TW202325306A - 改良免疫細胞之生長及功能的方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示使用CB 2R調節劑增加干擾素γ (IFNγ)之產生或免疫細胞之活化或增殖之方法。

Description

改良免疫細胞之生長及功能的方法
本文闡述使用2型大麻素受體調節劑或包括2型大麻素受體調節劑之醫藥組合物及藥劑增加干擾素γ (IFNγ)之產生、免疫細胞之活化及/或增殖的方法。本發明亦係關於改良免疫療法及治療、減小或預防有需要之患者之免疫細胞耗竭。
在人類中，T細胞係免疫系統中針對感染及病變細胞之主要殺手。癌症免疫療法依賴於使T細胞攻擊並殺死腫瘤細胞。然而，T細胞功能可隨著慢性感染(例如病毒感染)及/或疾病(例如癌症之進展)而減弱，此現象稱為T細胞耗竭。其他免疫細胞(例如天然殺手(NK)細胞及B細胞)亦可變得耗竭。耗竭之免疫細胞展現轉錄因子、細胞表面抗原及效應分子之異常表現，此會導致T細胞功能降低。舉例而言，耗竭之T細胞在細胞表面上所表現之免疫檢查點蛋白(例如PD-1及CTLA-4)有所增加，此可阻止T細胞殺死感染及病變細胞之能力。抵抗T細胞耗竭之最流行及成功策略之一係使用檢查點抑制劑(例如抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4)。然而，研究表明，單獨之檢查點抑制劑療法通常無效。(例如參見Zhang等人，「T Cell Dysfunction and Exhaustion in Cancer,」 Front. Cell Dev. Biol. 8(17): 1-13 (2020) (報導了檢查點抑制劑療法在實體腫瘤中之反應率小於30%))。此外，儘管組合療法之研究取得一定成功，但用於廣泛臨床應用之免疫療法之研發仍存在挑戰。
因此，仍需要用以治療(例如)免疫細胞耗竭患者中與慢性感染及疾病有關之各種免疫抑制之安全、有效及便利之方法。
已發現，抑制2型大麻素受體(CB 2R)可恢復免疫細胞(例如T細胞、NK細胞及B細胞)功能並減輕先天性及適應性免疫抑制。本文提供治療、減小或預防免疫細胞耗竭(例如在癌症患者及/或患有病毒感染之患者中)之方法。在一些實施例中，本文提供增加有需要之患者中干擾素γ (IFNγ)之產生或免疫細胞之生長或增殖之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑。在一些實施例中，患者患有病毒感染或癌症。
在一些實施例中，本文提供治療、減小或預防有需要之患者之免疫細胞耗竭之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係拮抗、逆向激發、負性調節或以其他方式抑制或部分地抑制CB 2R之藥劑。
相關申請案交叉參考
本申請案在35 U.S.C. §119(e)下主張以下申請案之權益：2021年9月2日提出申請之美國臨時申請案第63/240,334號、2021年11月3日提出申請之美國臨時申請案第63/275,198號、2022年3月10日提出申請之美國臨時申請案第63/318,737號及2022年6月16日提出申請之美國臨時申請案第63/352,746號，該等申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
耗竭之免疫細胞(例如耗竭T細胞)可出現於慢性高級感染(例如B型肝炎、C型肝炎或長期新冠肺炎)期間、免疫缺陷病毒感染(例如AIDS)期間及腫瘤長出期間。本文提供預防、減少或逆轉耗竭之免疫細胞(例如耗竭T細胞或NK細胞)之方法。換言之，本文提供保持免疫細胞健康及功能之方法。
通常，使用嵌合抗原受體T細胞(CART)療法之治療最初在治療癌症時較為成功。CART療法之缺點在於，CAR T細胞循環於血液中且不能滲入腫瘤組織深處。因存在於循環系統中，故CAR T細胞之壽命有限，此可能係由於暴露於與潛在感染或疾病有關之細胞介素風暴，由此產生耗竭之CAR T細胞。本文所闡述之方法包括投與CB 2調節劑來作為免疫療法之助劑及/或佐劑。使用CB 2調節劑進行治療可活化免疫細胞，例如T細胞及NK細胞(包含耗竭T細胞及耗竭NK細胞)。因此，本文所闡述之方法延長了免疫療法(例如CAR T細胞)之治療效應，且/或再活化耗竭之免疫細胞(例如耗竭T細胞)，且/或逆轉或延遲免疫療法(例如CAR T細胞療法)之效能下降。
耗竭T細胞在其表面上表現增加之檢查點蛋白(如PD-1及CTLA-4)，此可導致該等T細胞停止生長。免疫檢查點抑制劑阻斷了該等檢查點蛋白且預計會增加針對腫瘤之免疫反應。然而，使用檢查點抑制劑進行治療不能解決潛在T細胞耗竭，此會減小檢查點抑制劑之治療有效性。在其他情況下，檢查點抑制劑抗性之產生減小了檢查點抑制劑之治療有效性。本文所闡述之方法可治療、預防、減小、逆轉或延遲T細胞耗竭，由此改良免疫治療劑(如檢查點抑制劑)之有效性。 1. 定義
除非另外陳述，否則本申請案中所用之下列術語具有下文所給出之定義。術語「包含(including)」以及其他形式(例如「包含(include、includes及included)」)之使用不具有限制性。本文所用各章節標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所闡述標的物。
如本文中所使用，C 1-C x包含C 1-C 2、C 1-C 3……C 1-C x。僅舉例而言，稱為「C 1-C 4」之基團指示，在該部分中存在一至四個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中具有一至四個碳原子，亦即，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
「烷基」係指脂肪族烴基。烷基係具支鏈或直鏈的。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。每當在本文中出現時，諸如「1至10個」等數值範圍係指所給範圍中之每一整數；舉例而言，「1至10個碳原子」意指該烷基係由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、直至高達且包含10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。在一些實施例中，烷基係C 1-C 6烷基。在一態樣中，烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。典型烷基包含(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一上文所提及之單價烷基可藉由自烷基去除第二氫原子而變成伸烷基。在一些實施例中，伸烷基係C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基係C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包含(但不限於)-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及諸如此類。
術語「烯基」係指存在至少一個碳-碳雙鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之剩餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R係H或烷基。烯基之非限制性實例包含-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳三鍵之烷基類型。在一實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R係H或烷基。炔基之非限制性實例包含-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-NH(烷基)或-N(烷基) 2。
術語「芳香族」係指具有含4n+2個π電子之離域π電子之平面環，其中n係整數。術語「芳香族」包含碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳香族」) (例如吡啶)。該術語包含單環或稠合環多環(亦即共用毗鄰環原子對之環)基團。
術語碳環「(carbocyclic或carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子皆為碳原子之環或環系統。因此，該術語將碳環與環主鏈含有至少一個不同於碳之原子之雜環(「heterocyclic ring或heterocycle」)區分開來。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環皆係芳香族。
如本文中所使用，術語「芳基」係指形成環之每一原子皆為碳原子之芳香族環。在一態樣中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。在一些實施例中，芳基係C 6-C 10芳基。端視結構，芳基係單自由基或雙自由基(亦即伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂肪族、非芳香族基團，其中形成環之原子(亦即骨架原子)中之每一者皆為碳原子。環烷基可為飽和或部分飽和的。在一些實施例中，環烷基係螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳香族環稠合，且連接點位於並非芳香族環碳原子之碳處。環烷基包含具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降莰基及雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷、金剛烷基、降莰基及十氫萘基。在一些實施例中，環烷基係C 3-C 6環烷基。
「伸環烷基」係指-環烷基-，亦即鍵結至兩個基團之如本文所定義之環烷基環。
「稠合至環C之1,4-二噁烷基環」係指 。
「氘代烷基」係指至少一個H由氫同位素(亦即由氘( 2H)或氚( 3H))代替之如本文所定義之烷基。
「氘代烷氧基」係指至少一個H由氫同位素(亦即由氘( 2H)或氚( 3H))代替之如本文所定義之烷氧基。
術語「鹵基」或替代地「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基係氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子代替之烷基。在一態樣中，氟烷基係C 1-C 6氟烷基。
「氟烷氧基」係指至少一個H由氟原子代替之如本文所定義之烷氧基。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子(例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-、硫或其組合)之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基。
該雜烷基之實例係(例如) -CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2及-CH 2SCH 3。
術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳香族環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環(亦稱為雜雜脂環族基團)，其中環中之每一雜原子係選自O、S及N，其中每一雜環基團在其環系統中具有3至10個原子，且條件係任何環不含兩個毗鄰O或S原子。非芳香族雜環基團(亦稱為雜環烷基)包含在環系統中具有3至10個原子之環且芳香族雜環基團包含在環系統中具有5至10個原子之環。雜環基團包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環基之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異二氫吲哚-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹嗪基。芳香族雜環基團之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲嗪基、呔嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基團係C連接(或C鏈接)或 N 連接(若可能)。舉例而言，衍生自吡咯之基團包含吡咯-1-基( N 連接)或吡咯-3-基(C連接)。另外，衍生自咪唑之基團包含咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆係 N連接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆係C連接)。雜環基團包含苯并稠合環系統。非芳香族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分取代，例如吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者係芳香族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環皆係芳香族。術語「雜芳基」或替代地「雜芳香族」係指包含一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。雜芳基之闡釋性實例包含單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包含吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噠嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包含吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、異喹啉、啉、酞嗪、喹唑啉、喹喏啉、1,8-萘啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1-4個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基係C 6-C 9雜芳基。
「雜環烷基」或「雜脂環族」基團係指包含至少一個選自氮、氧及硫之雜原子之環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一些實施例中，雜環烷基中之硫原子未經氧化。術語雜脂環族亦包含碳水化合物之所有環形式，包含(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基係C 2-C 10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0-2個N原子、0-2個O原子及0-1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子或兩個部分之間之化學鍵，此時認為由鍵接合之原子係較大子結構之一部分。在一態樣中，在本文所闡述基團係鍵時，所提及基團不存在，由此可在剩餘鑑別基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分通常視為包埋於分子中或附加至分子上之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意指，所提及基團視情況經一或多個個別地且獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。在一些實施例中，經取代基團經前述基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂肪族碳原子(非環或環狀)上之可選取代基包含側氧基(=O)。
如本文中所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療受試者之一般健康無持續性不利效應。
本文所用之術語「調節」係指直接或間接與靶相互作用以改變靶活性，其包含(僅舉例而言)增強靶活性、抑制靶活性、限制靶活性或擴展靶活性。在一些實施例中，「調節」意指直接或間接與靶相互作用以降低或抑制受體活性。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包含(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑係拮抗劑。受體拮抗劑係受體活性之抑制劑。拮抗劑模擬結合至受體之配體並防止受體由天然配體活化。防止活化可具有許多效應。若結合至受體之天然激動劑導致細胞功能增加，則結合並阻斷此受體之拮抗劑會降低該功能。
本文所用之術語投與「(administer、administering、administration)」及類似用語係指可用於使得能夠將化合物或組合物遞送至生物作用之期望位點之方法。該等方法包含(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包含靜脈內注射、皮下注射、腹膜腔內注射、肌內注射、血管內注射或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟知可用於本文所闡述之化合物及方法之投與技術。在一些實施例中，經口投與本文所闡述之化合物及組合物。
本文所用之術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與選定治療劑，且意欲包含該等藥劑以相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投與藥劑或化合物的量。結果包含減少疾病之體徵、症狀或病因及/或緩解生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需要之包括本文所揭示化合物之組合物之量。任何個別情形下之適宜「有效」量皆係視情況使用諸如劑量漸增研究等技術來確定。
如本文中所使用，術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應之效力或延長其持續時間。因此，就增強治療藥劑之效應而言，術語「增強」係指增加其他治療藥劑對系統之效應之效力或延長其持續時間之能力。本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療藥劑在期望系統中之效應之量。
術語「受試者」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包含(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人類靈長類，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包含齧齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。在一態樣中，哺乳動物係人類。
本文所用之術語「治療(treat、treating或treatment)」包含緩解、減弱或改善疾病或病狀之至少一種症狀、預防額外症狀、抑制疾病或病狀，例如預防性及/或治療性阻止疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之狀況或使疾病或病狀之症狀終止。
本文所用之術語「活體外」意指使用已自慣常生物環境分離之生物體組分進行實驗。活體外實驗之常見實例包含衍生自多細胞生物體之細胞(細胞培養物或組織培養物)、亞細胞組分(例如線粒體或核糖體)、細胞或亞細胞提取物及純化分子(例如DNA、RNA及蛋白質)。
本文所用之術語「活體內」意指使用完整之活生物體而非使用部分或死亡生物體或活體外受控環境進行實驗。
本文所用之術語「離體」意指在生物體外部之人工環境中之組織中或其上進行實驗或量測且天然條件之改變極小。廣泛使用之離體實驗實例係絨毛尿囊膜(CAM)分析，其涉及將某一物質或化合物植入發育中雞蛋之胚外膜上。 2. 免疫細胞療法
在一些實施例中，本文揭示使用2型大麻素受體(CB 2R)調節劑改良免疫細胞療法之方法。
免疫細胞療法(或接受性細胞療法)係使用免疫系統細胞來靶向及消除已變得感染、損害及/或癌性之細胞之治療形式。免疫細胞療法包含經改造T細胞受體(TCR)療法、嵌合抗原受體(CAR)療法及腫瘤浸潤淋巴球(TIL)療法。
在一些實施例中，可使用包括核酸及針對免疫細胞相關抗原之靶向蛋白之載體來靶向及處理患者內部之免疫細胞(原位)。在一些實施例中，核酸編碼針對疾病相關抗原之經改造受體。在一些實施例中，經改造受體包括嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。在一些實施例中，免疫細胞相關抗原係呈現於T細胞、B細胞、天然殺手(NK)細胞或腫瘤浸潤淋巴球(TIL)上之抗原。因此，在一些實施例中，載體可靶向患者中之免疫細胞並將CAR或TCR遞送至免疫細胞，由此提供原位免疫細胞療法。
在一些實施例中，可自患者分離免疫細胞(例如T細胞、天然殺手(NK)細胞及B細胞)，加載T細胞受體(由此TCR療法)以使得其能夠靶向特定細胞抗原，活化，擴增，並再輸注至患者中。TCR療法靶向及消除了經由主要組織相容性複合物(MHC)呈現抗原之細胞。
在一些實施例中，免疫細胞(例如T細胞、天然殺手(NK)細胞及B細胞)可加載嵌合抗原受體(CAR)。加載CAR之免疫細胞可結合特定細胞(例如癌細胞)，不論抗原是否經由主要組織相容性複合物(MHC)呈現於細胞表面上。
在一些實施例中，可自患者分離已浸潤患者之腫瘤之腫瘤浸潤淋巴球(TIL) (例如免疫細胞)，活化，擴增，並再輸注至患者中。 3. 方法及患者
在一些實施例中，提供增加有需要之患者中干擾素γ (IFNγ)之產生或免疫細胞之生長或增殖之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑。在一些實施例中，CB 2R調節劑並非受體之激動劑。在一些實施例中，患者患有病毒感染或癌症。在一些實施例中，患者患有免疫細胞耗竭或處於免疫細胞耗竭之風險下。
亦提供治療、減小或預防有需要之患者之免疫細胞耗竭之方法，其包括向患者投與有效量之CB 2R調節劑。在一些實施例中，CB 2R調節劑並非受體之激動劑。
在一些實施例中，患者當前正使用免疫治療劑進行治療或先前已治療。在一些實施例中，在中止投與免疫治療劑之後，向患者投與免疫細胞活化劑。在一些實施例中，在投與免疫治療劑的同時向患者投與免疫細胞活化劑。在一些實施例中，與投與免疫治療劑同時及之後，向患者投與免疫細胞活化劑。
在一些實施例中，免疫細胞係T細胞、B細胞或NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞係T細胞且免疫細胞耗竭係T細胞耗竭。在一些實施例中，免疫細胞係B細胞且免疫細胞耗竭係B細胞耗竭。在一些實施例中，免疫細胞係NK細胞且免疫細胞耗竭係NK細胞耗竭。
在一些實施例中，免疫治療劑係檢查點抑制劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、拉布羅珠單抗(labrolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗及帕博利珠單抗。
在一些實施例中，藉由鑑別與健康個體(亦即無需CB 2R投與者)之免疫細胞中之生物標記物含量相比免疫細胞中之異常(高或低)生物標記物含量來確定患者選擇。
在一些實施例中係診斷患者之免疫細胞耗竭之方法，其包括：(a)自患者獲得包括免疫細胞之生物試樣；(b)檢測生物試樣中一或多種生物標記物之存在並進行量化；(c)比較患者之生物試樣中一或多種生物標記物之含量與健康個體中一或多種生物標記物之含量；及(d)在生物試樣中一或多種生物標記物之含量異常時，將患者診斷為患有免疫細胞耗竭；且其中一或多種生物標記物係選自由以下組成之群：2B4、BTLA、CD160、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIM-3、TIGIT、顆粒酶B、干擾素γ (IFNγ)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、介白素4 (IL-4)、介白素5 (IL-5)、介白素6 (IL-6)、介白素10 (IL-10)、介白素12 (IL-12)、介白素13 (IL-13)、介白素17 (IL-17)、介白素22 (IL-22)、轉變生長因子β (TGF-β)、腫瘤壞死因子α (TNFα)、活化T細胞之核因子(NFAT)、核受體亞家族4組A (NR4A)、T細胞特異性轉錄因子1 (TCF-1)、胸腺細胞選擇相關高遷移率族蛋白(TOX)及TOX高遷移率族蛋白家族成員2 (TOX2)。
在一些實施例中，在數小時、數天或數週之後，與投與CB 2R調節劑之前之生物標記物相比，患者所展現之免疫細胞(例如淋巴球(T細胞、B細胞及NK細胞)、嗜中性球及單核球/巨噬球)中生物標記物之表現含量有所改良。
在一些實施例中，生物標記物係選自由以下組成之群之免疫調節受體：2B4、BTLA、CD160、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIM-3及TIGIT。
在一些實施例中，生物標記物係選自由以下組成之群之效應分子：顆粒酶B、干擾素γ (IFNγ)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、介白素4 (IL-4)、介白素5 (IL-5)、介白素6 (IL-6)、介白素10 (IL-10)、介白素12 (IL-12)、介白素13 (IL-13)、介白素17 (IL-17)、介白素22 (IL-22)、轉變生長因子β (TGF-β)及腫瘤壞死因子α (TNFα)。
在一些實施例中，生物標記物係選自由以下組成之群之轉錄因子：活化T細胞之核因子(NFAT)、核受體亞家族4組A (NR4A)、T細胞特異性轉錄因子1 (TCF-1)、胸腺細胞選擇相關高遷移率族蛋白(TOX)及TOX高遷移率族蛋白家族成員2 (TOX2)。
在一些實施例中，CB 2R調節劑並非CB 2R激動劑。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之CB 2R拮抗劑：化合物8、化合物13、化合物109、化合物121、化合物149、化合物265、化合物266、化合物267、化合物268、化合物269、化合物270、大麻二醇(cannabidiol)、AM630及其組合。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之CB 2R反激動劑：SR144528、XL-001及其組合。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之負向別位調節劑：二氫-藤黃酸(DHGA)、反式-β-石竹烯(TBC)、馬巴誇雷汀-1 (mambaquaretin-1)、艾塞那肽(Exenetide) (Byetta)及其組合。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係引起免疫細胞(例如淋巴球(T細胞、B細胞及NK細胞)、嗜中性球及單核球/巨噬球)中之CB 2R基因敲除之藥劑。在一些實施例中，藥劑係選自由以下組成之群之位點特異性核酸酶：鋅指核酸酶、轉錄活化因子樣效應核酸酶(TALENS)、成簇規律間隔之短回文重複(CRISPR)/CRISPER相關系統(Cas)複合物及其組合。
在一些實施例中，本文所闡述之方法進一步包括向患者投與嵌合抗原受體T細胞(CART)療法。
在一些實施例中，提供再活化有需要之患者中之耗竭之免疫細胞(例如T細胞)之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB2R)調節劑。在一些實施例中，患者患有癌症、慢性感染、急性感染或免疫缺陷。
