KR20170090408A - 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용 - Google Patents

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매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)을 갖는 벤즈옥사졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물이 PD-L1 수준을 감소시키는 능력을 지닌다는 것을 발견하였는데, 이는 본 발명의 화합물이 암 면역치료법 및 패혈증 또는 패혈 쇼크의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다는 것을 시사하는 것이다:
Figure pct00045

Description

벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용{BENZO-HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS}
본 발명은 패혈증(sepsis) 또는 패혈 쇼크(septic shock) 및 암의 치료 또는 예방을 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 벤조-헤테로시클릭 유도체, 및 PD-L1 발현을 저해하고 HLA-DR 발현을 증가시키는데 이의 적용에 관한 것이다.
패혈증(sepsis)은 신체의 아무데서나, 예를 들어, 비뇨생식관, 간 또는 담관, 위장관, 폐(lungs), 수술 상처(surgical wound), 등에서 비롯될 수 있는 미생물 침습으로부터 발생하는 전신성 염증 반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrome; SIRS)으로서 정의된다. 이러한 감염증은 대개 양성 혈액 배양에 의해 확인되고, 패혈 쇼크로서 명명되는 쇼크를 야기시킬 수 있으며, 이는 치명적인 장기 부전(organ failure)을 야기시키는 패혈증의 결과이다. 임상적으로, 패혈증은 감염증 및 SIRS 둘 모두에 의해 규정된다. 감염증은 정상 보다 높은 백혈구 세포(WBC) 카운트가 언급될 때, 또는 폐렴과 일치하는 단순흉부 방사선사진(chest radiograph)에 의해 의심된다. SIRS의 증거는 생명 신호의 교란(derangement)을 포함한다.
현재, 패혈증은 치료 옵션이 제한된 주요 임상적 문제를 나타낸다. 중증 패혈증(severe sepsis)의 치료를 위한 단 하나의 약물, 재조합 인간 활성화 단백질 C(Xigris®)이 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, 중요한 부작용(예를 들어, 심각한 출혈)은 상당한 수의 환자들에서 보고되었다. 또한, Xigris®는 25 이하의 급성 생리학 및 만성 건강 평가(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; APACHE) II 스코어를 갖는 중증 패혈증 환자에게 효과를 나타내지 않는다[Abraham E et al., N Engl J Med (2005) 353, 1332-1341.].
패혈증은 최근에, 단핵구에서 인간 백혈구 항원(HLA) DR(HLA-DR)의 발현 감소 및 프로그래밍된 사멸 리간드 1(programmed death-ligand 1; PD-L1)의 발현 증가로 특징되는 "면역마비(immunoparalysis)"로 불리워지는 면역억제 형태와 관련되어 있다는 것이 보고되었다[Hotchkiss RS and Opal S, (2010) N Engl J Med 363, 87-89]. 이에 따라, 제제(agent)가 패혈증 환자와 관련된 HLA-DR 및 PD-L1의 독특한 발현을 되돌리는데 성공적인 경우에, 이러한 제제는 패혈증 또는 패혈 쇼크의 치료 또는 예방을 위해 유용할 수 있다.
한편, 임상적으로, 단핵구/APC 상에서 PD-L1의 상향-조절은 다양한 인간 만성 감염성 질병, 예를 들어, HIV, 바이러스성 간염, 사이토메갈로바이러스 감염증 및 잠재적 결핵균(latent mycobacterium tuberculosis)에서 확인되었으며(Saresella M, Rainone V, Al- Daghri NM, Clerici M, Trabattoni D (2012) The PD-1/PD-L1 pathway in human pathology. Curr Mol Med 12: 259 -267), 이는 "T-세포 고갈(T-cell exhaustion)"로서 인식되는 T 세포 작용체 기능의 저해를 야기시킨다[Watanabe T, Bertoletti A, Tanoto TA (2010) PD-1/PD-L1 pathway and T-cell exhaustion in chronic hepatitis virus infection. J Viral Hepat 17: 453 - 458]. PD-L1/PD-1 상호작용의 증가를 갖는 유사한 면역 장애(immune impairment)가 또한, 상이한 형태 및 단계의 암을 갖는 환자들에서 관찰되었다[Chen IH, Lai YL , Wu CL, Chang YF , Chu CC, et al. (2010) Immune impairment in patients with terminal cancers: influence of cancer treatments and cytomegalovirus infection. Cancer Immunol Immunother 59: 323 - 334]. 최근에, 암 치료용으로 시판되는 3개의 면역치료 약물, 즉 두 개의 항-PD-1 mAb(Keytruda, MDS; Nivolumab, BMS) 및 1개의 항-CTLA-4 mAb(Yervoy, BMS)가 존재한다. 3개의 생물제제(biologics) 모두는 현재 흑색종 치료용으로 승인되었으며, 폐암, 신장-비뇨기 암(reno-urinary cancer), 유방암 및 다른 고형 종양들을 포함하는, 다양한 암에 대해 시험들이 활발히 수행되고 있다. 여러 글로벌 시험(global trial)으로부터의 초기 결과는 임상 효능을 지닐 뿐만 아니라 영속적인 효과(durable effect)를 나타내는 놀라운 결과를 나타내었다.[Topalian SL , Hodi FS , Brahmer JR , Gettinger SN , Smith DC, et al. (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366: 2443 -2454.; Brahmer JR , Tykodi SS, Chow LQ , Hwu WJ , Topalian SL , et al. (2012) Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366: 2455 - 2465]. 이에 따라, 암 면역치료법은 모든 암 치료 계획의 60% 초과에서 특징을 나타낼 것으로 추정된다.
상술된 것을 고려하여, 당해 분야에는 패혈증 환자와 관련된 HLA-DR 및 PD-L1의 특징적인 발현을 반전시킬 수 있는 제제가 요구되고 있다. 이러한 제제는 패혈증 또는 패혈증 쇼크 및 암에 걸렸거나 걸린 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 선두 화합물로서 유용할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0 또는 1이며;
R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 아미노알킬의 아미노 모이어티는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환되며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -SO2NH2, 또는 -CONH2에 의해 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2-10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 단, n은 1이며;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서, R2 내지 R6에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1-10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 -10알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있으며;
단, (1) n이 1이며, R1이
Figure pct00002
이며, R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 때, R4, R5 및 R6은 동시에 수소를 나타낼 수 없으며; (2) n이 0이며. R1이 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 수소는 아니며; (3) n이 0이며, R1이
Figure pct00003
이며, R3 및 R6이 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5 중 하나가 수소인 경우에, 나머지 하나는 메틸, 3차-부틸 또는 니트로일 수 없으며; (4) n이 0이며, R1이
Figure pct00004
이며, R3 및 R6이 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5는 동시에 클로로를 나타낼 수 없으며; (5) n이 0이며, R1이
Figure pct00005
일 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 클로로를 나타낼 수 없다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 1이며; R1은 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 (C1- 10(디)알킬아미노)C1- 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬 또는 C6- 10아릴이며; R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R4는 H, 할로겐 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬 또는 할로C1 - 10알킬이다. 화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 0이며, R1은 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 C6- 10아릴이며; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 PD-L1 발현을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 HLA-1 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 PD-L1-관련 암 또는 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 이에 따라, 본 발명은 피검체에서 PD-L1 수준을 저해하는 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 피검체에서 PD-L1-관련 암 또는 패혈증 또는 패혈 쇼크의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 약제 조성물의 용도가 제공된다.
도 1은 패혈 쇼크 환자 및 건강한 정상 피검체에서의 PD-L1 및 HLA-DR의 개개 수준을 도시한 것이다.
도 2는 LPS-프라이밍된 단핵구 모델 시스템에서 PD-L1의 증가 및 HLA-DR의 감소를 도시한 라인 그래프(line graph)를 나타낸 것이다.
도 3은 LPS-프라이밍된 단핵구 모델 시스템에서 PD-L1 및 HLA-DR의 발현 수준에 대한 ML-C19-A, ML-C19-B, ML-A1-B, 또는 ML-A1-C의 효과를 도시한 라인 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 LPS-프라이밍된 단핵구 모델 시스템에서 PD-L1의 수준에 대한 ML-C19-A, ML-C19-B, ML-A1-B, 또는 ML-A1-C의 용량 의존성을 도시한 것이다.
