CN116568676A - Il-17a调节剂 - Google Patents

Il-17a调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116568676A
CN116568676A CN202180060603.9A CN202180060603A CN116568676A CN 116568676 A CN116568676 A CN 116568676A CN 202180060603 A CN202180060603 A CN 202180060603A CN 116568676 A CN116568676 A CN 116568676A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
carboxamide
oxoethyl
methyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180060603.9A
Other languages
English (en)
Inventor
B·P·马丁
J·C·韦斯特曼
O·T·科恩
A·J·霍姆斯
A·莫里森
M·科尊
M·阿马斯里
A·史密斯
A·赫胥黎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority claimed from PCT/EP2021/063937 external-priority patent/WO2021239745A1/en
Publication of CN116568676A publication Critical patent/CN116568676A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及作为IL‑17A调节剂的化合物。所述化合物具有本文定义的结构式I。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与IL‑17A活性调节相关的疾病或障碍中的用途。

Description

IL-17A调节剂
引言
本发明涉及治疗化合物。更具体地，本发明涉及作为IL-17A活性的调节剂的化合物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与IL-17A活性相关的疾病或障碍中的用途。
背景技术
白细胞介素-17细胞因子家族由六个成员(称为IL-17A至IL-17F)组成，其中IL-17A(还称为CTLA-8)是辅助性T细胞-17(Th17)细胞谱系的初级效应细胞因子。
IL-17A是34-38kDa的可变糖基化的、二硫化物连接的同二聚体糖蛋白，其与最接近的家族成员IL-17F具有大约50％同源性，IL-17A和IL-17F均可分泌为同二聚体或异二聚体IL-17AF[K.F.Geoghegan等人,Protein Expression and Purification 2013,87,27-34；J.K.Kolls和A.Lindén/Immunity 2004,21,467-476]。
响应于细胞因子(如IL-6、转化生长因子β(TGF-β)、IL-23、STAT3和RORγt)，幼稚CD4+T细胞被激活导致它们分化为TH17细胞并且导致如IL-17A等促炎介质的表达。此外，来自固有和适应性免疫系统的各种细胞类型已被鉴定为IL-17A的来源。这些细胞类型包括肥大细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞、δγT细胞、巨噬细胞和3型固有淋巴样细胞[D.J.Cua和C.M.Tato,Nat Rev Immunol 2010,10,479-489；W.Jin和C.Dong,EmergingMicrobes&Infections 2013,2,e60]。
细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-17AF与常见异聚体受体复合物IL-17RA和IL-17RC结合，但以不同的亲和力结合，并且虽然已报告各种细胞类型表达IL-17RA亚基，但是对IL-17A的最高应答来自上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞[T.A.Moseley等人/Cytokine Growth Factor Reviews.2003,14,155-174；S.L.Gaffen/Nature Rev Immunol2009,9,556-567；R.M.Onishi和S.L.Gaffen/Immunology 2010,129,311-321]。
IL-17A与其受体的结合激活各种信号转导途径，如核因子(NF)-κB、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、激活蛋白(AP1)、CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，这些途径导致促炎性基因表达和各种促炎性细胞因子(包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、G-CSF、PGE2和IFN-γ)以及许多趋化因子和其他效应物的分泌[S.L.Gaffen,ArthritisResearch&Therapy 2004,6,240-247；S.L.Gaffe,Nature Rev Immunol 2009,9,556-567；R.M.Onishi和S.L.Gaffen,Immunology 2010,129,311-321]。将固有免疫系统的细胞吸引至炎症位点并激活完成了炎症环的诱导，该诱导还可以是与其他细胞因子(TNFα、IFN-γ和IL-1β)协作介导的[S.L.Gaffen,Arthritis Research&Therapy 2004,6,240-247]。
这些IL-17介导的生物学过程已牵涉于许多具有免疫组分的人疾病的病理或自身免疫性病理中，如银屑病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、湿疹、附着点炎相关关节炎、哮喘(包括重度哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化、肺纤维化、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、接触性皮炎、皮肌炎、心肌炎、葡萄膜炎、眼球突出症、自身免疫性甲状腺炎、阴茎痰核、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛病、腹膜炎、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、肠易激综合征、炎性肠病、卡斯尔曼病、盆腔炎性疾病、全身发作型幼年型特发性关节炎(JIA)、类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、移植物抗宿主病、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、血管炎、胰岛素依赖型I型糖尿病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性脂性渐进性坏死、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、丘疹脓疱性玫瑰痤疮、扁平苔藓、包括如心肌梗塞等缺血性疾病和动脉粥样硬化在内的心脏疾病、血管内凝血、骨吸收、骨质疏松症、牙周炎、胃酸过少、疼痛(特别是与炎症相关的疼痛)，以及还有癌症(Bartlett,HS；Million,RP(2015)Nat.Rev.Drug Discovery 14:11-12；Santibanez,JF；Bjelica,S(2018)Recent PatAnticancer Drug Discov.13(2):133-144)。此外，由于神经炎症在神经变性中新的作用，IL-17还牵涉于如阿尔茨海默病(Cristiano等人(2019)Br J Pharmacol.176(18):3544-3557)和帕金森病(Storelli等人,(2019)Front Neurol.24；10:13)等神经变性障碍的进程中。此外，由于IL-17A在宿主防御中的关键调节作用，相关病理病症还包括病毒、细菌、真菌和寄生虫感染。还观察到了在进入重症监护室时IL-17的血清水平与脓毒症的发生之间的关联，这表明增加的IL-17可增加脓毒性并发症和感染相关内毒素休克的易感性[Ahmed等人,Eur J Trauma Emerg Surg 2018,44(4):621-626]。还建议将它在脓毒症中的作用延伸应用到患有脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者中[Ding等人,Oncotarget2017,8(55):93704-93711]。最近，还建议抑制IL-17用于预防冠状病毒疾病2019(COVID-19)中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[Pacha,Sallman&Evans.,Nat Rev Immunol 2020,1:1-2]。
临床前研究已证明，IL-17A(以及IL-17F和IL-17C)在银屑病皮肤中升高[N.J.Wilson等人,Nat Immunol 2007,8,950-957；L.C.Zaba等人,J Exp Med 2007,204,3183-3194；C.Ortega等人,J Leukocyte Biol 2009,86,435-443；C.Johansen等人,BrJDermatol 2009,160,319-324]。如通过银屑病面积与严重程度指数(PASI)得分测量的，银屑病患者的外周循环和病变皮肤中的Th17细胞还显示与疾病严重程度呈正相关[L.Zhang等人,Clin Immunol 2010,135,108-117]。血清IL-17A水平还与PASI得分有显著的相关性[H.Takahashi等人,Clin Exp Dermatol 2010,35,645-649；S.B.Yilmaz等人,ArchDermatol Res 2012,304,465-469；M.Caproni等人,J Clin Immunol 2009,29,210-214]。
动物模型研究支持了靶向IL-17A途径将有效治疗银屑病的假设[L.van der Fits等人,J Immunol 2009,182,5836-5845；K.El Malki等人,J Investig Dermatol 2013,133,441-451；J.Skepner等人,J Immunol 2014,192,2564-2575]，并且采用针对IL-17A或IL-17RA的抗体得到的临床结果提供了最终验证，其中观察到卓越的功效[R.G.Langley等人,N Engl J Med 2014,371,326-338；K.B.Gordon等人,N Engl J Med 2016,375,345-356；A.S.Lonnberg等人,Clin Cosmet Investig Dermatol 2014,7,251-259；S.Coimbra等人,Core Evid 2014,9,89-97；M.Lebwohl等人,N Engl J Med 2015,373,1318-1328]。
升高的IL-17A或IL-17F的水平已报告于许多其他疾病中，包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病(IBD)、多发性硬化(MS)、骨侵蚀、腹腔内脓肿、同种异体移植物排斥、血管生成、动脉粥样硬化和哮喘[例如S.L.Gaffen,Arthritis Research&Therapy 2004,6,240-247；L.A.Tesmer等人,Immunol Rev 2008,223,87-113；美国公开号20080269467]。
抗IL-17A治疗性抗体瑟库吉努单抗和依奇珠单抗已显示出在治疗掌跖银屑病和甲银屑病[A.Gottlieb等人,J Am Acad Dermatol 2016,76,70-80；A.Menter等人,J EurAcad Dermatol Venereol 2017,31,1686-1692；C.Paul等人,J Eur Acad DermatolVenereol2014,28,1670-1675]；PsA[P.Mease等人,Ann Rheum Dis 2018,77,890-897；P.Nash等人,Lancet 2017,389,2317-2327]以及AS[K.Pavelka等人,Arthritis Res Ther2017,19,285；A.Deodhar等人,Arthritis Rheumatol 2018,doi:10.1002/art.40753]中有积极效果的证据。对瑟库吉努单抗在MS中的概念验证研究还显示出积极功效的迹象[E.Havdrova等人,J Neurol2016,263,1287-1295]。
已显示IL-17A表达在SLE患者中增加并且与疾病严重程度相关[Y.Wang等人,ClinExp Immunol 2009,159,1-10；X.Q.Chen等人,J Clin Immunol 2010,30,221-225]。
此外，IL-17A与如DES等眼表障碍相关[PCT公开案WO 2009089036、WO 2010062858和WO 2011163452；C.S.De Paiva等人,Mucosal Immunol 2009,2,243-253]，并且已显示Th17细胞在活动性葡萄膜炎和巩膜炎中升高[A.Amadi-Obi等人,Nat Med2007,13,711-718]。在患有一系列系统性自身免疫性疾病或炎性疾病的患者中，眼泪中的IL-17A水平与干眼症的临床严重程度相关，所述一系列系统性自身免疫性疾病或炎性疾病包括舍格伦综合征、史-约综合征(SJS)、SLE、丝状角膜炎、DES、睑板腺功能障碍(MGD)和移植物抗宿主病(GVHD)[M.H.Kang等人,J Korean Med Sci 2011,26,938-944]。
一些研究已证明，IL-17A在患有一系列癌症的患者中过表达，所述一系列癌症包括胃癌、髓母细胞瘤、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肝细胞癌(HCC)和甲状腺癌[X.Meng等人,Turk J Gastroenterol 2018,29,45-51；P.Zhou等人,JInt Med Res 2010,38,611-619；D.Lemancewicz等人,Med Sci Monit 2012,18,BR 54-59；S.Le Gouvello等人,Gut 2008,57,772-779；B.Pan等人,Sci Rep 2015,5,16053；T.Welte和X.H-F.Zhang,Mediators Inflammation 2015,804347；J-F.Tu等人,Medicine(Baltimore)2016,95,e3220；D.F.G.Carvalho等人,Oncol Lett 2017,13,1925-1931]。已显示增加的IL-17A水平与一些癌症类型中的不良预后有关，所述一些癌症类型包括恶性甲状腺瘤、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、NSCLC、结直肠癌和头颈癌[S.Punt等人,OncoImmunol 2015,4,e984547；D.F.G.Carvalho等人,Oncol Lett 2017,13,1925-1931；W-C.Chen等人,Histopathology 2013,63,225-233；C.Xu等人,Biomarkers 2014,19,287-290；Y.Yamada等人,J Surg Res 2012,178,685-691；S.He等人,Int J Mol Sci 2011,12,7424-7437；J-Y.Tseng等人,Clin Cancer Res 2014,20,2885-2897；M-H.Lee等人,Oncotarget 2018,9,9825-9837]。
总之，通过抑制IL-17A与受体IL-17RA的相互作用对IL-17A途径的调节、特别是对IL-17A活性的调节可被视为是治疗与免疫系统和炎症、癌症和神经变性障碍相关的病症的靶标。
WO 2013/116682、WO 2014/066726和WO 2018/229079描述了被认为调节IL-17活性并且可用于治疗包括炎性疾病在内的医学病症的多类化合物。
尽管如此，对能够使IL-17A活性衰减的化合物仍有持续的需求。
发明内容
在一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，用于疗法。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物，用于治疗与IL-17A活性相关的疾病或障碍。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与IL-17A活性相关的疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗与IL-17A活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所定义的药物组合物。
与IL-17A活性相关的疾病或障碍的例子包括具有免疫组分或自身免疫性病理的疾病(如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)、癌症和神经变性疾病。
在另一方面，本发明提供了如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物，用于治疗具有免疫组分或自身免疫性病理的疾病(如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)、癌症和神经变性障碍。
在另一方面，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途：具有免疫组分或自身免疫性病理的疾病(如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)、癌症和神经变性障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗具有免疫组分或自身免疫性病理的疾病(如银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和类风湿性关节炎)、癌症和神经变性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物。
本发明进一步提供了合成如本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
在另一方面，本发明提供了通过如本文所定义的合成方法可获得或获得或直接获得的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所定义的新型中间体，所述新型中间体适合用于本文所列出的任一合成方法中。
本发明的任一特定方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文列出的以下含义。
应理解，对“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的引用包括病症的已确立症状的预防和缓解。因此，状态、障碍或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延迟在人中发展的状态、障碍或病症的临床症状的出现，该人可能患有或易患所述状态、障碍或病症但还没有经历或表现出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状，(2)抑制所述状态、障碍或病症，即，(在维持治疗的情况下)阻止、减少或延迟疾病的发展、或其复发、或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减弱疾病，即，导致该状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”意指当施用于哺乳动物以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的化合物的量。所述“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“烷基”是指脂肪族烃基。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。对如“丙基”等单独烷基的引用仅特别针对直链形式，而对如“异丙基”等单独支链烷基的引用仅特别针对支链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。相似惯例应用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
术语“亚烷基”包括直链和支链二价烷基。例如，“C1-4亚烷基”包括亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH2CH2-)、丙烯和丁烯。
术语“烷氧基”包括与氧单独键合的直链和支链烷基。例如，“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“Cm-n”用作前缀，是指具有m个至n个碳原子的任何基团。
“环烷基”意指含有3至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.2]辛烷、二环[2.1.1]己烷、二环[1.1.1]戊烷和二环[2.2.1]庚基。
术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”在本文中分别用来指烷基或烷氧基，其中一个或多个氢原子已被卤素(例如氟)原子替代。卤代烷基和卤代烷氧基的例子包括如-CHF2、-CH2CF3等氟烷基和氟烷氧基，或如-CF3、-CF2CF3或-OCF3等全氟烷基/全氟烷氧基。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指一个或多个非芳族饱和或部分不饱和单环的、稠合的、桥联的或螺二环的杂环系统。单环杂环含有约3至12个(合适地3至7个)环原子，其中在环中1至5个(合适地1个、2个或3个)杂原子选自氮、氧或硫。在环中，二环杂环含有7至17元原子，合适地7至12元原子。一个或多个二环杂环可以是稠合、螺或桥环系统。杂环基团的例子包括如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基等环醚，以及经取代的环醚。含有氮的杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含有硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻频。其他杂环包括二氢-氧杂硫醇基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧环戊烷基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含有硫的杂环，含有SO或SO2基团的氧化硫杂环也包括在内。例子包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。对于带有1或2个氧(＝O)或硫(＝S)取代基的杂环基，合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、同型哌啶基、哌嗪基或同型哌嗪基。部分不饱和杂环基环含有至少一个双键，如1个或2个双键。部分不饱和杂环基环的例子包括1,6-二氢吡啶基、1,6-二氢哒嗪基和2,3-二氢吡咯基。如本领域技术人员将理解的，任何杂环可经由任何合适的原子(如经由碳原子或氮原子)连接至另一基团。合适地，如上文定义的，术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”将指代4、5、6或7元单环。
“桥环系统”意指其中两个环共享多于两个原子的环系统，参考例如AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March著,第4版,Wiley Interscience,第131-133页,1992。桥联杂环基环系统的例子包括氮杂-二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“螺二环系统”意指两个环系统共享一个共同的螺碳原子，即杂环通过单个共同螺碳原子连接至另一个碳环或杂环。螺环系统的例子包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
术语“杂芳基”或“杂芳族”意指含有一个或多个(例如1至4个，特别地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、二环或多环。杂芳基的例子是单环和二环基团，所述单环和二环基团含有五至十二个环成员，以及更通常五至十个环成员。所述杂芳基可以是例如5或6元单环或9或10元二环，例如从稠合五元环和六元环或两个稠合六元环形成的二环结构。每个环可含有多达约四个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环将含有多达3个杂原子，更通常地多达2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，所述杂芳基环含有至少一个环氮原子。所述杂芳基环中的氮原子可以如在咪唑或吡啶的情况下是碱性的，或如在吲哚或吡咯氮的情况下本质上是非碱性的。一般地，在杂芳基(包括任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量将是少于五个。含有氮原子的杂芳基可以以对应的氮氧化物存在。此类杂芳基的特定例子是吡啶氮氧化物。合适地，如上文定义的，术语“杂芳基”或“杂芳族”将指代5或6元单环杂芳基环。
杂芳基的非限制性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。
五元杂芳基的非限制性例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的非限制性例子包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
二环杂芳基可以是例如选自以下的基团：
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡嗪环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳族环稠合的环己基环；以及
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳族环稠合的环戊基环。
含有与五元环稠合的六元环的二环杂芳基的特定非限制性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吡咯并吡啶和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六元环的二环杂芳基的特定非限制性例子包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色烷基、硫代色烷基、色烯基、异色烯基、色烷基、异色烷、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
术语“芳基”意指具有5至12个碳原子的环状或多环芳族环。术语芳基包括单价种类和二价种类。芳基的例子包括但不限于苯基、联苯、萘基等。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，尤其是苯基。
本说明书还使用一些复合术语来描述含有多于一个官能性的基团。本领域技术人员将会理解此类术语。例如杂环基C1-4烷基包含被杂环基取代的C1-4烷基。
术语“任选经取代的”是指被取代的以及未被取代的基团、结构或分子。
在任选的取代基选自“一个或多个”基团的情况下，应理解，此定义包括所有取代基选自指定基团中的一个或取代基选自指定基团中的两个或更多个。应理解，在有多个取代基的情况下，选择的取代基可以相同或不同。
在数值范围给定的情况下，应理解，所述范围包含端值。
短语“本发明的化合物”意指本文概括性地和具体地公开的那些化合物。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式I的化合物
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR5或N；
Y是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基；并且其中当Y是5或6元杂芳基环时，所述环任选地与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基；
R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至10元环烷基环，其中所述环烷基环：
a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；以及
b.任选地螺接至一个或多个独立地选择的C3-6环烷基；
R3是氢、氟或C1-4烷基；
R4是：
(A)5至10元杂芳基、C3-7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基，其中所述C3-7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R10；
(B)任选地被羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9或CO2R10取代的C1-6烷基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
R5是氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或氰基；
R11是羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR12R13、C(O)R14、芳基或杂芳基；
R14是羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR15R16；
R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基；
R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；或
R15和R16连同它们所附接的氮原子一起形成3至7元杂环基环，所述环任选地含有另外的选自O、S和N的杂原子并且任选地被C1-4烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
根据式(I)的化合物可以作为立体异构体的混合物存在。便利地，根据式(I)的化合物具有以下结构：
其中X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3和R4是如上文或下文所定义的。
本发明的特定化合物包括例如式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，否则X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R14、R15和R16中的每一个具有上文中定义的或下文第(1)至(72)段中任一段定义的任何含义。为避免疑问，本发明涵盖如在第(1)至(72)段中所述的两个或更多个取代基定义的组合：
(1)X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N；
(2)X1、X2、X3和X4中的两个是CR5并且两个是N；
(3)X2和X4是N，并且X1和X3是CR5；
(4)X2和X4是N，并且X1和X3是CH；
(5)X1、X2、X3和X4中的三个是CR5，并且另一个是N；
(6)X1是N，并且X2、X3和X4是CR5；
(7)X1是N，并且X2、X3和X4是CH；
(8)X2是N，并且X1、X3和X4是CR5；
(9)X2是N，并且X1、X3和X4是CH；
(10)X1、X2、X3和X4全部是CR5；
(11)X1、X2、X3和X4全部是CH；
(12)Y是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基；
(13)Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；
(14)Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基环：卤基、C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；
(15)Y是任选地被一个或多个独立地选自氯、氟、甲基和二氟甲基的取代基取代的5至6元杂芳基环；
(16)Y是在NHC(O)-部分的邻位被甲基或乙基(如甲基)取代的5至6元杂芳基环；
(17)Y是与5或6元环烷基或杂环基环稠合的5或6元杂芳基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-2卤代烷基；
(18)Y是与5或6元杂环基环稠合的5元杂芳基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；
(19)Y是被一个或多个独立地选自氯、氟、甲基和二氟甲基的取代基取代的吡唑基、吡咯基、异噁唑基、噁二唑基或三唑基；
(20)Y是：
其中是与式I的化合物的其余部分的附接点并且Y任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-2卤代烷基；
(21)Y是被一个或多个独立地选自氯、氟、甲基、乙基、异丙基和二氟甲基的取代基取代的吡唑基；
(22)Y是：
其中是与式I的化合物的其余部分的附接点；
(23)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至10元环烷基环，其中所述环烷基环：
a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；并且
b.任选地螺接至一个或多个独立地选择的C3-5环烷基；
(24)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述环烷基环：
c.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；并且
d.任选地螺接至一个或多个独立地选择的C3-5环烷基；
(25)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述环烷基环：
a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、甲基、三氟甲基和甲氧基；并且
b.任选地螺接至一个或多个(如一个或两个)环丙基；
(26)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成环己基环，其中所述环己基环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和甲基；并且任选地螺接至C3-5环烷基；
(27)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成环己基环，其中所述环己基环被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和甲基；并且任选地螺接至环丙基；
(28)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的基团：
其中*是R1和R2附接的碳原子，R17每次出现时独立地选自卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基，并且m是0至6；
(29)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的基团：
其中*是R1和R2附接的碳原子，R17每次出现时独立地选自氟、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且m是0至6；
(30)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的基团：
其中*是R1和R2附接的碳原子，并且R17每次出现时独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基；
(31)R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成以下：
其中*是R1和R2附接的碳原子，并且每个R17独立地选自氢、氟、三氟甲基和甲基；
(32)R3是氢、氟或甲基；
(33)R3是氢；
(34)R3是甲基；
(35)R4是：
(A)5至10元杂芳基或C3-7环烷基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、
NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基，其中所述C3-7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、
NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R10；
(B)任选地被羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR6R7或CO2R10取代的C1-6烷基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、
CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基
-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(36)R4是：
(A)5至10元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、
CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、
C(O)NR8R9CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基
-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(37)R4是：
(A)5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、
CO2R10、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10和C1-3亚烷基-R11；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10和C1-3亚烷基
-R11；
(38)R4是：
(A)5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、
CO2R10、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4
烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10和C1-3亚烷基
-R11；
(39)R4是5至10元杂芳基、C3-7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1-3亚烷基-R11；
(40)R4是6至10元杂芳基、C3-7环烷基或3至7元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1-3亚烷基-R11；
(41)R4是5至10元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；
(42)R4是5至6元单环杂芳基环或9至10元二环杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、NR6R7、CH2-R11和环丙基；
(43)R4是6至10元杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7和C1-3亚烷基-R11；
(44)R4是C3-7环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1-3亚烷基-R11；
(45)R4是C3-5环烷基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氟、甲基、甲氧基、氰基、NR6R7和C(O)NR8R9；
(46)R4是3至7元杂环基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1-3亚烷基-R11；
(47)R4是3至7元杂环基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、甲基、甲氧基、氰基、NR6R7和C(O)NR8R9；
(48)R4是任选地被羟基、卤基、C1-2烷氧基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9或CO2R10取代的C1-6烷基；
(49)R4是任选地被羟基、氟、NR6R7或CO2R10取代的C2-5烷基；
(50)R4是5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和氰基；
(51)R4是5至6元杂芳基环，所述环与5元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基和氰基；
(52)R4是5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和氰基；
(53)R4是部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和氰基；
(54)R4是任选地被一个或多个独立地选自氟、氧代基和C1-2烷基的取代基取代的部分不饱和杂环；
(55)R4是任选地被一个或多个独立地选自氧代基和甲基的取代基取代的部分不饱和杂环；
(56)R4是被一个或多个独立地选自氧代基和甲基的取代基取代的部分不饱和6元含氮杂环；
(57)R4是部分不饱和杂环，其与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自氟、氧代基和C1-2烷基的取代基取代；
(58)R4是部分不饱和杂环，其与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自氧代基和甲基的取代基取代；
(59)R4是部分不饱和6元含氮杂环，其与5元含氮杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自氧代基和甲基的取代基取代；
(60)R4选自以下基团中的一个：
其中：
是与式I的化合物的其余部分的附接点；
R18独立地选自羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；
R19独立地选自氢、C1-4烷基、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；并且
p是0、1或2；
其中当R4是二环基团并且p是1或2时，每个R18取代基可以存在于所述二环基团的任一个环上；
(61)R4选自以下基团中的一个：
其中：
是与式I的化合物的其余部分的附接点；
R18独立地选自羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、
C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；
R19独立地选自氢、C1-4烷基、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；并且
p是0、1或2；
其中当R4是二环基团并且p是1或2时，每个R18取代基可以存在于所述二环基团的任一个环上；
(62)R4选自以下基团中的一个：
其中：
是与式I的化合物的其余部分的附接点；
R18独立地选自羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、CF3、NR6R7、C1-3亚烷基-R11和环丙基；
R19独立地选自氢、甲基和环丙基；并且
p是0、1或2；
其中当R4是二环基团并且p是1或2时，每个R18取代基可以存在于所述二环基团的任一个环上；
(63)R5是氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或氰基；
(64)R5是氢、氟、氯或甲基；
(65)R5是氢；
(66)R5是氟；
(67)R11是羟基、卤基、甲氧基、氰基、NR12R13、C(O)R14或芳基；
(68)R11是羟基、甲氧基、氰基、NR12R13、C(O)R14或苯基；
(69)R14是羟基、甲氧基或NR15R16；
(70)R14是NR15R16；
(71)R15和R16连同它们所附接的氮原子一起形成3至7元杂环基环，所述环任选地含有另外的选自O、S或N的杂原子并且任选地被C1-4烷基取代；
(72)R15和R16连同它们所附接的氮原子一起形成5至6元杂环基环，所述环任选地含有另外的选自O、S或N的杂原子并且任选地被甲基取代。
合适地，X1至X4是如上文第(1)至(11)段中任一段所定义的。在一个实施方案中，X1至X4是如上文第(6)至(7)和(10)至(11)段中任一段所定义的。在另外的实施方案中，X1至X4是如上文第(11)段中所定义的。在另外的实施方案中，X1至X4是如上文第(7)段中所定义的。
合适地，Y是如上文第(12)至(22)段中任一段所定义的。在一个实施方案中，Y是如上文第(19)至(22)段中任一段所定义的。在另外的实施方案中，Y是如上文第(22)段中所定义的。
合适地，R1和R2是如上文第(23)至(31)段中任一段所定义的。在一个实施方案中，R1和R2是如上文第(26)至(31)段中任一段所定义的。便利地，R1和R2是如上文第(28)段中所定义的。
合适地，R3是如上文第(32)至(34)段中任一段所定义的。便利地，R3是如上文第(33)段中所定义的。
合适地，R4是如上文第(35)至(62)段中任一段所定义的。在一个实施方案中，R4是如上文第(61)至(62)段中任一段所定义的。便利地，R4是如上文第(62)段中所定义的。
合适地，R5是如上文第(63)至(66)段中任一段所定义的。便利地，R5是如上文第(65)段中所定义的。
合适地，R11是如上文第(67)至(68)段中任一段所定义的。便利地，R11是如上文第(68)段中所定义的。
合适地，R14是如上文第(69)至(70)段中任一段所定义的。便利地，R14是如上文第(70)段中所定义的。
合适地，R15和R16是如上文第(71)至(72)段中任一段所定义的。便利地，R15和R16是如上文第(72)段中所定义的。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以下示出的结构式IA、IB、IC或ID中的一个：
其中X1至X4和R4是如上文定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(1)至(11)段中任一段所定义的；R4是如上文第(35)至(62)段中任一段所定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(6)至(7)或(10)至(11)段中任一段所定义的；R4是如上文第(61)至(62)段中任一段所定义的；R20和R21独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基；并且n是0至4。在化合物的另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(11)段中所定义的；R20和R21独立地选自氢、氟、三氟甲基和甲基；并且n是0至3。在化合物的又另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(11)段中所定义的；R20和R21都是氢；并且n是0。在化合物的又另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(11)段中所定义的；R20和R21都是甲基；并且n是0。在化合物的又另外的基团中，所述化合物具有上文结构式IA、IB、IC或ID中的一个，其中X1至X4是如上文第(11)段中所定义的；R20是甲基并且R21是氢；并且n是0。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以下示出的结构式IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL或IM中的一个：
其中Y、R1、R2、R3、R4和R5是如上文所定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有结构式IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL或IM中的一个，其中Y是如上文第(12)至(22)段中任一段所定义的；R1和R2是如上文第(23)至(31)段中任一段所定义的；R3是如上文第(32)至(34)段中任一段所定义的；R4是如上文第(35)至(62)段中任一段所定义的；每个R5独立地是如上文第(63)至(66)段中任一段所定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以上示出的结构式IE、IF、IG或IH，其中Y是如上文第(19)至(22)段中任一段所定义的；R1和R2是如上文第(26)至(31)段中任一段所定义的；R3是如上文第(32)至(34)段中任一段所定义的；R4是如上文第(61)至(62)段中任一段所定义的；并且每个R5独立地是如上文第(64)至(65)段中任一段所定义的。在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以上示出的结构式IE、IF、IG或IH，其中Y是如上文第(22)段中所定义的；R1和R2是如上文第(31)段中所定义的；R3是如上文第(33)段中所定义的；R4是如上文第(62)段中所定义的；并且每个R5是如上文第(65)段中所定义的。
在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以上示出的结构式IJ、IK、IL或IM，其中Y是如上文第(19)至(22)段中任一段所定义的；R4是如上文第(61)至(62)段中任一段所定义的；每个R5独立地是如上文第(64)至(65)段中任一段所定义的；每个R17独立地选自氟、甲基、甲氧基和C1-2卤代烷基；R20和R21独立地选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基；并且n是0至4。在化合物的另外的基团中，所述化合物具有以上示出的结构式IJ、IK、IL或IM，其中Y是如上文第(22)段中所定义的；R4是如上文第(62)段中所定义的；每个R5是如上文第(65)段中所定义的；每个R17独立地选自氟、甲基、甲氧基和C1-2卤代烷基；R20和R21独立地选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基和C1-2卤代烷基(如三氟甲基)；并且n是0至3。
本发明的特定化合物包括以下中的任一个：
N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例1)；
N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例2)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例3)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例4)；
N-((S)-2-((4-(咪唑[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例5)；
N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例6)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例7)；
N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例8)；
N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例9)；
N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例10)；
N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例11)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例12)；
N-((S)-2-((4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例13)；
N-((S)-2-((4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例14)；
N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例15)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例16)；
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例17)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例18)；
N-(1-(4,4-二甲基环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例19)；
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例20)；
N-(2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-1-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例21)；
N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例22)；
N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例23)；
N-(1-环辛基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例24)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例25)；
N-(1-环辛基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例26)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例27)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例28)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例29)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例30)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例31)；
N-(1-环辛基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例32)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例33)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例34)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例35)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例36)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例37)；
(S)-N-(1-环己基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例38)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例39)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例40)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例41)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例42)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例43)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例44)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例45)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例46)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例47)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例48)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实施例49)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例50)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例51)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例52)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例53)；
N-((S)-2-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例54)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例55)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺(实施例56)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例57)；
6-((S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺)-3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]1'-氧化物(实施例58)；
3-乙基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-((5-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺(实施例59)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例60)；
N-((S)-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例61)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例62)；
(S)-N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例63)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例64)；
1-甲基-N-((S)-2-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例65)；
N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例66)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例67)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例68)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例69)；
N-((S)-2-((3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例70)；
N-((S)-2-((2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例71)；
N-((S)-2-((2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例72)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例73)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例74)；
N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例75)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例76)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例77)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例78)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例79)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例80)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例81)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例82)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例83)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例84)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-羟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例85)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例86)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例87)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例88)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例89)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例90)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例91)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例92)；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例93)；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例94)；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例95)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例96)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例97)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例98)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例99)；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺(实施例100)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例101)；
