KR20210061359A - 면역조절제, 그의 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20210061359A
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이치안 왕
야오 장
방 푸
지아빙 왕
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베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 면역 조절제로서 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 암 또는 감염과 같은 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용하다.
Figure pct00135

화학식 (I)

Description

면역조절제, 그의 조성물 및 방법
본 출원은 약학적으로 활성인 화합물들에 관한 것이다. 본 개시 내용은 화합물 뿐만 아니라 그의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호 작용을 조절하고 전염병 및 암을 포함한 다양한 질병의 치료에 유용하다.
면역 체계는 암과 같은 질병을 통제하고 근절하는 데 중요한 역할을 한다. 그러나 암세포는 종종 성장을 촉진하기 위해 면역 체계를 회피하거나 억제하는 전략을 개발한다. 그러한 메커니즘 중 하나는 면역 세포에서 발현되는 공동 자극 및 공동 억제 분자의 발현을 변경하는 것이다 (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). PD-1과 같은 억제성 면역 체크 포인트의 신호를 차단하는 것은 유망하고 효과적인 치료 방식으로 입증되었다.
PD-1과 PD-L1 사이의 상호 작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T 세포 수용체 매개 증식의 감소 및 암 세포에 의한 면역 회피를 초래한다 (Dong et al, J. Mol Med., 81 : 281 -287 (2003); Blank et al, Cancer Immunol Immunother., 54 : 307-314 (2005); Konishi et al, Clin. Cancer Res .. 10 : 5094-5100 (2004)). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국소 상호 작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며, PD-1과 PD-L2의 상호 작용도 차단될 때 그 효과는 상가적이다 (Iwai et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 99 : 12293-12297 (2002); Brown et al, J. Immunol, 170 : 1257-1266 (2003)).
CD279로도 알려진 프로그램된 세포 사멸-1 (PD-1)은 활성화된 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포 및 대식세포에서 발현되는 세포 표면 수용체이다 (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23 : 515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4) : 195-201). T 세포의 활성화를 방지하는 본질적인 부정적인 피드백 시스템으로 작동하여 결국 자가 면역을 감소시키고 자기 내성을 촉진한다. 또한 PD-1은 암 및 바이러스 감염과 같은 질병에서 항원-특이적 T 세포 반응의 억제에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Sharpe et al, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow et al, J 임상 Oncol 2015, 1-9).
PD-1의 구조는 세포외 면역글로불린 가변(variable)-유사 도메인에 이어 막 관통 영역과 세포내 도메인으로 구성된다(Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). 세포 내 도메인은 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프와 면역 수용체 티로신 기반 스위치 모티프에 위치한 두개의 인산화 부위를 포함하며, 이는 PD-1이 T 세포 수용체 매개 신호를 부정적으로 조절함을 시사한다. PD-1에는 PD-L1과 PD-L2의 두가지 리간드 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268)가 있으며, 발현 패턴이 다르다. PD-L1 단백질은 지질 다당류 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포에서 상향 조절되고, T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 신호 전달시 T 세포 및 B 세포에서 상향 조절된다. PD-L1은 또한 거의 모든 종양 세포에서 고도로 발현되며, IFN-γ 처리 후에 발현이 더욱 증가한다 (Iwai et al, PNAS2002, 99 (19) : 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64 (3) : 1140-5). 실제로, 종양 PD-L1 발현 상태는 여러 종양 유형에서 예후인 것으로 나타났다 (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6 (7) : 5449-5464). 반대로 PD-L2 발현은 더 제한적이며 주로 수지상 세포에 의해 발현된다 (Nakae et al, J Immunol 2006, 177 : 566-73). PD-1의 리간드 PD-L1 및 PD-L2와 T 세포의 결찰은 IL-2 및 IFN-γ 생산을 억제하는 신호뿐만 아니라 T 세포 수용체 활성화시 유도된 세포 증식을 전달한다 (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32 (3) : 634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192 (7) : 1027-34). 기전은 Syk 및 Lck 인산화와 같은 T 세포 수용체 신호 전달을 억제하기 위한 SHP-2 또는 SHP-1 포스파타제의 동원을 포함한다 (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). PD-1 신호 축의 활성화는 또한 NF-κB 및 API 경로의 활성화 및 IL-2, IFN-γ 및 TNF와 같은 사이토카인 생산에 필요한 PKC-θ 활성화 루프 인산화를 약화시킨다 (Sharpe et al , Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32 (3): 634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000,192 (7): 1027-34).
전임상 동물 연구의 여러 증거는 PD-1과 그 리간드가 면역 반응을 부정적으로 조절한다는 것을 나타낸다. PD-1-결핍된 마우스는 루푸스-유사 사구체 신염 및 확장된 심근 병증을 발생시키는 것으로 나타났다(Nishimura et al, Immunity 1999, 11 : 41-151; Nishimura et al, Science 2001, 291 : 319-322). 만성 감염의 LCMV 모델을 사용하여 PD-1/PD-L1 상호작용이 바이러스-특이적 CD8 T 세포의 이펙터 기능의 활성화, 확장 및 획득을 억제하는 것으로 나타났다 (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7 ).
함께, 이러한 데이터는 T 세포 반응을 증가시키거나 "구출"하기 위해 PD-1 매개 억제 신호 전달 캐스케이드를 차단하는 치료적 접근 방식의 개발을 지원한다. 현재 면역 요법에서 승인된 대부분의 의약품은 단일 클론 항체이다. 그러나 PD-1 또는 PD-L1을 직접 표적으로 하는 저분자 억제제는 아직 승인되지 않았으며 임상 적으로 평가된 CA170 만이 있다.