도 5는 IFN-γ 유도 B16F10 암 세포주(cancer line) 상의 PD-L1 발현에 대한 효과를 도시한 것이다. IFN-γ 유도-단핵구를 DMSO 비히클 대조군, ML-A1-B 또는 ML-A1-C의 존재 하에 1일 동안 인큐베이션하였다. 처리된 세포를 수확하고, PD-L1 분자를 유동 세포분석법을 이용하여 분석하였다. 표면 분자 발현은 세포를 DMSO 비히클 대조군 배지로 처리한 각 날에 대한 MFI로서 제시된다. 수치는 3회의 독립 실험으로부터의 평균 ± SEM로서 제시되어 있다.
도 6은 B16F10 암 세포주 및 인간 PBMC에 대한 직접 세포독성을 도시한 것이다. B16F10 및 인간 PBMC를 다양한 농도의 ML-A1-B 화합물 및 ML-A1-C 화합물의 존재 하에 1일 동안 인큐베이션하였다. 세포 세포독성을 MTS 검정을 통해 모니터링하였다. DMSO 대조군의 광학 밀도를 100%의 세포 생존능으로서 간주하였다. 수치는 3회의 독립 실험으로부터의 평균 ± SEM로서 제시되어 있다.
도 7은 B16F10 종양 세포의 i.v. 주사 후 폐 전이를 도시한 것이다. C57BL/6 (n = 11/그룹) 마우스에 2×105개의 B16F10 종양 세포를 i.v. 주사하였다. 2 mg/kg의 ML-A1-B, ML-A1-C, 또는 DMSO 비히클 대조군을 사용하였다. 동물을 14일째에 사망시키고, 폐에서의 종양 결절을 카운팅하였다. 데이타는 각 개개 마우스의 수 및 각 그룹의 평균으로서 제시된다. 각 그룹의 폐의 대표적인 사진이 또한 도시되어 있다(왼쪽).
도 8은 B16F10 종양 세포의 i.v. 주사 후 폐 전이를 도시한 것이다. NOD/SCID(n = 5/그룹) 마우스에 2×105개의 B16F10 종양 세포를 i.v. 주사하였다. 2 mg/kg의 ML-A1-B, ML-A1-C, 또는 DMSO 비히클 대조군을 사용하였다. 동물을 14일째에 사망시키고, 폐에서의 종양 결절을 카운팅하였다. 데이타는 각 개개 마우스의 수 및 각 그룹의 평균으로서 제시된다. 각 그룹의 폐의 대표적인 사진이 또한 도시되어 있다(왼쪽).
도 9는 화합물 ML-A1-B 및 화합물의 ML-A1-C의 독성 검정 결과를 도시한 것이다.
도 10은 화합물 ML-C19-A 및 화합물 ML-A1-C와 항-PD-1 항체의 병용 치료법을 도시한 것이다.
본 발명은 한 시리즈의 벤조-헤테로시클릭 유도체, 및 PD-L1 발현을 저해하고 HLA-DR 발현을 증가시키기 위한 이의 적용을 발견하였다. 이에 따라, 이러한 화합물들은 PD-L1 관련 질병, 예를 들어, PD-L1-관련 암 및 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하고/거나 예방할 수 있다. 특히, 이러한 화합물을 통한 암 치료는 세포독성 보다 오히려 암 면역치료법과 관련된 것이다. 다시 말해서, 이러한 화합물은 세포를 사멸시키지 않으면서 암을 면역학적으로 치료할 수 있다.
첨부된 도면과 관련하여 하기에 제공되는 상세한 설명은 제시된 예의 설명으로서 의도되고, 제시된 예가 구성되거나 사용될 수 있는 형태만을 나타내기 위해 의도된 것은 아니다. 본 설명은 예의 기능 및 예를 구성하고 작동시키기 위한 단계들의 순서를 기술한 것이다. 그러나, 동일하거나 균등한 기능 및 순서는 상이한 예에 의해 달성될 수 있다.
정의
편의를 위하여, 본 명세서의 문맥에서 사용되는 특정 용어들은 하기에 기술한다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
단수 형태는 본원에서 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것, 예를 들어, 질병과 관련된 증상들을 개선시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 일부 예방하는 측면에서 예방 효과일 수 있고/거나 질병에 대한 일부 또는 완전한 치료(cure) 및/또는 질병에 기인할 수 있는 부작용의 측면에서 치료 효과일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질병의 예방적(preventative)(예를 들어, 예방적(prophylactic)), 치료적(curative) 또는 완화적 치료를 포함하고, (1) 질병 성향을 가질 수 있지만 아직 질병에 걸린 것으로서 진단되지 않은 개체에서 발생하는 질병 또는 질환(예를 들어, 암 또는 심부전)의 예방적(예를 들어, 예방적(prophylactic)), 치료적 또는 완화적 치료; (2) (예를 들어, 이의 발달을 저지함으로써) 질병을 저해하는 것; (3) 질병을 완화시키는 것(예를 들어, 질병과 관련된 증상들을 감소시키는 것)을 포함한다.
용어 "투여되는," "투여하는" 또는 "투여"는 본 발명의 제제(예를 들어, 화합물 또는 조성물)를 비제한적으로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 동맥내로, 피하로, 또는 경피로 투여하는 것을 포함하는, 전달 모드를 지칭하기 위해 본원에서 교대로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다," "예방하는" 및 "예방"은 질병 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상들의 발병, 재발 또는 퍼짐의 예방을 지칭한다. 특정 구현예에서, 이러한 용어들은 본원에 제공된 질병 또는 장애의 위험이 있는 환자들에게, 증상의 개시 이전에, 하나 이상의 다른 추가적인 활성제(들)와 함께 또는 이의 없이, 본원에 제공된 화합물 또는 항체 또는 투여 형태(dosage form)로의 처리 또는 투여를 지칭한다. 이러한 용어는 특별한 질병의 증상의 저해 또는 감소를 포함한다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료(prophylactic treatment)"와 교대로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 질병의 치료와 관련한 요망되는 결과를 달성하기 위해 특정 투여량 및 기간에 효과적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 패혈증의 치료에서, 패혈증의 임의 증상들을 감소시키거나, 방지하거나, 지연시키거나, 억제하거나, 저지하는 제제(즉, 화합물 또는 조성물)이 효과적일 것이다. 제제의 유효량은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 요구되지 않지만, 질병 또는 질환의 발병이 지연되거나 방해되거나 예방되거나 질병 또는 질환 증상들이 개선되도록 질병 또는 질환에 대한 치료를 제공할 것이다. 이러한 유효량은 단일 용량(single dose)이거나 명시된 시간 전반에 걸쳐 1회, 2회 또는 그 이상으로 투여되는 적합한 형태로 2회 이상의 용량으로 나누어질 수 있다.
용어 "피검체" 또는 "환자"는 본 발명의 방법으로 치료 가능한, 인간 종을 포함하는 동물을 지칭한다. 용어 "피검체" 또는 "환자"는 하나의 성(gender)이 명확하게 지시되지 않는 한 남성 및 여성 둘 모두를 지칭하는 것으로 의도된다. 이에 따라, 용어 "피검체" 또는 "환자"는 본 명세서의 치료 방법으로부터 유익할 수 있는 임의 포유동물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제" 또는 "암 치료제"는 항증식제 및 화학치료제를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여(co-administration)" 및 "와 조합하여(in combination with)"는 달리 명시하지 않는 한, 동시에, 함께(concurrently) 또는 비-특정 시간 제한 내에서 연속적으로 둘 이상의 치료제들의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료제는 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 치료제는 별개의 조성물 또는 단위 투여 형태로 존재한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극(irritation), 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합하고 적당한 이득/위험 비와 비례하는 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산염 또는 염기염을 제조함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔부, 예를 들어, 아민, 피리딘, 피리미딘 및 퀴나졸린의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔부, 예를 들어, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 표준 약제학적 담체, 예를 들어, 포스페이트 완충된 염수 용액, 물, 및 에멀젼, 예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 타입의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한, 안정화제 및 보존제, 및 생체 내에서 사용하기 위해 허용되는 추가적인 단서들을 갖는 임의의 상기 주지된 담체를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 어주번트(adjuvant)의 예에는 문헌[Martin REMINGTON'S PHARM. SCI., 18th Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1995), 및 "PHYSICIAN'S DESK REFERENCE," 58th ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (2004)]이 참조된다.