(S)-N-(1-环戊基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例102)；
N-(1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例103)；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例104)；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例105)；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例106)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例107)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例108)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例109)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-异丙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例110)；
3-(叔丁基)-N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺(实施例111)；
N-((S)-2-((5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例112)；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺(实施例113)；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例114)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例115)；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例116)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例117)；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例118)；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例119)；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例120)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例121)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例122)；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例123)；
1-乙基-N-((S)-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例124)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例125)；
(S)-N-(1-环己基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例126)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例127)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(实施例128)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例129)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例130)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例131)；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺(实施例132)；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例133)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例134)；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例135)；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例136)；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例137)；
1-甲基-N-((S)-2-((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例138)；或
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-(二螺[2.1.25.23]壬烷-4-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(实施例139)；
或其药学上可接受的盐。
组成本发明的化合物的各种官能团和取代基是典型地选择的，以使得所述化合物的分子量不超过1000。更通常地，所述化合物的分子量将小于750，例如小于700，或小于650，或小于600。
本发明的任何化合物的合适的或优选的特征还可以是任何其他方面的合适的特征。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如本发明的化合物的足够碱性的酸加成盐，例如与如无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐。此外，本发明的化合物的足够酸性的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐、或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐)。
具有相同分子式但它们的原子的键合性质或顺序或它们的原子在空间上的排列不同的化合物称为“异构体”。它们的原子在空间上的排列不同的异构体称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且作为彼此不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如其键合至四个不同的基团，对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型表征，并且通过卡恩和普雷洛格的R-和S-顺序规则描述，或通过其中分子使偏振光平面旋转的方式描述并且被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；此类化合物因此可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指示，否则说明书和权利要求中的特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体和其混合物(外消旋的或其他)二者。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域中熟知的(参见“AdvancedOrganic Chemistry”,第4版J.March,John Wiley和Sons,New York,2001的第4章的讨论)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过外消旋形式的拆分。本发明的化合物中的一些可以具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解，本发明涵盖所有光学上的非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖如本文中所定义的本发明的化合物，所述化合物包含一个或多个同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是包括12C、13C和14C的任何同位素形式；并且O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
还应理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式和非溶剂化形式(例如水合形式)存在。应理解，本发明涵盖所有此类溶剂化形式。
还应理解，本发明的某些化合物可以展现出多态性，并且本发明涵盖所有此类形式。
本发明的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且对本发明的化合物的引用包括所有此类形式。为避免疑问，在化合物可以以一些互变异构形式中的一种存在并且只有一种是具体描述或示出的情况下，所有其他形式也由本发明的化合物涵盖。互变异构形式的例子包括酮、烯醇和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构体对中：酮/烯醇(下文展示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇以及硝基/酸式硝基。
含有胺官能的本发明的化合物还可以形成氮氧化物。在本文中对含有胺官能的式I的化合物的引用还包括氮氧化物。在化合物含有一些胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以氧化形成氮氧化物。氮氧化物的特定例子是叔胺的氮氧化物或含氮杂环的氮原子的氮氧化物。氮氧化物可以通过用如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)等氧化剂处理对应的胺来形成，参见例如Jerry March著的Advanced Organic Chemistry,第4版，WileyInterscience,页码。更特别地，氮氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制得，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在如二氯甲烷等惰性溶剂中反应。
本发明的化合物可以以前药的形式施用，其在人或动物体内被分解以释放本发明的化合物。前药可以用来改变本发明的化合物的物理特性或药代动力学特性。前药可以在本发明的化合物含有可附接特性修饰基团的合适基团或取代基时形成。前药的例子包括可以在本发明的化合物中的羧基或羟基处形成的体内可裂解酯衍生物和可以在本发明的化合物中的羧基或氨基处形成的体内可裂解酰胺衍生物。
相应地，本发明包括通过有机合成可获得并且通过裂解其前药在人体或动物体内可获得时的如上文所定义的式I的那些化合物。相应地，本发明包括通过有机合成方式产生的式I的那些化合物并且还包括通过前体化合物的代谢在人体或动物体内产生的此类化合物，即式I的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
合成
在对下文所述合成方法的描述中和用于制备起始材料的引用的合成方法中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序)可以由本领域技术人员选择。
有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与使用的试剂和反应条件相容。
必要的起始材料可以通过有机化学的标准程序获得。结合以下代表性过程变体并且在所附的实施例中描述了此类起始材料的制备。可替代地，必要的起始材料可以通过与有机化学家的普通技术范围内展示的程序类似的程序获得。
将会理解，在本发明的化合物在下文定义的过程中的合成期间或在某些起始材料的合成期间，可能需要保护某些取代基，以防止其不需要的反应。熟练的化学家将会理解何时需要这种保护以及如何放置并且随后去除此类保护基团。
对于保护基团的例子，参见以此为主题的许多一般文本中的一个，例如“Protecting groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)”,T.Greene&P.Wuts。可以将保护基团通过文献中描述的或熟练的化学家已知对于去除所讨论保护基团适当的任何便利的方法去除，此类方法被选择以实现保护基团的去除并且使得分子中其他位置的基团的干扰最小化。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，可能需要在一些本文所提及反应中保护所述基团。
举例来说，对于氨基或烷基氨基合适的保护基团是例如酰基(例如链烷酰基(如乙酰基))、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。对于上述保护基团的去保护条件必要地根据保护基团的选择而变化。因此，例如，可以将如链烷酰基等酰基、烷氧基羰基或芳酰基通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来去除。可替代地，可以将如叔丁氧基羰基等酰基例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来去除，并且可以将如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基例如通过经如钯碳等催化剂的加氢作用或通过用路易斯酸(例如BF3.OEt2)处理来去除。对于伯氨基的合适的可替代的保护基团是例如邻苯二甲酰基，可将所述邻苯二甲酰基通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或用肼处理来去除。
本领域技术人员将认识到，可以以已知的方式以各种方法制备本发明的化合物。式I的化合物可以通过下文给出的方法、实验中给出的方法或类似的方法来制备。描述的路径仅仅展示了一些可以用于式I的化合物的合成的方法，并且本领域技术人员将会理解，反应步骤的顺序不限于所描述的那些。还将理解，亲核体和亲电体的分配不限于本文中描述的那样，并且在一些情况中，颠倒的分配可以是合适的。合成化学策略的不同方法描述于“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”,第2版，S.Warren和P.Wyatt(2008)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4和Y是如前面定义的)可以通过使式III的甲酸或甲酸的合适反应衍生物(其中R1、R2、R3和Y是如前面在式I中定义的)与式II的胺(其中R4、X1、X2、X3和X4是如前面在式I中定义的)反应来制备(方案A，步骤i)。
可替代地，式I的化合物或其药学上可接受的盐(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4和Y是如前面定义的)可以通过使式IV的胺(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4是如前面在式I中定义的)与式V的甲酸或甲酸的合适反应衍生物(其中Y是如前面在式I中定义的)反应来制备(方案A，步骤ii)。
方案A
式III的化合物可以通过使式VI的合适地保护的胺(其中R1、R2和R3是如前面在式I中定义的)与式V的甲酸或甲酸的合适反应衍生物(其中Y是如前面在式I中定义的)反应来制备(方案B，步骤i)。
式IV的化合物可以通过使式VI的合适地保护的甲酸或合适地保护的甲酸的反应衍生物(其中R1、R2和R3是如前面在式I中定义的)与式II的胺(其中R4、X1、X2、X3和X4是如前面在式I中定义的)反应来制备(方案B，步骤ii)。
方案B
式III、式V和式VI的甲酸的合适反应衍生物包括例如：通过酸和如亚硫酰氯等无机酸氯化物反应形成的酰卤；通过酸和如氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯反应形成的混合酸酐；通过在酸或碱的存在下与醇反应形成的酯；通过酸与如三氟乙酸五氟苯酯等酚或与如N-羟基苯并三唑等醇反应形成的活化酯；或酸与如二环己基碳二亚胺等酰胺偶联剂反应的产物。在式III和式V的甲酸转化为酯(例如通过酰氯与有机醇如甲醇反应)的情况下，其可以与合适的胺在有机金属活化剂(例如格氏试剂，如异丙基溴化镁)的存在下反应。典型地，将式III的甲酸和式II的胺、或式V的甲酸和式IV的胺、或式VI的合适地保护的甲酸和式II的胺在合适的溶剂(如DMF、乙酸乙酯或MeCN)中在非亲核碱(如三乙胺、2,4,6-三甲基吡啶或N,N-二异丙基乙胺)的存在下用酰胺偶联剂(如HATU或)处理。
本领域技术人员将会理解，式VI的氨基酸向式III和式IV的化合物的转化需要可能需要多个步骤的合适合成策略。本领域技术人员将能够辨别此类合成策略，所述合成策略可以包括合适的保护基团的选择、制备和去除。
式VI的天然和非天然氨基酸及其衍生物(其中R1、R2和R3是如式I中定义的)可商购或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。对于氨基酸合成的综述，参见(a)C.Najera和J.M.Sansano,Chem Rev,2007,107,4584；(b)R.M.Williams和J.A.Hendrix,Chem Rev,1992,92,889；(c)R.O.Duthaler,Tetrahedron,1994,50,1539。
式V的甲酸或其衍生物(其中Y是如式I中定义的)可商购或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。式V的化合物可以通过以下方式制备：酸或碱催化的酯、酰胺或腈的水解(如用氢氧化钠水解甲酯)；过渡金属催化的醛或醇的氧化；用二氧化碳处理有机锂或格氏试剂；或在水的存在下过渡金属催化的芳基卤的羰基化。在式VI或式IV的胺的存在下过渡金属催化的芳基卤的羰基化可以直接形成式III或式I的化合物。
方案C
式II的胺(其中R4、X1、X2、X3和X4是如前面在式I中定义的)可商购或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
式II的化合物可以从式VII(其中R4是如式I中定义的)和式VIII(其中X1、X2、X3和X4是如式I中定义的，并且Z1和Z2是这样的官能团，所述官能团促进R4与苯基/杂芳基环之间的键的形成并且在键形成反应期间被置换/除去)的化合物制备(方案C，步骤i)。这样的键形成反应、条件和合适的Z1和Z2官能团是本领域技术人员已知的。例如，在R4是杂芳基的情况下，合适的键形成反应可以是铃木反应，并且Z1或Z2是硼酸或硼酸酯并且另一个是卤化物。典型地，将其中Z1或Z2中的一个是硼酸或硼酸酯并且另一个是卤化物的式VII和式VIII的化合物组合，并且在溶剂或溶剂混合物(如1,4-二噁烷/水、乙醇/水)或甲苯中在碱(如碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾)和催化剂(如Pd(dppf)Cl2或XPhos Pd G2)的存在下一起反应。
式II的胺还可以从式IX的化合物(其中R4、X1、X2、X3和X4是如前面在式I中定义的并且Z3是可以经由已知方法转化为胺的官能团)制备(方案C，步骤ii)。已知方法的例子包括：还原(其中Z3是例如叠氮化物或硝基)；重排(其中Z3是例如伯酰胺(霍夫曼重排)、羧酸(施密特重排)、酰基叠氮化物(柯提斯(Curtius)重排))；或C-N键形成(其中Z3是H或卤化物)，例如硝化、随后还原或胺化(例如Buchwald-Hartwig反应)。
式IX的化合物(其中，R4、X1、X2、X3和X4是如前面在如本文所述的式I中定义的)可商购或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
药物组合物
在向患者施用之前，本发明的化合物正常情况下(但不一定)将被配制成药物组合物。因此，根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全和有效量的本发明的化合物并且然后将其例如以散剂或糖浆给予患者。可替代地，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装，其中每个物理上离散的单元含有安全和有效量的本发明的化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物典型地含有1mg至1000mg。
本发明的药物组合物可以采取适合口服的形式(例如作为片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、散剂、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液、乳剂、小袋和扁囊剂)、外用的形式(例如作为乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶)、透皮施用的形式(例如经由透皮贴剂)、用于通过吸入施用的形式(例如作为干粉末、气雾剂、混悬剂和溶液)、用于通过吹入法施用的形式(例如作为细粉)或用于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”意指涉及给药形式或与药物组合物一致性的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每一种赋形剂在与药物组合物的其他成分混合时必须是彼此相容的，以避免在向患者施用时会大大降低本发明的化合物的功效的相互作用，并且避免会产生在药学上不可接受的药物组合物的相互作用。此外，每一种赋形剂必须具有足够高的纯度，以使其在药学上可接受。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。本领域中通用的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
用于治疗增殖性疾病的本发明的化合物的有效量是足以从症状上缓解温血动物特别是人的增殖性疾病的症状、减缓增殖性疾病的进展、或降低具有增殖性疾病症状的患者病情恶化的风险的量。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必要地根据所治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在给人口服施用的配制品将一般含有例如0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地0.5mg至100mg，例如1mg至30mg)，所述活性剂与适当且便利量(按总组合物的重量计在约5％至约98％之间变化)的赋形剂复配。
根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗或预防目的的剂量大小将自然地根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
在将本发明的化合物用于治疗或预防目的时，考虑到如果需要分次给药，一般将其施用为使得接受例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量。一般地，当采用肠胃外途径时，施用更小的剂量。因此，例如对于静脉内或腹膜内施用，一般将使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服施用，特别是以片剂形式，也是合适的。典型地，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
施用途径
可以将本发明的化合物或包含活性化合物的药物组合物通过任何便利的施用途径(全身/外周或外用)(即在所需作用的部位)向受试者施用。
施用途径包括但不限于口服(例如通过吞咽)；颊；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；透粘膜(包括例如通过胶质、膜剂等)；鼻内(例如通过鼻腔喷雾剂)；眼部(例如通过眼药水)；肺部(例如通过使用例如经由气雾剂例如通过口或鼻进行的吸入或吹入疗法)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓剂)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入储库或储器(例如皮下或肌肉内)。
治疗用途和应用
作为人IL-17A的高亲和力结合物和人IL-17A活性的强效调节剂，本发明的化合物因此作为治疗化合物有益于治疗或预防由于IL-17A活性而出现的人类疾病。
作为人IL-17A的高亲和力结合物和人IL-17A活性的强效调节剂，本发明的化合物可以作为药理标准有益于用于开发新的生物学测试以及寻找新的药剂。因此，本发明的化合物可以在测定中用作放射性配体以用于检测药理活性化合物。
因此，在一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于疗法。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物，用于治疗由IL-17A活性介导的疾病或障碍。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗由IL-17A活性介导的疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗其中牵涉IL-17A活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者如本文所定义的药物组合物。
可以用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗的特定疾病或障碍的例子包括但不限于以下中的任一个：急性肺损伤、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎和其他脊柱关节病、关节炎、哮喘(包括重度哮喘)、特应性皮炎、自身免疫性糖尿病和其他自身免疫性障碍、自身免疫性甲状腺炎、骨吸收、癌症(实体瘤如黑色素瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、移行细胞癌、卵巢癌，和血液恶性肿瘤，并且特别是急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、胃癌和结肠癌)、卡斯尔曼病、接触性皮炎、克罗恩病、慢性髓细胞性白血病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、乳糜泻、囊性纤维化、皮肌炎、盘状红斑狼疮、湿疹、附着点炎相关关节炎、感染相关内毒素休克、眼球突出症、包括肺纤维化在内的纤维化病、胆囊疾病、巨细胞动脉炎、移植物抗宿主病、包括如心肌梗塞等缺血性疾病和动脉粥样硬化在内的心脏疾病、肝母细胞瘤、胃酸过少、如多发性硬化和吉兰-巴雷综合征等在中枢和外周神经系统中由免疫介导的炎性障碍、感染(病毒、细菌、真菌、和寄生虫感染)、炎性肠病、血管内凝血、肠易激综合征、肝纤维化、莱姆关节炎、脑膜脑炎、心肌炎、脑膜脑炎、骨质疏松症、胰腺炎、帕金森病、盆腔炎性疾病、疼痛(特别是与炎症相关的疼痛)、牙周炎、腹膜炎、阴茎痰核、藏毛病、银屑病、银屑病关节炎(PsA)、肾纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病或系统性硬化病、卒中、手术粘连、系统性红斑狼疮(SLE)、全身发作型幼年型特发性关节炎(JIA)、创伤(手术)、移植排斥、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎和血管炎。
可以施用IL-17活性的调节剂，以抑制或降低眼部炎性障碍(例如包括干眼综合征(DES)在内的眼部表面炎性障碍)的严重程度(WO 2009/089036)。因此，根据本发明的化合物可用于治疗或预防IL-17介导的眼部炎性障碍，例如包括干眼综合征在内的IL-17介导的眼部表面炎性障碍。眼部表面炎性障碍包括干眼综合征、穿透角膜移植术、角膜移植、板层或部分厚度移植、选择性内皮移植、角膜新生血管、人工角膜手术、角膜眼部表面炎性障碍、结膜瘢痕形成障碍、眼部自身免疫性障碍、类天疱疮综合征、史-约综合征、眼部过敏、重度过敏性(特应性)眼病、结膜炎以及微生物性角膜炎。干眼综合征的特定类别包括干燥性角膜结膜炎(KCS)、舍格伦综合征、舍格伦综合征相关的干燥性角膜结膜炎、非舍格伦综合征相关的干燥性角膜结膜炎、干燥性角膜炎、干燥综合征、眼干燥症、泪膜障碍、泪液减少、水液缺乏型干眼(ATD)、睑板腺功能障碍以及蒸发性损失。
组合疗法
本发明的化合物可以作为单一疗法单独施用或可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。所述一种或多种另外的治疗剂的选择将必然根据待治疗的疾病或病症及其严重程度而变化。
使用组合疗法治疗某些医学病症是常见的。
根据本发明的特定方面，提供了适合用于治疗其中牵涉IL-17活性的疾病或病症的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及另一种治疗剂。
根据本发明的此方面，提供了适合用于预防或治疗以下的组合：急性肺损伤、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎和其他脊柱关节病、关节炎、哮喘(包括重度哮喘)、特应性皮炎、自身免疫性糖尿病和其他自身免疫性障碍、自身免疫性甲状腺炎、骨吸收、癌症(实体瘤如黑色素瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、移行细胞癌、卵巢癌，和血液恶性肿瘤，并且特别是急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、胃癌和结肠癌)、卡斯尔曼病、接触性皮炎、克罗恩病、慢性髓细胞性白血病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、乳糜泻、囊性纤维化、皮肌炎、盘状红斑狼疮、湿疹、附着点炎相关关节炎、感染相关内毒素休克、眼球突出症、包括肺纤维化在内的纤维化病、胆囊疾病、巨细胞动脉炎、移植物抗宿主病、包括如心肌梗塞等缺血性疾病和动脉粥样硬化在内的心脏疾病、肝母细胞瘤、胃酸过少、如多发性硬化和吉兰-巴雷综合征等在中枢和外周神经系统中由免疫介导的炎性障碍、感染(病毒、细菌、真菌、和寄生虫感染)、炎性肠病、血管内凝血、肠易激综合征、肝纤维化、莱姆关节炎、脑膜脑炎、心肌炎、脑膜脑炎、骨质疏松症、胰腺炎、帕金森病、盆腔炎性疾病、疼痛(特别是与炎症相关的疼痛)、牙周炎、腹膜炎、阴茎痰核、藏毛病、银屑病、银屑病关节炎(PsA)、肾纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病或系统性硬化病、卒中、手术粘连、系统性红斑狼疮(SLE)、全身发作型幼年型特发性关节炎(JIA)、创伤(手术)、移植排斥、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、干眼综合征、穿透角膜移植术、角膜移植、板层或部分厚度移植、选择性内皮移植、角膜新生血管、人工角膜手术、角膜眼部表面炎性障碍、结膜瘢痕形成障碍、眼部自身免疫性障碍、类天疱疮综合征、史-约综合征、眼部过敏、重度过敏性(特应性)眼病、结膜炎以及微生物性角膜炎，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。
这些另外的治疗剂的例子可以包括但不限于皮质类固醇(外用或全身施用)、维生素D类似物、蒽林、类视黄醇、钙调磷酸酶抑制剂、水杨酸、甲氨蝶呤、环孢霉素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、依那西普(恩利)、英夫利昔单抗(瑞米凯德)、阿达木单抗(修美乐)、优特吉努单抗(喜达诺)、戈利木单抗(欣普尼)、古赛库单抗、PDE抑制剂(如阿普斯特)、硫鸟嘌呤、羟基脲、富马酸二甲酯、包括TYK2抑制剂在内的JAK抑制剂(如鲁索利替尼、托法替尼、奥拉替尼、巴瑞克替尼、菲戈替尼、赛度替尼、冈多替尼、来他替尼、莫洛替尼、帕瑞替尼、PF-04965842、乌帕替尼、佩非西替尼、菲达替尼、BMS-986165)以及NSAID(如萘普生、吲哚美辛)。
在本发明的另一方面，提供了与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本文中，在使用术语“组合”时，应理解，这是指同时、分开或依序施用。在本发明的一方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指分开施用。在本发明的另外一方面，“组合”是指依序施用。当施用是依序或分开时，在施用第二组分时的延迟不应造成例如失去组合的有益效果。
根据本发明的另外一方面，提供了药物组合物，其包含与一种或多种另外的治疗剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
所述一种或多种另外的治疗剂可以包含本发明的另外的化合物。因此，在一个实施方案中，提供了包含两种本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
以上所提及的组合可以便利地呈现用于以药物配制品的形式使用，并且因此包含如上文定义的组合连同药学上可接受的稀释剂或载体的药物配制品代表本发明的另一方面。
此组合治疗可以通过同时、依序或分开给予单独的治疗组分而实现。在一个实施方案中，单独的化合物将在组合的药物配制品中被同时施用。
此类组合疗法采用在本文所述的剂量范围内的本发明的化合物以及在批准的剂量范围内或在相关公开文献中所述的剂量的其他药学活性剂。
通用程序：
制备本发明的化合物的方法展示于以下实施例中。起始材料是根据本领域已知程序或本文所展示的程序制得或是可商购的。不经进一步纯化而使用商购试剂。在不包括反应温度的情况下，在环境温度(或室温)(典型地是17℃-27℃)下进行反应。
本领域技术人员将会理解，反应温度、反应时间和试剂量可以不同于本文所述的。
已经使用ChemDraw Professional 20.0.0.41版生成了化合物名称。
在本发明中所述的化合物由1H NMR波谱法表征的情况下，将光谱记录在JEOLECX300(300MHz)、JEOL ECX400(400MHz)或Bruker Avance III Ultra shield 400(400MHz)仪器上。在不包括温度的情况下，在环境温度下记录光谱。化学位移值以百万分率(ppm)表示。以下缩写用于NMR信号的多重态：s＝单峰，b＝宽峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，d＝双峰。
在本发明中描述的化合物由LCMS数据表征的情况下，使用以下列出的条件测定保留时间和分子量。
方法1：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：XBridge C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.30min。条件：10mM碳酸氢铵pH10[洗脱剂C]，MeCN[洗脱剂B]。梯度：在0.80min内2％-98％ B，在98％B下保持至1.30min。
方法2：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：XBridge C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.40min。条件：10mM碳酸氢铵pH10[洗脱剂C]，MeCN[洗脱剂B]。梯度：在1.20min内2％-98％ B，在98％B下保持至1.40min。
方法3：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：4.60min。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在4.0min内2％-95％ B与A和5％ C，在95％ B、5％ C下保持至4.60min，柱温40℃。
方法4：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.40min。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在1.2min内2％-95％ B与A和5％ C，在95％ B、5％ C下保持至1.40min，柱温40℃。
方法5：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：XBridge C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：4.60min。条件：10mM碳酸氢铵pH10[洗脱剂C]，MeCN[洗脱剂B]。梯度：在4.0min内2％-98％ B，在98％ B下保持至4.60min。
方法6：Waters Acquity UPLC系统(二元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：4.6min。条件：水+0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN+0.1％甲酸[洗脱剂B]。梯度：在4.0min内2％-98％ B，在98％ B下保持至4.60min，柱温40℃。
方法7：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：XBridge C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：5.00min。条件：2％氨水[洗脱剂D]，MeCN[洗脱剂C]，水[洗脱剂A]。梯度：在4.50min内2％-95％C(在A中)和5％ C，在95％ C下保持至5.00min，柱温40℃。
方法8：Waters Acquity UPLC系统(二元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.4min。条件：水+0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN+0.1％甲酸[洗脱剂B]。梯度：在1.2min内2％-98％ B，在98％ B下保持至1.40min，柱温40℃。
方法9：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.7mL/min)。运行时间：5.00min。条件：水+0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN+0.1％甲酸[洗脱剂B]。梯度：在4.50min内2％-95％ B，在95％B下保持至5.00min。
方法10：Waters Acquity UPLC系统(二元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：XBridge BEH C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：4.80min。条件：10mM碳酸氢铵pH10[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]。梯度：在4.0min内2％-98％ B，在98％ B下保持至4.70min。
方法11：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：XBridge BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在4.50min内5％-95％ B，在95％ B下保持至5.00min，柱温40℃。
方法12：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：XBridge BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在4.0min内2％-95％ B，在95％ B下保持至4.60min，柱温40℃。
方法13：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，在水中的2％甲酸[洗脱剂D；持续为5％]。梯度：在4.0min内2％-95％ B，在95％ B下保持至4.60min，柱温40℃。
方法14：具有复合源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪(在254nm监测)。柱：PhenomenexC18(2)-HST柱，2.5μm，50x 2.0mm(流速1.0mL/min)。条件：流动相A含有在18MΩ水中的0.1％甲酸；流动相B含有在乙腈中的0.1％甲酸。梯度：在3.75min内1％-100％ B。
方法15：具有复合源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪(在254nm监测)。柱：PhenomenexC18(2)-HST柱，2.5μm，50x 2.0mm(流速1.0mL/min)。条件：流动相A含有在18MΩ水中的0.1％甲酸；流动相B含有在乙腈中的0.1％甲酸。梯度：在5.5min内1％-100％ B。
方法16：具有复合源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪(在254nm监测)。柱：PhenomenexC18(2)-HST柱，2.5μm，50x 2.0mm(流速1.0mL/min)。条件：流动相A含有在18MΩ水中的5mM乙酸铵；流动相B含有在18MΩ水中的5mM乙酸铵/在乙腈中的5mM乙酸铵(9:1)。梯度：在3.5min内5％-100％ B。
方法17：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水+0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN+0.1％甲酸[洗脱剂B]。梯度：在4.0min内2％-95％B，在95％ B下保持至4.60min，柱温40℃。
方法18：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：XBridge BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：经4.5min2％-95％ B，在95％ B下保持至5.00min，柱温40℃。
方法19：具有复合源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪(在254nm监测)。柱：PhenomenexC181.7μm，50x 2.1mm。条件：流动相A含有在18MΩ水中的0.1％甲酸，并且流动相B含有HPLC等级乙腈中的0.1％甲酸(流速0.8ml/min)。梯度：在5min内5％-95％ B。
方法20：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.40min。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在1.2min内50％-95％ B与A和5％ C，在95％ B、5％ C下保持至1.40min，柱温40℃。
方法21：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，在水中的2％甲酸[洗脱剂D；持续为5％]。梯度：在3.0min内2％-20％B，在4.0min至95％ B，在95％ B下保持至4.60min，柱温40℃。
方法22：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和QDa质谱检测器)。柱：BEH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.40min。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，2％氨水[洗脱剂C；持续为5％]。梯度：在1.0min内2％-50％ B与A和5％ C，在1.8min至95％ B，在95％ B、5％ C下保持至2.0min，柱温40℃。
方法23：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。条件：水[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]，在水中的2％甲酸[洗脱剂D；持续为5％]。梯度：在1.0min内2％-20％B，在1.8min至95％ B，在95％ B下保持至2.0min，柱温40℃。
方法24：Waters Acquity UPLC H-Class系统(四元泵，及PDA(210-350nm)和SQD质谱检测器)。柱：XBridge C18，2.5μm，2.1x 50mm(流速0.8mL/min)。运行时间：1.80min。条件：10mM碳酸氢铵pH10[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B]。梯度：在1.00min内2％-50％ B，在98％B下保持至1.80min，柱温40℃。
方法25：Agilent 1260。柱：XSelect CSH C18，2.5μm，4.6x 30mm。条件：0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B](流速2.5mL/min)。梯度：在4min内5％-95％B，柱温40℃。
方法26：Agilent 1260(二元泵，HiP进样器，柱室，DAD：260+/-90nm，G6150MSD：ESI)；柱：Cortecs C18，2.6μm，30x 2.1mm。条件：在水中的0.1％ NH3[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B](流速1.35mL/min)。梯度：在2.5min内5％-100％ B，在100％ B下保持至3min，柱温40℃。
方法27：Agilent 1260(四元泵，HiP进样器，柱室，DAD：260+/-90nm，G6150MSD：ESI)；柱：Cortecs C18，2.6μm，30x 2.1mm。条件：在水中的0.1％甲酸[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B](流速1.35mL/min)。梯度：在2.5min内5％-100％ B，在100％ B下保持至3min，柱温40℃。
方法28：Agilent 1260(Waters Acquity PDA 210-400nm和Waters Acquity QDa检测器)。柱：Waters BEH C18柱，1.7μm，30x 2.1mm。条件：在水中的0.1％ NH3[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B](流速0.77mL/min)。梯度：在3min内2％-100％ B，柱温40℃。
方法29：Agilent 1260(Agilent VWD或DAD检测器-设定在254nm，和Agilent MSD检测器)；柱：X-Bridge BEH C18，2.5μm，4.6x 30mm。条件：在水中的0.1％ NH3[洗脱剂A]，MeCN[洗脱剂B](流速2.5mL/min)。梯度：在4min内5％-95％ B，柱温40℃。
制备型HPLC是使用如以下列出的多种具有可变波长UV检测的制备型系统或质量定向自动制备(MDAP)系统进行的：
方法1：具有Waters 3100质谱检测器的Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2545泵、2998UV/VIS检测器、2767液体处理器)。柱：Waters XBridge OBD C18柱，XSelectCSH C18(5μm，19x 150mm)或按照指定。条件：按照指定，洗脱剂选自：MeOH、MeCN和选自甲酸(0.1％)和氢氧化铵(0.1％)的改性剂。梯度按照指定。
方法2：Waters HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流体组织器、Waters 515ACD泵、Waters 2998光电二极管阵列检测器)，使用Waters XBridge Prep OBD C18(5μm，19mm x 50mm i.d.)柱和20mL/分钟的流速。使用10％乙腈/90％水至95％乙腈/5％水的标准梯度的碱性反相HPLC(水/乙腈/0.005M氨溶液)。使用UV检测(例如254nM)，以用于从HPLC收集级分。
方法3：Waters HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流体组织器、Waters 515ACD泵、Waters 2998光电二极管阵列检测器)，使用Waters XBridge Prep OBD C18(5μm，19mm x 50mm i.d.)柱和20mL/分钟的流速。使用5％乙腈/95％水至95％乙腈/5％水的标准梯度的酸性反相HPLC(水/乙腈/0.1％甲酸)。使用UV检测(例如254nM)，以用于从HPLC收集级分。
方法4：Waters HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流体组织器、Waters 515ACD泵、Waters 2998光电二极管阵列检测器)，使用Waters XBridge Prep OBD C18(5μm，19mm x 50mm i.d.)柱和20ml/分钟的流速。使用5％乙腈/95％水至95％乙腈/5％水的标准梯度的酸性反相HPLC(水/乙腈/0.1％三氟乙酸)。使用UV检测(例如254nM)，以用于从HPLC收集级分。
方法5：Waters HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流体组织器、Waters 515ACD泵、Waters 2998光电二极管阵列检测器)，使用Waters X-Select CSH C18 ODB prep柱(5μm，30mm X 100mm)、以40mL min-1的流速经12.5min用在水-MeCN中的0.1％甲酸梯度洗脱。在整个方法中柱上稀释泵给出2mL min-1MeCN，这包括在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0-0.5 min，25％MeCN；0.5-10.5 min，从25％MeCN升至55％MeCN；10.5-10.6 min，从55％MeCN升至100％MeCN；10.6-12.5 min，保持在100％MeCN。UV检测跨全部波长，采用PDA检测器以及QDA和ELS检测器。
方法6：Waters HPLC(Waters 2767样品管理器、Waters 2545二元梯度模块、Waters系统流体组织器、Waters 515 ACD泵、Waters 2998光电二极管阵列检测器)，使用Waters XBridge BEH C18 ODB prep柱(5μm，30 mm X 100 mm)、以40 mL min-1的流速经12.5 min用在水-MeCN中的0.3％氨梯度洗脱。在整个方法中柱上稀释泵给出2mL min-1 MeCN，这包括在以下MeCN百分比中。梯度信息：0.0-0.5 min，30％MeCN；0.5-10.5 min，从30％MeCN升至60％MeCN；10.5-10.6 min，从60％MeCN升至100％MeCN；10.6-12.5 min，保持在100％MeCN。UV检测跨全部波长，采用PDA检测器以及QDA和ELS检测器。
在包含Waters 05962流体输送模块、Waters 07419自动进样器、Waters 2489UV/Vis检测器、Waters 08005柱温箱、Waters 279002192热交换器、Waters ABPR-20A背压调节器和Waters 08127级分收集模块的Waters Investigator SFC上进行制备型超临界流体色谱(SFC)。一般方法使用液体CO2(Airproducts)和如所述的适当的改性剂。在254nM进行UV检测。
缩写：
中间体1：5-(4-氨基苯基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在室温下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(15.6g，71.3mmol，CAS：214360-73-3)、5-溴-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(12.0g，59.4mmol，CAS：889865-54-7)和2M碳酸钾(99mL，178mmol)在脱气乙醇(300mL)中的溶液中添加XPhos PdG2(0.47g，0.59mmol)。将混合物在85℃下加热1h，然后用饱和水性NaHCO3稀释并且萃取到EtOAc中。将有机物经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱(用在庚烷中的60％-100％ EtOAc洗脱，随后用在EtOAc中的0％-15％MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(10g)。LCMS(方法4)：0.46min，215.0[M+H]+。
中间体1.1：5-(4-氨基-2-氟苯基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在80℃下将5-溴-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(1.2g，5.8mmol，CAS：889865-54-7)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.4g，5.8mmol，CAS：819057-45-9)、碳酸钠(1.5g，14.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.47g，0.58mmol)在脱气水(10mL)/1,4-二噁烷(40mL)中的悬浮液加热4h。将反应混合物通过垫过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(用100％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.43g)。LCMS(方法3)：1.07min，233.1[M+H]+。
中间体1.2：4-(4-氨基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.2mg，0.89mmol，CAS：214360-73-3)和4-溴-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.19mg，0.89mmol，CAS：1361481-62-0)在脱气乙醇(24mL)中的搅拌悬浮液和磷酸三钾(1.8M水性，1.5mL，2.7mmol)的溶液中添加XPhos(85mg，0.18mmol)和XPhos Pd G2(70mg，0.09mmol)，并且将反应混合物通过微波辐照在100℃下加热1h。在真空中去除溶剂并且将残余物用甲苯研磨。将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的5％-10％ MeOH洗脱)纯化两次，得到标题化合物(0.13g)。LCMS(方法4)：0.44min，226.07[M+H]+。
中间体1.3：4-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮
根据针对中间体1.1描述的程序，从在脱气水(8mL)/1,4-二噁烷(14mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(277mg，1.26mmol，CAS：214360-73-3)、4-溴-1H-吡啶-2-酮(0.2g，1.2mmol，CAS：36953-37-4)和碳酸钠(0.30g，2.9mmol)以及Pd(dppf)Cl2(84mg，0.11mmol)在80℃下保持2h制备标题化合物(80mg)。将粗产物通过快速柱色谱(用在EtOAc中的5％ MeOH洗脱，随后用在DCM中的5％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法4)：0.36min，187.1[M+H]+。
中间体1.4：4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯胺
根据针对中间体1描述的程序，从在脱气乙醇(7.6mL)和XPhos Pd G2(20mg，0.03mmol)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.33g，1.5mmol，CAS：214360-73-3)、5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.25g，1.3mmol，CAS：69214-09-1)、1.8M磷酸三钾水溶液(2.1mL，3.8mmol)，通过微波辐照在85℃下持续1h制备标题化合物(61mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(25g silicycle硅胶柱，用在庚烷中的40％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法4)：0.56min，210.1[M+H]+。
中间体1.6：4-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
根据针对中间体1描述的程序，从在乙醇(44ml)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(2.2g，10.2mmol，CAS：214360-73-3)、4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑(3g，10.2mmol，CAS：1457073-32-3)、Xphos Pd G2(240mg，0.31mmol)、磷酸三钾(4.2g，31mmol)，其中通过微波辐照在80℃下持续1h制备标题化合物(1.1g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(100g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.11–7.03(m,2H),7.03–6.95(m,2H),6.93–6.84(m,2H),6.82–6.74(m,2H),5.21(s,2H),3.77(s,3H),2.16(d,6H)。
中间体1.7：2-(4-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮中间体1.7a：2-(4-氯-3-吡啶基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
在0℃下向2-(4-氯-3-吡啶基)乙酸盐酸(0.52g，2.5mmol，CAS：1803562-33-5)、三乙胺(1.05mL，7.54mmol)和吡咯烷(0.31mL，3.8mmol，CAS：123-75-1)在MeCN(10mL)和EtOAc(15mL)中的搅拌溶液中添加(在EtOAc中50％w/w；3.2mL，5.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用饱和水性NaHCO3稀释并且萃取到EtOAc中。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.38g)，将其不经进一步纯化而使用。LCMS(方法22)：0.70min，189.1[M-Cl]+。
中间体1.7：2-(4-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮
根据针对中间体1所描述的程序，从中间体1.7a(0.34g，1.6mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.41g，1.9mmol，CAS：214360-73-3)、XPhos PdG2(123mg，0.15mmol)和碳酸钾溶液(2M水性，3.1mL，6.3mmol)，在100℃下加热2h制备标题化合物(0.2g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g Silicycle硅胶柱，用在EtOAc中的0％-20％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法22)：0.66min，282.1[M+H]+
中间体1.8：6'-氨基-1,2-二甲基-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮
根据针对中间体1所描述的程序，从5-(4,4,5,5-甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.25g，1.1mmol，CAS：827614-64-2)、5-溴-1,6-二甲基-吡啶-2-酮(0.3g，1.1mmol，CAS：889865-54-7)、XPhos Pd G2(18mg，0.02mmol)和磷酸三钾溶液(1.8M水性，1.9mL，3.3mmol)，通过微波辐照在85℃下加热1h制备标题化合物(0.23g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用1％-40％ MeCN MeCN/0.1％氨(在H2O/0.1％氨溶液中)洗脱)纯化。LCMS(方法4)：0.36min，216.1[M+H]+。
中间体1.9：3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-胺
根据针对中间体1所描述的程序，从5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.25g，1.1mmol，CAS：827614-64-2)、4-氯-3,5-二甲基-吡啶(0.16g，1.1mmol，CAS：143798-73-6)、XPhos Pd G2(18mg，0.02mmol)和碳酸钾溶液(1.8M水性，1.9mL，3.4mmol)，通过微波辐照在85℃下加热2h制备标题化合物(0.22g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用10％-70％ MeCN/0.1％氨(在H2O/0.1％氨溶液中)洗脱)纯化。LCMS(方法4)：0.49min，200.1[M+H]+。
中间体1.17：4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯胺
向4-氯-3,5-二甲基-吡啶(0.93g，6.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.4g，6.6mmol)、X Phos Pd G2(52mg，0.07mmol)和K2CO3(2.7g，19.7mmol)的混合物中添加水(8.4mL)和乙醇(17mL)。将反应混合物用氩气脱气，然后在85℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM上的快速柱色谱(4g硅胶管柱，用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(1.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34–8.19(m,2H),6.92–6.80(m,2H),6.80–6.67(m,2H),2.03(t,6H),NHs未观察到。
中间体1.18：5-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
中间体1.18a：4-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑
向4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(0.5g，2.9mmol，CAS：3398-16-1)和碳酸钾(0.39g，2.9mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(0.57g，2.9mmol，CAS：2746-25-0)。将混合物在55℃下加热18h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在EtOAc与盐水之间分配。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-30％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(0.53g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.08–7.01(m,2H),6.87–6.81(m,2H),5.16(s,2H),3.78(s,3H),2.23(s,3H),2.15(s,3H)。
