JP2017528524A - ベンゾ複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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Abstract

以下の式（Ｉ）を有するベンゾオキサゾール誘導体を提供する。【化１】本発明の化合物は、ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させる能力を有するので、がん免疫療法および治療、または、敗血症もしくは敗血症性ショックの予防に用いることができる。

Description

本開示は、敗血症または敗血症性ショック、および、がんの治療または予防のための化合物に関する。より詳しくは、本発明は、ＰＤ−Ｌ１発現を阻害してＨＬＡ−ＤＲ発現を増加させるベンゾ複素環誘導体およびその用途に関する。
敗血症は、尿生殖路、肝臓または胆管、消化管、肺、外科創傷などの身体のどこかに微生物が侵入したことにより起きる全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）であると定義されている。通常、血液培養の陽性判定により、感染が確認され、生命の維持に必要な器官が機能不全に陥る敗血症の結果、敗血症性ショックと呼ばれるショック状態に陥る可能性がある。臨床的には、敗血症は、感染症およびＳＩＲＳのいずれによっても定義される。白血球数が平均以上の場合、または、胸部Ｘ線検査で肺炎であるとされた場合には、感染症の疑いがある。ＳＩＲＳの徴候は、生命徴候の異常も含む。
現在、敗血症は、治療法の選択肢が限られるという重要な臨床的問題がある。遺伝子組換えヒト活性化プロテインＣ（Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標））は、重症の敗血症の治療のためにＦＤＡ（食品医薬品局）で唯一認められている薬である。しかしながら、かなり多数の患者から、副作用がひどい（例えば、出血がひどい）という報告がもたらされた。さらに、（Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標））は、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアが２５以上である重症の敗血症患者には効果がない（Ａｂｒａｈａｍ Ｅ等、ＮＥＪＭ（ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン２００５、３５３、１３３２〜１３４１）。
最近では、敗血症は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ−ＤＲ）の発現の減少、および、単球のプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の発現の増加を特徴とする、「免疫麻痺」と呼ばれる一種の免疫抑制に関連することが報告されている（Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ ＲＳおよびＯｐａｌ Ｓ，（２０１０）ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン３６３，８７〜８９）。したがって、敗血症患者に関連するＨＬＡ−ＤＲおよびＰＤ−Ｌ１の特有の発現を薬剤によって逆転させることができれば、その薬は、敗血症または敗血症性ショックの治療または予防に有効かもしれない。
一方で、臨床的には、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）、ウィルス性肝炎、サイトメガロウィルス感染症、および、潜在性結核感染症などの、様々なヒト慢性感染症において、「Ｔ細胞の疲弊」（Ｔ．ワタナベ、Ｂｅｒｔｏｌｅｔｔｉ Ａ， Ｔａｎｏｔｏ ＴＡ（２０１０） 慢性肝炎ウィルス感染症におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路およびＴ細胞の疲弊、Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ誌１７：４５３〜４５８）として認識されるＴ細胞エフェクタ機能の阻害を引き起こす単球／ＡＰＣのＰＤ−Ｌ１のアップレギュレーションが立証されている（Ｓａｒｅｓｅｌｌａ Ｍ、Ｒａｉｎｏｎｅ Ｖ、Ａｌ−Ｄａｇｈｒｉ ＮＭ、Ｃｌｅｒｉｃｉ Ｍ、Ｔｒａｂａｔｔｏｎｉ Ｄ（２０１２）人体病理学におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路、Ｃｕｒｒ Ｍｏｌ Ｍｅｄ誌１２：２５９〜２６７）。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用が増大してしまう同様の免疫障害は、異なる種類および段階のがんの患者でも観察されている。（Ｃｈｅｎ ＩＨ、Ｌａｉ ＹＬ、Ｗｕ ＣＬ、Ｃｈａｎｇ ＹＦ、Ｃｈｕ ＣＣ等（２０１０）末期がん患者の免疫障害：がんの治療およびサイトメガロウィルス感染の影響、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ誌 ５９：３２３〜３３４）。最近では、がんの治療用に３つ免疫治療薬が市販されている。２つの抗ＰＤ−１モノクローナル（Ｋｅｙｔｒｕｄａ，ＭＳＤ社；ニボルマブ、ブリストルマイヤーズスクイブ社）、および、１つの抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル（ヤーボイ（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクイブ社）である。現在、これら３つの生物製剤はすべて、メラノーマの治療用に認可されているが、肺がん、腎・泌尿器がん、乳がん、および、他の固形腫瘍を含む様々ながんへの試験も積極的に行われている。いくつかのグローバルな試験の初期結果は、臨床的有効性だけでなく、持続的効果も示す驚くべき結果となっている（Ｔｏｐａｌｉａｎ ＳＬ、Ｈｏｄｉ ＦＳ、Ｂｒａｈｍｅｒ ＪＲ、Ｇｅｔｔｉｎｇｅｒ ＳＮ、Ｓｍｉｔｈ ＤＣ等（２０１２）がんの抗ＰＤ−１抗体の安全、活性、および、免疫の相間、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン３６６：２４４３〜２４５４；Ｂｒａｈｍｅｒ ＪＲ， Ｔｙｋｏｄｉ ＳＳ， Ｃｈｏｗ ＬＱ， Ｈｗｕ ＷＪ， Ｔｏｐａｌｉａｎ ＳＬ等（２０１２）進行がん患者における抗ＰＤ−Ｌ１抗体の安全性・活性、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン３６６：２４５５〜２４６５）。したがって、がんの免疫療法は、すべてのがん治療計画の６０％を超える大きな位置を占めると予想されている。
上記に鑑み、本技術では、敗血症の患者に関連するＨＬＡ−ＤＲおよびＰＤ−Ｌ１の特徴的な発現を逆転させる物質を必要とする。このような物質は、敗血症もしくは敗血症性ショック、または、がんを患うもしくはその疑いのある患者を治療するための薬剤を製造するリード化合物として有益であり得る。
本発明は、以下の式（Ｉ）に示された化合物を提供する。
式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、アミノアルキルのアミノ部分は、１または２のアルキル基によって置換されないかまたは置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、−ＳＯ２ＮＨ２、または、−ＣＯＮＨ２によって置換され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、または、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、ベンゼン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから別々に選ばれる基によって置換されないかまたは置換され（ただし、ｎ＝１）、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ２〜Ｒ６における、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選ばれる１〜４の基によって置換されないかまたは置換され、（１）ｎが１の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、（２）ｎが０であり、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールから選ばれる場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、（３）ｎが０の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５の１つがハロゲンの場合、その他は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ニトロではあり得ず、（４）ｎが０の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５は、同時にクロロであり得ず、（５）ｎが０であり、Ｒ１が
の場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同時にクロロであり得ず、または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＣＯ２ＮＨ２で置換された、（Ｃ１−Ｃ１０（ジ）アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、または、Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、ベンゼン環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、および、Ｃ１−Ｃ１０アルキルから個別に選ばれる１つ以上の基によって置換されないかまたは置換され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環もしくは二環式の非置換もしくは置換ヘテオアリールであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０であり、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＣＯ２ＮＨ２で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
本発明は、また、本発明の有効量の化合物、および、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。本発明は、また、被検体におけるＰＤ−Ｌ１の発現を阻止する方法であって、本発明の化合物または医薬組成物を被検体に有効量投与することを含む方法も提供する。本発明は、また、被検体におけるＨＬＡ−１の発現を増大させる方法であって、本発明の化合物または医薬組成物を被検体に有効量投与することを含む方法も提供する。本発明は、さらに、患者のＰＤ−Ｌ１関連のがん、または、敗血症もしくは敗血症性ショックを治療または予防する方法であって、本発明の化合物または医薬組成物を被検体に有効量投与することを含む方法も提供する。したがって、本発明は、患者のＰＤ−Ｌ１レベルを低下させる薬剤を製造するために本発明の化合物または医薬組成物を使用することも含む。また、患者のＰＤ−Ｌ１関連のがん、または、敗血症もしくは敗血症性ショックを治療または予防する薬剤を製造するために本発明の化合物または医薬組成物を使用することも含む。