본원에서 사용되는 용어 "입체이성질체"는 단지 공간에 이의 원자들의 배향에 있어서 차이가 나는 개개 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 화합물과 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기들이 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성질체" 및 "거울상이성질(enantiomeric)"은 이의 거울상에 중첩되지 못할 수 있는 분자를 지칭하고, 이에 따라, 광학 활성적이며, 여기서, 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전하며, 이의 거울상 화합물은 편광면을 반대 방향으로 회전한다.
본원에서 사용되는 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 용어 "할로"가 예를 들어, 히드로카르빌의 접두사(prefix)로서 사용될 때, 이는 하이드로카르빌이 적어도 하나의 할로겐에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드로카르빌"은 하기와 같이 추가로 예시되는 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 등과 같은 탄화수소로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정된 수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 비-환형 탄화수소들로부터 선택된다. 예시적인 직쇄 C1-C6 알킬 기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 예시적인 분지쇄 C1-C6 알킬은 -이소프로필, -2차-부틸, -이소부틸, -3차-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 특정 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 비-환형 탄화수소들로부터 선택된다. 예시적인 직쇄 및 분지쇄 C2-C6 알케닐 기는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, 2-헥세닐, 및 3-헥세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 특정된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 비-환형 탄화수소들로부터 선택된다. 예시적인 직쇄 및 분지쇄 C2-C6 알키닐 기는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티릴, -2-부티릴, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, 및 -5-헥시닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 C3-C12 시클로알킬, 및 바람직하게, C3-8 시클로알킬로부터 선택된 기를 지칭한다. 통상적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로노닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 특정된 수의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, C1- 6알콕시는 적어도 1개, 및 최대 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"(또한 알킬설파닐로서 지칭됨)는 알킬 기에서의 임의 결합에서 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기(바람직하게, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가짐(C1-C6-알킬티오))를 지칭한다. C1-C4-알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 2차-부틸티오, 이소부틸티오 및 3차-부틸티오를 포함한다. C1-C6-알킬티오의 예는 C1-C4-알킬티오에 대해 언급된 것을 제외하고, 1-, 2- 및 3-펜틸티오, 1-, 2- 및 3-헥실티오 및 이들의 위치 이성질체들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 기 -alk1-O-alk2를 지칭하는 것으로서, 여기서, alk1은 알킬 또는 알케닐이며, alk2는 알킬 또는 알케닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "(디)알킬아미노"는 기 --NRR'를 지칭하는 것으로서, 여기서, R은 알킬이며, R'는 수소 또는 알킬이다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 C6-14 아릴, 특히, C6-10 아릴로부터 선택된 기를 지칭한다. 통상적인 C6-14 아릴 기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐, 및 플루오레닐 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 5개 내지 14개의 고리 원자; 사이클릭 어레이(cyclic array)에서 공유된 6, 10 또는 14 pi 전자를 가지고, 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 및/또는 황 헤테로원자를 함유한 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 인다졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 모르폴리닐, 티아제피닐, 디아제피닐, 티아졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 벤조티오페닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 프탈리미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴, 인다닐, 아자인다졸릴, 데아자푸리닐, 및 이소인돌릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노" 또는 "아미노 기"는 --NH2를 지칭한다. 용어 "아미노"가 예를 들어, 하이드로카르빌의 접두사로서 사용될 때, 이는 하이드로카르빌이 적어도 하나의 아미노 기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -C≡N을 지칭한다. 용어 "시아노"가 예를 들어, 하이드로카르빌의 접두사로서 사용될 때, 이는 하이드로카르빌이 적어도 하나의 시아노 기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭하는 것이다. 용어 "니트로"가 예를 들어, 하이드로카르빌의 접두사로서 사용될 때, 이는 하이드로카르빌이 적어도 하나의 니트로 기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭하는 것이다. 이는 하이드로카르빌이 적어도 하나의 하이드록실 기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 지칭하는 것이다. 예를 들어, 기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, --O--C1-C6 알킬, --O--C2-C6 알케닐, 및 --O--C2-C5 알키닐은 선택적으로 치환된 것으로서 지칭되는 경우에, 이러한 것은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
n은 0 또는 1이며;
R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 아미노알킬의 아미노 모이어티는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환되며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -SO2NH2, 또는 -CONH2에 의해 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2-10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 단, n은 1이며;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서, R2 내지 R6에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1-10알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있으며;
단, (1) n이 1이며, R1이
Figure pct00007
이며, R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 때, R4, R5 및 R6은 동시에 수소를 나타낼 수 없으며; (2) n이 0이며 R1이 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 수소는 아니며; (3) n이 0이며, R1이
Figure pct00008
이며, R3 및 R6이 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5 중 하나가 수소인 경우에, 나머지 하나는 메틸, 3차-부틸 또는 니트로일 수 없으며; (4) n이 0이며, R1이
Figure pct00009
이며, R3 및 R6이 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5는 동시에 클로로를 나타낼 수 없으며; (5) n이 0이며, R1이
Figure pct00010
일 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 클로로를 나타낼 수 없다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 1이며; R1은 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 (C1- 10(디)알킬아미노)C1- 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬 또는 C6- 10아릴이며; R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R4는 H, 할로겐 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬 또는 할로C1 - 10알킬이다. 바람직하게, n은 1이며, R1은 -SO2NH2에 의해 치환된 (C1- 6(디)알킬아미노)C1- 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬 또는 페닐이며; R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성하며; R4는 H, 할로겐 또는 N, S 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 내지 10원 바이-시클릭, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 6알킬이다. 더욱 바람직하게, n은 1이며, R1은 -SO2NH2에 의해 치환된 -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -(CH2)3CH3 또는 페닐이며; R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성하며; R4는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이며; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 4알킬이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, n은 0이며, R1은 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 C6- 10아릴이며; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬로부터 선택된다. 바람직하게, n은 0이며, R1은 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1- 6알킬이며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 6알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, n은 0이며, R1은 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1- 4알킬로부터 선택되며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 4알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, n은 0이며, R1은 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되며; R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1-4알킬로부터 선택된다.
화학식 (I)의 일부 바람직한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물들 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00013
일부 바람직한 구현예에서, 화합물은 X가 Br인 하기 화합물, 즉, 4-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일)벤젠-설폰아미드(화합물 ML-C19-B) 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00014
일부 바람직한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00015
상기 식에서, X는 O 또는 S 또는 N이다.
일부 더욱 바람직한 구현예에서, 화합물은 하기 화합물들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
화합물 ML-C19-B는 환류 조건 하에서 1,8-나프트언하이드라이드(naphthanhydride) 및 설파닐아미드와 함께 가열시킴으로써 제조되고, 본 발명의 실시예 1.1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 ML-A1-B 및 화합물 ML-A1-C 둘 모두는 6-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3-(2H)-디온 (화합물 A1)으로부터 유도되고, 본 발명의 실시예 1.2에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 본 발명의 모든 화합물들은 PD-L1 수준을 감소시키고 선택적으로 HLA-DR 수준을 증가시키는 능력을 지니는 것으로 밝혀졌다.
본원에 기술된 발명은 또한, 기술된 화합물들의 프로드러그(prodrug)들을 포함한다. 프로드러그는 화학식 (I)의 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의 공유 결합된 담체인 것으로 여겨진다. 프로드러그의 비-제한적인 예는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르를 포함하며, 이러한 것은 이러한 화합물을 숙신산 무수물과 같은 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 기술된 발명은 또한, 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 무기산 및 유기산 부가염 및 염기성 염을 포함하는, 임의 및 모두 비-독성의, 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 모이어티 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트 수바세테이트, 숙시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 소듐, 아연, 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다[문헌 [Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.] 참조].
본원에 기술된 발명은 또한, 기술된 화합물의 용매화물을 포함한다. 용매화물의 한 타입은 수화물이다. 용매화물은 통상적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의미하게 기여하지 않고, 그 상태는 약리학적 균등물로서 기능할 수 있다.
