MeOH (95:5)의 혼합물에 용해시키고, 10% LiCl 용액, 그 후 H2O로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축시키고, 잔사를 고온 EtOAc에 용해시키고, 그 후 H2O로 세척하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지를 통해 여과시키고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. LCMS (방법 3): 2.14분,　494.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.51 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.21 (d, 3H), 2.12-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.37-1.13 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.95-0.79 (m, 5H).
실시예 84: N -(( S )-2-((4-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00120
MeOH (80 mL) 중 중간체 3.84a (0.2 g, 0.35 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 Pd(OH)2/C 카트리지를 사용하여 60 bar 및 60℃에서 14회 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 Biotage Isolera OneTM에서 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피 (10 g C18 컬럼, 5 ~ 100% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.32분, 448.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.20 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 1.90 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 0.79 (m, 8H).
실시예 85: 1-메틸- N -(( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00121
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 3.85 (0.1 g, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1) HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.89 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 18) 2.19분, 487.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.24 (s, 1H), 11.21 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.91-1.55 (m, 5H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.93-0.78 (m, 5H).
실시예 86: 1-메틸- N -(( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00122
표제 화합물 (47 mg)을 중간체 3.86 (93 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.73 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출:　EtOAc 중 25% MeOH) 및 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 38% MeCN)로 정제하였다.　LCMS (방법 3):　2.05분, 543.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.36 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 1.91-1.54 (m, 9H), 1.37-1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 5H).
실시예 87: 1-메틸- N -(( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00123
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.87 (30 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (30 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (MeCN/DMF에서). 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 50% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g ZIP 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 3): 1.84분, 448.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.66 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.90-1.51 (m, 5H), 1.35-1.11 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.92-0.77 (m, 5H).
실시예 88: N -(( S )-2-((4-(이미다조[1,2- a ]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00124
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.88 (28 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (8.7 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (32 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.17 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: 30 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12):　2.23분, 471.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.50 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.73-7.54 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.08-4.00 (m, 3H), 1.96-1.52 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H).
실시예 89: N -(( S )-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00125
표제 화합물 (3.2 mg)을 중간체 3.89 (16 mg, 0.04 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.04 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (18 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.1 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 1.96분, 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.54 (m, 5H), 1.36-1.19 (m, 2H), 1.17-1.00 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 5H).
실시예 90: N -(( S )-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00126
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.90 (57 mg, 0.13 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.33 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12):　2.29분, 461.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.77 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 5H).
실시예 91: N -(( S )-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00127
표제 화합물 (2 mg)을 중간체 3.89 (11 mg, 0.03 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (3.9 mg, 0.03 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (13 mg, 0.03mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.070 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(12 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12):　2.07분, 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.71 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 5H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 5H).
실시예 92: N -(( S )-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00128
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.90 (42 mg, 0.1 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.12 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (5.1 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DCM에서). 조 생성물을 MDAP (방법 1: 0.1% NH4OH 중 40 ~ 80% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12):　2.42분, 475.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.76 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.46 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.37-1.20 (m, 5H), 1.09 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 5H).
실시예 93: 1-메틸- N -(( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00129
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 3.93 (65 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (67 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(30 g C18 컬럼, 용출: pH10 0.1 M NH4HCO3 완충제 용액 중 10 ~ 70% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 12): 2.38분, 439.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 9H), 1.35-1.05 (m, 3H), 1.02-0.82 (m, 5H).
실시예 94: N -(( S )-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00130
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.94 (54 mg, 0.16 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.16 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.47 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출: 10 ~ 70% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 12): 1.90분, 452.8 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.15 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 5H).
실시예 95: N -(( S )-2-((4-(3,6-디히드로-2 H -피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00131
표제 화합물 (5.2 mg)을 중간체 3.95 (0.11 g, 0.3 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.3 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.14 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.9 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 역상 컬럼 크로마토그래피　(25 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하였다. LCMS (방법 3): 2.39분,　435.2 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.24 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 1.90-1.53 (m, 6H), 1.33-0.95 (m, 4H), 0.93-0.78 (m, 5H).
실시예 96: N -(( S )-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00132
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.96 (69 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (85 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 10): 2.68분, 450.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H), 0.87 (d, 3H).
실시예 97: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00133
표제 화합물 (8.5 mg)을 중간체 3.97 (19 g, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7.1 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (22 mg, 0.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.18 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 10): 2.61분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.54 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 5H).
실시예 98: ( S )- N -(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00134
MeOH (10 mL) 중　중간체 6.98 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 분취용 SFC　(Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 20% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.84분, 482.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.21-1.98 (m, 10H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.67-1.46 (m, 2H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.7 mg).
실시예 99: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00135
표제 화합물 (3.9 mg)을 중간체 3.99a (20 mg, 0.04 mmol)로부터 제조하고, H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 수소화하였다 (실시예 84에 대해 설명된 절차에 따라). 조 생성물을 역상 분취용 HPLC　(방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.31분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.27 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.46-1.17 (m, 3H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
실시예 100: ( S )- N -(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00136
MeOH (5 mL) 중　중간체 6.100 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH) 및 분취용 SFC　(Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 17% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (5.3 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.54분, 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.6 mg).
실시예 101: ( S )- N -(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00137
아르곤 하에 THF (3 mL) 중 중간체 5.101 (45 mg, 0.16 mmol) 및　중간체 1.13 (37 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.09 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해　100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 직접적으로 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 ~ 10%　MeOH) 및 분취용 SFC　(Chiralpak® AD-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 ml /분, 용출제로서 40% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14):　2.22분,　498.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21-1.97 (m, 4H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.66-1.43 (m, 2H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (15 mg).
실시예 102: ( S )- N -(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00138
MeOH (5 mL) 중　중간체 6.102 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 30 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출: DCM 중 5% MeOH) 및 분취용 SFC　(Daicel Chiralpak AS-H, 5 μM, 10 mm x 250 mm i.d. 컬럼, 15 mL /분, 용출제로서 40% IPA + 1% 디에틸아민 및 CO2)로 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg)을 수득하고, 활성 데이터를 기반으로 하여 입체화학을 추정하였다. LCMS (방법 14): 1.79분, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.65-1.22 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 다른 불활성 거울상 이성질체를 또한 단리하였다 (3.3 mg).
실시예 103: N -(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00139
THF (10 mL) 중　중간체 6.103 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 70 bar 및 60℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 화합물을 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.09분, 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.06 (d, 6H), 1.91 - 1.42 (m, 14H).
실시예 104: N -(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00140
MeOH (5 mL) 중　중간체 6.104 (14 mg, 0.03 mmol)의 용액을 H-Cube®에서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 50 bar 및 70℃에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.41분, 463.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (br m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.82 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.51 (m, 7H), 1.29 (m, 3H).
실시예 105: N -(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
THF (6 mL) 중 2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (70 mg, 0.24 mmol, CAS: 2256069-75-5)의 혼합물에 5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-아민 (68 mg, 0.36 mmol, CAS: 1177269-12-3) 및　EEDQ (89 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고,　혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 Biotage IsoleraTM에서 자동화 역상 크로마토그래피 (10 g C18　컬럼, 용출: 10 ~ 80% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중))로 정제하여 표제 화합물 (9.2 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 16): 2.69분, 465.2 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 11H), 1.32 - 1.27 (m, 1H).
실시예 106: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00141
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.106 (24 mg, 0.07 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (9.6 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (29 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mmol)으로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(2 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 33% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.52분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.96 (d, 1H), 0.90 (d, 3H).
실시예 107: N -(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00142
아세토니트릴 (8 mL)　중　2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (40 mg, 0.14 mmol, CAS: 2256069-75-5)의 혼합물에 중간체 1.13 (29 mg, 0.14 mmol),　이어서 TCFH (134 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, Biotage Isolera®에서 자동화 역상 크로마토그래피 (10 g C18 컬럼, 용출: 5 ~ 100% 0.1% 암모니아/MeCN (pH11 0.1% 암모니아/H2O 중)), 그 후 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하여 표제 화합물 (6.4 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.53분, 490.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d,　1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.79 - 1.48 (m, 14H).
실시예 108: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00143
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.108 (62 mg, 0.17 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.20 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (78 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)로부터, 실시예 1에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 1.5% MeOH) 및 역 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.49 (hept, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (t, 4H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (dd, 6H), 1.38 - 1.09 (m, 5H).
실시예 109: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00144
DCM (1 mL) 중 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 400755-43-3)의 용액에　DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol) 및　HATU (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 중간체 3.97 (40 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 상 분리 카트리지를 이용하여 상들을 분리하였다. 유기물을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 465.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.38 - 1.14 (m, 4H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 110: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00145
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.97 (40 mg, 0.11 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.13 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.81분, 479.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.44 (t, 6H), 1.38 - 1.14 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 111: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00146