敗血症性ショックの患者、および、健康体の被検者それぞれにおけるＰＤ−Ｌ１レベルおよびＨＬＡ−ＤＲレベルを示す。 ＬＰＳで刺激された単球モデル系におけるＰＤ−Ｌ１の増加およびＨＬＡ−ＤＲの減少を示す線グラフである。 ＬＰＳで刺激された単球モデル系におけるＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲの発現レベルへのＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、および、ＭＬ−Ａ１−Ｃの効果を示す線グラフである。 ＬＰＳで刺激された単球モデル系におけるＰＤ−Ｌ１レベルへのＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、および、ＭＬ−Ａ１−Ｃの用量依存を示す。 ＩＦＮ−γ刺激によるＢ１６Ｆ１０がん細胞株への効果を示す。ＩＦＮ−γで刺激された単球は、ＤＭＳＯ（溶媒対照）、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、および、ＭＬ−Ａ１−Ｃのいずれかの存在下で１日培養された。処置された細胞を収穫し、フローサイトメトリーを用いてＰＤ−Ｌ１分子を分析した。表面分子の発現は、細胞がＤＭＳＯ（溶媒対照）培地で処置されたそれぞれの日のＭＦＩ（平均蛍光強度）として示されている。値は、３つの別々の実験からの平均値±標準誤差として示されている。 Ｂ１６Ｆ１０がん細胞株およびヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）への直接的な細胞毒性を示す。Ｂ１６Ｆ１０およびヒトＰＢＭＣは、様々な濃度のＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃ化合物の存在下で１日培養された。ＭＴＳアッセイにより細胞毒性をモニタした。最適濃度のＤＭＳＯ（溶媒対照）における細胞生存率を１００％とみなした。値は、３つの別々の実験からの平均値±標準誤差として示されている。 Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の静脈注射後の肺転移を示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１１／グループ）に、２×１０５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を静脈注射した。２ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−ＢもしくはＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、ＤＭＳＯ（溶媒対照）が用いられた。１４日目に動物を殺して、肺の腫瘍小結節を数えた。データは、個別のマウスにおける数、および、各グループの平均として示されている。各グループの肺の代表写真も左側に示している。 Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の静脈注射後の肺転移を示す。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（ｎ＝５／グループ）が２×１０５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞の静脈注射を受けた。２ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−ＢもしくはＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、ＤＭＳＯ（溶媒対照）が用いられた。１４日目に動物を殺して、肺の腫瘍小結節を数えた。データは、個別のマウスにおける数、および、各グループの平均として示されている。各グループの肺の代表写真も左側に示している。 化合物ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの毒性分析の結果を示す。 抗ＰＤ−１抗体と、化合物ＭＬ−Ｃ１９−ＡおよびＭＬ−Ａ１−Ｃとの併用療法を示す。
本発明は、ＰＤ−Ｌ１の発現を阻害してＨＬＡ−ＤＲの発現を増加させる一連のベンゾ複素環誘導体およびその用途を見出した。したがって、本発明の化合物は、ＰＤ−Ｌ１に関連するがん、および、敗血症または敗血症性ショックなどのＰＤ−Ｌ１関連の疾患を治療および／または、予防することができる。特に、化合物によるがんの治療は、細胞毒性ではなく、がんの免疫療法を含む。換言すると、化合物は、細胞を殺さずに、がんの免疫学的治療を可能にする。
添付の図面を伴う以下の詳細な説明は、本発明の例を説明することを目的とし、構成されるまたは利用される形態のみに例を限定することは意図しない。例の機能、および、例が構成され、動作するステップの順序を記載している。しかしながら、同様または等価な機能および順序は、異なる例によっても達成され得る。
＜定義＞
便宜上、本開示において用いられる特定の用語を以下に示す。特に定義しない限り、本願明細書にて用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が共通に理解しているものと同じ意味を有する。
本願明細書中で用いられる単数を示す冠詞および定冠詞は、特に明確に断りがないかぎり、複数のものも含む。
本願明細書中で用いられる「治療」または「治療の」という用語は、例えば、病気に関連する症状を改善する、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得る手段を意図している。効果とは、病気またはその症状を完全にまたは一部予防するという意味で予防的である、および／または、病気および／またはその病気に起因する副作用を部分的または完全治癒させるという意味で治療的である。本願明細書中で用いられる「治療」とは、哺乳類、特に、人間の病気を予防的（例えば予防薬）、治癒的、または、一時的に治療することを含み、また、（１）その病気にかかりやすいがまだそうだとは診断されていない人の病気または状態（がんまたは心不全など）の予防的（予防薬など）、治癒的、または、一時的治療、（２）病気の阻止（進行を食い止めるなど）、（３） 病気の軽減（病気に関連する症状を緩和する）も含む。
「投与される」「投与する」「投与」という用語は、本発明の薬剤（例えば化合物または組成）を、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、皮下に、または、経皮的に送達する形態を指し、本願明細書中で置き換え可能に用いられる。
本願明細書中で用いられる「防止する」「防止の」および「防止」という用語は、病気もしくは疾患、または、その１つ以上の症状の発症、再発または転移を防止することを指す。特定の実施形態では、この用語は、他の活性薬剤を１つ以上加えるかまたは加えずに、特に、本願明細書中の病気または疾患を引き起こすリスクのある患者が症状を発する前に、本願明細書中の化合物、抗体、または、投与形態で処置する、または、を投与することを指す。この用語は、特定の病気の症状を抑制または緩和することを含む。この点から、用語「防止」は、「予防的治療」と置き換え可能に用いられてよい。
本願明細書中で用いられる用語「有効量」とは、病気の治療に関して望ましい結果が得られる特定の投薬および期間において有効な量を指す。例えば、敗血症の治療において、敗血症の症状を軽減する、防止する、遅延する、抑制する、または、阻止する薬剤（すなわち化合物または組成）は、有効であろう。有効量の薬剤は、病気もしくは状態を治すことを要求されているのではなく、病気もしくは状態の発症を遅らせる、妨げる、もしくは、防止する、または、病気もしくは症状が改善するよう、病気もしくは状態に対して治療を施すものである。有効量は、指定された期間にわたり、１回、２回またはそれ以上投与されるのにふさわしい形態で、１回、または、複数回に分けた投与量であってよい。
用語「被検体」または「患者」とは、本発明の方法により治療可能なヒトを含む動物のことを指す。用語「被検体」または「患者」は、性を特定しない限り、女性および男性のいずれも意図している。したがって、用語「被検体」または「患者」は、本開示の治療法の恩恵を受けるいかなる哺乳類も含む。
本願明細書中で用いられる用語「抗がん剤」または「がん治療薬」は、抗増殖剤、および、化学療法剤を含む。
本願明細書中で用いられる用語「同時投与」および「併用」は、２以上の治療薬を、特に断りがないかぎり、特定の制限時間を設けずに、同時に、一斉に、または、連続して投与することを含む。一実施形態では、治療薬は、同じ組成または単位投与形態である。他の実施形態では、治療薬は、別々の組成または単位投与形態である。
本願明細書中で用いられる用語「薬学的に許容可能な」とは、医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題、または、合併症を起こさずにヒトおよび動物の皮膚と接触させて用いるのに適し、かつ、適切なベネフィット・リスク比に見合う化合物、材料、組成、および／または、投与形態を指す。
本願明細書中で用いられる「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物がその酸または塩基の生成により修飾される本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例は、これらに限定されないが、アミン、ピリジン、ピリミジン、および、キナゾリンなどの塩基性残基の鉱もしくは有機酸塩、または、カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩を含む。
本願明細書中で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」とは、例えば、リン酸ナトリウム緩衝液、水、および、油／水または水／油乳剤などのエマルジョン、さらに、様々な湿潤剤など、標準的な医薬担体のいずれをも指す。組成は、安定剤および保存剤、さらに、それらが生体内で用いられ得るということを条件に、上記担体のいずれも含む。担体、安定剤、および、補助剤の例は、「マーチン“レミントンの薬化学”第１８版、マック出版社、エアストン（１９９５）」および「“米医薬品便覧”第５８版、メディカルエコノミクス社、ニュージャージー州モントヴェール（２００４）」を参照されたい。
本願明細書中で用いられる用語「立体異性体」とは、空間内でそれらの原子の配向のみが異なる個別の分子のすべての異性体を意味する一般用語であり、互いに鏡像でない１つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオ異性体）。
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子のことを指す。
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性の」とは、その鏡像と重ね合わすことができない光学的に活性な分子のことを指す。鏡像異性体は、偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光面を逆方向に回転させる。
本願明細書中で用いられるハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを指す。用語「ハロ」が、例えば、ヒドロカルビルの接頭辞として用いられている場合は、ヒドロカルビルは少なくとも１つのハロゲンと置換されたことを意味する。
本願明細書中で用いられる「ヒドロカルビル」とは、以下にさらに示すような、アルキル、アルケニル、アルキニルなどの炭化水素から水素原子を取り除くことにより形成される一価基を指す。
本願明細書中で用いられる用語「アルキル」とは、特定数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の非環状炭化水素から選ばれる。代表的な直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および、−ｎ−へキシルを含む。代表的な分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および、３，３−ジメチルブチルを含む。
本願明細書中で用いられる用語「アルケニル」とは、特定数の炭素原子、および、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分岐鎖の非環状炭化水素から選ばれる。代表的な直鎖および分岐Ｃ２−Ｃ６アルケニル基は、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、および、−３−ヘキセニルを含む。