中间体1.18b：N-[5-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-吡唑-4-基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体1所描述的程序，从中间体1.18a(0.49g，1.7mmol)和N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(0.53g，1.7mmol，CAS：910462-31-6)、XPhos Pd G2(26mg，0.03mmol)和磷酸三钾溶液(1.8M水性，2.8mL，5.0mmol)，在回流下加热19h制备标题化合物(0.61g)。将粗产物通过快速柱色谱(用在庚烷中的0％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.88min，409.2[M+H]+。
中间体1.18：5-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
向中间体1.18b(0.6g，1.5mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.54mL，2.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后添加另外部分的HCl(在1,4二噁烷中4M；2.4mL，9.6mmol)，并且将混合物在室温下再搅拌2.5h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶解在DCM中并且用饱和水性NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机物在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(在庚烷中的20％-100％ EtOAc)纯化，以提供标题化合物(0.27g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(dd,1H),7.29–7.20(m,1H),7.08–7.00(m,2H),6.83–6.75(m,2H),6.48(dd,1H),5.13(s,2H),4.34(s,2H),3.72(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H)。
中间体1.23：4-(4-氨基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-3,5-二甲基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.73mmol，CAS：1040276-87-6)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.16g，0.73mmol)、K2CO3(0.4g，2.9mmol)和Xphos Pd G2(57mg，0.07mmol)的混合物中添加乙醇(2mL)和水(0.5mL)。将反应混合物用氩气脱气，然后在85℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM上的快速柱色谱(40g硅胶管柱，用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(70mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.04–6.95(m,2H),6.77–6.70(m,2H),3.49(s,2H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),1.66(s,9H)。
中间体1.25：5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1所描述的程序，从5-碘吡啶-2-胺(1.1g，5mmol，CAS：20511-12-0)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.1g，5mmol，CAS：1047644-76-7)、XPhos Pd G2(79mg，0.1mmol)和磷酸三钾溶液(1.8M水性，8.3mL，15mmol)，在回流下加热20h制备标题化合物(0.35g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.06min，189.2[M+H]+。
中间体1.44：5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-胺
向N-(5-碘-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.8mmol，CAS：375853-79-5)在1,4-二噁烷(14mL)中的溶液中添加三丁基-(3,5-二甲基三唑-4-基)锡烷(2.2g，5.6mmol，CAS：1047637-17-1)、三乙胺(1.2mL，8.4mmol)和碘化铜(I)(80mg，0.42mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.33g，0.28mmol)，并且将反应混合物在120℃下加热20h。将反应在真空中浓缩并且将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机物用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(100g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(0.3g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.28(dd,1H),8.05(dd,1H),7.82(dd,1H),3.97(s,3H),2.28(s,3H),1.55(s,9H)。
中间体1.44a：2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶
向5-溴-2-氯-吡啶(4.6g，24mmol，CAS：53939-30-3)在DMA(100mL)中的溶液中添加1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(4.6g，48mmol，CAS：60166-43-0)、2,2-二甲基丙酸(0.73g，7.2mmol)、K2CO3(6.6g，48mmol)和PEPPSITM-IPr催化剂(0.33g，0.28mmol)。将混合物在120℃下加热20h。将反应在真空中浓缩并且将残余物在EtOAc与水之间分配。将水相用EtOAc萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(340g硅胶柱，用在庚烷中的0％-70％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(1.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(dd,1H),7.63(dd,1H),7.51(dd,1H),3.97(s,3H),2.33(s,3H)。
中间体1.57：6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从2-氯吡啶-5-胺(1g，7.8mmol，CAS：5350-93-6)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(3.8mg，27mmol，CAS：16114-47-9)、Pd(dppf)Cl2(0.57g，0.78mmol)和碳酸钠(3.3g，31mmol)，通过微波辐照在145℃下加热3h制备标题化合物(0.18g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(50g C18柱，用在具有0.005M NH4OH的水缓冲液中的5％-100％ MeCN洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.21min，190.2[M+H]+。
中间体1.59：5-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-氯-5-甲基-嘧啶(0.25g，2.0mmol，CAS：51957-32-5)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.43mg，2.0mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)和碳酸钠(0.62mg，5.8mmol)，在80℃下加热3h制备标题化合物(0.24g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在DCM中的0-7％ MeOH洗脱)和Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0-7％ MeOH)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.47(dd,1H),7.88(dd,1H),6.64(dd,1H),4.75(s,2H),2.47(d,3H)。
中间体1.61：5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-溴-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-异噁唑(0.57g，2.76mmol，CAS：1000894-06-3)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.67g，3.0mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.23g，0.28mmol)和碳酸钾(1.1g，8.3mmol)，在120℃下加热1h制备标题化合物(0.2g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.18min，220.2[M+H]+。
中间体1.62：2-氯-5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
中间体1.62a：5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶
将二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.18g，13.3mmol，CAS：18871-66-4)、乙酰肼(0.98g，13.3mmol，CAS：1068-57-1)在乙腈(5mL)中的溶液加热至50℃保持30min，之后添加6-甲氧基吡啶-3-胺(0.15g，12.1mmol，CAS：6628-77-9)、乙酸(7.5mL)和乙腈(2.5mL)。将反应混合物加热至120℃保持20h，然后在真空中浓缩。将粗产物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.72g)。LCMS(方法14)：1.24min，205.2[M+H]+。
中间体1.62b：5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
向中间体1.62a(0.68g，3.3mmol)在乙酸(7.7mL)中的溶液中添加HBr(48％水性；7.5mL，66mmol)。将反应混合物加热至80℃保持6h，然后在真空中浓缩。将残余物从EtOAc和庚烷(1:1)的混合物共沸出。将粗产物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.65g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.05(d,1H),7.73(dd,1H),6.75(d,1H),2.53(s,6H)。
中间体1.62：2-氯-5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
将氧氯化磷(2.5mL，26mmol)添加至中间体1.62b(0.5g，2.6mmol)中，并且将反应在回流下加热20h。将混合物在真空中浓缩，然后缓慢添加MeOH/H2O(1:1)的混合物。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(0.41g)。LCMS(方法14)：1.22min，209.2[M+H]+。
中间体1.64：6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺
根据针对中间体1所描述的程序，从1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(0.13g，5.5mmol，CAS：1047644-76-7)、6-氯吡啶-3-胺(0.71g，5.5mmol，CAS：5350-93-6)、XPhos Pd G2(87mg，0.11mmol)和磷酸三钾(2.5M水性；6.6mL，16.6mmol)，并在回流下加热24h制备标题化合物(0.91g)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在DCM中的10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.22min，189.2[M+H]+。
中间体1.65：4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.7g，8mmol，CAS：847818-74-0)、5-溴-4-甲基-吡啶-2-胺(1g，5.3mmol，CAS：98198-48-2)、Pd(dppf)Cl2(0.19mg，0.27mmol)和碳酸钠(2.3g，21mmol)，在120℃下加热16h制备标题化合物(0.85g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：0.52min，189.2[M+H]+。
中间体1.66：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-胺
根据针对中间体1所描述的程序，从2-氯嘧啶-5-胺(603mg，4.66mmol，CAS：56621-90-0)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.0g，4.7mmol，CAS：1047644-76-7)、XPhos Pd G2(73mg，0.09mmol)和磷酸三钾(2.5M水性；5.6mL，16.6mmol)，在回流下加热24h制备标题化合物(0.66g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在DCM中的10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：1.25min，190.2[M+H]+。
中间体1.69：5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺中间体1.69a：4-溴-5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑
将5-(甲氧基甲基)-3-甲基-异噁唑(1.1g，8.3mmol，CAS：13999-31-0)溶解在DMF(13mL)中并且一次性添加NBS(1.8g，9.9mmol)。将反应在氩气下在55℃下加热20h。将反应冷却至室温，然后用乙醚稀释并且用水和盐水洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(1.7g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:4.53(s,2H),3.37(s,3H),2.28(s,3H)。
中间体1.69：5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从中间体1.69a(1.6g，7.8mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.9g，8.5mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.63g，0.78mmol)和碳酸钾(3.2g，23mmol)，在120℃下加热1h制备标题化合物(0.22g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.91(dd,1H),7.49(dd,1H),6.67(dd,1H),4.45(s,2H),3.36(s,3H),2.28(s,3H)。
中间体1.70：3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-氯-3-甲氧基-2-甲基-吡啶(0.50g，3.2mmol，CAS：107512-34-5)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.7g，3.2mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.23g，0.32mmol)和碳酸钠(1.0g，9.5mmol)，在80℃下加热3h制备标题化合物(0.2g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),8.18(d,1H),7.70(dd,1H),7.21(d,1H),6.53(d,1H),6.24(s,2H),3.43(s,3H),2.45(s,3H)。
中间体1.71：2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-溴-2,3-二甲基-吡啶(0.50g，2.7mmol，CAS：259807-91-5)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.59g，2.7mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和碳酸钠(0.85g，8.1mmol)，在80℃下加热3h制备标题化合物(0.5g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,1H),8.04(dd,1H),7.40(dd,1H),6.97(d,1H),6.58(dd,1H),4.59(br s,2H),2.58(s,3H),2.22(s,3H)。
中间体1.72：2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-氯-2,5-二甲基-吡啶(0.50g，3.5mmol，CAS：22282-80-0)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.78g，3.5mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.26g，0.35mmol)和碳酸钠(1.1g，10.6mmol)，在80℃下加热20h制备标题化合物(0.17g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)和SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.29(s,1H),7.96(d,1H),7.47(dd,1H),7.07(s,1H),6.52(dd,1H),6.15(br s,2H),2.43(s,3H),2.22(s,3H)。
中间体1.76：2-氯-5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶
中间体1.76a：1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑
将1,1-二甲氧基丙-2-酮(1g，8.5mmol，CAS：6342-56-9)和4-甲苯磺酰肼(1.6g，8.5mmol，CAS：1576-35-8)在MeOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌10min。添加乙胺(4.7mL，9.3mmol)和Et3N(1.3mL，9.3mmol)，并且将混合物通过微波辐照在140℃下加热5min。将混合物在真空中浓缩并且将残余物溶解在DCM和H2O中。分离各相并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.99g)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(s,1H),4.38(qt,2H),2.38–2.33(m,3H),1.54(tt,3H)。
中间体1.76：2-氯-5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶
根据针对中间体1.44a所描述的程序，从中间体1.76a(0.98g，8.8mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(0.85g，4.4mmol，CAS：53939-30-3)、PEPPSITM IPr催化剂(60mg，0.09mmol)、2,2-二甲基丙酸(0.14g，1.3mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)，在130℃下加热2h制备标题化合物(0.27g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-70％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法14)：1.55min，223.6[M+H]+。
中间体1.77：4-(5-氯吡嗪-2-基)-3,5-二甲基异噁唑
根据针对中间体1.1所描述的程序，从2-溴-5-氯-吡嗪(1g，5.2mmol，CAS：912773-21-8)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(1.1g，7.8mmol，CAS：16114-47-9)、Pd(dppf)Cl2(0.19mg，0.26mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)，在120℃下加热16h制备标题化合物(0.52g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.09min，210.2[M+H]+。
中间体1.80：2-氯-5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶
根据针对中间体1.44a所描述的程序，从1-环丙基-4-甲基-三唑(1.1g，8.8mmol，CAS：2370890-05-2)、5-溴-2-氯-吡啶(0.85g，4.4mmol，CAS：53939-30-3)、PEPPSITM IPr催化剂(60mg，0.09mmol)、2,2-二甲基丙酸(0.14g，1.3mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)，在130℃下加热2h制备标题化合物(0.26g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-70％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法14)：1.55min，223.6[M+H]+。
中间体1.81：5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(1.0g，5.2mmol，CAS：748812-37-5)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.89g，6.3mmol，CAS：16114-47-9)、Pd(dppf)Cl2(0.19g，0.26mmol)和碳酸钠(0.22g，21mmol)，在80℃下加热16h制备标题化合物(0.56g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(25g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.26min，208.2[M+H]+。
中间体1.84：2-氯-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶
根据针对中间体1.44所描述的程序，从5-溴-2-氯-嘧啶(0.25g，1.3mmol，CAS：32779-36-5)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(0.34g，1.5mmol，CAS：1047644-76-7)、四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.13mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)制备标题化合物(0.16g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.51min，209.2[M+H]+。
中间体1.92：5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-胺
中间体1.92a：1-环丙基-2,2-二乙氧基-乙酮
将2,2-二乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(3.35g，17.5mmol，CAS：1378705-69-1)在无水THF(80mL)中的溶液在氩气下冷却至-78℃。缓慢添加溴(环丙基)镁(在MeTHF中1M；21mL，21mmol，CAS：23719-80-4)的溶液，并且将混合物在-78℃下搅拌3h。将反应通过添加饱和水性NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.71(s,1H),3.76–3.54(m,4H),2.41–2.33(m,1H),1.30–1.20(m,6H),1.09–1.04(m,2H),1.01–0.91(m,2H)。
中间体1.92b：4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
向中间体1.92a(2g，11.6mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加4-甲苯磺酰肼(2.8g，15.1mmol，CAS：1576-35-8)，并且将混合物在室温下搅拌1h。添加另外一部分的4-甲苯磺酰肼(0.64g，3.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。然后添加甲胺(1.3mL，15.1mmol)和三乙胺(2.1mL，15.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌5min，并且然后通过微波辐照在140℃下加热5min。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物溶解在水和DCM中。将水层用DCM萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的2％-65％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.66g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.20(s,1H),4.02(s,3H),1.97-1.89(m,1H),0.96-0.90(m,2H),0.84-0.79(m,2H)。
中间体1.92：5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-胺
在氩气下向中间体1.92b(0.3g，2.4mmol)在甲苯(6.1mL)中的溶液中添加5-溴-2-氯-吡啶(1.4g，7.3mmol，CAS：53939-30-3)、乙酸钯(II)(55mg，0.24mmol)、碳酸钾(0.67g，4.9mmol)和三苯基膦(0.13g，0.49mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌40h。添加另外部分的乙酸钯(II)(55mg，0.24mmol)、三苯基膦(0.13g，0.49mmol)、碳酸钾(0.34g，2.5mmol)和5-溴-2-氯-吡啶(0.47g，2.4mmol)，并且将反应混合物在120℃下搅拌72h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的2％-80％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.22g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.48(dd,1H),7.73(dd,1H),7.52(dd,1H),3.96(s,3H),1.77–1.66(tt,1H),1.07–1.00(m,2H),0.97–0.87(m,2H)。
中间体1.93：5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1所描述的程序，从4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(2.3g，9.5mmol，CAS：1430057-83-2)、5-溴吡啶-2-胺(1.1g，6.40mmol，CAS：1072-97-5)、XPhos Pd G2(0.25g，0.32mmol)和磷酸三钾(0.5M水性，25mL，13mmol)，并加热至60℃保持18h制备标题化合物(1.1g)。将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(dd,1H),7.46–7.39(m,2H),6.56(dd,1H),4.71(s,2H),3.73(s,3H)。
中间体1.98：6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从6-溴-5-氟-吡啶-3-胺(1g，5.2mmol，CAS：1256276-41-1)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.7g，7.9mmol，CAS：1047644-76-7)、Pd(dppf)Cl2(0.38g，0.52mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)，并通过微波辐照在120℃下加热1h制备标题化合物(1g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的20％-100％ EtOAc洗脱)纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H),7.37(s,1H),6.86–6.74(m,1H),3.82(s,3H),2.01(d,3H)。
中间体1.109：2-(5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二甲 基乙酰胺
中间体1.109a：N,N-二甲基-2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺
向2-(4-甲基三唑-1-基)乙酸(0.11g，8.1mmol，CAS：887405-58-5)和N-甲基甲胺(在THF中2M；12mL，24mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加(在EtOAc中的50％w/w溶液；7.2mL，12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后在真空中浓缩。将残余物用DCM稀释，并且用水性饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM萃取，并且将合并的有机物用水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.7g)。LCMS(方法14)：1.01min，169.2[M+H]+。
中间体1.109：2-(5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
将中间体1.109a(0.64g，3.1mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(0.59g，3.1mmol，CAS：53939-30-3)、2,2-二甲基丙酸(94mg，0.92mmol)、乙酸钯(II)(69mg，0.31mmol)和碳酸钾(0.85g，6.1mmol)在DMA(12mL)中的溶液通过微波辐照在120℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且用水性饱和NH4Cl淬灭。将各层分离并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱，然后用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(71mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(dd,1H),7.80(dd,1H),7.46(dd,1H),5.05(s,2H),3.07(s,3H),2.96(s,3H),2.33(s,3H)。
中间体1.112：5-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
根据针对中间体1.1所描述的程序，从5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.53g，2.4mmol，CAS：827614-64-2)、5-溴-1-甲基-吡唑-4-甲腈(0.3g，1.6mmol，CAS：1269293-80-2)、Pd(dppf)Cl2(0.12g，0.16mmol)和碳酸钠(0.68g，6.5mmol)，并通过微波辐照在120℃下加热1h制备标题化合物(0.21g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱，然后用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：0.78min，200.2[M+H]+。
中间体1.114：5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
分成单独的3批，将2,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-酮盐酸盐(1.5g，9.2mmol，CAS：1285259-23-5)、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(3.5g，9.7mmol)和碳酸钠(2.9g，27.6mmol)在THF(33mL)中的混合物通过微波辐照在110℃下加热6min。将混合物冷却至室温，然后添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(3.1g，14mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.34g，0.46mmol)和水(15mL)，并且将混合物通过微波辐照在110℃加热45min。将这些批次合并并且将混合物通过硅藻土垫过滤。将溶剂在真空中浓缩，并且将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(1.4g)。LCMS(方法14)：0.97min，203.2[M+H]+。
中间体1.115：5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从4-碘-3,5-二甲基-异噻唑(0.2g，0.82mmol，CAS：113234-27-8)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.18g，0.82mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol)和碳酸钾(0.34g，2.5mmol)，在100℃下加热18h制备标题化合物(0.14g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的2％-10％ MeOH洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.32(dd,1H),6.61(d,1H),4.60(s,2H),2.39(s,3H),2.33(s,3H)。
中间体1.126：6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑- 4-基)吡啶-3-胺
向6-氯吡啶-3-胺(0.1g，0.8mmol，CAS：5350-93-6)和2-[[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(0.58g，1.4mmol，CAS：1000801-22-8)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加水(1mL)、Pd-170(26mg，0.04mmol)和碳酸钾(0.24g，1.7mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用盐水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机物通过相分离器并且在真空中浓缩。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(在异己烷中)洗脱)纯化，以提供呈棕色油状物的标题化合物(0.21g)。LCMS(方法28)：1.42min，319.5[M+H]+。
中间体1.133：6'-氨基-1,2,4-三甲基-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮
根据针对中间体1.126所描述的程序，从5-溴-1,4,6-三甲基-吡啶-2-酮(0.1g，0.48mmol，CAS：1380389-40-1)、(6-氨基-3-吡啶基)硼酸(0.1g，0.73mmol，CAS：851524-96-4)、Pd-170(20mg，0.03mmol)和碳酸钾(0.13g，0.96mmol)制备标题化合物(90mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法29)：0.44min，230.2[M+H]+。
中间体1.135：5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.126所描述的程序，从4-溴-1,3,5-三甲基-吡唑(0.1g，0.55mmol，CAS：15801-69-1)、(6-氨基-3-吡啶基)硼酸(0.11g，0.83mmol，CAS：851524-96-4)、Pd-170(22mg，0.03mmol)和碳酸钾(0.15g，1.1mmol)制备标题化合物(79mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法26)：0.53min，203.2[M+H]+。
中间体1.138：5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
根据针对中间体1.1所描述的程序，从5-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.75g，2.7mmol，CAS：2137730-49-3)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.82g，3.3mmol，CAS：827614-64-2)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和碳酸钾(1.1g，8.2mmol)，在80℃下加热18h制备标题化合物(0.45g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(50g硅胶柱，用在DCM中的2％-4％ MeOH洗脱)然后通过SCX管柱(10g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.18min，243.2[M+H]+。
中间体2：((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氩气的气氛下，向中间体1(79mg，0.37mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(50mg，0.18mmol，CAS：1187224-06-1，根据WO2020011731中描述的方法制备)和三乙胺(0.1mL，0.55mmol)在EtOAc(0.74mL)和乙腈(0.49mL)中的溶液中添加在EtOAc中的50％w/w溶液(0.33mL，0.55mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后用饱和水性NaHCO3稀释并且萃取到EtOAc(x2)中。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶上的快速柱色谱(用EtOAc中的10％MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(55mg)。LCMS(方法4)：0.97min，468.3[M+H]+。
中间体2.1：((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基) 氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2所描述的程序，中间体1.1(0.4g，1.7mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.27g，0.98mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.54mL，3.9mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；2.5mL，3.9mmol)制备标题化合物(71mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的自动反相柱色谱(60g C18柱，0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中))纯化。LCMS(方法4)：1.06min，486.2[M+H]+。
中间体2.2：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(7-氧代-6,7-二 氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向中间体1.2(86mg，0.38mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.1g，0.38mmol，CAS：1187224-06-1)和三乙胺(0.48mL，3.4mmol)在DMF(4.3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.52g，1.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3稀释并且萃取到EtOAc中。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的5％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.12g)。LCMS(方法3)：2.39min，479.3[M+H]+。
中间体2.3：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(2-氧代-1,2-二氢 吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.2所描述的程序，从中间体1.3(60mg，0.32mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(87mg，0.32mmol，CAS：1187224-06-1)、HATU(0.14g，0.35mmol)和三乙胺(0.09mL，0.64mmol)制备标题化合物(49mg)。将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的5％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法3)：2.26min，440.3[M+H]+。
中间体2.4：((S)-2-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2所描述的程序，从中间体1.4(56mg，0.24mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(64mg，0.24mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.12mL，0.89mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.53mL，0.89mmol)制备标题化合物(49mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(25gSilacycle硅胶柱，用在庚烷中的30％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法4)：1.03min，463.3[M+H]+。
中间体2.6：((S)-2-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基) 氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.2所描述的程序，除了在EtOAc/MeCN(2:1)溶剂混合物中外，从中间体1.6(0.35g，1.1mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.31g，1.1mmol，CAS：1187224-06-1)、HATU(0.52mg，1.4mmol)和三乙胺(0.48mL，3.4mmol)制备标题化合物(0.6g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g ZIP sphere硅胶柱，用在庚烷中的20％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法16)：3.12min，561.2[M+H]+。
中间体2.7：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(3-(2-氧代-2-(吡 咯烷-1-基)乙基)吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2所描述的程序，从中间体1.78(83mg，0.29mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(81mg，0.29mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.12mL，0.89mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.53mL，0.89mmol)制备标题化合物(98mg)。将粗产物通过快速柱色谱(用EtOAc中的10％-20％ MeOH)纯化。LCMS(方法4)：0.97min，535.3[M+H]+。
中间体2.8：((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6- 基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.13g，0.47mmol，CAS：1187224-06-1)和DIPEA(0.28mL，1.6mmol)在1,2-二氯乙烷(4.2mL)中的溶液中添加BTFFH(0.17g，0.54mmol)，并且将反应混合物在氩气下在室温下搅拌1h。添加中间体1.8(78mg，0.36mmol)，并且将反应混合物在微波下在80℃下加热2h。将反应混合物用水和盐水稀释并且三次萃取到DCM中。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的自动反相柱色谱(30g C18柱，用5％-85％ MeCN0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化，以提供标题化合物(18mg)。LCMS(方法4)：0.95min，469.3[M+H]+。
中间体2.9：((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.8所描述的程序，从中间体1.9(0.11g，0.55mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.18g，0.66mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.43mL，2.5mmol)和BTFFH(0.21g，0.66mmol)制备标题化合物(60mg)。将粗产物通过MDAP(方法1：在0.1％ NH4OH中的20％-90％ MeCN)纯化。LCMS(方法4)：1.07min，453.3[M+H]+。
中间体2.12：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(四氢-2H-吡喃- 4-基)苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.2所描述的程序，除了在EtOAc/MeCN(2:1)溶剂混合物中外，从4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(64mg，0.36mmol，CAS：62071-40-3)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(98mg，0.36mmol，CAS：1187224-06-1)、HATU(0.15g，0.40mmol)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol)制备标题化合物(0.13g)。直接使用粗产物。LCMS(方法12)：2.83min，331.2[M-Boc+H]+。
中间体2.13：((S)-2-((4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2所描述的程序，从4-(4-氨基苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(51mg，0.26mmol，CAS：1002726-77-3)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(72mg，0.26mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.11mL，0.79mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.5mL，0.79mmol)制备标题化合物(93mg)。将粗产物不经进一步纯化而直接使用。LCMS(方法4)：0.94min，347.0[M-Boc+H]+。
中间体2.14：((S)-2-((4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.1所描述的程序，从4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(0.1g，0.57mmol，CAS：1039053-21-8)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.16g，0.57mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.24mL，1.7mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；1.1mL，1.7mmol)制备标题化合物(65mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(25g Siliacycle硅胶柱，用在庚烷中的10％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法4)：1.10min，329.2[M-Boc+H]+。
中间体2.15：((S)-2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2所描述的程序，从4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯胺(55mg，0.29mmol，CAS：2155-99-9)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(76mg，0.28mmol，CAS：1187224-06-1)、三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.5mL，0.84mmol)制备标题化合物(84mg)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-25％ EtOAc洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.62–7.55(m,2H),7.17(d,2H),5.14(s,1H),4.02(t,1H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.84(d,5H),1.46(s,9H),1.34–1.27(m,1H),1.21–1.04(m,2H),1.00–0.90(m,2H),0.88(d,3H)。
中间体2.16：((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气的环境下，向5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺(59mg，0.3mmol，CAS：1177269-12-3)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(85mg，0.3mmol，CAS：1187224-06-1)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加EEDQ(84mg，0.35mmol)。将混合物搅拌64h，在真空中浓缩，之后在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(23mg)。LCMS(方法14)：2.02min，443.3[M+H]+。
中间体2.18：((S)-2-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.16所描述的程序，从中间体1.18(50mg，0.16mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(53mg，0.19mmol，CAS：1187224-06-1)和EEDQ(60mg，0.24mmol)制备标题化合物(39mg)。添加另外一部分的EEDQ(60mg，0.24mmol)，并且将混合物再搅拌24h，之后进行后处理。将粗产物通过快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-25％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.09min，562.2[M+H]+。
中间体2.25：((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.16所描述的程序，从中间体1.25(65mg，0.35mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.11g，0.41mmol，CAS：1187224-06-1)和EEDQ(0.13g，0.52mmol)制备标题化合物(19mg)。将粗产物通过快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的20％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.99min，442.2[M+H]+。
中间体2.27：(S)-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.16所描述的程序，除了使用IIDQ(0.35g，1.2mmol)以及在90℃下加热16h外，从5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺(110mg，0.58mmol，CAS：1177269-12-3)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(150mg，0.58mmol，CAS：109183-71-3)、IIDQ(354mg，1.17mmol)和DIPEA(0.41mL，2.3mmol)制备标题化合物(67mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.99min，429.2[M+H]+。中间体2.34：(S)-(1-环庚基-2-((5-(3,5- 二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.16所描述的程序，从5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺(0.43g，2.2mmol，CAS：1177269-12-3)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.61g，2.2mmol，CAS：1228542-19-5)和EEDQ(0.61g，2.5mmol)制备标题化合物(0.2g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.00min，443.2[M+H]+。
中间体2.38：(S)-(1-环己基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基) 苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.2所描述的程序，从中间体1(0.18g，0.86mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(0.2g，0.78mmol，CAS：109183-71-3)、DIPEA(0.2g，1.6mmol)和HATU(0.4g，1.1mmol)制备标题化合物(0.28g)。直接使用粗产物。LCMS(方法14)：1.75min，454.2[M+H]+。
中间体2.44：((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气的气氛下，向中间体1.44(0.12g，0.62mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.15g，0.56mmol，CAS：1187224-06-1)在无水DMF(0.77mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.15g，1.1mmol)和HATU(0.3g，0.79mmol)。将混合物在50℃下加热44h。将反应混合物用MeOH(1mL)稀释，然后通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g KP-C18_HS Biotage SNAP管柱，用在具有0.005M NH4OH的水缓冲液中的5％-100％ MeCN洗脱)纯化，以提供标题化合物(35mg)。LCMS(方法14)：1.83min，443.3[M+H]+。
得到中间体2.44：((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的替代途径
中间体2.44a：((S)-2-氨基-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(1g，3.7mmol，CAS：1187224-06-1)在无水DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(3.2mL，18.4mmol)，然后添加氯化铵(0.99g，18.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌20h。将混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物在DCM中研磨，以提供标题化合物(0.85g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.25(s,1H),6.97(s,1H),6.50(d,1H),3.77–3.68(m,1H),1.69–1.44(m,5H),1.38(s,9H),1.27–1.21(m,1H),1.07–0.92(m,2H),0.90–0.75(m,5H)。
中间体2.44：((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体1.44a(0.3g，1.5mmol)和中间体2.44a(0.27g，1.0mmol)在脱气无水1,4-二噁烷(14mL)中的悬浮液中添加Xantphos(58mg，0.1mmol)和Cs2CO3(0.98g，3mmol)。将混合物用氩气脱气5min，之后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)并且脱气5min。将小瓶密封并且将反应混合物加热至100℃保持18h。将混合物用EtOAc和水稀释并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶，用在庚烷中的30％-100％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(0.12g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.39(dd,1H),8.32(dd,1H),7.88(dd,1H),4.09(d,1H),3.98(s,3H),2.29(s,3H),1.84–1.65(m,5H),1.45(s,9H),1.36–1.10(m,3H),1.03–0.81(m,5H)。
中间体2.51：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气的气氛下，向中间体1.25(0.62g，3.3mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.4g，1.6mmol，CAS：1228542-19-5)和DIPEA(0.4g，3.1mmol)在无水DMF(2.6mL)中的溶液中添加HATU(0.83mg，2.2mmol)。将混合物在50℃下加热24h。将混合物在EtOAc与水之间分配并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.28g)。LCMS(方法14)：1.85min，442.2[M+H]+。
中间体2.54：((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-5-胺(0.18g，0.95mmol，CAS：1094246-50-0)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.15mg，0.55mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.14g，1.1mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)制备标题化合物(0.13g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的30％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.93min，443.2[M+H]+。
