TW201625527A - 苯并雜環化合物及其應用 - Google Patents

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呂衍達
張家鳴
施增廉
劉任偉
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Abstract

本發明係關於具有如下式(I)之苯并噁唑衍生物： □已發現本發明之化合物具有降低PD-L1含量之能力，表示本發明之化合物可用於癌症免疫療法及敗血症或敗血性休克之治療或預防。

Description

苯并雜環化合物及其應用
本發明係關於用於治療或預防敗血症或敗血性休克及癌症之化合物。更具體而言，本發明係關於苯并雜環衍生物及其於抑制PD-L1表現及增加HLA-DR表現之應用。
敗血症係定義為由可出現在身體任何位置(諸如泌尿生殖道、肝臟或膽道、胃腸道、肺、手術傷口等)之微生物入侵產生之全身性發炎反應症候群(SIRS)。感染一般藉由血培養陽性確認，且可導致稱為敗血性休克之休克，其係導致生命器官衰竭之敗血症之結果。臨床上，敗血症係藉由感染及SIRS共同確定。當注意到高於正常的白血球(WBC)計數時，或胸放射照相與肺炎一致時懷疑為感染。SIRS之證據包含生命徵兆之紊亂。
目前，敗血症代表之主要臨床問題係治療選擇有限。僅有一種藥物，重組人類活化蛋白C(Xigris®)已獲FDA核准用於治療嚴重敗血症。然而，已於大量患者中報導顯著副作用(例如，嚴重出血)。此外，Xigris®對於急性生理學及慢性健康評估(APACHE)II分數25(Abraham E等人，N Engl J Med(2005)353,1332-1341.)之嚴重敗血症患者沒有效果。
最近，據報導敗血症與被稱為「免疫麻痺」之免疫抑制之形式 有關，其特徵為單核細胞內人白血球抗原((HLA)DR(HLA-DR))之表現減少及程序性死亡-配體1(PD-L1)之表現增加(Hotchkiss RS及Opal S,(2010)N Engl J Med 363,87-89)。因此，假若藥劑成功回復與敗血症患者相關之HLA-DR及PD-L1之獨特表現，則此藥劑可用於治療或預防敗血症或敗血性休克。
另一方面，臨床上，已於多種人類慢性感染性疾病(諸如HIV、病毒性肝炎、巨大細胞病毒感染及潛伏結核分枝桿菌)中記錄到單核細胞/APC上之PD-L1之向上調節(Saresella M,Rainone V,Al-Daghri NM,Clerici M,Trabattoni D(2012)The PD-1/PD-L1 pathway in human pathology.Curr Mol Med 12：259-267)，其導致被認作為「T細胞衰竭」之T細胞效應器功能之抑制(Watanabe T,Bertoletti A,Tanoto TA(2010)PD-1/PD-L1 pathway and T-cell exhaustion in chronic hepatitis virus infection.J Viral Hepat 17：453-458)。於有不同形式及階段之癌症的患者中亦觀察到PD-L1/PD-1相互作用增加之類似免疫受損(Chen IH,Lai YL,Wu CL,Chang YF,Chu CC等人(2010)Immune impairment in patients with terminal cancers：influence of cancer treatments and cytomegalovirus infection.Cancer Immunol Immunother 59：323-334)。最近，有3種免疫治療藥物市售用於癌症治療，兩種抗PD-1 mAb(默沙東(Keytruda)，MDS；尼沃單抗(Nivolumab)，BMS)及一種抗CTLA-4 mAb(伊匹單抗(Yervoy)，BMS)。所有3種生物製劑目前核准用於治療黑色素瘤；然而正在對包括肺癌、腎臟-泌尿系癌、乳癌及其他實質固態瘤在內之多種癌症積極地開展試驗。若干國際試驗之早期結果獲得不僅具有臨床療效而且顯示持久效果之意外結果(Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,Gettinger SN,Smith DC等人(2012)Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med 366：2443-2454.；Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,Hwu WJ, Topalian SL等人(2012)Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl J Med 366：2455-2465)。因此，預計癌症免疫療法已在所有癌症治療方案中60%之方案中起重要作用。
就前文而言，此項技術領域中存在可逆轉與敗血症患者相關之HLA-DR及PD-L1之特徵性表現之藥劑之需要。此藥劑可用作製造用於治療患有或懷疑患有敗血症或敗血性休克及癌症之患者的藥物之前驅化合物。
本發明提供一種式(I)之化合物：
其中n為0或1，R1係選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基，其中胺基烷基之胺基部分為未經取代或經一個或兩個烷基基團取代，且該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可係經-SO2NH2或-CONH2取代；R2係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；R3係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10 烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；或R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基之基團取代，限制條件為n為1；及R4、R5及R6各者獨立地選自氫、鹵素、胺基、羥基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；其中R2至R6中之該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可為未經取代或經一個至四個選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基之基團取代；限制條件為(1)n為1時，R1係及R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，R4、R5及R6不可同時代表氫；(2)n為0且R1係選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基時，R3、R4、R5及R6不同時為 氫；(3)n為0時，R1為且R3及R6同時代表氫，若R4及R5中一者為氫，則另一者不可為甲基、第三丁基或硝基；(4)n為0時，R1為且R3及R6同時表示氫，R4及R5不可同時表示氯；及(5)n為0且R1為時，R3、R4、R5及R6不可同時代表氯或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於式(I)之一些實施例中，n為1；R1為(C1-10(二)烷胺基)C1-10烷基、羥基C1-10烷基或經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基之基團取代；R4為H、鹵素或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之未經取代或經取代之5-至10-員單環或二環雜芳基；且R5及R6各獨立地為氫、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基或鹵基C1-10烷基。於式(I)之一些實施例中，n為0，R1為經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；及R3、R4、R5及R6各者獨立地選自氫、鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基。
本發明亦提供包括有效量之本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明亦提供一種用於抑制個體內PD-L1表現之方法，其包括對該個體投與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。本發明亦提供一種用於增加個體內HLA-1表現之方法，其包括對該個體投與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。本發明進一步提供一種用於治療或預防個體內PD-L1相關癌症或敗血症或敗血性休克之方法，其包括對個體投與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物。相應地，本發明提供一種本發明之化合物或醫藥化合物用於製造抑制個體 內PD-L1含量之藥物之用途。亦提供一種本發明之化合物或醫藥化合物於製造用於治療或預防個體內PD-L1相關癌症或敗血症或敗血性休克之用途。
圖1顯示敗血性休克患者及正常健康個體內PD-L1及HLA-DR之各別含量。
圖2顯示繪示LPS預刺激單核細胞模型系統(LPS-primed monocyte model system)內PD-L1之增加及HLA-DR之降低的線圖。
圖3顯示繪示ML-C19-A、ML-C19-B、ML-A1-B、或ML-A1-C對LPS預刺激單核細胞模型系統內PD-L1及HLA-DR之表現程度之影響的線圖。
圖4顯示ML-C19-A、ML-C19-B、ML-A1-B、或ML-A1-C對LPS預刺激單核細胞模型系統內PD-L1之含量之劑量依賴性。
圖5顯示PD-L1表現對IFN-γ刺激B16F10癌細胞系(IFN-γ stimulated B16F10 cancer line)之影響。IFN-γ刺激單核細胞(IFN-γ stimulated-monocytes)於DMSO媒劑對照、ML-A1-B或ML-A1-C存在下培養1天。收集經處理之細胞及使用流式細胞光度計分析PD-L1分子。表面分子表現係表示為相對於使用DMSO媒劑對照培養基處理之細胞之各天之MFI。值係表示為平均數±SEM(來自3個獨立實驗)。
圖6顯示對B16F10癌細胞系及人類PBMC之直接細胞毒性。B16F10及人類PBMC於不同濃度之ML-A1-B及ML-A1-C化合物之存在下培養1天。通過MTS分析監測細胞毒性。DMSO對照組之光學密度係取作100%細胞存活率。值係表示為平均數±SEM(來自3個獨立實驗)。
圖7顯示經i.v.注射B16F10腫瘤細胞後之肺轉移。用2×105個B16F10腫瘤細胞i.v.注射C57BL/6(n=11/組)小鼠。使用2mg/kg之 ML-A1-B、ML-A1-C、或DMSO媒劑對照。在第14天時將動物殺死及計算肺中腫瘤結節數目。數據係表示為各隻小鼠之數目及各組之平均數。亦顯示各組之肺之代表性相片(左)。
圖8顯示經i.v.注射B16F10腫瘤細胞後之肺轉移。用2×105個B16F10腫瘤細胞i.v.注射NOD/SCID(n=5/組)小鼠。使用2mg/kg之ML-A1-B、ML-A1-C、或DMSO媒劑對照。在第14天時將動物殺死及計算肺中腫瘤結節數目。數據係表示為各隻小鼠之數目及各組之平均數。亦顯示各組之肺之代表性相片(左)。
圖9顯示化合物ML-A1-B及ML-A1-C之毒性分析結果。
圖10顯示抗PD-1抗體與化合物ML-C19-A及ML-A1-C之組合療法。
本發明發現一系列苯并雜環衍生物及其於抑制PD-L1表現及增加HLA-DR表現之應用。相應地，該等化合物可治療及/或預防PD-L1相關疾病(諸如PD-L1相關癌症及敗血症或敗血性休克)。特定言之，通過該等化合物治療癌症包含癌症免疫治療而無細胞毒性。換言之，該等化合物可對癌症進行免疫治療而不會殺死細胞。
以下結合附圖所提供之詳述意在描述本發明實例且無意代表構建或使用本發明實例之僅有形式。本發明闡述該等實例之功能及構建及操作該等實例之步驟之順序。然而，相同或等效功能及順序可藉由不同實例完成。
定義
出於簡便考慮，本發明語境中使用的某些術語已集中至此。除非另外定義，否則本文中使用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域之一般技藝者通常所理解相同的含義。
除非上下文另有明確表示，否則本文中所使用之單數形式 「一」、「一個」及「該」包含複數指代物。
如本文中所使用之「治療(treatment)」或「治療(treating)」係意指實現所需藥理學及/或生理學效應(例如，改善疾病相關症狀)。就完全或部份地預防疾病或其症狀而言，該效應可為預防性；及/或就部份或完全地治癒疾病及/或歸因於該疾病之副作用而言，該效應可為治療性。本文中所使用之「治療」包括哺乳動物(特定言之人類)之疾病之預防性(preventative)(例如，預防性(prophylactic))、治癒性或緩解性治療；及包括：(1)對發生於易患該疾病但尚未診斷為患有此疾病之個體之該疾病或病狀(例如，癌症或心臟衰竭)之預防性(例如，預防性(prophylactic))、治癒性或緩解性治療；(2)抑制疾病(例如，藉由阻止其發展)；或(3)緩解疾病(例如，減少與疾病相關之症狀)。
於本文中可互換使用之術語「投與(administered、administering或administration)」係指遞送模式，包括(但不限於)經靜脈內、經肌肉內、經腹膜內、經動脈內、經皮下、或經皮投與本發明之藥劑(例如，化合物或組合物)。
如本文中所使用，術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指預防疾病或病症、或其一個或更多個其症狀之出現、復發、或擴散。於某些實施例中，該等術語係指於症狀出現之前，尤其對具有本文中所提供之疾病或病症之風險的患者而言，用本文中所提供之化合物或抗體或劑型治療或投與本文中所提供之化合物或抗體或劑型，使用或不使用一種或多種其他額外活性劑。該等術語包括抑制或減輕特定疾病之症狀。就此而言，術語「預防(prevention)」可與術語「預防性治療(prophylactic treatment)」互換使用。
如本文中所使用之術語「有效量」係指於一定劑量及時間段下就治療而言有效達成所欲結果之量。例如，在治療敗血症時，減少、 預防、延遲、抑制或阻止敗血症之任何症狀之藥劑將係有效。藥劑之有效量並不要求治癒疾病或病狀但會治療疾病或病狀，從而延遲、阻礙、或預防該疾病或病狀之出現，或改善該疾病或病狀之症狀。該有效量可為單次劑量或以適宜形式分為兩次或更多次劑量以於整個指定時間段內投與一次、兩次或更多次。
術語「個體」或「患者」係指可用本發明之方法治療之動物(包含人類)。除非明確表明一種性別，否則術語「個體」或「患者」係意指雄性及雌性。相應地，術語「個體」或「患者」包括可受益於本發明之治療方法之任何哺乳動物。
如本文中所使用，術語「抗癌劑」或「癌症治療劑」係意在包含抗增生藥劑及化療劑。
如本文中所使用，術語「共投與」及「與...組合」包含於非指定時間限制內(除非另外指出)同時(simultaneously/concurrently)、或依序投與兩種或更多種治療藥劑。於一實施例中，該等治療藥劑係於相同組合物或單位劑型內。於其他實施例中，該等治療藥劑係於不同組合物或單位劑型內。
於本文中所使用之術語「醫藥上可接受」係指彼等在醫藥判斷範圍內適宜與人體及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，且符合合理效益/風險比之化合物、物質、組合物、及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸性或鹼性鹽而修飾。醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)鹼性殘基(如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(如羧酸類)之鹼性鹽或有機鹽；及類似者。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之載劑」係指任一標準 藥用載劑，例如磷酸鹽緩衝生理食鹽水溶液、水、及乳液(如油/水或水/油乳液)、及多種濕潤劑。該等組合物可包含安定劑及保存劑及任一以上提及之載劑，附加條件係其等可在活體內使用。對於載劑、安定劑及佐劑之實例而言，參見Martin REMINGTON'S PHARM.SCI.，第18版，Mack Publ.Co.,Easton,Pa.(1995)及「PHYSICIAN'S DESK REFERENCE，」第58版，Medical Economics,Montvale,N.J.(2004)。
如本文中所使用，術語「立體異構物」係僅為原子之空間取向不同之單個分子之所有異構物的一般術語。其包括對映異構物及具有一個以上手性中心且彼此不為鏡像之化合物的異構物(非對映異構物)。
術語「手性中心」係指附有四個不同基團之碳原子。
術語「對映異構物」及「對映異構物的」係指不可與其鏡像重合且因而具有光學活性之分子，其中該對映異構物使偏振光平面於一個方向上旋轉且其鏡像化合物使偏振光平面於相反方向上旋轉。
如本文中所使用，鹵基或鹵素係指氟、氯、溴或碘。當術語「鹵基」係用作(例如)烴基之詞頭時，其意為該烴基係經至少一種鹵素取代。
如本文中所使用，術語「烴基」係指藉由自烴移走一個氫原子形成之單價基團，如烷基、烯基、炔基等，如以下進一步說明。
如本文中所使用，術語「烷基」係指含有指定數目碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈。例如，「C1-C6烷基」係選自具有1至6個碳原子之直鏈及分支鏈非環狀烴。代表性直鏈C1-C6烷基基團包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、及-正已基。代表性分支鏈C1-C6烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁 基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、及3,3-二甲基丁基。
如本文中所使用，術語「烯基」係指含有指定數目碳原子及一個或更多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。例如，「C2-C6烯基」係選自具有2至6個碳原子且包含至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及分支鏈非環狀烴。代表性直鏈及分支鏈C2-C6烯基基團包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、及3-己烯基。