本願明細書中で用いられる用語「アルキニル」とは、特定数の炭素原子、および、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を指す。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分岐鎖の非環状炭化水素から選ばれる。代表的な直鎖および分岐鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチリル、−２−ブチリル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、および、−５−ヘキシニルを含む。
本願明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」とは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選ばれる基を指す。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および、シクロノニルを含む。
本願明細書中で用いられる用語「アルコキシ」とは、特定数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、少なくとも１、多くて６の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。本願明細書中で用いられる「アルコキシ」の例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシ、および、ヘキシルオキシを含む。
本願明細書中で用いられる用語「アルキルチオ」（アルキルスルファニルともいう）は、アルキル基の任意の結合において、硫黄原子を介して分子の残りと結合される、直鎖または分岐鎖のアルキル基（好ましくは１〜６の炭素原子、例えば、１〜４の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ））を指す。Ｃ１−Ｃ４アルキルチオの例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピリルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソブチルチオ、および、ｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。Ｃ１−Ｃ６アルキルチオの例は、上記Ｃ１−Ｃ４アルキルチオとは別に、１−，２−および３−ペンチルチオ、１−，２−および３−ヘキシルチオ、および、その位置異性体を含む。
本願明細書中で用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２である基を指し、ａｌｋ１は、アルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。
本願明細書中で用いられる用語「（ジ）アルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’である基を指し、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。
本願明細書中で用いられる用語「アリール」とは、Ｃ６−１４アリール、特に、Ｃ６−１０アリールから選ばれる基を指す。典型的なＣ６−１４アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、および、フルオレニル基を含む。
本願明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４の環原子、および、環状配列で共有される６、１０、または、１４のπ電子を有し、炭素原子、および、１、２、または、３の酸素、窒素、および／または、硫黄ヘテロ原子を含む基を指す。ヘテロアリール基の例は、インダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾイル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、モルホリニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、インダニル、アザインダゾリル、デアザプリニル、および、イソインドリルを含む。
本願明細書中で用いられる用語「アミノ」または「アミノ基」とは、−ＮＨ２を指す。「アミノ」が、例えばヒドロカルビルの接頭辞として用いられている場合、ヒドロカルビルが少なくとも１つのアミノ基で置換されたことを意味する。
本願明細書中で用いられる用語「シアノ」とは、−Ｃ≡Ｎを指す。「シアノ」が、例えばヒドロカルビルの接頭辞として用いられている場合、ヒドロカルビルが少なくとも１つのシアノ基で置換されたことを意味する。
本願明細書中で用いられる用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２を指す。「ニトロ」が、例えばヒドロカルビルの接頭辞として用いられている場合、ヒドロカルビルが少なくとも１つのニトロ基で置換されたことを意味する。
本願明細書中で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨを指す。「ヒドロキシ」が、例えばヒドロカルビルの接頭辞として用いられている場合、ヒドロカルビルが少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたことを意味する。
本願明細書中で用いられる用語「随意に置換された基」とは、１つ以上の置換基で非置換または置換された基を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、および、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ５アルキニル基が随意に置換されたと言われる場合、それらは、置換されてもされなくてもよい。
＜本発明の化合物について＞
本発明の一側面は、以下の式（Ｉ）によって表される化合物を提供する。
式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、アミノアルキルのアミノ部分は、１または２のアルキル基によって置換されないかまたは置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、−ＳＯ２ＮＨ２、または、−ＣＯＮＨ２によって置換され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、または、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、ベンゼン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから別々に選ばれる基によって置換されないかまたは置換され（ただし、ｎ＝１）、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ２〜Ｒ６における、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選ばれる１〜４の基によって置換されないかまたは置換され、（１）ｎが１の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、（２）ｎが０であり、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールから選ばれる場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、（３）ｎが０の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５の１つがハロゲンの場合、その他は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ニトロではあり得ず、
（４）ｎが０の場合、Ｒ１は、
であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５は、同時にクロロであり得ず、（５）ｎが０であり、Ｒ１が
の場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同時にクロロであり得ず、または、化合物は、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＣＯ２ＮＨ２で置換された、（Ｃ１−Ｃ１０（ジ）アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、または、Ｃ６−１０アリールであり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、ベンゼン環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、および、Ｃ１−Ｃ１０アルキルから個別に選ばれる１つ以上の基によって置換されないかまたは置換され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環もしくは二環式の非置換もしくは置換ヘテオアリールであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルである。好ましくは、ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２で置換された、（Ｃ１−６（ジ)アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、または、フェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することにより、非置換ベンゼン環を形成し、Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる２つのヘテロ原子を有する９〜１０員の単環式の非置換もしくは置換ヘテオアリールであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、または、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することにより非置換ベンゼン環を形成し、
Ｒ４は、
または、
であり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＣＯ２ＮＨ２で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。好ましくは、ｎは、０であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、ｎは、０であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。より好ましくは、ｎは、０であり、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）のいくつかの好適な実施形態では、化合物は、これらに限定されないが、以下を含むか、
または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、これに限定されないが、以下の式（Ｉ）を含む。
式中、Ｘは、臭素、すなわち、４−（６−ブロモ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼン−スルホンアミド（化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ）であり、または、化合物は、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、これに限定されないが以下の式（ＩＩ）を有し、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、または、Ｎであり、または、化合物は、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、これらに限定されないが、以下の式を有する。
化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂは、還流下で１，８−ナフサ無水物およびスルファニルアミドにより加熱されることにより調製され、また、本開示の実施例１．１に記載された方法により調製されてよい。
化合物ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃはどちらも６−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−（２Ｈ）−ジオン（化合物Ａ１）から導かれ、本開示の実施例１．２に記載された方法により調製されてよい。
さらに、本発明のすべての化合物は、ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させ、選択的にＨＬＡ−ＤＲレベルを上昇させる能力を有することがわかっている。
本願明細書で開示される発明は、開示された化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、生体内で式（Ｉ）の活性化合物を放出する共有結合した担体であると考えられる。プロドラッグの例は、これに限定されないが、式（Ｉ）の化合物のエステルを含み、化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることによって調製され得る。
本願明細書で開示される発明は、開示される化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。一実施形態では、本発明は、開示される化合物のあらゆる毒性のない薬学的に許容可能な塩を含み、その塩は、無機および有機酸付加塩および塩基性塩を含む。本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基型のこれらの化合物と、十分な量の適切な塩基または酸とを、水中、または、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル等の有機希釈剤、または、その混合物中で反応させることによって調製され得る。例えば、このような塩は、アセテート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ベシレート、重炭酸塩、酒石酸水素塩、ブロミド／臭化水素酸塩、エデト酸カルシウム／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エディシレート、エタン、ジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホナート、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、および、プロカインを含む。さらに、薬学的に許容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および、亜鉛などの金属からの陽イオンによって形成され得る（薬学的な塩、Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．等、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセス（１９７７），６６，１〜１９を参照されたい）。
本願明細書に開示される発明は、開示される化合物の溶媒和物も含む。水和物は溶媒和物の一種である。溶媒和物は、通常は、化合物の生理学的活性または毒性にそれほど貢献しないが、薬理学的に等価なものとして機能し得る。
本願明細書に開示される発明は、開示される化合物の互変異性体および異性体も含む。所定の化学式または化学名は、互変異性体、および、立体、光学、幾何異性体のすべて（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）、および、そのラセミ化合物を含むものとし、また、同様に、別々の鏡像異性体の異なる特性の混合体、ジアステレオ異性体の混合体、または、そのような異性体および鏡像異性体が含まれる前述の形態のいずれかの混合体、さらに、薬学的に許容可能なその塩、および、例えば、遊離化合物の溶媒和物、または、化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などのその溶媒和物を含むものとする。
＜本発明の化合物の調製＞
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者が理解できる方法を用いて調整され得る。例えば、本発明の化合物の合成における一般的なスキームを以下に示す。
本発明の好適な化合物ＭＬ−Ａ１−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｃ、および、他の誘導体の合成の一般的なスキームは、以下のとおりである。
本発明の好適な化合物ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ２、ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ３、ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ４およびＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ６の合成の一般的なスキームは、以下のとおりである。
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、敗血症またはがんの患者に特有の特徴、すなわち、ＰＤ−Ｌ１レベルの上昇と、選択的なＨＬＡ−ＤＲレベルの低下とを逆転させる能力を有し、このことは、本発明の化合物が、がん免疫療法、および、敗血症または敗血症性ショックおよびがんの治療または予防に用いられ得ることを示唆している。
本発明の一側面は、有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供することである。いくつかの実施形態では、化合物の量は、５０μｇ〜５００μｇ、好ましくは、１００μｇ〜３００μｇ、または、１００μＧ〜２００μｇである。
好ましくは、本発明の化合物または組成は、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは、腹腔内注射によって投与され得る滅菌溶液、または、懸濁液である液状医薬組成物に調製されてよい。無菌注射可能な溶液または懸濁液を製造するための適切な希釈剤または溶媒としては、１，３−ブタンジオール、マンニトール、水、リンゲル液、および、生理食塩水が挙げられるがこれらに限定されない。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容可能な油であり、注射可能薬物を調製するのに役立つ。これらの油剤または油懸濁液は、アルコール希釈剤、カルボキシメチルセルロース、または、同様の分散剤を含んでよい。ツイン（商品名）もしくはスパン（商品名）などの他の一般的に用いられる界面活性剤、他の同様の乳化剤、または、薬学的に許容可能な投与形態を製造するのに一般的に用いられる、バイオアベイラビリティエンハンサも製剤の目的で使用されることができる。経口投与は、液状および固形のいずれの剤形でなされてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、第２の活性薬剤をさらに含む。いくつかの好適な実施形態では、第２の活性薬剤は、抗がん剤、または、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、または、ＣＴＬＡ−１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の抗がん剤は、これらに限定されないが、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン、シタラビン（シトシンアラビノシドまたはＡｒａ−Ｃとしても知られる）、および、高用量のシタラビン）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、および、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、カルムスティン、アザシチジン、デシタビン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、および、ロムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア、および、ヒドロキシウレアなどのニトロソウレア）、プラチナ系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、および、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシンおよびダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、ブレオマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン、ルビドマイシン、または、セルビジンとしても知られる）、および、ミトキサントロン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、および、カンプトセシン）、プリン拮抗剤またはピリミジン拮抗剤（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、クロファラビン、および、ゲムシタビン）、細胞成熟剤（例えば、三酸化ヒ素、および、トレチノイン）、ＤＮＡ修復酵素阻害剤（例えば、ポドフィロトキシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、および、テニポシド）、細胞生存を妨げる酵素（例えば、アスパラギナーゼ、および、ペグアスパラガーゼ）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット）、他のいかなる細胞毒性薬（例えば、リン酸エストラムスチン、デキサメタゾン、プレドニムスチン、および、プロカルバジン）、ホルモン（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、および、メゲストロール）、抗がんモノクローナル抗体（例えば、ゲムツズマブ オゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、リツキシマブ、および、イットリウム９０−イブリツモマブ・チウキセタン（yttrium-90-ibritumomab tiuxetan））、免疫調節物質(例えば、サリドマイドおよびレナリドマイド)、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＰ２３４６４、ＡＺＤ０５３０、ＣＧＰ７６０３０、ＰＤ１８０９７０、ＳＫＩ−６０６、イマチニブ、ＢＭＳ３５４８２５（ダサチニブ（dasatinib））、ＡＭＮ１０７（ニロチニブ（nilotinib））、および、ＶＸ−６８０）、ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、パーシャルアゴニストまたはパーシャルアンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、手術、放射線治療（例えば、ガンマ放射線、中性子線照射治療、電子線照射治療、陽子線治療、近接照射療法、および、全身放射性同位体療法）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および、腫瘍壊死因子）、温熱および寒冷療法、および、任意の副作用を軽減する薬剤（例えば制吐剤）を含む。