따라서, PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호 작용에 대해 보다 강력하고 쉽게 투여되는 치료제에 대한 수요가 여전히 크다. 본 발명에서 출원인은 PD-L1과 PD-1의 상호 작용 억제제로서 활성을 가질 수 있는 강력한 소분자를 발견하여 암 및/또는 감염성 질환에 대한 면역력을 향상시키기 위한 치료적 투여에 유용할 수 있다. 이러한 소분자는 인간의 건강을 증진시키는 효율적인 의약품이 되기 위해 필수적인 바람직한 안정성, 용해도, 생체 이용률, 치료 지수 및 독성 값을 가진 의약들로 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 PD-L1과 PD-1 사이의 기능적 상호 작용의 억제제로 사용되는 화합물에 관한 것이다. PD-L1과 PD-1 간의 상호 작용 억제제는 암 및 감염성 질환 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 화학식 I과 같은 일반 구조를 갖는다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물,
Figure pct00001
화학식 I
식중,
X 는 C, 또는 N으로부터 선택되고;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
R1 은 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4 는 각각 다음으로부터 독립적으로 선택되며, H, -OH, 할로겐, -CN, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C1-8알콕실, -O-C1-4알킬-C5-10헤테로사이클, -C3-10헤테로아릴, -NHCO-C8-10헤테로아릴; -NHCO- C1-4알킬-C5-10헤테로사이클; 식중 -C1-8알킬, -C1-8알콕실, -C3-10사이클로알킬, -C3-10사이클로알킬-O-C1-8알킬로 치환된 -C1-8알킬, -C1-8알콕실, -O-C1-4알킬-C5-10헤테로사이클, -C3-10헤테로아릴, -NHCO-C8-10헤테로아릴, -NHCO- C1-4알킬-C5-10헤테로사이클 ; 또는
R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리은 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
Y 는 부존재, O, S, -NR9- 로부터 선택되고;
R9 는 H, -C1-8알킬, 또는 -C1-8 할로알킬로부터 선택되고;
R5 는 H, 할로겐, CN, -C1-8알킬, -C1-4할로알킬, -C2-8알케닐, 설포닐, 설피닐로부터 선택되며, 만약 Y 가 O 인 경우, R5 는 -C1-8 알킬이 아니며;
R6 이 H, 또는 R5 및 R6 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 일부 실시예에서, 식중 Y 는 부존재, -O-, -S-, -NH- 로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시예에서, 식중 R1 는 CH3 및 CN으로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 H, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, F, Cl, CN,
Figure pct00003
로부터 선택되며, 만일 Y 가 O 이면, R5 는 -CH3 가 아니다.
화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물,
Figure pct00004
화학식 II
식중,
R1 은 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, 또는 -C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R5 는 H, -C1-4할로알킬, -SO2-C1-4 알킬로부터 선택된다;
R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 식중 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R1 는 CH3 및 CN으로부터 선택된다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R2, R3 및 R4 는 H, CN, 또는 F로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 -C1-4 할로알킬이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 1-3　불소원자에 의해 치환된 -C1-4 알킬이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 2-3　불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 -CF3, -CHF2, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3 이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 -SO2-C1-4 알킬이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 -SO2-CH3 이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R7 및 R8 는 H, CH3,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-4 알킬, -C0-4 알킬-COOH, 또는 - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환된다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
, 또는
Figure pct00018
이다.
화학식 II의 일부 실시예에서, 식중 상기 치환된 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,또는
Figure pct00028
로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물,
Figure pct00029
화학식 III
식중,
R1 는 H, 할로겐, CN, -C1-8알킬, -C1-4할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, 또는 -C1-4할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, -NH-C1-4 알킬, 또는 -S-C1-4 알킬, 설포닐, 또는 설피닐로부터 선택되고;
R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 식중 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, R1 는 CH3, 또는 CN 로부터 선택된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, 식중 R2, R3 및 R4 는 H, CN, 또는 F 로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, 식중 R5 는 F, Cl, -CH3, -CF3, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, -CN, 또는 -NHCH3 로부터 선택된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, 식중 R7 및 R8 은 H, CH3,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, 식중 R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 헤테로사이클릭 고리는 -C0-4 알킬-COOH 로 치환된다.
화학식 III 의 일부 실시예에서, 식중 상기 치환된 헤테로사이클릭 고리는
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 여기서 상기 화합물은 하기와 같다.
1) (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
2) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
3) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알로트레오닌;
4) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알로트레오닌;
5) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
6) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
7) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
8) (1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메탄올;
9) (S)-4-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
10) (S)-2-(((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
11) (R)-2-(((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
12)((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-세린;
13) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-세린;
14) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
15) ((2-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
16) 2-메틸-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산;
17) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
18) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
19) (S)-4-((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
20) ((6-클로로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
21) ((6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
22) (S)-1-((6-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
23) (S)-1-((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
24) ((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
25) (S)-1-((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
26) 1-((6-시아노-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
27) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
28) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
29) (S)-1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
30) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알로트레오닌;
31) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알로트레오닌;
32) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-티로신 하이드로클로라이드;
33) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
34) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
35) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)글리신;
36) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
37) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
38) (1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메탄올;
39) (S)-4-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
40) (S)-2-(((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
41) (R)-2-(((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
42) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-세린;
43) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-세린;
44) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
45) ((2-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
46) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산;
47) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
48) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아제티딘-2-카복실산;
49) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
50) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산;
51) ((2-(2'-시아노-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)프롤린;
52) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
53) (S)-3-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)옥사졸리딘-4-카복실산;
54) (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
55) 1-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
56) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
57) (S)-4-((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
58) (S)-4-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
59) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
60) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
61) 2-메틸-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산;
62) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
63) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
64) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-((메틸설포닐)옥시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
65) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
66) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
67) 8-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀;
68) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-8-옥소-7,8-디하이드로벤조푸로,4-d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
69) 1-((8-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥사졸로[5,4-c][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
70) (S)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-7-카복실산;
71) 2-(2-(2-메-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7-디하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-일)아세트산;
72) (R)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-7-카복실산;
73) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-8-옥소-7,8-디하이드로벤조푸로[5,4-d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산.
본 발명은 또한 본 발명 중 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같다. 조성물에서, 상기 화합물은 약 0.0001 내지 약 10 범위 내에서 상기 부형제에 대한 중량비로 포함된다.
본 발명은 추가적으로 대상의 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 약학 조성물의 용도를 추가로 제공하였다.
본 발명은 또한 상기 언급된 용도와 관련하여 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 추가로 제공한다.
일부 실시 양태에서, 이와 같이 제조된 의약은 암, 암 전이, 면역학적 장애의 치료 또는 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 상기 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색 종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
본 발명은 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법을 제공하였으며, 상기 방법은 환자에게 청구항 1-12 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공하였으며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체를 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 여기서 상기 질병은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색 종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
본 발명은 환자의 면역 반응을 향상, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공하였으며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체를 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 화합물 또는 이의 약학 조성물의 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일부 실시 양태에서, 의약은 암의 치료 또는 예방을 위하여 사용된다.