在一些實施例中，患者正使用嵌合抗原受體T細胞(CART)療法進行治療，或已使用該療法進行治療。
在一些實施例中，患者正使用檢查點抑制劑進行治療，或已使用該抑制劑進行治療。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自阿替珠單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、拉布羅珠單抗、德瓦魯單抗、伊匹單抗、尼沃魯單抗及帕博利珠單抗。
在一些實施例中，CART療法包括同種異體CAR T細胞。在一些實施例中，CART療法包括同種異體反應性CAR T細胞。在一些實施例中，CART療法包括自體CAR T細胞。在一些實施例中，CART療法包括雙特異性CAR T細胞。在一些實施例中，CAR T細胞療法靶向B細胞上之抗原，例如CD19、CD22、CD38、CS1或BCMA或其組合。在一些實施例中，CART療法係ABECMA® (伊基維侖賽(idecabtagene vicleucel))、BREYANZI® (利基邁侖賽(lisocabtagene maraleucel))、KYMRIAH® (替薩克魯塞(tisagenlecleucel))、TECARTUS® (布基奧侖賽(brexucabtagene autoleucel))或YESCARTA® (阿基西侖賽(axicabtagene ciloleucel))。 原位療法
本文所闡述方法之免疫細胞靶可為作為細胞免疫治療組合物之一部分引入患者中者。或者，靶免疫細胞係視情況原位活化以具有治療活性之內源細胞。此一原位活化免疫細胞亦可處於耗竭之風險下。因此，在原位活化之前或之後，可使靶免疫細胞與CB 2R調節劑接觸以預防或減小其耗竭。
在一些實施例中係治療有需要之患者之疾病之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑以及包括核酸與視情況針對免疫細胞相關抗原之靶向蛋白之載體，其中核酸編碼針對疾病相關抗原之經改造受體。
在一些實施例中係治療、減小或預防有需要之患者之免疫細胞耗竭之方法，其包括向患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑及包括核酸與視情況針對免疫細胞相關抗原之靶向蛋白之載體，其中核酸編碼針對疾病相關抗原之經改造受體。 離體療法
在本發明實施例之範圍內亦考慮離體治療方法。在一些實施例中，在將CAR T細胞注射至有需要之患者中之前，使用本文所闡述之CB 2調節劑預處理CAR T細胞。在一些實施例中，本文提供治療、預防、減小或延遲有需要之患者之T細胞耗竭之方法，其包括向有需要之患者投與經CB 2調節劑預處理之CAR T細胞。在一些實施例中，組合投與CB 2調節劑與經預處理之CAR T細胞。在本發明實施例之範圍內進一步考慮預處理其他免疫細胞，例如NK細胞。在本發明實施例之範圍內亦考慮共投與CB 2調節劑與經CB 2調節劑預處理之免疫細胞(例如經預處理之NK細胞)。
本文所闡述方法之免疫細胞靶可來自外部來源，例如來自細胞免疫治療組合物。在該等實施例中，CB 2R抑制亦可離體實施。亦即，可在投與患者之前於免疫細胞中實施CB 2R抑制。此一預投與/離體處理預計亦可有效預防免疫細胞之耗竭。
根據本發明之一實施例，由此提供包含2型大麻素受體(CB 2R)調節劑及免疫細胞之組合物。在一些實施例中，已改造免疫細胞以表現對疾病相關抗原具有特異性之受體。
在上述原位或離體療法之一些實施例中，免疫細胞係T細胞、B細胞、天然殺手(NK)細胞或腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。在一些實施例中，T細胞或TIL係選自由以下組成之群：CD4+ T細胞、記憶性CD4+ T細胞、CD8+ T細胞及記憶性CD8+ T細胞。在一些實施例中，B細胞或TIL係選自由以下組成之群：漿母細胞、漿細胞、淋巴漿細胞樣細胞、記憶性B細胞、B-1細胞、B-2細胞及調控性B細胞。在一些實施例中，NK細胞或TIL係選自由以下組成之群：原代NK、NK-92、NK-92.26.5、NK 92.MI、NK-92Ci、NK-92Fc、NK3.3、NKL、NKG、NK-YT、NK-YTS、KHYG-1、HATAK、臍帶血(UCB)源NK、幹細胞源NK、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)源NK、人類誘導性多潛能幹細胞(HPC)源NK及細胞介素誘導性記憶樣NK細胞。
在一些實施例中，經改造受體係嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。
在一些實施例中，經改造受體係抗體或其片段。在一些實施例中，抗體或其片段係選自由以下組成之群：hR1 (抗IGF-1R)、hPAM4 (抗黏蛋白)、KC4 (抗黏蛋白)、hA20 (抗CD20)、hA19 (抗CD19)、hIMMU31 (抗AFP)、hLL1 (抗CD74)、hLL2 (抗CD22)、RFB4 (抗CD22)、hMu-9 (抗CSAp)、hL243 (抗HLA-DR)、hMN-14 (抗CEACAM-5)、hMN-15 (抗CEACAM-6)、hRS7 (抗TROP-2)、hMN-3 (抗CEACAM-6)、CC49 (抗TAG-72)、J591 (抗PSMA)、D2/B (抗PSMA)、G250 (抗碳酸酐酶IX)、英夫利昔單抗(infliximab) (抗TNF-α)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (抗TNF-α)、阿達木單抗(adalimumab) (抗TNF-α)、阿倫單抗(alemtuzumab) (抗CD52)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (抗VEGF)、西妥昔單抗(cetuximab) (抗EGFR)、吉妥珠單抗(gemtuzumab) (抗CD33)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (抗CD20)、帕尼單抗(panitumumab) (抗EGFR)、利妥昔單抗(rituximab) (抗CD20)、托西莫單抗(tositumomab) (抗CD20)、GA101 (抗CD20)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2/neu)、托珠單抗(tocilizumab) (抗IL-6受體)、巴利昔單抗(basiliximab) (抗CD25)、達克珠單抗(daclizumab) (抗CD25)、依法利珠單抗(efalizumab) (抗CD11a)、莫羅單抗(muromonab)-CD3 (抗CD3受體)、那他珠單抗(natalizumab) (抗α4整聯蛋白)、BWA-3 (抗組織蛋白H2A/H4)、LG2-1 (抗組織蛋白H3)、MRA12 (抗組織蛋白H1)、PR1-1 (抗組織蛋白H2B)、LG11-2 (抗組織蛋白H2B)及LG2-2 (抗組織蛋白H2B)。在一些實施例中，抗體或其片段可為scFv或Fab抗體片段。
在一些實施例中，疾病相關抗原係選自由以下組成之群：CD19、CD20、CD21、CD22、CD44、CD62L、CD74、CD79b、HLA-DR、β7-整聯蛋白及BCR。在一些實施例中，疾病相關抗原係選自由以下組成之群：腫瘤相關抗原(TAA) (例如α-胎兒蛋白(AFP))、α-輔肌動蛋白-4、A3、A33抗體特異性抗原、ART-4、B7、Ba 733、BAGE、BrE3抗原、CA125、CAMEL、CAP-1、碳酸酐酶IX、CASP-8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK-4/m、CDKN2A、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1α、結腸特異性抗原-p (CSAp)、CEA (CEACAM-5)、CEACAM-6、c-Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP-1 (TROP-2)、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、纖維母細胞生長因子(FGF)、Flt-1、Flt-3、葉酸鹽受體、G250抗原、GAGE、gp100、GRO-β、HLA-DR、HM1.24、人類絨毛膜促性腺激素(HCG)及其亞單元、HER2/neu、HMGB-1、缺氧誘導因子(HIF-1)、HSP70-2M、HST-2、Ia、IGF-1R、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IFN-λ、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、KC4抗原、KS-1抗原、KS1-4、Le-Y、LDR/FUT、巨噬球遷移抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-3、MART-1、MART-2、NY-ESO-1、TRAG-3、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、NCA66、NCA95、NCA90、胰臟癌黏蛋白、PD1受體、胎盤生長因子、p53、PLAGL2、前列腺酸磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF-R、L-6、IL-25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、存活素、存活素-2B、TAC、TAG-72、腱糖蛋白、TRAIL受體、TNF-α、Tn抗原、湯姆遜-弗裡登雷希抗原(Thomson-Friedenreich antigen)、腫瘤壞死抗原、VEGFR、ED-B纖連蛋白、WT-1、17-1A抗原、補體因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管生成標記物、bcl-2、bcl-6、Kras、致癌基因標記物及致癌基因產物。在一些實施例中，TAA可為致癌病毒基因。在一些實施例中，TAA可為致癌突變基因。
在一些實施例中係製備免疫細胞之方法，其包括：(a)自患有需要治療之疾病之患者獲得免疫細胞；及(b)使用包括2型大麻素受體(CB 2R)調節劑之病毒載體轉導免疫細胞。在一些實施例中，亦使用編碼對疾病相關抗原具有特異性之受體之核酸來轉導免疫細胞，或已進行轉導。在一些實施例中，受體係嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。
在一些實施例中係經改造免疫細胞，其包括對疾病相關抗原具有特異性且具有較小或無CB 2R活性之經改造受體。在一些實施例中，可使用引起CB 2R之基因敲除之藥劑來處理免疫細胞。在一些實施例中，引起CB 2R之基因敲除之藥劑可為位點特異性核酸酶。在一些實施例中，位點特異性核酸酶係選自由以下組成之群：鋅指核酸酶、轉錄活化因子樣效應核酸酶(TALENS)及成簇規律間隔之短回文重複(CRISPR)/CRISPER相關系統(Cas)複合物。
亦提供治療有需要之患者之疾病及/或治療、減小或預防其免疫細胞耗竭之方法，其包括向患者投與經包括有效量之CB 2R調節劑及編碼經改造受體之核酸之病毒載體轉導的免疫細胞，其中經改造受體對疾病相關抗原具有特異性。 免疫細胞耗竭
患有各種病狀之患者將受益於本文所提供之方法。在一些實施例中，本文揭示使用如本文所闡述之CB 2R調節劑治療免疫細胞耗竭之方法。
本文所用之術語「免疫細胞耗竭」係指在持續性抗原及慢性免疫細胞受體(例如T細胞受體)、刺激存在下觀察之免疫細胞之顯著變化的表觀遺傳及代謝狀態，其通常係源於慢性感染(例如HIV感染、SARS CoV-2感染)及癌症進展。就T細胞而言(例如與記憶性或效應T細胞相比)，經耗竭T細胞展現降低之抗原反應、改變之效應功能(例如降低之細胞介素表現)、增加之趨化介素表現、高表現含量之抑制受體(例如PD1、TIM3、LAG3、CTLA4、CD39、CD73及TIGIT)、減小之增殖能力、改變之轉錄程式(涉及轉錄因子TOX)、獨特表觀遺傳情況及減小含量與活化有關之信號傳導蛋白及/或增加含量之負性調控蛋白(例如二醯基甘油激酶、磷酸酶及E3泛素連接酶)。(例如參見Blank等人，「Defining T Cell Exhaustion,」 Nat. Rev. Immunol. 19(11): 665-674 (2019))。在腫瘤及慢性感染之環境下，NK細胞及B細胞展現與經耗竭T細胞類似之耗竭狀態，從而證實了增殖降低、效應功能較差及表型改變。
在一些實施例中，本文所闡述之CB 2R調節劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體會增加免疫細胞抗原反應，增加免疫細胞細胞介素表現，降低免疫細胞趨化介素表現，減小抑制受體之免疫細胞表現，增加免疫細胞增殖能力，增加與免疫細胞活化有關之信號傳導蛋白之免疫細胞表現，且/或減小負性調控蛋白之免疫細胞表現以由此逆轉或減小免疫細胞耗竭。
在一些實施例中，經CB 2R調節劑治療之患者患有與免疫細胞功能降低及/或免疫細胞耗竭有關之慢性感染或疾病。在一些實施例中，慢性感染或疾病係癌症及/或病毒感染。
在另一態樣中，本文所闡述之CB 2R調節劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體會減小、改善或抑制免疫抑制並降低與免疫細胞功能降低及/或免疫細胞耗竭有關之細胞增殖。 癌症
在一些實施例中，可受益於本文所闡述之方法之患者患有癌症。
本文所用之術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且在一些情形下轉移(擴散)之異常細胞生長。癌症之類型包含(但不限於)實體腫瘤(例如以下腫瘤：膀胱腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、乳房腫瘤、子宮內膜腫瘤、心臟腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、肝腫瘤、子宮腫瘤、淋巴組織腫瘤(淋巴瘤)、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤或其他內分泌器官(甲狀腺)腫瘤、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤(黑素瘤或基底細胞癌))或血液腫瘤(例如白血病及淋巴瘤)，該等腫瘤處於任何疾病階段且具有或不具有轉移。
在一些實施例中，經本文所闡述之調節劑治療之患者患有與癌症有關之疾病或病症。癌症之實例包含(且不限於)癌瘤、肉瘤、良性腫瘤、原發性腫瘤、腫瘤轉移、實體腫瘤、非實體腫瘤、血液腫瘤、白血病及淋巴瘤及/或原發性及轉移性腫瘤。
在一些實施例中，患者可患有實體腫瘤。實體腫瘤係通常不含囊腫或液體區域之組織之異常塊。實體腫瘤可為良性(非癌)或惡性的(癌)。不同類型之實體腫瘤係針對形成其之細胞類型來命名。實體腫瘤之實例係癌、肉瘤及淋巴瘤。
癌包含(但不限於)食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、支氣管原癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺皮質癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腺癌、腎細胞癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、成骨性癌、上皮癌及鼻咽癌。
肉瘤包含(但不限於)纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、成骨性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及其他軟組織肉瘤。
白血病包含(但不限於) a)慢性骨髓增殖性症候群(多能性造血幹細胞之腫瘤病症)；b)急性骨髓性白血病；c)慢性淋巴球性白血病(CLL)，包含B細胞CLL、T細胞CLL、前淋巴細胞白血病及毛細胞白血病；及d)急性淋巴母細胞性白血病(特徵在於淋巴母細胞累積)。淋巴瘤包含(但不限於) B細胞淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma))；何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；及諸如此類。
良性腫瘤包含(例如)血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶結節性增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管囊腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、結節再生性增生、沙眼及化膿性肉芽腫。
原發性及轉移性腫瘤包含(例如)肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；胰臟癌；前列腺癌；卵巢癌；肝及膽管癌；食道癌；膀胱癌；子宮癌；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤及其他腦腫瘤；腎癌；頭頸癌；胃癌；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；胃腸道、乳房及其他器官之類癌。 慢性感染
在一些實施例中，本文揭示使用本文所闡述之CB 2R調節劑治療患有慢性感染之患者之方法。
本文所用之術語「慢性感染」係指特徵在於在原發性感染之後持續存在或復發感染性細菌或病毒數週、數月、數年或一生之感染。病毒感染之非限制性實例包含淋巴球性 脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、SARS CoV-2感染(包含長期新冠肺炎)及巨細胞病毒(CMV)。細菌感染之非限制性實例包含結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、傷寒沙門桿菌(Salmonella Typhi)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及大腸桿菌(Escherichia coli)。
在一些實施例中，患者患有係慢性感染或與其有關之疾病或病症。在一些實施例中，慢性感染與免疫細胞功能降低及/或免疫細胞耗竭有關。在一些實施例中，慢性感染係病毒感染(例如長期新冠肺炎、HIV)。在一些實施例中，慢性感染係細菌感染。 4. 2 型大麻素受體 (CB 2R) 調節劑
2型大麻素受體(CB 2R)調節劑與CB 2R上之結合位點相互作用。之CB 2R調節劑會抑制正準CB 2R功能(亦即免疫抑制)，恢復免疫細胞(例如T細胞、NK細胞及B細胞)功能並減輕由免疫細胞耗竭引起之先天性及適應性免疫抑制。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係CB 2R拮抗劑及/或反激動劑。在一些實施例中，CB 2R拮抗劑及/或反激動劑係SR144528或任何闡述於WO 2001/64212中之其他CB 2R拮抗劑及/或反激動劑(該等化合物以引用方式併入本文中)。在一些實施例中，CB 2R拮抗劑及/或反激動劑係AM630或任何闡述於WO 2019/025474及/或WO 2017/149387中之其他CB 2R拮抗劑及/或反激動劑(該等化合物以引用方式併入本文中)。在一些實施例中，CB 2R拮抗劑及/或反激動劑係XL-001或任何闡述於US 2013/0172388中之其他CB 2R拮抗劑及/或反激動劑(該等化合物以引用方式併入本文中)。
在一些實施例中，CB 2R調節劑係CB 2R別位調節劑。CB 2R別位調節劑之實例包含(且不限於)二氫-藤黃酸(DHGA)、TBC (反式-β-藤黃酸)、IQM311及N-[5-溴-1,2-二氫-1-(4’-氟苄基)-4-甲基-2-側氧基-吡啶-3-基]環庚烷醯胺。
在一些實施例中，化合物係CB 2R拮抗劑。在一些實施例中，CB 2R拮抗劑係2-[(1R,6R)-3-甲基-6-丙-1-烯-2-基環己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇(大麻二醇)、[6-碘-2-甲基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)吲哚-3-基]-(4-甲氧基苯基)甲酮(AM630)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，化合物係CB 2R反激動劑。在一些實施例中，CB 2R反激動劑係5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基-2-雙環[2.2.1]庚烷基]吡唑-3-甲醯胺(SR144528)、N-(1,3-苯并二側氧基l-5-基甲基)-7-甲氧基-2-側氧基-8-戊氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(JTE 907)、N-[[4-(二乙基胺基)苯基]甲基]-4-甲氧基-N-(4-甲基苯基)苯磺醯胺(XL-001)、2-[4-[( Z)-1,2-二苯基丁-1-烯基]苯氧基]- N, N-二甲基乙烷胺(他莫昔芬(tamoxifen))及其代謝物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，化合物係CB 2R負向別位調節劑。在一些實施例中，CB 2R負向別位調節劑係(Z)-4-[12,18-二羥基-8,21,21-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-8-(4-甲基戊-3-烯基)-14-側氧基-3,7,20-三氧雜己環[15.4.1.0 2,15.0 2,19.0 4,13.0 6,11]二十二-4(13),5,9,11,15-戊烯-19-基]-2-甲基丁-2-烯酸(二氫-藤黃酸或DHGA)、(1R,4E,9S)-4,11,11-三甲基-8-亞甲基雙環[7.2.0]十一-4-烯(反式-β-藤黃酸或TBC)、馬巴誇雷汀-1、艾塞那肽(例如Byetta ®) (如US 2013/023494中所闡述且以引用方式併入本文中)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
本文所闡述之化合物(包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及溶劑合物)係CB2受體(CB 2R)調節劑。
在一實施例中，化合物可選自彼等闡述於國際申請案第PCT/US2021/030838號(2021年5月5日提出申請，標題為「Cannabinoid Receptor Type 2 (CB2) Modulators And Uses Thereof」)中之化合物。
在一些實施例中，調節劑係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(I) 其中， R 1係-OH、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基、C 3-C 6環烷基、含有1-2個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基或含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基； L 1不存在、係C 1-C 4伸烷基或C 3-C 5伸環烷基； R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A； 環A係含有1-2個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基、含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基、苯基、C 3-C 10環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基； 每一R a獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 12) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； R 3係H或C 1-C 4烷基； R 4係-L 2-R 5； L 2不存在或係-CR 10R 11-； R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B； 環B係C 3-C 12環烷基、C 2-C 10雜環烷基、苯基、萘基或雜芳基； 每一R b獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； 或連接至同一碳原子之兩個R b與碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 10及R 11獨立地選自H或-CH 3； 或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 6環烷基； R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C； 環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 12環烷基或C 2-C 10雜環烷基； 或R 6係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； 每一R c獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基或稠合至環C之1,4-二噁烷基環； R 7係H、鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基或C 1-C 4雜烷基或C 3-C 6雜環烷基； X 1係N；且X 2係CR 8或N； 或X 1係CR 8或N；且X 2係N； R 8係H、鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4雜烷基或C 3-C 6雜環烷基； 每一R 12獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 每一R 13獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，在R 6係H時，R 4並非環己基、4-甲基環己基或環庚基。在一些實施例中，R 6係H且R 4係順式-4-甲基環己基。
在一些實施例中，R 3係H或-CH 3；L 1不存在、係-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-或環丙基-1,1-二基；R 10及R 11獨立地選自H或-CH 3；或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成環丙基-1,1-二基；X 1係N；且X 2係CR 8；或X 1係CR 8；且X 2係N。