中间体2.57：((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.57(0.18g，0.95mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.15mg，0.55mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.14g，1.1mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)制备标题化合物(0.13g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的30％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.93min，443.2[M+H]+。
中间体2.59：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-((5-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶- 2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.59(0.24g，1.2mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.17g，0.62mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.16g，1.2mmol)和HATU(0.33g，0.87mmol)制备标题化合物(0.14g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.88min，440.2[M+H]+。
中间体2.61：((S)-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.61(0.2g，0.9mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.16g，0.6mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.17mg，1.2mmol)和HATU(0.32g，0.84mmol)制备标题化合物(0.12g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.99min，473.2[M+H]+。
中间体2.62a：(S)-(2-氨基-1-环庚基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.25g，0.92mmol，CAS：1228542-19-5)在无水THF(11mL)中的溶液中添加DIPEA(0.36g，2.8mmol)，随后逐滴添加氯甲酸异丁酯(176mg，1.29mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，之后逐滴添加氢氧化铵溶液(30％，0.22g，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，然后在EtOAc与水之间分配。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物在乙醚中研磨，以提供标题化合物(75mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.25(s,1H),6.97(s,1H),6.48(d,1H),3.78–3.69(m,1H),1.74–1.46(m,20H)。
中间体2.62：(S)-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体1.62(35mg，0.17mmol)、中间体2.62a(30mg，0.11mmol)在脱气无水1,4-二噁烷(1.4mL)中的悬浮液中添加Xantphos(6.4mg，11μmol)和Cs2CO3(109mg，0.33mmol)。将混合物用氩气脱气5min，之后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.1mg，6μmol)并且脱气5min。将小瓶密封并且将反应混合物在100℃下加热18h。将混合物用EtOAc和水稀释并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(40mg)。LCMS(方法19)：2.36min，443.2[M+H]+。
中间体2.63：(S)-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.25(0.39g，2.1mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸(0.17g，0.62mmol，CAS：394735-65-0)、DIPEA(0.26g，2.1mmol)和HATU(0.55g，1.4mmol)制备标题化合物(0.29g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％MeOH洗脱)纯化，然后通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.56min，464.2[M+H]+。
中间体2.64：((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.64(0.31g，1.7mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.22g，0.81mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.21g，1.6mmol)和HATU(0.46g，1.2mmol)制备标题化合物(0.34g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.73min，442.2[M+H]+。
中间体2.65：((S)-2-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.65(0.21g，1.1mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.2g，0.74mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.19g，1.5mmol)和HATU(0.39g，1.0mmol)制备标题化合物(0.23g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-12％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.92min，442.2[M+H]+。
中间体2.66：((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.66(0.49g，2.6mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.35g，1.3mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.45mL，2.6mmol)和HATU(0.69g，1.8mmol)制备标题化合物(0.50g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.82min，443.2[M+H]+。
中间体2.67：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在与中间体2.62a类似的程序中，从中间体1.44a(0.3g，1.5mmol)、中间体2.62a(0.27g，1.0mmol)、Xantphos(58mg，0.10mmol)、Cs2CO3(976mg，3.00mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)制备标题化合物(0.18g)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(20g硅胶，在庚烷中的50％-100％ EtOAc)纯化。LCMS(方法19)：1.62min，443.2[M+H]+。
中间体2.69：(S)-(1-环庚基-2-((5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.69(0.13g，0.61mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.11g，0.41mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.14mL，0.81mmol)和HATU(0.21g，0.57mmol)制备标题化合物(90mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.89min，473.2[M+H]+。
中间体2.70：((S)-2-((3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.70(0.18g，0.83mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.15g，0.55mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.19mL，1.1mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)制备标题化合物(0.11g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)纯化，然后通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.40min，469.2[M+H]+。
中间体2.71：((S)-2-((2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.71(0.26g，1.3mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.18g，0.65mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.17g，1.3mmol)和HATU(0.34g，0.9mmol)制备标题化合物(0.19g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％MeOH洗脱)纯化，然后通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.54min，453.2[M+H]+。
中间体2.72：((S)-2-((2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.72(171mg，0.86mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(155mg，0.57mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.3mL，1.71mmol)和HATU(304mg，0.80mmol)制备标题化合物(102mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，然后通过离子交换(用MeOH洗脱SCX，然后用在MeOH中的2M氨洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.57min，453.2[M+H]+。
中间体2.76：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在与中间体2.62类似的程序中，从中间体1.76(0.27g，1.2mmol)、中间体2.62a(0.22g，0.81mmol)、Xantphos Pd G3(39mg，0.04mmol)和Cs2CO3(0.8g，2.4mmol)制备标题化合物(31mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.87min，457.2[M+H]+。
中间体2.77：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在与中间体2.62类似的程序中，从中间体1.7(0.2g，0.96mmol)、中间体2.62a(0.2g，0.74mmol)、Xantphos Pd G3(70mg，0.07mmol)和Cs2CO3(0.72g，2.2mmol)制备标题化合物(31mg)。直接使用粗产物。LCMS(方法14)：1.87min，457.2[M+H]+。
中间体2.80：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在与中间体2.62类似的程序中，从中间体1.80(0.15g，0.67mmol)、中间体2.62a(0.14g，0.52mmol)、Xantphos Pd G3(49mg，0.05mmol)和Cs2CO3(0.5g，1.5mmol)制备标题化合物(18mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶，在庚烷中的0％-100％ EtOAc)纯化。LCMS(方法14)：1.98min，469.2[M+H]+。
中间体2.81：(S)-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.81(0.34g，1.7mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.3g，1.1mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.39mL，2.2mmol)和HATU(0.5g，1.3mmol)制备标题化合物(23mg)。添加另外部分的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.3g，1.1mmol，CAS：1228542-19-5)、HATU(0.5g，1.3mmol)和DIPEA(0.39mL，2.2mmol)，并且将反应混合物在50℃下再搅拌24h。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-30％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.97min，461.2[M+H]+。
中间体2.84：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)
氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.62描述的程序，从中间体1.84(0.14g，0.67mmol)、中间体2.62a(0.12g，0.44mmol)、Xantphos(26mg，0.044mmol)、Cs2CO3(0.43g，1.3mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.022mmol)制备标题化合物(59mg)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(12g硅胶，在DCM中的0％-3％ MeOH)纯化。LCMS(方法14)：1.86min，443.2[M+H]+。
中间体2.85：(S)-(1-环庚基-2-((5-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从5-(4-苄氧基-2-甲基-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(35mg，0.12mmol，CAS：2151907-63-8)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(50mg，0.18mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.06mL，0.37mmol)和HATU(77mg，0.2mmol)制备标题化合物(30mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.13min，534.2[M+H]+。
中间体2.88：(S)-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.57(0.42g，2.2mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.3g，1.1mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.39mL，2.2mmol)和HATU(0.63g，1.7mmol)制备标题化合物(0.48g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.00min，443.2[M+H]+。
中间体2.92：(S)-(1-环庚基-2-((5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.62描述的程序，从中间体1.92(88mg，0.33mmol)、中间体2.62a(80mg，0.3mmol)、Xantphos(17mg，0.03mmol)、Cs2CO3(0.29g，0.89mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.015mmol)制备标题化合物(51mg)。添加另外部分的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.015mmol)、Xantphos(17mg，0.03mmol)和Cs2CO3(0.29g，0.89mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌18h。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的2％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.81min，469.2[M+H]+。
中间体2.93：(S)-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环 庚基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.93(1.1g，5.3mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.8g，2.9mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(1.0mL，5.9mmol)和HATU(1.6g，4.2mmol)制备标题化合物(0.72g)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(100g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.96min，462.2[M+H]+。
中间体2.96：(S)-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.25(0.79g，4.2mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(0.54g，2.1mmol，CAS：109183-71-3)、DIPEA(0.73mL，4.2mmol)和HATU(1.1g，2.9mmol)制备标题化合物(0.5g)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(100g硅胶柱，用100％ EtOAc洗脱)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(s,1H),8.37(dd,1H),8.25(dd,1H),7.67(dd,1H),7.40(d,1H),5.08(s,1H),4.12(m,1H),3.77(s,3H),2.01(d,3H),1.77(s,3H),1.66(s,2H),1.47(s,9H),1.26–1.18(m,3H),1.18–1.01(m,3H)。
中间体2.98：((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.98(0.79g，3.7mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.5g，1.8mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.64mL，3.7mmol)和HATU(1.1g，2.8mmol)制备标题化合物(0.49g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.02min，460.2[M+H]+。
中间体2.101：(S)-(2-((5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
中间体2.101a：(S)-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.81g，3.7mmol，CAS：827614-64-2)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.5g，1.8mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.64mL，3.7mmol)和HATU(2g，2.6mmol)制备标题化合物(0.59g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的2％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.36min，392.2[M-C6H14+H]+。
中间体2.101b：5-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑
向(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.38g，2mmol，CAS：1415638-13-9)在DMF(15mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯甲硅烷基(0.36g，2.4mmol)，然后添加咪唑(0.34g，5mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的2％-40％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.54g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(s,1H),4.52(s,2H),3.86(s,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
中间体2.101：(S)-(2-((5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体1.1所描述的程序，从中间体2.101a(0.12mg，0.24mmol)、中间体2.101b(89mg，0.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.02mmol)和碳酸钾(0.1g，0.73mmol)，在100℃下加热18h制备标题化合物(0.11g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的2％-70％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：3.47min，572.2[M+H]+。
中间体2.102：(S)-(1-环戊基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)
氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.25(0.1g，0.53mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环戊基-乙酸(0.14g，0.56mmol，CAS：109183-72-4)、DIPEA(0.19mL，1.1mmol)和HATU(0.3g，0.8mmol)制备标题化合物(48mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法25)：2.26min，414.3[M+H]+。
中间体2.103：(1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基) 吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.25(77mg，0.41mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-降冰片烷-2-基-乙酸(0.1g，0.37mmol，CAS：182292-11-1)、DIPEA(0.13mL，0.74mmol)和HATU(0.21g，0.56mmol)制备标题化合物(60mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法26)：1.50min，440.20[M+H]+。
中间体2.104：(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1- ((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)氨基甲酸叔丁酯中间体2.104a：5-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)咪唑啉-2,4-二酮
将反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛(0.93g，5.2mmol，CAS：133261-34-4)、氰化钠(0.51g，10.3mmol)和碳酸铵(1.5g，15.5mmol)在MeOH(3mL)中然后水(3mL)中的溶液用氩气脱气，并且在60℃下加热48h。将反应混合物冷却至室温并且用HCl(1M水性；8mL)小心淬灭。小心添加HCl(5M水性)，直至pH为约4-5。将混合物过滤，并且将固体用水洗涤，得到标题化合物(0.73g)。LCMS(方法19)：1.82min，249.2[M-H]+。
中间体2.104b：2-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)-2-脲基乙酸
将中间体2.104a(0.73g，2.9mmol)在氢氧化钠(5M水性；3.8mL，18.9mmol)中的溶液在回流下加热18h。将反应混合物冷却至室温，并且将pH通过逐滴添加HCl(5M水性)调节至约5-6。将混合物过滤，并且将固体用乙醚研磨，以提供标题化合物(0.3g)。LCMS(方法14)：1.46min，269.2[M+H]+。
中间体2.104c：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙酸
向中间体2.104b(0.3g，1.1mmol)在水(3.4mL)中的悬浮液中添加氢氧化钠(6M水性；0.56mL，3.4mmol)。将混合物在110℃下加热48h。添加另外一部分的氢氧化钠(134mg，3.4mmol)，并且将混合物在110℃下再加热72h。将反应通过逐滴添加HCl(5M水性)酸化至pH6。将碳酸钠(0.36g，3.4mmol)添加至混合物中，随后添加THF(4mL)和BOC酸酐(0.37g，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应用HCl(1M水性)调节至pH 5并且用水稀释，之后用EtOAc萃取。将水相酸化至pH 1并且用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物用庚烷研磨，以提供标题化合物(0.22g)。LCMS(方法14)：1.83min，324.0[M-H]-。
中间体2.104：(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51描述的程序，从中间体1.25(0.25g，1.3mmol)、中间体2.104c(0.22g，0.66mmol)、DIPEA(72mg，1.3mmol)和HATU(0.35g，0.93mmol)制备标题化合物(0.22g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的0％-1.5％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.96min，496.2[M+H]+。
中间体2.109：(S)-(1-环庚基-2-((5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲 基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.62描述的程序，从中间体1.109(0.11g，0.38mmol)、中间体2.62a(68mg，0.25mmol)、XantPhos(15mg，0.03mmol)、Cs2CO3(0.25g，0.75mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12mg，0.01mmol)制备标题化合物(55mg)。将粗产物通过Biotage IsoleraOneTM上的快速柱色谱(10g硅胶，在庚烷中的0％-100％ EtOAc)纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(s,1H),8.37(dd,1H),8.30(dd,1H),7.80(dd,1H),5.03(s,2H),4.21(s,1H),3.05(s,3H),2.96(s,4H),2.32(s,3H),2.17(d,1H),1.83–1.65(m,4H),1.60(d,2H),1.47(s,15H)。
中间体2.112：((S)-2-((5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.112(0.21g，1.0mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.14g，0.51mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.18mL，1.0mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)制备标题化合物(70mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：1.99min，453.2[M+H]+。
中间体2.114：(S)-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.114(0.85g，4.2mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.67g，2.5mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.86mL，4.9mmol)和HATU(0.32g，3.5mmol)制备标题化合物(70mg)。将粗产物通过快速柱色谱(用在庚烷中的20％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.07min，456.2[M+H]+。
中间体2.115：((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.115(0.14g，0.66mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.1g，0.37mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.13mL，0.74mmol)和HATU(0.2g，0.52mmol)制备标题化合物(0.11g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的20％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：3.09min，459.2[M+H]+。
中间体2.118：((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.93(0.46g，2.1mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.4g，1.4mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.49mL，2.8mmol)和HATU(0.75g，2.0mmol)制备标题化合物(0.48g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在庚烷中的10％-50％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：3.04min，462.2[M+H]+。
中间体2.124：((S)-2-((5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁 酯中间体2.124a：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.8g，3.7mmol，CAS：827614-64-2)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.5g，1.8mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.64mL，3.7mmol)和HATU(0.98g，2.6mmol)制备标题化合物(0.69g)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(25g硅胶柱，用在庚烷中的2％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：对于硼酸为2.41min，392.2[M+H]+。
中间体2.124：((S)-2-((5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体1.1所描述的程序，从中间体2.124a(0.32g，0.67mmol)、中间体2.101b(0.27g，0.87mmol)、Pd(dppf)Cl2(49mg，0.07mmol)和碳酸钾(0.28g，2.0mmol)，在110℃下加热18h制备标题化合物(0.27g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(50g硅胶柱，用在庚烷中的2％-70％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：3.49min，572.2[M+H]+。
中间体2.126：(S)-(1-环己基-2-((6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.126(0.15g，0.43mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(0.14g，0.52mmol，CAS：109183-71-3)、DIPEA(0.24mL，1.4mmol)和HATU(0.2g，0.51mmol)制备标题化合物(37mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(在异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：2.04min，558.5[M+H]+。
中间体2.127：(S)-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.126(0.55g，1.5mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.57g，2.1mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.8mL，4.6mmol)和HATU(0.8g，2.1mmol)制备标题化合物(0.9g)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(24g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(在异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：2.14min，572.4[M+H]+。
中间体2.130：((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸 叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.126(0.22g，0.59mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.2g，0.74mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.32mL，1.8mmol)和HATU(0.29g，0.76mmol)制备标题化合物(0.36g)。添加另外部分的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(40mg，0.15mmol，CAS：1187224-06-1)和HATU(56mg，0.15mmol)，并且将混合物在50℃下再搅拌3h。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(24g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(在异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法26)：1.95min，572.4[M+H]+。
中间体2.133：(S)-(1-环庚基-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二 氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.133(30mg，0.13mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.12g，0.43mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.14mL，0.8mmol)和HATU(0.22g，0.59mmol)制备标题化合物(0.36g)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.63min，483.3[M+H]+。
中间体2.134：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基- 6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.133(90mg，0.39mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(32mg，0.12mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.04mL，0.23mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)制备标题化合物(30mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.64min，483.3[M+H]+。
中间体2.135：(S)-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.135(79mg，0.38mmol)、(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环庚基-乙酸(0.1g，0.38mmol，CAS：1228542-19-5)、DIPEA(0.13mL，0.75mmol)和HATU(0.17g，0.46mmol)制备标题化合物(30mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法27)：1.54min，456.2[M+H]+。
中间体2.136：((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基- 1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.135(46mg，0.23mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(62mg，0.23mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.08mL，0.46mmol)和HATU(95mg，0.25mmol)制备标题化合物(30mg)。将粗产物不经进一步纯化而使用。LCMS(方法27)：1.55min，456.2[M+H]+。
中间体2.138：((S)-2-((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.138(0.46g，1.9mmol)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酸(0.26g，0.94mmol，CAS：1187224-06-1)、DIPEA(0.33mL，1.9mmol)和HATU(0.54g，1.4mmol)制备标题化合物(0.22g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(50g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)和Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(50g硅胶柱，用在庚烷中的0％-30％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.11min，496.2[M+H]+。
中间体2.139：(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-(二螺 [2.1.25.23]壬烷-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯中间体2.139a：4-(甲氧基亚甲基)二螺[2.1.25.23]壬烷
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.9g，5.5mmol)在THF(6mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂(在己烷中2.5M；2.2mL，5.5mmol)。将混合物搅拌20min，之后添加在四氢呋喃(4mL)中的二螺[2.1.25.23]壬烷-4-酮(0.5g，3.7mmol，CAS：1004-54-2)。将混合物在60℃下加热20h，然后冷却至室温，并且用水和DCM淬灭。分离各层并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物通过相分离管柱然后在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用100％ DCM洗脱)纯化，以提供作为不纯混合物的标题化合物，所述标题化合物经受如下文描述的相同反应条件。
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.3g，3.7mmol)在THF(4mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂(在己烷中2.5M；1.5mL，3.7mmol)。将混合物搅拌20min，之后添加作为在四氢呋喃(2mL)中的溶液的粗混合物。将混合物在60℃下加热20h，然后冷却至室温，并且用水和DCM淬灭。分离各层并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物通过相分离管柱然后在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用100％ DCM洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.56g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.32(s,1H),3.40(s,3H),1.74(d,4H),1.38(q,2H),0.76–0.68(m,2H),0.65(q,2H),0.62–0.56(m,2H)。
中间体2.139b：二螺[2.1.25.23]壬烷-4-甲醛
向中间体2.139a(70mg，0.43mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中添加在水(0.5mL)中的HCl(5M水性；0.5mL，2.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM萃取，通过相分离管柱并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(67mg)，将其不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,1H),3.51(t,2H),2.60(tt,2H),2.39(ddt,2H),1.88–1.79(m,3H),0.78–0.70(m,2H),0.48–0.44(m,2H)。
中间体2.139c：5-(二螺[2.1.25.23]壬烷-4-基)咪唑啉-2,4-二酮
将中间体2.139b(0.2g，1.3mmol)、碳酸铵(0.37mg，3.9mmol)、氰化钠(95mg，1.9mmol)在MeOH(5mL)和水(5mL)中的混合物添加至微波小瓶中。将小瓶密封并将混合物加热至60℃保持2天。将混合物冷却至室温，然后用HCl(1M水性)酸化至pH 3。将挥发物在真空中浓缩，并将水性残余物用DCM萃取。将有机物通过相分离管柱并且在真空中浓缩。将粗产物用DCM研磨，以提供标题化合物(35mg)。LCMS(方法14)：1.50min，221.2[M+H]+。
中间体2.139d：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二螺[2.1.25.23]壬烷-4-基)乙酸
将中间体2.139c(0.5g，2.3mmol)在NaOH(5M水性；25mL，125mmol)和水(25mL)中的溶液在回流下加热3天。将混合物冷却至室温，然后用HCl(12M水性)酸化至pH 3。添加碳酸钾以调节pH约8，然后添加THF(150mL)，随后添加BOC酸酐(1.4g，6.8mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释，将各层分离并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(40g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.27g)。LCMS(方法14)：2.11min,1.89min,294.2[M-H]-。
中间体2.139：(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-(二螺[2.1.25.23]壬烷-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据针对中间体2.51所描述的程序，从中间体1.25(45mg，0.24mmol)、中间体2.139d(47mg，0.16mmol)、DIPEA(0.06mL，0.32mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)制备标题化合物(0.22g)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法14)：2.05min，466.2[M+H]+。
中间体3：(S)-2-氨基-N-(4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2(73mg，0.16mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.11g)。LCMS(方法4)：0.76min，368.2[M+H]+。
中间体3.1：(S)-2-氨基-N-(4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟 苯基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.1(60mg，0.12mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；3mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(70mg)。LCMS(方法3)：0.86min，384.2[M-H]+。
中间体3.2：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(4-(7-氧代-6,7-二氢- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.2(0.12g，0.25mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中3M；15mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.11g)。LCMS(方法4)：0.73min，379.3[M+H]+。
中间体3.3：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡 啶-4-基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.3(49mg，0.11mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中3M；10mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(40mg)。LCMS(方法4)：0.68min，340.2[M+H]+。
中间体3.4：(S)-2-氨基-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)-2-((1r,4S)-4- 甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.4(32mg，0.07mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中3M；2mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(28mg)。LCMS(方法4)：0.84min，363.2[M+H]+。
中间体3.6：(S)-2-氨基-N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基) 苯基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.6(0.69g，1.2mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；3.1mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过BiotageIsoleraTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的30％-100％ EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.4g)。LCMS(方法14)：1.57min，461.2[M+H]+。
中间体3.6a：(S)-N-(2-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯 基)氨基)-1-(4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向中间体3.6(370mg，0.80mmol)在MeCN(4mL)和EtOAc(12mL)中的溶液中添加2-甲基吡唑-3-甲酸(101mg，0.80mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(367mg，0.96mmol)和三乙胺(0.34mL，2.41mmol)，并且将反应在室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，在饱和水性NaHCO3与EtOAc之间分配，并且分离。将有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM上的快速柱色谱(120g硅胶柱，在庚烷中的30％-100％ EtOAc)纯化，得到标题化合物(400mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.67–7.60(m,2H),7.47(d,1H),7.22(s,2H),7.12–7.04(m,2H),6.92–6.84(m,3H),5.22(s,2H),4.44(d,1H),4.08(s,3H),3.77(s,3H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.94(d,1H),1.88–1.84(m,1H),1.77(d,3H),1.35–1.27(m,2H),1.17(d,1H),0.98(q,2H),0.90(d,3H)。
中间体3.7：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(4-(3-(2-氧代-2-(吡咯 烷-1-基)乙基)吡啶-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.7(98mg，0.18mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.4mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(95mg)。LCMS(方法4)：0.77min，435.3[M+H]+。
中间体3.8：(S)-2-氨基-N-(1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡 啶]-6-基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.8(18mg，0.04mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中3M；3mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(16mg)。LCMS(方法4)：0.75min，369.2[M+H]+。
中间体3.9：(S)-2-氨基-N-(3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-2-((1r,4S)- 4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.9(60mg，0.13mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中3M；3mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(57mg)。LCMS(方法4)：0.90min，353.2[M+H]+。
中间体3.12：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4- 基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.12(0.13g，0.3mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.8mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物用乙醚(5mL)研磨，以提供标题化合物(75mg)。LCMS(方法12)：2.20min，331[M+H]+。
中间体3.13：(S)-2-氨基-N-(4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-((1r,4S)- 4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.13(0.1g，0.22mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.56mL)中的悬浮液在室温下搅拌35min。将反应混合物用水稀释并且通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用在0.1％氨/水中的5％-100％0.1％氨MeCN洗脱)纯化，以提供标题化合物(54mg)。LCMS(方法4)：0.70min，347.2[M+H]+。
中间体3.14：(S)-2-氨基-N-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-((1r,4S)-4- 甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.14(0.23g，0.54mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.5mL)中的悬浮液在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并且通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用在0.1％氨/水中的5％-100％0.1％氨MeCN洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.11g)。LCMS(方法4)：0.91min，329.0[M+H]+。
中间体3.15：(S)-2-氨基-N-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)-2-((1r,4S)-4- 甲基环己基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.15(81mg，0.18mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(70mg)。LCMS(方法14)：1.44min，342.2[M+H]+。
中间体3.16：(S)-2-氨基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((1r, 4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.16(0.28g，0.62mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH(6mL)中并且通过SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.19mg)。LCMS(方法14)：1.40min，343.2[M+H]+。
中间体3.18：(S)-2-氨基-N-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基) 吡啶-2-基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.18(37mg，0.07mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.17mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),8.36–8.24(m,4H),8.12(d,1H),7.78(dd,1H),7.20–7.14(m,2H),6.95–6.88(m,2H),5.21(s,2H),3.95–3.86(m,1H),3.73(s,3H),2.22(s,3H),2.17(s,3H),1.84–1.61(m,5H),1.30–1.04(m,3H),0.94–0.83(m,5H)。
中间体3.18a：N-((S)-2-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在0℃下向中间体3.18(33mg，0.07mmol)在EtOAc(0.39mL)和MeCN(0.39mL)中的溶液中添加2-甲基吡唑-3-甲酸(9.2mg，0.07mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(28mg，0.07mmol)和三乙胺(0.03mL，0.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌20h，然后在真空中去除溶剂。将残余物溶解在DCM中并用饱和水性NaHCO3洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(用在庚烷中的20％-80％EtOAc洗脱)纯化，以提供标题化合物(24mg)。LCMS(方法B)：2.78min，570.2[M+H]+。
中间体3.25：(S)-2-氨基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.25(28mg，0.06mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.75mL)中的溶液在室温下搅拌45min。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(24mg)。LCMS(方法14)：1.38min，342.3[M+H]+。
中间体3.27：(S)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基) 乙酰胺
将中间体2.27(0.6g，1.4mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；6mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH(6mL)中并且通过SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.45mg)。LCMS(方法14)：1.36min，329.2[M+H]+。
中间体3.34：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基) 乙酰胺
将中间体2.34(0.2g，0.38mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物悬浮在EtOAc中并且用饱和水性NaHCO3洗涤。将水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.15g)。LCMS(方法14)：1.35min，343.2[M+H]+。
中间体3.38：(S)-2-氨基-2-环己基-N-(4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶- 3-基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将中间体2.38(0.26g，0.57mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.14mL)中的悬浮液在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.28g)。LCMS(方法14)：1.27min，354.2[M+H]+。