본원에 기술된 발명은 또한, 기술된 화합물의 토토머 및 이성질체를 포함한다. 제공된 화학식 또는 화학명은 이의 토토머 및 모든 입체이성질체, 광학이성질체 및 기하이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, E/Z 이성질체, 등) 및 라세미체, 뿐만 아니라, 상이한 비율의 별개의 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 또는 이러한 이성질들 및 거울상 이성질체들이 존재하는 임의 상기 형태들의 혼합물, 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물, 예를 들어, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함하는 염을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 본 명세서를 고려하여 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 합성에서의 일반 반응식은 하기와 같이 도시되어 있다:
Figure pct00018
본 발명의 바람직한 화합물, 즉 ML-A1-B, ML-A1-C, 및 다른 유도체들의 합성에서의 일반 반응식은 하기와 같이 도시되어 있다:
Figure pct00019
본 발명의 바람직한 화합물, 즉 ML-C19-PH2, ML-C19-PH3, ML-C19-PH4 및 ML-C19-PH6 합성의 일반 반응식은 하기와 같이 도시되어 있다:
Figure pct00020
약제 조성물
본 발명의 화합물은 패혈증 또는 암 환자의 독특한 특징을 역전시키는 능력, 즉, PD-L1 수준의 증가 및 선택적으로 HLA-DR 수준의 감소를 지니는 것으로 밝혀졌는데, 이는 본 발명의 화합물이 암 면역치료법 및 패혈증 또는 패혈 쇼크 및 암의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다는 것을 시사하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물의 양은 50 ㎍ 내지 500 ㎍, 바람직하게, 100 ㎍ 내지 300 ㎍ 또는 100 ㎍ 내지 200 ㎍의 범위이다.
바람직하게, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피부내, 또는 복강내 주사에 의해 투여될 수 있는 멸균 용액인 액체 약제 조성물, 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 주사 가능한 멸균 용액 또는 현탁액을 제조하기 위한 적합한 희석제 또는 용매는 1,3-부탄디올, 만니톨, 물, 링거액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 또한, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 캐스터 오일인 바와 같은, 주사 가능 물질(injectable)을 제조하는데 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 알코올 희석제 또는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 투약 형태를 제조하는데 일반적으로 사용되는, 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어, 트윈(Tween) 또는 스판(Span) 또는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생체이용률 인헨서(bioavailability enhancer)는 또한, 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다. 경구 투여는 액체 조성물 형태 또는 고체 조성물 형태 중 어느 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제 조성물은 제2 활성제를 추가로 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 제2 활성제는 항암제 또는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 억제제는 PD-L1 억제제, PD-1 억제제 또는 CTLA-1 억제제이다.
일부 구현예에서, 제2 항암제는 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로 우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 시타라빈(또한, 시토신 아라비노사이드 또는 Ara-C로서 공지됨), 및 고용량 시타라빈), 항미세소관제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴; 및 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 알킬화제(예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 멜팔란, 이포스파미드, 카르무스틴, 아자시티딘, 데시타빈, 부술판, 시클로포스파미드, 다카르바진, 이포스파미드, 및 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 비스클로로에틸니트로스우레아, 및 하이드록시우레아), 백금 제제(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴(JM-216), 및 CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생물질(예를 들어, 미토마이신, 블레오마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신(또한, 다우노루비신, 루비도마이신 또는 세루비딘으로서 공지됨), 및 미톡산트론), 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 캄프토테신), 푸린 길항제 또는 피리미딘 길항제(예를 들어, 6-메르캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 클로파라빈, 및 겜시타빈), 세포 성숙제(예를 들어, 비소 트리옥사이드 및 트레티노인), DNA 복구 효소 억제제(예를 들어, 포도필로톡신, 에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸, 및 테니포사이드), 세포 생존을 방지하는 효소(예를 들어, 아스파라기나아제 및 페가스파르가아제), 히스톤 데아세틸라아제 억제제(예를 들어, 보리노스타트(vorinostat)), 임의 다른 세포독성제(예를 들어, 에스트라무스틴 포스페이트, 덱사메타손, 프레드니무스틴, 및 프로카르바진), 호르몬(예를 들어, 덱사메타소, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 타목시펜, 류프롤라이드, 플루타마이드, 및 메게스트롤), 모노클로날 항체(예를 들어, 겜투주맙, 오조가미신, 알렘투주맙, 리툭시맙, 및 이트륨-90-이브리투모맙 티욱세탄), 면역-조절제(예를 들어, 탈리도마이드 및 레날리도마이드), Bcr-Abl 키나아제 억제제(예를 들어, AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, 이마티닙, BMS354825(다사티닙), AMN107(닐로티닙), 및 VX-680), 호르몬 작용제 또는 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나아제 억제제, 수술, 방사선요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접치료법(brachytherapy), 및 전신 방사성 동위원소), 내분비요법, 생체 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터루킨, 및 종양 괴사 인자), 고체온증 및 냉동요법, 및 임의 부작용을 약화시키는 제제(예를 들어, 제토제(antiemetics))를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 항암제 또는 암 치료제는 세포독성제, 항-대사 물질, 항엽산제, HDAC 억제제, 예를 들어, MGCD0103(a.k.a. N-(2-아미노페닐)-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)벤즈아미드), DNA 인터칼레이팅제(DNA intercalating agent), DNA 가교제, DNA 알킬화제, DNA 절단제, 토포이소머라아제 억제제, CDK 억제제, JAK 억제제, 혈관신생 저해제, Bcr-Abl 억제제, HER2 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, PDGFR 억제제, HGFR 억제제, IGFR 억제제, c-Kit 억제제, Ras 경로 억제제, PI3K 억제제, 다중-타겟화 키나아제 억제제, mTOR 억제제, 항-에스트로겐, 항-안드로겐, 아로마타아제 억제제, 소마토스타틴 유사체, ER 조절제, 항-튜불린제, 빈카 알칼로이드, 탁산, HSP 억제제, 스무슨드(Smoothened) 길항제, 텔로머라아제 억제제, 항-전이제, 면역억제제, 생물학적 제제, 예를 들어, 항체 또는 호르몬 치료법이다.
본 발명의 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 짧은 간섭 RNA(siRNA), PD-L1의 짧은 헤어핀 (sh)RNA 또는 PD-L1의 안티센스 RNA, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 람브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI4736 및 아벨루맙 또는 PL-L1 단백질에 결합하는 이들의 항원-결합 분절이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1의 짧은 간섭 RNA(siRNA), PD-1의 짧은 헤어핀 (sh)RNA, 또는 PD-1의 안티센스 RNA, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 PD-1 단백질에 결합하는 이들의 항원-결합 분절을 포함한다.
일부 구현예에서, CTLA-4 억제제는 CTLA-4의 짧은 간섭 RNA(siRNA), CTLA-4의 짧은 헤어핀 (sh)RNA 또는 CTLA-4의 안티센스 RNA, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙, 또는 CTLA-4 단백질에 결합하는 이들의 항원-결합 분절이다.
치료 방법
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명의 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 PD-L1 수준을 저해하는 방법을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서,
n은 0 또는 1이며;
R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 아미노알킬의 아미노 모이어티는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환되며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -SO2NH2, 또는 -CONH2에 의해 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나;
R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2-10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 단, n은 1이며;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서, R2 내지 R6에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1-10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1-10알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법에서 사용되는 화합물들은 하기와 같다:
Figure pct00022
다른 구현예에서, 본 발명의 치료 방법에서 사용되는 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
바람직하게, 본 방법은 HLA-DR 수준을 증가시킬 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에서 언급된 바와 같은 화합물 또는 본 발명의 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 PD-L1-관련 암 또는 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게, PD-L1-관련 암은 신장 세포 암종, 난소암, 폐암, NSCLC, 결장암, 간세포 암종 또는 흑색종이다.