일부 실시 양태에서, 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
일부 실시 양태에서, 상기 의약은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 사용된다.
위의 화학식에서 사용되는 일반적인 화학 용어는 일반적인 의미를 가지고 있다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 달리 명시되지 않는 한 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 그룹은 F, Cl 및 Br을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 알킬은 직쇄, 분지형 또는 환형 부분을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, sec- 부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n- 펜틸, 3- (2- 메틸) 부틸, 2- 펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n- 헥실, 2- 헥실, 2- 메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-8 알킬에서와 같이 C1-8은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 식별하도록 정의된다.
알케닐 및 알키닐 기는 직쇄, 분지형 체인 또는 고리형 알켄 및 알킨을 포함한다. 마찬가지로, "C2-8 알케닐" 및 "C2-8 알키닐"은 선형 또는 분지형 배열로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 의미한다.
알콕시 라디칼들은 전술한 직쇄, 분지형 체인 또는 사이클릭 알킬기로부터 형성된 산소 에테르들(oxygen ethers)이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 지시되지 않는 한, 탄소 고리 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴은 모노 사이클릭 또는 바이 사이클릭 6-10 원 방향족 고리 시스템이다.페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 달리 지시되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자로 구성된 비치환 또는 치환 된 안정한 3 내지 8 원 모노시클릭 포화 고리 시스템을 나타내고, 여기서 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4 차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라히드로 푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설프옥사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 지시되지 않는 한, 비치환 또는 치환된 안정한 5원 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리 시스템 또는 비치환 또는 치환 된 9 또는 10원 벤조-융합 헤테로방향족 고리 시스템 또는 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내며 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자로 구성되며, 여기서 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤일, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 피리딜, 피리다지닐, 인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸일(benzisoxazolyl), 벤즈옥사졸일, 벤조피라졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일 아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐옥시"는 그룹 -O- 알케닐을 지칭하며, 여기서 알케닐은 상기와 같이 정의된다.
용어 "알크닐옥시(alknyloxy)"는 그룹 -O- 알크닐을 말하며, 여기서 알크닐은 상기와 같이 정의된다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 알킬 사슬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부틸, 시클로 부틸을 의미한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)로 대체된 기를 지칭한다. 전형적인 치환기들은 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), C1-8 알킬, C3-12 시클로알킬, -OR1, SR1, =O, =S, -C(O)R1, -C(S)R1, =NR1, -C(O)OR1, -C(S)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 시아노, 니트로, -S(O)2R1, -OS(O2)OR1, -OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR2)를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 여기서 R1 및 R2 는 -H, 저급 알킬, 저급 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 양태에서, 치환기(들)는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루오로메 톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, n- 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸 옥시, -SCH3, -SC2H5, 포름알데히드기, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3, -OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 설포닐 및 아세틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 본 화합물의 제조 방법 또한 본 발명의 일부이다. 더욱이, 화합물에 대한 일부 결정형은 다형체로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
치환된 알킬 기의 예는 2- 아미노에틸, 2-히드록시에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 펜타플루오로에틸 및 피페라지닐메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치환된 알콕시 기의 예는 아미노메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-히드록시프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기산 또는 유기산으로 양성자화되는 형태를 취한다. 대표적인 유기 또는 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 수산화물, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설 폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥산설파믹산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 칼슘, 클로로프로 카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함하며 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체가 될 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는" 은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않았으나 대상에 투여 후 생체내에서 상기 특정된 화합물로 전환되는 화합물로 기재된 다양한 장애의 치료를 포괄한다. 적합한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.에서 기재된다.
분자의 특정 위치에서 임의의 치환기 또는 가변(variable)의 정의는 해당 분자의 다른 위치에 있는 정의와 무관하다. 본 발명의 화합물상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술들 및 이러한 방법들에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물을 포함하며 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 부분 입체 이성질체(diastereomers) 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 이들의 라세미 혼합물, 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
위의 화학식 I은 특정 위치에서 명확한 입체화학 없이 표시된다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 분리된 특정 입체 이성질체 뿐만 아니라 입체 이성질체의 혼합물도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 공정 동안, 또는 당업자에게 공지 된 라세미화 또는 에피머화 공정을 사용하는 동안, 이러한 공정의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 호변 이성질체가 존재하는 경우, 본 발명은 달리 구체적으로 언급된 경우를 제외하고는 임의의 가능한 호변 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다 형체 형태로 존재할 때, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은 용매가 약리학적으로 허용가능한 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그에 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (ic 및 ous), 철(ferric), 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간 (ic 및 ous), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차 및 3차 아민의 염 뿐만 아니라 천연 발생 및 합성된 치환 아민과 같은 사이클릭 아민 및 치환된 아민이 포함된다. 염이 형성될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기는 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N', N'- 디벤질에틸렌디아민, 디에틸 아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지. 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 등과 같은 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 무기 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 그에 상응하는 염을 편리하게 제조할 수 있다.
이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 아이세타이온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p- 톨루엔설폰산 등을 포함한다. 바람직하게는 시트르산, 하이드로브롬산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이고, 특히 바람직한 것은 포름산 및 염산이다. 화학식 I의 화합물은 약학적 용도로 의도되기 때문에 이들은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수, 보다 적합하게는 적어도 75% 순수, 특히 적어도 98% 순수(%는 중량 기준의 중량이다)로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함하여) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여될 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 상기 약학 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 의약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물, 전구약물, 또는 이의 대사 산물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 활성 성분으로서 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 밀접한 혼합물로 조합될 수 있다. 상기 담체는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰(cachets) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별 단위로 제공될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체의 현탁액, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공 될 수 있다. 상기에 제시된 일반적인 투여 형태에 추가하여, 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조된다. 그런 다음 상기 생성물을 원하는 방식으로 편리하게 만들 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물들과 조합하여 약학 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라알바, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예들은 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물과 같은 것을 포함한다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소와 같은 것을 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있으며; 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 각 정제는 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 함유하고 각각의 카슈 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05mg 내지 약 5g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성제를 함유할 수 있으며, 이는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 %로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합될 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 2g의 활성 성분, 전형적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1,000mg 을 함유할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 수중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 적합한 계면 활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 혼합물로도 제조할 수 있다. 또한 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 방부제가 포함될 수 있다.