一実施形態では、抗がん剤またはがん治療薬は、細胞毒性薬、代謝拮抗薬、葉酸代謝拮抗薬、ＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド−ｅ）としても知られる）などのＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ切断剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、抗血管新生剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＨＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｒａｓ経路阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチン類似体、ＥＲ調節薬、抗チューブリン剤、ビンカアルカロイド、タキサン、ＨＳＰ阻害剤、スムーズンド拮抗薬、テロメラーゼ阻害剤、抗転移薬、免疫抑制薬、および、抗体療法またはホルモン療法などの生物学的療法である。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＰＤ−Ｌ１の低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、もしくは、ＰＤ−Ｌ１のアンチセンスＲＮＡ、または、ランブロリズマブ（lambrolizumab）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、および、アベルマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体、または、ＰＤ−Ｌ１タンパクと結合するその抗原結合性フラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＰＤ−１の低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、もしくは、ＰＤ−１のアンチセンスＲＮＡ、または、ランブロリズマブおよびニボルマブなどの抗ＰＤ−１抗体、または、ＰＤ−１タンパクと結合するその抗原結合性フラグメントを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、ＣＴＬＡ−４の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＣＴＬＡ−４の低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、もしくは、ＣＴＬＡ−４のアンチセンスＲＮＡ、または、イピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ−４抗体、または、ＣＴＬＡ−４タンパクと結合するその抗原結合性フラグメントを含む。
＜治療法＞
本発明の他の側面は、被検体のＰＤ−Ｌ１レベルを低下させる方法であって、以下の式（Ｉ）の化合物、または、本発明の医薬組成物を被検体に有効量投与することを含み、
式中、ｎは、０または１であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、アミノアルキルのアミノ部分は、１または２のアルキル基によって置換されないかまたは置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、−ＳＯ２ＮＨ２、または、−ＣＯＮＨ２によって置換され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、または、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、ベンゼン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから別々に選ばれる基によって置換されないかまたは置換され（ただし、ｎは、１）、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、Ｒ２〜Ｒ６におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選ばれる１〜４の基によって置換されないかまたは置換され、または、化合物は、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の治療法に用いられる化合物は、以下を含む。
さらなる実施形態では、本発明の治療法に用いられる化合物は、以下を含む。
好ましくは、方法は、ＨＬＡ−ＤＲレベルを上昇させる。
本発明の他の側面は、被検体のＰＤ−Ｌ１に関連するがん、または、敗血症もしくは敗血症性ショックを治療または予防する方法を提供する。方法は、本願明細書中に記載の化合物、または、本発明の医薬組成物を被検体に有効量投与することを含む。好ましくは、ＰＤ−Ｌ１関連のがんは、腎細胞がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、大腸がん、肝細胞がん、または、メラノーマである。
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させる方法、または、ＰＤ−Ｌ１関連のがん、敗血症もしくは敗血症性ショックを治療もしくは予防するための方法は、免疫チェックポイント阻害剤を、順次、同時に、別々に、または、その後投与するさらなるステップを含む。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、または、アベルマブである。
本発明の化合物または組成は、本発明の化合物または組成を、適切なまたは所望の作用部位へと効果的に送達し得るいかなる経路によって、例えば、経口、経鼻、経肺、受動的（パッシブ）もしくはイオントフォレーシス送達などの経皮で、または、直腸、デポ剤、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、小脳内、点眼剤、もしくは、軟膏など非経口で、哺乳類、好ましくは、ヒトに投与してよい。さらに、本発明の化学式または組成の化合物は、単回、または、複数回投与されてよい。
いくつかの実施形態では、被検体は、哺乳類、好ましくは、ヒトである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＭＬ−Ａ１−ＢまたはＭＬ−Ａ１−Ｃである。化合物ＭＬ−Ａ１−ＢまたはＭＬ−Ａ１−Ｃの被検体への投与量は、１日当たり約１〜２１，６００μｇ／ｋｇ、好ましくは、１００〜２０，０００、１００〜１５，０００、１００〜１０，０００、１００〜５，０００、１００〜２，５００、１００〜１，０００、１００〜５００、５００〜２０，０００、５００〜１０，０００、５００〜５，０００、５００〜２，５００、または、５００〜１，０００μｇ／ｋｇであってよい。
当然のことながら、本発明の化合物または組成の用量は、患者の所望の反応を引き出すための選択された特定の化合物、投与の経路、および、化合物の能力によってだけでなく、病状もしく軽減されるべき状態の重症度、患者の年齢、性別、体重、現在の状態、治療中の病状の重症度、併用投薬または、患者が従うべき特別食などの要因、および、当業者が気づき得る他の要因によっても患者ごとに異なり、適切な容量は、最終的には担当医の裁量にゆだねられる。所望の反応が引き出されるように投与計画は調整されてよい。好ましくは、本発明の化合物の投与量は、被検体の体重を約６０ｋｇと仮定した場合、１日当たり、約１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇである。より好ましくは、被検者の治療反応が向上し得るような、例えば１日の本発明の化合物の投与量は、約５０μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇであり、さらに好ましくは、約１００μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇであり、最も好ましくは、約１６０μｇ／ｋｇであり、いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成は、単回で投与されてよい。他の実施形態では、本発明の化合物または組成は、多数回に分けて投与されてよい。
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、例示目的であって、限定する意図はない。
＜実施例＞
〔材料および方法〕
（ヒト細胞の単離および細胞培養）
台湾血液基金会（台北、台湾）から採用した健康なボランティア、および、敗血症患者の白血球を同意書と共に得た。上記(Ｃｈｅｎ ＩＨ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ誌（２０１０）５９，３２３〜３３４）の手順に従い、ヒトの単球を分離した。手短に言うと、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ（ＧＥヘルスケア社）を用いた勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を分離した。ＣＤ１４ ＭＡＣＳマイクロビーズ（ミルテニーバイオテク社）を用いてＣＤ１４の選定を行うことにより、単球をさらに精製した。フローサイトメトリーを用いて確認された単球の純度は、約９０％であった。エンドトキシン（ＬＰＳ）（１００ｎｇ／ｍｌ）を用いて単球を７２時間培養した。指示時刻に細胞を収穫し、フローサイトメトリーを用いてＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲ分子を分析した。５％ＣＯ２を含む湿気のある雰囲気下、マウスＢ１６Ｆ１０細胞株を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン酸、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、および、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて３７℃に維持した。
（フローサイトメトリー分析）
単球の表面表現型を分析すべく、１％のＢＳＡを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈したモノクローナル抗体であるＰＤ−Ｌ１−ＦＩＴＣ、ＨＬＡ−ＤＲ−ＰＥ、および、ＣＤ１４−ＰｅｒＣＰ（ＢＤバイオサイエンス社）により、暗所における氷上で、細胞を３０分間培養した。それらのＦＳＣ／ＳＳＣ(前方散乱光／側方散乱光)特性に基づき、単球にゲートを設定した。ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）を用いて蛍光を検出し、ＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓバージョン３（デノボソフトウェア）を用いてデータ解析を行った。
（試験対象患者基準）
本研究には、敗血症性ショックの患者２１人、および、健康なボランティア２０人が登録されており、同意書も得ている。本研究は、馬偕記念病院（台北、台湾）の施設内倫理委員会の認可を得ている。敗血症性ショックは、米国胸部専門医学会／救急医療カンファレンスにて制定された基準に従い、判断された。除外基準は、年齢２０歳未満、白血病、および、化学療法または免疫抑制療法を受けていることである。患者が集中治療室（ＩＣＵ）に入った場合は、以下の臨床上の生物学データが集められた：年齢、性別、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア（Ｋｎａｕｓ ＷＡ等、 Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ誌 （１９８５）１３，８１８〜８２９を参照されたい）；ＳＯＦＡスコア（ＶｉｎｃｅｎｔＪＬ等、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ誌（１９９６）２２、７０７〜７１０を参照されたい）。
ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアリングシステムは、ＩＣＵに入った患者の最初の２４時間内に評価される重症度の分類システムである。スコアは、入院してから最初の２４時間内に１２の生理学的変数から計算され、０から７１までに及ぶ。