일부 구현예에서, PD-L1 수준을 저해하거나 PD-L1-관련 암 또는 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법은 연속적으로, 동시에, 별도로 또는 후속하여 면역 관문 억제제를 투여하는 추가 단계를 포함한다. 바람직하게, 면역 관문 억제제는 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게, 면역 관문 억제제는 이필리무맙, 람브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 적절한 또는 요망되는 작용 부위, 예를 들어, 경구, 비강, 폐, 경피로 효과적으로 전달할 수 있는 임의 경로, 예를 들어, 수동적 전달 또는 이온삼투압 전달, 또는 비경구, 예를 들어, 직장, 데폿(depot), 피부내, 정맥내, 근육내, 비내, 소뇌내, 안과용 용액 또는 연고에 의해 포유동물, 바람직하게, 인간에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식의 화합물 또는 조성물의 투여는 단일 용량 또는 다중 적용으로 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 피검체는 포유동물, 바람직하게, 인간일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 ML-A1-B 또는 ML-A1-C이다. 이중 하나의 화합물(즉, ML-A1-B Ehms ML-A1-C)은 피검체에 약 1 내지 21,600 ㎍/kg/일; 바람직하게, 100 내지 20,000, 100 내지 15,000, 100 내지 10,000, 100 내지 5,000, 100 내지 2,500, 100 내지 1,000, 100 내지 500, 500 내지 20,000, 500 내지 10,000, 500 내지 5,000, 500 내지 2,500 또는 500 내지 1,000㎍/Kg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여량은 선택된 특정 화합물, 투여 경로, 및 환자에서 요망되는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력 뿐만 아니라, 완화될 질환의 질병 상태 또는 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 및 치료될 병리학적 질환의 중증도, 환자에 의해 후속되는 병용 약제 또는 특별 식이요법, 및 당업자가 인식할 다른 인자들에 따라 환자들 간에 달라질 것이라는 것이 인식될 것이며, 적절한 복용량은 궁극적으로 전문의(attendant physician)의 재량으로 정해진다. 복용량 요법은 요망되는 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 피검체의 체중이 약 60 kg인 것으로 가정하여 약 1 ㎍/kg/일 내지 약 500 ㎍/kg/일의 양으로 투여된다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 화합물은 개선된 치료 반응이 피검체에서 나타날 수 있도록, 약 50 ㎍/kg/일 내지 약 400 ㎍/kg/일; 더욱더 바람직하게, 약 100 ㎍/kg/일 내지 약 300 ㎍/kg/일; 가장 바람직하게, 약 160 ㎍/kg/일의 양으로 그리고, 소정 시간, 예를 들어, 1일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단일 복용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다수의 독립적 복용량으로 투여된다.
본 발명은 하기 구현예들을 참조로 하여 더욱 상세하게 기술될 것이며, 이는 제한적이기 보다는 예시적인 목적을 위해 제공되는 것이다.
실시예
물질 및 방법
인간 세포 분리 및 세포 배양
대만 혈액 서비스 재단(Taiwan Blood Service Foundation; (Taipei, Taiwan))으로부터 모집된 건강한 지원자들 및 패혈증 환자들을 포함한 시험 피검체들의 백혈구를 서명된 사전동의(written informed consent)에 따라 획득하였다. 이후에, 인간 단핵구를 이미 기술된 절차에 따라 분리하였다[Chen IH et al., Cancer Immunol Immunother (2010) 59, 323-334]. 간단하게, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare) 구배 원심분리를 이용하여 분리하였다. CD14 MACS 마이크로비드(Miltenyi Biotec)를 사용하여 CD14 선택을 수행함으로써 단핵구를 추가로 정제하였다. 유동 세포분석법 분석을 이용하여 확인된 단핵구의 순도는 대략 80%이었다. 단핵구를 72시간 동안 내독소 LPS(100 ng/ml)와 함께 인큐베이션하였다. 지시된 시점에, 세포를 수확하고, PD-L1 및 HLA-DR 분자를 유동 세포분석법을 이용하여 분석하였다. 뮤린(Murine) B16F10 세포주를 5% CO2 습윤화된 대기(humidified atmosphere) 중, 37℃에서, 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM), 10% 열-비활성화된 우태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 페니실린(100 U/ml), 및 스트렙토마이신(100 ㎍/ml) 중에서 유지시켰다.
유동 세포분석법 분석
단핵구의 표면 표현형을 분석하기 위하여, 세포를 어두운 곳에서 얼음 상에서 30분 동안 1% BSA를 함유한 포스페이트-완충된 염수(PBS) 중에 희석된 mAb, 즉 PD-L1-FITC, HLA-DR-PE, CD14-PerCP(BD Biosciences)와 함께 인큐베이션하였다. 단핵구를 이의 FSC/SSC 성질을 기로초 하여 게이팅하였다. 형광을 FACS Calibur를 이용하여 검출하였으며, 데이타 분석을 FCS Express version 3(De Novo Software)을 이용하여 수행하였다.
환자 포함 기준
각 피검체로부터 서명된 사전 동의를 받은 관찰 연구(observational study)에서의 패혈 쇼크를 갖는 21명의 환자들 및 20명의 건강한 지원자들을 본 연구에서 등록하였으며, 본 연구는 맥케이 메모리얼 병원(Mackay Memorial Hospital; (Taipei, Taiwan))의 기관감사 위원회(Institutional Review Board)에 의해 승인받은 것이다. 패혈 쇼크를 중환자 의학회 컨퍼런스(Critical Care Medicine Conference)의 흉부 외과/학회(Chest Physicians/Society)의 미국 학회(American College)에서 수립된 기준에 따라 판단하였다. 배제 기준은 하기를 포함하였다: 연령 < 20세; 백혈병; 및 화학요법 또는 면역억제 요법을 받음. 환자들이 집중 치료실(intensive care unit)에 입원했을 때 하기 임상 및 생물학적 데이타를 수집하였다: 연령; 성별; 급성 생리학(acute physiology) 및 만성 건강 평가(chronic health evaluation)(APACHE II) 스코어[문헌[Knaus WA et al., Crit Care Med. (1985) 13, 818-829)] 참조]; 및 패혈증-관련 장기 부전 평가(SOFA) 스코어[문헌[Vincent JL et al., Intensive Care Med. (1996) 22, 707-710] 참조].
APACHE II 스코어링 시스템은 집중 치료실(ICU)에 환자가 입원하고 첫 24시간에 확인되는 질병 중증도 분류 시스템이다. 스코어는 입원 후 첫 25시간 동안 12개의 생리학적 변수로부터 계산되고, 0 내지 71 포인트의 범위를 갖는다.
SOFA 스코어링 시스템, 연속 정가 부전 평가 스코어는 ICU에서 환자가 머물러있는 동안 환자의 장기 부전 및 이환율 중증도(morbidity severity)이다. 스코어는 하기 6개의 변수로부터 계산된다: 1. 호흡기계; 2. 심장혈관계; 3. 간계(hepatic system); 4. 응고 체계(coagulation system); 5. 신장계; 6. 신경계. 각 변수는 0 내지 4의 포인트 값으로 제공된다(정상에서 높은 정도의 장기 부전까지). 전체 스코어는 0 내지 24의 범위를 갖는다.
세포 생존능 평가
5×103의 B16F10 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 2일 동안 DMSO 대조군, 다양한 농도의 나프탈이미드 유도된 화합물로 처리하였다. MTS 검정(Promega)을 위하여, 40 ㎕의 MTS 시약을 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 흡광도를 OD490 nm에서 검색하였다.
B16F10 폐 전이 모델에서의 화합물 치료법
C57BL/6 마우스(6주령 내지 8주령) 및 NOD/SCID 마우스(6주령 내지 8주령)를 국립 실험 동물 센터(National Laboratory Animal Center; (Taipei, Taiwan))로부터 구매하였다. 모든 동물 실험을 특정 병원체-부재 조건 하에서 그리고 맥케이 메모리얼 병원(Mackay memorial hospital; (Taipei, Taiwan))의 동물 보호 및 이용 위원회(Animal Care and Usage Committee)에 의해 승인된 가이드라인(guideline)에 따라 수행하였다.
폐 전이를 발생시키기 위해, 마우스에 2×105 B16F10 세포를 정맥내로 주사하였으며, 이러한 용량은 지속적으로 동물 100%에서 폐 전이를 야기시키는 것이다. 종양 전이에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위하여 2 mg/kg 화합물 및 5% DMSO 비히클 대조군을 매일 ip로 제공하였다. 종양 시딩의 양을 현미경 하에서 폐장에 나타난 검정색 결절(black nodule)의 총 수로서 카운팅하였다.
생체내 독성 연구
C57BL/6 마우스에 매일 20 mg/kg의 ML-A1-B, 또는 ML-A1-C, 또는 5% DMSO 비히클 대조군을 ip 주사하였으며, 이의 체중을 지시된 날짜에 측정하였다.