주사가능에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 상기 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에 최종 주사 가능한 형태는 멸균 상태 여야하며 쉽게 주사할 수 있도록 효과적으로 유동적이어야 한다. 약학 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다; 따라서 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 더스팅 파우더, 등과 같은 국소 사용에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 통상적인 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하기 위해 화합물의 약 5wt % 내지 약 10wt %와 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약학 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 상기 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 몰드에서 냉각 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상기 언급된 담체 성분에 더하여, 상기 기재된 약학적 제형은 적절하게 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(항산화제 포함), 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 포함할 수 있다. 또한, 의도된 수용자의 혈액과 제형을 등장성으로 만들기 위해 다른 보조제가 포함될 수 있다. 화학식 I에 의해 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 하루에 약 0.01mg/kg 내지 약 150mg/kg 체중의 용량 수준이 상기 언급된 상태의 치료에 유용하거나, 대안적으로 환자 당 하루에 약 0.5mg 내지 약 7g이다. 예를 들어, 결장암, 직장암, 맨틀 세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평 세포 식도암, 지방 육종, T 세포 림프종 흑색종, 췌장암, 교모세포종 또는 폐암은 하루에 체중 킬로그램 당 화합물 약 0.01 내지 50mg, 또는 환자 당 하루에 약 0.5mg 내지 약 3.5g의 투여에 의해 효과적으로 치료할 수 있다.
그러나, 상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있음이 이해된다. 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 다음의 다양한 요인인, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도 및 과정, 질병에 대한 대상체 성향, 치료 의사의 판단에 따라서 달라진다.
이들 및 다른 측면은 본 발명에 대한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위해 제공된다. 별도로 명시하지 않는 한 모든 부품 및 백분율은 중량 기준이며 모든 온도는 섭씨 온도이다.
본 발명은 특정 실시예를 통해 보다 상세히 설명될 것이다. 다음 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 의도는 없다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 상기 실시예의 화합물은 본원에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차가 아래에 제공된다. 제조된 일부 화합물의 Open Access Preparative LCMS 정제는 Waters 질량 지정 분별 시스템에서 수행되었다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예로서 하기를 참고 Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al, "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.
본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 얻거나 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약을 사용하여 하기에 나타낸 통상적인 방법에 의해 합성될 수있다. 실시예에서는 다음 약어가 사용되었다:
AcOH 또는 HOAC: 에탄올 산(Ethanoic acid);
BSA: 소 혈청 알부민;
DCM: 디클로로메탄;
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디사이노-p-벤조퀴논;
DMSO: 디메틸 설폭사이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
h 또는 hrs: 시 또는 시간;
HTRF: 균일한 시간 분해 형광 (Homogeneous Time Resolved　Fluorescence);
MeOH: 메탄올
min: 분;
PE: 페트롤륨 에테르;
Pd(dppf)Cl2:[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐;
rt 또는 r.t.: 실온;
TBAI: 테트라부틸암모늄 아이오다이드
THF: 테트라하이드로푸란
실시예 1 화합물 1 의 합성
(S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00040
단계 1: 메틸 4-하이드록시-2-(메틸티오)-5-니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00041
메틸 2-플루오로-4- 하이드록시벤조에이트(20.00g)를 아세트산 200mL에 용해시키고 빙점조(ice bath)에서 0-10℃로 냉각한 다음 농축된 질산(10.1mL, 0.236mol)을 아세트산 40mL에 용해시켰으며 상기 반응 용액에 천천히 적가하고; 첨가 후, 빙점조를 제거하고 자연적으로 실온으로 올려 4-6 시간 동안 교반하였다.
상기 반응 용액을 얼음물에 붓고 급냉시켰다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 고체를 완전히 침전시키고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 2-3 회 세척하고, 건조하고, 조 생성물(crude product)을 플래시 크로마토그래피 (A. 헥산; B.EA; 0-30%으로부터 B%, 20분)에 의해 정제하였고, 생성물 13.00g의 메틸 2-플루오로-4- 하이드록시-5- 니트로벤조에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-플루오로-4-하이드록시-5-니트로벤조에이트 (8.00g)와 나트륨 티오메톡사이드 고체 (50%)(15.56g)를 메탄올 (80ml)에 혼합한 혼합물을 실온에서 교반 한 다음 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 고체 잔여물을 여과로 얻은 다음 진공 하에서 건조하여 7.60g의 조 생성물 메틸 4-하이드록시-2-(메틸티오)-5-니트로벤조에이트를 얻었다.
단계 2: P 메틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트의 제조
Figure pct00042
메탄올(2L) 내의 메틸 4-하이드록시-2-(메틸티오)-5-니트로벤조에이트 (77.1g)와 10% Pd/C (11.5g)의 혼합물을 1.1 atm의 수소 압력 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체 잔여물을 메탄올 (300 mL)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 72g의 조 생성물 메틸 5-아미노-4-하이드록시-2-(메틸티오) 벤조에이트를 수득하였다.
Step 3: 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00043
MeOH(1L) 내에 메틸 5-아미노-4-하이드록시-2-(메틸티오)벤조에이트 (32.9g)와 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드(32.5g)를 혼합한 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음 혼합물은 감압하에 농축되었다. 혼합물에 DCM(500ml) 및 DDQ (55.6g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 DCM으로 희석하고 Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토 그래피(PE:DCM = 1:1)로 정제하여 45g의 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 갈색 고체를 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00044
메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (6.00g), 페닐보론산(2.70g), K2CO3(6.10g), Pd(dppf)Cl2(1.10g)을 질소 하에서 80 ℃에서 120분 동안 다이옥시안(50mL)에 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음 H2O 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM = 1:5)로 정제하여 5g 메틸 2-(2- 메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 수득하였다.
단계 5: (2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00045
메틸 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카복실 레이트(1.30g) 및 THF (50mL)의 용액은 THF(2.5 M, 5 mL)내의 LiAlH4를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 1mL H2O 및 1mL 10% NaOH 용액으로 급냉시킨 다음, 1M HCl 물 및 염수로 별도로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 여과액을 농축하여 (2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사 졸-5-yl)메탄올(1.2g) 황색고체를 얻었다.