中间体3.44：(S)-2-氨基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)- 2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.44(35mg，0.08mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(32mg)。LCMS(方法14)：1.32min，343.3[M+H]+。
中间体3.49a：(S)-6-((1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向在无水DCM(1.5mL)中的2-叔丁氧基羰基-3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸(61mg，0.23mmol，CAS：1363380-86-2)中添加HATU(88mg，0.23mmol)和DIPEA(0.1mL，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，之后添加中间体3.27(70mg，0.19mmol)。将反应混合物在氩气气氛下在室温下再搅拌20h，之后用DCM稀释并且用饱和水性NaHCO3洗涤。将有机物用盐水洗涤，通过疏水性烧结管并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱(12g硅胶，用在庚烷中的0％-80％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(41mg)。LCMS(方法14)：2.71min，577.4[M+H]+。
中间体3.51：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)乙酰胺
将中间体2.51(0.36g，0.81mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；7mL)中的悬浮液在室温下搅拌1h。将反应用饱和水性NaHCO3和EtOAc稀释并且分离各相。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(0.3g)。LCMS(方法14)：1.35min，342.2[M+H]+。
中间体3.54：(S)-2-氨基-N-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-5-基)-2-((1r, 4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.54(0.24g，0.54mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(97mg)。LCMS(方法14)：1.42min，344.2[M+H]+。
中间体3.57：(S)-2-氨基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-2-((1r, 4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.57(0.13g，0.29mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(93mg)。LCMS(方法14)：1.43min，343.2[M+H]+。
中间体3.59：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(5-(5-甲基嘧啶-4-基) 吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.59(0.13g，0.3mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.08mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(93mg)。LCMS(方法14)：1.32min，340.2[M+H]+。
中间体3.61：(S)-2-氨基-N-(5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2- 基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.61(0.12g，0.25mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.08mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物用饱和水性NaHCO3稀释并萃取到乙酸乙酯中。将水相用EtOAc萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(82mg)。LCMS(方法14)：1.37min，373.2[M+H]+。
中间体3.62：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡 啶-2-基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.62(34mg，0.08mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.19mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过快速柱色谱(用在DCM中的2％-100％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(23mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.60(s,1H),8.49(d,1H),8.18–8.04(m,1H),4.13–4.07(m,1H),2.52(d,6H),2.25(s,1H),1.94–1.39(m,12H)。
中间体3.63：(S)-2-氨基-2-(4,4-二氟环己基)-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5- 基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.63(0.29g，0.6mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.6mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.19g)。LCMS(方法19)：1.63min，364.2[M+H]+。
中间体3.64：(S)-2-氨基-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.64(0.34g，0.77mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(239mg)。LCMS(方法19)：1.68min，342.2[M+H]+。
中间体3.65：(S)-2-氨基-N-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.65(0.23g，0.51mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.3mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌19h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(0.5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.12g)。LCMS(方法14)：1.29min，342.2[M+H]+。
中间体3.66：(S)-2-氨基-N-(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.66(0.5g，0.89mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.27g)。LCMS(方法14)：1.41min，343.2[M+H]+。
中间体3.67：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.67(0.14g，0.31mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2.5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(2g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.1g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.41–8.33(m,2H),7.89(dd,1H),3.99(s,3H),3.44(d,1H),2.29(s,3H),2.10–1.97(m,1H),1.81–1.34(m,12H)。
中间体3.69：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4- 基)吡啶-2-基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.69(90mg，0.19mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.48mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌40h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.1g)。LCMS(方法19)：1.810min，373.2[M+H]+。
中间体3.70：(S)-2-氨基-N-(3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.70(0.11g，0.24mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.6mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(86mg)。LCMS(方法19)：1.50min，369.2[M+H]+。
中间体3.71：(S)-2-氨基-N-(2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-2-((1r,4S)- 4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.71(0.19g，0.43mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.1mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.13g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.05(s,1H),8.42–8.32(m,2H),8.25(dd,1H),7.66(dd,1H),6.99(d,1H),3.45(d,1H),2.59(s,3H),2.21(s,3H),2.06–1.95(m,1H),1.78–1.71(m,3H),1.60(m,1H),1.35–1.22(m,2H),1.16(m,1H),1.09–0.91(m,2H),0.88(d,3H)。
中间体3.72：(S)-2-氨基-N-(2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)-2-((1r,4S)- 4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.72(0.1g，0.23mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.56mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(77mg)。LCMS(方法14)：1.24min，353.2[M+H]+。
中间体3.76：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.76(31mg，0.068mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.17mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌19h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(0.5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(19mg)。LCMS(方法19)：1.67min，357.2[M+H]+。
中间体3.77：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2-基) 乙酰胺
将中间体2.77(20mg，0.05mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.17mL)、1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液在室温下搅拌19h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(0.1g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(16mg)。LCMS(方法14)：1.36min，344.2[M+H]+。
中间体3.80：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.80(18mg，0.04mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.05mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌19h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(0.1g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(16mg)。LCMS(方法14)：1.35min，369.2[M+H]+。
中间体3.81：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶- 2-基)乙酰胺
将中间体2.81(0.22g，0.49mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1.2mL)和1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(99mg)。LCMS(方法14)：1.36min，361.2[M+H]+。
中间体3.84：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2- 基)乙酰胺
将中间体2.84(59mg，0.13mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入饱和水性NaHCO3中并且用EtOAc萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(51mg)。LCMS(方法14)：1.27min，343.2[M+H]+。
中间体3.85：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)乙酰胺
在0℃下向中间体2.85(30mg，0.06mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三溴化硼(在DCM中1M；0.17mL，0.17mmol)。将混合物升温至室温，然后添加另外一部分的三溴化硼(0.56mL，0.56mmol)，并且将混合物在室温下搅拌8h。添加另外一部分的三溴化硼(0.56mL，0.56mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水淬灭并且用1M NaOH溶液中和，用DCM萃取，并且用相分离管柱分离各相。将有机层在真空中浓缩，以提供标题化合物(21mg)。LCMS(方法14)：1.24min，344.2[M+H]+。
中间体3.88：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基) 乙酰胺
将中间体2.88(0.44g，0.99mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.3g)。LCMS(方法14)：1.34min，343.2[M+H]+。
中间体3.92：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5- 基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.92(53mg，0.09mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应用饱和水性NaHCO3和EtOAc稀释并且分离各相。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(46mg)。LCMS(方法19)：1.70min，369.2[M+H]+。
中间体3.93：(S)-2-氨基-N-(5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-环 庚基乙酰胺
将中间体2.93(0.58g，1.1mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；5.6mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(10g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.38g)。LCMS(方法19)：1.78min，362.2[M+H]+。
中间体3.96：(S)-2-氨基-2-环己基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)乙酰胺
将中间体2.96(0.5g，1.2mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2.9mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应用饱和水性NaHCO3和EtOAc稀释并且分离各相。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.38g)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.35–8.28(m,2H),7.81(dd,1H),7.38(d,1H),3.74(s,3H),3.36(d,1H),2.01(d,3H),1.81–1.65(m,6H),1.45–1.11(m,5H)。
中间体3.98：(S)-2-氨基-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)- 2-(4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.98(0.49g，1.1mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；5.3mL)和1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(10g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.33g)。LCMS(方法14)：1.35min，360.2[M+H]+。
中间体3.101：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基) 吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.101(70mg，0.12mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.15mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。添加另外一部分的HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.15mL)，并且将混合物在室温下搅拌5h。将反应用饱和水性NaHCO3稀释并且用DCM萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(36mg)。LCMS(方法15)：1.45min，358.2[M+H]+。
中间体3.102：(S)-2-氨基-2-环戊基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)乙酰胺
将中间体2.102(48mg，0.12mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.3mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在饱和水性NaHCO3与DCM之间分配。分离各相并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用相分离管柱分离并且在真空中浓缩，以提供标题化合物(34mg)。LCMS(方法26)：1.02min，314.2[M+H]+。
中间体3.103：2-氨基-2-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑- 5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.103(60mg，0.13mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.33mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物在饱和水性NaHCO3与DCM之间分配。分离各相并且将水层用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(30mg)。LCMS(方法26)：1.30min，340.3[M+H]+。
中间体3.104：2-氨基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-((1r, 4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙酰胺
将中间体2.104(0.22g，0.44mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.16g)。LCMS(方法14)：1.30min，396.2[M+H]+。
中间体3.109：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)- 4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.109(55mg，0.1mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.48mL)和1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌17h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(2g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(36mg)。LCMS(方法14)：1.25min，414.2[M+H]+。
中间体3.112：(S)-2-氨基-N-(5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.112(71mg，0.14mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.71mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(2g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(44mg)。LCMS(方法14)：1.33min，353.2[M+H]+。
中间体3.114：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)乙酰胺
将中间体2.114(0.36g，0.78mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.98mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(10g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(0.29g)。LCMS(方法14)：1.35min，356.2[M+H]+。
中间体3.115：(S)-2-氨基-N-(5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)-2-((1r, 4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.115(0.1g，0.23mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)中的溶液在室温下搅拌5h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并且用DCM萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(77mg)。LCMS(方法15)：1.77min，359.2[M+H]+。
中间体3.118：(S)-2-氨基-N-(5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.118(0.48g，0.93mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(10g管柱，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)。在真空中去除溶剂。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％2M甲醇胺洗脱)纯化，以提供标题化合物(0.28g)。LCMS(方法15)：1.77min，362.2[M+H]+。
中间体3.124：(S)-2-氨基-N-(5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.124(0.27g，0.47mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.59mL)和1,4-二噁烷(11.5mL)中的溶液在室温下搅拌3h。添加另外一部分的HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.59mL)，并且将混合物在室温下再搅拌2h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并且用DCM萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.17g)。LCMS(方法15)：1.48min，358.2[M+H]+。
中间体3.126：(S)-2-氨基-2-环己基-N-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.126(37mg，0.05mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.5mL)、1,4-二噁烷(0.5mL)和MeOH(1mL)中的溶液在40℃下搅拌3h。将混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(30mg)。LCMS(方法28)：1.03min，328.3[M+H]+。
中间体3.127：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.127(0.9g，1.6mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；5mL)、1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.76g)。LCMS(方法28)：1.14min，342.3[M+H]+。
中间体3.130：(S)-2-氨基-N-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- ((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺二盐酸盐
将中间体2.130(0.36g，0.62mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；2.2mL)和MeOH(5mL)中的溶液在40℃下搅拌20h。将混合物在真空中浓缩，以提供标题化合物(0.34g)。LCMS(方法28)：1.16min，342.3[M+H]+。
中间体3.133：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二 氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
将中间体2.133(30mg，0.06mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.16mL)和1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(1g管柱，用MeOH洗涤并且用5％甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(25mg)。LCMS(方法29)：1.27min，383.3[M+H]+。
中间体3.134：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(1',2',4'-三甲基- 6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
将中间体2.134(30mg，0.06mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.15mL)和1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物溶解在MeOH中并且通过SCX管柱(1g管柱，用MeOH洗涤并且用5％甲醇胺洗脱)。将溶剂在真空中去除，以提供标题化合物(16mg)。LCMS(方法28)：1.23min，383.4[M+H]+。
中间体3.135：(S)-2-氨基-2-环庚基-N-(5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 2-基)乙酰胺
将中间体2.135(71mg，0.16mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.39mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在饱和水性NaHCO3与DCM之间分配。用相分离管柱分离各相，并且将有机物在真空中浓缩，以提供标题化合物(65mg)。LCMS(方法26)：1.30min，356.3[M+H]+。
中间体3.136：(S)-2-氨基-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)-N-(5-(1,3,5-三甲基- 1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将中间体2.136(80mg，0.16mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.4mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在饱和水性NaHCO3与DCM之间分配。用相分离管柱分离各相，并且将有机物在真空中浓缩，以提供标题化合物(46mg)。LCMS(方法28)：1.37min，356.3[M+H]+。
中间体3.138：(S)-2-氨基-N-(5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺
将中间体2.138(0.11g，0.21mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；1mL)和DCM(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并且用EtOAc萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(85mg)。LCMS(方法14)：1.42min，396.2[M+H]+。
中间体3.139：2-氨基-N-(5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2-(二螺 [2.1.25.23]壬烷-4-基)乙酰胺
将中间体2.139(30mg，0.06mmol)在HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.08mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭并且用DCM萃取。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，以提供标题化合物(16mg)。LCMS(方法14)：1.36min，366.2[M+H]+。
中间体4.17：4-(4,4-二氟亚环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5(4H)-酮
在氩气下在-10℃下，向四氯化钛(IV)(在DCM中1M；4.8mL，4.8mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮(200mg，1.2mmol CAS：2256070-09-2)在THF(10mL)中的溶液，随后添加4,4-二氟环己酮(179mg，1.3mmol，CAS：22515-18-0)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，之后逐滴添加吡啶(0.59mL，7.3mmol)，然后将混合物在-10℃至室温下搅拌16h。将混合物通过添加饱和水性NH4Cl淬灭，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage IsoleraTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-30％EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(240mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,1H),6.90(d,1H),4.28(s,3H),3.30–3.19(m,2H),3.08–2.97(m,2H),2.22–2.05(m,4H)。
中间体4.19：4-(4,4-二甲基亚环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5(4H)- 酮
根据针对中间体4.17描述的程序，从2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮(0.19g，1.1mmol，CAS：22515-18-0)和4,4-二甲基环己酮(0.13g，1mmol，CAS：4255-62-3)制备标题化合物(0.17g)。LCMS(方法14)：2.07min，274.2[M+H]+。
中间体4.20：4-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5(4H)-酮
将中间体4.17(60mg，0.210mmol)在THF(10mL)中的混合物在50bar和70℃下使用10％ Pd/C管柱在中氢化。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化，得到标题化合物(45mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(d,1H),6.84(d,1H),4.35(d,1H),4.26(s,3H),2.30–2.00(m,4H),1.91–1.64(m,4H),1.62–1.58(m,1H)。
中间体4.22：4-亚环辛基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5(4H)-酮
根据针对中间体4.17描述的程序，从2-(2-甲基吡唑-3-基)-4H-噁唑-5-酮(0.3g，0.76mmol，CAS：22515-18-0)和环辛酮(96mg，0.76mmol，CAS：696-71-9)制备标题化合物(0.14g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(d,1H),6.86(d,1H),4.29(s,3H),3.02–2.95(m,2H),2.91–2.83(m,2H),1.92(tdd,4H),1.45–1.31(m,2H),1.26(s,2H),0.85(d,2H)。
中间体5.17：N-(1-(4,4-二氟亚环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在氩气下，向中间体4.17(50mg，0.18mmol)和中间体1.17(41mg，0.21mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加乙酸(0.1mL，1.8mmol)。将反应混合物通过微波辐照在100℃下加热30min。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(在庚烷中的50％ EtOAc)纯化，得到标题化合物(80mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.28(s,2H),7.78(d,2H),7.52(d,1H),7.20–7.13(m,2H),6.99(d,1H),4.12(s,3H),2.77(t,2H),2.54(t,2H),2.17–2.10(m,4H),2.08(s,6H)。
中间体5.19：N-(1-(4,4-二甲基亚环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对中间体5.17描述的程序，从中间体4.19(51mg，0.19mmol)和中间体1.17(41mg，0.21mmol)制备标题化合物(30mg)。LCMS(方法14)：1.50min，472.2[M+H]+。
中间体5.21：N-(2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)- 1-(4,4-二甲基亚环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对中间体5.17描述的程序，从中间体4.19(50mg，0.18mmol)和中间体1(43mg，0.20mmol)制备标题化合物(75mg)。LCMS(方法14)：1.72min，488.2[M+H]+。
中间体5.22：N-(1-亚环辛基-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代 乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对中间体5.17描述的程序，从中间体4.22(41mg，0.15mmol)和中间体1.17(30mg，0.15mmol)制备标题化合物(50mg)。LCMS(方法14)：1.51min，472.2[M+H]+。
中间体5.23：N-(1-亚环辛基-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2- 氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对中间体5.17描述的程序，从中间体4.22(51mg，0.19mmol)和中间体1.23(54mg，0.11mmol)制备标题化合物(14mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.66–7.57(m,2H),7.49(dd,1H),7.28–7.20(m,2H),6.95(d,1H),4.10(d,3H),2.71–2.64(m,2H),2.47–2.39(m,2H),2.23(s,6H),1.85(s,2H),1.77(s,2H),1.59(s,6H)。
实施例的合成
实施例1：N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在0℃下在氩气气氛下，向中间体3(110mg，0.27mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(41mg，0.33mmol，CAS：16034-46-1)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)在EtOAc(0.9mL)和乙腈(0.5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(125mg，0.33mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌2h，然后用饱和水性碳酸氢钠稀释并且萃取到EtOAc(x2)中。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶上的快速柱色谱(用EtOAc中的10％ MeOH洗脱)随后通过Biotage Isolera OneTM上的自动反相柱色谱(200-400nm二极管阵列检测器，30g C18柱，用在含有0.1％ NH3水溶液的水中的10％-80％ MeCN(含有0.1％ NH3水溶液)洗脱)纯化。将含有所需产物的级分合并，并且将溶剂经由冻干法去除，得到标题化合物(37mg)。LCMS(方法3)：2.05min,476.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.29(s,1H),8.52(d,1H),7.69(d,2H),7.46(d,1H),7.29(d,1H),7.21(d,2H),7.07(d,1H),6.34(d,1H),4.38(t,1H),4.03(s,3H),3.50(s,3H),2.30(s,3H),1.90-1.54(m,5H),1.37-0.98(m,3H),0.94-0.81(m,5H)。
实施例2：N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基) 氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，在MeCN/DMF中，从中间体3.1(52mg，0.12mmol)和2-甲基吡唑-3-甲酸(23mg，0.19mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(71mg，0.19mmol)和三乙胺(0.1mL，0.74mmol)制备标题化合物(23mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(25g Silicycle硅胶柱，用在庚烷中的10％-60％EtOAc洗脱)纯化。将化合物溶解在DCM/MeOH(95:5)的混合物中，并且用10％ LiCl溶液洗涤然后用H2O洗涤。将有机层在真空中浓缩，将残余物溶解在热EtOAc中，然后用H2O洗涤。将有机层通过相分离管柱过滤，并且将有机物在真空中浓缩。LCMS(方法3)：2.14min,494.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.51(s,1H),8.57(d,1H),7.72(dd,1H),7.46(d,1H),7.42(dd,1H),7.27-7.21(m,2H),7.07(d,1H),6.35(d,1H),4.36(dd,1H),4.03(s,3H),3.51(s,3H),2.21(d,3H),2.12-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.62-1.54(m,1H),1.37-1.13(m,2H),1.10-0.98(m,1H),0.95-0.79(m,5H)。
实施例3：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(7-氧代- 6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，在MeCN/DMF中，从中间体3.2(0.1g，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(28mg，0.22mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(84mg，0.22mmol)和三乙胺(0.12mL，0.89mmol)制备标题化合物(50mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(25g C18柱，用10％-50％0.1％氨/MeCN(在pH110.1％氨/H2O中))纯化。LCMS(方法18)：2.19min,487.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24(s,1H),11.21(d,1H),10.38(s,1H),8.61(d,1H),7.80(d,2H),7.58(d,2H),7.54(d,1H),7.42(dd,1H),7.14(d,1H),7.00(d,1H),6.51(dd,1H),4.42(t,1H),4.06(s,3H),1.91-1.55(m,5H),1.34-1.13(m,2H),1.02(m,1H),0.93-0.78(m,5H)。
实施例4：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，在MeCN/DMF中，从中间体3.3(30mg，0.08mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(10mg，0.08mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(30mg，0.08mmol)和三乙胺(0.03mL，0.24mmol)制备标题化合物(13mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(25g C18柱，用10％-50％0.1％氨/MeCN(在pH110.1％氨/H2O中)洗脱)和BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g ZIP硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法3)：1.84min,448.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.66(s,1H),10.51(s,1H),8.63(d,1H),7.82(d,2H),7.75(d,2H),7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.14(d,1H),6.62(d,1H),6.55(d,1H),4.42(t,1H),4.05(s,3H),1.90-1.51(m,5H),1.35-1.11(m,2H),1.02(m,1H),0.92-0.77(m,5H)。
实施例5：N-((S)-2-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.4(28mg，0.07mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(8.7mg，0.07mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(32mg，0.08mmol)和三乙胺(0.02mL，0.17mmol)制备标题化合物(14mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用30％-70％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化。LCMS(方法12)：2.23min,471.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.50(d,1H),8.58(dd,1H),7.91-7.79(m,3H),7.73-7.54(m,4H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.88(dd,1H),4.41(dd,1H),4.08-4.00(m,3H),1.96-1.52(m,5H),1.38-1.18(m,2H),1.13-1.01(m,1H),0.93-0.80(m,5H)。
实施例6：N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体3.6a(200mg，0.35mmol)在MeOH(80mL)中的溶液在60bar和60℃下使用Pd(OH)2/C管柱在中氢化，持续14次运行。将混合物在真空中浓缩，然后通过BiotageIsolera OneTM上的自动反相柱色谱(200-400nm二极管阵列检测器，10g C18柱，用5％-100％ MeCN/0.1％氨(在H2O/0.1％氨溶液中)洗脱)纯化，得到标题化合物(25mg)。LCMS(方法15)：2.32min,448.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),10.21(s,1H),8.51(d,1H),7.70–7.62(m,2H),7.46(d,1H),7.25–7.17(m,2H),7.07(d,1H),4.38(t,1H),4.03(s,3H),2.17(s,6H),1.90–1.56(m,5H),1.32–0.79(m,8H)。
实施例7：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(3-(2-氧 代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.7(93mg，0.18mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(28mg，0.22mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(84mg，0.22mmol)和三乙胺(0.1mL，0.73mmol)制备标题化合物(47mg)。将粗产物通过快速柱色谱(用在EtOAc中的25％ MeOH洗脱)和MDAP(方法1：0.1％ NH4OH中的38％ MeCN)纯化。LCMS(方法3)：2.05min,543.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),8.55(d,1H),8.46(d,1H),8.43(s,1H),7.72(d,2H),7.46(d,1H),7.28(d,2H),7.22(d,1H),7.07(d,1H),4.38(t,1H),4.03(s,3H),3.58(s,2H),3.26-3.17(m,4H),1.91-1.54(m,9H),1.37-1.15(m,2H),1.04(m,1H),0.94-0.81(m,5H)。
实施例8：N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6- 基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.8(16mg，0.04mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(16mg，0.04mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(18mg，0.05mmol)和三乙胺(0.01mL，0.1mmol)制备标题化合物(3.2mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(12g C18柱，用10％-70％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化。LCMS(方法12)：1.96min,477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.71(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.04(d,1H),6.38(d,1H),4.53(dd,1H),4.02(s,3H),3.52(s,3H),2.31(s,3H),1.88-1.54(m,5H),1.36-1.19(m,2H),1.17-1.00(m,1H),0.88-0.81(m,5H)。
实施例9：N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.9(57mg，0.13mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(17mg，0.13mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(61mg，0.16mmol)和三乙胺(0.05mL，0.33mmol)制备标题化合物(33mg)。将粗产物通过MDAP(方法1：在0.1％ NH4OH中的40％-70％ MeCN)纯化。LCMS(方法12)：2.29min,461.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.77(s,1H),8.50(d,1H),8.36(s,2H),8.22-8.19(m,2H),7.69(dd,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.54(t,1H),4.02(s,3H),2.03(s,6H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.55(m,3H),1.37-1.19(m,2H),1.08(m,1H),0.95-0.80(m,5H)。
实施例10：N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6- 基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.8(11mg，0.03mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(3.9mg，0.03mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(13mg，0.03mmol)和三乙胺(0.01mL，0.07mmol)制备标题化合物(2mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(12g C18柱，用10％-70％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化。LCMS(方法12)：2.07min,491.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H),8.49(d,1H),8.24(d,1H),8.14(d,1H),7.71(dd,1H),7.48(d,1H),7.35(d,1H),7.00(d,1H),6.38(d,1H),4.52(dd,1H),4.45(m,2H),3.52(s,3H),2.31(s,3H),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.38-1.20(m,5H),1.16-1.02(m,1H),0.93-0.81(m,5H)。
实施例11：N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，在DCM中，从中间体3.9(42mg，0.1mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(17mg，0.12mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(5.1mg，0.12mmol)和三乙胺(0.05mL，0.35mmol)制备标题化合物(25mg)。将粗产物通过MDAP(方法1：在0.1％ NH4OH中的40％-80％ MeCN)纯化。LCMS(方法12)：2.42min,475.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.76(s,1H),8.50(d,1H),8.36(s,2H),8.23-8.18(m,2H),7.69(dd,1H),7.49(d,1H),7.01(d,1H),4.54(t,1H),4.46(m,2H),2.03(s,6H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.57(m,3H),1.37-1.20(m,5H),1.09(m,1H),0.90-0.80(m,5H)。
实施例12：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(四氢- 2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.12(65mg，0.18mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(22mg，0.18mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(67mg，0.18mmol)和三乙胺(0.05mL，0.35mmol)制备标题化合物(20mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(30g C18柱，用在pH10 0.1M NH4HCO3缓冲溶液中的10％-70％MeCN洗脱)纯化。LCMS(方法12)：2.38min,439.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.60(s,1H),7.47-7.41(m,3H),7.18(d,2H),6.65(d,1H),6.58(d,1H),4.40(t,1H),4.14(s,3H),4.07(m,1H),4.03(m,1H),3.56-3.44(m,2H),2.78-2.64(m,1H),1.90-1.66(m,9H),1.35-1.05(m,3H),1.02-0.82(m,5H)。
实施例13：N-((S)-2-((4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.13(54mg，0.16mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(20mg，0.16mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(71mg，0.19mmol)和三乙胺(0.07mL，0.47mmol)制备标题化合物(29mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(25g C18柱，用10％-70％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化。LCMS(方法12)：1.90min,452.8[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.48(d,1H),7.57(d,2H),7.45(d,1H),7.40(d,2H),7.05(d,1H),4.95(s,1H),4.37(t,1H),4.02(s,3H),3.80-3.72(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.00-1.73(m,4H),1.72-1.63(m,2H),1.57(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.24-1.12(m,2H),1.03(m,1H),0.92-0.80(m,5H)。
实施例14：N-((S)-2-((4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.14(0.11g，0.3mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(38mg，0.3mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.14g，0.36mmol)和三乙胺(0.13mL，0.9mmol)制备标题化合物(5.2mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(25g C18柱，用5％-80％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)纯化。LCMS(方法3)：2.39min,435.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),8.52(d,1H),7.62(d,2H),7.46(d,1H),7.40(d,2H),7.07(d,1H),6.19(m,1H),4.37(t,1H),4.21(m,2H),4.02(s,3H),3.81(t,2H),1.90-1.53(m,6H),1.33-0.95(m,4H),0.93-0.78(m,5H)。
实施例15：N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4- 甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.15(69mg，0.2mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(28mg，0.22mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(85mg，0.22mmol)和三乙胺(0.1mL，0.71mmol)制备标题化合物(38mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，在DCM中的0％-2％ MeOH)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法10)：2.68min,450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.58(d,2H),7.44(d,1H),7.20(d,2H),6.68(d,1H),6.60(d,1H),4.44(t,1H),4.14(s,3H),2.36(s,3H),2.23(s,3H),1.96-1.81(m,3H),1.81-1.69(m,2H),1.31(m,1H),1.16(m,2H),1.03-0.90(m,2H),0.87(d,3H)。
实施例16：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.16(19g，0.05mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(7.1mg，0.06mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(22mg，0.06mmol)和三乙胺(0.01mL，0.18mmol)制备标题化合物(8.5mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法10)：2.61min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.48(d,1H),8.36(m,1H),8.18(m,1H),7.83(m,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.54(t,1H),3.33(s,3H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.90-1.54(m,5H),1.35-1.17(m,2H),1.07(m,1H),0.95-0.80(m,5H)。