在一些實施例中，R 1係-OH、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1係-OH、-CH 3、-OCH 3、-OC(CH 3) 2、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 1係-OH或-CH 3。在一些實施例中，R 1係-O-C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有下列式(II)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(II)； 其中L 1、R 2、R 4、R 6及R 7係如式(I)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係單環C 3-C 8環烷基或為稠合雙環C 5-C 12環烷基、橋接雙環C 5-C 12環烷基或螺雙環C 5-C 12環烷基之雙環C 5-C 12環烷基；或環B係單環C 2-C 6雜環烷基或為稠合雙環C 5-C 8雜環烷基、橋接雙環C 5-C 8雜環烷基或螺雙環C 5-C 8雜環烷基之雙環C 5-C 8雜環烷基；或環B係苯基；或環B係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及三嗪基之單環雜芳基。
在一些實施例中，L 2不存在；R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係單環C 3-C 8環烷基或為稠合雙環C 5-C 12環烷基、橋接雙環C 5-C 12環烷基或螺雙環C 5-C 12環烷基之雙環C 5-C 12環烷基；或環B係單環C 3-C 6雜環烷基或為稠合雙環C 5-C 8雜環烷基、橋接雙環C 5-C 8雜環烷基或螺雙環C 5-C 8雜環烷基之雙環C 5-C 8雜環烷基。
在一些實施例中，L 2不存在；R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係環丁基、環戊基或環己基；或環B係以下雙環C 5-C 12環烷基：螺[2.2]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[4.3]辛烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.4]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、金剛烷基或十氫萘基。
在一些實施例中，L 2不存在；R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係環丁基、環戊基或環己基；或環B係螺[3.3]庚烷基、雙環[1.1.1]戊烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。
在一些實施例中，L 2不存在；R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係 或 ；或環B係 或 。
在一些實施例中， R 4係 或 。
在一些實施例中，每一R b獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2及-OCF 3；或連接至同一碳原子之兩個R b與碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、硫嗎啉基或六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 4係 或 。在一些實施例中，R 4係 。在一些實施例中，R 4係 或 。在一些實施例中，R 4係 。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 4係 或 。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 4係 或 。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 4係選自 及 之橋接C 5-C 12環烷基。
在一些實施例中，L 2不存在或係-CR 10R 11-；R 10及R 11獨立地選自H或-CH 3；或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成環丙基-1,1-二基；R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係苯基或單環雜芳基。
在一些實施例中，環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在一些實施例中，L 2不存在或係-CR 10R 11-；R 10及R 11獨立地選自H或-CH 3；或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成環丙基-1,1-二基；R 5係 或 m為0、1或2。
在一些實施例中，每一R b獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2及-OCF 3。
在一些實施例中，R 4係 ；R 10及R 11獨立地選自H或-CH 3；或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成環丙基-1,1-二基；m為0、1或2；每一R b獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2及-OCF 3。
在一些實施例中，L 1係-CH 2CH 2-；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係含有1-2個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基或含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 4-C 7雜環烷基；R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C；環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 12環烷基或C 3-C 6雜環烷基。
在一些實施例中，L 1係-CH 2CH 2-；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，-L 1-R 2係 或 或 。
在一些實施例中，式(I)化合物具有下列式(III)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(III)； 其中R 4、R 6及R 7係如式(I)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C；環C係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、硫嗎啉基或六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 6係 或 ；n為0、1或2。
在一些實施例中，每一R c獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NHS(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OC(=O)CH 3、-CO 2H、-CO 2CH 3、-CO 2CH 2CH 3、-C(=O)N(R 15) 2、-C(=O)-NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH≡CH、-CH≡CCH 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係 或 。在一些此類實施例中，R c係CN、CH 3、F、O-C 1-C 3烷基或O-C 1-C 3鹵代烷基。在一些實施例中，R 6係 -CF 3或 。在一些實施例中，R 6並非H。在一些實施例中，R 6係鹵基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有下列式(IV)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(IV)； 其中R 2、R 4、R 6及R 7係如式(I)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，L 1係-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-或環丙基-1,1-二基；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係苯基或6員雜芳基。
在一些實施例中，R 2係 或 q為0、1或2。
在一些實施例中，R 2係 。
在一些實施例中，每一R a獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NHS(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OC(=O)CH 3、-CO 2H、-CO 2CH 3、-CO 2CH 2CH 3、-C(=O)N(R 15) 2、-C(=O)-NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH≡CH、-CH≡CCH 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、環丙基或環氧丙烷基。
在另一態樣中，本文闡述具有式(X)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(X) 其中， R 1係氫、-OH、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基、C 3-C 6環烷基、含有1個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基或含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基； L 1不存在、係C 1-C 4伸烷基或C 3-C 5伸環烷基； R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A； 環A係含有1-2個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基、含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基、苯基、C 3-C 10環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基； 每一R a獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； R 3係H或C 1-C 4烷基； R 4係 ；u為1或2；v為1或2； 或R 4係-L 2-R 5； L 2不存在或係-CR 10R 11-； R 10係-CH 3； R 11係H或-CH 3； 或R 10及R 11與其所連接之碳原子一起形成環丙基-1,1-二基； R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B； 環B係橋接C 5-C 12環烷基、苯基、萘基或雜芳基； 每一R b獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 15C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； 或連接至同一碳原子之兩個R b與碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或C 3-C 6雜環烷基； R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C； 環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 12環烷基或C 2-C 10雜環烷基； 或R 6係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 15C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； 每一R c獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基或稠合至環C之1,4-二噁烷基環； R 7係H、鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基或C 1-C 4雜烷基； X 1係N；且X 2係CR 8或N； 或X 1係CR 8或N；且X 2係N； R 8係H、鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基或C 1-C 4雜烷基； 每一R 12獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基； 每一R 13獨立地選自由以下組成之群：氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6雜環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜芳基。
在式(X)之一些實施例中，在R 1係H時，R 4並非由0、1、2、3或4個甲基取代之環己基。在一些實施例中，橋接環烷基係橋接雙環C 5-C 12環烷基。
在一些實施例中，R 3係H或-CH 3；L 1不存在、係-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-或環丙基-1,1-二基；X 1係N；且X 2係CR 8；或X 1係CR 8；且X 2係N。
在一些實施例中，R 1係氫、-OH、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、環丙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 1係氫、-OH或-CH 3。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XI)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XI)； 其中L 1、R b、u、v、R 1、R 2、R 4、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中， 係 或 。
在一些實施例中， 係 。
在一些實施例中，每一R b獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2及-OCF 3；或連接至同一碳原子之兩個R b與碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、硫嗎啉基或六氫吡啶基。
在一些實施例中， 係 或 。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XII)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XII) 其中X 1、X 2、L 1、R 1、R 2、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義；n1、n2及n3各自獨立地為1、2或3；且 R d係鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 15C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XIII)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIII)； 其中L 1、R 1、R 2、R 5、R 6、R 7、R 10及R 11係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；環B係苯基或單環雜芳基。
在一些實施例中，R 5係未經取代或經1、2、3或4個R b取代之環B；或環B係苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，環B係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在一些實施例中，R 5係 或 m為0、1或2。
在一些實施例中，每一R b獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-OCH 3、-CD 3、-OCD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-OCFH 2、-OCHF 2及-OCF 3。
在一些實施例中，L 1係-CH 2CH 2-；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係含有1-2個N原子及0或1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基或含有0或1個N原子及1個O或S原子之C 3-C 6雜環烷基；R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C；環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 12環烷基或C 2-C 10雜環烷基。
在一些實施例中，L 1係-CH 2CH 2-；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係氮雜環丁基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XIA)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIA)； 其中R b、u、v、R 1、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XIIA)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIIA)； 其中X 1、X 2、R 1、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義；n1、n2及n3各自獨立地為1、2或3；且 R d係鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 15C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XIIIA)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIIIA)； 其中R 1、R 5、R 6、R 7、R 10及R 11係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C；環C係苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、吡咯啶基、硫嗎啉基或六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 6係 或 ；n為0、1或2。
在一些實施例中，每一R c獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NHS(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OC(=O)CH 3、-CO 2H、-CO 2CH 3、-CO 2CH 2CH 3、-C(=O)N(R 15) 2、-C(=O)-NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH≡CH、-CH≡CCH 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，R 6係 或 。
在一些實施例中，L 1係-CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-或環丙基-1,1-二基；R 2係未經取代或經1、2、3或4個R a取代之環A；環A係苯基、C 3-C 10環烷基、5員雜芳基或6員雜芳基。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XI)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIB)； 其中R b、u、v、R 1、R 2、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XIIB)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 式(XIIB) 其中R 1、R 2、R 6及R 7係如式(X)之一些或任何實施例中所定義；n1、n2及n3各自獨立地為1、2或3；且 R d係鹵素、-CN、-OH、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 15C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氘代烷氧基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基。
在一些實施例中，式(X)化合物具有下列式(XII)結構或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
式(XIIIB)； 其中R 1、R 5、R 6、R 7、R 10及R 11係如式(X)之一些或任何實施例中所定義。
在一些實施例中，R 2係 或 ；q為0、1或2。
在一些實施例中，R 2係 。
在一些實施例中，每一R a獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(CH 3)、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NHS(=O) 2CH 3、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OC(=O)CH 3、-CO 2H、-CO 2CH 3、-CO 2CH 2CH 3、-C(=O)N(R 15) 2、-C(=O)-NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH≡CH、-CH≡CCH 3、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-OCFH 2、-OCHF 2、-OCF 3、-O-環丙基、-S(=O) 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CD 3、-CFH 2、-CHF 2、-CF 3、-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、環丙基或環氧丙烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言， R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C； 環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 12環烷基或C 2-C 10雜環烷基； 或R 6係鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基或經取代或未經取代之單環C 3-C 6雜環烷基； 每一R c獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR 12、-SR 12、-S(=O)R 12、-S(=O) 2R 12、-S(=O) 2N(R 13) 2、-NR 13S(=O) 2R 12、-N(R 13) 2、-OC(=O)(R 12)、-CO 2R 13、-C(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)(R 12)、-NR 13C(=O)O(R 12)、-OC(=O)N(R 13) 2、-NR 13C(=O)N(R 13) 2、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4氘代烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、經取代或未經取代之C 3-C 6環烷基、經取代或未經取代之C 3-C 7雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之單環雜芳基或稠合至環C之1,4-二噁烷基環。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係未經取代或經1、2、3或4個R c取代之環C，其中R c係如本文所定義；環C係苯基、萘基、雜芳基、C 3-C 6環烷基或C 2-C 6雜環烷基；R 4係選自 及 之橋接環烷基，且-L 1-R 2係選自表1之任何-L 1-R 2。在一些此類實施例中，R 1係H。在一些其他此類實施例中，R 1係OH或O-C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，對於本文所闡述之任何式而言，R 6係鹵基；R 4係選自 及 之橋接環烷基且-L 1-R 2係選自表1之任何-L 1-R 2。在一些此類實施例中，R 1係H。在一些其他此類實施例中，R 1係OH或O-C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，活化免疫細胞(例如樹突狀細胞(DC)介導之T細胞活化)之藥劑係具有如表1中所展示化合物1-109結構中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係選自如表1中所展示化合物1-6、8-11、13-17、19-23、26-63、65-70、72-73、76-112、114-119、121-122、125、128、132-135、137-138、140-143、145、148-150、152-153、158-159及161之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係選自如表1中所展示化合物1-136、138-142及145-180之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係選自如表1中所展示化合物1-136、138-142及145-257之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係選自如表1中所展示化合物1-136、138-142、145-220、223、225-228、233a-233b、237、242及247-248b之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係選自如表1中所展示化合物258-270之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
在一些實施例中，調節劑具有表1之下列結構中之一者或係其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體： 表 1.