단계 6: 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드의 제조
Figure pct00046
건조 THF(15mL) 내 (2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일) 메탄올(1.40g) 용액에 10℃에서 Dess-Martin(2.39g)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 고체를 DCM으로 세척하고, 합친 여과액을 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 별도로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 5:1의 구배를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리)로 정제하여 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐] -3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카브알데히드 고체(1.27g)를 수득하였다.
단계 7: (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00047
MeOH 중의 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드 (1.00g), (S)-피페리딘-2의-카복실산 (1.70g), HOAC (316mg) 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN (498mg)을 첨가하고 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음 H2O 및 NaCl 용액으로 별도로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 8%)로 정제하여 (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 흰색 고체(671mg)을 수득하였다.
실시예 2 화합물 2의 합성
((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린
Figure pct00048
상응하는 중간체를 사용하여 본질적으로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 화합물 2를 제조한다. 예를 들어, 위에서 설명한 마지막 단계(단계 7)에서 "(S)-피 페리딘-2-카복실산" 대신 "L-프롤린"을 사용한다.
실시예 29의 단계 1에서
Figure pct00049
대신
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
Figure pct00053
를 사용하여 실시예 1에 대해 설명된대로 본질적으로 다음 실시예(표 1에 나타냄)를 제조하고, 일부 실시예에서는 다른 아미드산, 예를 들어 상기 단계 7에서 기재된 (S)-피페리딘-2-카복실산 대신 L-프롤린을 사용한다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 29 화합물 29의 합성
(S)-1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00057
단계 1: 메틸 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00058
메틸 2,4-디하이드록시벤조에이트(850g, 5.06mol)를 AcOH(3.6L) 및 Ac2O (900mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 정제된 용액을 10℃(빙점조)로 냉각한 후, AcOH (500 mL)내 HNO3 (65%) (455ml)의 혼합물을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면 혼합액의 온도를 15 ~ 20℃로 올리고 1 시간 더 교반한다.원료가 거의 끝나고 반응이 멈출 때까지 반응 용액을 H2O (3L)에 부은 다음, 상기 혼합물을 교반없이 추가 30분 동안 첨가하였다. 침전물을 여과하고 소량의 H2O로 헹궜다. 그리고나서 조 생성물을 교반하면서 MeOH (2L)에 부었다. 침전물을 여과하고 소량의 MeOH로 헹구었다. 진공 하에서 건조하여 480g 메틸 2,4- 디하이드록시-5-니트로벤조에이트 생성물을 얻었다.
단계 2: 메틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트의 제조
Figure pct00059
메탄올 (2L) 중 메틸 2,4-디하이드록시-5-니트로벤조에이트(77.1g) 및 10 % Pd/C (11.5g)의 혼합물을 1.1 atm의 수소 압력 하에서 3시간 동안 실온에서 교반 하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체 잔여물을 메탄올(300 mL)로 세척한 다음 진공 하에서 건조하여 72g의 조 생성물 메틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트를 얻었다.
단계 3: 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-하이드록시벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00060
MeOH(1L) 중 메틸 5-아미노-2,4-디하이드록시벤조에이트(32.9g)와 3-브로 모-2-메틸벤즈알데하이드(32.5g)의 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 혼합물에 DCM (500ml) 및 DDQ (55.6g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:DCM=1:1)로 정제하여 45g의 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-하이드록시벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00061
메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-히드록시벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (10.0g), 나트륨 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(5.46g), Cs2CO3(27.09g), KI (4.59g), TBAI(10.22g)를 DMF(200mL)에 녹였다. 상기 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM = 1:1)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-브로모-2- 메틸페닐)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 5g을 얻었다.
단계 5: 메틸 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00062
메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-카복실 레이트(6.00g), 페닐보론산 (2.70g), K2CO3 (6.10g), Pd(dppf)Cl2(1.10g)을 질소하에서 80 ℃에서 120분 동안 다이옥시안(50ml)에 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음 H2O 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:DCM = 1:5)로 정제하여 5g 메틸 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 얻었다.
단계 6: (6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00063
메틸 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸 -5-카복실레이트(1.30g) 및 THF(50mL)의 용액에 THF (2.5 M, 5 mL) 중 LiAlH4 를 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 1 시간 후, 혼합물을 1mL H2O 및 1mL 10 % NaOH 용액으로 급냉시킨 다음, 1M HCl, 물 및 염수로 별도로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 (6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일) 메탄올을 황색고체로 수득하였다 (1.2g)
단계 7: 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드의 제조
Figure pct00064
건조 THF(15mL) 중 (6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일) 메탄올(1.40g)의 용액에 10 ℃에서 Dess-Martin (2.39g)을 첨가 하였다. 그 다음 혼합물 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하고, 합쳐진 여과액을 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 별도로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1의 구배를 사용하여 헥산 -EtOAc로 용리)로 정제하여 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일) 벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드 고체(1.27g)를 수득하였다.
단계 8: (S)-1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00065
MeOH 중의 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카르 브발데히드(1.00g), (S)-피페리딘-2-카복실산(1.70g), AcOH(316mg)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 NaBH3CN(498mg)을 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음 H2O 및 NaCl 용액으로 별도로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 8%)로 정제하여 (S)-1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산을 흰색 고체로서(671mg) 수득하였다.
실시예 30 화합물 30 의 합성
((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알로트레오닌
Figure pct00066
상응하는 중간체를 사용하여 본질적으로 실시예 29에 대해 기재된 바와 같이 화합물 30을 제조한다. 예를들면, 위에서 기술한 마지막 단계(단계 8)에서
Figure pct00067
대신
Figure pct00068
를 사용한다.
실시예 36 화합물 36의 합성
((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린
Figure pct00069
상응하는 중간체를 사용하여 본질적으로 실시예 29에 대해 기재된 바와 같이 화합물 36을 제조한다. 예를 들어, 위에서 설명한 마지막 단계 (단계 8)에서 "(S)-피페리딘-2-카복실산" 대신 "L-프롤린"을 사용한다. 화합물 29를 제조하는 예시적인 절차는 다음과 같이 설명되었다:
MeOH 중의 6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드(1.00g), L-프롤린(1.60g), HOAC(325mg) 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH3CN(498mg)을 첨가한 다음 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석하고 H2O 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 8%)로 정제하여 ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린을 백색고체로서(650mg) 수득하였다.