如本文中所使用，術語「炔基」係指含有指定數目碳原子及一個或更多個三鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。例如，「C2-C6炔基」係選自具有2至6個碳原子且包含至少一個碳-碳三鍵之直鏈及分支鏈非環狀烴。代表性直鏈及分支鏈C2-C6炔基基團包含-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、及-5-己炔基。
如本文中所使用，「環烷基」係指選自C3-C12環烷基，且較佳為C3-8環烷基之基團。典型環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及環壬基。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指含有指定數目碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基基團。例如，C1-6烷氧基意指含有至少1個且至多6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基基團。如本文中所使用之「烷氧基」之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己氧基。
如本文中所使用，術語「烷硫基」(亦稱為烷基硫基)係指直鏈或 分支鏈烷基基團(較佳具有1至6個碳原子，例如1至4個碳原子(C1-C6-烷硫基))，其經由位於烷基基團內任何鍵上之硫原子結合至分子剩餘部分。C1-C4-烷硫基之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、第二丁基硫基、異丁基硫基及第三丁基硫基。除彼等針對C1-C4-烷硫基所提及者以外，C1-C6-烷硫基之實例包括1-、2-及3-戊硫基、1-、2-及3-已硫基及其位置異構物。
如本文中所使用，術語「烷氧基烷基」係指基團-alk1-O-alk2，其中alk1為烷基或烯基，且alk2為烷基或烯基。
如本文中所使用，術語「(二)烷胺基」係指基團--NRR'，其中R為烷基，且R'為氫或烷基。
如本文中所使用，「芳基」係指選自C6-14芳基之基團，特別是C6-10芳基。典型C6-14芳基基團包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯、亞聯苯基及茀基基團
如本文中所使用，「雜芳基」係指具有5至14環原子；環狀陣列中共享6、10或14個π電子；且含有碳原子及1、2或3個氧、氮及/或硫雜原子之基團。雜芳基基團之實例包含吲唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三嗪基、氮呯基、噁氮呯基、嗎啉基、硫氮呯基、二氮呯基、噻唑啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯二醯亞胺基、苯并呋喃基、苯二氮呯基、吲哚基、二氫茚基、氮雜吲唑基、去氮嘌呤基及異吲哚基。
如本文中所使用，術語「胺基」或「胺基基團」係指--NH2。當術語「胺基」係用作(例如)烴基之詞頭時，其意指該烴基係經至少一 個胺基基團取代。
如本文中所使用，術語「氰基」係指-C≡N。當術語「氰基」係用作(例如)烴基之詞頭時，其意指該烴基係經至少一個氰基基團取代。
如本文中所使用，術語「硝基」係指-NO2。當術語「硝基」係用作(例如)烴基之詞頭時，其意指該烴基係經至少一個硝基基團取代。
如本文中所使用，術語「羥基」係指-OH。當術語「羥基」係用作(例如)烴基之詞頭時，其意指該烴基係經至少一個羥基基團取代。
如本文中所使用，術語「視情況經取代」係指未經取代或經一個或更多個取代基取代之基團。例如，當將基團C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、--O--C1-C6烷基、--O--C2-C6烯基及--O--C2-C5炔基稱為視情況經取代時，其等可經取代或可不經取代。
本發明之化合物
於一態樣中，本發明提供一種具有以下式(I)之化合物，
其中n為0或1，R1係選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3-至10-員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5-至10-員單環雜芳基或二環雜芳基，其中胺基烷基之胺基部分為未經取代或經一個或兩個烷基基團取代，且環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可係經-SO2NH2或-CONH2取代； R2係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；R3係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；或R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基之基團取代，限制條件為n為1；及R4、R5及R6各獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；其中R2至R6中之該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可為未經取代或經一個至四個選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基或C3-10環烷基之基團取 代；限制條件為(1)n為1時，R1係及R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，R4、R5及R6不可同時代表氫；(2)n為0且R1係選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基時，R3、R4、R5及R6不同時為氫；(3)n為0時，R1為且R3及R6同時代表氫，若R4及R5中一者為氫，則另一者不可為甲基、第三丁基或硝基；(4)n為0時，R1為且R3及R6同時代表氫，R4及R5不可同時代表氯；及(5)n為0，且R1為時，R3、R4、R5及R6不可同時代表氯；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於式(I)之一些實施例中，n為1；R1為(C1-10(二)烷胺基)C1-10烷基、羥基C1-10烷基或經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基之基團取代；R4為H、鹵素或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之未經取代或經取代之5至10員單環或二環雜芳基；且R5及R6各獨立地為氫、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基或鹵基C1-10烷基。較佳地，n為1，R1係(C1-6(二)烷胺基)C1-6烷基、羥基C1-6烷基或經-SO2NH2取代之苯基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成未經取代之苯環；R4為H、鹵素或具有兩個選自N、S及O之雜原子之未經取代或經取代之9至10員雙環雜芳基；及R5及R6各獨立地為氫、鹵素、硝基或C1-6烷基。更佳地，n為1，R1為-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-(CH2)3CH3或經-SO2NH2取代之苯基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成未經取代 之苯環；R4為或；及R5及R6各獨立地為氫、鹵素、硝基或C1-4烷基。
於式(I)之一些實施例中，n為0，R1為經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；R3、R4、R5及R6各者獨立地選自氫、鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基。較佳地，n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立地為氫、鹵素或C1-6烷基；及R4及R5各者獨立地選自氫、鹵素、硝基或C1-6烷基。更佳地，n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立地選自氫、鹵素或C1-4烷基；及R4及R5各者獨立地選自氫、鹵素、硝基或C1-4烷基。更佳地，n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立地選自氫或鹵素；及R5及R5各者獨立地選自氫、鹵素、硝基或C1-4烷基。
於式(I)之一些較佳實施例中，該等化合物包括但不限於以下：
或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於一些較佳實施例中，該等化合物包括但不限於以下：
其中X為Br，即，4-(6-溴-1,3-二側氧基-1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)苯磺醯胺(化合物ML-C19-B)；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物、或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於一些較佳實施例中，該等化合物包括但不限於以下： 其中X為O或S或N；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於一些更佳實施例中，該等化合物包括但不限於以下：
化合物ML-C19-B係於回流條件下藉由與1,8-萘二甲酸酐及對胺基苯磺醯胺加熱製備且可藉由本發明之工作實例1.1中所述之方法製備。
化合物ML-A1-B及ML-A1-C均衍生自6-溴-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3-(2H)-二酮(化合物A1)，且可藉由本發明之工作實例1.2之所述之方法製備。
另外，根據本發明，已發現本發明之所有化合物具有降低PD-L1含量及視情況提高HLA-DR含量之能力。
於本文中所揭示之本發明亦包括所揭示之化合物之前藥。前藥被視為可於活體內釋放式(I)之活性化合物之任何共價鍵結載劑。前藥之非限定性實例包括式(I)化合物之酯類，且其等可藉由使此等化合物與酸酐(如丁二酸酐)反應製備。
於本文中所揭示之本發明亦包括所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。於一實施例中，本發明包括所揭示化合物之任何及所有無毒醫藥上可接受之鹽，包括無機及有機酸加成鹽及鹼式鹽。可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成本發明之醫藥上可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由將其等化合物之游離酸性或鹼性形式與足量適當鹼或酸在水中或在有機稀釋劑(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈、或其混合物)中反應製備。例如，此等鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鈣鹽/依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙內醯基胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲基磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星鹽、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。其他醫藥上可接 受之鹽可用金屬(鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物)之陽離子形成。(參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19.)。
於本文中所揭示之本發明亦包括所揭示化合物之溶劑化物。溶劑化物之一種類型為水合物。通常地，溶劑化物對該等化合物之生理活性或毒性並無明顯貢獻，且因此可充當藥理學等效物。
於本文中所揭示之本發明亦包括所揭示之化合物之互變異構物及異構物。給定化學式或名稱應包括其互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如對映異構物，非對映異構物，E/Z異構物等)及外消旋物及單獨對映異構物之不同比例混合物、非對映異構物之混合物，或存在此等異構物及對映異構物之任何前述形式之混合物、及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽及其溶劑化物，諸如(例如)水合物，包括游離化合物之溶劑化物或該化合物之鹽之溶劑化物)。
本發明化合物之製備
基於本發明，本發明化合物可使用為熟悉此項技術者所知曉之方法製備。例如，合成本發明化合物之一般流程圖係如下所示：
合成本發明之較佳化合物ML-A1-B、ML-A1-C、及其他衍生物之一般流程圖係如下所示：
合成本發明之較佳化合物ML-C19-PH2、ML-C19-PH3、ML-C19-PH4及ML-C19-PH6之一般流程圖係如下所示：
醫藥組合物
已發現本發明化合物具有逆轉敗血症或癌症患者獨有特性(亦即，提升PD-L1含量及視情況降低HLA-DR含量)之能力，表示本發明化合物可用於癌症免疫療法及治療或預防敗血症或敗血性休克及癌症。
於一態樣中，本發明提供一種包括有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。於一些實施例中，該化合物之量介於50μg至500μg之範圍內，較佳地，100μg至300μg或100μg至200μg。
較佳地，本發明之化合物或組合物可調配成液體醫藥組合物，其為可藉由(例如)靜脈內、肌肉內、皮下、或腹膜內注射投與之無菌溶液或懸浮液。用於製造無菌注射溶液或懸浮液之適宜稀釋劑或溶劑包括(但不限於)1,3-丁二醇、甘露醇、水、林根耳氏液、及等滲氯化鈉溶液。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)亦可用於製備注射液， 天然醫藥上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻子油)亦可。該等油溶液或懸浮液亦可包含醇溶液或羰甲基纖維或相似分散劑。其他通常所用表面活性劑(諸如Tweens或Spans)或者通常用於製造醫藥上可接受之劑型之其他相似乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。口服投與可為液體組合物形式或固體組合物形式。
於一些實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包括第二活性劑。於一些較佳實施例中，該第二活性劑為抗癌劑或免疫檢查點抑制劑。於一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑或CTLA-1抑制劑。
於一些實施例中，該第二抗癌劑包括(但不限於)抗代謝物(例如，5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)(亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、及高劑量阿糖胞苷)、微小管抑制劑(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloids)，諸如長春新鹼(vincristine)及長春花鹼(vinblastine)；及紫杉烷，諸如紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))、烷化劑(例如，氮芥(mechlorethamine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丙胺酸氮芥(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、阿札胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)、白消安(busulfan)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、及亞硝基脲(諸如卡莫司汀、環己亞硝脲(lomustine)、雙氯乙亞硝脲(bischloroethylnitrosurea)、及羥基脲)、鉑劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、賽特鉑(satraplatin)(JM-216)、及CI-973)、蒽環類抗生素(例如，阿黴素(doxorubicin)及柔紅黴素(Daunorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素(Mitomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、伊逹比星(idarubicin)、阿黴素(adriamycin)、道 諾黴素(daunomycin)(亦稱為柔紅黴素(Daunorubicin)、紅比黴素(rubidomycin)、或柔紅黴素(cerubidine))、及米托蒽醌(mitoxantrone))、拓樸異構酶抑制劑(例如，依託泊苷(etoposide)及喜樹鹼(camptothecin))、嘌呤拮抗劑或嘧啶拮抗劑(例如，6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氯苯吩嗪(clofarabine)、及吉西他濱(gemcitabine))、細胞成熟劑(例如，三氧化二砷及維甲酸(tretinoin))、DNA修復酶抑制劑(例如，鬼臼素(podophyllotoxine)、依託泊苷、伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、及替尼泊苷(teniposide))、抑制細胞存活之酶(例如，天冬醯胺酶及培加帕酶(pegaspargase))、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(例如，伏立諾他(vorinostat))、任何其他細胞毒性劑(例如，磷酸雌二醇氮芥(estramustine phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼氮芥(prednimustine)、及甲基芐肼(procarbazine))、激素(例如，地塞米松、強的松(prednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、它莫西芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟利坦(flutamide)、及甲地孕酮(megestrol))、單株抗體(例如，吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、阿來組單抗(alemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、及釔-90-替伊莫單抗(yttrium-90-ibritumomab tiuxetan))、免疫調節劑(例如，撒利多胺(thalidomide)及來那度胺(lenalidomide))、Bcr-Abl激酶抑制劑(例如，AP23464、AZD0530、CGP76030、PD180970、SKI-606、伊馬替尼(imatinib)、BMS354825(達沙替尼(dasatinib))、AMN107(尼勒替尼(nilotinib))、及VX-680)、激素激動劑或拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑、外科手術、放射治療(例如、伽馬輻射、中子束放射治療、電子束放射治療、質子治療(proton therapy)、近距離放射療法(brachytherapy)、及全身放射性同位素)、內分泌治療、生物反應調節物(例如，干擾素、介白素、及腫瘤壞死因子)、高熱及冷凍治 療、及可減弱任何副作用之藥劑(例如，止吐藥)。於一實施例中，該抗癌劑或癌症治療劑為細胞毒性劑、抗代謝物、抗葉酸劑、HDAC抑制劑(諸如MGCD0103(亦稱為N-(2-胺基苯基)-4-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺基)甲基)苯甲醯胺))、DNA嵌入劑、DNA交聯劑、DNA烷化劑、DNA斷裂劑、拓樸異構酶抑制劑、CDK抑制劑、JAK抑制劑、抗血管生成劑、Bcr-Abl抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、HGFR抑制劑、IGFR抑制劑、c-Kit抑制劑、Ras路徑抑制劑、PI3K抑制劑、多靶點激酶抑制劑、mTOR抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制劑、生長抑素類似物、ER調節劑、抗微管蛋白劑、長春花生物鹼、紫杉烷、HSP抑制劑、Smoothened拮抗劑、端粒酶抑制劑、抗轉移劑、免疫抑制劑、生物製劑(諸如抗體或激素療法)。
於本發明之一些實施例中，該PD-L1抑制劑為結合至PD-L1蛋白之PD-L1之小干擾RNA(siRNA)、PD-L1之小髮夾(sh)RNA或PD-L1之反義RNA、抗PD-L1抗體(諸如蘭勃利單抗(lambrolizumab)、MPDL3280A、MEDI4736及艾弗單抗(avelumab)或其抗原結合片段)。
於一些實施例中，該PD-1抑制劑包括結合至PD-1蛋白之PD-1之小干擾RNA(siRNA)、PD-1之小髮夾(sh)RNA或PD-1之反義RNA、抗PD-1抗體(諸如蘭勃利單抗、尼沃單抗或其抗原結合片段)。
於一些實施例中，該CTLA-4抑制劑為結合至CTLA-4蛋白之CTLA-4之小干擾RNA(siRNA)、CTLA-4之小髮夾(sh)RNA或CTLA-4之反義RNA、抗CTLA-4抗體(諸如依匹裏木馬(ipilimumab)或其抗原結合片段)。
治療方法
於另一態樣中，本發明亦提供一種用於抑制個體之PD-L1含量之方法，其包括對該個體投與有效量之下式化合物或本發明之醫藥組合 物；
其中n為0或1，R1係選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基，其中胺基烷基之胺基部分為未經取代或經一個或兩個烷基基團取代，且環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可係經-SO2NH2或-CONH2取代；R2係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；R3係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；或R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、 具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基之基團取代，限制條件為n為1；及R4、R5及R6各者獨立選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；其中R2至R6中之該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可為未經取代或經一個至四個選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基之基團取代；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
於一些實施例中，本發明治療方法中所使用之化合物係如下：
於其他實施例中，本發明治療方法中所使用之化合物係如下。
較佳地，該方法可提高HLA-DR含量。
於另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防個體之PD-L1相 關癌症或敗血症或敗血性休克之方法，其包括對個體投與有效量之於本文所提及之化合物或本發明之醫藥組合物。較佳地，該PD-L1相關癌症為腎細胞癌、卵巢癌、肺癌、NSCLC、結腸癌、肝細胞癌或黑色素瘤。
於一些實施例中，用於抑制PD-L1含量或治療或預防PD-L1相關癌症或敗血症或敗血性休克之方法包括按依序、同時、單獨或隨後投與免疫檢查點抑制劑之額外步驟。較佳地，該免疫檢查點抑制劑包括(但不限於)抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體及抗CTLA-4抗體。較佳地，該免疫檢查點抑制劑係依匹裏木馬、蘭勃利單抗、MPDL3280A、MEDI4736或艾弗單抗(avelumab)。
本發明之化合物或組合物可藉由任何可有效地將本發明之化合物或組合物遞送至適當或所欲之作用位點之途徑(諸如經口、經鼻、經肺、經皮(諸如被動遞送或離子電滲遞送)、或非經腸(例如，直腸、儲積(depot)、皮下、靜脈內、肌肉內、鼻內、小腦內、眼用溶液或油膏))投與至哺乳動物(較佳為人類)。另外，本發明化學式之化合物或組合物之投與可以係單次劑量或多次施用。
於一些實施例中，該個體可為哺乳動物，較佳為人類。於一些實施例中，本發明之化合物為ML-A1-B或ML-A1-C。任一化合物(即，ML-A1-B或ML-A1-C)可依約1至21,600μg/Kg/天；較佳地，100至20,000、100至15,000、100至10,000、100至5,000、100至2,500、100至1,000、100至500、500至20,000、500至10,000、500至5,000、500至2,500或500至1,000μg/Kg/天之劑量投與該個體。
應明白，本發明之化合物或組合物之劑量將不僅針對所選擇之特定化合物、投與途徑、及該化合物在患者內引發所需反應之能力，而且針對諸如疾病狀態或欲減輕病狀之嚴重程度、患者年齡、性別、體重、患者狀態、及所治療病理狀態之嚴重程度、併用藥物或隨後患 者遵循之特殊飲食之因素、及其他熟悉此項技術者將認可之因素，而隨患者不同而改變，適宜劑量最終係由主治醫師自行決定。可調整劑量方案以提供所需反應。較佳地，假定該個體體重為大約60kg，本發明之化合物係以大約1μg/kg/天至大約500μg/kg/天之劑量投與。更佳地，本發明之化合物係以大約50μg/kg/天至大約400μg/kg/天之劑量投與；又更佳地，大約100μg/kg/天至大約300μg/kg/天；最佳地，大約160μg/kg/天，且持續一段時間(諸如1天)，以便可於該個體內引發改善之治療反應。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可依單次劑量方式投與。於其他實施例中，本發明之化合物或組合物可依多次獨立劑量方式投藥。
現將參考如下實施例更具體地描述本發明，提供該等實施例之目的在於示範而非限制。
實例 材料及方法 人類細胞分離及細胞培養
經書面知情同意獲得包括自台灣血液基金會(Taiwan Blood Service Foundation)(Taipei,Taiwan)招募之健康志願者及敗血病患者之受試個體之白血球。隨後按照先前所述步驟(Chen IH等人，Cancer Immunol Immunother(2010)59,323-334)分離人類單核細胞。簡而言之，使用Ficoll-Paque Plus(GE Healthcare)梯度離心分離外周血液單核細胞(PBMCs)。藉由使用CD14 MACS微珠(Miltenyi Biotec)進行CD14選擇進一步純化該等單核細胞。使用流式細胞光度計分析確認之單核細胞純度為近似90%。用內毒素LPS(100ng/ml)培養單核細胞72小時。於所示時間點，收集該等細胞及使用流式細胞光度計分析PD-L1分子及HLA-DR分子。將鼠科B16F10細胞系於37℃下5% CO2之增濕氛圍中維持於杜貝卡氏改良依格培養基(DMEM)、10%熱滅活胎牛血 清、2mM L-麩胺醯胺、盤尼西林(Penicillin)(100U/ml)、及鏈黴素(100g/ml)中。
流式細胞光度計分析
為分析該等單核細胞之表面表型，該等細胞於冰上在黑暗中用稀釋於含有1% BSA之磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)之以下mAbs中培養30分鐘：PD-L1-FITC、HLA-DR-PE、CD14-PerCP(BD Biosciences)。基於單核細胞之FSC/SSC性質對其進行門控。使用FACS Calibur檢測螢光，及使用FCS Express第3版(De Novo Software)進行數據分析。
患者納入標準：
在該研究中，於觀察性研究中登記有來自各個體之書面知情同意之21位敗血性休克患者及20位健康志願者，且該研究經由馬偕紀念醫院機構審查委員會(Institutional Review Board of Mackay Memorial Hospital)(Taipei,Taiwan)核准。敗血性休克係根據美國胸腔醫師學會/重症醫學會大會(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Conference)建立之標準判定。排除標準包括如下：年齡<20；白血病；及接受化學療法或免疫抑制療法。當患者送入加護病房時收集以下臨床數據及生物學數據：年齡；性別；急性生理學及慢性健康評估(APACHE)II分數(參見Knaus WA等人，Crit Care Med.(1985)13,818-829)；及敗血症相關器官衰竭評估(SOFA)分數(參見Vincent JL等人，Intensive Care Med.(1996)22,707-710)。
APACHE II評分系統為經患者進入加護病房(ICU)之最初24小時內生效之疾病嚴重程度分類系统。由住院後最初24小時之12個生理變量計算出分數，且分數範圍為0至71分。
SOFA評分系統(序贯脏器衰竭评分)為患者於ICU停留期間之患者器官機能障礙及發病率嚴重性計分。由6個變量計算該分數：1.呼吸系統；2.心血管系統；3.肝系統；4.凝血系統；5.腎系統；6.神經系 統。賦予各變量自0至4(正常至高度器官機能障礙)之點值。總分介於0至24之範圍內。
細胞存活率分析
將5 x 103個B16F10細胞接種至96孔盤內及用以下處理2天：DMSO對照、各種濃度之萘二甲醯亞胺衍生之化合物。對於MTS分析(Promega)，將40ul之MTS試劑加入各孔內。於37℃下培養細胞4小時。於OD490nm下檢測吸光率。
B16F10肺轉移模型內化合物療法
C57BL/6小鼠(6至8週大)及NOD/SCID小鼠(6至8週大)購自國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center)(Taipei,Taiwan)。所有動物實驗係於無特定病原體條件下並按照經馬偕紀念醫院動物照護及使用委員會(Animal Care and Usage Committee of Mackay memorial hospital)(Taipei,Taiwan)核准之指南進行。
為引起肺轉移，向小鼠靜脈內注射2 x 105個B16F10細胞(於100%之動物內一貫地產生肺轉移之劑量)。每日ip給予2mg/kg化合物及5% DMSO媒劑對照，以測試化合物對瘤轉移之效果。將腫瘤細胞接種量計為顯微鏡下存在於肺中之黑色結節之總數目。
活體內毒性研究
每日給C57BL/6小鼠ip注射20mg/kg之ML-A1-B、或ML-A1-C、或5%DMSO媒劑對照，及於指定日期測量其等體重。
B16F10肺轉移模型內化合物及抗PD-1抗體組合療法
於第0天給C57BL/6小鼠iv注射2 x 105個B16F10細胞。在第1天時，每3-4天以5mg/kg給小鼠ip注射對照倉鼠Ig(CTRL IgG)或倉鼠抗小鼠PD-1(J43)。對於組合療法，每天給小鼠注射2mg/kg之ML-C19-A或ML-A1-C，加上每3-4天注射抗小鼠PD-1(5mg/kg)。觀察各實驗組之經處理小鼠之長期存活。
統計學分析
所有數據使用Prism 6.0(GraphPad)分析且表示為平均值±平均值標準誤差(SEM)，除非另外指明。使用學生t檢驗進行組別間比較。使用皮爾遜相關係數(Pearson’s correlation coefficient)判定相關性。p<0.05之概率值視為具有統計顯著性。
實例1 本發明化合物之合成
1.1 化合物ML-C19-B之合成
ML-C19-B化合物係按照以下流程圖製備：
將4-溴-1,8,-萘二甲酸酐(1.0mmol)、對胺基苯磺醯胺(0.1894g，1.1mmol)、及5mL冰醋酸充分混合且於回流下加熱8小時。在反應完成後，將混合物冷卻且藉由添加冷水使產物沈澱。過濾所得固體，並用冷水洗滌若干次。該固體自95%乙醇重結晶，可獲得目標分子ML-C19-B。
化合物ML-C19-B：4-(6-溴-1,3-二側氧基-1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)苯-磺醯胺。MS電噴霧(+離子)432.300(MH+)。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)： δ 8.54(d,J=8.4Hz,2H),8.32(d,J=8.4Hz,2H),8.22(d,J=7.6Hz,2H),8.01(t,J=13.2Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.50(s,NH)。13C NMR(150MHz,DMSO-d 6)： δ 168.77,162.9,160.5,143.9.142.1,138.7,133.2,132.6,131.5,130.9,129.1,129.3,128.7,127.3,126.4,119.8,112.4。
1.2 化合物ML-A1-B及ML-A1-C之合成
ML-A1-B及ML-A1-C化合物係根據以下流程圖製備：
將4-溴-1,8-萘二甲酸酐(1.000g，3.610mmol)及N,N-二甲基乙二胺(0.3819g，4.3320mmol)溶解在乙醇(20mL)中且在回流下加熱8小時。隨後將該反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集淡黃色沈澱物且於室溫真空條件下乾燥過夜，產生化合物A1(1.0250g，2.952mmol)。
將苯并唑(2.8816mmol)、化合物A1(0.500g，1.4408mmol)、Pd(PPh3)4(14.4mg，1.0莫耳%)、Cu(OAc)2．H2O(57.5mg，20莫耳%)、及Na2CO3(0.3050g，2.880mmol)溶解於甲苯(10mL)中，且在回流下加熱10小時。隨後將此混合物冷卻至室溫、過濾且於減壓條件下蒸發濾液。藉由管柱層析法(矽膠，己烷/EtOAc作為洗脫液)純化殘餘物，得到芳基化苯并噁唑ML-A1-B及ML-A1-C。
化合物ML-A1-B：6-(苯并[d]噁唑基-2-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮。MS電噴霧(+離子)386.500(MH+)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ 9.86(d,J=8.4Hz,1H),8.72(d,J=7.8Hz,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),8.09(t,J=16.2Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.56(t,J=15.6Hz,1H),7.51(t,J=15.0Hz,1H),4.17(t,J=13.8Hz,2H),2.57(t,J=10.8Hz,2H),2.23(s,6H)。13C NMR (150MHz,DMSO-d6)：δ 163.2,162.8,160.4,149.7,141.5,132.4,131.2,130.0,129.5,128.9,128.3,128.1,127.7,126.8,125.3,124.6,122.7,120.5,111.2,59.4,45.4,37.8。HRMS(ESI)C23H20N3O3計算值([M+H]+)386.4153，實測值：386.1499。
化合物ML-A1-C：6-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-苯并[de]異喹啉-1,3(2H)-二酮。MS電噴霧(+離子)402.400(MH+)。1H NMR(600MHz,CD3OD)：δ 9.41(d,J=8.4Hz,1H),8.64(t,J=13.2Hz,2H),8.25(d,J=7.2Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.91(t,J=15.6Hz,1H),7.61(t,J=15.0Hz,1H),7.53(t,J=15.0Hz,1H),4.55(t,J=11.4Hz,2H),3.57(t,J=10.8Hz,2H),3.05(s,6H)。13C NMR(150MHz,CD3OD)：δ 167.1,166.0,165.6,155.5,137.8,136.9,134.8,133.1,131.8,131.2,130.4,130.3,129.6,128.3,127.7,125.1,124.9,123.8,123.11,57.7,44.5,36.9。HRMS(ESI)C23H19N3O2S計算值([M+H]+)402.4809，實測值：403.1404。
1.3 化合物ML-C19-PH2、ML-C19-PH3、ML-C19-PH4及ML-C19-PH6之合成
在回流條件下對經取代之鄰苯二甲酸酐及對胺基苯磺醯胺與過量AcOH加熱20小時。隨後將該固體過濾及用EtOH洗滌。
ML-C19-PH2： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ：8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,6.4Hz,1H),7.99-7.67(m,3H),7.66(d,J=7.1Hz,2H),7.47(s,2H)。HRMS C14H9BrN2O4S計算值為379.9466。實 測值：379.9465。
ML-C19-PH3： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：7.99(d,J=8.6Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.49(s,2H)。
ML-C19-PH4： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：7.96(dd,J=6.6,1.5Hz,2H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=10.2Hz,1H),7.65(dd,J=7.0,1.7Hz,2H),7.46(s,2H),2.53(s,3H)。HRMS C15H12N2O4S計算值為316.0518。實測值：316.0523。
ML-C19-PH6：HRMS C14H9N3O6S計算值為347.0212。實測值：347.0218。
實例2 敗血性休克患者中之PD-L1及HLA-DR之含量分別向上及向下調節
為識別造成敗血症或敗血性休克之蛋白質標靶，本研究基於「材料及方法」部分中所列納入標準自2013年4月至2014年4月招募一組敗血性休克患者及健康志願者，且於納入後6小時之內取血樣，且經由流式細胞光度計分析測量CD14+單核細胞內之細胞表面PD-L1及HLA-DR表現。
該等敗血性休克患者及健康志願者各自之臨床特性匯總在表1內；及在圖1內描述單核細胞上PD-L1及HLA-DR之表現程度。
根據表1中所總結之臨床特性，本研究中之敗血性休克患者具有11之SOFA分數中值，表示多器官機能障礙，及25之APACHE II分數中值，表示患者處於嚴重敗血症之早期階段。
根據圖1所示之結果，登記之敗血性休克患者之PD-L1含量顯著升高(敗血性休克：6.3±0.5相比正常：4.1±0.2，P<0.001)。相比之下，敗血性休克患者之HLA-DR含量與健康志願者相比明顯更低(敗血性休克：22.4±5.9相比正常：171.3±14，P<0.0001)。此等發現得出PD-L1、HLA-DR或兩者均可充當造成敗血性休克患者之免疫麻痺的蛋白質標靶之假設。
實例3 化合物之治療效果
3.1 脂多醣(LPS)刺激單核細胞模型系統
於此實例中，建立LPS預刺激單核細胞模型及隨後使用其評估實例1之化合物之功能。明確言之，將根據「材料及方法」部分所描述之步驟自健康個體分離之單核細胞與LPS(100ng/mL)培養72小時，隨後測定PD-L1及HLA-DR各自之含量。結果示於圖2。
如圖2所描述，在LPS處理後，單核細胞上PD-L1之含量隨時間而增加，而同時觀察到HLA-DR含量降低；此觀察結果與實例2之敗血性休克患者中所見之現象相似。因此，LPS預刺激單核細胞對篩選治療敗血症或敗血性休克之潛在候選化合物而言為適宜細胞模型系統。
3.2 實例1之化合物對部分3.1之LPS預刺激單核細胞模型中PD-L1及HLA-DR之含量之影響
在實例3.1之LPS預刺激單核細胞模型內測試實例1之化合物之效應，其中將多種濃度之ML-C19-A、ML-C19-B、ML-A1-B、及ML-A1-C與實例3.1之LPS預刺激單核細胞培養在一起；結果示於圖3及圖4中。
如圖3中所示，化合物ML-C19-A、ML-A1-B、及ML-A1-C(各為 10μM)可有效逆轉LPS誘導之PD-L1之增加；其中LPS預刺激單核細胞內PD-L1之表現程度降至對照之大約37.5%、9.4%及50.8%(虛線)。至於ML-C19-B，其似乎不如ML-C19-A有效，相較於對照，觀察到PD-L1含量僅減少20%。反之，ML-C19-B、ML-A1-B及ML-A1-C可改變HLA-DR表現程度。圖4中顯示ML-C19-A、ML-C19-B、ML-A1-B、或ML-A1-C對PD-L1含量之劑量依賴性。
綜合起來，此等結果表示化合物ML-C19-A、ML-C19-B、ML-A1-B、及ML-A1-C可作為用於製造治療敗血症或敗血性休克之藥劑之潛在前驅化合物，因為各化合物可逆轉在敗血性休克患者中所觀察到之PD-L1之增加。
實例4 對B16F10之PDL1表現之活體外效應
為評估ML-A1-B及ML-A1-C對B16F10黑色素瘤細胞上之PD-L1表現之影響，用多種濃度之ML-A1-B或ML-A1-C化合物處理受IFN-γ刺激之B16F10細胞1天。如圖5中所示，投與ML-A1-B及ML-A1-C化合物可以阻斷IFN-γ對PD-L1之向上調節作用。ML-A1-B及ML-A1-C顯著抑制IFN-γ刺激鼠科B16F10黑色素瘤細胞系上之PD-L1。在濃度高於10μM時，該抑制作用急劇提高，部分歸因於這兩種化合物之細胞毒性效應。總之，此等結果表示ML-A1-B及ML-A1-C在抑制IFN-γ刺激B16F10癌細胞及LPS預刺激單核細胞上之PD-L1表現中發揮關鍵作用。
實例5 活體外細胞毒性效應
藉由MTS分析法測定多種濃度之ML-A1-B及ML-A1-C對鼠科B16F10黑色素瘤細胞及人類PBMC之細胞毒性。如圖6中所示，ML-A1-B及ML-A1-C可依劑量依賴性反應方式顯著加劇對黑色素細胞系(B16F10)之細胞損傷(MTS分析)(ML-A1-C之IC50：7.8±0.05uM；ML-A1-C之IC50：4.5±0.06uM)。反之，人類PMB相對耐受ML-A1-B 及ML-A1-C處理(ML-A1-C之IC50：48.3±0.14uM；ML-A1-C之IC50：25.3±0.08uM)。藉由MTS分析所得治療指數為約5.62。
實例6 對B16F110肺轉移模型之活體內效應
為測定ML-A1-B及ML-A1-C對預先建立之B16F10肺轉移之治療效果，給小鼠iv注射2 x 105個B16F10腫瘤細胞，且每隻小鼠使用2mg/kg之ML-A1-B、ML-A1-C、或用DMSO媒劑對照處理。圖7中顯示各組中各個別小鼠中肺結節之數目。與接受DMSO媒劑對照之小鼠(平均數60；範圍37至94)相比，用ML-A1-B處理之小鼠之肺轉移之數目減少(平均數41；範圍2至90)。反之，2mg/kg之ML-A1-C在減少肺轉移方面具有顯著效果，平均具有30個肺結節(範圍3至59)。
為解答在缺少適應性免疫反應時ML-A1-B及ML-A1-C是否仍可直接抑制腫瘤生長，吾人向NOD/SCID小鼠注射2 x 105個B16F10腫瘤細胞，然後用2mg/kg之ML-A1-B、ML-A1-C、或用DMSO媒劑對照處理每隻小鼠。如圖8中所示，用ML-A1-B或ML-A1-C治療無法抑制免疫缺陷NOD/SCID小鼠內之肺轉移，表明ML-A1-B及ML-A1-C之抗腫瘤活性係通過調節對抗腫瘤增加之免疫系統，而非通過直接殺死腫瘤而實現。
結論是ML-A1-B及ML-A1-C可提供新穎癌症治療藥以藉由同時調節癌細胞上之PD-L1表現及抑制腫瘤生長而治療PD-L1相關癌症。若ML-A1-B及ML-A1-C可在未來試驗中成功，則其將成為用于癌症免疫治療之首創小分子。吾人預期ML-A1-B及ML-A1-C不僅可抑制腫瘤生長，亦可對癌症患者內所觀察到之免疫缺陷之改善有貢獻。若此處所示之結果在臨床上成立，則癌症患者之ML-A1-B及ML-A1-C治療可有助於實現最佳結果及增加存活率。相較於臨床上可獲得之治療抗體(抗PD-1、CTLA-4)，治療成本及製造要求必然低於抗體。
實例7 活體內毒性分析
為研究ML-A1-B及ML-A1-C之毒性，每日給小鼠ip注射20mg/kg之ML-A1-B或ML-A1-C或5% DMSO媒劑對照。如圖9中所示，本發明化合物ML-A1-B及ML-A1-C未顯著減少小鼠之體重且於經高劑量ML-A1-B及ML-A1-C處理之小鼠內未觀察到明顯毒性跡象。
實例8 抗PD-1之組合物與化合物ML-C19-A及M-A1-C
為檢查ML-C19-A或ML-A1-C與抗PD-L1抗體之組合在B16F10肺轉移模型中是否會延長小鼠存活期，給小鼠ip注射化合物及抗PD-L1抗體。如圖10中所示，接受化合物(2mg/kg)及抗PD-1(5mg/kg)之合併治療之小鼠之總存活期增加。
當明瞭實施例之以上描述係僅藉由實例給定及一般技術者可進行各種改良。以上說明、實例及數據提供結構之全部描述及本發明示例性實施例之使用。雖然本發明之多種實施例已于上文用特定程度之特性描述，或參考一個或更多個個別實施例，但熟悉此項技術者在不脫離本發明之及精神及範疇下可對所揭示之實施例進行諸多變動。

Claims (30)

  1. 一種具有以下式(I)之化合物， 其中n為0或1；R1係選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基，其中胺基烷基之胺基部分為未經取代或經一個或兩個烷基基團取代，且環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係經-SO2NH2或-CONH2取代；R2係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；R3係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；或 R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基之基團取代，限制條件為n為1；及R4、R5及R6係各獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單或二環雜芳基；其中R2至R6中之該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可為未經取代或經一個至四個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基之基團取代； 限制條件為(1)n為1時，R1係及R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，R4、R5及R6不可同時表示氫；(2)n為0且R1係選自環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基時，R3、R4、R5及R6不同時為氫；(3)n為0時，R1為且R3及R6同時表示氫，若R4及R5中一者為氫，則另一者不可為甲基、第三丁基或硝基；(4)n為0時，R1為且R3及R6同時表示氫，R4及R5不可同 時表示氯；及(5)n為0且R1為時，R3、R4、R5及R6不可同時代表氯；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中n為1；R1為(C1-10(二)烷胺基)C1-10烷基、羥基C1-10烷基或經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基之基團取代；R4為H、鹵素或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之未經取代或經取代之5至10員單環或二環雜芳基；且R5及R6各獨立地為氫、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基或鹵基C1-10烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中n為1，R1係(C1-6(二)烷胺基)C1-6烷基、羥基C1-6烷基或經-SO2NH2取代之苯基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成未經取代之苯環；R4為H、鹵素或具有兩個選自N、S及O之雜原子之未經取代或經取代之9至10員雙環雜芳基；及R5及R6各獨立地為氫、鹵素、硝基或C1-6烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中n為1，R1為-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-(CH2)3CH3或經-SO2NH2取代之苯基；R2及R3連同其等所連接之碳原子形成未經取代之苯環；R4為或 ；及R5及R6各獨立地為氫、鹵素、硝基或C1-4烷基；或 其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中n為0，R1為經-SO2NH2或-CO2NH2取代之C6-10芳基；R3、R4、R5及R6各者獨立選自氫、鹵素、胺基、氰基、硝基或C1-10烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立選自氫、鹵素、或C1-6烷基；及R4及R5各者獨立選自氫、鹵素、硝基或C1-6烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立選自氫、鹵素、或C1-4烷基；及R4及R5各者獨立選自氫、鹵素、硝基或C1-4烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中n為0，R1為經-SO2NH2取代之苯基；R3及R6各者獨立選自氫或鹵素；及R4及R5各者獨立選自氫、鹵素、硝基或C1-4烷基；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其為4-(6-溴-1,3-二側氧基-1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)苯-磺醯胺(化合物ML-C19-B)且具有以下式： ；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其具有以下式： 其中X為O或S或N；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其為；或；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其另外包含第二活性劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該第二活性劑為抗癌劑或免疫檢查點抑制劑。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體。
  17. 如請求項15之醫藥組合物，其中該免疫檢查點抑制劑為依匹裏木馬(ipilimumab)、蘭勃利單抗(lambrolizumab)、MPDL3280A、MEDI4736或艾弗單抗(avelumab)。
  18. 如請求項15之醫藥組合物，其中該第二抗癌劑為抗代謝物、微小管抑制劑、烷化劑、鉑劑、蒽環類抗生素、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、嘌呤拮抗劑或嘧啶拮抗劑、細胞成熟劑、DNA修復酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、細胞毒性劑、激素、抗癌單株抗體、免疫調節劑、Bcr-Abl激酶抑制劑或激素激動劑或拮抗劑。
  19. 一種用於抑制個體之PD-L1含量之方法，其包括對該個體投與有效量之如下定義之化合物或如請求項13之醫藥組合物； 其中n為0或1，R1係選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基，其中胺基烷基之胺基部分為未經取代或經一個或兩個烷基基團取代，且環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可經-SO2NH2或-CONH2取代；R2係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、 C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基；R3係選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單或二環雜芳基；或R2及R3連同其等所連接之碳原子形成苯環，其中該苯環為未經取代或經一個或更多個獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單環雜芳基或二環雜芳基之基團取代，限制條件為n為1；及R4、R5及R6係各獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基、具有1至3個選自N、S及O之雜原子之3至10員環狀雜環烷基、C6-10芳基或具有1至3個選自N、S及O之雜原子之5至10員單或二環雜芳基；其中R2至R6中之該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可為未 經取代或經一個至四個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷胺基、鹵基C1-10烷基、羥基C1-10烷基、胺基C1-10烷基、C3-10環烷基之基團取代；或其互變異構物、立體異構物或對映異構物，或其溶劑化物、前藥或醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之方法，其中該化合物係顯示於下文：
  21. 如請求項19之方法，其中該化合物為
  22. 如請求項19之方法，其中該投藥使HLA-DR含量增加。
  23. 一種用於治療或預防個體之PD-L1-相關癌症或敗血症或敗血性休克之方法，其包括對個體投與有效量之如請求項19中所定義之化合物或本發明之醫藥組合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該PD-L1-相關癌症為腎細胞癌、卵巢癌、肺癌、NSCLC、結腸癌、肝細胞癌或黑色素瘤。
  25. 如請求項23之方法，其包括依序、同時、單獨或隨後投與免疫檢查點抑制劑之額外步驟。
  26. 如請求項25之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體。
  27. 如請求項25之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為依匹裏木馬、蘭勃利單抗、MPDL3280A、MEDI4736或艾弗單抗。
  28. 如請求項24之方法，其包括依序、同時、單獨或隨後投與免疫檢查點抑制劑之額外步驟。
  29. 如請求項28之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體。
  30. 如請求項28之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為依匹裏木馬、蘭勃利單抗、MPDL3280A、MEDI4736或艾弗單抗。
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