ＳＯＦＡスコアリングシステムの続発性臓器不全評価スコアとは、ＩＣＵに入院中の患者の臓器障害の重症度スコアである。このスコアは、以下の６つの項目を点数化したものである：１．呼吸器系、２．心臓血管系、３．肝臓系、４．凝固系、５．腎臓系、６．神経系。各項目には、０〜４点の値が付与される（スコアが高いほど機能障害が重度であることを示す）。合計スコアは、０〜２４の範囲になる。
（生細胞数測定）
５×１０３個のＢ１６Ｆ１０細胞を９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ（溶媒対照）、および、様々な濃度のナフタルイミド系化合物で２日間処置した。ＭＴＳアッセイ（プロメガ社）では、４０μｌのＭＴＳ試薬を各ウェルに添加した。細胞を３７℃で４時間培養した。光学濃度（ＯＤ）４９０ｎｍでの吸光度を検出した。
（Ｂ１６Ｆ１０肺転移モデルの化合物による治療）
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６〜８週齢）、および、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス（６〜８週齢）を台湾国家実験動物センター（台北、台湾）から購入した。すべての動物実験は、特定の無菌状態で、馬偕記念病院（台北、台湾）の動物実験委員会の認可を受けたガイドラインに従って行われた。
マウスに肺転移を生じさせるべく、２×１０５個のＢ１６Ｆ１０細胞をすべてのマウスに確実に肺転移を起こさせる注入量で静脈注射した。２ｍｇ／ｋｇの化合物および５％ＤＭＳＯ（溶媒対照）を毎日腹腔注射することにより、潰瘍転移への化合物の効果を調べた。腫瘍播種の量は、顕微鏡下の肺に現れる黒い小結節の合計数を数えたものである。
（生体内毒性検査）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに２０ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、５％ＤＭＳＯ（溶媒対照）を毎日腹腔内注射し、指示日に体重を計測した。
（Ｂ１６Ｆ１０肺転移モデルにおける化合物と抗ＰＤ−１抗体との併用療法）
０日目、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに２×１０５個のＢ１６Ｆ１０細胞を静脈注射した。１日目、マウスに、対照のハムスターＩｇ（ＣＴＲＬ ＩｇＧ）またはハムスター抗マウスＰＤ−１（Ｊ４３）５ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、これを３〜４日おきに行った。併用療法では、マウスに、２ｍ／ｇのＭＬ−Ｃ１９−ＡまたはＭＬ−Ａ１−Ｃを毎日注射し、さらに、５ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ−１を３〜４日おきに注射した。それぞれの実験グループで治療されるマウスの長期間の生存を観察した。
（統計分析）
すべてのデータをプリズム６．０（グラスパッドソフトウェア社）で分析し、特に断りがないかぎり、平均値±標準誤差で表した。スチューデントのｔ検定を用いてグループを比較した。ピアソンの積率相関係数を用いて相関を決定した。確率値ｐ＜０．０５で有意差ありとした。
実施例１ 本発明の化合物の合成
１．１ 化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂの合成
化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂを以下のスキームに従い調製した。
４−ブロモ−１，８−ナフタル酸無水物（１．０ｍｍｏｌ）、スルファニルアミド（０．１８９４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および、５ｍＬの氷酢酸を完全に混合し、還流下で８時間加熱した。反応終了後、混合物を冷却し、生成物に冷却水を加えて凝結させた。結果として生じた固体をろ過し、冷水で数回洗った。固体を９５％エタノールで再結晶させ、標的分子ＭＬ−Ｃ１９−Ｂを得た。
化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ：４−（６−ブロモ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼン−スルホンアミド。
質量分析：ＭＳ電子スプレー（＋イオン）４３２．３００（ＭＨ＋）。
1H NMR (600 MHz, DMSO - d6) : δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, NH). 13C NMR (150 MHz, DMSO - d6) : δ 168.77, 162.9, 160.5, 143.9. 142.1, 138.7, 133.2, 132.6, 131.5, 130.9, 129.1, 129.3, 128.7, 127.3, 126.4, 119.8, 112.4。
１．２ 化合物ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの合成
化合物ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃを以下のスキームに従い調製した。
４−ブロモ−１，８−ナフタル酸無水物（１．０００ｇ、３．６１０ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレン−ジアミン（０．３８１９ｇ、４．３３２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、還流下で８時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過することにより黄色がかった沈殿物を集め、真空下、室温で一晩乾燥させて、化合物Ａ１（１．０２５０ｇ、２．９５２ｍｍｏｌ）を生成した。
ベンゾアゾール（２．８８１６ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１（０．５００ｇ、１．４４０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．４ｍｇ、１．０ｍｏｌ％）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（５７．５ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、および、Ｎａ２ＣＯ３（０．３０５０ｇ、２．８８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、還流下で１０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサン／酢酸エチル）にかけて精製し、アリール化されたベンゾキサゾールであるＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃを得た。
化合物ＭＬ−Ａ１−Ｂ：６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン。質量分析：ＭＳ電子スプレー（＋イオン）３８６．５００（ＭＨ＋）。1H NMR (600 MHz, DMSO - d6) : δ 9.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, DMSO - d6) : δ 163.2, 162.8, 160.4, 149.7, 141.5, 132.4, 131.2, 130.0, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 127.7, 126.8, 125.3, 124.6, 122.7, 120.5, 111.2, 59.4, 45.4, 37.8。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；計算値３８６．４１５３；実測値３８６．１４９９。
化合物ＭＬ−Ａ１−Ｃ：６−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３（２Ｈ）−ジオン。質量分析：ＭＳ電子スプレー（＋イオン）４０２．４００（ＭＨ＋）。1H NMR (600 MHz, CD3OD) : δ 9.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.64 ( t, J = 13.2 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) : δ 167.1, 166.0, 165.6, 155.5, 137.8, 136.9, 134.8, 133.1, 131.8, 131.2, 130.4, 130.3, 129.6, 128.3, 127.7, 125.1, 124.9, 123.8, 123.11, 57.7, 44.5, 36.9。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）；計算値４０２．４８０９；実測値４０３．１４０４。
１．３ 化合物ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ２、ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ３、ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ４およびＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ６の合成
置換された無水フタル酸、および、スルファニルアミドを過量の酢酸と共に、還流下で２０時間加熱した。固体をろ過し、エタノールで洗った。
ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ２：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.99-7.67 (m, 3H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ；計算値３７９．９４６６；実測値３７９．９４６５。
ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ３：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H)。
ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ４： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ；計算値３１６．０５１８；実測値３１６．０５２３。
ＭＬ−Ｃ１９−ＰＨ６：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ６Ｓ；計算値３４７．０２１２；実測値３４７．０２１８。
実施例２ 敗血症性ショック患者のＰＤ−Ｌ１レベルのアップレギュレーション、ＨＬＡ−ＤＲレベルのダウンレギュレーション
敗血症または敗血症性ショックの原因であるタンパク質標的を識別すべく、２０１３年４月から２０１４年４月までの本研究において、敗血症性ショックの患者と健康なボランティアとからなるグループを採用した。グループは、「材料と方法」の項に記載された試験対象患者基準に基づいて採用され、入院してから６時間以内に血液サンプルが採られた。ＣＤ１４＋単球における細胞表面のＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲの発現をフローサイトメトリー分析によって測定した。
敗血症性ショック患者、および、健康なボランディアのそれぞれの臨床的特徴を以下の表１にまとめた。単球におけるＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲの発現レベルを図１に示している。
表１：敗血症性ショック患者および健康なボランティアの臨床的特徴
表１の臨床的特徴によれば、本研究における敗血症性ショック患者のＳＯＦＡスコアの中央値は１１であり、多臓器機能不全であることを示唆している。また、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコアの中央値は２５であり、重症敗血症の初期段階であることを示唆している。