위에서 설명한 8 단계에서, (S)-피페리딘-2-카복실산 대신 상응하는 중간체, 즉 아미노산, 예를 들어 L- 알라닌, 글리신, L- 프롤린을 사용하여 본질적으로 실시예 29에 대해 기술된 바와 같이 하기 실시예 (표 2에 도시됨)를 제조한다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 54 화합물 54 의 합성
(S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00073
상응하는 중간체를 사용하여, 예를 들어 상기 기재된 단계 4에서
Figure pct00074
대신
Figure pct00075
을 사용하여 본질적으로 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 화합물 54를 제조한다. 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸 -5-카복실레이트를 제조하는 예시적인 절차는 다음과 같이 설명된다:
Figure pct00076
40 mL 밀봉된 바이알 내 아세톤(20 mL), 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-하이드록시벤조[d]옥사졸 -5-카복실 레이트(2.0 g) 및 탄산 칼륨(3.1 g)의 환류 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(3.9g)를 적가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 물(50 mL) 및 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 상기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 미정제 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 1.8g 을 수득하였다.
상응하는 중간체, 즉 아미노산, 예를 들어 (S)-피페리딘-2-카복실산 대신 L- 알라닌, 글리신, L-프롤린을 사용하여 본질적으로 실시예 54에 대해 기재된 바와 같이 하기 실시예(표 3에 나타냄)를 제조한다.
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 64 화합물 64의 합성
((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-((메틸설포닐)옥시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린
Figure pct00079
마지막 단계 (단계 8)에서 상응하는 중간체를 사용, 예를 들어 "(S)-피페리딘-2-카복실산" 대신 "L- 프롤린"을 사용하여 실시예 29에 대해 설명된 바와 같이 화합물 64를 본질적으로 제조하며:
위에서 설명한 단계 4에서
Figure pct00080
대신
Figure pct00081
을 사용한다. 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-((메틸설포닐)옥시)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트의 제조 공정의 예가 하기에 기재되었다:
Figure pct00082
30 mL의 메틸렌 클로라이드 중의 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-하이드록시벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트(1g)의 교반된 용액에 트리에틸아민(1.2gm)을 채웠다. 상기 혼합물을 -5 ~ 0 ℃ 로 냉각하고 메틸렌 클로라이드 (10ml) 중의 메탄 설포닐 클로라이드 (1.13gM)를 0 ~ 5 ℃ 에서 1시간 동안 0 ℃ 에서 1 시간 동안 유지하고 22-25 ℃까지 상승시키고 3시간 동안 유지하였다. TLC는 >98% 의 전환을 나타내었고, 물 20mL를 첨가하고 1 시간 동안 22-25 ℃ 에서 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 염화메틸렌 20 mL로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 20 mL의 물로 세척하고 용매를 증발시켜 1.2g의 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-((메틸설포닐)옥시)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 65 화합물 65의 합성
단계 1: 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드의 제조
Figure pct00083
2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-카르발데히드의 제조는 실시예 1의 단계 6으로 기술되었다. 건조 DCM(15mL) 중의 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d] 옥사졸-5-카르발데히드(700mg)의 용액에 0 ℃에서 m-CPBA (336 mg)를 첨가하였다. 그 다음 상기 혼합 용액을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하고, 합친 여과액을 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 별도로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (20:1 내지 5:1의 구배를 사용하여 헥산 -EtOAc로 용리)로 정제하여 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조 [d]옥사졸-5-카르발데히드 고체(1.27g)를 수득하였다.
단계 2: ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린의 제조
Figure pct00084
MeOH 중의 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5- 카르발데히드, L-프롤린(1.70g), HOAC(316mg)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 NaBH3CN(498mg)을 첨가하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석한 다음 H2O 및 NaCl 용액으로 별도로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 8%)로 정제하여 ((2-(2-메틸-[1,1'- 비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린 백색 고체(671mg)를 수득하였다.
실시예 66 화합물 66의 합성
((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린
Figure pct00085
상응하는 중간체를 사용하여 본질적으로 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 화합물 66을 제조한다.
실시예 67 화합물 67 의 합성
8-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀
Figure pct00086
단계 1: 5-(하이드록시메틸)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-6-올의 제조
Figure pct00087
메틸 6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-카복실 레이트 (0.5g)에 N2 보호하에 THF (15mL)를 첨가하고, 0℃로 냉각한 다음 THF (0.56 mL) 내의 LiAlH4 (2.5 M) 용액을 천천히 적가하고, 상기 반응이 완료된 후, EA 2 mL를 가하여 켄칭한 다음, 추출을 위해 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)과 EA (10 mL)를 첨가하였다. 20mL NaCl 용액으로 두 번 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조하고 여과하고 여과액을 농축하여 0.42g 5-(하이드록시메틸)-2-(2-메틸-[1,1'- 비페닐]-3- 일)벤조[d]옥사졸-6-올의 흰색 고체를 수득하였다. LCMS:[M + H] = 332.0.
단계 2: 1-(6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00088
5-(하이드록시메틸)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-6-올(0.42g)에 DCM (15mL), MnO2 (4g)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EA = 30/1)로 정제하여 0.1g 1-(6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)에탄-1-온 갈색 고체를 얻었다. LCMS:[M+H] = 344.0.
단계3: 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-((메틸아미노)메틸)벤조[d]옥사졸-6-올의 제조.
Figure pct00089
1-(6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)에탄-1-온(0.1g)에 MeOH(2mL)를 첨가하였고, MeOH(5mL) 중의 메틸아민을 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaCNBH3 (0.1g)를 첨가하였다. 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(DCM /MeOH = 30/1)로 정제하여 0.06g 2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-((메틸아미노)메틸)벤조[d]옥사졸-6-올을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS : [M+H]=345.1.
단계 4: 8-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀의제조
Figure pct00090
2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-((메틸아미노)메틸)벤조[d]옥사졸-6-올(60mg)에 CS2CO3(100mg), THF(5ml) 및 1,2-디브로모에탄(2ml)를 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반, 농축하고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 /EA=30/1)로 정제하여 9mg 8-메틸-2-(2-메틸메틸-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀을 거의 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]=371.1
상응하는 출발물질 및 중간체를 사용하여 본질적으로 실시예 67에 대해 기재된 바와 같이하기 실시예 (표 4에 도시됨)를 제조한다.