B16F10 폐 전이 모델에서의 화합물 및 항-PD-1 항체 병용 치료법
C57BL/6 마우스에 0일째에 2×105 B16F10 세포를 iv 주사하였으며, 마우스에 3일 내지 4일 마다 5 mg/kg으로 대조군 햄스터 Ig(CTRL IgG) 또는 햄스터 항-마우스-PD-1(J43)을 ip 주사하였다. 병용 치료법을 위하여, 마우스에 3 일 내지 4일 마다 항-마우스 PD-1(5 mg/kg)를 주사하면서 매일 2 mg/kg의 ML-C19-A 또는 ML-A1-C를 주사하였다. 실험군들 각각에서 치료된 마우스의 장기간 생존을 관찰하였다.
통계학적 분석
모든 데이타를 Prism 6.0 (GraphPad)을 이용하여 분석하였고, 달리 명시하지 않는 한 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)로 표현하였다. 그룹들 간의 비교를 스튜던트 t-테스트(Student t-test)를 이용하여 수행하였다. 상관관계(correlation)를 피어슨(Pearson) 상관 계수를 이용하여 결정하였다. p <0.05의 확률값은 통계학적으로 유의미한 것으로 여겨졌다.
실시예 1. 본 발명의 화합물의 합성
1.1. 화합물 ML-C19-B의 합성
ML-C19-B 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00025
4-브로모-1,8,-나프탈릭 무수물(1.0 mmol), 설파닐아미드(0.1894 g, 1.1 mmol), 및 5 mL의 빙초산을 철저히 혼합하고, 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 혼합물을 냉각시키고, 냉수를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 얻어진 고형물을 여과하고, 냉수로 여러 차례 세척하였다. 고형물을 95% 에탄올로부터 재결정화하여 타겟 분자 ML-C19-B를 수득하였다.
화합물 ML-C19-B: 4-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일)벤젠-설폰아미드. MS 전기분무 (+이온) 432.300 (MH+). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, NH). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 168.77, 162.9, 160.5, 143.9. 142.1, 138.7, 133.2, 132.6, 131.5, 130.9, 129.1, 129.3, 128.7, 127.3, 126.4, 119.8, 112.4.
1.2. 화합물 ML-A1-B 및 ML-A1-C의 합성
ML-A1-B 및 ML-A1-C 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00026
4-브로모-1,8-나프탈릭 무수물(1.000 g, 3.610 mmol) 및 N,N-디메틸 에틸렌-디아민(0.3819 g, 4.3320 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 환류 하에서 8시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 연노란 침강물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하, 실온에서 밤새 건조시켜 화합물 A1(1.0250 g, 2.952 mmol)을 형성시켰다.
벤조아졸(2.8816 mmol), 화합물 A1(0.500 g, 1.4408 mmol), Pd(PPh3)4(14.4 mg, 1.0 mol%), Cu(OAc)2.H2O(57.5 mg, 20 mol%), 및 Na2CO3(0.3050 g, 2.880 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 환류 하에, 10시간 동안 가열시켰다. 이러한 혼합물을 이후에 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제로서 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 아릴화된 벤즈옥사졸 ML-A1-B 및 ML-A1-C를 수득하였다.
화합물 ML-A1-B: 6-(벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온. MS 전기분무 (+이온) 386.500 (MH+). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) : δ 9.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) : δ 163.2, 162.8, 160.4, 149.7, 141.5, 132.4, 131.2, 130.0, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 127.7, 126.8, 125.3, 124.6, 122.7, 120.5, 111.2, 59.4, 45.4, 37.8. C23H20N3O3에 대한 HRMS (ESI) ([M+H]+) 이론치: 386.4153, 실험치: 386.1499.
화합물 ML-A1-C: 6-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온. MS 전기분무 (+이온) 402.400 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 167.1, 166.0, 165.6, 155.5, 137.8, 136.9, 134.8, 133.1, 131.8, 131.2, 130.4, 130.3, 129.6, 128.3, 127.7, 125.1, 124.9, 123.8, 123.11, 57.7, 44.5, 36.9. C23H19N3O2S에 대한 HRMS (ESI) ([M+H]+) 이론치: 402.4809, 실험치: 403.1404.
1.3. 화합물 ML-C19-PH2, ML-C19-PH3, ML-C19-PH4 및 ML-C19-PH6의 합성
Figure pct00027
치환된 프탈릭 무수물 및 설파닐아미드를 환류 조건 하에서 20시간 동안 과량의 AcOH와 함께 가열하였다. 고형물을 이후에 여과하고, EtOH로 세척하였다.
ML-C19-PH2: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.99-7.67 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H). C14H9BrN2O4S에 대한 HRMS 이론치: 379.9466. 실험치: 379.9465.
ML-C19-PH3: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H).
ML-C19-PH4: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). C15H12N2O4S에 대한 HRMS 이론치: 316.0518. 실험치: 316.0523.
ML-C19-PH6: C14H9N3O6S에 대한 HRMS 이론치: 347.0212. 실험치: 347.0218.
실시예 2. PD-L1 및 HLA -DR의 수준은 각각 패혈 쇼크 환자에서 상향- 및 하향-조절됨
패혈증 또는 패혈 쇼크의 원인이 되는 단백질 타겟을 동정하기 위해, 패혈 쇼크 환자 및 건강한 지원자의 그룹을 "물질 및 방법" 섹션에 기술된 포함 기준을 기준으로 하여 2013년 4월에서 2014년 4월까지 본 연구에서 모집하였으며, 혈액 샘플을 입원후 6시간 내에 채혈하였으며, CD14+ 단핵구에서 세포-표면 PD-L1 및 HLA-DR 발현을 유동 세포분석법 분석을 통해 측정하였다.
패혈 쇼크 환자 및 건강한 지원자의 개개 임상적 특징은 표 1에 요약되어 있으며, 단핵구 상에서의 PD-L1 및 HLA-DR의 발현 수준은 도 1에 도시되어 있다.
표 1. 패혈 쇼크 환자 및 건강한 지원자의 임상적 특징
Figure pct00028
표 1에 요약된 임상적 특징에 따르면, 본 연구에서 패혈 쇼크 환자는 다수의 장기 기능부전을 시사하는 11의 중간 SOFA 스코어, 및 환자가 심각한 패혈증의 초기 단계에 있음을 시사하는 25의 중간 APACHE II 스코어를 갖는다.
도 1에 예시된 결과에 따르면, 등록된 패혈 쇼크 환자는 PD-L1의 유의미하게 상승된 수준을 나타내었다(패혈 쇼크: 6.3 ± 0.5 대 정상: 4.1 ± 0.2, P < 0.001). 반대로, 패혈 쇼크를 지닌 환자에서 HLA-DR의 수준은 건강한 지원자의 HLA-DR의 수준과 비교하여 유의미하게 낮았다(패혈 쇼크: 22.4 ± 5.9 대 정상: 171.3 ± 14, P<0.0001). 이러한 발견은 PD-L1, HLA-DR 또는 둘 모두가 패혈 쇼크 환자에서 면역마비의 원인이 되는 단백질 타겟(들)로서 제공할 수 있다는 가설을 야기시켰다.
실시예 3. 화합물의 치료 효과
3.1. 지질다당류 ( LPS )- 프라이밍된 단핵구 모델 시스템
이러한 실시예에서, LPS-프라이밍된 단핵구 모델을 규명하고, 이후에 실시예 1의 화합물의 기능을 평가하였다. 상세하게, "물질 및 방법" 섹션에 기술된 절차에 따라 건강한 피검체로부터 분리된 단핵구를 72시간 동안 LPS(100 ng/mL)와 함께 인큐베이션하였고, 이후에, PD-L1 및 HLA-DR의 개개 수준을 결정하였다. 결과는 도 2에 예시되어 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, LPS 치료 후에, 단핵구 상에서의 PD-L1의 수준은 시간에 따라 증가하였으며, HLA-DR 수준의 감소는 동시에 관찰되었으며, 이러한 관찰은 실시예 2의 패혈 쇼크 환자에서 나타나는 현상과 유사하다. 이에 따라, LPS-프라이밍된 단핵구는 패혈증 또는 패혈 쇼크의 치료를 위한 잠재적인 후보 화합물(들)을 스크리닝하기 위한 적합한 세포 모델 시스템이다.