図１に示された結果によれば、登録されている敗血症性ショック患者は、きわめて高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現している（敗血症性ショック患者６．３±０．５に対し健常者４．１±０．２、Ｐ＜０．００１）。逆に、敗血症性ショック患者のＨＬＡ−ＤＲレベルは、健康なボランティアに比べて著しく低かった（敗血症性ショック患者２２．４±５．９に対し健常者１７１．３±１４、Ｐ＜０．０００１）。これらの結果は、ＰＤ−Ｌ１もしくはＨＬＡ−ＤＲ、または、両方が敗血症性ショック患者の免疫麻痺の原因となるタンパク質標的として機能するという仮説を導いた。
実施例３ 化合物の 治療効果
３．１ リポポリサッカライド（ＬＰＳ）で刺激された単球モデル系
この実施例では、ＬＰＳで刺激された単球モデル系を決定し、実施例１の化合物の機能を評価するために用いた。具体的に、「材料と方法」の項に記載された手順に従って健康な被験者から分離した単球をＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）と共に７２時間培養し、ＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲのそれぞれのレベルを決定した。結果を図２に示している。
図２に示すように、ＬＰＳによる処置の後、単球のＰＤ−Ｌ１レベルは時間に伴い上昇する一方で、ＨＬＡ−ＤＲレベルは下降することが観察された。これは、実施例２の敗血症性ショック患者に見られたものと同様の現象である。したがって、ＬＰＳで刺激された単球は、敗血症または敗血症性ショックを治療するための潜在的な候補化合物をスクリーニングするのに適した細胞モデル系である。
３．２ ３．１章のＬＰＳで刺激された単球モデルにおけるＰＤ−Ｌ１およびＨＬＡ−ＤＲレベルへの実施例１の化合物の効果
３．１章のＬＰＳで刺激された単球モデルでの実施例１の化合物の効果を検査した。様々な濃度のＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃを３．１章のＬＰＳで刺激された単球と共に培養した。結果を図３および図４に示している。
図３に示すように、化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃ（それぞれ１０μＭ）は、ＬＰＳによるＰＤ−Ｌ１の上昇を減少に転じさせるのに有効である。ＬＰＳで刺激された単球のＰＤ−Ｌ１発現レベルは、対照（点線）の約３７．５％、９．４％、５０．８％まで低下した。ＭＬ−Ｃ１９−Ｂについては、ＭＬ−Ｃ１９−Ａより効き目が少ないようで、対照と比較して、ＰＤ−Ｌ１レベルはたった２０％しか低下していないことが観察された。一方、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、および、ＭＬ−Ａ１−Ｃは、ＨＬＡ−ＤＲ発現のレベルを変えることができている。ＰＤ−Ｌ１のレベルに対するＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、または、ＭＬ−Ａ１−Ｃの用量依存性を図４に示している。
まとめると、化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ａ、ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ、ＭＬ−Ａ１−Ｂ、および、ＭＬ−Ａ１−Ｃは、敗血症または敗血症性ショックを治療するための薬剤を製造する潜在的なリード化合物として機能し得ることを結果は示唆している。
実施例４ Ｂ１６Ｆ１０のＰＤ−Ｌ１発現への生体外効果
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現に対するＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの効果を評価すべく、ＩＦＮ−γで刺激されたＢ１６Ｆ１０細胞を様々な濃度のＭＬ−Ａ１−ＢまたはＭＬ−Ａ１−Ｃ化合物で１日間処置した。図５に示すように、ＩＦＮ−γによるＰＤ−Ｌ１のアップレギュレーションは、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃ化合物の投与によって阻止される。ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、ＩＦＮ−γで刺激されたマウスのＢ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株におけるＰＤ−Ｌ１を著しく阻害する。濃度が１０μＭを上回ると阻害力が急激に高まり、その理由は、１つには、両化合物による細胞毒性効果によるものである。また、これらの結果は、ＩＦＮ−γで刺激されたＢ１６Ｆ１０がん細胞、および、ＬＰＳで刺激された単球におけるＰＤ−Ｌ１発現の阻害に、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃが重要な役割を果たしていることを示唆している。
実施例５ 生体外細胞障害効果
マウスのＢ１６Ｆ１０メラノーマ細胞、および、ヒトＰＢＭＣに対する様々な濃度のＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの細胞毒性をＭＴＳアッセイにより検査した。図６に示すように、ＭＴＳアッセイにおいて、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞株を著しく損傷させ、その反応は、用量に依存している（ＭＬ−Ａ１−ＢのＩＣ５０：７．８±０．０５μＭ；ＭＬ−Ａ１−ＣのＩＣ５０：４．５±０．０６μＭ）。それに対し、ヒトＰＭＢＣは、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの処置に対して比較的耐性がある（ＭＬ−Ａ１−ＢのＩＣ５０：４８．３±０．１４μＭ；ＭＬ−Ａ１−ＣのＩＣ５０：２５．３±０．０８μＭ）。ＭＴＳアッセイによる治療指数は、約５．６２である。
実施例６ Ｂ１６Ｆ１０肺転移モデルへの生体内効果
事前準備されたＢ１６Ｆ１０肺転移に対するＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの治療効果を検査すべく、２×１０５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞をマウスに静脈注射し、マウスごとに、２ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−ＢもしくはＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、ＤＭＳＯ（溶媒対照）で処置した。各グループの個別のマウスにおける肺小結節の数を図７に示している。ＭＬ−Ａ１−Ｂで処置されたマウスは、ＤＭＳＯ（溶媒対照）を与えられたマウス（平均６０、範囲３７〜９４）に比べて、肺転移数が少ない（平均４１、範囲２〜９０）ことが示されている。それに対し、２ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−Ｃの肺小結節数は、平均３０（範囲３〜５９）であり、肺への転移を減少させる著しい効果を示している。
適応免疫応答がなくても、ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃによって腫瘍の増殖を直接阻害することができるかどうかという疑問に答えるべく、２×１０５個のＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞を注射し、各ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを、２ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−ＢもしくはＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、ＤＭＳＯ（溶媒対照）で処置した。図８に示すように、ＭＬ−Ａ１−ＢまたはＭＬ−Ａ１−Ｃでの処置では、免疫不全のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの肺転移を阻止することができなかった。これは、ＭＬ−Ａ１−ＢまたはＭＬ−Ａ１−Ｃの抗腫瘍活性が、腫瘍増殖に対して免疫系の調節はできても、腫瘍を直接殺すことはできないことを示唆している。
ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、がん細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現の調節および潰瘍増殖の阻害を同時に行うことにより、ＰＤ−Ｌ１に関連するがんを治療するための新規ながん治療薬を提供し得ると結論付けられる。ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、将来的に試験に合格すれば、がん免疫治療法のためのファーストインクラスの化合物となるであろう。ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、腫瘍増殖を阻止するだけでなく、がん患者に見られる免疫不全の改善に貢献することが期待される。本願明細書における結果が臨床的に正しいことが証明されれば、がん患者をＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃで治療することにより、最適な成果をもたらし、生存率を高めることに役立つであろう。臨床的に利用可能な治療抗体（抗ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４）と比較して、治療費および必要品を製造するコストはかなり低い。
実施例７ 生体内毒性分析
ＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃの毒性を調査すべく、１日２０ｍｇ／ｋｇのＭＬ−Ａ１−ＢもしくはＭＬ−Ａ１−Ｃ、または、５％のＤＭＳＯ（溶媒対照）をマウスに腹腔内注射した。図９に示すように、本発明の化合物であるＭＬ−Ａ１−ＢおよびＭＬ−Ａ１−Ｃは、マウスの体重を著しく減らさず、高用量で投与しても毒性の明らかな兆候は見られなかった。
実施例８ 抗ＰＤ−１と化合物ＭＬ−Ｃ１９−ＡまたはＭＬ−Ａ１−Ｃとの併用
ＭＬ−Ｃ１９−ＡまたはＭＬ−Ａ１−Ｃと抗ＰＤ−１抗体とを併用することによりＢ１６Ｆ１０肺転移マウスの寿命を延ばせるのかどうか調べるべく、化合物および抗ＰＤ−１抗体をマウスに腹腔内注射した。図１０に示すように、化合物（２ｍｇ／ｋｇ）と抗ＰＤ−１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）との併用療法を受けたマウスの全体的な生存期間が延びたことがわかった。
上記実施形態の説明は、例にすぎず、当業者によるさまざまな修正が行われ得る。上記説明、例、および、データは、本発明の例示的実施形態の構造および使用を詳細に記載したものである。本発明の様々な実施形態をある程度詳細に、それぞれの実施形態を個別に参照して説明しているが、当業者であれば、本発明の趣旨または範囲を逸脱せずに、開示された実施形態に対して多くの変更が可能であろう。

Claims (30)

  1. 以下の式（Ｉ）を有する化合物であって、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    前記アミノアルキルのアミノ部分は、１または２のアルキル基によって置換されないかまたは置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、−ＳＯ２ＮＨ２、または、−ＣＯＮＨ２によって置換され、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    または、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、