Figure pct00091
비교 실시예
본질적으로 WO2017087777의 실시예 26 및 실시예 31에 대해 기재된 바와 같이 하기 비교 실시예(표 5에 나타낸 바와 같음)를 준비한다.
Figure pct00092
* 아래에 설명된 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광(HTRF) 결합 분석을 사용하여 위의 비교 실시예에 대해 얻은 날짜.
분해 형광(HTRF) 결합 분석
분석은 최종 부피가 20μL 인 표준 검은색 384-웰 폴리스티렌 플레이트에서 수행되었다. 억제제는 먼저 DMSO 에서 연속 희석된 다음 다른 반응 성분을 첨가하기 전에 플레이트 웰에 첨가되었다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1 % 였다. 분석은 0.05 % Tween-20 및 0.1 % BSA가 포함된 PBS 완충액 (pH 7.4)에서 25 ℃에서 수행되었다. C-말단에 His-태그가 있는 재조합 인간 PD-L1 단백질 (19-238)은 AcroBiosy 스템 (PD1-H5229)에서 구입하였다. C-말단에 Fc 태그가 있는 재조합 인간 PD-1 단백질 (25-167)도 AcroBiosystems (PD1-H5257)에서 구입하였다. PD-L1 및 PD-1 단백질을 분석 버퍼에 희석하고 10μL를 플레이트 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심 분리하고 단백질을 억제제와 함께 40분 동안 사전 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 Fc에 특이적인 유로퓸 크립테이트-표지된 항-인간 IgG (PerkinElmer-AD0212) 및 SureLight®-Allophycocyanin(APC, PerkinElmer-AD0059H)에 접합된 항-His 항체로 보충된 10μL의 HTRF 검출 버퍼를 첨가하였다. 원심 분리 후 상기 플레이트를 25 ℃에서 60 분간 배양하였다. PHERAstar FS 플레이트 리더 (665nm/620nm 비율)에서 읽기 전. 분석의 최종 농도는 3nM PD1, 10nM PD-L1, 1nM 유로퓸 항-인간 IgG 및 20 nM 항-His-알로피코시 아닌이었다. IC50 측정은 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 로그에 대한 제어 활성 백분율의 곡선을 피팅하여 수행되었다.
본 발명의 화합물은 실시예에서 예시된 바와 같이 다음 범위의 IC50 값을 나타내었다 : "*"는 "0.1nM <IC50≤10nM"을 의미하고; "**"는 "10nM <IC50≤100nM"을 의미하며; "***"는 "100 <IC50≤1000nM" 을 나타낸다.
실시예 A에 기재된 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 분석을 사용하여 실시예 화합물에 대해 수득된 데이터는 표 6에 제공된다.
Figure pct00093
Figure pct00094
표 5 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 가장 전형적 예의 화합물은 공지된 화합물로서, 표 5의 Com. EX. No.1 및 2 와 동일한 수준의 억제를 나타낸다.
약동학적 분석
건강한 성인 수컷 쥐에게 10 % DMSO, 10 % Kolliphor® HS 15 및 80 % 식염수를 부형제로 사용하여 시험 화합물을 1회양 투여하고, 쥐는 25 mg/kg의 용량으로 상기 화합물을 경구 투여 (위내 투여)하고 있었다, 실험 전에 동물을 밤새 단식시켰으며, 단식 시간은 투여 전 12 시간부터 투여 후 4시간까지 지속되었다. 채혈 시간 : 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 7 시간, 24 시간. 안와 뒤 정맥동(retro-orbital venous sinus)으로부터 약 0.3 mL의 전체 혈액을 채취하여 항응고제로서 EDTA를 포함하는 튜브에 넣었다. 상기 샘플을 4 ℃ 및 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리되었다. 혈장은 원심분리 튜브로 옮겨져 분석될 때까지 - 20 ℃에 보관되었다. 혈장 샘플에서 테스트 화합물의 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법 (LC-MS/ MS)으로 분석되었다. 개별 동물의 혈장 농도-시간 데이터는 WinNonlin (버전 4.1; Pharsight) 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 비-구획 모델이 농도 분석에 도입되었다. 시험 화합물들의 약동학적 매개 변수를 계산하였다. 데이터는 표 7에 나타내었다.
Figure pct00095
표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 가장 전형적 예의 화합물은 예상치 않게 공지된 화합물로서, 표 5의 Com. EX. No.1 및 2 보다 더 우수한 약동학적 특성을 나타낸다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물,
    Figure pct00096

    화학식 I
    식중,
    X 는 C, 또는 N으로부터 선택되고;
    Figure pct00097
    는 단일 결합 또는 이중 결합이다.
    R1 은 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4 는 각각 다음으로부터 독립적으로 선택되며, H, -OH, 할로겐, -CN, -C1-8알킬, -C2-8알케닐, -C1-8알콕실, -O-C1-4알킬-C5-10헤테로사이클, -C3-10헤테로아릴, -NHCO-C8-10헤테로아릴; -NHCO- C1-4알킬-C5-10헤테로사이클; 식중 -C1-8알킬, -C1-8알콕실, -C3-10사이클로알킬, -C3-10사이클로알킬-O-C1-8알킬로 치환된 -C1-8알킬, -C1-8알콕실, -O-C1-4알킬-C5-10헤테로사이클, -C3-10헤테로아릴, -NHCO-C8-10헤테로아릴, -NHCO- C1-4알킬-C5-10헤테로사이클 ; 또는
    R3 및 R4 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 원 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로원자를 선택적으로 포함하고;
    Y 는 부존재, O, S, -NR9- 로부터 선택되고;
    R9 는 H, -C1-8알킬, 또는 -C1-8 할로알킬로부터 선택되고;
    R5 는 H, 할로겐, CN, -C1-8알킬, -C1-4할로알킬, -C2-8알케닐, 설포닐, 설피닐로부터 선택되며, 만약 Y 가 O 인 경우, R5 는 -C1-8 알킬이 아니며;
    R6 이 H, 또는 R5 및 R6 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며;
    R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, -C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
    R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며;
    R5 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환됨.