3.2. 섹션 3.1의 LPS - 프라이밍된 단핵구 모델에서 PD-L1 및 HLA -DR의 수준에 대한 실시예 1의 화합물의 효과
실시예 1의 화합물의 효과를 실시예 3.1의 LPS-프라이밍된 단핵구 모델에서 시험하였으며, 여기서, 다양한 농도의 ML-C19-A, ML-C19-B, ML-A1-B, 및 ML-A1-C를 실시예 3.1의 LPS-프라이밍된 단핵구와 함께 인큐베이션하였다. 결과는 도 3 및 도 4에 예시되어 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, 화합물 ML-C19-A, ML-A1-B, 및 ML-A1-C(각각 10 μM)는 PD-L1에서 LPS-유도된 증가를 역전시키는데 효과적이었으며, LPS-프라이밍된 단핵구에서 PD-L1의 발현 수준은 대조군의 발현 수준의 약 37.5%, 9.4%, 및 50.8%까지 감소되었다(점선). ML-C19-B에 관해서, ML-C19-A에 비해 덜 강력한 것으로 나타났으며, 대조군과 비교하여, PD-L1 수준의 단지 20% 감소가 관찰되었다. 반대로, ML-C19-B, ML-A1-B, 및 ML-A1-C는 HLA-DR 발현의 수준을 변화시킬 수 있었다. PD-L1의 수준에 대한 ML-C19-A ML-C19-B, ML-A1-B, 또는 ML-A1-C의 용량 의존성은 도 4에 예시되어 있다.
함께 고려하여 보면, 이러한 결과들은, 화합물 ML-C19-A, ML-C19-B, ML-A1-B, 및 ML-A1-C가 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 잠재적인 선두 화합물로서 제공할 수 있으며, 각 화합물에 대하여, 패혈 쇼크 환자에서 관찰된 PD-L1의 증가를 역전시킬 수 있다.
실시예 4. B16F10의 PDL1에 대한 시험관내 효과
B16F10 흑색종 세포의 PD-L1 발현에 대한 ML-A1-B 및 ML-A1-C의 효과를 평가하기 위하여, IFN-γ 유도 B16F10 세포를 1일 동안 다양한 농도의 ML-A1-B 화합물 또는 ML-A1-C 화합물로 처리하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, IFN-γ에 의한 PD-L1의 상향-조절은 ML-A1-B 화합물 및 ML-A1-C 화합물의 투여에 의해 차단될 수 있다. ML-A1-B 및 ML-A1-C는 IFN-γ 유도 뮤린 B16F10 흑색종 세포주 상에서 PD-L1을 유의미하게 저해한다. 일부, 두 개의 화합물 모두에 의한 세포 독성 효과로 인하여, 억제는 10 μM 보다 높은 농도에서 급격하게 증가하였다. 함께, 이러한 결과들은 ML-A1-B 및 ML-A1-C가 IFN-γ 유도 B16F10 암 세포 및 LPS-프라이밍된 단핵구 상에서 PD-L1 발현의 억제에서 중요한 역할을 하는 것을 시사한다.
실시예 5. 시험관내 세포독성 효과
뮤린 B16F10 흑색종 세포 및 인간 PBMC에 대한 다양한 농도의 ML-A1-B 및 ML-A1-C의 세포독성을 MTS 검정에 의해 시험하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, ML-A1-B 및 ML-A1-C는 용량-의존 반응과 함께 흑색종 세포주(B16F10)에 대한 세포 손상(MTS 검정)을 유의미하게 증가시킨다(ML-A1-C의 IC50: 7.8 ± 0.05 uM; ML-A1-C의 IC50: 4.5 ± 0.06 uM). 반대로, 인간 PMBC는 ML-A1-B 및 ML-A1-C 처리에 대해 비교적 내성적이다(ML-A1-C의 IC50:: 48.3 ± 0.14 uM; ML-A1-C의 IC50: 25.3 ± 0.08 uM). MTS 검정에 의한 치료 지수는 약 5.62이다.
실시예 6. B16F10 폐 전이 모델의 생체내 효과
사전-확립된 B16F10 폐 전이에 대한 ML-A1-B 및 ML-A1-C의 치료 효과를 시험하기 위하여, 마우스에 2×105 B16F10 종양 세포를 iv 주사하였고, 마우스 당 2 mg/kg의 ML-A1-B, ML-A1-C로 또는 DMSO 비히클 대조군으로 처리하였다. 각 그룹에서의 각 개체 마우스에서 폐 결절의 수는 도 7에 도시되어 있다. ML-A1-B로 치료된 마우스는 DMSO 비히클 대조군을 수용한 마우스(평균 60; 범위 37 내지 94)와 비교하여 폐 전이의 수(평균 41; 범위 2 내지 90)의 감소를 나타내었다. 반대로, 2 mg/kg의 ML-A1-C는 폐로의 전이를 감소시키는데 현저한 효과를 가지며, 평균은 30 폐 결절이다(범위 3 내지 59).
ML-A1-B 및 ML-A1-C가 적응 면역 반응(adaptive immune response)의 부재 하에 종양 성장을 직접적으로 억제시킬 수 있는 지의 여부의 질문에 답하기 위하여, 본 발명자들은 2×105 B16F10 종양 세포를 주사하였고, NOD/SCID 마우스에서 마우스 당, 2 mg/kg의 ML-A1-B, ML-A1-C, 또는 DMSO 비히클 대조군로 이를 처리하였다. 도 8에 도시된 바와 같이, ML-A1-B 또는 ML-A1-C로의 처리는 면역 결핍 NOD/SCID 마우스에서 폐 전이를 억제하는데 실패하였는데, 이는 ML-A1-B 및 ML-A1-C의 항-종양 활성이 종양을 직접적으로 사멸시키는 것을 통하는 것을 제외하고, 종야 성장에 대한 면역계를 조절하는 것을 통한 것을 시사한다.
ML-A1-B 및 ML-A1-C가 암 세포상에서 PD-L1 발현을 조절함과 동시에 종양 성장을 억제함으로써 PD-L1 관련 암을 치료하기 위한 신규한 치료학적 암 약물을 제공할 수 있다고 결론지을 수 있다. ML-A1-B 및 ML-A1-C는 미래 시험에서 성공할 수 있는 경우에, 암 면역치료법에 대한 혁신 신약(first-in-class) 소분자일 것이다. 본 발명자는 ML-A1-B 및 ML-A1-C가 종양 성장을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 암 환자에서 관찰된 면역 결핍의 개선에 기여할 수 있다. 이러한 결과가 본원에서임상에서 유효함을 나타내는 경우에, 암에 걸린 환자에서 ML-A1-B 및 ML-A1-C 치료는 최적의 결과 및 개선된 생존을 달성하는데 도움을 줄 수 있다. 임상적으로 이용 가능한 치료 항체(항-PD-1, CTLA-4)와 비교하여, 치료 비용 및 제조 요건은 항체에 비해 확실히 더욱 낮다.
실시예 7. 생체내 독성 검정
ML-A1-B 및 ML-A1-C의 독성을 조사하기 위하여, 마우스에 매일 20 mg/kg의 ML-A1-B 또는 ML-A1-C 또는 5% DMSO 비히클 대조군을 ip 주사하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 즉 ML-A1-B 및 ML-A1-C는 마우스의 체중을 유의미하게 감소시키지 못하며, 고용량의 ML-A1-B 및 ML-A1-C 처리된 마우스에서 어떠한 독성의 눈에 보이는 징후도 관찰되지 않았다.
실시예 8. 항-PD-1과 화합물 ML-C19-A 및 M-A1-C의 병용
ML-C19-A 또는 ML-A1-C와 항-PD-1 항체의 조합이 B16F10 폐 전이 모델에서 마우스 생존을 연장시키는 지의 여부를 시험하기 위해, 마우스에 화합물 및 항-PD-1 항체를 ip 주사하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 화합물(2 mg/kg) 및 항-PD-1(5 mg/kg)의 동시 치료를 수용한 마우스를 생체 생존의 증가를 나타내었다.