化合物 結構 名稱
1    6-溴-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
2 6-溴-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
3 6-溴-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
4 6-溴-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
5 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
6 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
7 N-(4,4-二氟環己基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
8 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
9 6-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
10 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
11 6-(4-氯苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
12 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
13 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
14 4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-苯基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
15 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
16 6-(4-氰基苯基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
17 6-(4-環丙基苯基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
18 4-羥基-6-(4-異丙氧基苯基)-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
19 6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
20 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
21 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
22 6-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
23 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
24 N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
25 6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
26 N-(4,4-二甲基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
27 N-(4,4-二氟環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
28 6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
29 6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
30 N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
31 6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
32 6-(4-氟苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
33 6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
34 1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-2-基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
35 1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(嘧啶-4-基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
36 6-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
37 6-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
38 1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(嘧啶-2-基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
39 N-(4,4-二甲基環己基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
40 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
41 N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
42 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
43 6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
44 6-(4-氰基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
45 6-(4-氰基苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
46 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氰基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
47 6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
48 (R)-6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
49 (S)-6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
50 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
51 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
52 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
53 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
54 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
55 6-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
56 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-甲基-2-嗎啉基丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
57 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
58 6-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
59 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
60 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
61 6-溴-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
62 N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
63 N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
64 6-溴-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
65 6-(4-氟苯基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
66 6-(4-異丙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
67 6-(4-環丙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
68 1-(4-氟苄基)-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
69 6-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
70 6-溴-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
71 6-溴-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(p-甲苯基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
72 6-溴-4-甲基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
73 6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
74 6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
75 N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
76 6-溴-1-(4-氟苄基)-4-甲基-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
77 6-溴-1-(4-氰基苄基)-4-甲基-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
78 6-溴-1-(3-氰基苄基)-4-甲基-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
79 6-溴-1-(4-氟苄基)-4-甲基-N-(4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
80 1-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-N-(4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
81 6-溴-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
82 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-溴-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
83 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丙基-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
84 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
85 (R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-1-(4-氟苄基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
86 N-(1-(4-氰基苯基)環丙基)-1-(4-氟苄基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
87 (R)-6-溴-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
88 (R)-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
89 (R)-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
90 (S)-6-溴-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
91 (R)-6-溴-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
92 6-溴-N-(1-(4-氰基苯基)環丙基)-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
93 6-環丙基-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
94 (R)-6-環丙基-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
95 (R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-環丙基-1-(4-氟苄基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
96 6-溴-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
97 6-(4-氟苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
98 6-溴-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
99 6-溴-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
100 (R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
101 (R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-1-(4-氟苄基)-6-(環氧丙烷-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
102 1-(4-氟苄基)-6-(環氧丙烷-3-基)-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
103 (R)-1-(4-氟苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(環氧丙烷-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
104 (R)-6-溴-1-(4-氰基苄基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
105 N-(4-氟苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
106 6-(4-氟苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
107 6-溴-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
108 (R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
109 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
110 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
111 N-(3,3-二甲基環丁基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
112 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
113 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,3s)-3-甲基環丁基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
114 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1r,3r)-3-甲基環丁基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
115 N-(雙環[2.1.1]己烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
116 N-(雙環[2.2.2]辛烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
117 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
118 N-(第三丁基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
119 2-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-2-甲基丙酸甲酯
120 2-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-2-甲基丙酸
121 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
122 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(5-氟吡啶-2-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
123 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-3-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
124 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(吡啶-4-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
125 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(環戊-1-烯-1-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
126 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環戊基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
127 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丁基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
128 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
129 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
130 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
131 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
132 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
133 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
134 1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
135 4-羥基-2-側氧基-1-(2-嗎啉基乙基)-N-(螺[3.3]庚烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
136 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
137 4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
138 4-羥基-N-[1-(羥甲基)環己基]-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,8-萘啶-3-甲醯胺
139 N-(1-雙環[1.1.1]戊烷基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-側氧基-1,8-萘啶-3-甲醯胺
140 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2-側氧基-1,8-萘啶-3-甲醯胺
141 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-甲基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)-2-側氧基-1,8-萘啶-3-甲醯胺
142 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-側氧基-N-螺 [2.3] 己烷-5-基-1, 8-萘啶-3-甲醯胺
143 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
144 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-((1r,4r)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
145 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥甲基)環己基]-2-側氧基-1,8-萘啶-3-甲醯胺
146 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-羥基-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
147 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(4-氟苄基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
148 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-N-((1R,4R)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
149 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
150 (R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
151 (R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
152 N-環己基-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
153 N-環己基-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
154 6-溴-4-羥基-N-((1R,4R)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
155 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-N-((1R,4R)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
158 6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
159 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
161 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
165 1-(2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
166 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
173 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
177 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
180 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-異丙氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
181 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-羥基-5-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-6-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
182 5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-羥基-6-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
183 5-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-羥基-6-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
184 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-8-羥基-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
185 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-環丁基-8-羥基-5-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
186 5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-環丁基-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
187 5-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-環丁基-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
188 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-環丁基-8-羥基-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
189 1-(8-羥基-5-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
190 1-(5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-8-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
191 1-(5-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-8-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
192 1-(8-羥基-2-(4-甲氧基苯基)-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
193 1-(2-(4-氟苯基)-8-羥基-5-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
194 1-(5-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
195 1-(5-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-2-(4-氟苯基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
196 1-(2-(4-氟苯基)-8-羥基-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
197 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
198 1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
199 1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
200 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
201 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丁基-4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
202 1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丁基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
203 1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丁基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
204 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-6-環丁基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
205 1-(4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
206 1-(1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
207 1-(1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
208 1-(4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