  2. 제 1 항에 있어서, Y는 부존재, -O-, -S-, -NH- 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CH3 및 CN으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R5 은 H, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, F, Cl, CN,
    Figure pct00098
    로부터 선택되며, 만약 Y 가 O 인 경우, R5 는 -CH3 가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물,
    Figure pct00099

    화학식 II
    식중,
    R1 은 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, 또는 -C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5 는 H, -C1-4할로알킬, -SO2-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 식중 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
    R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환됨.
  6. 제5항에 있어서, R1 은 CH3 및 CN으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R2, R3 및 R4 는 H, CN, 또는 F로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 -C1-4 할로알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R5 는 1-3 불소 원자에 의해 치환된 -C1-4 알킬인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5 는 2-3 불소 원자에 의해 치환된 메틸 또는 에틸인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R5 는 -CF3, -CHF2, -CH2CHF2, 또는 -CH2CF3 인 화합물.
  12. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 -SO2-C1-4 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R5 는 -SO2-CH3 인 화합물.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 는 H, CH3,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    또는
    Figure pct00105
    로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;상기 헤테로사이클릭 고리는 -C1-4 알킬, -C0-4 알킬-COOH, 또는 -C0-4 알킬-OH 로 치환되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 고리는
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    , 또는
    Figure pct00113
    인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 치환된 헤테로사이클릭 고리는
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    ,
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    ,
    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    Figure pct00120
    ,
    Figure pct00121
    ,
    Figure pct00122
    , 또는
    Figure pct00123
    로부터 선택되는 화합물.
  18. 화학식 III의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비공유 복합체, 또는 용매화물.
    Figure pct00124

    화학식 III
    식중,
    R1 는 H, 할로겐, CN, -C1-8알킬, -C1-4할로알킬, 또는 -OC1-8 알킬로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, 또는 -C1-4할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5 는 H, 할로겐, CN, -C1-8 알킬, -C1-4 할로알킬, -NH-C1-4 알킬, 또는 -S-C1-4 알킬, 설포닐, 또는 설피닐로부터 선택되고;
    R7 및 R8 는 H, -C1-8 알킬, -C1-6 알킬-COOH, -C5-6 아릴로부터 각각 독립적으로 선택되며, 식중 -C1-6 알킬-COOH 및 -C5-6 아릴은 -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, - C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환되며; 또는
    R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 선택적으로 포함하며; 상기 헤테로사이클릭 고리는 옥소, -C1-8 알킬, -C0-4 알킬-COOH, -C0-4 알킬-OH 로 선택적으로 치환됨.
  19. 제18항에 있어서, R1 은 CH3, 또는 CN으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R2, R3 및 R4 는 H, CN, 또는 F 로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 F, Cl, -CH3, -CF3, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, -CN, 또는 -NHCH3 로부터 선택되는 화합물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 는 H, CH3,
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    , 또는
    Figure pct00131
    로부터 각각 독립적으로 선택되는 화합물.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 -C0-4 알킬-COOH 로 치환되는 화합물.
  24. 제23항에 있어서,식중 상기 치환된 헤테로사이클릭 고리는
    Figure pct00132
    ,
    Figure pct00133
    , 또는
    Figure pct00134
    로부터 선택되는 화합물.
  25. 화학식 I의 화합물, 상기 화합물은 하기와 같음:
    1) (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    2) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    3) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알로트레오닌;
    4) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알로트레오닌;
    5) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
    6) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
    7) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
    8) (1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메탄올;
    9) (S)-4-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
    10) (S)-2-(((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
    11) (R)-2-(((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
    12)((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-세린;
    13) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-세린;
    14) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    15) ((2-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    16) 2-메틸-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸티오)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산;
    17) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
    18) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    19) (S)-4-((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
    20) ((6-클로로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    21) ((6-하이드록시-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    22) (S)-1-((6-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    23) (S)-1-((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-올;
    24) ((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    25) (S)-1-((6-플루오로-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    26) 1-((6-시아노-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    27) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    28) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    29) (S)-1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    30) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알로트레오닌;
    31) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알로트레오닌;
    32) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-티로신 하이드로클로라이드;
    33) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
    34) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
    35) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)글리신;
    36) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    37) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-프롤린;
    38) (1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-일)메탄올;
    39) (S)-4-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
    40) (S)-2-(((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
    41) (R)-2-(((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아미노)부탄산;
    42) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-세린;
    43) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-세린;
    44) ((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    45) ((2-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    46) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산;
    47) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    48) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)아제티딘-2-카복실산;
    49) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-2-메틸페닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    50) 1-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-2-메틸피롤리딘-2-카복실산;
    51) ((2-(2'-시아노-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(디플루오로메톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)프롤린;
    52) ((6-(디플루오로메톡시)-2-(2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    53) (S)-3-((6-(디플루오로메톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)옥사졸리딘-4-카복실산;
    54) (S)-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    55) 1-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    56) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
    57) (S)-4-((2-(2-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
    58) (S)-4-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)모르폴린-3-카복실산;
    59) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-알라닌;
    60) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    61) 2-메틸-1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-2-카복실산;
    62) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-D-알라닌;
    63) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(트리플루오로에톡시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    64) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-((메틸설포닐)옥시)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    65) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설피닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    66) ((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(메틸설포닐)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)-L-프롤린;
    67) 8-메틸-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀;
    68) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-8-옥소-7,8-디하이드로벤조푸로,4-d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    69) 1-((8-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥사졸로[5,4-c][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산;
    70) (S)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-7-카복실산;
    71) 2-(2-(2-메-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7-디하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-8(9H)-일)아세트산;
    72) (R)-2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로옥사졸로[5',4':4,5]벤조[1,2-f][1,4]옥사제핀-7-카복실산;
    73) 1-((2-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-8-옥소-7,8-디하이드로벤조푸로[5,4-d]옥사졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제 방법.
  28. 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 관련된 질병의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 질병은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 치료방법.
  30. 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 또는, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 면역 반응을 향상, 자극 및/또는 증가시키는 방법.
  31. 제30항의 약학 조성물, 또는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 의약 제조를 위한 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 의약은 암의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 용도.
  34. 제31항에 있어서, 상기 의약은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 사용되는 용도.
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