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.97 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.7분, 466.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 2.91 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 3H), 0.90 (d, 2H).
실시예 112: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00147
표제 화합물 (8.3 mg)을 중간체 3.97 (40 mg, 0.11 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (48 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 0 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.65분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.40 - 1.14 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 113: N -(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00148
표제 화합물 (0.7 mg)을 2-시클로옥틸-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세트산 (10 mg, 0.03 mmol, CAS: 2256069-75-5), 중간체 1.106 (6.4 mg, 0.03 mmol), 1-메틸이미다졸 (0.01 mL, 0.1 mmol) 및 TCFH (12 mg, 0.04 mmol)로부터, 실시예 107에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　2.61분,　464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:　8.33 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (br s, 1H), 2.02 (d, 3H), 1.81 - 1.49 (m, 14H).
실시예 114: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00149
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.108 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (50 mg, 0.130 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 0 ~ 20% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 2.90 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.37 - 1.13 (m, 8H).
실시예 115: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00150
표제 화합물 (32 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.15 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (111 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.62분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 6H).
실시예 116: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00151
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.15 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 미분화하였다. LCMS (방법 15): 2.62분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 4.66 (t, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 5H).
실시예 117: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00152
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.15 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.18 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (0.11 g, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.51분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 6H).
실시예 118: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00153
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.108 (40 mg, 0.11 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.13 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.56분, 451.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.30 (dd, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.41 - 1.10 (m, 8H).
실시예 119: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00154
표제 화합물 (89 mg)을 중간체 3.119 (95 mg, 0.231 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (35.027 mg, 0.278 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (176.01 mg, 0.463 mmol) 및 DIPEA (119.66 mg, 0.926 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.19분,　462.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.37 - 1.08 (m, 5H).
실시예 120: N -(( S )-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00155
표제 화합물 (17 mg)을 중간체 3.97 (38 mg, 0.11 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.14 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 및 DIPEA (29 mg, 0.22 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 30% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　2.63분, 453.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.63 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.69 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.27 (t, 2H), 1.10 (q, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 5H).
실시예 121: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00156
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.108 (50 mg, 0.14 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (21 mg, 0.15, CAS: 17153-20-7), HATU (63 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (71 mg, 0.55 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　2.40분, 438.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 4.54 (d, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.66 (m, 6H), 1.39 - 1.12 (m, 5H).
실시예 122: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00157
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.44분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 4.60 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 2H*), 1.54 - 1.34 (m, 9H).
실시예 123: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00158
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.13 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.16 mmol, CAS: 920006-32-2), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 g, 0.53 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 1% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.58분,　479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H*), 1.49 - 1.27 (m, 12H).
실시예 124: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00159
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.6 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (0.1 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 1% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.50분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H), 2.83 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.78 - 1.33 (m, 12H), 1.17 (t, 3H).
실시예 125: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00160
표제 화합물 (14 mg)을 중간체 3.125 (32 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (39 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.2분, 451.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz,　MeOD)　δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.09 (d, 3H), 3.99 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.30 (ddd, 2H), 1.18 (td, 1H), 1.05 - 0.87 (m, 5H).
실시예 126: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00161
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.106 (50 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.39분, 464.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz,　MeOD)　δ: 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.01 (d, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 5H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 5H).
실시예 127: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00162
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.106 (50 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.43분, 465.3　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.25 (t, 6H), 1.05 - 0.87 (m, 5H).
실시예 128: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00163
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.115 (50 mg, 0.13 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.16 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (0.1 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (68 mg, 0.53 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 0 ~ 50% EtOAc)로 정제하고, 고온 EtOAc/헵탄 (1:1)으로부터 재결정화하였다. LCMS (방법 15): 2.69분, 453.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.34 (m, 6H).
실시예 129: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00164
표제 화합물 (33 mg)을 중간체 3.108 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (63 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (53 mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(5 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.26분, 437.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.71 (td, 6H), 1.12 (dq, 5H).
실시예 130: ( S )- N -(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2- a ]피라진-6-카르복스아미드
Figure pct00165
1,4-디옥산 (0.34 mL) 중 중간체 3.130a (40 mg, 0.07 mmol)에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M; 0.34 ml, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다.　용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DMSO (0.75 mL)에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 1.80분, 477.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.90 (dt, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.10 (m, 5H).
실시예 131: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00166
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.106 (50 mg, 0.13 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.42분, 451.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (t, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 5H), 1.41 - 1.16 (m, 3H), 1.06 - 0.86 (m, 5H).
실시예 132: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00167
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.132 (40 mg, 0.12 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.42분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.13 (dtt, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.49 - 1.27 (m, 6H).
실시예 133: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00168
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.132 (40 mg, 0.12 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 3% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.25분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 6H).
실시예 134: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00169
표제 화합물 (40 mg)을 중간체 3.132 (40 mg, 0.117 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 58677-34-2), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 452.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H*), 1.50 - 1.29 (m, 6H).
실시예 135: N -(( S )-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00170
표제 화합물 (42 mg)을 중간체 3.135 (97 mg, 0.28 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (43 mg, 0.34 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.22 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 아세톤으로 미분화하였다. LCMS (방법 15): 2.46분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.72 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.84 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.25 (d, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 136: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00171
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.132 (40 mg, 0.12 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (89 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 3% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.40분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.05 - 8.85 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.82 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (d, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H*), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 6H).
실시예 137: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00172
표제 화합물 (28 mg)을 중간체 3.132 (40 mg, 0.117 mmol), 3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복실산 (22.087 mg, 0.141 mmol, CAS: 1076245-90-3), HATU (89.086 mg, 0.234 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.351 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.49분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.90 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (dq, 4H), 1.61 - 1.29 (m, 8H).
실시예 138: N -(( S )-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00173
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.138 (93 mg, 0.27 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.21 g, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 아세톤으로 미분화하였다. LCMS (방법 14): 1.76분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.54 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.85 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.18 (dd, 1H), 1.04 (t, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 5H).　
실시예 139: 6-(( S )-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드
Figure pct00174
표제 화합물 (3.7 mg)을 실시예 92 (33 mg, 0.07 mmol) 및 mCPBA (24 mg, 0.07 mmol)로부터, 실시예 25에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.24분, 491.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 (dd, 1H), 8.20 (dt, 3H), 7.69 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.92 (s, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.39 - 1.14 (m, 6H), 0.99 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 140: 3-에틸- N -(( S )-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00175
표제 화합물 (50 mg)을 중간체 3.140 (46 mg, 0.14 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (23 mg, 0.16 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (103 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (53 mg, 0.41 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 4% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.33분, 463.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.41 (t, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.35 - 1.05 (m, 7H), 0.95 - 0.83 (m, 5H).
실시예 141: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00176
표제 화합물 (53 mg)을 중간체 3.132 (48 mg, 0.14 mmol), 1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실산 (22 mg, 0.16 mmol, CAS: 860751-24-2) HATU (70 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.41분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 - 1.33 (m, 15H).
실시예 142: N -(( S )-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00177
표제 화합물 (38 mg)을 중간체 3.142 (41 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (17 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (19 mg, 0.11 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.58분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.75 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 5H).
실시예 143: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00178
표제 화합물 (8 mg)을 중간체 3.143 (23 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.04분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.21 (tt, 1H), 1.95 - 1.39 (m, 12H).
실시예 144: ( S )- N -(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00179
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.144 (40 mg, 0.11 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (19 mg, 0.13 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (59 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.33 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~　10% MeOH), SCX 카트리지 (5 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 487.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 5H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
실시예 145: N -(( S )-2-((6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00180
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.145 (80 mg, 0.23 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (44 mg, 0.35 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.18 g, 0.47 mmol) 및 DIPEA (0.12 g, 0.94 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 5% MeOH)에 의해 그리고 디에틸 에테르 / 아세톤 (9:1)에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.40분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.06 (d, 3H), 1.86 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.29 (d, 1H), 1.20 (t, 1H), 1.06 (d, 1H), 0.88 (t, 5H).
실시예 146: 1-메틸- N -(( S )-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00181
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.146 (58 mg, 0.17 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (71 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.46분, 450.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.72 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.08 (q, 1H), 0.87 (d, 5H).
실시예 147: N -(( S )-2-((2-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00182
표제 화합물 (6 mg)을 중간체 3.147 (70 mg, 0.20 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (43 mg, 0.31 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.16 g, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 1.79분, 465.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.17 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.52 (qd, 2H), 4.47 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 3H), 1.37 (t, 4H), 1.29 (d, 1H), 1.20 (q, 1H), 1.00 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 148: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00183
표제 화합물 (40 mg)을 중간체 3.148 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.22분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 8H).
실시예 149: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00184
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.148 (50 mg, 0.14 mmol) 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (65 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 50 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.18분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.40 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.88 - 1.42 (m, 12H), 1.37 (t, 3H).
실시예 150: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00185
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.150 (80 mg, 0.18 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.15 g, 0.39 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.78 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.25분, 481.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.36 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (t, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.40 (m, 8H).
실시예 151: N -(( S )-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00186
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.151 (40 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (16 mg, 0.13 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (58 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.08분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (dd, 2H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.64 - 4.58 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).
실시예 152: N -(( S )-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00187
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.152 (50 mg, 0.14 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (22 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.11 g, 0.28 mmol) 및 DIPEA (55 mg, 0.43 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 1.04분, 461.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.79 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 4.55 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.86 (m, 5H).
실시예 153: N -(( S )-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00188
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.153 (77 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (33 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 1.91분, 461.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.80 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.87 (m, 5H).
실시예 154: N -(( S )-2-((6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00189
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.145 (75 mg, 0.19 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (39 mg, 0.28 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (0.14 g, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.36분, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.93 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (d, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 1.23 (ddd, 2H), 1.00 (q, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 155: N -(( S )-2-((6-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00190
표제 화합물 (23 mg)을 중간체 3.145 (75 mg, 0.19 mmol), 3-에틸-4-이속사졸카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (142 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.75 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.56분, 463.2 [M-H]-, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 2.10 (d, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 5H), 1.44 - 1.13 (m, 6H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 156: N -(( S )-2-((2-(1,4-디메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00191
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.147 (0.1 g, 0.29 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (56 mg, 0.44 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (0.22 g, 0.59 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 80% EtOAc), 디에틸 에테르 / MeOH (9:1)에서의 미분화 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.47분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.85 - 10.79 (m, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.67 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.23 (d, 3H), 1.85 (q, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.62 (d, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.21 (q, 1H), 1.06 (q, 1H), 0.88 (t, 5H).
실시예 157: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00192
표제 화합물 (20 mg)을 중간체 3.157 (19 mg, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (22 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.16 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.37분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.92 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.67 (d, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.41 (d, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 5H).
실시예 158: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00193
표제 화합물 (2 mg)을 중간체 3.158 (16 mg, 0.05 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (7 mg, 0.05 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (20 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.14 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 14): 2.58분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.12 (s, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (d, 4H), 1.24 (s, 1H).
실시예 159: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00194
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 3.125 (63 mg, 0.18 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 크로마토그래피 (30 g Biotage SNAP KP-C18-HS, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.47분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.88 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 5H).
실시예 160: N -(( S )-2-((5-(1,4-디메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00195
표제 화합물 (35 mg)을 중간체 3.125 (63 mg, 0.18 mmol), 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.22 mmol, CAS: 17153-20-7), HATU (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 80% MeOH) 및 Biotage Isolera One™에서 역상 크로마토그래피 (30 g Biotage SNAP KP-C18-HS, 용출: 0.005 M NH4OH를 포함하는 물 완충제 중 5 ~ 100% MeCN)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.35분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.90 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 8.55 - 8.38 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.37 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 5H).
실시예 161: ( S )- N -(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1 H -1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00196
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.161 (12 mg, 0.03 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (5 mg, 0.04 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (14 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.10 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.47분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.91 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (tt, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (d, 5H), 1.09 - 0.96 (m, 4H).
실시예 162: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸- -1H- 피라졸 -5- 카르복스아미드
Figure pct00197
표제 화합물 (15 mg)을 중간체 3.162 (30 mg, 0.08 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.48분, 469.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.46 (d 1H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 8H).
실시예 163: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00198
표제 화합물 (5 mg)을 중간체 3.162 (30 mg, 0.08 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.09 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.60분, 483.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.61 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.47 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 8H), 1.29 (t, 3H).
실시예 164: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00199
표제 화합물 (16 mg)을 중간체 3.162 (30 mg, 0.08 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (13 mg, 0.09 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (44 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.25 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.65분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.61 (br s, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 8H), 1.18 (t, 3H).
실시예 165: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00200
실온의 DCM (2 mL) 중 중간체 3.165 (52 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1)의 교반 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고, 조 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 역상 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 3% 2 M 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg)을 수득하였다. LCMS (방법 15): 2.29분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.01 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.47 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (d, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.31 (m, 8H).
실시예 166: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00201
표제 화합물 (3.1 mg)을 중간체 3.166 (21 mg, 0.06 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (8.5 mg, 0.075 mmol, CAS16034-46-1), HATU (26 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera One™에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 EtOH에 용해시키고, NaOH (0.5 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가로 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.23분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.78 (s, 1H), 8.64 (d,　1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.19 (d,　1H), 7.91 (dd,　1H), 7.48 (d,　1H), 7.13 (d,　1H), 7.05 (d,　1H), 4.64 (t,　1H), 4.03 (d,　3H), 3.75 (d,　3H), 2.13 (s, 1H), 1.70 (d,　4H), 1.52 (s, 4H), 1.41 (d,　4H).
실시예 167: N -((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1 r ,4 S )-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00202
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.106 (58 mg, 0.17 mmol)　3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (27 mg, 0.21 mmol, CAS: 716361-91-0), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.14 mL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2), 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 3), SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 19): 2.40분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.85 (d,　1H), 8.43 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd,　1H), 7.86 (dd,　1H), 7.35 (d,　1H), 4.61 (t,　1H), 4.19 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (d,　3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (d,　1H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.10 (q,　1H), 0.87 (t,　5H).
실시예 168 : N - ((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00203
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.106 (58 mg, 0.17 mmol),　3-에틸트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.21 mmol, CAS: 860751-24-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.14 mL, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.51 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.53분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 8.88 (d,　1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.22 (dd,　1H), 7.87 (dd,　1H), 7.35 (d,　1H), 4.69 - 4.56 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (d,　3H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (d,　2H), 1.61 (d,　1H), 1.36 (t,　3H), 1.29 (s, 2H), 1.10 (q,　1H), 0.86 (d,　5H).
실시예 169: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00204
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.169 (77 mg, 0.22 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 추가 부분의 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 400755-43-3) 및 T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.09 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.56분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.86 (dd,　1H), 8.22 (dd,　 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.87 (d,　1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m,　1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.43 (m, 8H), 1.43 - 1.33 (m, 3H).
실시예 170: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00205
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.169 (77 mg, 0.22 mmol),　3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.28 mmol, CAS: 17153-20-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.49분, 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.15 (q,　1H), 8.86 (dd,　1H), 8.21 (dd,　 1H), 7.49 (dd,　1H), 4.56 (d,　1H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (d,　3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m,　1H), 1.91 - 1.40 (m, 12H).
실시예 171: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00206
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.169 (67 mg, 0.2 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.24 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.16 mL, 0.27 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.59 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. 　LCMS (방법 19): 2.61분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.12 (d,　1H), 8.86 (dd,　1H), 8.21 (dd,　1H), 7.49 (dd,　1H), 4.56 (d,　1H), 2.92 (qt,　2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m,　1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.78 (dd,　3H), 1.69 - 1.42 (m, 8H), 1.26 (t,　3H).
실시예 172: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00207
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.169 (77 mg, 0.22 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (36 mg, 0.28 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 MeOH에서의 미분화에 의해 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.46분, 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.86 (dd,　1H), 8.22 (dd,　1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 6.90 (d,　1H), 4.57 (d,　1H), 4.09 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.40 (m, 8H).
실시예 173: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00208
표제 화합물 (12 mg)을 중간체 3.173 (46 mg, 0.12 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (19 mg, 0.15 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (57 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.37 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. 　LCMS (방법 15): 2.48분, 477.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.47 (dd,　1H), 8.34 (dd,　1H), 7.94 (dd,　1H), 7.48 (d,　1H), 6.90 (d,　1H), 4.66 (d,　1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (td,　1H), 1.90 - 1.42 (m, 13H), 0.98 - 0.83 (m, 4H).
실시예 174: ( S )- N -( 2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00209
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.174 (70 mg, 0.16 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (25 mg, 0.2 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 15): 2.65분, 470.2　[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.42 (dd,　1H), 8.31 (dd,　1H), 7.90 (dd,　1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,　1H), 6.90 (d,　1H), 4.66 (d,　1H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 8H).
실시예 175: ( S )- N -( 2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00210
표제 화합물 (16 mg)을 중간체 3.174 (70 mg, 0.16 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.2 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 역상 분취용 HPLC (방법 2). LCMS (방법 15): 2.81분, 485.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.13 (s, 1H), 8.42 (dd,　1H), 8.31 (dd,　1H), 7.90 (dd,　1H), 7.56 (s, 1H), 4.65 (d,　1H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.41 (m, 8H), 1.26 (t,　3H).
실시예 176: ( S )- N -( 2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00211
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.174 (70 mg, 0.16 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (28 mg, 0.2 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.13 mL, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.48 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.77분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd,　1H), 8.32 (dd,　1H), 7.90 (dd,　1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d,　1H), 6.88 (d,　1H), 4.66 (d,　1H), 4.53 (qd,　2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 8H), 1.37 (t, 3H).
실시예 177: ( S )- N -( 1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00212
표제 화합물 (47 mg)을 중간체 3.177 (65 mg, 0.2 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.25 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 70% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　2.39분, 436.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:　8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.81 (dd,　1H), 7.48 (d,　1H), 7.39 (d,　1H), 6.91 (d,　1H), 4.57 (d,　1H), 4.09　(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (d,　3H), 2.00 - 1.67 (m, 6H), 1.41 - 1.13 (m, 5H).
실시예 178: ( S )- N -( 1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00213
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.177 (65 mg, 0.2 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　2.55분,　451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ:　9.14 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.96 - 1.67 (m, 6H), 1.26 (t, 8H).
실시예 179 : N - ((S)-2-((6-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00214
표제 화합물 (24 mg)을 중간체 3.179 (80 mg, 0.22 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.57분, 468.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.91 (s, 1H), 8.73 (t,　1H), 8.64 (d,　1H), 8.26 (dd,　1H), 7.47 (d,　1H), 7.35 (d,　1H), 7.07 (d,　1H), 4.38 (t,　1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd,　3H), 1.87 (t,　2H), 1.71 (d,　2H), 1.61 (d,　1H), 1.30 (s, 1H), 1.22 (d,　1H), 1.06 (d,　1H), 0.87 (d,　5H).
실시예 180 : N - ((S)-2-((6-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00215
표제 화합물 (39 mg)을 중간체 3.179 (80 mg, 0.22 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (38 mg, 0.27 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 5% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.72분, 483.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.73 (t,　1H), 8.61 (d,　1H), 8.25 (dd,　1H), 7.35 (d,　1H), 4.41 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q,　2H), 1.94 (d,　3H), 1.88 (d,　1H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (d,　1H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (t,　4H), 1.08 (d,　1H), 0.96 - 0.83 (m, 5H).
실시예 181: ( S )- N -( 1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00216
표제 화합물 (42 mg)을 중간체 3.177 (65 mg, 0.2 mmol),　3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 17153-20-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 60% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.45분,　437.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.16 (q,　1H), 8.33 (dd,　1H), 8.29 (dd,　1H), 7.81 (dd,　1H), 7.39 (d,　1H), 4.56 (d,　1H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (d,　3H), 2.02 (d,　3H), 1.96 - 1.66 (m, 6H), 1.37 - 1.17 (m, 5H).
실시예 182: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00217
표제 화합물 (17 mg)을 중간체 3.182 (36 mg, 0.1 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (15 mg, 0.12 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. 　LCMS (방법 15): 2.19분, 466.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd,　1H), 8.30 (dd,　1H), 7.90 (dd,　1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d,　1H), 6.90 (d,　1H), 4.66 (d,　1H), 4.38 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (td,　1H), 1.90 - 1.41 (m, 12H).
실시예 183: ( S )- N -( 1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00218
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.183 (34 mg, 0.11 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (15 mg, 0.12 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (46 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 25):　1.90분,　422.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:　10.81 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H).
실시예 184 : N - (1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00219
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.184 (30 mg, 0.09 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (12 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.84분, 448.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.91 (s, 1H), 8.73 - 8.48 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.47 (d, 　1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.03 (q, 3H), 3.72 (d, 3H), 2.19 (s, 5H), 1.59 - 1.03 (m, 9H).
실시예 185 : N - (2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r) - 4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00220
표제 화합물 (37 mg)을 중간체 3.185 (53 mg, 0.13 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (21 mg, 0.17 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.45분, 504.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 7H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.10 (m, 4H).
실시예 186 : N - (2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00221
표제 화합물 (49 mg)을 중간체 3.185 (53 mg, 0.13 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.54분, 518.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.46 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 7H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.41 - 1.14 (m, 7H).
실시예 187 : N - (2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00222
표제 화합물 (46 mg)을 중간체 3.185 (53 mg, 0.13 mmol),　2 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (24 mg, 0.17 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.11 mL, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.59분, 519.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.68 (m, 8H), 1.39 - 1.10 (m, 7H).
실시예 188 : N - ((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00223
표제 화합물 (46 mg)을 중간체 3.125 (50 mg, 0.14 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (25 mg, 0.18 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.12 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 19): 2.45분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.89 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 - 1.52 (m, 5H), 1.37 - 1.04 (m, 6H), 0.96 - 0.81 (m, 5H).
실시예 189 : N - ((S)-2-((6-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00224
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.179 (80 mg, 0.22 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (38 mg, 0.27 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.67분, 482.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.94 (dd, 3H), 1.86 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.28 (t, 4H), 1.14 (dd, 2H), 0.87 (d, 5H).
실시예 190: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00225
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.190 (39 mg, 0.08 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (12 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.07 mL, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.24 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.26분, 522.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.40 (t, 5H).
실시예 191 : N - ((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00226
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.106 (50 mg, 0.15 mmol),　3-이소프로필이속사졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.18 mmol, CAS: 1368177-31-4), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.12 mL, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 10% MeOH)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.80분, 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.85 (d, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.30 (d, 2H), 1.23 (dd, 6H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 0.88 (t, 5H).
실시예 192: 3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00227
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.106 (70 mg, 0.2 mmol), 3-tert-부틸이속사졸-4-카르복실산 (43 mg, 0.26 mmol, CAS: 1217047-14-7), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.17 mL, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.88분, 493.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.98 (d, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.72 (t, 3H), 1.60 (d, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 2H), 1.11 (q, 1H), 0.87 (t, 5H).
실시예 193 : N - ((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00228
표제 화합물 (13 mg)을 중간체 3.193 (44 mg, 0.11 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (18 mg, 0.14 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.09 mL, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.54분, 461.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.99 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.60 (d, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.09 (d, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 194 : N - ((S)-2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00229
표제 화합물 (64 mg)을 중간체 3.106 (70 mg, 0.21 mmol), 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산 (46 mg, 0.26 mmol, CAS: 1076245-98-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.24 mL, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.62 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.80분, 505.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.87 (s, 1H), 9.79 (q, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.95 (d, 3H), 1.85-1.60- (m, 5H), 1.32 - 1.03 (m, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 5H).
실시예 195: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00230
표제 화합물 (53 mg)을 중간체 3.195 (73 mg, 0.2 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.17 mL, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 SCX 카트리지 (2 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.59분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.83 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.34 (m, 12H).
실시예 196 : N - ((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00231
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.196 (77 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.26 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (98 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 역상 분취용 HPLC (방법 3) 및 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.74분, 467.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.22 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 1.07 - 0.93 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 197 : N - ((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00232
표제 화합물 (36 mg)을 중간체 3.196 (97 mg, 0.27 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (41 mg, 0.33 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (0.12 g, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 2 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.62분, 468.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.29 - 8.22 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.46 - 1.16 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.91 (d, 3H).
실시예 198: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00233
표제 화합물 (11 mg)을 중간체 3.182 (45 mg, 0.13 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (21 mg, 0.15 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (57 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.38 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.30분, 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (qd, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (td, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.42 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
실시예 199 : N - ((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00234
표제 화합물 (58 mg)을 중간체 3.199 (93 mg, 0.23 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (41 mg, 0.29 mmol, CAS: 400755-43-3), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.79분, 484.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.86 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.43 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.83 (d, 3H).
실시예 200 : N - ((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00235
표제 화합물 (58 mg)을 중간체 3.199 (35 mg, 0.09 mmol), 3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (12 mg, 0.09 mmol, CAS: 716361-91-0), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.07 mL, 0.12 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.26 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 20 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.60분, 471.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.08 (q, 1H), 0.89 (d, 2H), 0.84 (d, 3H).
실시예 201 : N - ((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00236
표제 화합물 (21 mg)을 중간체 3.199 (93 mg, 0.23 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.29 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 10 ~ 80% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 3)로 정제하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가로 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.83분, 485.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.25 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.09 (td, 1H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
실시예 202: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00237
표제 화합물 (18 mg)을 중간체 3.182 (45 mg, 0.13 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (32 mg, 0.22 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (85 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.56 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.36분, 481.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.85 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 2H), 8.21 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.34 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
실시예 203 : N - ((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00238
표제 화합물 (43 mg)을 중간체 3.138 (50 mg, 0.14 mmol), 3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.14 mmol, CAS: 639523-12-9), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.06 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.70분, 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.53 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.87 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.42 (t, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 - 1.50 (m, 5H), 1.38 - 0.80 (m, 11H).
실시예 204 : N - ((S)-2-((6-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00239
표제 화합물 (22 mg)을 중간체 3.145 (75 mg, 0.22 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (51 mg, 0.33 mmol, CAS: 920006-32-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.2 mL, 0.33 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.66 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(10 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 6% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 4)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.67분, 478.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 2H), 8.38 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.48 (dd, 6H), 1.34 (dd, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
실시예 205: 1-에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸) -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00240
표제 화합물 (31 mg)을 중간체 3.205 (65 mg, 0.18 mmol), 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (31 mg, 0.22 mmol, CAS: 400755-43-3), HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피　(12 g 실리카 컬럼, 용출:　DCM 중 0 ~ 10% MeOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 2)로 정제하였다. LCMS (방법 15):　 2.32분, 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.82 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.45 (q, 2H), 4.23 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.82 (q, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.27 (t, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 206 : N - ((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00241
표제 화합물 (45 mg)을 중간체 3.138 (50 mg, 0.14 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (29 mg, 0.19 mmol, CAS: 920006-32-2), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.06 mL, 0.2 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.43 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.75분, 479.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.55 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.48 - 5.30 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.91 - 1.56 (m, 5H), 1.40 - 0.81 (m, 14H).
실시예 207: ( S )- N -( 1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00242
표제 화합물 (5 mg)을 중간체 3.207 (30 mg, 0.06 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (11 mg, 0.07 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (33 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 1.44분, 436.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.30 (d, 6H), 1.85 (d, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.17 (t, 4H), 1.04 (s, 1H).
실시예 208: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00243
표제 화합물 (61 mg)을 중간체 3.208 (0.1 g, 0.21 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (35 mg, 0.25 mmol, CAS: 400755-43-1), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.35분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.31 (m, 12H), 1.28 (t, 3H).
실시예 209: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00244
표제 화합물 (52 mg)을 중간체 3.208 (0.1 g, 0.21 mmol),　3-메틸트리아졸-4-카르복실산 (36 mg, 0.28 mmol, CAS: 716361-91-0), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.19분, 451.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.30 (m, 12H).
실시예 210: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00245
표제 화합물 (52 mg)을 중간체 3.208 (0.1 g, 0.21 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (36 mg, 0.26 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.39분, 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 2.84 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.30 (m, 12H), 1.17 (t, 3H).
실시예 211 : N - ((S)-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00246
표제 화합물 (26 mg)을 중간체 3.211 (50 mg, 0.09 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.29분, 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.31 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.39 (app. t, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.21 (dd, 2H), 1.05 (q, 1H), 0.86 (d, 5H).
실시예 212 : N - ((S)-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00247
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.211 (50 mg, 0.09 mmol),　2-에틸피라졸-3-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol, CAS: 400755-43-1), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.37분, 464.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.46 (q, 2H), 4.39 (app. t, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.13 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 5H).
실시예 213 : N - ((S)-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00248
표제 화합물 (25 mg)을 중간체 3.211 (50 mg, 0.09 mmol),　3-에틸이속사졸-4-카르복실산 (16 mg, 0.11 mmol, CAS: 639523-12-9), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.41분, 465.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.42 (app. t, 1H), 2.84 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 5H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.94 - 0.81 (m, 5H).
실시예 214: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00249
표제 화합물 (3 mg)을 중간체 3.214 (25 mg, 0.07 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (10 mg, 0.08 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (38 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출), Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 5)로 정제하였다. LCMS (방법 25): 1.19분, 491.20 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.76 - 1.40 (m, 12H).
실시예 215: 1-메틸- N -((S)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸) -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00250
표제 화합물 (3 mg)을 중간체 3.215 (16 mg, 0.04 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (6 mg, 0.05 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (24 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.08 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출), Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH) 및 역상 분취용 HPLC (방법 5)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.34분, 491.18 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 5H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 5H).
실시예 216: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00251
표제 화합물 (29 mg)을 중간체 3.216 (67 mg, 0.19 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (24 mg, 0.19 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (79 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출: 이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 27): 1.84분, 464.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.64 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 4H), 1.73 - 1.37 (m, 12H).
실시예 217: 1-메틸- N -(( S )-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸) -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00252
표제 화합물 (19 mg)을 중간체 3.217 (46 mg, 0.1 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (13 mg, 0.1 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (39 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100% EtOAc) 및 역상 분취용 HPLC (방법 6)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.45분, 464.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.62 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 5H).
실시예 218: ( S )- N -( 1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물 (59 mg)을 중간체 3.208 (0.1 g, 0.21 mmol),　2-메틸피라졸-3-카르복실산 (32 mg, 0.25 mmol, CAS: 16034-46-1), HATU (95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)로부터, 실시예 109에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다 (DMF에서). 조 생성물을 SCX 카트리지 (1 g, MeOH로 세척하고 0.7 M 메탄올성 암모니아로 용출) 및 Teledyne ISCO CombiFlash®에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 컬럼, 용출:　이소헥산 중 0 ~ 100%의 3:1 EtOAc:EtOH)로 정제하였다. LCMS (방법 28): 1.27분, 450.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.30 (m, 12H).
실시예 219: 1-메틸- N -((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸) -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-( (1 r ,4 S ) -4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸) -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00253
표제 화합물 (27 mg)을 중간체 3.219 (85 mg, 0.22 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (34 mg, 0.27 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.18 mL, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: DCM 중 0 ~ 2.5% MeOH), 역상 분취용 HPLC (방법 2) 및 Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 75% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 15): 2.79분, 504.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 (dd,　1H), 7.76 (dd,　1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.38 (d,　1H), 6.81 (d,　1H), 4.46 (d,　1H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.37 - 1.03 (m, 3H), 0.89 (q,　2H), 0.81 (d,　3H).
실시예 220: N -(2-((5-(1,4-디메틸 -1H- 피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.2 5 .2 3 ]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸 -1H- 피라졸-5-카르복스아미드
Figure pct00254
표제 화합물 (1 mg)을 중간체 3.220 (16 mg, 0.04 mmol), 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (6.9 mg, 0.06 mmol, CAS: 16034-46-1), T3P® (EtOAc 중 50% w/w 용액; 0.04 mL, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.02 mL, 0.13 mmol)로부터, 실시예 165에 대해 설명된 절차에 따라 제조하였다. 16시간 후 추가의 부분의 HATU (25.0 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA (0.01 mL, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC (방법 2), 이어서 다음에 의한 추가 정제에 의해 정제하였다: 분취용 역상 HPLC (2 x 방법 4). 생성물을 추가로, Biotage Isolera OneTM에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10 g 실리카 컬럼, 용출: 헵탄 중 0 ~ 100% EtOAc)로 정제하였다. LCMS (방법 B):　 2.55분,　474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.03 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 8.22 (dd,　1H), 7.89 (dd,　1H), 7.48 (d,　1H), 7.36 (d,　1H), 6.98 (d, 1H), 5.02 (dd,　1H), 4.06 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.44 (td,　1H), 2.20 (td,　1H), 1.99 (d,　3H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (dd,　2H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.62 (dd,　1H), 0.47 - 0.35 (m, 5H).
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 본원에 기술된 분석법을 이용하여 측정하였다. 활성을 pKD(여기서, pKD = -Log10(KD)) 또는 pIC50(여기서, pIC50=-Log10(IC50))으로 보고한다. 이들 값은 일일 분석 성능에 따라 변동될 수 있으며, 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 IL-17A의 생물학적 작용을 억제할 수 있음을 보여준다.
화합물과 IL-17A의 상호작용에 대한 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석
SPR 분석을 Biacore T200 또는 8K 기기(GE Healthcare)에서 다중사이클 동역학(Multi-cycle kinetics; MCK) 방법을 사용하여 수행하였다. Biacore NTA 칩(시리즈 S 센서 칩, GE Healthcare)을 10 μM EDTA 및 0.005% (v/v) Tween-20을 함유하는 HBS-N 완충제(GE Healthcare)로 프라이밍하고, 그 후 350 mM EDTA로 60초 동안 컨디셔닝하였다. 칩을 500 μM 염화니켈로 60초 동안 세척하여 칩 상에 니켈 킬레이트를 형성하고, 이어서 420초 동안 1:1의 NHS:EDC (5.8 mg/mL 및 37.5 mg/mL)의 혼합물이 뒤따라서, 카르복시메틸 기를 N-히드록시숙신이미드(NHS) 에스테르로 변경하여 아민 커플링을 하기 위해 칩 표면을 활성화하였다. 그 후, NTA 칩의 하나의 플로우 셀(flow cell)에서, 1072 nM 농도의 재조합 인간 IL-17A 단백질(C-6xHis-태그, Speed Biosystems YSP6965)을 고정화 수준이 약 4000 RU(공명 단위)에 도달할 때까지 칩에 주입하였다. 따라서 IL-17A 단백질을 6-His-태그를 통해 그리고 아민 커플링을 통해 칩 상에 고정하였다. 또한 블랭크 플로우 셀을 NHS:EDC에 의한 표면 활성화에 의해 준비하였지만 염화니켈 또는 단백질 주입은 없었다. 단백질 고정화 후, 칩을 1 M 에탄올아민으로 420초 동안 세척하여 남아 있는 NHS-에스테르를 불활성화하고 350 mM EDTA로 60초 동안 세척하여 비공유결합 단백질을 제거하였다.
화합물을 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 희석하여 10 μM EDTA, 0.005% (v/v) Tween-20 및 1% DMSO를 함유하는 HBS-N 완충제에서 7-포인트 용량 반응 곡선을 제공하였다(3.16 μM을 최고 농도로 하여). 화합물 테스트 전에 NTA 칩을 10 μM EDTA, 0.005% (v/v) Tween-20 및 1% DMSO를 포함하는 HBS-N 완충제로 프라이밍하였다. 10 mM 글리신(pH 1.5)의 단회 주입물을 칩 표면의 평형을 돕기 위해 60초 동안 칩을 가로질러 통과시켰고, 이것을 또한 각 화합물 농도의 주입 후 칩을 재생하는 데 사용하였다. 분당 μL의 유속으로 240초 동안 화합물을 칩 상에 주입하고, 이어서 540초 동안 해리 단계를 수행하였다.
Biacore Evaluation Software(GE Healthcare)를 사용하여 동역학 파라미터의 분석을 수행하였다. 1:1 결합 모델을 사용하여 블랭크-차감 데이터를 피팅하고, 온 속도(ka) 및 오프 속도(kd)를 결정하였다.
IL-17A에 대한 화합물 결합의 특이성을 평가하기 위한 음성 대조군은 his-태그된 인간 IL-17E 단백질을 고정시키고 IL-17A에 대해 상기 분석을 수행함으로써 수행하였다.
해리 상수(KD)는 방정식 KD = ka/kd를 사용하여 계산하였으며 pKD 값으로 보고된다.
SPR 분석법에서 테스트된 선택된 예시 화합물은 pKD 값이 7.0 초과인 것으로 밝혀졌다.
IL-17A AlphaLISA 분석
IL-17A와 그 수용체 IL-17RA의 결합을 차단하는 화합물의 능력을 AlphaLISA 기술(Perkin Elmer)을 사용하여 경쟁 분석으로 분석하였다. 상기 분석은 IL-17RA가 Fc 태그를 통해 억셉터 비드 상에 포획되고 IL-17A가 비오티닐화 항-IL17A 항체를 통해 스트렙타비딘 도너 비드 상에 포획되는 비드 기반 AlphaLISA이다.
0.05% Tween-20 (v/v) 및 0.1% BSA를 인산염 완충 염수(PBS)에 첨가하여 분석 완충제를 제조하였다. 분석을 384웰 백색 저용량 플레이트(Corning 4512)에서 수행하였다. 분석 완충제에 희석된 인간 재조합 IL-17A(R&D Systems 7955-IL/CF)의 7.5 nM 스톡 10 μL를 분석 플레이트에 분배하고, 화합물 또는 DMSO 비히클 대조군을 D300 디스펜서(Hewlett Packard)를 사용하여 75 nL의 부피로 첨가하였다. 화합물들을 실온에서 24시간 동안(또는 30분 동안(아래 표 A에서 *로 표시되는 경우)) IL-17A와 함께 사전 인큐베이션한 후, 분석 완충액에 희석된 인간 재조합 IL-17RA/Fc 키메라(R&D Systems 177-Ir-100)의 5 nM 스톡 5 μL를 첨가하였다. IL-17A를 실온에서 추가 90분 동안 상기 수용체와 함께 인큐베이션하한 후, 분석 완충제 중 항-인간 Fc IgG 억셉터 비드(75 μg/mL, Perkin Elmer AL103C) 및 항-IL-17A 비오틴 콘쥬게이션 항체(5 nM, Enzo Life Sciences, ENZ-ABS278-0100)의 혼합물 5 μL를 첨가하였다. 실온에서 추가 30분 인큐베이션 후, 5 μL의 스트렙타비딘 도너 비드(75 μg/mL, Perkin Elmer 6760002S)를 첨가하고 플레이트를 암실에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
발광 신호는 Enspire 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 여기 680 nm 및 방출 615 nm에서 측정하였다. GraphPad Prism을 사용하여 데이터를 분석하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하였다. IC50 값은 음성 대조군으로서 DMSO 비히클을 사용하고 양성 대조군으로서 고농도(6 μM)의 기준 IL-17A 억제제를 사용하여 계산하였다.
실시예 화합물의 활성은 표 A에서 pIC50 값으로 보고된다.
[표 A]
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
일차 인간 표피 케라티노사이트에서의 IL-8의 IL-17A 유도된 분비의 억제
이 분석을 이용하여, 정상적인 인간 표피 케라티노사이트(NHEK)에서 IL-8 분비의 IL-17A 유도된 자극을 억제하는 화합물의 능력을 결정하였다. TNF-α 및 Oncostatin M을 포함하는 건선 피부에서 발견되는 다른 사이토카인과 조합된 IL-17A는 인간 표피 케라티노사이트에 의한 IL-8 생성을 자극할 수 있는 것으로 공지되어 있다(문헌[Guilloteau et al., J Immunol 2010, 184, 5263-5270]).
NHEK를 성형 수술 절차로부터의 피부 샘플로부터 단리하여 냉동보존하였다. NHEK를 96웰 플레이트(웰당 20,000개의 세포)에 시딩하고, 배지(0.25 ng/mL의 EGF, 25 μg/mL의 뇌하수체 추출물 및 25 μg/mL의 겐타마이신이 보충된 Keratinocyte-SFM (Gibco™))에서 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였으며, 이때 배지를 24시간의 인큐베이션 후 교체하였다. 화합물을 DMSO 중 10 mM 스톡으로부터 제조하고, 재조합 인간 Oncostatin M(R&D Systems 295-OM)), 재조합 인간 TNF-α(R&D Systems 210-TA) 및 사이토카인들(3 ng/mL의 각각의 재조합 인간 IL-17A(R&D Systems 7955-Il)의 혼합물을 함유하는 배양 배지에 희석시키고, 30분 동안 방치한 후 세포에 첨가하였다. 상기 배지를 테스트 화합물 또는 비히클 대조군과 사이토카인의 믹스를 함유하는 배양 배지로 교체하고, 세포를 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 테스트된 모든 조건에서 0.1%였다. 인큐베이션 종료 시, 배양 상청액을 IL-8 방출의 정량화를 위해 수집하였으며, 이는 제조업체의 지침에 따라 Duoset IL-8 ELISA 키트(R&D Systems DY208)를 사용하여 측정하였다. 그 후, NHEK 세포층의 생존력을 표준 MTT(테트라졸륨 염) 감소 분석법을 사용하여 평가하였다.
GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅하여 IC50 값을 결정하였다. 이 분석을 위해, 화합물이 IL-17A 자극된 반응만을 억제하기 때문에, IL-17A 부재 하에 TNF-α 및 Oncostatin M으로 자극한 후 NHEK에 의해 분비된 IL-8의 수준을 사용하여 최대 억제를 계산하였으며, 이 값은 100% 억제로 제한되었다. 화합물이 존재하지 않는 사이토카인 믹스(IL-17A, TNF-α 및 Oncostatin M)으로 자극한 후 NHEK에 의해 분비된 IL-8의 수준을 사용하여 최소 억제를 계산하였다.
NHEK 분석법에서 테스트된 선택된 예시 화합물은 pIC50 값이 5.0 초과인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 특정 실시 형태가 본원에 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시 형태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 여러 변형, 변경, 및 대체가 당업자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시 형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고자 하는 것으로, 이러한 청구범위 내의 방법과 구조 및 그 균등물은 청구범위에 포함된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 명시적으로 포함된다. 임의의 포함된 자료가 본 개시 내용의 명시적 내용과 일치하지 않는 경우, 명시적 내용이 우선시된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00258

    (상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CR5 또는 N이고;
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴(이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고; Y가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 경우, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되며, 이들 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R1 및 R2는:
    (A) 둘 다 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 페닐 기는 결합 또는 C1-2알킬렌 모이어티에 의해 선택적으로 연결되거나; 또는
    (B) 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 10원 시클로알킬, 또는 4원 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리는:
    a. 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
    c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
    d. 하나 이상의 독립적으로 선택된 C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되고;
    R3은 수소, 플루오로, 또는 C1-4알킬이고;
    R4는:
    (A) 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
    (C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리(상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노 NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리(상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
    (E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고;
    R5는 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 시아노이고;
    R11은 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR12R13, C(O)R14, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R14는 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 또는 NR15R16이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R12, 및 R13은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R15 및 R16은 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R15와 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 고리는 O, S 및 N으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 C1-4알킬로 선택적으로 치환됨);
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00259

    (상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음); 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X1은 N이고 X2, X3, 및 X4는 CH인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4는 모두 CH인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 2개는 CR5이고, 2개는 N이거나; X1, X2, X3, 및 X4 중 3개는 CR5이고, 나머지는 N인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 선택적으로 융합되고, 이들의 각각은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-3알킬렌-C1-4알콕시, C1-2알킬렌-N(C1-3알킬)2, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서, Y는 할로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  11. 제7항에 있어서, Y는 NHC(O)- 모이어티에 대해 오르토 위치에서 메틸 또는 에틸로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 다음의 것인, 화합물:
    Figure pct00260

    (상기 식에서,
    Figure pct00261
    는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고 Y는 할로, C1-3알킬, C1-2알콕시, C1-2알킬렌-C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 플루오로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는:
    a. 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    b. 1개 또는 2개의 C=C 이중 결합을 선택적으로 포함하고;
    c. 고리의 2개의 탄소 원자를 연결하는 C1-3알킬렌 기에 의해 선택적으로 가교되고;
    d. C3-5시클로알킬 기에 선택적으로 스피로-부착되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 다음으로부터 선택되는 기를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00262

    (상기 식에서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 경우의 R17은 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, m은 0, 1, 2 또는 3임).
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 다음 기를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00263

    (상기 식에서, *는 R1 및 R2가 부착하는 탄소 원자이고, 각각의 R17은 수소, 플루오로, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택됨).
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는:
    (A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (B) 히드록시, 할로, C1-4알콕시, 시아노, NR6R7 또는 CO2R10로 선택적으로 치환된 C1-6알킬;
    (C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
    (E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는:
    (A) 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 C3-7시클로알킬 고리 (이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 치환체는 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 CO2R10으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (C) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리 (상기 고리는 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    (D) 5원 또는 6원 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리 (상기 고리는 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 융합되고, 이들 고리의 각각은 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨); 또는
    (E) 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, CO2R10, C1-3알킬렌-R11, C3-7시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 5원 내지 10원 헤테로아릴, C3-7시클로알킬, 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴 고리이고, 이들의 각각은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-2플루오로알킬, 시아노, NR6R7, C(O)NR8R9, 및 C1-3알킬렌-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR6R7, 시클로프로필, 및 CH2-R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 5원 내지 6원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 9원 내지 10원 바이시클릭 헤테로아릴 고리인, 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합되고 히드록시, 할로, 옥소, C1-2알킬, C1-2알콕시, C1-2할로알킬, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 부분 불포화 헤테로시클릭 고리인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 다음 기 중 하나로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00264