实施例17：(S)-N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体5.17(80mg，0.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在50bar和60℃下使用10％ Pd/C管柱在中氢化。将混合物在真空中浓缩并且将粗化合物通过制备型SFC(AD-H，5μM，10mm x 250mm i.d.柱，15ml/min，20％ IPA+1％二乙胺和CO2作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(2.3mg)，基于活性数据假定立体化学。LCMS(方法14)：1.84min,482.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.30(s,2H),7.79(d,2H),7.52(d,1H),7.18(d,2H),6.95(d,1H),4.60(d,1H),4.13(s,3H),2.21-1.98(m,10H),1.94-1.75(m,3H),1.67-1.46(m,2H)。还分离了其他非活性对映异构体(3.7mg)。
实施例18：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例6描述的程序，从中间体3.18a(20mg，0.04mmol)并且使用10％Pd/C管柱在中氢化来制备标题化合物(3.9mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.31min,450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.27(dd,1H),8.19(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(d,1H),6.94(d,1H),4.57(d,1H),4.12(s,3H),2.29(s,6H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.77(m,3H),1.46-1.17(m,3H),1.09-0.96(m,2H),0.94(d,3H)。
实施例19：(S)-N-(1-(4,4-二甲基环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体5.19(30mg，0.06mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在50bar和60℃下使用10％Pd/C管柱在中氢化。将混合物在真空中浓缩并且将粗化合物通过快速柱色谱(用在DCM中的5％ MeOH洗脱)和制备型SFC(AD-H，5μM，10mm x 250mm i.d.柱，15ml/min，17％ IPA+1％二乙胺和CO2作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(5.3mg)，基于活性数据假定立体化学。LCMS(方法14)：1.54min,474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,2H),7.86(s,1H),7.62(d,2H),7.45(d,1H),7.08(d,2H),6.63(d,1H),6.59(d,1H),4.47(t,1H),4.16(s,3H),2.00(s,6H),1.93-1.82(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.30-1.15(m,4H),0.91(s,3H),0.88(s,3H)。还分离了其他非活性对映异构体(3.6mg)。
实施例20：(S)-N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢 吡啶-3-基)苯基)
氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在氩气下，向中间体4.20(45mg，0.16mmol)和中间体1(37mg，0.17mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加乙酸(0.09mL，1.6mmol)，并且将混合物通过微波辐照在100℃下加热1h。将混合物在真空中浓缩并且直接通过快速柱色谱(用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和制备型SFC(AD-H,5μM，10mm x 250mm i.d.柱，15ml/min，40％ IPA+1％二乙胺和CO2作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(16mg)，基于活性数据假定立体化学。LCMS(方法14)：2.22min,498.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.71(d,2H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.29(d,2H),6.94(d,1H),6.54(d,1H),4.59(d,1H),4.13(s,3H),3.69(s,3H),2.41(s,3H),2.21-1.97(m,4H),1.94-1.73(m,3H),1.66-1.43(m,2H)。还分离了其他非活性对映异构体(15mg)。
实施例21：(S)-N-(2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨 基)-1-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体5.21(75mg，0.14mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在30bar和60℃下使用10％Pd/C管柱在中氢化。将混合物在真空中浓缩并且将粗化合物通过快速柱色谱(用在DCM中的5％ MeOH洗脱)和制备型SFC(Daicel Chiralpak AS-H，5μM，10mm x 250mm i.d.柱，15ml/min，40％ IPA+1％二乙胺和CO2作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(2.9mg)，基于活性数据假定立体化学。LCMS(方法14)：1.79min,490.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.71(d,2H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.28(d,2H),6.93(d,1H),6.54(d,1H),4.53(d,1H),4.12(s,3H),3.69(s,3H),2.41(s,3H),1.95-1.75(m,2H),1.65-1.22(m,7H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。还分离了其他非活性对映异构体(3.3mg)。
实施例22：N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙 基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体5.22(50mg，0.11mmol)在THF(10mL)中的溶液在70bar和60℃下使用10％Pd/C管柱在中氢化。将混合物在真空中浓缩并且将粗化合物通过反相制备型HPLC(方法3)纯化，得到标题化合物(2mg)。LCMS(方法16)：2.09min,474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29–8.24(m,2H),7.78–7.71(m,2H),7.47(d,1H),7.18–7.11(m,2H),6.88(d,1H),4.55(d,1H),4.09(s,3H),2.26(s,1H),2.06(d,6H),1.91–1.42(m,14H)。
实施例23：N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代 乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
将中间体5.23(14mg，0.03mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在50bar和70℃下使用10％Pd/C管柱在中氢化。将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物(12mg)。LCMS(方法16)：2.41min,463.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.66–7.59(m,2H),7.47(d,1H),7.29–7.21(m,2H),6.88(d,1H),4.54(d,1H),4.09(s,3H),2.26–2.21(br m,1H),2.23(s,6H),1.82–1.70(m,4H),1.70–1.51(m,7H),1.29(m,3H)。
实施例24：N-(1-环辛基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2- 氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸(70mg，0.24mmol，CAS：2256069-75-5)在THF(6mL)中的混合物中添加5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-胺(68mg，0.36mmol，CAS：1177269-12-3)和EEDQ(89mg，0.36mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，然后通过Biotage IsoleraTM上的自动反相色谱(10g C18柱，用10％-80％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中))纯化，得到标题化合物(9.2mg)。LCMS(方法16)：2.69min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.30(dd,1H),8.23(d,1H),7.78(dd,1H),7.48(d,1H),6.88(d,1H),4.62(d,1H),4.09(s,3H),2.42(s,3H),2.29(s,1H),2.26(s,3H),1.77(s,2H),1.68–1.45(m,11H),1.32–1.27(m,1H)。
实施例25：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.25(24mg，0.07mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(9.6mg，0.08mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(29mg，0.08mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)制备标题化合物(15mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)和BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(2g硅胶柱，用在庚烷中的33％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.52min,450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.33(dd,1H),8.29(dd,1H),7.81(dd,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),6.91(d,1H),4.55(d,1H),4.09(s,3H),3.74(s,3H),2.02(s,3H),1.97–1.84(m,2H),1.77(d,3H),1.42–1.31(m,2H),1.26–1.14(m,1H),1.02(d,1H),0.96(d,1H),0.90(d,3H)。
实施例26：N-(1-环辛基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸(40mg，0.14mmol，CAS：2256069-75-5)在乙腈(8mL)中的混合物中添加中间体1(29mg，0.14mmol)，随后添加TCFH(0.13g，0.48mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，并通过Biotage上的自动反相色谱(10g C18柱，用5％-100％0.1％氨/MeCN(在pH11 0.1％氨/H2O中)洗脱)、然后通过反相制备型HPLC(方法3)纯化，得到标题化合物(6.4mg)。LCMS(方法15)：2.53min,490.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.71–7.63(m,2H),7.47(d,1H),7.43(d,1H),7.29–7.21(m,2H),6.88(d,1H),6.54–6.47(m,1H),4.54(d,1H),4.09(s,3H),3.65(s,3H),2.38(s,3H),2.28–2.21(m,1H),1.79–1.48(m,14H)。
实施例27：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例1所描述的程序，从中间体3.27(62mg，0.17mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(31mg，0.20mmol，CAS：920006-32-2)、HATU(78mg，0.20mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)制备标题化合物(25mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-1.5％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.72min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.32(d,1H),8.27(dd,1H),7.65(dd,1H),7.54(d,1H),6.66(d,1H),6.61(d,1H),5.49(hept,1H),4.65–4.57(m,1H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2.06–1.92(m,1H),1.85(t,4H),1.73(s,1H),1.51(dd,6H),1.38–1.09(m,5H)。
实施例28：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
向2-乙基吡唑-3-甲酸(18mg，0.13mmol，CAS：400755-43-3)在DCM(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.06mL，0.32mmol)和HATU(48mg，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌5min，然后添加中间体3.16(40mg，0.11mmol)。将反应在室温下搅拌20h，然后用DCM稀释并且用饱和水性NaHCO3洗涤。将合并的有机物用盐水洗涤，并且用相分离管柱分离各相。将有机物在真空中浓缩，并且将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的20％-100％ EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(15mg)。LCMS(方法15)：2.72min,465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.30(dd,1H),8.23(dd,1H),7.78(dd,1H),7.51(dd,1H),6.81(d,1H),5.44–5.31(m,1H),4.53(d,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.95–1.85(m,2H),1.77(d,3H),1.44(t,3H),1.38–1.14(m,4H),1.06–0.93(m,2H),0.90(d,3H)。
实施例29：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.16(40mg，0.11mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(20mg，0.13mmol，CAS：920006-32-2)、HATU(48mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.32mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.81min,479.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.30(dd,1H),8.23(dd,1H),7.78(dd,1H),7.51(dd,1H),6.81(d,1H),5.44–5.31(m,1H),4.53(d,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.95–1.85(m,2H),1.77(d,3H),1.44(t,6H),1.38–1.14(m,3H),1.06–0.93(m,2H),0.90(d,3H)。
实施例30：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.16(40mg，0.11mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(18mg，0.13mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(48mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.32mmol)制备标题化合物(22mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-80％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.7min,466.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOD)δ:9.13(d,1H),8.30(dd,1H),8.22(dd,1H),7.78(dd,1H),4.53(d,1H),2.91(q,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.96–1.83(m,2H),1.76(d,3H),1.35–1.20(m,6H),1.03–0.94(m,3H),0.90(d,2H)。
实施例31：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.16(40mg，0.11mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(16mg，0.13mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(48mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.32mmol)制备标题化合物(8.3mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-80％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.65min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.15(d,1H),8.30(dd,1H),8.22(dd,1H),7.78(dd,1H),4.52(s,1H),2.43(s,6H),2.26(s,3H),1.95–1.72(m,5H),1.40–1.14(m,3H),1.05–0.95(m,2H),0.90(d,3H)。
实施例32：N-(1-环辛基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)- 2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例26所描述的程序，从2-环辛基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酸(10mg，0.03mmol，CAS：2256069-75-5)、中间体1.25(6.4mg，0.03mmol)、1-甲基咪唑(0.01mL，0.1mmol)和TCFH(12mg，0.04mmol)制备标题化合物(0.7mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，在庚烷中的0％-100％EtOAc)纯化。LCMS(方法15)：2.61min,464.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.33(dd,1H),8.28(d,1H),7.81(dd,1H),7.48(d,1H),7.38(d,1H),6.89(d,1H),4.63(d,1H),4.09(s,3H),3.74(s,3H),2.30(br s,1H),2.02(d,3H),1.81–1.49(m,14H)。
实施例33：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.27(40mg，0.11mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(19mg，0.13mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(50mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.33mmol)制备标题化合物(22mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-20％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.59min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.13(d,1H),8.30(dd,1H),8.23(dd,1H),7.78(dd,1H),4.55(d,1H),2.90(q,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.99–1.87(m,2H),1.85–1.66(m,4H),1.37–1.13(m,8H)。
实施例34：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.15mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(22mg，0.18mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.11g，0.29mmol)和DIPEA(0.08mL，0.44mmol)制备标题化合物(32mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-2.5％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.62min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.29(dd,1H),8.24(dd,1H),7.63(dd,2.4Hz,1H),7.47(d,1H),6.68–6.59(m,2H),4.66(dd,1H),4.18(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.25–2.13(m,1H),1.92–1.79(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.65–1.55(m,2H),1.55–1.33(m,6H)。
实施例35：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.15mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(22mg，0.18mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(0.11g，0.29mmol)和DIPEA(0.08mL，0.44mmol)制备标题化合物(33mg)。将粗产物用乙醚研磨。LCMS(方法15)：2.62min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),9.44(d,1H),8.40(d,1H),8.36(dd,1H),8.18(dd,1H),7.83(dd,1H),4.66(t,1H),2.41(s,3H),2.37(d,3H),2.23(s,3H),2.12–1.98(m,1H),1.79–1.61(m,4H),1.61–1.48(m,3H),1.48–1.31(m,5H)。
实施例36：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.15mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(22mg，0.18mmol，CAS：716361-91-0)、HATU(0.11g，0.29mmol)和DIPEA(0.08mL，0.44mmol)制备标题化合物(38mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-2.5％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.51min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(s,1H),8.28(d,1H),8.24(dd,1H),8.02(s,1H),7.64(dd,1H),6.88(d,1H),4.69(dd,1H),4.32(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.22–2.11(m,1H),1.92–1.80(m,2H),1.78–1.65(m,2H),1.64–1.56(m,2H),1.56–1.32(m,6H)。
实施例37：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.27(40mg，0.11mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(18mg，0.13mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(50mg，0.13mmol)和DIPEA(0.06mL，0.33mmol)制备标题化合物(13mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的20％-80％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.56min,451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.30(dd,1H),8.26–8.19(m,1H),7.78(ddd,1H),7.49(t,1H),6.88(d,1H),4.60–4.45(m,3H),2.42(d,3H),2.25(d,3H),2.03–1.86(m,2H),1.76(d,3H),1.73–1.66(m,1H),1.41–1.10(m,8H)。
实施例38：(S)-N-(1-环己基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基) 苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.38(95mg，0.23mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(35mg，0.28mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.18g，0.46mmol)和DIPEA(0.12g，0.93mmol)制备标题化合物(89mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.19min,462.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.48(d,1H),7.25(d,1H),7.22–7.16(m,2H),6.78(d,1H),6.65(d,1H),6.56(d,1H),4.52(t,1H),4.19(s,3H),3.64(s,3H),2.32(s,3H),2.06–1.95(m,1H),1.95–1.77(m,4H),1.77–1.69(m,1H),1.37–1.08(m,5H)。
实施例39：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.16(38mg，0.11mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(17mg，0.14mmol，CAS：58677-34-2)、HATU(0.13g，0.34mmol)和DIPEA(29mg，0.22mmol)制备标题化合物(17mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-30％ EtOAc洗脱)和SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.63min,453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),9.13(d,1H),8.37(dd,1H),8.18(dd,1H),7.85(dd,1H),4.63(t,1H),2.47(s,3H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.82(d,2H),1.69(d,2H),1.61(d,1H),1.27(t,2H),1.10(q,1H),0.92–0.85(m,5H)。
实施例40：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.27(50mg，0.14mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(21mg，0.15mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(63mg，0.16mmol)和DIPEA(71mg，0.55mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.40min,438.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD)δ:9.15(d,1H),8.30(dd,1H),8.22(dd,1H),7.77(dd,1H),4.54(d,1H),2.46–2.39(m,6H),2.25(s,3H),1.98–1.66(m,6H),1.39–1.12(m,5H)。
实施例41：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.13mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(22mg，0.16mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(0.1g，0.26mmol)和DIPEA(68mg，0.53mmol)制备标题化合物(14mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.44min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.29(dd,1H),8.23(dd,1H),7.63(dd,1H),7.49(d,1H),6.67–6.57(m,2H),4.65(dd,1H),4.60(q,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.24–2.14(m,1H),1.92–1.68(m,4H),1.64–1.56(m,2H*),1.54–1.34(m,9H)。
实施例42：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.13mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(24mg，0.16mmol，CAS：920006-32-2)、HATU(0.1g，0.26mmol)和DIPEA(68g，0.53mmol)制备标题化合物(31mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-1％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.58min,479.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.22(d,1H),8.17(dd,1H),7.56(dd,1H),7.45(dd,1H),6.56(d,1H),6.51(d,1H),5.39(m,1H),4.59(dd,1H),2.34(s,3H),2.20(s,3H),2.17–2.07(m,1H),1.85–1.73(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.57–1.50(m,2H*),1.49–1.27(m,12H)。
实施例43：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.13mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(22mg，0.6mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(0.1g，0.26mmol)和DIPEA(68mg，0.53mmol)制备标题化合物(31mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-1％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.50min,466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),9.41(s,1H),8.43(d,1H),8.36(dd,1H),8.18(dd,1H),7.84(dd,1H),4.67(t,1H),2.83(q,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.05(s,1H),1.78–1.33(m,12H),1.17(t,3H)。
实施例44：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.44(32mg，0.08mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(13mg，0.1mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(39mg，0.1mmol)和DIPEA(33mg，0.25mmol)制备标题化合物(14mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.2min,451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.40(dd,1H),8.33(dd,1H),7.88(dd,1H),7.47(d,1H),6.91(d,1H),4.60–4.52(m,1H),4.09(d,3H),3.99(d,3H),2.29(s,3H),1.97–1.84(m,2H),1.76(d,3H),1.30(ddd,2H),1.18(td,1H),1.05–0.87(m,5H)。
实施例45：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.25(50mg，0.13mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(22mg，0.16mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(61mg，0.16mmol)和DIPEA(51mg，0.4mmol)制备标题化合物(15mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.39min,464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.36–8.26(m,2H),7.84–7.76(m,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),6.89(d,1H),4.62–4.45(m,3H),3.74(s,3H),2.01(d,3H),1.97–1.85(m,2H),1.82–1.71(m,3H),1.41–1.26(m,5H),1.24–1.13(m,1H),1.04–0.86(m,5H)。
实施例46：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.25(50mg，0.13mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(22mg，0.16mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(61mg，0.16mmol)和DIPEA(51mg，0.4mmol)制备标题化合物(26mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.43min,465.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOD)δ:9.13(s,1H),8.32(dd,1H),8.28(dd,1H),7.81(dd,1H),7.38(d,1H),4.54(d,1H),3.74(s,3H),2.96–2.86(m,2H),2.02(d,3H),1.95–1.72(m,5H),1.25(t,6H),1.05–0.87(m,5H)。
实施例47：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.34(50mg，0.13mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(20mg，0.16mmol，CAS：58677-34-2)、HATU(0.1mg，0.26mmol)和DIPEA(68mg，0.53mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-50％ EtOAc洗脱)纯化并且从热EtOAc/庚烷(1:1)重结晶。LCMS(方法15)：2.69min,453.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(s,1H),8.30(d,1H),8.23(dd,1H),7.63(dd,1H),7.43(d,1H),4.66(dd,1H),2.62(s,3H),2.41(s,3H),2.26(m,4H),1.89–1.82(m,2H),1.77–1.58(m,4H),1.56–1.34(m,6H)。
实施例48：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.27(50mg，0.14mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(19mg，0.15mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(63mg，0.16mmol)和DIPEA(53mg，0.41mmol)制备标题化合物(33mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.26min,437.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.47(d,1H),8.36(dd,1H),8.18(dd,1H),7.83(dd,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.56(t,1H),4.02(s,3H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),1.71(td,6H),1.12(dq,5H)。
实施例49：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
向在1,4-二噁烷(0.34mL)中的中间体3.49a(40mg，0.07mmol)中添加HCl(在1,4-二噁烷中4M；0.34ml)。将反应在室温下搅拌1.5h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物溶解在DMSO(0.75mL)中并且通过反相制备型HPLC(方法2)纯化，得到标题化合物(19mg)。LCMS(方法15)：1.80min,477.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(dd,1H),8.23(dd,1H),7.77(dd,1H),6.89(d,1H),5.90(dt,1H),4.48(d,1H),4.38–4.21(m,2H),4.00(s,2H),3.18–3.09(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,3H),1.98–1.85(m,2H),1.84–1.64(m,4H),1.39–1.10(m,5H)。
实施例50：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.25(50mg，0.13mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(22mg，0.16mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(61mg，0.16mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)制备标题化合物(15mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)、反相制备型HPLC(方法2)和SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.42min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.15(t,1H),8.33(dd,1H),8.29(dd,1H),7.81(dd,1H),7.39(d,1H),4.54(d,1H),3.75(s,3H),2.44(d,3H),2.02(d,3H),1.96–1.73(m,5H),1.41–1.16(m,3H),1.06–0.86(m,5H)。
实施例51：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(40mg，0.12mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(18mg，0.14mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(89mg，0.23mmol)和DIPEA(45mg，0.35mmol)制备标题化合物(29mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.42min,450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),8.25(dd,1H),8.21(dd,1H),7.65–7.58(m,1H),7.41(d,1H),7.33(d,1H),6.61–6.53(m,2H),4.60(dd,1H),4.11(s,3H),3.70(s,3H),2.13(dtt,1H),1.94(s,3H),1.86–1.74(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.54(s,2H),1.49–1.27(m,6H)。
实施例52：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(40mg，0.12mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(18mg，0.14mmol，CAS：716361-91-0)、HATU(89mg，0.23mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)制备标题化合物(29mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法14)：2.25min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(s,1H),8.32(d,1H),8.28(dd,1H),8.02(s,1H),7.70(dd,1H),7.40(d,1H),6.88(d,1H),4.74–4.65(m,1H),4.33(s,3H),3.77(s,3H),2.22–2.13(m,1H),2.01(s,3H),1.93–1.80(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.55–1.35(m,6H)。
实施例53：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(40mg，0.12mmol)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(18mg，0.14mmol，CAS：58677-34-2)、HATU(89mg，0.23mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)制备标题化合物(40mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和SCX管柱(2g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.59min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.46(s,1H),8.26(d,1H),8.20(dd,1H),7.62(dd,1H),7.39(d,1H),7.33(d,1H),4.61(dd,1H),3.70(s,3H),2.56(s,3H),2.24–2.12(m,1H),1.94(s,3H),1.86–1.76(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.59–1.51(m,2H*),1.50–1.29(m,6H)。
实施例54：N-((S)-2-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.54(97mg，0.28mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(43mg，0.34mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.22mg，0.57mmol)和DIPEA(0.2mL，1.1mmol)制备标题化合物(42mg)。将粗产物用丙酮研磨。LCMS(方法15)：2.46min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),9.11(s,2H),8.62(d,1H),7.47(d,1H),7.08(d,1H),4.41(t,1H),4.03(s,3H),2.71(s,3H),2.48(s,3H),1.84(q,2H),1.70(d,2H),1.60(d,1H),1.36–1.26(m,1H),1.25(d,1H),1.12–0.99(m,1H),0.86(d,5H)。
实施例55：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(40mg，0.12mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(20mg，0.14mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(89mg，0.23mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)制备标题化合物(18mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)、反相制备型HPLC(方法2)和BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.40min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05–8.85(m,2H),8.35(d,1H),8.29(dd,1H),7.73(dd,1H),7.42(d,1H),6.65(d,1H),4.82(dd,1H),3.79(s,3H),2.57(d,3H),2.24–2.14(m,1H),2.04(d,3H),1.96–1.85(m,2H*),1.81–1.73(m,2H),1.64–1.61(m,2H),1.54–1.37(m,6H)。
实施例56：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(40mg，0.12mmol)、3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酸(22mg，0.14mmol，CAS：1076245-90-3)、HATU(89mg，0.23mmol)和DIPEA(0.06mL，0.35mmol)制备标题化合物(28mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.49min,481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.49(d,1H),8.46(d,1H),8.38(dd,1H),8.21(dd,1H),7.87(dd,1H),7.35(d,1H),4.78–4.69(m,3H),3.72(s,3H),3.36(s,3H),2.04(s,1H),1.97(s,3H),1.70(dq,4H),1.61–1.29(m,8H)。
实施例57：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.57(93mg，0.27mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(41mg，0.33mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.21g，0.54mmol)和DIPEA(0.19mL，1.1mmol)制备标题化合物(23mg)。将粗产物用丙酮研磨。LCMS(方法14)：1.76min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.87(dd,1H),8.58(d,1H),8.17(dd,1H),7.52(dd,1H),7.46(d,1H),7.07(d,1H),4.40(t,1H),4.03(s,3H),2.53(s,3H),2.34(s,3H),1.85(t,2H),1.70(d,2H),1.60(d,1H),1.30(s,1H),1.18(dd,1H),1.04(t,1H),0.94–0.84(m,5H)。
实施例58：6-((S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基) 乙酰胺)-3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]1'-氧化物
向实施例11(33mg，0.07mmol)在EtOAc(1.5mL)中的溶液中添加mCPBA(24mg，0.07mmol)。将反应混合物在氩气下在室温下搅拌19h。将反应用EtOAc(5mL)稀释并且添加硫代硫酸钠的溶液(10％水性；5mL)。将混合物在室温下搅拌20min，然后分离各层并且将有机物在真空中浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化，得到标题化合物(3.7mg)。LCMS(方法15)：2.24min,491.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(dd,1H),8.20(dt,3H),7.69(dd,1H),7.49(d,1H),6.88(d,1H),4.57–4.47(m,3H),2.09(s,6H),1.92(s,2H),1.78(d,3H),1.39–1.14(m,6H),0.99(q,2H),0.91(d,3H)。
实施例59：3-乙基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-((5-(5-甲基嘧啶-4- 基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.59(46mg，0.14mmol)、3-乙基-4-异噁唑甲酸(23mg，0.16mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(103mg，0.27mmol)和DIPEA(53mg，0.41mmol)制备标题化合物(50mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-4％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.33min,463.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),9.41(s,1H),9.10(s,1H),8.75(d,1H),8.69(dd,1H),8.46(d,1H),8.24(dd,1H),8.17(dd,1H),4.58(t,1H),2.82(d,2H),2.41(t,3H),1.88–1.79(m,1H),1.76–1.65(m,2H),1.65–1.56(m,1H),1.35–1.05(m,7H),0.95–0.83(m,5H)。
实施例60：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.51(48mg，0.14mmol)、1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(22mg，0.16mmol，CAS：860751-24-2)、HATU(70mg，0.18mmol)和DIPEA(45mg，0.35mmol)制备标题化合物(53mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.41min，465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.87(d,1H),8.39(dd,1H),8.37(s,1H),8.23(dd,1H),7.88(dd,1H),7.36(d,1H),4.75–4.60(m,3H),3.73(s,3H),2.14(s,1H),1.98(s,3H),1.77–1.33(m,15H)。
实施例61：N-((S)-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.61(41mg，0.11mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(17mg，0.13mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(84mg，0.22mmol)和DIPEA(19mg，0.11mmol)制备标题化合物(38mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-70％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.58min,481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.75(s,1H),8.49(d,1H),8.40(dd,1H),8.18(dd,1H),7.86(dd,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.53(t,1H),4.47(s,2H),4.02(s,3H),3.23(s,3H),2.46(s,3H),1.89–1.76(m,2H),1.74–1.64(m,2H),1.63–1.56(m,1H),1.34–1.20(m,2H),1.16–1.00(m,1H),0.95–0.83(m,5H)。
实施例62：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.62(23mg，0.06mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(11mg，0.08mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIPEA(0.04mL，0.24mmol)制备标题化合物(8mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法19)：2.04min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.40(dd,2H),7.88(dd,1H),7.49(d,1H),6.90(d,1H),4.66(d,1H),4.09(s,3H),2.29(s,6H),2.21(tt,1H),1.95–1.39(m,12H)。
实施例63：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.63(40mg，0.11mmol)、3-乙基-4-异噁唑甲酸(19mg，0.13mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(59mg，0.15mmol)和DIPEA(0.06mL，0.33mmol)制备标题化合物(25mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)、SCX管柱(5g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.36min,487.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),9.41(s,1H),8.59(d,1H),8.39(dd,1H),8.23(dd,1H),7.88(dd,1H),7.35(d,1H),4.71(t,1H),3.72(s,3H),2.83(q,2H),2.13–2.01(m,2H),1.97(s,3H),1.95–1.65(m,5H),1.51(m,1H),1.38(m,1H),1.17(t,3H)。
实施例64：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.64(80mg，0.23mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(44mg，0.35mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.18g，0.47mmol)和DIPEA(0.12g，0.94mmol)制备标题化合物(15mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的5％ MeOH洗脱)并在乙醚/丙酮(9:1)中研磨来纯化。LCMS(方法19)：2.40min,450.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),8.93(dd,1H),8.60(d,1H),8.23(dd,1H),7.53(dd,1H),7.47(d,1H),7.32(d,1H),7.08(d,1H),4.40(t,1H),4.03(s,3H),3.85(s,3H),2.06(d,3H),1.86(t,2H),1.71(d,2H),1.61(d,1H),1.29(d,1H),1.20(t,1H),1.06(d,1H),0.88(t,5H)。
实施例65：1-甲基-N-((S)-2-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.65(58mg，0.17mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(24mg，0.19mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(71mg，0.19mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)制备标题化合物(26mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.46min,450.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),8.48(d,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.53(d,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),6.33(d,1H),4.52(t,1H),4.02(s,3H),3.63(s,3H),2.15(s,3H),1.84(t,2H),1.70(d,2H),1.60(d,1H),1.33–1.23(m,2H),1.08(q,1H),0.87(d,5H)。
实施例66：N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.66(70mg，0.20mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(43mg，0.31mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(0.16g，0.41mmol)和DIPEA(0.14mL，0.82mmol)制备标题化合物(6mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法3)纯化。LCMS(方法14)：1.79min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.17(d,2H),7.50(d,1H),7.35(s,1H),6.89(d,1H),4.52(qd,2H),4.47(d,1H),4.12(s,3H),2.29(s,3H),1.99–1.87(m,2H),1.83–1.71(m,3H),1.37(t,4H),1.29(d,1H),1.20(q,1H),1.00(q,2H),0.91(d,3H)。