상기 구현예의 설명이 단지 일 예로서 제공되며, 다양한 변형예가 당업자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 명세서, 실시예 및 데이타는 본 발명의 예시적인 구현예의 구조 및 사용의 완전한 설명을 제공한다. 본 발명의 다양한 구현예가 특정의 독특한 정도로 또는 하나 이상의 개개 구현예를 참조로 하여 상술되어 있지만, 당업자는 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않고 기술된 구현예에 대한 여러 변경예를 제조할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 토토머(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer), 또는 이의 용매화물(solvate), 프로드러그(prodrug) 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00029

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 아미노알킬의 아미노 모이어티(moiety)는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환되며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -SO2NH2, 또는 -CONH2에 의해 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2-10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 단, n은 1이며;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
    여기서, R2 내지 R6에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1-10알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있으며;
    단, (1) n이 1이며, R1이
    Figure pct00030
    이며, R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성할 때, R4, R5 및 R6은 동시에 수소를 나타낼 수 없으며; (2) n이 0이며, R1이 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택될 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 수소는 아니며; (3) n이 0이며, R1이
    Figure pct00031
    이며, R3 및 R6은 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 메틸, 3차-부틸 또는 니트로일 수 없으며; (4) n이 0이며, R1이
    Figure pct00032
    이며, R3 및 R6이 동시에 수소를 나타낼 때, R4 및 R5는 동시에 클로로를 나타낼 수 없으며; (5) n이 0이며, R1이
    Figure pct00033
    일 때, R3, R4, R5 및 R6은 동시에 클로로를 나타낼 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1이며; R1이 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 (C1-10(디)알킬아미노)C1-10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬 또는 C6- 10아릴이며; R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며; R4가 H, 할로겐 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며; R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬 또는 할로C1 - 10알킬인 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, n이 1이며, R1이 -SO2NH2에 의해 치환된 (C1- 6(디)알킬아미노)C1-6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬 또는 페닐이며; R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성하며; R4가 H, 할로겐 또는 N, S 및 O로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 갖는 9원 내지 10원 바이-시클릭, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이며; R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 6알킬인 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, n이 1이며, R1이 -SO2NH2에 의해 치환된 -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2OH, -(CH2)3CH3 또는 페닐이며; R2 및 R3이 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 벤젠 고리를 형성하며; R4가
    Figure pct00034
    또는
    Figure pct00035
    이며; R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 4알킬인 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, n이 0이며, R1이 -SO2NH2 또는 -CO2NH2에 의해 치환된 C6- 10아릴이며; R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로 또는 C1- 10알킬인 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, n이 0이며, R1이 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택되며; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 6알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 잇어서, n이 0이며, R1이 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1- 4알킬로부터 선택되며; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 4알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, n이 0이며, R1이 -SO2NH2에 의해 치환된 페닐이며; R3 및 R6이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되며; R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1- 4알킬로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00036
  10. 제1항에 있어서, 4-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일)벤젠-설폰아미드(화합물 ML-C19-B)이고 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00037
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00038

    상기 식에서, X는 O 또는 S 또는 N이다.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00039
    또는
    Figure pct00040
    인 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제2 활성제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제2 활성제가 항암제 또는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)인 약제 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 면역 관문 억제제가 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체인 약제 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 면역 관문 억제제가 이필리무맙(ipilimumab), 람브롤리주맙(lambrolizumab), MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙(avelumab)인 약제 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 제2 항암제가 항대사물질, 항미세소관제, 알킬화제, 백금 제제, 안트라사이클린, 항종양 항생물질, 토포이소머라아제 억제제, 푸린 길항제 또는 피리미딘 길항제, 세포 성숙제, DNA 복구 효소 억제제, 히스톤 데아세틸라아제 억제제, 세포독성제, 호르몬, 항암 모노클로날 항체, 면역-조절제, Bcr-Abl 키나아제 억제제 또는 호르몬 작용제 또는 길항제인 약제 조성물.
  19. 유효량의 하기에 규정된 바와 같은 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 이의 용매화물, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제13항의 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는 피검체에서 PD-L1 수준을 저해하는 방법:
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 할로겐, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 아미노알킬의 아미노 모이어티는 비치환되거나, 1개 또는 2개의 알킬 기에 의해 치환되며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 -SO2NH2, 또는 -CONH2에 의해 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 -10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    R2 및 R3은 여기에 부착된 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하며, 여기서, 벤젠 고리는 비치환되거나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2-10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1-10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되며, 단, n은 1이며;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1- 10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 - 10알킬, C3- 10시클로알킬, N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 시클릭 헤테로시클로알킬, C6- 10아릴 또는 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로아릴로부터 선택되며;
    여기서, R2 내지 R6에서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1- 10알킬, C2- 10알케닐, C2- 10알키닐, C1-10알콕시, C1- 10알킬티오, C1- 10알킬아미노, 할로C1 - 10알킬, 하이드록시C1 - 10알킬, 아미노C1 -10알킬, C3- 10시클로알킬로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있다.
  20. 제19항에 있어서, 화합물이 하기에 기술된 것인 방법:
    Figure pct00042
  21. 제19항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00043
    또는
    Figure pct00044
    인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 투여가 HLA-DR 수준을 증가시키는 방법.
  23. 유효량의 제19항에서 규정된 바와 같은 화합물 또는 본 발명의 약제 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 PD-L1-관련 암 또는 패혈증 또는 패혈 쇼크를 치료하거나 예방하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, PD-L1-관련 암이 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 폐암(lung cancer), NSCLC, 결장암(colon cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma) 또는 흑색종(melanoma)인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 면역 관문 억제제를 연속적으로, 동시에, 별도로 또는 후속하여 투여하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 면역 관문 억제제가 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 면역 관문 억제제가 이필리무맙, 람브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 면역 관문 억제제를 연속적으로, 동시에, 별도로 또는 후속하여 투여하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 면역 관문 억제제가 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 면역 관문 억제제가 이필리무맙, 람브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI4736 또는 아벨루맙인 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200104580A (ko) 2019-02-27 2020-09-04 충남대학교산학협력단 신규한 나프탈이미드-벤조사이아졸 화합물 및 이를 포함하는 시아나이드 이온 및 트립토판 아미노산의 선택적 검출이 가능한 화학센서

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3394033T3 (da) 2015-12-22 2021-01-04 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558985B1 (en) * 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
SG11202007646UA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
CN108774219B (zh) * 2018-05-17 2021-05-04 中国药科大学 抑制pd-1/pd-l1的小分子化合物及其用途
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
CN109970729B (zh) * 2019-03-12 2024-01-26 西北农林科技大学 一种氟离子探针聚集态荧光增强型染料的合成方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN110407865B (zh) * 2019-08-02 2022-04-15 山东师范大学 基于苯磺酰胺结构的式（i）化合物及其制备方法与应用
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
CN112250682B (zh) * 2020-11-02 2021-12-07 河南大学 一种芳杂环修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
CA3200844A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
CN115385890B (zh) * 2022-07-19 2023-08-08 杭州庆正鸿科技有限公司 一种1,8萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2423548C2 (de) * 1974-05-15 1984-08-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 4-Amino1,8-naphthalimid-Verbindungen
DE3942280A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Knoll Ag N-substituierte naphthalimide, ihre herstellung und verwendung
AU760136B2 (en) 1998-11-25 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Substituted benzo(DE)isoquinoline-1,3-diones
CN1857221A (zh) * 2006-04-14 2006-11-08 济南帅华医药科技有限公司 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂
EP2118065B1 (en) * 2007-01-11 2013-08-14 Council of Scientific & Industrial Research Substituted 1H-benz[de]isoquinoline-1,3-diones
HUP0700433A2 (en) * 2007-06-21 2009-03-30 Avidin Kutato Compounds influencing development or functioning of cellular vesicular systems particularly lipid droplets, pharmaceutical compositions containing these compounds and use them for treatment of illnesses
US8420665B2 (en) * 2008-01-11 2013-04-16 Northwestern University Anti-cancer compounds
CN102206203B (zh) * 2011-04-04 2013-06-19 大连理工大学 含有苯并咪唑的萘酰亚胺衍生物的合成及其在抗肿瘤上的应用
CN102731493B (zh) * 2012-07-08 2014-06-25 大连理工大学 一类抗肿瘤含苯并噻唑杂环结构的化合物及其应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200104580A (ko) 2019-02-27 2020-09-04 충남대학교산학협력단 신규한 나프탈이미드-벤조사이아졸 화합물 및 이를 포함하는 시아나이드 이온 및 트립토판 아미노산의 선택적 검출이 가능한 화학센서

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