    前記ベンゼン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから別々に選ばれる基によって置換されないかまたは置換され（ただし、ｎ＝１）、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する、Ｃ６−１０アリール、または、５〜１０員の単環もしくは二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ２〜Ｒ６における、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選ばれる１〜４の基によって置換されないかまたは置換され、
    （１）ｎが１の場合、Ｒ１は、
    であり、Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、
    （２）ｎが０であり、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールから選ばれる場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同時にハロゲンであり得ず、
    （３）ｎが０の場合、Ｒ１は、
    であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５の１つがハロゲンの場合、その他は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または、ニトロではあり得ず、
    （４）ｎが０の場合、Ｒ１は、
    であり、Ｒ３およびＲ６は、同時にハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５は、同時にクロロであり得ず、
    （５）ｎが０であり、Ｒ１が
    の場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同時にクロロであり得ず、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、化合物。
  2. ｎは、１であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＣＯ２ＮＨ２で置換された、（Ｃ１−Ｃ１０（ジ）アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、または、Ｃ６−１０アリールであり、
    Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、
    前記ベンゼン環は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、および、Ｃ１−Ｃ１０アルキルから個別に選ばれる１つ以上の基によって置換されないかまたは置換され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環もしくは二環式の非置換もしくは置換ヘテオアリールであり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、または、ハロＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ｎは、１であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２で置換された、（Ｃ１−６（ジ)アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、または、フェニルであり、
    Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することにより、非置換ベンゼン環を形成し、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる２つのヘテロ原子を有する９〜１０員の単環式の非置換もしくは置換ヘテオアリールであり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  4. ｎは、１であり、
    Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、または、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することにより非置換ベンゼン環を形成し、
    Ｒ４は、
    または、
    であり、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  5. ｎは、０であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＣＯ２ＮＨ２で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールであり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  6. ｎは、０であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  7. ｎは、０であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  8. ｎは、０であり、
    Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨ２によって置換されたフェニルであり、
    Ｒ３およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 以下からなるグループから選ばれ、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、または、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  10. ４−（６−ブロモ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼン−スルホンアミド（化合物ＭＬ−Ｃ１９−Ｂ）であり、以下の式（Ｉ）を有し、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  11. 以下の式（ＩＩ）を有し、
    式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、または、Ｎであり、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  12. 以下の式を有し、
    または、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    請求項１に記載の化合物。
  13. 有効量の請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  14. 第２の活性薬剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記第２の活性薬剤は、抗がん剤、または、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、または、アベルマブである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 前記第２の活性薬剤は、代謝拮抗物質、微小管阻害薬、アルキル化剤、プラチナ系薬剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、プリン拮抗剤またはピリミジン拮抗剤、細胞成熟剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、細胞毒性薬、ホルモン、抗がんモノクローナル抗体、免疫調節物質、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、または、ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニストである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. 被検体のＰＤ−Ｌ１レベルを低下させる方法であって、以下の式（Ｉ）で定義された化合物、または、請求項１３に記載の医薬組成物を前記被検体に有効量投与することを含み、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    前記アミノアルキルのアミノ部分は、１または２のアルキル基によって置換されないかまたは置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、−ＳＯ２ＮＨ２、または、−ＣＯＮＨ２によって置換され、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ２およびＲ３は、共に炭素原子と結合することによりベンゼン環を形成し、
    ベンゼン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから別々に選ばれる基によって置換されないかまたは置換され（ただし、ｎは、１）、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有する３〜１０員環ヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｓ、および、Ｏから選ばれる１〜３のヘテロ原子を有するＣ６−１０アリールまたは５〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールから選ばれ、
    Ｒ２〜Ｒ６におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、および、ヘテロアリールは、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、ハロＣ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選ばれる１〜４の基によって置換されないかまたは置換され、
    または、前記化合物は、その互変異性体、立体異性体、もしくは、鏡像異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または、薬学的に許容可能なその塩を含む、
    方法。
  20. 前記化合物は、以下を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記化合物は、以下のいずれかである、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記投与により、ＨＬＡ−ＤＲレベルが上昇する、請求項１９に記載の方法。
  23. 被検体におけるＰＤ−Ｌ１関連のがん、または、敗血症もしくは敗血症性ショックを治療または予防するための方法であって、請求項１９に記載された化合物、または、医薬組成物を被検体に有効量投与することを含む、方法。
  24. 前記ＰＤ−Ｌ１関連のがんは、腎細胞がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、大腸がん、肝細胞がん、または、メラノーマである、請求項２３に記載の方法。
  25. 免疫チェックポイント阻害剤を、順次、同時に、別々に、または、その後投与するさらなるステップを含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、または、アベルマブである、請求項２５に記載の方法。
  28. 免疫チェックポイント阻害剤を、順次、同時に、別々に、または、その後投与するさらなるステップを含む、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、または、アベルマブである、請求項２８に記載の方法。
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