实施例67：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.67(50mg，0.14mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(22mg，0.17mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)制备标题化合物(40mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的50％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.22min,451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.40(dd,1H),8.33(dd,1H),7.89(dd,1H),7.48(d,1H),6.90(d,1H),4.66(d,1H),4.09(s,3H),3.99(s,3H),2.30(s,3H),2.26–2.15(m,1H),1.92–1.71(m,4H),1.70–1.43(m,8H)。
实施例68：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2- 基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.67(50mg，0.14mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(24mg，0.17mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)制备标题化合物(18mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的50％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.18min,465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.40(dd,1H),8.33(dd,1H),7.88(dd,1H),7.50(d,1H),6.87(d,1H),4.65(d,1H),4.52(q,2H),3.99(s,3H),2.29(s,3H),2.23–2.15(m,1H),1.88–1.42(m,12H),1.37(t,3H)。
实施例69：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.69(80mg，0.18mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(35mg，0.27mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.15g，0.39mmol)和DIPEA(0.14mL，0.78mmol)制备标题化合物(31mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.25min,481.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.36(dd,1H),8.23(dd,1H),7.83(dd,1H),7.48(d,1H),6.89(d,1H),4.64(d,1H),4.49(s,2H),4.09(s,3H),3.37(s,3H),2.31(s,3H),2.20(t,1H),1.92–1.71(m,4H),1.68–1.40(m,8H)。
实施例70：N-((S)-2-((3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.70(40mg，0.11mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(16mg，0.13mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(58mg，0.15mmol)和DIPEA(0.02mL，0.11mmol)制备标题化合物(11mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法19)：2.08min,477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(dd,2H),8.35–8.28(m,2H),8.05(dd,1H),7.47(d,1H),7.16(d,1H),6.69(d,1H),6.63(d,1H),4.64–4.58(t,1H),4.18(s,3H),3.47(s,3H),2.61(s,3H),1.95–1.89(m,1H),1.83(m,2H),1.78–1.73(m,2H),1.31(m,1H),1.26–1.12(m,2H),1.03–0.91(m,2H),0.88(d,3H)。
实施例71：N-((S)-2-((2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.71(50mg，0.14mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(22mg，0.17mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.11g，0.28mmol)和DIPEA(55mg，0.43mmol)制备标题化合物(26mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法19)：1.04min,461.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),8.49(d,1H),8.34(dd,1H),8.31(d,1H),8.19(dd,1H),7.82(dd,1H),7.47(d,1H),7.11(d,1H),7.05(d,1H),4.55(t,1H),4.02(s,3H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),1.83(m,2H),1.70(m,2H),1.60(m,1H),1.26(m,2H),1.08(m,1H),0.86(m,5H)。
实施例72：N-((S)-2-((2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)- 4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.72(77mg，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(33mg，0.26mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.12g，0.31mmol)和DIPEA(0.11mL，0.66mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：1.91min,461.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),8.49(d,1H),8.41–8.36(m,2H),8.19(dd,1H),7.88(dd,1H),7.47(d,1H),7.17(s,1H),7.05(d,1H),4.55(t,1H),4.02(s,3H),2.46(s,3H),2.23(s,3H),1.83(m,2H),1.70(m,2H),1.60(m,1H),1.26(m,2H),1.08(m,1H),0.87(m,5H)。
实施例73：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.64(75mg，0.19mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(39mg，0.28mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(0.14g，0.37mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)制备标题化合物(12mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.36min,464.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.93(dd,1H),8.29(dd,1H),7.54(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(t,1H),6.89(d,1H),4.59–4.44(m,3H),3.87(s,3H),2.11(d,3H),2.00–1.86(m,2H),1.83–1.72(m,3H),1.41–1.33(m,4H),1.23(ddd,2H),1.00(q,2H),0.91(d,3H)。
实施例74：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.64(75mg，0.19mmol)、3-乙基-4-异噁唑甲酸(40mg，0.28mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(142mg，0.37mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)制备标题化合物(23mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.56min,463.2[M-H]-；1HNMR(400MHz,MeOD)δ:9.13(d,1H),8.92(dd,1H),8.28(dd,1H),7.54(dd,1H),7.36(d,1H),4.45(d,1H),3.86(s,3H),2.91(q,2H),2.10(d,3H),1.99–1.71(m,5H),1.44–1.13(m,6H),1.06–0.93(m,2H),0.91(d,3H)。
实施例75：N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.66(0.1g，0.29mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(56mg，0.44mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(0.22g，0.59mmol)和DIPEA(0.21mL，1.2mmol)制备标题化合物(12mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的80％ EtOAc洗脱)、在乙醚/MeOH(9:1)中研磨以及反相制备型HPLC(方法3)纯化。LCMS(方法19)：2.47min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85–10.79(m,1H),9.17(s,2H),8.67(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.08(d,1H),4.41(t,1H),4.05(s,3H),4.03(s,3H),2.23(d,3H),1.85(q,2H),1.71(d,2H),1.62(d,1H),1.36–1.26(m,1H),1.21(q,1H),1.06(q,1H),0.88(t,5H)。
实施例76：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.76(19mg，0.05mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(7mg，0.06mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(22mg，0.06mmol)和DIPEA(0.03mL，0.16mmol)制备标题化合物(20mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.37min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.50(d,1H),8.43(dd,1H),8.26(dd,1H),7.92(dd,1H),7.48(d,1H),7.05(d,1H),4.65(t,1H),4.28(q,2H),4.03(s,3H),2.21(s,3H),2.13(s,1H),1.67(d,3H),1.53(s,3H),1.41(d,4H),1.33–1.22(m,5H)。
实施例77：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.77(16mg，0.05mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(7mg，0.05mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(20mg，0.05mmol)和DIPEA(0.02mL，0.14mmol)制备标题化合物(2mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法14)：2.58min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.12(s,1H),9.41(d,1H),8.60(d,1H),8.53(d,1H),7.48(d,1H),7.06(d,1H),4.68(t,1H),4.03(s,3H),2.58(s,3H),2.38(s,3H),2.14(s,1H),1.78–1.64(m,4H),1.53(s,3H),1.42(d,4H),1.24(s,1H)。
实施例78：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.44(63mg，0.18mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(31mg，0.22mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(90mg，0.24mmol)和DIPEA(0.1mL，0.55mmol)制备标题化合物(49mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相色谱(30g Biotage SNAP KP-C18-HS，用具有0.005M NH4OH的水缓冲液中的5％-100％ MeCN洗脱)和SCX管柱(2g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.47min,465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.51(d,1H),8.47(dd,1H),8.26(dd,1H),7.96(dd,1H),7.49(d,1H),7.01(d,1H),4.55(t,1H),4.46(q,2H),3.95(s,3H),2.24(s,3H),1.90–1.76(m,2H),1.74–1.67(m,2H),1.64–1.57(m,1H),1.34–1.23(m,5H),1.18–1.03(m,1H),0.96–0.84(m,5H)。
实施例79：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.44(63mg，0.18mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(28mg，0.22mmol，CAS：17153-20-7)、HATU(90mg，0.24mmol)和DIPEA(0.1mL，0.55mmol)制备标题化合物(35mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-80％ MeOH洗脱)和Biotage Isolera OneTM上的反相色谱(30g Biotage SNAP KP-C18-HS，用具有0.005M NH4OH的水缓冲液中的5％-100％ MeCN洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.35min,452.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.45(d,1H),8.55–8.38(m,2H),8.26(dd,1H),7.95(dd,1H),4.58(t,1H),3.95(s,3H),2.37(d,3H),2.24(s,3H),1.89–1.82(m,1H),1.82–1.66(m,3H),1.64–1.57(m,1H),1.33–1.19(m,2H),1.18–1.03(m,1H),0.95–0.81(m,5H)。
实施例80：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.80(12mg，0.03mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(5mg，0.04mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(14mg，0.04mmol)和DIPEA(0.02mL，0.10mmol)制备标题化合物(11mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.47min,477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),8.55–8.47(m,2H),8.26(dd,1H),8.02(dd,1H),7.48(d,1H),7.05(d,1H),4.65(t,1H),4.03(s,3H),3.80(tt,1H),2.24(s,3H),2.13(s,1H),1.80–1.64(m,4H),1.53(s,3H),1.42(d,5H),1.09–0.96(m,4H)。
实施例81：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.81(30mg，0.08mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(13mg，0.1mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(44mg，0.12mmol)和DIPEA(0.04mL，0.25mmol)制备标题化合物(15mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.48min,469.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(br s,1H),8.46(d,1H),8.31(dd,1H),7.90(dd,1H),7.46(d 1H),7.04(d,1H),4.65(t,1H),4.04(s,3H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.12(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.72–1.62(m,2H),1.60–1.38(m,8H)。
实施例82：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.81(30mg，0.08mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(13mg，0.09mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(44mg，0.12mmol)和DIPEA(0.04mL，0.25mmol)制备标题化合物(5mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.60min,483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.61(br s,1H),8.46(d,1H),8.30(dd,1H),7.90(dd,1H),7.48(d,1H),6.99(d,1H),4.65(t,1H),4.47(q,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.14(s,1H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.58–1.38(m,8H),1.29(t,3H)。
实施例83：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.81(30mg，0.08mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(13mg，0.09mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(44mg，0.12mmol)和DIPEA(0.04mL，0.25mmol)制备标题化合物(16mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.65min,484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.61(br s,1H),9.40(d,1H),8.43(d,1H),8.31(dd,1H),7.90(dd,1H),4.68(t,1H),2.85(q,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.10(m,1H),1.82–1.73(m,2H),1.67(s,2H),1.58–1.37(m,8H),1.18(t,3H)。
实施例84：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在室温下向中间体3.84(52mg，0.15mmol)和2-甲基吡唑-3-甲酸(24mg，0.19mmol，CAS：16034-46-1)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.13mL，0.21mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用饱和水性NaHCO3稀释，并且将粗产物萃取到EtOAc中。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的反相柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-3％2M甲醇胺洗脱)纯化，得到标题化合物(34mg)。LCMS(方法15)：2.29min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.01(s,1H),8.77(s,2H),8.47(d,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),7.03(d,1H),4.69(t,1H),4.02(s,3H),3.76(s,3H),2.14(d,1H),1.99(d,3H),1.80–1.60(m,4H),1.60–1.31(m,8H)。
实施例85：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基) 氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.85(21mg，0.06mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(8.5mg，0.075mmol，CAS16034-46-1)、HATU(26mg，0.07mmol)和DIPEA(0.03mL，0.18mmol)制备标题化合物(3.1mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。将产物溶解在EtOH中并且添加NaOH(0.5mL，1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将产物用EtOAc萃取，并且将有机物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将产物通过反相制备型HPLC(方法2)进一步纯化。LCMS(方法15)：2.23min,452.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),8.64(d,1H),8.52–8.43(m,2H),8.19(d,1H),7.91(dd,1H),7.48(d,1H),7.13(d,1H),7.05(d,1H),4.64(t,1H),4.03(d,3H),3.75(d,3H),2.13(s,1H),1.70(d,4H),1.52(s,4H),1.41(d,4H)。
实施例86：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.25(58mg，0.17mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(27mg，0.21mmol，CAS：716361-91-0)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.14mL，0.24mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)制备标题化合物(43mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化，通过反相制备型HPLC(方法3)、SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)进一步纯化。LCMS(方法19)：2.40min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),8.85(d,1H),8.43–8.36(m,2H),8.22(dd,1H),7.86(dd,1H),7.35(d,1H),4.61(t,1H),4.19(s,3H),3.72(s,3H),1.97(d,3H),1.89–1.75(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.61(d,1H),1.36–1.21(m,2H),1.10(q,1H),0.87(t,5H)。
实施例87：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.25(58mg，0.17mmol)、3-乙基三唑-4-甲酸(30mg，0.21mmol，CAS：860751-24-2)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.14mL，0.24mmol)和DIPEA(0.09mL，0.51mmol)制备标题化合物(43mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.53min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),8.88(d,1H),8.41–8.36(m,2H),8.22(dd,1H),7.87(dd,1H),7.35(d,1H),4.69–4.56(m,3H),3.72(s,3H),1.97(d,3H),1.89–1.75(m,2H),1.70(d,2H),1.61(d,1H),1.36(t,3H),1.29(s,2H),1.10(q,1H),0.86(d,5H)。
实施例88：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.88(77mg，0.22mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(40mg，0.28mmol，CAS：400755-43-3)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.19mL，0.31mmol)和DIPEA(0.12mL，0.67mmol)制备标题化合物(22mg)。添加另外部分的2-乙基吡唑-3-甲酸(20mg，0.14mmol，CAS：400755-43-3)和(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.09mL，0.15mmol)，并且将反应在室温下再搅拌4h。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.56min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.86(dd,1H),8.22(dd,1H),7.53–7.46(m,2H),6.87(d,1H),4.61–4.44(m,3H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.24–2.10(m,1H),1.93–1.72(m,4H),1.70–1.43(m,8H),1.43–1.33(m,3H)。
实施例89：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.88(77mg，0.22mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(40mg，0.28mmol，CAS：17153-20-7)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.19mL，0.31mmol)和DIPEA(0.12mL，0.67mmol)制备标题化合物(26mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱)和在MeOH中研磨来纯化。LCMS(方法19)：2.49min,452.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.15(q,1H),8.86(dd,1H),8.21(dd,1H),7.49(dd,1H),4.56(d,1H),2.52(s,3H),2.44(d,3H),2.36(s,3H),2.21–2.09(m,1H),1.91–1.40(m,12H)。
实施例90：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.88(67mg，0.2mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(35mg，0.24mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.16mL，0.27mmol)和DIPEA(0.1mL，0.59mmol)制备标题化合物(13mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱)和在MeOH中研磨来纯化。LCMS(方法19)：2.61min,466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.12(d,1H),8.86(dd,1H),8.21(dd,1H),7.49(dd,1H),4.56(d,1H),2.92(qt,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.21–2.13(m,1H),1.90–1.84(m,1H),1.78(dd,3H),1.69–1.42(m,8H),1.26(t,3H)。
实施例91：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.88(77mg，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(36mg，0.28mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.19mL，0.31mmol)和DIPEA(0.12mL，0.67mmol)制备标题化合物(13mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱)和在MeOH中研磨来纯化。LCMS(方法19)：2.46min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.86(dd,1H),8.22(dd,1H),7.53–7.45(m,2H),6.90(d,1H),4.57(d,1H),4.09(s,3H),2.52(s,3H),2.36(s,3H),2.22–2.13(m,1H),1.92–1.72(m,4H),1.70–1.40(m,8H).
实施例92：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.92(46mg，0.12mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(19mg，0.15mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIPEA(0.06mL，0.37mmol)制备标题化合物(12mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在庚烷中的2％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.48min,477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.47(dd,1H),8.34(dd,1H),7.94(dd,1H),7.48(d,1H),6.90(d,1H),4.66(d,1H),4.09(s,3H),3.98(s,3H),2.20(td,1H),1.90–1.42(m,13H),0.98–0.83(m,4H)。
实施例93：(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环 庚基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.93(70mg，0.16mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(25mg，0.2mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.13mL，0.22mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)制备标题化合物(29mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法3)纯化，并且通过反相制备型HPLC(方法2)进一步纯化。LCMS(方法15)：2.65min,470.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.42(dd,1H),8.31(dd,1H),7.90(dd,1H),7.56(s,1H),7.48(d,1H),6.90(d,1H),4.66(d,1H),4.09(s,3H),3.82(s,3H),2.25–2.15(m,1H),1.92–1.72(m,4H),1.69–1.41(m,8H)。
实施例94：(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环 庚基-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.93(70mg，0.16mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(28mg，0.2mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.13mL，0.22mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)制备标题化合物(16mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法3)纯化，并且通过反相制备型HPLC(方法2)进一步纯化。LCMS(方法15)：2.81min,485.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.13(s,1H),8.42(dd,1H),8.31(dd,1H),7.90(dd,1H),7.56(s,1H),4.65(d,1H),3.82(s,3H),2.91(q,2H),2.25–2.10(m,1H),1.91–1.70(m,4H),1.68–1.41(m,8H),1.26(t,3H)。
实施例95：(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环 庚基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.93(70mg，0.16mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(28mg，0.2mmol，CAS：400755-43-3)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.13mL，0.22mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)制备标题化合物(22mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.77min,484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.43(dd,1H),8.32(dd,1H),7.90(dd,1H),7.57(s,1H),7.50(d,1H),6.88(d,1H),4.66(d,1H),4.53(qd,2H),3.82(s,3H),2.27–2.15(m,1H),1.92–1.70(m,4H),1.68–1.44(m,8H),1.37(t,3H)。
实施例96：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.96(65mg，0.2mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(31mg，0.25mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.24mL，0.4mmol)和DIPEA(0.1mL，0.6mmol)制备标题化合物(47mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-70％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.39min,436.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.36–8.26(m,2H),7.81(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),6.91(d,1H),4.57(d,1H),4.09(s,3H),3.75(s,3H),2.02(d,3H),2.00–1.67(m,6H),1.41–1.13(m,5H)。
实施例97：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.96(65mg，0.2mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(35mg，0.25mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.24mL，0.4mmol)和DIPEA(0.1mL，0.6mmol)制备标题化合物(43mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.55min,451.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.14(s,1H),8.33(dd,1H),8.29(dd,1H),7.81(dd,1H),7.39(d,1H),4.56(d,1H),3.75(s,3H),2.97–2.86(m,2H),2.02(d,3H),1.96–1.67(m,6H),1.26(t,8H)。
实施例98：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.98(80mg，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(34mg，0.27mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.18mL，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)制备标题化合物(24mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.57min,468.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),8.73(t,1H),8.64(d,1H),8.26(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.07(d,1H),4.38(t,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H),1.94(dd,3H),1.87(t,2H),1.71(d,2H),1.61(d,1H),1.30(s,1H),1.22(d,1H),1.06(d,1H),0.87(d,5H)。
实施例99：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.98(80mg，0.22mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(38mg，0.27mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.18mL，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)制备标题化合物(39mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-5％MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.72min,483.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),9.42(s,1H),8.73(t,1H),8.61(d,1H),8.25(dd,1H),7.35(d,1H),4.41(s,1H),3.72(s,3H),2.83(q,2H),1.94(d,3H),1.88(d,1H),1.72(s,3H),1.61(d,1H),1.31(s,1H),1.17(t,4H),1.08(d,1H),0.96-0.83(m,5H)。
实施例100：(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.96(65mg，0.2mmol)、3-甲基异噁唑-4-甲酸(35mg，0.25mmol，CAS：17153-20-7)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.24mL，0.4mmol)和DIPEA(0.1mL，0.6mmol)制备标题化合物(42mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-60％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.45min,437.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.16(q,1H),8.33(dd,1H),8.29(dd,1H),7.81(dd,1H),7.39(d,1H),4.56(d,1H),3.75(s,3H),2.44(d,3H),2.02(d,3H),1.96–1.66(m,6H),1.37–1.17(m,5H)。
实施例101：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.101(36mg，0.1mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(15mg，0.12mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIPEA(0.05mL，0.3mmol)制备标题化合物(17mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.19min,466.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.43(dd,1H),8.30(dd,1H),7.90(dd,1H),7.59(s,1H),7.48(d,1H),6.90(d,1H),4.66(d,1H),4.38(s,2H),4.10(s,3H),3.80(s,3H),2.20(td,1H),1.90–1.41(m,12H)。
实施例102：(S)-N-(1-环戊基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.102(34mg，0.11mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(15mg，0.12mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIPEA(0.04mL，0.23mmol)制备标题化合物(27mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)和SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法25)：1.90min,422.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.81(s,1H),8.60(d,1H),8.38(dd,1H),8.22(dd,1H),7.87(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,1H),7.03(d,1H),4.55(dd,1H),4.02(s,3H),3.72(s,3H),2.40–2.31(m,1H),1.97(s,3H),1.90–1.81(m,1H),1.68–1.58(m,3H),1.56–1.47(m,3H),1.35–1.27(m,1H)。
实施例103：N-(1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基) 吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.103(30mg，0.09mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(12mg，0.1mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(50mg，0.13mmol)和DIPEA(0.03mL，0.18mmol)制备标题化合物(11mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)和SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法27)：1.84min,448.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),8.73–8.48(m,1H),8.38(d,1H),8.21(d,1H),7.85(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(s,1H),7.05(d,1H),4.56(d,1H),4.03(q,3H),3.72(d,3H),2.19(s,5H),1.59–1.03(m,9H)。
实施例104：N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1- ((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.104(53mg，0.13mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(21mg，0.17mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.11mL，0.19mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)制备标题化合物(37mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2.5％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.45min,504.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.52(d,1H),8.39(dd,1H),8.24(dd,1H),7.88(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),7.06(d,1H),4.60(t,1H),4.03(s,3H),3.72(s,3H),2.31–2.17(m,1H),2.02–1.82(m,7H),1.79–1.70(m,1H),1.42–1.10(m,4H)。
实施例105：N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1- ((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.104(53mg，0.13mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(24mg，0.17mmol，CAS：400755-43-3)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.11mL，0.19mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)制备标题化合物(49mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2.5％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.54min,518.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),8.53(d,1H),8.39(dd,1H),8.24(dd,1H),7.88(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(d,1H),7.02(d,1H),4.60(t,1H),4.46(q,2H),3.73(s,3H),2.32–2.15(m,1H),2.00–1.86(m,7H),1.80–1.70(m,1H),1.41–1.14(m,7H)。
实施例106：N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1- ((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.104(53mg，0.13mmol)、2 3-乙基异噁唑-4-甲酸(24mg，0.17mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.11mL，0.19mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)制备标题化合物(46mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.59min,519.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),9.42(s,1H),8.50(d,1H),8.38(dd,1H),8.23(dd,1H),7.87(dd,1H),7.35(d,1H),4.63(t,1H),3.72(s,3H),2.83(q,2H),2.31–2.13(m,1H),2.03–1.68(m,8H),1.39–1.10(m,7H)。
实施例107：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨 基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.44(50mg，0.14mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(25mg，0.18mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.12mL，0.2mmol)和DIPEA(0.07mL，0.43mmol)制备标题化合物(46mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在DCM中的0％-2％MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法19)：2.45min,466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.89(s,1H),9.42(s,1H),8.50–8.43(m,2H),8.25(dd,1H),7.95(dd,1H),4.58(t,1H),3.95(s,3H),2.84(q,2H),2.24(s,3H),1.94–1.52(m,5H),1.37–1.04(m,6H),0.96–0.81(m,5H)。
实施例108：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)- 1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.98(80mg，0.22mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(38mg，0.27mmol，CAS：400755-43-3)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.18mL，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.67min,482.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.26(dd,1H),7.49(d,1H),7.35(d,1H),7.03(d,1H),4.46(q,2H),4.38(s,1H),3.72(s,3H),1.94(dd,3H),1.86(t,2H),1.71(d,2H),1.61(d,1H),1.28(t,4H),1.14(dd,2H),0.87(d,5H)。
实施例109：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲 基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.109(39mg，0.08mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(12mg，0.1mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.07mL，0.11mmol)和DIPEA(0.04mL，0.24mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.26min,522.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,1H),8.19(d,1H),7.80(d,1H),7.47(d,1H),7.03(d,1H),5.32(s,2H),4.61(d,1H),4.03(s,3H),2.99(s,3H),2.81(s,3H),2.23(s,3H),2.12(s,1H),1.78–1.61(m,4H),1.60–1.48(m,3H),1.40(t,5H)。
实施例110：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-异丙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.25(50mg，0.15mmol)、3-异丙基异噁唑-4-甲酸(28mg，0.18mmol，CAS：1368177-31-4)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.12mL，0.21mmol)和DIPEA(0.08mL，0.44mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法2)和Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0-10％ MeOH洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.80min,479.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H),9.36(s,1H),8.49(d,1H),8.38(dd,1H),8.23(dd,1H),7.87(dd,1H),7.36(d,1H),4.58(t,1H),3.72(s,3H),3.48–3.40(m,1H),2.00–1.96(m,3H),1.85(d,1H),1.72(s,2H),1.61(d,1H),1.30(d,2H),1.23(dd,6H),1.18–1.04(m,2H),0.88(t,5H)。
实施例111：3-(叔丁基)-N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基) 氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.25(70mg，0.2mmol)、3-叔丁基异噁唑-4-甲酸(43mg，0.26mmol，CAS：1217047-14-7)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.17mL，0.29mmol)和DIPEA(0.11mL，0.62mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.88min,493.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.78(s,1H),9.17(s,1H),8.59(d,1H),8.38(dd,1H),8.22(dd,1H),7.87(dd,1H),7.36(d,1H),4.55(t,1H),3.73(s,3H),1.98(d,3H),1.86(d,1H),1.72(t,3H),1.60(d,1H),1.34(s,9H),1.28(d,2H),1.11(q,1H),0.87(t,5H)。
实施例112：N-((S)-2-((5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.112(44mg，0.11mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(18mg，0.14mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.09mL，0.16mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)制备标题化合物(13mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.54min,461.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.99(s,1H),8.59(dd,1H),8.51(d,1H),8.30(dd,1H),8.17(s,1H),8.08(dd,1H),7.47(d,1H),7.05(d,1H),4.56(t,1H),4.02(s,3H),3.88(s,3H),1.84(t,2H),1.70(d,2H),1.60(d,1H),1.34–1.23(m,2H),1.09(d,1H),0.86(d,5H)。
实施例113：N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.25(70mg，0.21mmol)、3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酸(46mg，0.26mmol，CAS：1076245-98-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.24mL，0.41mmol)和DIPEA(0.11mL，0.62mmol)制备标题化合物(64mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.80min,505.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),9.79(q,1H),8.83(d,1H),8.36(dd,1H),8.20(dd,1H),7.85(dd,1H),7.33(d,1H),4.60(t,1H),3.70(s,3H),1.95(d,3H),1.85-1.60-(m,5H),1.32–1.03(m,3H),0.93–0.81(m,5H)。
实施例114：(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡 啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.114(73mg，0.2mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(32mg，0.26mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.17mL，0.29mmol)和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)制备标题化合物(53mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法3)和SCX管柱(2g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.59min,464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.83(s,1H),8.48(d,1H),8.35(dd,1H),8.22(dd,1H),7.84(dd,1H),7.48(d,1H),7.05(d,1H),4.65(t,1H),4.03(s,3H),3.64(s,3H),2.19–2.07(m,4H),1.89(s,3H),1.77–1.34(m,12H)。
实施例115：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.115(77mg，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(32mg，0.26mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(98mg，0.26mmol)和DIPEA(0.11mL，0.64mmol)制备标题化合物(25mg)。将粗产物通过反相制备型HPLC(方法3)和SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用2M甲醇胺洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.74min,467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29–8.22(m,2H),7.77–7.70(m,1H),7.48(d,1H),6.91(d,1H),4.55(d,1H),4.09(s,3H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),1.99–1.85(m,2H),1.83–1.75(m,3H),1.40–1.24(m,2H),1.25–1.10(m,1H),1.07–0.93(m,2H),0.91(d,3H)。