    Figure pct00265

    (상기 식에서,
    Figure pct00266
    는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점이고;
    R18은 히드록시, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 시아노, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R19는 수소, C1-4알킬, C1-3알킬렌-R11, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R4가 바이시클릭 기이고 p가 1 또는 2인 경우, 각각의 R18 치환체는 바이시클릭 기의 어느 하나의 고리 상에 존재할 수 있음).
  24. 제23항에 있어서, R18은 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, CF3, NR6R7, C1-3알킬렌-R11, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R19는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IA, IB, IC 또는 ID 중 하나를 갖는, 화합물:
    [구조식 IA]
    Figure pct00267

    [구조식 IB]
    Figure pct00268

    [구조식 IC]
    Figure pct00269

    [구조식 ID]
    Figure pct00270

    (상기 식에서, X1 내지 X4, Y 및 R4는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; 각각의 R17은 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, 및 C1-2할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 3 또는 4임).
  27. 제1항에 있어서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 IE, IF, IG, IH, IJ, IK, IL 또는 IM 중 하나를 갖는, 화합물:
    [구조식 IE]
    Figure pct00271

    [구조식 IF]
    Figure pct00272

    [구조식 IG]
    Figure pct00273

    [구조식 IH]
    Figure pct00274

    [구조식 IJ]
    Figure pct00275

    [구조식 IK]
    Figure pct00276

    [구조식 IL]
    Figure pct00277

    [구조식 IM]
    Figure pct00278

    (상기 식에서, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; 각각의 R17는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R20 및 R21은 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고; m은 0 내지 4임).
  28. 제27항에 있어서, R20 및 R21은 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고; n은 0인, 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 각각의 R5는 수소인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물 중 하나로부터 선택되는, 화합물:
    (S)-N-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-클로로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-옥소-3,3-디페닐-1-((4-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(3-(메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-(디메틸아미노)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((2S)-1-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1,1-비스(4-플루오로페닐)-3-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((2-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-3-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드;
    (S)-3,5-디메틸-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드;
    (S)-3,5-디메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드;
    (S)-3-플루오로-5-메톡시-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)피리딘 1-옥시드;
    (S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3,5-디플루오로-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((3-메틸-4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-(디플루오로메틸)-N-(1-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-메톡시-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-클로로-4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프티리딘-8-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-에틸-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-7-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-((4-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-1-메틸-N-(1-옥소-1-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)-3,3-디페닐프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-4-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-3,3-디페닐프로판아미도)페닐)-3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘 1-옥시드;
    (S)-N-(1-((3-플루오로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-옥소-3,3-디페닐프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(9H-플루오렌-9-일)-2-((4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((1',2'-디메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸피리딘-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로옥틸-2-((4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로옥틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로옥틸-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-시클로옥틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((4-(1,2-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-(메톡시메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    6-((S)-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트아미도)-3',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘] 1'-옥시드;
    3-에틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-((5-(5-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3-(메톡시메틸)-5-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-2-((4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(5-(메톡시메틸)-3-메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((3'-메톡시-2'-메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((2',3'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((2',5'-디메틸-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((2-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-5-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-에틸-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피라진-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-시클로프로필-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-시클로헵틸-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-메틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로펜틸-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소-1-((1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-이소프로필이속사졸-4-카르복스아미드;
    3-(tert-부틸)-N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(3,5-디메틸이소티아졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-에틸-N-((S)-2-((5-(4-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헥실-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-((S)-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((1',2',4'-트리메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소-2-((5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-메틸-N-((S)-2-((5-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드; 또는
    N-(2-((5-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)아미노)-1-(디스피로[2.1.25.23]노난-4-일)-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
  32. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제31항에 따른 제약 조성물.
  33. 급성 폐 손상, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 축성 척추관절염 및 기타 척추관절병증, 관절염, 천식(중증 천식 포함), 아토피성 피부염, 자가면역 당뇨병, 기타 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 골흡수, 암(고형 종양, 예컨대 흑색종, 육종, 편평 세포 암종, 이행세포암, 난소암 및 혈액암, 및 특히 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 위암 및 결장암), 캐슬만병, 접촉성 피부염, 크론병, 만성 골수성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 셀리악병, 낭포성 섬유증, 피부근염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 감염과 관련된 내독성 쇼크, 안구돌출증, 폐섬유증을 포함한 섬유화 장애, 담낭 질환, 거대 세포 동맥염, 이식편대숙주병, 심근경색 및 죽상동맥경화증과 같은 허혈성 질환을 포함한 심장병, 간모세포종, 저염소혈증, 다발성 경화증 및 길랑-바레 증후군과 같은 중추 및 말초 신경계의 면역 매개 염증 장애, 감염(바이러스, 세균, 진균 및 기생충), 염증성 장 질환, 혈관 내 응고, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 라임 관절염, 수막뇌염, 심근염, 수막뇌염, 골다공증, 췌장염, 파킨슨병, 골반 염증성 질환, 통증(특히 염증과 관련된 통증), 치주염, 복막염, 페이로니병, 모소동 질환, 건선, 건선성 관절염(PsA), 신장 섬유증, 류마티스성 관절염, 경피증 또는 전신 경화증, 뇌졸중, 외과적 유착, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신 발병 소아 특발성 관절염(JIA), 외상(수술), 이식 거부, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염 또는 혈관염의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 제31항에 따른 제약 조성물.
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