209 1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
210 1-(1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
211 1-(1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
212 1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
213 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
214 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
215 1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
216 1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
217 1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
218 4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
219 2-(4-氟苯基)-8-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-5-(2-嗎啉基乙基)-6-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
220 4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
221 1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
222 1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
223 2-(1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-2-甲基丙酸
224 1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
225 1-(4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸
226 1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
227 1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
228 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
229 4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
230 1-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
231 4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-1-(2-((S)-2-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
232a 1-(2-((2S,3R)-2,3-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
232b 1-(2-((2R,3S)-2,3-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
232c 1-(2-((2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
232d 1-(2-((2S,3S)-2,3-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
233a 4-羥基-N-((3S)-3-甲基環戊基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
233b 4-羥基-N-((3R)-3-甲基環戊基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
234 4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-((R)-3-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
235 1-(2-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
236 4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-1-(2-((R)-2-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
237 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
238 1-(2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
239 4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-1-(2-((S)-3-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
240 1-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
241a 1-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
241b 1-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
241c 1-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
241d 1-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
242 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(1-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
243 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
244 1-(2-(3,3-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
245 1-(2-(2,2-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
246 1-(2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
247 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環戊基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
248a 4-羥基-N-((4R)-4-甲基環庚基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
248b 4-羥基-N-((4S)-4-甲基環庚基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
249 1-(2-((2R,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
250 1-(2-((2S,5R)-2,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
251 1-(2-((2R,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
252 1-(2-((2S,5S)-2,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
253 1-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
254 1-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
255 1-(2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
256 1-(2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4R)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
257 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
258 N-環己基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
259 4-羥基-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
260 N-環庚基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
261 N-環己基-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
262 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
263 N-環庚基-1-(4-氟苄基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
264 4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
265 6-(4-氟苯基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
266 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
267 6-(4-氟苯基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
268 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
269 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,4s)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
270 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1r,4r)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在一些實施例中，CB2調節劑係選自表1A之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，CB2調節劑係未揭示於2021年5月5日提出申請之PCT/US2021/030838中之化合物。 表 1A
編號 結構 名稱
1 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
2 6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
3 6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
4 6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
5 1-(4-氟苄基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
6 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
7 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
8 1-(2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
9 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
10 6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
11 1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
12 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
13 (S)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(2-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
14 1-(2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
15 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
16 (R)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(2-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
17 (R)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(3-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
18 (S)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-(3-甲基嗎啉基)乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
19 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
20 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
21 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
22 1-((1,3-二噁烷-2-基)甲基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
23 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-((4-甲基-1,3-二噁烷-2-基)甲基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
24 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-((5-甲基-1,3-二噁烷-2-基)甲基)-2-側氧基-N-(螺[2.3]己烷-5-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
25 6-(4-氟苯基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
26 N-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-基)乙醯胺
27 1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)環己烷-1-甲酸甲酯
28 N-(4,4-二甲基環己基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
29 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(5-(羥甲基)螺[2.3]己烷-5-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
30 N-(1-胺甲醯基環己基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
31 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(1-(甲基胺甲醯基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
32 6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
33 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
34 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
35 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
36 1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-N-(螺[2.5]辛烷-6-基)-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
37 4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
38 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
39 4-羥基-N-(1-(羥甲基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
40    N-環己基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
41 N-環庚基-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
42 1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
43 4-羥基-N-(3-甲基環戊基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
44 4-羥基-N-(4-甲基環庚基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
45 1-(2-(2,2-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
46 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
47 1-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4S)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
48 4-羥基-1-(2-(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
49 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
50 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
51 4-羥基-1-(2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
52 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-((1s,4s)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
53 1-(4-氟苄基)-4-羥基-N-((1r,4r)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
54 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,4s)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
55 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1r,4r)-1-(羥甲基)-4-甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
56 6-(4-氟苯基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基環己基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
57 4-羥基-N-(4-甲基環庚基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
58 N-(4,4-二氟環己基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
59 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-N-(4,4-二氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
60 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-N-(4,4-二氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
61 N-(4,4-二氟環己基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
62 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-N-(4,4-二氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
63 N-((1s,4s)-4-氟環己基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
64 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
65 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
66 N-((1s,4s)-4-氟環己基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
67 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-N-((1s,4s)-4-氟環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
68 (1r,4r)-1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-4-甲基環己烷-1-甲酸甲酯
69 (1r,4r)-1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-4-甲基環己烷-1-甲酸
70 (1s,4s)-1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-4-甲基環己烷-1-甲酸甲酯
71 (1s,4s)-1-(6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺基)-4-甲基環己烷-1-甲酸
72 N-((1r,4r)-1-胺甲醯基-4-甲基環己基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
73 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1r,4r)-4-甲基-1-(甲基胺甲醯基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
74 N-((1s,4s)-1-胺甲醯基-4-甲基環己基)-6-(4-氟苯基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
75 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-((1s,4s)-4-甲基-1-(甲基胺甲醯基)環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
76 N-(4,4-二甲基環庚基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺雙甲酸鹽
77 N-(4,4-二甲基環己基)-4-羥基-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
78 1-(2-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基)乙基)-N-(4,4-二甲基環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
79 1-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-N-(4,4-二甲基環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
80 N-(4,4-二甲基環己基)-1-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺甲酸鹽
81 1-(2-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)乙基)-N-(4,4-二甲基環己基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺雙甲酸鹽
82 6-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(1-(羥甲基)-4,4-二甲基環己基)-1-(2-嗎啉基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
其他化合物形式
在一態樣中，本文所闡述之CB 2R調節劑(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物)係呈醫藥上可接受之鹽之形式。該等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物亦包含於本發明範圍中。另外，本文所闡述之化合物可以非溶合形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶合形式存在。本文所呈現化合物之溶合形式亦視為本文所揭示之化合物。
本文所用之「醫藥上可接受」係指材料(例如載劑或稀釋劑)不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒，亦即將材料投與個體而不引起不期望生物效應或以有害方式與組合物中所含之任何組分相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指由以下組成之治療活性劑形式：治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子之組合，或在替代實施例中治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子之組合。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use.國際純化學及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常較非離子物質更加可溶且可更迅速溶於胃及腸液中且由此可用於固體劑型中。另外，因其溶解性通常隨pH而變化，故可選擇性溶於消化道之一部分或另一部分中，且此能力可作為延遲及持續釋放行為之一個態樣來操縱。同樣，因成鹽分子可與中性形式達成平衡，故可調節生物膜中之通過性。
在一些實施例中，藉由使式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物與酸進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物(亦即游離鹼形式)係鹼性且使其與有機酸或無機酸進行反應。無機酸包含(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包含(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天門冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid、decanoic acid)；己酸(caproic acid、hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid、octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環拉酸(cyclamic acid)；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富馬酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖醛酸；月桂酸；馬來酸；蘋果酸(- L)；丙二酸；苦杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；撲酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(- L)；柳酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+ L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一烯酸。
在一些實施例中，藉由使式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物與鹼進行反應來獲得醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物係酸性且使其與鹼進行反應。在該等情況下，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物之酸性質子由金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子)代替。在一些情形下，本文所闡述之化合物與有機鹼(例如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺)進行配位。在其他情形下，本文所闡述之化合物與胺基酸(例如(但不限於)精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與化合物形成鹽之可接受無機鹼包含酸性質子，包含(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。在一些實施例中，將本文所提供之化合物製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽或銨鹽。
應理解，所提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且係在使用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)進行結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所闡述化合物之溶劑合物係在本文所闡述製程期間方便地製得或形成。另外，本文所提供之化合物視情況以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。
本文所闡述之方法及調配物包含使用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之結構之化合物之N-氧化物(若適當)或醫藥上可接受之鹽以及具有相同類型活性之該等化合物的活性代謝物。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、((XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物之有機基團(例如烷基、芳香族環)上之位點易於發生各種代謝反應。在有機基團上納入適當取代基將減少、最小化或消除此代謝路徑。在具體實施例中，適於減小或消除芳香族環對代謝反應之易感性之取代基係(僅舉例而言)鹵素、氘、烷基、鹵代烷基或氘代烷基。
在另一實施例中，本文所闡述之化合物係以同位素方式(例如使用放射性同位素)或藉由另一方式(包含(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記)來標記。
本文所闡述之化合物包含經同位素標記之化合物，除一或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中常見原子量或質量數之原子代替外，該等化合物與本文所呈現各個式及結構中所列舉之化合物相同。可納入本發明化合物中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷之同位素，例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 124I、 125I、 131I、 32P及 33P。在一態樣中，經同位素標記之本文所闡述化合物(例如納入諸如 3H及 14C等放射性同位素者)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。在一態樣中，使用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。在一些實施例中，式(I)化合物之一或多個氫經氘代替。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物擁有一或多個立體中心且每一立體中心獨立地以R或S構形存在。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物以R構形存在。在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物以S構形存在。本文所呈現之化合物包含所有非對映異構體、個別對映異構體、阻轉異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包含所有順式、反式、順位、反位、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當混合物。
若期望，則藉由諸如以下等方法來獲得個別立體異構體：立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體或藉由非對掌性或對掌性層析管柱分離非對映異構體或在適當溶劑或溶劑混合物中結晶及重結晶。在某些實施例中，可藉由以下方式將式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XI)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物製備為其個別立體異構體：使該化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑進行反應以形成一對非對映異構化合物/鹽；分離該等非對映異構體；且回收光學純之個別對映異構體。在一些實施例中，使用本文所闡述化合物之共價非對映異構體衍生物實施個別對映異構體之拆分。在另一實施例中，基於溶解度差異藉由分離/拆分技術分離非對映異構體。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成非對映異構鹽且藉由重結晶或層析或其任何組合進行分離來分離立體異構體。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，藉由立體選擇性合成來獲得立體異構體。
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物製備為前藥。「前藥」係指在活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常有用之原因在於，在一些情況下，其比母體藥物更易於投與。其可(例如)具有口服投與之生物可用度，而母體藥物則沒有。另外或替代地，前藥亦較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解性。在一些實施例中，對前藥進行設計以增強有效水溶性。前藥之實例係(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與但然後發生代謝水解以提供活性實體之本文所闡述化合物。前藥之另一實例係與酸基團結合之短肽(聚胺基酸)，其中該肽經代謝而展現活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。　
本文所闡述之化合物之前藥包含(但不限於)酯、醚、碳酸酯、硫基碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、N-烷基氧基醯基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、席夫鹼(Schiff base)、胺基酸偶聯物、磷酸酯及磺酸酯。例如參見Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編輯，Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編輯；Academic, 1985，第42卷，第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，1991，第5章，第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，每一者皆以引用方式併入本文中。在一些實施例中，使用本文所揭示化合物中之羥基來形成前藥，其中將羥基納入醯氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及諸如此類中。在一些實施例中，本文所揭示化合物中之羥基係前藥，其中然後使羥基在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，使用羧基來提供酯或醯胺(亦即前藥)，然後使酯或醯胺在活體內代謝以提供羧酸基團。在一些實施例中，將本文所闡述化合物製備為烷基酯前藥。
本文所闡述化合物之前藥形式包含於申請專利範圍之範圍內，其中前藥在活體內代謝而產生如本文所陳述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、(XIA)、(XIB)、(XII)、(XIIA)、(XIIB)、(XIII)、(XIIIA)及/或(XIIIB)之化合物。在一些情形下，一些本文所闡述化合物係另一衍生物或活性化合物之前藥。
在一些實施例中，以適宜方式對羥基、胺基及/或羧酸基團中之任一者實施官能化以提供前藥部分。在一些實施例中，前藥部分係如上文所闡述。
在額外或其他實施例中，本文所闡述之化合物在投與有需要之有機體時經代謝而產生代謝物，然後使用代謝物產生期望效應(包含期望治療效應)。 5. 組合療法
在一些或任一前述實施例中，該等方法包括向患者投與至少一種其他療法。 檢查點抑制劑
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之調節劑(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)與免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑包含(但不限於)抗天然殺手細胞受體2B4 (2B4)、抗B-及T淋巴球衰減蛋白(BTLA)、抗CD160抗原(CD160)、抗細胞毒性T淋巴球蛋白4 (CTLA-4)、抗淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)、抗程式化細胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體3 (TIM-3)或抗具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)之藥劑/抑制劑。在一些實施例中，組合投與調節劑(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)與係除PD-1抑制劑外之免疫檢查點抑制劑的免疫檢查點抑制劑。在一實施例中，式I化合物並不與PD-1抑制劑一起投與。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含(但不限於)抗2B4、抗BTLA、抗CD160、抗CTLA-4、抗LAG-3、抗PD-1、抗TIM-3或抗TIGIT抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含(但不限於)抗2B4、抗BTLA、抗CD160、抗CTLA-4、抗LAG-3、抗TIM-3或抗TIGIT抗體。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與免疫檢查點配體抑制劑。免疫檢查點配體抑制劑包含(但不限於)抗CD48抗原(CD48)、抗CD80抗原(CD80)、抗CD86抗原(CD86)、抗CD112抗原(CD112)、抗CD155抗原(CD155)、抗癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (CEACAM1)、抗纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)、抗半乳糖凝集素-9 (Gal-9)、抗HLA I類組織相容性抗原α鏈B (HLA-B)、抗HLA I類組織相容性抗原α鏈C (HLA-C)、抗HLA I類組織相容性抗原α鏈E (HLA-E)、抗HLA I類組織相容性抗原α鏈G (HLA-G)、抗高遷移率族蛋白B1 (HMG1)、抗疱疹病毒進入中介體A (HVEM)、抗程式性細胞死亡1配體1 (PD-L1)及抗程式性細胞死亡1配體2 (PD-L2)之藥劑/抑制劑。在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與除PD-L1/2配體外之免疫檢查點配體抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點配體抑制劑包含(但不限於)抗CD48、抗CD80、抗CD86、抗CD112、抗CD155、抗CEACAM1、抗FGL1、抗Gal-9、抗HLA-B、抗HLA-C、抗HLA-E、抗HLA-G、抗HMG1、抗HVEM、抗PD-L1及抗PD-L2抗體。在一些實施例中，免疫檢查點配體抑制劑包含(但不限於)抗CD48、抗CD80、抗CD86、抗CD112、抗CD155、抗CEACAM1、抗FGL1、抗Gal-9、抗HLA-B、抗HLA-C、抗HLA-E、抗HLA-G、抗HMG1及抗HVEM。 抗 2B4/ 抗 CD48 藥劑
如本文中所使用，「2B4」係指天然殺手細胞(2B4)受體。其他名稱包含NK細胞活化配體(NAIL)、NK細胞I型受體蛋白2B4、信號傳導淋巴球性活化分子4 (SLAM4)及CD244 (分化簇244)。2B4具有至少一種配體CD48 (分化簇48)。在一些實施例中，靶向2B4可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。在一些實施例中，抗2B4或抗CD48藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗2B4或抗CD48藥劑。在一些實施例中，抗2B4藥劑係抗2B4抗體。在一些實施例中，抗CD48藥劑係抗CD48抗體。
「抗2B4抗體」係指針對天然殺手細胞(2B4)受體之抗體。在一些實施例中，抗2B4抗體結合2B4之表位以阻斷2B4與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗2B4抗體結合2B4蛋白之表位以阻斷2B4與CD48之結合。「抗CD48抗體」係指針對CD48抗原(CD48)之抗體。
本文所用之術語「抗體(antibody及antibodies)」包含所有類型之可適用於本文所揭示之醫學用途之免疫球蛋白(包含IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)或其片段。抗體可為單株或多株的且可屬任何物種來源(包含(例如)小鼠、大鼠、兔、馬或人類)。保持特異性結合至由本發明中所用抗體結合之蛋白質或表位(例如2B4或CD48)之抗體片段包含於術語「抗體」之範圍內。抗體可為嵌合或人類化的，尤其在其用於治療目的時。可使用各種方法來獲得或製備抗體及抗體片段。 抗 BTLA/ 抗 HVEM 藥劑
如本文中所使用，「BTLA」係指B-及T淋巴球衰減蛋白(BTLA)受體。其他名稱包含B-及T淋巴球相關蛋白及CD272 (分化簇272)。BTLA具有至少一種配體疱疹病毒進入中介體A (HVEM)。在一些實施例中，靶向BTLA可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗BTLA或抗HVEM藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗BTLA或抗HVEM藥劑。在一些實施例中，抗BTLA藥劑係抗BTLA抗體。在一些實施例中，抗HVEM藥劑係抗HVEM抗體。
「抗BTLA抗體」係指針對B-及T淋巴球衰減蛋白(BTLA)受體之抗體。在一些實施例中，抗BTLA抗體結合BTLA之表位以阻斷BTLA與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗BTLA抗體結合BTLA蛋白之表位以阻斷BTLA與HVEM之結合。「抗HVEM抗體」係指針對疱疹病毒進入中介體A (HVEM)之抗體。 抗 CD160/ 抗 MHC I 類藥劑
如本文中所使用，「CD160」係指CD160抗原(CD160)受體。其他名稱包含天然殺手細胞受體BY55 (BY55)及CD160 (分化簇160)。CD160具有以下至少兩種配體：疱疹病毒進入中介體A (HVEM)及主要組織相容性複合物(MHC) I類蛋白(包含HLA I類組織相容性抗原α鏈B (HLA-B)、HLA I類組織相容性抗原α鏈C (HLA-C)、HLA I類組織相容性抗原α鏈E (HLA-E)及HLA I類組織相容性抗原α鏈G (HLA-G))。在一些實施例中，靶向CD160可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗CD160、抗HLA-B、抗HLA-C、抗HLA-E、抗HLA-G或抗HVEM藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗CD160、抗HLA-B、抗HLA-C、抗HLA-E、抗HLA-G或抗HVEM藥劑。在一些實施例中，抗CD160藥劑係抗CD160抗體。在一些實施例中，抗HLA-B藥劑係抗HLA-B抗體。在一些實施例中，抗HLA-C藥劑係抗HLA-C抗體。在一些實施例中，抗HLA-E藥劑係抗HLA-E抗體。在一些實施例中，抗HLA-G藥劑係抗HLA-G抗體。在一些實施例中，抗HVEM藥劑係抗HVEM抗體。
「抗CD160抗體」係指針對CD160抗原(CD160)受體之抗體。在一些實施例中，抗CD160抗體結合CD160之表位以阻斷CD160與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗CD160抗體結合CD160蛋白之表位以阻斷CD160與HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-G或HVEM之結合。「抗HLA-B抗體」係指針對HLA I類組織相容性抗原α鏈B (HLA-B)之抗體。「抗HLA-C抗體」係指針對HLA I類組織相容性抗原α鏈C (HLA-C)之抗體。「抗HLA-E抗體」係指針對HLA I類組織相容性抗原α鏈E (HLA-E)之抗體。「抗HLA-G抗體」係指針對HLA I類組織相容性抗原α鏈G (HLA-G)之抗體。 抗 CTLA-4/ 抗 CD80/ 抗 CD86 藥劑
如本文中所使用，「CTLA-4」或「CTLA4」係指細胞毒性T淋巴球蛋白4 (CTLA-4)受體。其他名稱包含細胞毒性T淋巴球相關抗原4 (CTLA-4)及CD152 (分化簇152)。CTLA-4具有以下至少兩種配體：T淋巴球活化抗原CD80 (CD80)及T淋巴球活化抗原CD86 (CD86)。在一些實施例中，靶向CTLA-4可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗CTLA-4、抗CD80或抗CD86藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗CTLA-4、抗CD80或抗CD86藥劑。在一些實施例中，抗CTLA-4藥劑係抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CD80藥劑係抗CD80抗體。在一些實施例中，抗CD86藥劑係抗CD86抗體。「抗CTLA-4抗體」係指針對細胞毒性T淋巴球蛋白4 (CTLA-4)受體之抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體結合CTLA-4之表位以阻斷CTLA-4與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體結合CTLA-4蛋白之表位以阻斷CTLA-4與CD80或CD86之結合。「抗CD80抗體」係指針對CD80抗原(CD80)之抗體。「抗CD86抗體」係指針對CD86抗原(CD86)之抗體。 抗 LAG-3/ 抗 FGL1/ 抗 MHC II 類藥劑
如本文中所使用，「LAG-3」係指淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)受體。其他名稱包含CD223 (分化簇223)。LAG-3具有以下至少兩種配體：纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)及主要組織相容性複合物(MHC) II類蛋白。在一些實施例中，靶向CD160可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗LAG-3、抗FGL1或抗MHC II類藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗LAG-3、抗FGL1或抗MHC II類藥劑。在一些實施例中，抗LAG-3藥劑係抗LAG-3抗體。在一些實施例中，抗FGL1藥劑係抗FGL1抗體。在一些實施例中，抗MHC II類藥劑係抗MHC II類抗體。
「抗LAG-3抗體」係指針對淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)受體之抗體。在一些實施例中，抗LAG-3抗體結合LAG-3之表位以阻斷LAG-3與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗LAG-3抗體結合LAG-3蛋白之表位以阻斷LAG-3與FGL1或MHC II類之結合。「抗FGL1抗體」係指針對纖維蛋白原樣蛋白1 (FGL1)之抗體。「抗MHC II類抗體」係指針對主要組織相容性複合物(MHC) II類蛋白之抗體。 抗 PD-1/ 抗 PD-L1/ 抗 PDL2 藥劑
如本文中所使用，「PD-1」或「PD1」係指程式化死亡1 (PD-1)受體。其他名稱包含程式化細胞死亡蛋白1及CD279 (分化簇279)。PD-1具有以下兩種配體：PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，靶向PD-1可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
如本文中所使用，「PD-L1」或「PDL1」係指程式化死亡配體1 (PD-L1)。
如本文中所使用，「PD-L2」或「PDL2」係指程式化死亡配體2 (PD-L2)。
在一些實施例中，抗PD-1或抗PDL-1藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗PD-1或抗PD-L1藥劑。
在一些實施例中，用於與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑或反激動劑)或其醫藥上可接受之鹽組合使用之抗PD-l藥劑係尼沃魯單抗、帕博利珠單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、匹利珠單抗(pidilizumab)、阿維魯單抗、TSR-042、PDR-001、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、西米普利單抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514 (MEDI-0680)、AGEN- 2034、CSIOOI、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、吉諾利珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK 104或GLS-010、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、STI-1110、mDX-400、斯帕珠單抗(Spartalizumab) (PDR001)、卡瑞利珠單抗(SHR1210)、信迪利單抗(Sintilimab) (IBI308)、替雷利珠單抗(BGB-A317)、特瑞普利單抗(Toripalimab) (JS 001)、多塔利單抗(Dostarlimab) (TSR-042、WBP-285)、INCMGA00012 (MGA012)、AMP-224或AMP-514 (MEDI0680)。
在一些實施例中，抗PD-l藥劑係抗PD-l抗體。「抗PD-1抗體」係指針對程式化死亡蛋白1 (PD1)之抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體結合PD-1之表位以阻斷PD-1與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗PD1抗體結合PD-1蛋白之表位以阻斷PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。
實例性抗PD-l抗體包含(但不限於)：尼沃魯單抗/MDX-l106/BMS-9300/ONO1152，一種完全人類lgG4抗PD-l單株抗體；匹利珠單抗(MDV9300/CT-011)，一種人類化IgGl單株抗體；帕博利珠單抗(MK-3475/帕博利珠單抗/蘭布魯珠單抗(lambrolizumab))，一種人類化單株IgG4抗體；德瓦魯單抗(MEDI-4736)及阿替珠單抗。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗(OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb)、帕博利珠單抗(KEYTRUDA®, Merck)、西米普利單抗(Libtayo)、拉布羅珠單抗(Merck)或BGB-A317。
在一些實施例中，抗PD1抗體係陳述於美國專利第7,029,674號、第7,488,802號、第7,521,051號、第8,008,449號、第8,354,509號、第8,617,546號、第8,709,417號或第WO2014/179664號中之抗體。
在一些實施例中，用於與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑或反激動劑)或其醫藥上可接受之鹽組合使用之抗PD-l藥劑係阿替珠單抗、阿維魯單抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX- 072、BMS-936559、KN035、CK-301 (Checkpoint Therapeutics)、AUNP12、CA-170 (Aurigene/Curis)、MEDI4736、MSB0010718C、MDX 1105-01或BMS-986189。
在一些實施例中，抗PD-Ll藥劑係抗PD-Ll抗體。
「抗PD-L1抗體」係指針對程式化死亡配體1 (PD-L1)之抗體。
用於與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑或反激動劑)或其醫藥上可接受之鹽組合使用之抗PD-Ll抗體包含：阿維魯單抗；BMS-936559，一種完全人類IgG4抗體；阿替珠單抗(MPDL3280A/RG-7446)，一種人類單株抗體；MEDI4736；MSB0010718C；及MDX 1105-01。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗(Bavencio®, Merck KGA/Pfizer)、德瓦魯單抗(AstraZeneca)及阿替珠單抗(TECENTRIQ®, Roche)。
其他實例性抗體包含(但不限於)陳述於美國專利第8,217,149號、第8,383,796號、第8,552,154號及第8,617,546號中之抗體。
肽抗PD-1/PD-L1藥劑包含AUNP12 (Aurigene及Laboratoires Pierre Fabre之29-聚體肽)、CA-170 (Aurigene/Curis)、BMS-986189 (BMS之大環肽)。
小分子抗PD-1/PD-L1藥劑包含闡述於以下案件中者：WO/2020/086556、WO/2020/014643、WO/2019/204609、WO/2019/160882、WO/2018/195321、WO2018026971、US20180044329、US20180044305、US20180044304、US20180044303、US20180044350、US20180057455、US20180057486、US20180045142、WO20180044963、WO2018044783、WO2018009505、WO20180044329、WO2017066227、WO2017087777、US20170145025、WO2017079669、W02017070089、US2017107216、WO2017222976、US20170262253、WO2017205464、US20170320875、WO2017192961、WO2017112730、US20170174679、WO2017106634、WO2017202744、WO2017202275、WO2017202273、WO2017202274、WO2017202276、WO2017180769、WO2017118762、W02016041511、WO2016039749、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886、WO2016142894及WO2016142833。在一些實施例中，小分子抗PD-1/PD-L1藥劑係GS-4224。 抗 TIM-3/ 抗 Gal-9/ 抗 HMG1/ 抗 CEACAM1 藥劑
如本文中所使用，「TIM-3」係指T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體3 (TIM-3)受體。其他名稱包含A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVcr-2)、含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域之蛋白質3 (TIMD-3)、T細胞膜蛋白3及CD366 (分化簇366)。TIM-3具有以下至少三種配體：半乳糖凝集素-9 (Gal-9)、高遷移率組蛋白B1 (HMG1)及癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (CEACAM1)。在一些實施例中，靶向TIM-3可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗TIM-3、抗Gal-9、抗HMG1或抗CEACAM1藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗TIM-3、抗Gal-9、抗HMG1或抗CEACAM1藥劑。在一些實施例中，抗TIM-3藥劑係抗TIM-3抗體。在一些實施例中，抗Gal-9藥劑係抗Gal-9抗體。在一些實施例中，抗HMG1藥劑係抗HMG1抗體。在一些實施例中，抗CEACAM1藥劑係抗CEACAM1抗體。
「抗TIM-3抗體」係指針對T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體3 (TIM-3)受體之抗體。在一些實施例中，抗TIM-3抗體結合TIM-3之表位以阻斷TIM-3與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗TIM-3抗體結合TIM-3蛋白之表位以阻斷TIM-3與Gal-9、HMG1或CEACAM1之結合。「抗Gal-9抗體」係指針對半乳糖凝集素9 (Gal-9)之抗體。「抗HMG1抗體」係指針對高遷移率組蛋白B1 (HMG1)之抗體。「抗CEACAM1抗體」係指針對癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (CEACAM1)之抗體。 抗 TIGIT/ 抗 CD112/ 抗 CD155 藥劑
如本文中所使用，「TIGIT」係指具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)受體。其他名稱包含含有V-set及免疫球蛋白結構域之蛋白質9 (VSIG9)及含有V-set及跨膜結構域之蛋白質3 (VSTM3)。TIGIT具有以下至少兩種配體：CD112 (分化簇112)及CD155 (分化簇155)。在一些實施例中，靶向TIGIT可恢復腫瘤微環境中之免疫功能。
在一些實施例中，抗TIGIT、抗CD112或CD155藥劑係抗體、肽、小分子或核酸。
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與抗TIGIT、抗CD112或CD155藥劑。在一些實施例中，抗TIGIT藥劑係抗TIGIT抗體。在一些實施例中，抗CD112藥劑係抗CD112抗體。在一些實施例中，抗CD155藥劑係抗CD155抗體。「抗TIGIT抗體」係指針對具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)受體之抗體。在一些實施例中，抗TIGIT抗體結合TIGIT之表位以阻斷TIGIT與其假定配體中之任一者或多者之結合。在一些實施例中，抗TIGIT抗體結合TIGIT蛋白之表位以阻斷TIGIT與CD112或CD155之結合。「抗CD112抗體」係指針對CD112 (分化簇112)之抗體。「抗CD155抗體」係指針對CD155 (分化簇155)之抗體。 其他組合療法
在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與化學療法、輻射療法、單株抗體或其組合。化學療法包含使用抗癌劑。在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與本文所闡述之任何CAR T細胞療法。在一些實施例中，組合投與本文所闡述之化合物(亦即CB 2R拮抗劑、反激動劑或負向別位調節劑)或其醫藥上可接受之鹽與雙特異性T細胞銜接體(一種係抗癌藥之人工雙特異性單株抗體)。雙特異性T細胞銜接體(例如)藉由特異性引導T細胞針對癌細胞之細胞毒性活性來引導宿主之免疫系統。
除上述CB 2R拮抗劑或反激動劑外，下列CB 2R拮抗劑或反激動劑亦考慮於本文所呈現實施例之範圍內以使用本文所闡述用於治療癌症之組合療法中：5-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-N-[(1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺(SR144528)、[6-碘-2-甲基-1-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-吲哚-3-基](4-甲氧基苯基)-甲酮(AM630)或N-(1,3-苯并二側氧基l-5-基甲基)-1,2-二氫-7-甲氧基-2-側氧基-8-(戊基氧基)-3-喹啉甲醯胺(JTE 907)或闡述於V. Lucchesi等人，J. Med. Chem. 2014, 57, 8777−8791中之任一CB 2R拮抗劑或反激動劑。
在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係本文所闡述之任何CB 2R調節劑，其中CB 2R調節劑並非本文所闡述之式(I)化合物。在一些實施例中，活化免疫細胞之藥劑係本文所闡述之任何CB 2R調節劑，且將CB 2R調節劑與任何免疫治療劑組合投與患有癌症之患者，其中免疫治療劑並非PD-L1/2抑制劑。 6. 生物標記物
在一態樣中，本文提供增加有需要之患者中免疫細胞之活化及/或增殖之方法，其中該方法包括測定自患者獲得之生物試樣中至少一種生物標記物之含量，及在至少一種生物標記物之含量高於或低於參考含量時向受試者提供有效量之CB 2R調節劑。
在某些實施例中，至少一種生物標記物係選自由以下組成之群之免疫調節受體：2B4、BTLA、CD160、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIM-3及TIGIT。
在一些實施例中，至少一種生物標記物係選自由以下組成之群之效應分子：顆粒酶B、干擾素γ (IFNγ)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、介白素4 (IL-4)、介白素5 (IL-5)、介白素6 (IL-6)、介白素10 (IL-10)、介白素12 (IL-12)、介白素13 (IL-13)、介白素17 (IL-17)、介白素22 (IL-22)、轉變生長因子β (TGF-β)及腫瘤壞死因子α (TNFα)。
在一些實施例中，至少一種生物標記物係選自由以下組成之群之轉錄因子：活化T細胞之核因子(NFAT)、核受體亞家族4組A (NR4A)、T細胞特異性轉錄因子1 (TCF-1)、胸腺細胞選擇相關高遷移率族蛋白(TOX)及TOX高遷移率族蛋白家族成員2 (TOX2)。
在某些實施例中，生物試樣係選自由以下組成之群：血液、血漿、血清及組織。
在某些實施例中，該方法包括測定來自患者之生物試樣中至少一種生物標記物之含量。該方法進一步包括比較來自患者之試樣中至少一種生物標記物之量測含量與適宜對照群體中至少一種生物標記物之參考含量。在一些實施例中，參考含量可為健康患者中生物標記物之含量或在開始免疫療法之前患者中生物標記物之含量。 7. 醫藥組合物及投與模式
本文所提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供含有以下各項中之一或多者之醫藥組合物：本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。適宜之醫藥上可接受之媒劑可包含(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包含無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。以醫藥技術中熟知之方式來製備該等組合物。例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.，第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一或多個劑量投與。可藉由各種方法(包含(例如)直腸、經頰、鼻內及經真皮途徑)來投與醫藥組合物。在某些實施例中，可藉由動脈內注射、經靜脈內、經腹膜腔內、非經腸、經肌內、經皮下、經口、經局部或作為吸入劑來投與醫藥組合物。
一種投與模式係非經腸，例如藉由注射。可納入本文所闡述之醫藥組合物以藉由注射投與之形式包含(例如)使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑之水性或油性懸浮液或乳液。
經口投與可為投與本文所闡述之化合物之另一途徑。可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑來進行投與。在製備包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物之醫藥組合物時，通常藉由賦形劑稀釋活性成分及/或包封於可呈膠囊、藥袋、紙或其他容器之載體內。在賦形劑用做稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料之形式，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、菱形錠劑、藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有例如高達10重量％活性化合物)、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末之形式。
適宜賦形劑之一些實例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠(gum acacia)、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包含：潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；增甜劑；及矯味劑。
包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物之組合物可經調配以在藉由採用業內已知程序投與受試者之後迅速、持續或延遲釋放活性成分。用於經口投與之受控釋放之藥物遞送系統包含滲透幫浦系統及含有經聚合物塗覆之儲槽或藥物-聚合物基質調配物之溶出系統。受控釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。用於本文所揭示方法中之另一調配物採用經真皮遞送裝置(「貼劑」)。該等經真皮貼劑可用於以受控量提供本文所闡述化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥藥劑之經真皮貼劑之構築及使用在業內已眾所周知。例如參見美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼劑可經構築以用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥藥劑。
為製備諸如錠劑等固體組合物，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物之均質混合物之固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物為均質時，活性成分可均勻分散於整個組合物中，從而可易於將組合物再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊等同等有效之單位劑型。
本文所闡述化合物之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供獲得延長作用優點之劑型，或免受胃之酸條件影響。舉例而言，錠劑或藥丸可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內之分解作用並允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。　該等腸溶性層或包衣可使用多種材料，該等材料包含大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等材料之混合物。
用於吸入或吹入之組合物可包含於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液及粉劑。液體或固體組合物可含有如本文所闡述之醫藥上可接受之適宜賦形劑。在一些實施例中，藉由口服或鼻呼吸途徑投與該等組合物以獲得局部或全身效應。在其他實施例中，可藉由使用惰性氣體來霧化於醫藥上可接受之溶劑中之組合物。經霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將該霧化裝置連接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可較佳經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。 8. 投藥及治療方案
在一實施例中，使用本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備藥劑，該藥劑用於治療將受益於抑制或減小CB 2R活性之患者之疾病或病狀。治療需要治療之患者中本文所闡述之任一疾病或病狀之方法涉及以治療有效量向該患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含至少一種本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文所闡述化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病狀之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。對於此應用有效之量取決於疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及藥物反應以及健康照護從業人員之判斷。視情況藉由包含(但不限於)劑量遞增及/或劑量不等臨床試驗在內之方法來確定治療有效量。
在預防性應用中，將含有本文所闡述之化合物之組合物投與易患特定疾病、病症或病狀或處於特定疾病、病症或病狀之風險下之患者。此一量定義為「預防有效量或劑量」。在此應用中，精確量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。在用於患者中時，對於此應用有效之量取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及藥物反應以及健康照護從業人員之判斷。在一態樣中，預防性治療包含向先前經歷所治療疾病之至少一種症狀且當前處於緩解中之患者投與包括本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物，從而防止再次出現疾病或病狀之症狀。
在患者病狀未改良之某些實施例中，由健康照護從業人員決定長期(亦即延長時間段，包含貫穿患者生命之持續時間)投與化合物以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。
在患者狀態有所改良之某些實施例中，將所投與藥物之劑量暫時減小或暫時中止一定時間段(亦即「藥物假期」)。在具體實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，包含(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多於28天。藥物假期期間之劑量降低為(僅舉例而言) 10%-100%，包含(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
在患者病狀發生改良後，視需要立即投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，根據症狀變化將投與劑量或投與頻率或二者降至保持疾病、病症或病狀改良之程度。然而，在某些實施例中，在出現任何症狀復發後，患者需要長期間歇治療。
既定藥劑對應於此一量之量端視諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病狀況及其嚴重程度、需要治療之受試者或宿主之屬性(例如體重、性別)，但可根據病例之特定情況來確定，包含(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、治療病狀及所治療之受試者或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在0.01 mg/天-5,000 mg/天之範圍內。在一態樣中，用於成人人類治療之劑量為約1 mg/天至約1000 mg/天。在一實施例中，期望劑量可適當地以單一劑量或同時或以適當間隔投與之分開劑量(例如每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)來呈現。
在一實施例中，適用於本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01 mg/kg/體重至約50 mg/kg/體重。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之諸多變量，日劑量或劑型中之有效量低於或高於本文所指示之範圍。在各個實施例中，日劑量及單位劑量端視包含(但不限於)以下各項之諸多變量而有所變化：所用化合物之活性、擬治療之疾病或病狀、投與模式、個別受試者之需求、所治療疾病或病狀之嚴重程度及從業人員之判斷。
藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定該等治療方案之毒性及治療效能，包含(但不限於)LD 50及ED 50之測定。毒性效應與治療效應之間之劑量比為治療指數，且將其表示為LD 50與ED 50之間之比率。在某些實施例中，使用自細胞培養分析及動物研究獲得之數據來確定用於患者(包含人類)中之治療有效之日劑量範圍及/或治療有效之單位劑量量。在一些實施例中，本文所闡述之化合物之日劑量量歸屬於包含具有最小毒性之ED 50之循環濃度範圍內。在某些實施例中，日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內端視所採用劑型及所利用投與途徑而有所變化。
在上文所提及態樣中之任一者中係其他實施例，其中將有效量之本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽：(a)全身性投與患者；及/或(b)經口投與患者；及/或(c)經靜脈內投與患者；及/或(d)藉由注射投與患者；及/或(e)經局部投與患者；及/或(f)非全身性或局部性投與患者。
在某些情況下，可適當地投與至少一種如本文所闡述之化合物或藥劑或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種抗癌劑。
在一實施例中，藉由投與佐劑來增強本文所闡述之一種化合物之治療有效性(亦即，佐劑本身具有較小治療益處，但在與另一治療劑組合時可增強對患者之整體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文所闡述之一種化合物與亦具有治療益處之另一藥劑(其亦包含治療方案)來增加患者所經歷之益處。
在一具體實施例中，共投與本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑，其中本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病狀之不同態樣，由此提供大於單獨投與治療劑時之整體益處。
在任何情形下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之整體益處僅係兩種治療劑之加和或患者經歷協同益處。
在某些實施例中，在組合投與本文所揭示之化合物與一或多種其他藥劑(例如另一治療有效藥物、佐劑或諸如此類)時，利用不同治療有效劑量之本文所揭示之化合物用來調配醫藥組合物及/或實施治療方案。視情況藉由類似於上文針對活性物自身所陳述之方式來確定用於組合治療方案中之藥物及其他藥劑之治療有效劑量。另外，本文所闡述之預防/治療方法涵蓋使用節拍式投藥，亦即提供較頻繁之較低劑量以最小化毒性副效應。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋如下治療方案：其中在使用本文所闡述之第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，且持續至使用第二藥劑治療期間或終止使用第二藥劑治療之後之任何時間。其亦包含在治療期期間同時或在不同時間及/或以遞減或遞增間隔投與本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及組合使用之第二藥劑的治療。組合治療進一步包含在不同時間開始及停止以輔助患者之臨床管控之週期性治療。
應理解，根據各種因素(例如受試者所患之疾病或病症；受試者之年齡、體重、性別、飲食及醫學狀況)來修改用於治療、預防或改善尋求減輕之疾病之劑量方案。因此，在一些情況下，實際採用之劑量方案可有所變化且在一些實施例中品偏離本文所陳述之劑量方案。
對於本文所闡述之組合療法而言，所共投與化合物之劑量端視所用共藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病狀等而有所變化。在其他實施例中，在與一或多種其他治療劑共投與時，與一或多種其他治療劑同時或依序投與本文所提供之化合物。
在組合療法中，以任何順序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者係本文所闡述化合物中之一者)。若同時投與，則(僅舉例而言)以單一統一形式或以多種形式(例如作為單一丸劑或作為兩個分開丸劑)來提供多種治療劑。
在發生疾病或病狀之前、期間或之後投與本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物之時刻有所變化。因此，在一實施例中，使用本文所闡述之化合物作為預防劑且連續投與具有發生病狀或疾病之傾向之受試者以防止發生疾病或病狀。在另一實施例中，在症狀發作期間或發作之後儘可能迅速地向受試者投與化合物及組合物。在具體實施例中，在檢測到或懷疑疾病或病狀發作之後在切實可行之情況下儘快投與本文所闡述之化合物，並持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長有所變化，且治療時長經調節以適用於每一受試者之具體需求。舉例而言，在一些實施例中，投與本文所闡述之化合物或含有化合物或藥劑之調配物至少2週、約1個月至約5年。 8. 用於某些化合物之一般合成方法
如下述反應圖中所闡述來製備式(I)及/或(X)之化合物。
反應圖1展示製備式(I)及/或式(X)之化合物之一實施例。 反應圖 1
自X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團之化合物1-1開始，使用3-氯-3-側氧基丙酸乙酯進行反應以提供化合物1-2，其可在鹼及質子溶劑存在下環化以提供化合物1-3，可將該化合物轉化成式(I)及/或式(X)之化合物。用於環化之適宜鹼之實例包含甲醇鈉、乙醇鈉及諸如此類。適宜溶劑包含甲醇、乙醇及諸如此類。
反應圖2展示用於製備式(I)及/或式(X)之化合物之另一實施例。 反應圖 2
自R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團之化合物2-1開始，使用丙二酸二苄基酯進行反應以提供化合物2-2，可將其轉化成式(I)及/或式(X)之化合物。
反應圖3展示用於製備式(X)化合物之一實施例。 反應圖 3
自X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團之化合物3-1開始，使用丙二酸二乙酯在鹼(例如六氫吡啶)存在下進行反應以提供化合物3-2，其可在金屬(例如Fe)及酸(例如乙酸)存在下環化以提供化合物3-3，可將該化合物轉化成式(X)化合物。
反應圖4展示R 1係H或OH之一實施例，且可將上文所展示之化合物1-3及/或2-3及/或3-3 (統稱為化合物4-1)轉化成式(I)及/或式(X)之化合物。 反應圖 4
自X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團且R’係C 1-C 3烷基或苄基之化合物1-3或2-3或3-3 (統稱為化合物4-1)開始，使化合物4-1與化合物4-2進行反應以提供化合物4-3。任何適宜鹼可用於此反應(例如K 2CO 3、Cs 2CO 3)。化合物4-2中之R 2係如本文所定義且LG可為任何適宜離去基團(例如鹵基)。水解化合物4-3中之酯以提供化合物4-4。使化合物4-4與化合物4-5在任何適宜醯胺偶合條件(例如HATU、EDCI)下進行偶合以提供化合物4-6。化合物4-5中之R 4係如本文所定義。使用任何適宜硼基化試劑將化合物4-6轉化成化合物4-7。化合物4-7中之每一R’’獨立地係H、C 1-C 3烷基或苯基，或兩個R’’與其所連接之原子一起形成二氧硼㖦環。使化合物4-7與適宜化合物4-8偶合以提供式(I)或式(X)之化合物。在化合物4-8中，R 6係如本文所定義且LG’’係任何適宜離去基團(例如鹵基)。化合物4-7及4-8之間之偶合反應可由熟習此項技術者已知之任何適宜鈀觸媒或任何其他類似有機金屬偶合方法來介導。
反應圖5展示R 1係H或OH之一實施例，且可將上文所展示之化合物1-3及/或2-3及/或3-3 (統稱為化合物4-1)轉化成式(I)及/或式(X)之化合物。 反應圖 5
自X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團且R’係C 1-C 3烷基或苄基之化合物1-3或2-3或3-3 (統稱為化合物4-1)開始，使化合物4-1與化合物4-2進行反應以提供化合物4-3。任何適宜鹼可用於此反應(例如K 2CO 3、Cs 2CO 3)。化合物4-2中之R 2係如本文所定義且LG可為任何適宜離去基團(例如鹵基)。使用任何適宜硼基化試劑將化合物4-3轉化成化合物5-1。化合物5-1中之每一R’’獨立地係H、C 1-C 3烷基或苯基，或兩個R’’與其所連接之原子一起形成二氧硼㖦環。使化合物5-1與適宜化合物4-8進行偶合以提供化合物5-2。化合物5-1及4-8之間之偶合反應可由熟習此項技術者已知之任何適宜鈀觸媒或任何其他類似有機金屬偶合方法來介導。在化合物4-8中，R 6係如本文所定義且LG’’係任何適宜離去基團(例如鹵基)。水解化合物5-2中之酯以提供化合物5-3。使化合物5-3與化合物4-5在任何適宜醯胺偶合條件(例如HATU、EDCI)下進行偶合以提供式(I)及/或式(X)之化合物。
反應圖6展示R 1係H或OH之一實施例，且可將上文所展示之化合物1-3及/或2-3及/或3-3 (統稱為化合物4-1)轉化成式(I)及/或式(X)之化合物。 反應圖 6
自X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團且R’係C 1-C 3烷基或苄基之化合物1-3或2-3或3-3 (統稱為化合物4-1)開始，使用2-溴-1,1-二乙氧基乙烷進行反應以提供化合物6-2。使化合物6-2與酸酯6-3進行偶合以提供化合物6-4。在化合物6-3中，R 6係如本文所定義。在化合物6-3中，每一R’’獨立地係H、C 1-C 3烷基或苯基，或兩個R’’與其所連接之原子一起形成二氧硼㖦環。化合物6-2及6-3之間之偶合反應可由熟習此項技術者已知之任何適宜鈀觸媒或任何其他類似有機金屬偶合方法來介導。經由與R 4係如本文所定義之化合物4-5進行反應來將化合物6-4轉化成醯胺6-5。在酸性條件(例如HCl)下水解化合物6-5中之縮酮以提供醛6-6，使用化合物6-7實施胺化以提供式(I)及/或(X)之化合物。化合物6-7中之R 2係如本文所定義。
反應圖7展示用於製備R 1係烷基之式(I)及/或(X)之化合物之一實施例。 反應圖 7
自X 1及X 2定義於本文中且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團之化合物7-1開始，轉化成溫勒伯醯胺(Weinreb amide)以提供化合物7-2。使用適宜格氏試劑(Grignard reagent)進行反應以提供化合物7-3，藉由與3-氯-3-側氧基丙酸乙酯進行反應來將其轉化成化合物7-4。在鹼存在下環化化合物7-4以提供化合物7-5，可使用反應圖4-6中所闡述之方法將其轉化成式(I)及/或(X)之化合物。
反應圖8展示用於製備R 1係烷氧基之式(I)及/或(X)之化合物之一實施例。 反應圖 8
使X 1及X 2係如本文所定義且R可為H、鹵基或三氟甲磺酸酯基團或任何其他適宜離去基團且R’係C 1-C 3烷基或苄基之化合物8-1與烷基化劑進行反應以提供R’’’係C 1-C 6烷基之化合物8-2，可使用反應圖4-6中所闡述之方法將其轉化成式(I)及/或(X)之化合物。舉例而言，化合物8-1與DMSO之反應得到R’’’甲基，化合物8-1與1-碘丙烷之反應得到R’’’異丙基。
可使用上述步驟之任何組合來製備本文所闡述之化合物，包含闡述於2021年5月5日提出申請之PCT/US2021/030838 (其全部內容以引用方式併入本文中)中之任何程序。。
本發明化合物可自容易獲得之起始材料使用例如以下一般方法及程序來製備。應瞭解，除非另外陳述，否則在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者應明瞭，習用保護基團可能為防止某些官能基經受不期望反應所必需。適用於多個官能基之保護基團以及適於保護及去保護具體官能基之條件為業內所熟知。例如，多個保護基團闡述於T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley, New York及其中所引用之參考文獻中。
另外，本發明化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若需要，該等化合物可製備或分離為純立體異構體，即個別對映異構體或非對映異構體或富集立體異構體之混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及經富集混合物)皆包含在本發明範圍內。可使用例如業內所熟知之光學活性起始材料或立體選擇試劑來製備純立體異構體(或經富集混合物)。或者，可使用例如對掌性管柱層析、對掌性拆分劑及諸如此類來分離該等化合物之外消旋混合物。
下列反應之起始材料係通常已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改形式來製備。舉例而言，許多起始材料可自諸如以下等商業供應商獲得：Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemie或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他材料可藉由諸如以下等標準參考文件中所闡述之程序或其明顯修改形式來製備,例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991)；March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons，第5版，2001)；及Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。 實例
本發明包含下列實例以展示本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，下列實例中所揭示之技術代表在實踐本發明中運行良好之技術，且由此可認為構成其實踐之特定方式。然而，熟習此項技術者借助於本揭示內容應瞭解，可對所揭示特定實施例作出多種改變且仍獲得相同或相似結果，此並不背離本發明之精神及範圍。 實例 1 ： CB 2R 結合分析
可在CB 2R結合分析中使用來自HEK-293細胞之膜來評估假定CB 2R調節劑，該等細胞經編碼人類重組CB 2R (Bmax = 4.7 pmol/mg蛋白質) (Perkin-Elmer)之cDNA轉染。將該等膜與作為高親和力配體之[3H]-(−)-順式-3-[2-羥基-4-(1,1-二甲基庚基)苯基]-反式-4-(3-羥丙基)環己醇([3H]CP-55,940) (0.084 nM/針對CB 2R之Kd = 0.31 nM)一起培育，並使用作為非特異性結合之異源競爭劑之100 nM (R)-(+)-[2,3-二氫-5-甲基-3-(4-嗎啉基甲基)吡咯并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基甲酮(WIN-55,212-2) (針對CB 2R之Ki = 2.1 nM)進行置換。遵循由細胞膜製造商闡述之程序來測試化合物。使用以下兩種不同緩衝液來實施CB 2R結合分析：培育緩衝液(Tris-HCl, 50 mM；MgCl 2, 5 mM；CaCl 21 mM；BSA, 0.2%；pH 7.4)及洗滌緩衝液(Tris-HCl, 50 mM；NaCl 500 mM；BSA, 0.1%；pH 7.4)。分析混合物含有培育緩衝液、0.4 nM [3H]CP-55,940、測試物質(濃度為0.001 μM至10 μM)及4 μg/試樣膜且總分析體積為200 μL。一式兩份地實施分析並在37℃下培育120 min。在培育之後，經由96 GF/C過濾板(Perkin Elmer #6005174)使用Perkin Elmer Filtermate收穫器來過濾分析混合物，且然後使用冰冷洗滌緩衝液洗滌4次。將過濾器在50℃下乾燥1小時且使用Perkin Elmer MicroBeta 2讀數儀在Perkin Elmer Microscint 20混合劑(#6013329)中對捕集於過濾器上之[3H]之放射性進行計數。結果表示為使用下列方程式計算之對照放射性配體特異性結合之抑制百分比：抑制% =(1-(分析孔-平均_LC)/(平均_HC-平均_LC))×100%。分析數據且使用GraphPad Prism 5及模型「log(抑制劑) vs.反應--可變斜率」計算IC50。藉由使用Cheng-Prusoff方程式Ki = IC50/(1+ [放射性配體]/Kd)來測定化合物之結合親和力。 實例 2 ： CB 2R cAMP 分析
根據標準程序自冷凍庫來擴增表現人類CB 2R (Eurofins)之cAMP Hunter CHO-K-1細胞系。將細胞以20 μL之總體積接種至白壁、384孔微量板中並在37℃下培育適當時間，然後進行測試。使用DiscoverX HitHunter cAMP XS+分析(Eurofins)測定呈激動劑、反激動劑或拮抗劑形式之cAMP調節。對於激動劑測定而言，將細胞與試樣在EC80福司柯林(forskolin)存在下一起培育以誘導反應。自細胞吸取培養基並更換為15 μL 2:1 HBSS/10mM Hepes: cAMP XS+ Ab試劑。在含有4X EC80福司柯林之分析緩衝液中對試樣儲備液實施中間稀釋以生成4X試樣。將5 μL 4X試樣添加至細胞中並在37℃或室溫下培育30或60分鐘。最終分析媒劑濃度為1%。對於反激動劑測定而言，將細胞與試樣在EC 20福司柯林存在下一起預培育。自細胞吸取培養基並更換為15μL 2:1 HBSS/10mM Hepes: cAMP XS+ Ab試劑。在含有4X EC 20福司柯林之分析緩衝液中對試樣儲備液實施中間稀釋以生成4X試樣。將5 μL 4X試樣添加至細胞中並在37℃或室溫下培育30或60分鐘。最終分析媒劑濃度為1%。對於拮抗劑測定而言，將細胞試樣一起預培育，隨後在EC 80濃度下實施激動劑攻擊。自細胞吸取培養基並更換為10 μL 1:1 HBSS/Hepes: cAMP XS+ Ab試劑。將5 μL 4X化合物添加至細胞中並在37℃或室溫下培育30分鐘。將5 μL 4X EC80激動劑添加至細胞中並在37℃或室溫下培育30或60分鐘。包含EC80福司柯林。在適當培育之後，經由在室溫下與20 μL cAMP XS+ ED/CL溶解混合劑一起培育一小時且隨後與20 μL cAMP XS+ EA試劑一起培育三小時來生成分析信號。在信號生成後使用PerkinElmer Envision儀器讀取微量板以供化學發光信號檢測。使用CBIS數據分析套件(ChemInnovation, CA)分析化合物活性。對於激動劑模式分析而言，使用下式計算活性百分比：活性% = 100% × (1 - (測試試樣之平均RLU - MAX對照之平均RLU) / (媒劑對照之平均RLU - MAX對照之平均RLU))。對於反激動劑模式分析而言，使用下式計算活性百分比：反激動劑活性% =100% × ((測試試樣之平均RLU - EC 20福司柯林之平均RLU) / (福司柯林陽性對照之平均RLU - EC 20對照之平均RLU))。對於拮抗劑模式分析而言，使用下式計算抑制百分比：抑制% = 100% × (測試試樣之平均RLU - EC 80對照之平均RLU) / (福司柯林陽性對照之平均RLU - EC 80對照之平均RLU)。分析數據且使用GraphPad Prism 5及模型「log(抑制劑) vs.反應--可變斜率」來計算IC 50。
代表性化合物之闡釋性結合親和力闡述於表2及表2A中。功效分成以下三個準則：+意指IC 50大於1000 nM；++意指IC 50介於100 nM與999 nM之間；+++意指IC 50低於100 nM。在一些實施例中，IC 50指定為「+」之化合物可具有介於1 mM至30 mM之間之IC 50。 表 2.
化合物 CB2 IC 50(nM) cAMP IC 50(nM) / 最大刺激 %
1 ++   
2 ++   
3 ++   
4 ++   
5 6.5 70 (75%)
6 6.1 ＞1000
7 + ＞1000
8 20 40 (32%)
9 +++ 71 (7%)
10 7 7 (82%)
11 ++ 81 (60%)
12 +   
13 17 62 (67%)
14 +++   
15 8.8 21 (75%)
16 22.6 7 (30%)
17 ++   
18 +   
19 20 43 (81%)
20 4.7 7 (93%)
21 ++   
22 ++   
23 +++   
24 +   
25 +   
26 2.2   
27 2   
28 0.7   
29 1.2 5 (107%)
30 1.2 17 (89%)
31 +++ 127 (78%)
32 0.8   
33 4 6 (100,79%)
34 1   
35 7.5   
36 5 13 (89%)
37 0.6   
38 +++   
39 1.2   
40 7 10 (74%)
41 ++   
42 23 14 (73%)
43 ++   
44 7.2 ＞1000
45 +++ 15 (70%)
46 6 14 (77%)
47 24.9 0.5 (48%)
48 4.5 0.2 (66%)
49 ++   
50 4.3 0.6 (80%)
51 2.1 2 (108%)
52 10 1 (77%)
53 +++ 2 (85%)
54 +++   
55 0.6 11 (84%)
56 +++   
57 +++ 8 (63%)
58 5.58 20 (77%)
59 130 119 (75%)
61 +++ 13 (83%)
62 +++ 13 (33%)
63 +++ ＞1000
64 +   
65 ++   
66 +   
67 +   
68 ++   
69 +++ 21 (79%)
70 +++   
71 +   
72 +++   
73 ++   
74 +   
75 +   
76 +++   
77 ++   
78 ++   
80 ++   
81 5   
82 +++ 1 (86%)
83 +++ 5 (93%)
84 3.7   
85 7.9 0.5 (93%)
86 +++   
87 5   
88 6.7   
89 +++ 7 (92%)
90 11   
91 7   
92 +++ 3.6 (108%)
93 3.6   
94 4.1 0.8 (55%)
95 3.2 2 (60%)
96 +++   
97 +++   
99 12 53 (89%)
100 4 2 (82%)
101 7.6 21 (71%)
102 2.3 3 (79%)
103 3 9 (91%)
104 +++   
105 14 28 (116%)
106 +++   
108 ++   
109 +++   
110 ++   
111 +++   
112 +++   
113 +   
114 ++   
115 29   
116 31   
117 ++   
118 ++   
119 ++   
120 +   
121 9   
122 ++   
123 +   
124 +   
125 ++   
126 +   
127 +   
128 ++   
129 +   
130 +   
131 +   
132 ++   
133 ++   
134 ++   
135 +++   
136 +   
137 15   
138 ++   
139 +   
140 ++   
141 ++   
142 ++   
143 34   
144 1498   
145 +++   
146 +   
147 +   
148 +   
149 +++   
150 ++   
151 +   
152 ++   
153 +++   
155 +   
158 +++   
159 +++   
161 +++   
165 +   
166 +   
173 +   
177 +   
180 +   
空白意指未測試。 表 2A
化合物 CB2 IC 50(nM) CB1 IC 50(nM)
1 + +
2 + +
3 + +
4 + +
5 + +
6 + +
7 + +
8 + +
9 + +
10 + +
11 + +
12 + +
13 + +
14 + +
15 + +
16 + +
17 + +
18 + +
19 + +
20 + +
21 + +
22 + +
23 + +
24 + +
25 +++ +
26 + +
27 +++ +
28 +++ +
29 +++ +
30 ++ +
31 + +
32 +++ +
33 ++ +
34 ++ +
35 ++ +
36 +++ +
37 +++ +
38 +++ +
39 ++ +
40 ++ +
41 +++ +
42 +++ +
43 +++ +
44 +++ +
45 + +
46 +++ +
47 + +
48 + +
49 ++ +
50 ++ +
51 + +
52 +++ ++
53 +++ ++
54 +++ +
55 +++ +
56 +++ +
57A +++ +
57B +++ +
58 ++ +
59 + +
60 + +
61 ++ +
62 + +
63 ++ +
64 ++ +
65 + +
66 ++ +
67 + +
68 +++ +
69 + +
70 +++ +
71 + +
72 ++ +
73 ++ +
74 ++ +
75 ++ +
76 +++ +
77 +++ +
78 ++ +
79 ++ +
80 +++ +
81 ++ +
82 +++ +
實例 3 ： 活體外混合淋巴球反應 (MLR) 分析
使用EasySep™人類單核球分離套組(STEMCELL, Cambridge, MA)根據製造商方案自健康供體之周邊血單核細胞來純化CD14 +單核球。將經純化人類單核球在24孔板中含有10% FBS (Invitrogen, Carlsbad, CA)之RPMI 1640培養基中以5 × 10 5個細胞/mL在20 ng/mL GM-CSF及10 ng/mL IL-4 (R&D Systems, Minneapolis, MN)存在下培養7天。為使樹突狀細胞(DC)成熟，添加1 mg/mL脂多醣(LPS, ThermoFisher, Waltham, MA)以再培養3天。每3天使用含有細胞介素之新鮮培養基補充一半培養基。為表徵單核球源DC (MoDC)，將細胞等分試樣(於100 ml緩衝液中之10 5個細胞)與螢光染料偶聯之單株抗體(CD1a-FITC，CD83-亮紫(Brilliant Violet) 4，CD209-R-PE或CD14-APC；皆來自BD PharMingen, San Diego, CA)在冰上一起培育30分鐘，洗滌，並使用Attune NxT流式細胞儀進行分析。對於同種異體混合淋巴球反應(MLR)而言，使用EasySep™人類CD4 +T分離套組(STEMCELL, Cambridge, MA)根據製造商方案自健康供體之周邊血單核細胞來純化人類CD4 +T細胞。藉由將50,000個CD4 +T細胞/孔與單核球源DC (moDC)以10:1比率於96孔板中在使用或不使用化合物8下於存在或不存在抗PD-1抗體尼沃魯單抗(1 µg/ml, InvivoGen, San Diego, CA)下一起共培養5天來建立MLR。使用Meso Scale Discovery (MSD)量測共培養物上清液中之IFNγ。
圖1A-B展示經化合物8處理之CD4 +T細胞之增殖及IFNγ表現。如圖1A-B中所展示，與未經處理之CD4 +T細胞相比，經CB 2R拮抗劑(化合物8)處理之CD4 +T細胞展現增強之T細胞生長及IFNγ產生。
使用相同方法，使用SR144528 (SR，CB 2R反激動劑)、AM630 (AM，CB 2R拮抗劑)及MAB36551 (MAB，CB 2R抗體)在使用或不使用抗PD-1藥劑(尼沃魯單抗或帕博利珠單抗)下對CD4 +T細胞實施MLR。圖1C-D展示經SR144528、AM630及MAB36551、經或未經尼沃魯單抗或帕博利珠單抗處理之CD4 +T細胞之增殖及IFNγ表現。如圖1C-D中所展示，與未經處理(或經媒劑處理)之CD4 +T細胞相比，每一經SR144528、AM630及MAB36551處理之CD4 +T細胞展現增強之T細胞生長及IFNγ產生。另外，在與帕博利珠單抗或尼沃魯單抗組合時，每一經SR144528、AM630及MAB36551處理之CD4 +T細胞展現極為增強之T細胞生長及IFNγ產生，從而證實了細胞增殖及IFNγ產生之協同增加。
圖2A展示經化合物8、經或未經尼沃魯單抗(抗PD-1)處理之CD4 +T細胞之總IFNγ表現。圖2B展示經化合物8、經或未經尼沃魯單抗(抗PD-1)處理之CD4 +T細胞之正規化(基礎扣除) IFNγ表現。圖2C係另一數據表示。圖2A-C展示，與僅經化合物8處理之CD4 +T細胞相比，經CB 2R拮抗劑(化合物8)及尼沃魯單抗(抗PD-1)處理之CD4 +T細胞展現IFNγ產生之協同增加。結果亦表明，與僅經化合物8處理之CD4 +T細胞相比，經CB 2R拮抗劑(化合物8)及尼沃魯單抗(抗PD-1)處理之CD4 +T細胞展現細胞增殖之協同增加。 實例 4 ： 活體外 T 細胞耗竭 (TCE) 分析
自健康供體(AllCells, Alameda, CA)之周邊血單核細胞陰性分離CD3 +泛T細胞。首先將大約5×10 5個T細胞平鋪於24孔板中含有10% FBS (Invitrogen, Carlsbad, CA)之RPMI 1640培養基中。同一天(第0天)，使用T活化劑CD3/CD28 dynabeads (ThermoFisher, Waltham, MA)遵循製造商建議來刺激細胞，並使用CB2拮抗劑化合物8在存在或不存在抗PD-1抗體尼沃魯單抗(30 µg/ml, InvivoGen, San Diego, CA)下進行處理。在第一刺激之後2天，收集細胞培養上清液，對細胞進行計數並洗滌，且使用磁體去除珠粒。隨後使用新鮮批次之CD3/CD28珠粒進行第二、第三及第四輪2天刺激。在每一刺激步驟中，所收集上清液及所用珠粒之量、所平鋪活細胞之數量以及化合物8及抗PD-1之濃度保持相同。在第8天，將細胞與螢光染料偶聯之單株抗體(APC小鼠抗人類LAG-3抗體、SB436小鼠抗人類TIM-3抗體、PE小鼠抗人類PD-1抗體、SB600小鼠抗人類CD4+抗體、AlexaFluor700抗人類CD8 +抗體；皆來自Invitrogen，Carlsbad, CA)在冰上一起培育30分鐘，洗滌，並使用Attune NxT流式細胞儀分析以檢測CD4 +及CD8 +T細胞上之CD38、LAG3、TIM3及PD-1表現。使用Meso Scale Discovery (MSD)量測細胞培養物之上清液中之IL2。
圖3A展示經媒劑、化合物8、尼沃魯單抗(抗PD-1)及化合物8與尼沃魯單抗之組合處理之CD4 +及CD8 +T細胞之LAG-3表現；經媒劑、化合物8、尼沃魯單抗(抗PD-1)及化合物8與尼沃魯單抗之組合處理之CD4 +及CD8 +T細胞之TIM-3表現；及經媒劑、化合物8、尼沃魯單抗(抗PD-1)及化合物8與尼沃魯單抗之組合處理之CD4 +及CD8 +T細胞之PD-1表現。如 圖 3A中所展示，與媒劑相比，在使用T細胞活化劑刺激之後8天，CB 2R拮抗劑(化合物8)在使用或不使用抗PD-1 (尼沃魯單抗)下可預防CD4 +及CD8 +T細胞之T細胞耗竭(由免疫檢查點蛋白之表現降低指示)。
使用個別CB 2R調節劑(化合物8、SR144528、AM630、MAB36551)在使用或不使用抗PD-1化合物(帕博利珠單抗或尼沃魯單抗)對CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞T細胞實施TCE。所測試之耗竭標記物包含CD38、CTLA4、LAG3、PD-1、TIGIT、TIM-3、TOX及IL2。圖3B-E展示在使用CB 2R調節劑(化合物8、SR144528、AM630、MAB36551)、使用或不使用抗PD-1化合物(帕博利珠單抗或尼沃魯單抗)處理之後CD4 +及CD8 +T細胞中耗竭標記物之表現。如圖3B-E中所展示，與未經處理(或經媒劑處理)之CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞相比，在使用T細胞活化劑刺激之後8天內，CB 2R調節劑在使用或不使用抗PD-1下可預防CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞之T細胞耗竭(由耗竭標記物指示)。
圖4A展示在使用T活化劑CD3/CD28 dynabeads刺激之後4、6及8天CD4 +及CD8 +T細胞之IL2表現。 圖 4B展示在使用T活化劑CD3/CD28 dynabeads在CB 2R拮抗劑(化合物8)存在下刺激之後8天CD4 +及CD8 +T細胞之IL2表現。 圖 4B展示，與媒劑相比，在使用T細胞活化劑刺激之後8天，CB 2R拮抗劑(化合物8)會預防CD4 +及CD8 +T細胞之T細胞耗竭(由IL2表現增加指示)。 實例 5 ： 活體外 NK 細胞反應分析
藉由密度梯度自健康供體之全血來分離PBMC。然後使用Easysep人類NK細胞富集套組(STEMCELL, Cambridge, MA)根據製造商方案來分離NK細胞，以2×10 5/孔接種於96孔板中並在完整RPMI培養基(補充有10% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素(penicillin)及100 ug/mL鏈黴素(streptomycin)之RPMI-1640培養基)中於存在或不存在化合物8下培養3天。然後使用完整培養基將細胞洗滌兩次以去除化合物8，計數並以1×10 6個細胞/mL使用完整RPMI培養基再懸浮。藉由將1×10 5個NK細胞/孔與1×10 4個經羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯(CFSE)預標記之K562細胞以10:1比率在96孔板中一起共培養24小時來建立功能分析。在離心之後，收集上清液以藉由Meso Scale Discovery (MSD)實施IFNγ分析。然後將細胞糰粒再懸浮於FACS緩衝液中並使用抗CD56-PE及抗CD107-FITC染色。使用Attune NxT流式細胞儀分析CD3-CD56+ NK細胞及Live-or-Dye™固定活性eFluor™ 506染色劑(Invitrogen, Carlsbad, CA)上之CD107a表現。
圖5A展示經化合物8處理之NK細胞之細胞殺死能力。 圖 5B展示經化合物8處理之CD107a +(活化) NK細胞之百分比。 圖 5C展示經化合物8處理之NK細胞之IFNγ表現。 圖 5A-C展示，CB 2R拮抗劑(化合物8)與媒劑相比增強了NK細胞功能(根據活化、殺死能力及IFNγ表現)。 實例 6 ： 活體內腫瘤生長抑制 (TGI) 分析
自查理士河(Charles River)購買8-9週齡C57BL/6近交雌性小鼠。在接種當天(第0天)，收穫B16F10或MC38細胞，洗滌並計數。在最終步驟中，將細胞以單細胞溶液形式在5×106個細胞/mL之濃度下再懸浮於PBS中。立即使用27G針將50萬(5×10 5)個懸浮於0.1 mL PBS中之B16F10或MC38細胞經皮下注射至C57BL/6小鼠之右側腹中。在可觸知時，藉由測徑器量測腫瘤且藉由長度×寬度×高度× 0.5236來計算腫瘤體積(mm 3)。將腫瘤大小接近100 mm 3之大鼠隨機指派至4個組(n=10)中之一者中。每一組經腹膜腔內接受媒劑(BID)、1 mg/kg (QD) CB 2R拮抗劑及/或5 mg/kg (Q2D)小鼠抗PD-1 (RMP1-14)。每2-3天測定腫瘤大小及體重。腫瘤生長抑制(TGI)百分比定義為測試組與對照組之間之中值腫瘤體積(MTV)差異，且使用下式計算：% TGI = ((MTV對照-MTV治療/MTV對照)) × 100。
圖6A展示經口投與媒劑、1 mg/kg化合物8、4 mg/kg化合物8及10 mg/kg化合物8對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 6B展示經口投與媒劑、1 mg/kg化合物8、4 mg/kg化合物8及10 mg/kg化合物8對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之MC38源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 6A-B展示，與媒劑相比，經口投與CB 2R拮抗劑(化合物8)可抑制8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10及MC38腫瘤生長。
圖7A展示經腹膜腔內投與媒劑、1 mg/kg化合物8、4 mg/kg化合物8及10 mg/kg化合物8對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 7B展示經腹膜腔內投與媒劑、1 mg/kg化合物8、4 mg/kg化合物8及10 mg/kg化合物8對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之MC38源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 7A-B展示，與媒劑相比，經腹膜腔內投與CB 2R拮抗劑(化合物8)可抑制8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10及MC38腫瘤生長。
圖8A展示經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 8B展示經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對8-9週雌性C57BL/6小鼠中之MC38源腫瘤體積(藉由TGI分析量測)之效應。 圖 8A-B展示，與媒劑相比，經口投與CB 2R拮抗劑(化合物8)可抑制8-9週雌性C57BL/6小鼠中之B16F10及MC38腫瘤生長，且化合物8與抗PD-1抗體之組合協同抑制B16F10及MC38腫瘤生長。
圖9A展示經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對具有B16F10黑色素瘤之8-9週雌性C57BL/6小鼠中之腫瘤浸潤免疫細胞(藉由流式細胞術量測)之效應。 圖 9A展示，與媒劑相比，經口投與CB 2R拮抗劑(化合物8)可顯著增加8-9週雌性C57BL/6小鼠之B16F10腫瘤中之CD8+ T細胞及NK浸潤。具體而言，在與媒劑對照相比時，化合物8將CD4+及CD8+ T細胞分別增加2倍及5.3倍。在與抗PD-1抗體組合治療時，CD4+及CD8+ T細胞群體之數量分別進一步增加5.7倍及10倍。在單獨使用時，化合物8亦將NK浸潤顯著增加2.5倍。組合治療中之NK細胞進一步增加4.9倍。在相同實驗環境中，化合物8將免疫抑制性MDSC之數量減小約56%且正規化抗PD-1抗體對MDSC之負面效應。圖9B展示經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對具有B16F10黑色素瘤之8-9週雌性C57BL/6小鼠中CD8 +T細胞的PD-1及LAG-3表現(藉由流式細胞術量測)之效應。 圖 9B展示，與媒劑相比，經口投與CB 2R拮抗劑(化合物8)可顯著降低8-9週雌性C57BL/6小鼠之B16F10腫瘤中CD8+ T細胞之PD-1表現。具體而言，在與媒劑對照相比時，化合物8將CD8+中之PD-1 +/CD8+細胞百分比增加了小於二分之一。圖9B進一步展示，與媒劑相比，經口投與CB 2R拮抗劑(化合物8)顯著降低了8-9週雌性C57BL/6小鼠之B16F10腫瘤中CD8 +T細胞之LAG-3表現。具體而言，在與媒劑對照相比時，化合物8使CD8 +細胞中LAG3 +/CD8+細胞之百分比降低小於二分之一。
另外，如圖9B中所展示，使用化合物8與抗PD-1藥劑之組合進行治療進一步降低了PD-1之表現。本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的且熟習此項技術者所建議之各種修改或變化意欲包含於本申請案及隨附申請專利範圍之精神及範圍內。
圖1A圖解說明展示根據一實施例在MLR分析(MoDC/CD4 +)模型中經化合物8處理之CD4 +T細胞之增殖之圖形。
圖1B圖解說明展示根據一實施例在MLR分析(MoDC/CD4 +)模型中經化合物8處理之CD4 +T細胞之IFNγ產生之圖形。
圖1C圖解說明展示根據一實施例在MLR分析(MoDC/CD4 +)模型中經SR144528 (SR)、AM630 (AM)及MAB36551 (MAB)、經或未經抗PD-1 (帕博利珠單抗(pembrolizumab) pembro或尼沃魯單抗(nivolumab) nivo)處理之CD4 +T細胞之增殖之圖形。
圖1D圖解說明展示根據一實施例在MLR分析(MoDC/CD4 +)模型中經SR144528 (SR)、AM630 (AM)及MAB36551 (MAB)、經或未經抗PD-1 (帕博利珠單抗pembro或尼沃魯單抗nivo)處理之CD4 +T細胞之IFNγ產生之圖形。
圖2A-C圖解說明展示根據一實施例在MLR分析(MoDC/CD4 +)模型中經化合物8、經或未經抗PD-1 (尼沃魯單抗)處理之CD4 +T細胞之總IFNγ產生及正規化(基礎扣除) IFNγ產生之圖形。
圖3A圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中經媒劑、化合物8、抗PD-1 (尼沃魯單抗)及化合物8之組合處理之CD4 +及CD8 +T細胞中LAG-3、TIM-3及PD-1之表現的圖形。
圖3B圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中經媒劑、化合物8、抗PD-1 (尼沃魯單抗/帕博利珠單抗)以及化合物8及抗PD-1之組合處理之CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞中CD38、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT、TIM-3、TOX及IL-2之表現的圖形。
圖3C圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中經媒劑、SR144528 (SR)、抗PD-1 (尼沃魯單抗/帕博利珠單抗)以及SR144528及抗PD-1之組合處理之CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞中CD38、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT、TIM-3、TOX及IL-2之表現的圖形。
圖3D圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中經媒劑、AM630 (AM)、抗PD-1 (尼沃魯單抗/帕博利珠單抗)以及AM630及抗PD-1之組合處理之CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞中CD38、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT、TIM-3、TOX及IL-2之表現的圖形。
圖3E圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中經媒劑、MAB36551 (MAB)、抗PD-1 (尼沃魯單抗/帕博利珠單抗)以及MAB36551及抗PD-1之組合處理之CD3 +、CD4 +及CD8 +T細胞中CD38、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIGIT、TIM-3、TOX及IL-2之表現的圖形。
圖4A圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中於使用T活化劑CD3/CD28 dynabeads (活化T細胞)且在不使用化合物8下處理之後4、6及8天CD4 +及CD8 +T細胞中IL2之表現之圖形。
圖4B圖解說明展示根據一實施例在TCE分析模型中於使用T活化劑CD3/CD28 dynabeads (活化T細胞)與不同濃度之化合物8處理之後8天CD4 +及CD8 +T細胞中IL2之表現的圖形。
圖5A-C圖解說明展示根據一實施例在細胞毒性分析中在使用化合物8處理之後天然殺手(NK)細胞之活化、殺死癌細胞(K562細胞系)之能力及IFNγ表現的圖形。
圖6A-B圖解說明展示根據一實施例在小鼠模型中經口投與化合物8對B16F10及MC38源腫瘤之效應之圖形。
圖7A-B圖解說明展示根據一實施例在小鼠模型中經腹膜腔內投與化合物8對B16F10及MC38源腫瘤之效應之圖形。
圖8A-B圖解說明展示根據一實施例在小鼠模型中經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對B16F10及MC38源腫瘤之效應之圖形。
圖9A圖解說明展示根據一實施例在小鼠模型中經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對B16F10源腫瘤上之腫瘤浸潤免疫細胞之效應的圖形。
圖9B圖解說明展示在小鼠模型中經口投與媒劑及4 mg/kg化合物8、經腹膜腔內投與5 mg/kg抗PD-1抗體及4 mg/kg化合物8與5 mg/kg抗PD-1抗體之組合對B16F10源腫瘤上CD8+ T細胞之PD-1及LAG3之表現之效應的圖形。

Claims (34)

  1. 一種增加有需要之患者中干擾素γ (IFNγ)之產生或免疫細胞之生長或增殖之方法，其包括向該患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該等免疫細胞係選自T細胞、B細胞或NK細胞。
  3. 如請求項2之方法，其中該等免疫細胞係T細胞。
  4. 如任一前述請求項之方法，其中該患者患有病毒感染或癌症。
  5. 如任一前述請求項之方法，其中該患者遭受免疫細胞耗竭或處於免疫細胞耗竭之風險下。
  6. 一種治療、減小或預防有需要之患者之免疫細胞耗竭之方法，其包括向該患者投與有效量之CB 2R調節劑。
  7. 如請求項6之方法，其中該等免疫細胞係選自T細胞、B細胞或NK細胞。
  8. 如請求項7之方法，其中該等免疫細胞係T細胞。
  9. 如任一前述請求項之方法，其中該患者當前或先前使用免疫治療劑進行治療。
  10. 如請求項9之方法，其中該CB 2R調節劑係在中止投與該免疫治療劑之後投與該患者。
  11. 如請求項9之方法，其中該CB 2R調節劑係與投與該免疫治療劑同時投與該患者。
  12. 如請求項9之方法，其中該CB 2R調節劑係與投與該免疫治療劑同時及在其後投與該患者。
  13. 如請求項9至12中任一項之方法，其中該免疫治療劑係檢查點抑制劑。
  14. 如請求項13之方法，其中該檢查點抑制劑係選自阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、拉布羅珠單抗(labrolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)及帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
  15. 一種診斷患者之免疫細胞耗竭之方法，該方法包括： a) 自患者獲得包括免疫細胞之生物試樣； b) 檢測及量化該生物試樣中一或多種生物標記物之存在； c) 比較該患者之該生物試樣中該一或多種生物標記物之含量與健康個體中該一或多種生物標記物之含量；及 d) 在該生物試樣中該一或多種生物標記物之該等含量異常時，將該患者診斷為遭受免疫細胞耗竭；且 其中該一或多種生物標記物係選自由以下組成之群：2B4、BTLA、CD160、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIM-3、TIGIT、顆粒酶B、干擾素γ (IFNγ)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、介白素4 (IL-4)、介白素5 (IL-5)、介白素6 (IL-6)、介白素10 (IL-10)、介白素12 (IL-12)、介白素13 (IL-13)、介白素17 (IL-17)、介白素22 (IL-22)、轉變生長因子β (TGF-β)、腫瘤壞死因子α (TNFα)、活化T細胞之核因子(NFAT)、核受體亞家族4組A (NR4A)、T細胞特異性轉錄因子1 (TCF-1)、胸腺細胞選擇相關高遷移率族蛋白(TOX)及TOX高遷移率族蛋白家族成員2 (TOX2)。
  16. 如請求項15之方法，其中與該健康個體中之免疫細胞增殖相比，該患者之該生物試樣中之該等免疫細胞展現降低之增殖。
  17. 如請求項15之方法，其進一步包括治療步驟，該治療步驟包括向該經診斷患者投與有效量之2型大麻素受體(CB 2R)調節劑。
  18. 如任一前述請求項之方法，其中在數小時、數天或數週之後，與在投與該CB 2R調節劑之前該患者之該一或多種生物標記物相比，該患者之包括免疫細胞之生物試樣中之該一或多種生物標記物之表現含量展現改良。
  19. 如請求項18之方法，其中該一或多種生物標記物係選自由以下組成之群之免疫調節受體：2B4、BTLA、CD160、CTLA-4、LAG-3、PD-1、TIM-3及TIGIT。
  20. 如請求項18之方法，其中該一或多種生物標記物係選自由以下組成之群之效應分子：顆粒酶B、干擾素γ (IFNγ)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、介白素4 (IL-4)、介白素5 (IL-5)、介白素6 (IL-6)、介白素10 (IL-10)、介白素12 (IL-12)、介白素13 (IL-13)、介白素17 (IL-17)、介白素22 (IL-22)、轉變生長因子β (TGF-β)及腫瘤壞死因子α (TNFα)。
  21. 如請求項18之方法，其中該一或多種生物標記物係選自由以下組成之群之轉錄因子：活化T細胞之核因子(NFAT)、核受體亞家族4組A (NR4A)、T細胞特異性轉錄因子1 (TCF-1)、胸腺細胞選擇相關高遷移率族蛋白(TOX)及TOX高遷移率族蛋白家族成員2 (TOX2)。
  22. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑活化了樹突狀細胞(DC)介導之T細胞活化。
  23. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之CB 2R拮抗劑：化合物8、化合物13、化合物109、化合物121、化合物149、化合物265、化合物266、化合物267、化合物268、化合物269、化合物270、大麻二醇(cannabidiol)、AM630及其組合。
  24. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之CB 2R反激動劑：SR144528、XL-001、他莫昔芬(Tamoxifen)及其組合。
  25. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑係選自由以下組成之群之負向別位調節劑：二氫-藤黃酸(DHGA)、反式-β-石竹烯(TBC)、馬巴誇雷汀-1 (mambaquaretin-1)、艾塞那肽(Exenetide) (Byetta)及其組合。
  26. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑係選自表1或表1A之化合物。
  27. 如任一前述請求項之方法，其中該CB 2R調節劑係引起免疫細胞中之CB 2R基因敲除之藥劑。
  28. 如請求項27之方法，其中該引起CB 2R基因敲除之藥劑係選自由以下組成之群之位點特異性核酸酶：鋅指核酸酶、轉錄活化因子樣效應核酸酶(TALENS)、成簇規律間隔之短回文重複(CRISPR)/CRISPER相關系統(Cas)複合物及其組合。
  29. 如任一前述請求項之方法，其進一步包括向該患者投與嵌合抗原受體T細胞(CART)療法。
  30. 一種再活化有需要之患者中之經耗竭T細胞之方法，其包括向該患者投與有效量之2型大麻素受體(CB2R)調節劑。
  31. 如請求項30之方法，其中該患者患有癌症、慢性感染、急性感染或免疫缺陷。
  32. 如請求項30或31之方法，其中該患者正使用或已使用嵌合抗原受體T細胞(CART)療法進行治療。
  33. 如請求項30或31之方法，其中該患者正使用或已使用檢查點抑制劑進行治療。
  34. 如請求項33之方法，其中該檢查點抑制劑係選自阿替珠單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、拉布羅珠單抗、德瓦魯單抗、伊匹單抗、尼沃魯單抗及帕博利珠單抗。
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