实施例116：N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.116(97mg，0.27mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(41mg，0.33mmol，CAS：716361-91-0)、HATU(0.12g，0.33mmol)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol)制备标题化合物(36mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(20g硅胶柱，用在庚烷中的2％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.62min,468.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29–8.22(m,3H),7.73(dd,1H),4.57(d,1H),4.28(s,3H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),1.98–1.85(m,2H),1.83–1.75(m,3H),1.46–1.16(m,3H),1.07–0.94(m,2H),0.91(d,3H)。
实施例117：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.101(45mg，0.13mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(21mg，0.15mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(57mg，0.33mmol)和DIPEA(0.07mL，0.38mmol)制备标题化合物(11mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.30min,480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.43(dd,1H),8.30(dd,1H),7.90(dd,1H),7.59(s,1H),7.50(d,1H),6.87(d,1H),4.66(d,1H),4.53(qd,2H),4.38(s,2H),3.80(s,3H),2.21(td,1H),1.92–1.71(m,4H),1.70–1.42(m,8H),1.38(t,3H)。
实施例118：N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.118(93mg，0.23mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(41mg，0.29mmol，CAS：400755-43-3)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.19mL，0.32mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)制备标题化合物(58mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的20％-80％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.79min,484.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.86(s,1H),8.51–8.42(m,2H),8.24(dd,1H),7.94(dd,1H),7.66(s,1H),7.46(d,1H),6.98(d,1H),4.52(t,1H),4.43(q,2H),3.77(s,3H),1.87–1.74(m,2H),1.67(d,2H),1.58(d,1H),1.32–1.20(m,2H),1.25(t,3H),1.14–1.00(m,1H),0.93–0.78(m,2H),0.83(d,3H)。
实施例119：N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.118(35mg，0.09mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(12mg，0.09mmol，CAS：716361-91-0)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.07mL，0.12mmol)和DIPEA(0.05mL，0.26mmol)制备标题化合物(58mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的20％-80％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法3)纯化。LCMS(方法15)：2.60min,471.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H),8.83(s,1H),8.45(dd,1H),8.38(s,1H),8.23(dd,1H),7.94(dd,1H),7.66(s,1H),4.59(d,1H),4.16(s,3H),3.77(s,3H),1.87–1.73(m,2H),1.73–1.63(m,2H),1.59(d,1H),1.32–1.19(m,2H),1.08(q,1H),0.89(d,2H),0.84(d,3H)。
实施例120：N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.118(93mg，0.23mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(40mg，0.29mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.19mL，0.32mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)制备标题化合物(21mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的10％-80％EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法3)纯化。将残余物在饱和水性NaHCO3与EtOAc之间分配。分离各层，并且将有机物在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(方法2)进一步纯化。LCMS(方法15)：2.83min,485.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.90(s,1H),9.41(s,1H),8.50–8.43(m,2H),8.25(dd,1H),7.96(dd,1H),7.69(s,1H),4.58(t,1H),3.79(s,3H),2.88–2.78(m,2H),1.88–1.81(m,1H),1.79–1.65(m,3H),1.64–1.57(m,1H),1.36–1.22(m,2H),1.16(t,3H),1.09(td,1H),0.95–0.80(m,2H),0.86(d,3H)。
实施例121：(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.101(45mg，0.13mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(32mg，0.22mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(85mg，0.22mmol)和DIPEA(0.1mL，0.56mmol)制备标题化合物(18mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.36min,481.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),9.41(s,1H),8.49–8.40(m,2H),8.21(dd,1H),7.93(dd,1H),7.49(s,1H),4.85(t,1H),4.68(t,1H),4.23(d,2H),3.76(s,3H),2.84(q,2H),2.14–1.99(m,1H),1.79–1.61(m,4H),1.60–1.34(m,8H),1.17(t,3H)。
实施例122：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.57(50mg，0.14mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(20mg，0.14mmol，CAS：639523-12-9)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.06mL，0.2mmol)和DIPEA(0.08mL，0.43mmol)制备标题化合物(43mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.70min,466.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),9.42(s,1H),8.87(dd,1H),8.56(d,1H),8.17(dd,1H),7.52(dd,1H),4.42(t,1H),2.89–2.79(m,2H),2.53(s,3H),2.34(s,3H),1.95–1.50(m,5H),1.38–0.80(m,11H)。
实施例123：N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.64(75mg，0.22mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(51mg，0.33mmol，CAS：920006-32-2)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.2mL，0.33mmol)和DIPEA(0.11mL，0.66mmol)制备标题化合物(22mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-6％MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法4)纯化。LCMS(方法15)：2.67min,478.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(s,2H),8.38(dd,1H),7.54(d,1H),7.51(d,1H),7.43(d,1H),6.77(d,1H),6.62(d,1H),5.49–5.37(m,1H),4.51(t,1H),3.96(s,3H),2.11(s,3H),1.99–1.74(m,5H),1.48(dd,6H),1.34(dd,1H),1.26–1.09(m,2H),1.04–0.93(m,2H),0.90(d,3H)。
实施例124：1-乙基-N-((S)-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2- 基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，从中间体3.124(65mg，0.18mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(31mg，0.22mmol，CAS：400755-43-3)、HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(0.1mL，0.55mmol)制备标题化合物(31mg)。将粗产物通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在DCM中的0％-10％ MeOH洗脱)和反相制备型HPLC(方法2)纯化。LCMS(方法15)：2.32min,480.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.82(s,1H),8.50(d,1H),8.46(dd,1H),8.22(dd,1H),7.93(dd,1H),7.52–7.46(m,2H),7.01(d,1H),4.85(t,1H),4.54(t,1H),4.45(q,2H),4.23(d,2H),3.76(s,3H),1.82(q,2H),1.70(d,2H),1.61(d,1H),1.27(t,5H),1.16–1.02(m,1H),0.86(d,5H)。
实施例125：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r, 4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.57(50mg，0.14mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(29mg，0.19mmol，CAS：920006-32-2)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.06mL，0.2mmol)和DIPEA(0.08mL，0.43mmol)制备标题化合物(45mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.75min,479.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),8.86(d,1H),8.58(s,1H),8.17(dd,1H),7.55–7.47(m,2H),6.96(d,1H),5.48–5.30(m,1H),4.37(d,1H),2.53(s,3H),2.34(s,3H),1.91–1.56(m,5H),1.40–0.81(m,14H)。
实施例126：(S)-N-(1-环己基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.126(30mg，0.06mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(11mg，0.07mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(33mg，0.09mmol)和DIPEA(0.07mL，0.4mmol)制备标题化合物(5mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(在异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法25)：1.44min,436.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.42(s,1H),8.80(d,1H),8.55(d,1H),8.07(dd,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.08(d,1H),4.42(t,1H),4.03(s,3H),2.30(d,6H),1.85(d,2H),1.72(s,2H),1.61(s,2H),1.17(t,4H),1.04(s,1H)。
实施例127：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.127(0.1g，0.21mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(35mg，0.25mmol，CAS：400755-43-1)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol)制备标题化合物(61mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.35min,464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.41(s,1H),8.80(d,1H),8.56(d,1H),8.07(dd,1H),7.48(d,1H),7.37(d,1H),7.03(d,1H),4.52–4.43(m,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.17–2.07(m,1H),1.78–1.31(m,12H),1.28(t,3H)。
实施例128：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.128(0.1g，0.21mmol)、3-甲基三唑-4-甲酸(36mg，0.28mmol，CAS：716361-91-0)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol)制备标题化合物(52mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.19min,451.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.46(s,1H),8.94(d,1H),8.79(dd,1H),8.42(s,1H),8.07(dd,1H),7.37(d,1H),4.54(t,1H),4.20(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.16–2.05(m,1H),1.80–1.30(m,12H)。
实施例129：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.127(0.1g，0.21mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(36mg，0.26mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol)制备标题化合物(52mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.39min,465.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.41(s,1H),9.42(s,1H),8.79(d,1H),8.54(d,1H),8.06(dd,1H),7.36(d,1H),4.56–4.47(m,1H),2.84(q,2H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.10–1.99(m,1H),1.80–1.30(m,12H),1.17(t,3H)。
实施例130：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.130(50mg，0.09mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(14mg，0.11mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)制备标题化合物(26mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.29min,450.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(s,1H),10.41(s,1H),8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.07(dd,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.07(d,1H),4.39(app.t,1H),4.03(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.91–1.77(m,2H),1.75–1.66(m,2H),1.63–1.56(m,1H),1.21(dd,2H),1.05(q,1H),0.86(d,5H)。
实施例131：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.130(50mg，0.09mmol)、2-乙基吡唑-3-甲酸(14mg，0.11mmol，CAS：400755-43-1)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)制备标题化合物(27mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.37min,464.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),10.40(s,1H),8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.07(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),7.03(d,1H),4.46(q,2H),4.39(app.t,1H),2.31(s,6H),1.90–1.76(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.64–1.56(m,1H),1.36–1.13(m,5H),1.12–0.99(m,1H),0.95–0.81(m,5H)。
实施例132：N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1- ((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺
根据DMF中的针对实施例28所描述的程序，从中间体3.130(50mg，0.09mmol)、3-乙基异噁唑-4-甲酸(16mg，0.11mmol，CAS：639523-12-9)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIPEA(0.08mL，0.46mmol)制备标题化合物(25mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：1.41min,465.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.40(s,1H),9.42(s,1H),8.79(d,1H),8.55(d,1H),8.06(dd,1H),7.36(d,1H),4.42(app.t,1H),2.84(q,2H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),1.89–1.81(m,1H),1.79–1.66(m,3H),1.64–1.56(m,1H),1.36–1.14(m,5H),1.12–0.99(m,1H),0.94–0.81(m,5H)。
实施例133：(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二 氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.133(25mg，0.07mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(10mg，0.08mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(38mg，0.1mmol)和DIPEA(0.03mL，0.17mmol)制备标题化合物(3mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)、Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)和反相制备型HPLC(方法5)纯化。LCMS(方法25)：1.19min,491.20[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.18–8.09(m,3H),7.60(dd,1H),7.45(d,1H),6.95(d,1H),6.25(s,1H),4.70–4.65(m,1H),4.04(s,3H),3.48(s,3H),2.17(s,1H),2.10(s,3H),1.82(s,3H),1.76–1.40(m,12H)。
实施例134：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((1',2',4'- 三甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.134(16mg，0.04mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(6mg，0.05mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(24mg，0.06mmol)和DIPEA(0.01mL，0.08mmol)制备标题化合物(3mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)、Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)和反相制备型HPLC(方法5)纯化。LCMS(方法28)：1.34min,491.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.31(s,1H),8.20–8.10(m,3H),7.59(d,1H),7.45(d,1H),6.96(d,1H),6.25(s,1H),4.62–4.56(m,1H),4.04(s,3H),3.48(s,3H),2.10(s,3H),1.89–1.80(m,5H),1.78–1.68(m,3H),1.37–1.23(m,2H),1.19–1.14(m,1H),0.96–0.85(m,5H)。
实施例135：(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.135(67mg，0.19mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(24mg，0.19mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(79mg，0.21mmol)和DIPEA(0.05mL，0.29mmol)制备标题化合物(29mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法27)：1.84min,464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.64(s,1H),8.46(d,1H),8.21(dd,1H),8.13(d,1H),7.68(dd,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.62(t,1H),4.02(s,3H),3.70(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,4H),1.73–1.37(m,12H)。
实施例136：1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((5-(1,3,5- 三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中，从中间体3.136(46mg，0.1mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(13mg，0.1mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(39mg，0.1mmol)和DIPEA(0.02mL，0.11mmol)制备标题化合物(19mg)。将粗产物通过Teledyne ISCO上的快速柱色谱(12g硅胶柱，用在异己烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)和反相制备型HPLC(方法6)纯化。LCMS(方法28)：1.45min,464.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),8.47(d,1H),8.21(d,1H),8.13(d,1H),7.68(dd,1H),7.47(d,1H),7.04(d,1H),4.53(t,1H),4.02(s,3H),3.70(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.87–1.75(m,2H),1.73–1.65(m,2H),1.63–1.53(m,1H),1.34–1.20(m,2H),1.13–1.01(m,1H),0.94–0.83(m,5H)。
实施例137：(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例28所描述的程序，在DMF中从中间体3.127(0.1g，0.21mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(32mg，0.25mmol，CAS：16034-46-1)、HATU(95mg，0.25mmol)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol)制备标题化合物(59mg)。将粗产物通过SCX管柱(1g，用MeOH洗涤并且用0.7M甲醇胺洗脱)和Teledyne ISCO上的快速柱色谱(4g硅胶柱，用0％-100％3:1EtOAc:EtOH(异己烷中)洗脱)纯化。LCMS(方法28)：
1.27min,450.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32(s,1H),10.42(s,1H),8.80(d,1H),8.56(d,1H),8.07(dd,1H),7.46(d,1H),7.36(d,1H),7.07(d,1H),4.55–4.45(m,1H),4.04(s,3H),2.33(s,3H),2.28(s,3H),2.17–2.07(m,1H),1.79–1.30(m,12H)。
实施例138：1-甲基-N-((S)-2-((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶- 2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.138(85mg，0.22mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(34mg，0.27mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.18mL，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)制备标题化合物(27mg)。将粗产物通过BiotageIsolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在DCM中的0％-2.5％MeOH洗脱)、反相制备型HPLC(方法2)和Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(5g硅胶柱，用在庚烷中的0％-75％EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法15)：2.79min,504.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.31–8.25(m,1H),8.22(dd,1H),7.76(dd,1H),7.75–7.73(m,1H),7.38(d,1H),6.81(d,1H),4.46(d,1H),3.99(s,3H),3.68(s,3H),1.87–1.75(m,2H),1.73–1.64(m,3H),1.37–1.03(m,3H),0.89(q,2H),0.81(d,3H)。
实施例139：N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-(二螺 [2.1.25.23]壬烷-4-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
根据针对实施例84所描述的程序，从中间体3.139(16mg，0.04mmol)、2-甲基吡唑-3-甲酸(6.9mg，0.06mmol，CAS：16034-46-1)、(在EtOAc中的50％w/w溶液；0.04mL，0.06mmol)和DIPEA(0.02mL，0.13mmol)制备标题化合物(1mg)。在16h后，添加另外一部分的HATU(25.0mg，0.07mmol)和DIPEA(0.01mL，0.07mmol)，并且将混合物在室温下再搅拌2h。将粗产物通过制备型反相HPLC(方法2)纯化，随后通过制备型反相HPLC(2x方法4)进一步纯化。将产物进一步通过Biotage Isolera OneTM上的快速柱色谱(10g硅胶柱，用在庚烷中的0％-100％ EtOAc洗脱)纯化。LCMS(方法B)：2.55min,474.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),8.43–8.35(m,2H),8.22(dd,1H),7.89(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(d,1H),6.98(d,1H),5.02(dd,1H),4.06(s,3H),3.73(s,3H),2.44(td,1H),2.20(td,1H),1.99(d,3H),1.41–1.33(m,2H),1.27(dd,2H),1.00–0.92(m,1H),0.62(dd,1H),0.47–0.35(m,5H)。
生物学测定
利用本文所述的测定方法测定本公开文本的化合物的生物学活性。活性报告为pKD，其中pKD＝-Log10(KD)，或为pIC50，其中pIC50＝-Log10(IC50)。这些值可根据日常测定表现波动，此种波动是本领域的技术人员已知的。这些结果示出，本公开文本的化合物能够抑制IL-17A的生物学活性。
化合物与IL-17A相互作用的表面等离子体共振(SPR)分析
使用多循环动力学(MCK)方法在Biacore T200或8K仪器(GE Healthcare)上进行SPR分析。将Biacore NTA芯片(系列S传感芯片，GE Healthcare)用含有10μM EDTA和0.005％(v/v)Tween-20的HBS-N缓冲液(GE Healthcare)预先处理好，并且然后用350mMEDTA处理60秒(s)。将所述芯片用500μM氯化镍洗涤60s，以在芯片上形成镍螯合物，随后用NHS:EDC(5.8mg/mL和37.5mg/mL)的1:1混合物洗涤420s，以激活芯片表面，以用于通过羧甲基的修饰将胺与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯偶联。然后，在NTA芯片的一个流通池中，将浓度为1072nM的重组人IL-17A蛋白(C-6xHis-标签，Speed Biosystems YSP6965)注射到芯片上，直至固定水平达到大约4000RU(共振单位)。因此，将IL-17A蛋白经由其6-His-标签和通过胺偶联固定到芯片上。还通过用NHS:EDC激活表面但不注射氯化镍或蛋白制备空流通池。在蛋白固定之后，将芯片用1M乙醇胺洗涤420s，以使任何剩余NHS-酯去活性，并且用350mMEDTA洗涤60s，以去除任何非共价结合的蛋白。
将化合物在DMSO中从10mM原液稀释，得到在含有10μM EDTA、0.005％(v/v)Tween-20和1％ DMSO的HBS-N缓冲液中的7点剂量响应曲线，最高浓度为3.16μM。在化合物测试之前，将NTA芯片用含有10μM EDTA、0.005％(v/v)Tween-20和1％ DMSO的HBS-N缓冲液预先处理好。使单次注射的pH1.5的10mM甘氨酸通过芯片60s，以促进芯片表面的平衡，并且这还用于在注射每个化合物浓度后再生所述芯片。将化合物以每分钟30μL的流速经240s注射到芯片上，随后进行解离步骤540s。
使用Biacore Evaluation Software(GE Healthcare)进行动力学参数分析。使用1:1结合模型将去除空白后的数据进行拟合，并且确定结合速率(ka)和解离速率(kd)。
通过固定带his-标签的人IL-17E蛋白和进行与针对IL-17A的相同的分析，进行为评估化合物结合IL-17A的特异性的阴性对照。
使用方程KD＝ka/kd计算解离常数(KD)，并且解离常数报告为pKD值。
发现所选择的在SPR测定中测试的示例性化合物具有>7.0的pKD值。
IL-17A AlphaLISA测定
使用AlphaLISA technology(Perkin Elmer)在竞争测定中分析所述化合物阻断IL-17A与其受体(即IL-17RA)结合的能力。所述测定是基于珠粒的AlphaLISA，其中经由Fc标签在受体珠粒上捕获IL-17RA，并且经由生物素化的抗IL-17A抗体在链霉亲和素供体珠粒上捕获IL-17A。
通过向磷酸缓冲盐水(PBS)中添加0.05％ Tween-20(v/v)和0.1％ BSA制备测定缓冲液。所述测定在384孔白色低容量板(Corning 4512)中进行。将10μL的在测定缓冲液中稀释的7.5nM人重组IL-17A原液(R&D Systems 7955-IL/CF)分配到测定板中，并且使用D300分配器(Hewlett Packard)添加75nL体积的化合物或DMSO媒介物对照。在室温下将化合物用IL-17A预孵育24h(或30min，在下文表A中通过*指示)，之后添加5μL的在测定缓冲液中稀释的5nM人重组IL-17RA/Fc嵌合体原液(R&D Systems177-IR-100)。在室温下将IL-17A与所述受体再孵育90分钟，之后添加抗人Fc IgG受体珠粒(75μg/mL，Perkin ElmerAL103C)和抗IL-17A生物素缀合抗体(5nM，Enzo Life Sciences，ENZ-ABS278-0100)在测定缓冲液中的5μL混合物。在室温下再孵育30min后，添加5μL链霉亲和素供体珠粒(75μg/mL，Perkin Elmer 6760002S)，并且将板在暗处孵育3h。
使用Enspire读板仪(Perkin Elmer)测量发光信号，其中在680nm激发并且在615nm发射。使用GraphPad Prism分析数据，并且将数据拟合至4参数逻辑斯谛方程。使用DMSO媒介物作为阴性对照并且使用高浓度(6μM)的参考IL-17A抑制剂作为阳性对照计算IC50值。
示例性化合物的活性在表A中报告为pIC50值。
表A
抑制IL-17A诱导的在原代人表皮角质形成细胞中的IL-8分泌
此测定用来测定化合物抑制IL-17A诱导刺激在正常人表皮角质形成细胞(NHEK)中分泌IL-8的能力。已知的是，IL-17A与在银屑病皮肤中发现的包括TNF-α和抑癌蛋白M在内的其他细胞因子的组合可以刺激人表皮角质形成细胞产生IL-8(Guilloteau等人,JImmunol 2010,184,5263-5270)。
将NHEK在整形外科手术中从皮肤样品分离出来并且低温保存。将NHEK接种在96孔板(每孔20,000个细胞)中，并且在37℃、5％ CO2下在补充有0.25ng/mL EGF、25μg/mL垂体提取物和25μg/mL庆大霉素的培养基(Keratinocyte-SFM(GibcoTM))中培养48小时，在孵育24h后更换培养基。从10mM原液在DMSO中制备化合物，并且将其稀释于含有细胞因子(重组人IL-17A(R&D Systems 7955-IL)、重组人TNF-α(R&D Systems210-TA)和重组人抑癌蛋白M(R&D Systems 295-OM)各3ng/mL)的混合物的培养基中，并且静置30min，之后添加至细胞中。将培养基用含有细胞因子与测试化合物或媒介物对照的混合物的培养基替代，并且将细胞再孵育48h。测定中DMSO的最终浓度在所有测试条件下为0.1％。在孵育结束时，收集培养上清液，以量化IL-8释放，所述IL-8释放是根据制造商的说明使用Duoset IL-8ELISA试剂盒(R&D Systems DY208)测量的。然后使用标准MTT(四唑鎓盐)还原测定来评价NHEK细胞层的活力。
使用GraphPad Prism软件分析数据，并且将数据拟合至4参数逻辑斯谛方程，以确定IC50值。对于此分析，因为化合物仅抑制IL-17A刺激的反应，所以使用在IL-17A不存在时用TNF-α和抑癌蛋白M刺激后由NHEK分泌的IL-8的水平计算最大抑制，并且此值限制至100％抑制。使用在无化合物存在时用细胞因子混合物(IL-17A、TNF-α和抑癌蛋白M)刺激后由NHEK分泌的IL-8的水平计算最小抑制。
发现所选择的在NHEK测定中测试的示例性化合物具有>5.0的pIC50值。
虽然在本文已经显示和描述了本公开文本的特定实施方案，但对于本领域技术人员而言应明显的是，此类实施方案仅通过举例的方式来提供。在不背离本公开文本的情况下，本领域技术人员将想到许多变化、改变和取代。应理解，本文描述的本公开文本的实施方案的各种替代方案可以用于实践本公开文本。预期以下权利要求限定本公开文本的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。在此引用的所有专利和科学文献的公开内容均明确地通过引用以其整体并入本文。在任何并入的材料与本公开文本的明确内容不一致时，以本公开文本的明确内容为准。

Claims (32)

1.一种式I的化合物
其中：
X1、X2、X3和X4各自独立地是CR5或N；
Y是芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基；并且其中当Y是5或6元杂芳基环时，所述环任选地与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基；
R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成4至10元环烷基环，其中所述环烷基环：
a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；以及
b.任选地螺接至一个或多个独立地选择的C3-5环烷基；
R3是氢、氟或C1-4烷基；
R4是：
(A)5至10元杂芳基、C3-7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基，其中所述C3-7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R10；
(B)任选地被羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9或CO2R10取代的C1-6烷基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
R5是氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或氰基；
R11是羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR12R13、C(O)R14、芳基或杂芳基；
R14是羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR15R16；
R6、R7、R8、R9、R10、R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基；
R15和R16独立地选自氢和C1-4烷基；或
R15和R16连同它们所附接的氮原子一起形成3至7元杂环基环，所述环任选地含有另外的选自O、S和N的杂原子并且任选地被C1-4烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3和R4是如权利要求1中所定义的；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自独立地是CH或N。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中X1是N并且X2、X3和X4是CH。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4全部是CH。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的两个是CR5，并且两个是N；或X1、X2、X3和X4中的三个是CR5，并且另一个是N。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-2亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是5或6元杂芳基环，所述环任选地与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-3亚烷基-C1-4烷氧基、C1-2亚烷基-N(C1-3烷基)2和C1-4卤代烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基环：卤基、C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个独立地选自卤基和甲基的取代基取代的5至6元杂芳基。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是在NHC(O)-部分的邻位被甲基或乙基取代的5至6元杂芳基环。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Y是：
其中是与式I的化合物的其余部分的附接点并且Y任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2亚烷基-C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成5至8元环烷基环，其中所述环烷基环：
a.任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基；并且
b.任选地螺接至C3-5环烷基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同它们所附接的碳原子一起形成选自以下的基团：
其中*是R1和R2附接的碳原子，R17每次出现时独立地选自卤基、C1-2烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷基，并且m是0、1、2或3。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成以下基团：
其中*是R1和R2附接的碳原子，并且每个R17独立地选自氢、氟、甲基和三氟甲基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是：
(A)5至10元杂芳基或C3-7环烷基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基，其中所述C3-7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R10；
(B)任选地被羟基、卤基、C1-4烷氧基、氰基、NR6R7或CO2R10取代的C1-6烷基；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、
C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、
C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是：
(A)5至10元杂芳基或C3-7环烷基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基，其中所述C3-7环烷基和杂环基取代基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和CO2R10；
(C)5至6元杂芳基环，所述环与5或6元环烷基或杂环基环稠合，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、
C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、
C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；
(D)5或6元环烷基或5或6元杂环基环，所述环与苯基或5至6元杂芳基环稠合，这些环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基；或
(E)部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-4烷基、
C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9、CO2R10、C1-3亚烷基-R11、C3-7环烷基和杂环基。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4是5至10元杂芳基、C3-7环烷基或3至12元杂环基环，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2氟烷基、氰基、NR6R7、C(O)NR8R9和C1-3亚烷基-R11。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是5至6元单环杂芳基环或9至10元二环杂芳基环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、NR6R7、环丙基和CH2-R11。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中R4是部分不饱和杂环，其任选地与5至6元杂芳基环稠合并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氧代基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和氰基。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R4选自以下基团中的一个：
其中：
是与式I的化合物的其余部分的附接点；
R18独立地选自羟基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基、NR6R7、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；
R19独立地选自氢、C1-4烷基、C1-3亚烷基-R11和C3-7环烷基；并且
p是0、1或2；
其中当R4是二环基团并且p是1或2时，每个R18取代基可以存在于所述二环基团的任一个环上。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R18独立地选自羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、CF3、NR6R7、C1-3亚烷基-R11和环丙基；并且R19独立地选自氢、甲基和环丙基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R5选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和氰基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下示出的结构式IA、IB、IC或ID中的一个：
其中X1至X4和R4是如权利要求1至24中任一项所定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下示出的结构式IE、IF、IG、IH、IJ、IK、IL或IM中的一个：
其中Y、R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1至24中任一项所定义的；每个R17独立地选自卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；R20和R21独立地选自氢、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；并且n是0至4。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的化合物，其中R20和R21独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基；并且n是0。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的化合物，其中每个R5是氢。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的一个：
N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3-氟苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(咪唑[1,2-a]吡啶-5-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((1',2'-二甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(4,4-二甲基环己基)-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-1-(4,4-二甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-环辛基-2-((4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-环辛基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-环辛基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(1-环辛基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((4-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-((S)-2-((2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(甲氧基甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
6-((S)-2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺)-2-((1r,4S)-4-甲基环己基)乙酰胺)-3',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]1'-氧化物；
3-乙基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-((5-(5-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-(4,4-二氟环己基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-2-((4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(5-(甲氧基甲基)-3-甲基异噁唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((3'-甲氧基-2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((2',3'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((2',5'-二甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-5-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-乙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-羟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-环丙基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-环庚基-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环戊基-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(1-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-异丙基异噁唑-4-甲酰胺；
3-(叔丁基)-N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(3,5-二甲基异噻唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-乙基-N-((S)-2-((5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环己基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-((S)-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-3-乙基异噁唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((1',2',4'-三甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[3,3'-联吡啶]-6-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代-2-((5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(1-环庚基-2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-((S)-2-((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-((1r,4S)-4-甲基环己基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；或
N-(2-((5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)-1-(二螺[2.1.25.23]壬烷-4-基)-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
31.一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求30所述的药物组合物，其用于疗法。
32.一种根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求30所述的药物组合物，其用于治疗急性肺损伤、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎和其他脊柱关节病、关节炎、哮喘(包括重度哮喘)、特应性皮炎、自身免疫性糖尿病和其他自身免疫性障碍、自身免疫性甲状腺炎、骨吸收、癌症(实体瘤如黑色素瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、移行细胞癌、卵巢癌，和血液恶性肿瘤，并且特别是急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、胃癌和结肠癌)、卡斯尔曼病、接触性皮炎、克罗恩病、慢性髓细胞性白血病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、乳糜泻、囊性纤维化、皮肌炎、盘状红斑狼疮、湿疹、附着点炎相关关节炎、感染相关内毒素休克、眼球突出症、包括肺纤维化在内的纤维化病、胆囊疾病、巨细胞动脉炎、移植物抗宿主病、包括如心肌梗塞等缺血性疾病和动脉粥样硬化在内的心脏疾病、肝母细胞瘤、胃酸过少、如多发性硬化和吉兰-巴雷综合征等在中枢和外周神经系统中由免疫介导的炎性障碍、感染(病毒、细菌、真菌、和寄生虫感染)、炎性肠病、血管内凝血、肠易激综合征、肝纤维化、莱姆关节炎、脑膜脑炎、心肌炎、脑膜脑炎、骨质疏松症、胰腺炎、帕金森病、盆腔炎性疾病、疼痛(特别是与炎症相关的疼痛)、牙周炎、腹膜炎、阴茎痰核、藏毛病、银屑病、银屑病关节炎(PsA)、肾纤维化、类风湿性关节炎、硬皮病或系统性硬化病、卒中、手术粘连、系统性红斑狼疮(SLE)、全身发作型幼年型特发性关节炎(JIA)、创伤(手术)、移植排斥、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎或血管炎。
CN202180060603.9A 2020-05-27 2021-05-25 Il-17a调节剂 Pending CN116568676A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2007925.7 2020-05-27
GB2016931.4 2020-10-26
GB2101574.8 2021-02-04
GBGB2103640.5A GB202103640D0 (en) 2021-03-16 2021-03-16 Therapeutic compounds
GB2103640.5 2021-03-16
PCT/EP2021/063937 WO2021239745A1 (en) 2020-05-27 2021-05-25 Il-17a modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116568676A true CN116568676A (zh) 2023-08-08

Family

ID=75623191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180060603.9A Pending CN116568676A (zh) 2020-05-27 2021-05-25 Il-17a调节剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116568676A (zh)
GB (1) GB202103640D0 (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
GB202103640D0 (en) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10954236B2 (en) Tyrosine amide derivatives as Rho-Kinase inhibitors
CA2933480C (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CN112707893B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
CN113423427A (zh) Irak降解剂和其用途
JP6378759B2 (ja) Ｓｕｍｏ活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
EA032050B1 (ru) Пиразолопиримидиновые производные и их применение в качестве ингибиторов malt1
US10973805B2 (en) Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators
AU2014241183A1 (en) 6-(5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as PHD inhibitors
JPWO2014109414A1 (ja) 含窒素複素環化合物またはその塩
AU2012238369A1 (en) Pyrrolo (2, 3 -d) pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases
JP2023527827A (ja) Ｉｌ－１７ａモジュレーター
JP2023528334A (ja) Ｉｌ－１７ａモジュレーター
US20210300906A1 (en) Pyrazole derivatives as h4 antagonist compounds
US12018021B2 (en) Thiophene derivatives for the treatment of disorders caused by IgE
US20230339937A1 (en) Condensed ring compounds that inhibit h-pgds
CN116568676A (zh) Il-17a调节剂
CN116547275A (zh) Il-17a调节剂
TW202430152A (zh) 野生型ｋｉｔ抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination