JP2022507495A - 癌治療のための医薬の組合せ - Google Patents
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Abstract
本出願は、化合物(1)、化合物(2)および化合物(3)の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、癌のような細胞増殖性障害の治療方法に関する。【選択図】図1
Description
本出願は、がん(以下、癌と表記される)の治療のための医薬の組合せに関する。
本出願は、2018年11月16日付出願の米国特許出願第62/768,377号(その内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする)に基づく優先権および利益を主張するものである。
癌は米国における第2位の死亡原因であり、これを超えるのは心疾患だけである。癌の診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見されれば手術および放射線療法が治療に有効でありうるが、転移性疾患に対する現在の薬物療法はほとんどが対症療法的であり、長期的な治癒をもたらすことは稀である。新規療法が市場に参入したとしても、第1選択療法として、ならびに耐性腫瘍の治療における第2および第3選択療法として、単独療法または既存物質との併用療法において有効である新薬が必要とされ続けている。
AKTタンパク質ファミリー[そのメンバーはプロテインキナーゼB(PKB)とも称される]は哺乳類細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす。ヒトにおいては、AKTファミリーにはAkt1、Akt2およびAkt3の3つの遺伝子が存在する。これらの遺伝子は、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼファミリーのメンバーである酵素をコードしている。Akt1は、アポトーシス過程を抑制することにより、細胞生存経路に関与する。Akt1はタンパク質合成経路を誘導することも可能であり、したがって、骨格筋肥大および一般的な組織成長をもたらす細胞経路における中心的なシグナル伝達タンパク質である。Akt2はインスリンシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達分子であり、グルコース輸送を誘導するために必要である。Akt3は主に脳で発現されるらしいが、その役割はそれほど明らかではない。
AKTファミリーは、例えば、多数の下流エフェクター、例えば核因子κB、Bcl2ファミリータンパク質およびマウス二重微小染色体2(MDM2)に結合しそれらを調節することにより、細胞の生存および代謝を調節する。Akt1は細胞周期における役割を果たすことが公知である。更に、活性化Akt1は、潜在的に突然変異誘発性の影響を受けた細胞の増殖および生存を可能にしうる。したがって、活性化Akt1は他の遺伝子における突然変異の獲得に寄与しうる。Akt1は血管新生および腫瘍発生にも関与している。Akt1の欠損は、皮膚および血管におけるマトリックス異常に関連する病的血管新生および腫瘍増殖を増強したことを、研究は示している。Akt1はアポトーシスを阻止し、それにより細胞生存を促進させうるため、それは多数の癌型における主要因子である。
したがって、種々の遺伝子およびシグナル伝達経路(例えば、AKTタンパク質)を調節するための医薬組合せおよび方法、ならびに癌を含む増殖性障害の治療方法が必要とされている。本出願はこれらの要求に対処するものである。
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキットを提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージを提供する。
本出願は、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を投与することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
細胞増殖性障害はAKT、PIK3CA、PTENの、アンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体の少なくとも1つにおける突然変異の結果でありうる。細胞増殖障害は癌でありうる。癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、黒色腫(メラノーマ)、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫(ASPS)、明細胞肉腫(CCS)、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌でありうる。癌は子宮内膜癌、卵巣癌、原発性滲出液リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病、横紋筋肉腫、パジェット病、血管肉腫、膵臓内分泌腫瘍、肛門扁平上皮癌、メルケル細胞癌、ホルモン受容体陽性乳癌または管腔乳癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、胃癌または甲状腺癌でありうる。幾つかの実施形態においては、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態においては、癌は結腸癌、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、頭頸部癌または骨肉腫である。
細胞増殖性障害は非癌性状態、疾患または障害でありうる。非癌性状態、疾患または障害は下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、PIK3CA関連異常増殖スペクトル(PROS)、プロテウス症候群 巨指(macrodactyly)症候群、ハーレクイン魚鱗癬、CLOVES症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症1型、線維脂肪過形成、片側過形成-多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫(harmatoma)、カウデン症候群または過成長-高血糖でありうる。細胞増殖性障害は下垂体腺腫、プロテウス症候群、線維脂肪過形成、CLOVES症候群、巨指症候群、ハーレクイン魚鱗癬、レオパード症候群、単純ヘルペスウイルス感染、リーシュマニア症、乾癬、アトピー性皮膚炎、脊髄小脳失調症1型または全身性硬化症でありうる。
別段の定めがない限り、本明細書中で用いる科学技術用語は、本出願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書においては、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形は複数形をも含む。本明細書に記載されているものと類似または同等の方法および材料を本出願の実施または試験において使用することが可能であるが、適切な方法および材料を以下に説明する。本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献を参照により本明細書に組み入れることとする。本明細書中で引用されている参考文献は、特許請求している本出願の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。また、材料、方法および例は例示に過ぎず、限定的なものではない。
本出願の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物に関する。
本出願はまた、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキットに関する。
本出願はまた、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージに関する。
本出願の医薬組成物、キットまたは本発明のパッケージは、本明細書に記載されているとおり、細胞増殖性障害の治療または予防に有用である。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、本明細書に記載されているとおり、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体はビカルタミド、(S)-エクオール、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、PF 998425、1,1-ジクロロ-2,2-ビス(4-クロロフェニル)エテン、エンザルタミド、ARN-509(NCT01171898)、AZD-3514(NCT01162395)、EZN-4176(NCT01337518)、ODM-201(NCT01317641およびNCT01429064)、TOK-001(ガレテロン)(NCT00959959)、ONC1-0013B、TRC253、TAS3861、2-ヒドロキシフルタミド、カンレノン、EPI-001、オキセンドロン、プロキサルタミド、RU-58841、VAL-201、VPC-3033、アビラテロン、酢酸アビラテロンおよび酢酸シプロテロンから選択される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは選択的アンドロゲン受容体分解促進物質[例えば、ジメチルクルクミン(ASC-J9)、SARD033、SARD279、UT-155、UT-34および(R)-UT-155]である。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは表1から選択される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドである。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンである。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約80mg~約240mg(例えば、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mg)で投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約160mgで投与されるる。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約80mg~約240mg(例えば、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約160mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載される投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約250mg~約1200mg(例えば、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mgまたは約1200mg)で投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約1000mgで投与されるる1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約250mg~約1200mg(例えば、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mgまたは約1200mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約1000mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストである。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは、タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、ICI 182,780、MPP二塩酸塩、PHTPP、ラロキシフェン塩酸塩、バゼドキシフェン、N-デスメチル-4-ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン4’-グルクロニド、ZK 164015、ラロキシフェン6-グルクロニド、racクロミフェン-d5クエン酸塩、フルベストラント、RU 58668、タモキシフェン-エチル-d5、アナストロゾール、レトロゾール、エンクロミフェンクエン酸塩、アプリコキシブ、2-ヒドロキシエストラジオール、トレミフェン、ラロキシフェンおよびクロミフェンから選択される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解促進物質(例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラストラント、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アモジアキン、SAR439859、GDC-9545、GDC-0927、LSZ102、SRN-927、THIQ-40、ZB716、AZD9833およびAZD9496)である。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは表2から選択される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールである。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントである。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールである。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで4週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約2.5mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約2.5mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は免疫療法物質、例えば免疫調節物質である。1つの実施形態においては、免疫療法は、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビターである。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗PD-1抗体である。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗PD-L1抗体である。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、本明細書に記載されている抗CTLA4抗体である。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、PD-1/PD-L1インヒビター3、BMS202、AUNP-12およびPD-1/PD-L1インヒビター1から選択される。1つの実施形態においては、免疫療法はIDO/TDOインヒビターである。1つの実施形態においては、免疫療法には、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブ(YERVOY)、および抗PD-1抗体(オプジーボ/ニボルマブおよびキートルーダ/ペンブロリズマブ)が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の免疫調節物質には、ICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体およびGITR抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは、表3から選択される小分子チェックポイントインヒビターである。
CLTA-4およびPD-1経路は免疫応答の重要な負の調節因子である。本出願の少なくとも1つの第2の治療用物質として使用されうるCTLA-4およびPD-1経路アンタゴニストには、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、CT-011、AMP-224およびMDX-1106が含まれる。
本明細書中で用いるPD-1インヒビターおよびPD-L1インヒビターは、癌の治療に有用なチェックポイントインヒビターまたは免疫チェックポイントインヒビターの一群を意味する。例示的なPD-1および/またはPD-L1インヒビターには、ニボルマブ(Nivolumab)(オプジーボ(Opdivo))、ペンブロリズマブ(Pembrolizumab)(MK-3475またはランブロリズマブ、キートルーダ(Keytruda))、アテゾリズマブ(Atezolizumab)(テセントリック(Tecentriq))、アベルマブ(Avelumab)(バベンシオ(Bavencio))、デュルバルマブ(Durvalumab)(イムフィンジ(Imfinzi))、ピジリズマブ、REGN2810、AMP-224、AMP-514、PDR001、MEDI0680、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)、セミプリマブ、BMS-936559およびCK-301が含まれるが、これらに限定されるものではない。1つの実施形態においては、PD-1インヒビターはチスレリズマブである。
抗PD-L1抗体およびその製造方法は当技術分野で公知である。PD-L1に対するそのような抗体はポリクローナルもしくはモノクローナルおよび/または組換え体および/またはヒト化体でありうる。例示的なPD-L1抗体は米国特許第8,217,149号、第8,383,796号、第8,552,154号、第9,212,224号および第8,779,108号ならびに米国特許出願公開第20110280877号、第20140341902号および第20130045201号に開示されている。PD-L1(CD274またはB7-H1とも称される)に対する追加的な例示的な抗体および使用方法は米国特許第7,943,743号、第8,168,179号および第7,595,048号;WO2014055897、WO2016007235;ならびに米国特許出願公開第20130034559号および第20150274835号に開示されている。1つの実施形態においては、抗PD-L1抗体はBMS-936559(MDX-1105)、MPDL3280A(RG7446)、MEDI4736、TECENTRIQ(商標)(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736またはMSB0010718C、あるいはWO2013019906に記載されているVHおよびVLを含む抗体(例えば、それにおける配列番号21および24)である。抗PD-L1抗体およびその製造方法はまた、WO 2010077634、WO 2007005874、WO 2011066389、WO 2013019906、WO 2010077634、米国特許第8,217,149号および第8,383,796号ならびに米国特許出願公開第2013034559号に記載されている。
PD-1アンタゴニストまたはPD-1インヒビターは、免疫細胞(T細胞、B細胞またはNKT細胞)上で発現されたPD-1への、癌細胞上で発現されたPD-L1の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子、好ましくは、免疫細胞により発現されたPD-1への、癌細胞上で発現されたPD-L2の結合を遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。PD-1およびそのリガンドの別名または同義語には、PD-1に関してはPDCD1、PD1、CD279およびのSLEB2が含まれ、PD-L1に関してはPDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274およびB7-Hが含まれ、そしてPD-L2に関してはPDCD1L2、PDL2、B7-DC、BtdcおよびCD273が含まれる。ヒトPD-1アミノ酸配列はNCBI遺伝子座番号NP_005009において見出されうる。ヒトPD-L1およびPD-L2のアミノ酸配列は、それぞれNCBI遺伝子座番号NP_054862およびNP_079515において見出されうる。
PD-1アンタゴニストには、PD-1またはPD-L1に特異的に結合する、好ましくはヒトPD-1またはヒトPD-L1に特異的に結合するモノクローナル抗体(mAb)またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。mAbはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることが可能であり、ヒト定常領域を含みうる。幾つかの実施形態においては、ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態においては、ヒト定常領域はIgG1またはIgG4定常領域である。幾つかの実施形態において、抗原結合性フラグメントは、Fab、Fab’-SH、F(ab’)2、scFvおよびFvフラグメントからなる群から選択される。
ヒトPD-1に結合するmAbの例は米国特許第7,488,802号、第7,521,051号、第8,008,449号、第8,354,509号および第8,168,757号、WO 2004004771、WO 2004072286、WO 2004056875ならびに米国特許出願公開第20110271358号に記載されている。1つの実施形態においては、PD-1アンタゴニストとして有用な抗ヒトPD-1 mAbには、MK-3475、ニボルマブ、ヒト化抗体h409All、h409A16およびh409A17が含まれ、これらはWO2008156712およびAMP-514に記載されている。
本出願の態様および実施形態のいずれかにおいて有用な他のPD-1アンタゴニストには、PD-1に特異的に結合する、好ましくはヒトPD-1に特異的に結合するイムノアドヘシンが含まれ、例えば、免疫グロブリン分子のFc領域のような定常領域に融合したPD-L1またはPD-L2の細胞外またはPD-1結合性部分を含有する融合タンパク質が含まれる。PD-1に特異的に結合するイムノアドヘシンの例はWO2010027827およびWO2011066342に記載されている。1つの実施形態においては、PD-1アンタゴニストには、PD-L2-FC融合タンパク質でありヒトPD-1に結合するAMP-224(B7-DCIgとしても公知である)が含まれる。
1つの実施形態においては、抗PD-1抗体は、米国特許第8,168,757号に開示されているKEYTRUDA/ペンブロリズマブ、または米国特許第8,008,449号に開示されているオプジーボ(Opdivo)/ニボルマブ(BMS-936558、MDX-1106およびONO-4538としても公知である)である。
1つの実施形態においては、CTLA-4アンタゴニストは、米国特許第6,984,720号および第7,605,238号に記載されているヤーボイ(Yervoy)(イピリムマブ)である。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA4抗体)は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約200mgで投与されるる。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約200mgで3週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA4抗体)は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約500mg~約1000mg(例えば、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mgまたは約1000mg)で投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約840mgで投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約500mg~約1000mg(例えば、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mgまたは約1000mg)で2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約840mgで2週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビターである。1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質はCDK4/6インヒビターである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターは、リボシクリブ、パルボシクリブ、パルボシクリブHCl、パルボシクリブイセチオナート、パルボシクリブ-SMCC、アベマシクリブ、トリラシクリブ、リボシクリブ、リボシクリブHCl、リボシクリブスクシナート、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ビロシクリブ、AG-012986、AG-012986、AG-024104、AG-024322、アルスターパウロン、アルボシジブ、アルボシジブHCl、AT-7519、AT-7519 HCl、AT-7519M、AZD5438、AZD-5597、BMI-1026、BMS-265246、ボヘミン、ブルサトール、BS-181 HCl、BS-194、ブチロラクトンI、CDK12-IN-E9、CDKI-73、CDKI-83、CR8、CVT-313、ジナシクリブ(dinaciclib)、ファドラシクリブ(fadraciclib)/CYC065、GGTI-2418、イブロシジン、IIIM-290、インジルビン、ケンパウロン、LY83583、NG-52、NU2058、NU6102、NU6140、NVP-LCQ195、オロムーシン、ON-123300、PHA-767491 HCl、PHA-793887、プルバラノールA、プルバラノールB、R547、R547メシラート、RGB-286638、リボシクリブHCl、RKS-262、RO-3306、ロニシクリブ(roniciclib)、(S)-CR8、セリシクリブ(seliciclib)(Roscovitine)、SNS-032、SU-9516、TG02(SB1317)、VMY-1-103、ボルシクリブ(voruciclib)およびキシロシジン(xylocydine)から選択される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターは表4から選択される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはCDK4インヒビターである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはCDK6インヒビターである。1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質はCDK4/6インヒビターである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはビロシクリブである。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブである。
1つの実施形態において、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約75mg~約200mg(例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約125mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約75mg~約200mg(例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約125mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約200mg~約600mg(例えば、約200mg、約300mg、約400mg、約500mgまたは約600mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約600mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約200mg~約600mg(例えば、約200mg、約300mg、約400mg、約500mgまたは約600mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約600mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約150mg~約200mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日2回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約150mg~約200mgで1日2回投与される。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、本明細書に記載されているポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)インヒビターである。1つの実施形態においては、PARPインヒビターは、ベリパリブ(ABT-888)、ベリパリブHCl、BMN-673、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、オラパリブ(AZD2281)、ルカパリブ(PF-01367338)、ルカパリブカムシラート、ルカパリブホスファート、CEP 9722、ニラパリブ(MK-4827)、ニラパリブHCl、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ(BMN-673)、タラゾパリブトシラート、パミパリブ(BGB-290)、パミパリブマレアート、イニパリブ(BSI-201、SAR240550)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AIM-100、オラパリブ-TOPARP-A、2X-121、ICR 283、A-966492、ABT-737、セディラニブ、BYK204165、BMS-536924、BGP-15 HCl、AZ9482、AZ0108、CEP-6800、CEP-8983、COH34、シクロヘキシミド、E7449、EF5、GPI-15427、INCB057643、KU-0058684、L-2286、MDK34597、ME0328、NMS-P118、NU1025、NU1064、NU1085、NU6087、PARPi-FL、PD-128763、PJ-34 HCl、SV119およびSW43から選択される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターは表5から選択される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブである。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはタラゾパリブである。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはルカパリブである。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはニラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはニラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはルカパリブであり、約300mg~約600mg(例えば、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mgまたは約600mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはルカパリブであり、約300mg~約600mg(例えば、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mgまたは約600mg)で1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはタラゾパリブであり、約0.25mg~約1mg(例えば、約0.25mg、約0.5mg、約1mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはタラゾパリブであり、約0.25mg~約1mg(例えば、約0.25mg、約0.5mg、約1mg)で1日1回投与される。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビターである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはナブタキサン(例えば、アブラキサン)、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、エトポシド、テニポシド、イキサベピロン、ノコダゾール、エポチロン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリンまたはラメラリンDから選択される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターは表6から選択される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはタキサンである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはビンカアルカロイドである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはコルヒチンである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはポドフィロトキシンである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはグリセオフルビンである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルである。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはナブ-タキサン、例えばアブラキサンである。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約60mg/m2~約120mg/m2(例えば、約60mg/m2、約80mg/m2、約100mg/m2または約120mg/m2)で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約80mg/m2で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約60mg/m2~約120mg/m2(例えば、約60mg/m2、約80mg/m2、約100mg/m2または約120mg/m2)で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、パクリタキセルが投与されない週)が設けられる。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、パクリタキセルが投与されない週)が設けられる。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約260mg/m2で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、アブラキサンが投与されない週)が設けられる。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約260mg/m2で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2で週1回、3週間投与され、1週間の投与休止期間が設けられる。
本出願の医薬組成物、キットまたはパッケージは、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグに加えて、他の治療用物質を含みうる。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第2の治療用物質である。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
本出願は、治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む組成物の治療的有効量を対象に投与し、細胞増殖性障害を治療または予防することを含む、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
1つの実施形態においては、本出願の治療または予防方法は、他の治療用物質を投与することを含みうる。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第2の治療用物質である。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
細胞増殖性障害は、本明細書に記載されている癌、前癌状態または非癌性状態、疾患または障害でありうる。幾つかの実施形態において、細胞増殖性障害は癌である。幾つかの実施形態においては、癌は固形腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は結腸癌、前立腺癌(例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌)、子宮内膜癌、乳癌(例えば、転移性乳癌、トリプルネガティブ(三重陰性)乳癌)、頭頸部癌、肛門癌または骨肉腫である。
本出願は、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む組成物の治療的有効量を組合せることによる、細胞増殖性障害の治療または予防を要する対象における細胞増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとの併用療法(組合せ療法)における本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
本出願は更に、本明細書に記載されている細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとの併用療法における使用のための、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、増殖性障害で調節不全にされる又は増殖性障害に関連している第2の経路(例えば、非AKT経路)を標的化する治療用物質と組合せて、それを要する対象に投与することを含む。
1つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されているとおり、アンドロゲン受容体に関連している。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害は前立腺癌である。1つの実施形態においては、前立腺癌は転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)である。1つの実施形態においては、細胞増殖性障害は、本明細書に記載されているとおり、エストロゲン受容体に関連している。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害は乳癌または子宮内膜癌である。1つの実施形態においては、乳癌は転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、mCRPCのような前立腺癌の治療または予防のための、アビラテロンおよびエンザルタミドを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、子宮内膜癌または乳癌、例えば転移性乳癌もしくはトリプルネガティブ乳癌の治療または予防のための、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、結腸癌または他の癌の治療または予防のための、抗PD-1抗体を含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫調節物質(免疫モジュレーター)と組合される。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)と組合される。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、オラパリブ、タラゾパリブおよびルカパリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなPARPインヒビターと組合される。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パクリタキセルおよびnab-タキサンを含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸分裂インヒビターと組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、mCRPCのような前立腺癌の治療または予防のための、アビラテロンおよびエンザルタミドを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、子宮内膜癌または乳癌、例えば転移性乳癌もしくはトリプルネガティブ乳癌の治療または予防のための、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストと組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、結腸癌または他の癌の治療または予防のための、抗PD-1抗体を含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫調節物質と組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のための、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)と組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌(例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌)または他の癌の治療または予防のための、オラパリブ、タラゾパリブおよびルカパリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなPARPインヒビターと組合される。
1つの実施形態においては、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌(例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌)または他の癌の治療または予防のための、パクリタキセルおよびnab-タキサン(例えば、アブラキサン)を含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸分裂インヒビターと組合される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている併用療法、使用および組合せは他の治療用物質との組合せを含みうる。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、レトロゾール、アナストロゾールおよびフルベストラントを含む例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストであり、他の治療用物質は、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)である。1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質はフルベストラントであり、他の治療用物質は、パルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)である。1つの実施形態においては、本出願は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなエストロゲン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、本出願は、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としてのレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラント、および他の治療用物質としてのパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブを含む例えば本明細書に記載されているもののようなサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター(例えば、CDK4/6インヒビター)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せは転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のためのものである。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、パクリタキセルおよびnab-タキサンを含む例えば本明細書に記載されているもののような有糸分裂インヒビターであり、他の治療用物質は、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質である。1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質はパクリタキセルまたはnab-タキサンであり、他の治療用物質は、抗PD-1または抗PD-L1抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質である。1つの実施形態においては、本出願は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののような有糸分裂インヒビターまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、本出願は、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としてのパクリタキセルまたはnab-タキサン、および他の治療用物質としての抗PD-1または抗PD-L1抗体のようなチェックポイントインヒビターを含む例えば本明細書に記載されているもののような免疫療法物質を含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せは転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌のような乳癌の治療または予防のためのものである。
1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質は、エンザルタミドおよびアビラテロンを含む例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストであり、他の治療用物質は、プレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンである。1つの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質はアビラテロンであり、他の治療用物質は、プレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンである。1つの実施形態においては、本出願は、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としての例えば本明細書に記載されているもののようなアンドロゲン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および他の治療用物質としてのプレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、本出願は、化合物3またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、第2の治療用物質としてのアビラテロン、および他の治療用物質としてのプレドニゾンを含む例えばコルチコステロイドのようなステロイドホルモンを含む方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せを提供する。1つの実施形態においては、該方法、医薬組成物、キット、医薬パッケージ、併用療法、使用または組合せはmCRPCのような前立腺癌の治療または予防のためのものである。
1つの実施形態においては、プレドニゾンは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約5mgで投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mgまたは約10mg)で1日2回投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約5mgで1日2回投与される。
1つの実施形態においては、化合物1は、化合物2または化合物3は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約10mg~約150mg(例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mgまたは約150mg)で投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約75mgで投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約10mg~約150mg(例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mgまたは約150mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約75mgで1日1回投与される。
本明細書中で用いる「それを要する対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または集団全体と比較して増大した細胞増殖性障害発生リスクを有する対象である。それを要する対象は前癌状態を有しうる。好ましくは、それを要する対象は癌を有する。「対象」には動物が含まれる。動物は、任意の動物、例えば鳥類、例えば家禽、および哺乳動物、例えばヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ラクダ、ヒツジまたはブタでありうる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書中で用いる「細胞増殖性障害」なる語は、無制御な細胞増殖または異常な細胞増殖またはその両方が、望ましくない状態または疾患(これは癌性であっても癌性でなくてもよい)の発生を招きうる状態を意味する。本出願の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除される種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、インサイチュ腫瘍、カプセル化腫瘍、転移性腫瘍、液体腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫および急速に分裂する細胞が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「急速に分裂する細胞」なる語は、同一組織内の隣接または並置細胞において予想または観察されるものを超える又はそれより大きな速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性障害には、前癌状態または前癌性状態が含まれる。細胞増殖性障害には、癌が含まれる。細胞増殖性障害には、非癌性状態または障害が含まれる。好ましくは、本発明で提供される方法は、癌を治療するために、または癌の症状を緩和するために使用される。「癌」なる語は固形腫瘍ならびに血液腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌性状態である細胞増殖障害を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖障害を示す細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するためには、再現性を有する任意の測定手段が使用されうる。癌細胞または前癌細胞は組織サンプル(例えば、生検サンプル)の組織学的型決定または等級付けにより特定されうる。癌細胞または前癌細胞は適切な分子マーカーの使用により特定されうる。
例示的な非癌性状態または障害には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ増殖性状態;先端巨大症;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒素性ショック;グラム陰性敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎;炎症性腸疾患;クローン病;皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬;湿疹;アトピー性皮膚炎;色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、潰瘍性大腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性および慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱;再狭窄;脳マラリア;脳卒中および虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性および慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液包炎;腱炎;腱鞘炎;ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;再狭窄;珪肺症;肺肉腫;骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症;移植片対宿主反応;線維脂肪過形成;脊髄小脳失調症1型;PIK3CA関連過増殖スペクトル(PROS);CLOVES症候群;ハーレークイン魚鱗癬;巨指症候群;プロテウス症候群(ヴィーデマン症候群);レオパード症候群;全身性硬化症;多発性硬化症;狼瘡;線維筋痛症;エイズおよび他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスによる疾患;糖尿病;片側過形成-多発性脂肪腫症症候群;巨脳症;稀少低血糖、クリッペル・トレノネー症候群;過誤腫(harmatoma);カウデン症候群;または過成長-高血糖。
例示的な癌には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:副腎皮質癌、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、肛門扁平上皮癌、血管肉腫、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌(非黒色腫)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー(Seziary)症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド、胃腸間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍 神経膠腫、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、唇口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、ウォルデンストラムマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、膵臓内分泌腫瘍、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、胆管癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポシ肉腫、軟組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非黒色腫)、皮膚癌(黒色腫)、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍。
「造血系の細胞増殖性障害」は、造血系の細胞が関与する細胞増殖性障害である。造血系の細胞増殖性障害には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性ガンマグロブリン異常症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病、特発性骨髄化生および本態性血小板血症が含まれうる。造血系の細胞増殖性障害には、造血系の細胞の過形成、異形成および化生が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、本出願の血液癌または本出願の造血細胞増殖性障害からなる群から選択される癌を治療するために使用されうる。本出願の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫ならびにリンパ球性および皮膚由来のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および肥満細胞白血病を含む)、骨髄性新生物および肥満細胞新生物が含まれうる。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性成長または病変および肺の悪性成長または病変、ならびに肺以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、肺癌または肺の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。肺癌には、肺癌の全形態が含まれうる。肺癌には、悪性肺腫瘍、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍および非典型的なカルチノイド腫瘍が含まれうる。肺癌には、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌および中皮腫が含まれうる。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌が含まれる。肺癌には、組織学的および超構造的不均一性(例えば、混合細胞型)を有する肺新生物が含まれうる。
肺の細胞増殖性障害には、肺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺の過形成、化生および異形成が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生および良性反応性中皮化生が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、重層扁平上皮による円柱上皮の置換および粘膜異形成が含まれうる。タバコ煙およびアスベストのような吸入有害環境因子にさらされた個体は、肺の細胞増殖障害の発生リスクが増大しうる。肺の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる事前の肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、反復性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、アスベスト症、線維性肺胞炎およびホジキン病が含まれうる。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖障害は結腸癌である。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。結腸癌には、結腸の癌の全形態が含まれうる。結腸癌には、散発性結腸癌および遺伝性結腸癌が含まれうる。結腸癌には、悪性結腸新生物、上皮内癌、典型的なカルチノイド腫瘍および非典型的なカルチノイド腫瘍が含まれうる。結腸癌には、腺癌、扁平上皮癌および腺扁平上皮癌が含まれうる。結腸癌は、遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群に関連付けられうる。結腸癌は、遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされうる。
結腸の細胞増殖性障害には、結腸細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には、腺腫が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生および異形成により特徴付けられうる。結腸の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる事前の肺疾患には、事前の結腸癌が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害の発生素因を個体にもたらしうる現在の肺疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子における突然変異に関連付けられうる。p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子における突然変異の存在ゆえに、個体は結腸の細胞増殖性障害の発症リスクの上昇を示しうる。
「膵臓の細胞増殖性障害」とは、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、膵臓癌または膵臓の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌状態、膵臓の過形成および膵臓の異形成、膵臓の良性成長または病変、ならびに膵臓の悪性成長または病変、ならびに膵臓以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。膵臓癌には、膵臓の癌の全形態が含まれる。膵臓癌には、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽細胞腫、乳頭状新生物、粘液性嚢腺腫、乳頭状嚢胞性新生物および漿液性嚢胞腺腫が含まれうる。膵臓癌には、組織学的および超微細構造的不均一性(例えば、混合細胞型)を有する膵臓新生物が含まれうる。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、前立腺癌または前立腺の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性成長または病変および前立腺の悪性成長または病変、ならびに前立腺以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生および異形成が含まれうる。1つの実施形態においては、前立腺癌はmCRPCである。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、皮膚癌または皮膚の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌性または前癌性状態、皮膚の良性成長または病変、黒色腫、悪性黒色腫および他の悪性成長または病変、ならびに皮膚以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生および異形成が含まれうる。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、卵巣癌または卵巣の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性成長または病変、卵巣癌、卵巣の悪性成長または病変、ならびに卵巣以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれうる。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞の過形成、化生および異形成が含まれうる。
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞が関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害には、乳房細胞を冒す細胞増殖性障害の全形態が含まれうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、乳癌または乳房の細胞増殖性障害を治療するために使用されうる。乳癌の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性成長または病変、乳房の悪性成長または病変、ならびに乳房以外の身体の組織および器官における転移性病変が含まれる。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生および異形成が含まれうる。
乳房の細胞増殖性障害は乳房の前癌状態でありうる。本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、乳房の前癌状態を治療するために使用されうる。乳房の前癌状態には、乳房の異型過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、乳管内癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉新生物、および乳房のステージ0またはグレード0の成長または病変(例えば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌、または上皮内癌)が含まれうる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)により承認されたTNM分類スキームに従い病期分類可能であり、該分類スキームにおいては、原発腫瘍(T)にはT0またはTisの病期が割り当てられており、所属リンパ節(N)にはN0の病期が割り当てられており、遠隔転移(M)にはM0の病期が割り当てられている。
乳房の細胞増殖性障害は乳癌でありうる。好ましくは、本出願の組合せ、組成物、キットおよびパッケージは、乳癌を治療するために使用されうる。乳癌には、乳癌の全形態が含まれる。乳癌には、原発性上皮乳癌が含まれうる。乳癌には、乳房がリンパ腫、肉腫または黒色腫のような他の腫瘍に関与している癌が含まれうる。乳癌には、乳癌、乳管癌、乳房の小葉癌、未分化乳癌、葉状嚢胞肉腫、乳血管肉腫および乳房の原発性リンパ腫が含まれうる。乳癌には、ステージI、II、IIIA、IIIB、IIICおよびIVの乳癌が含まれうる。乳管癌には、浸潤癌、主要管内成分を伴う上皮内浸潤癌、炎症性乳癌、ならびに面皰、粘液性(コロイド)、髄質、リンパ球性浸潤を伴う髄質、乳頭状、硬性および管状からなる群から選択される組織型を有する乳管癌が含まれうる。乳房の小葉癌には、主要in situ(原位置)成分を伴う浸潤性小葉癌、侵襲性小葉癌および浸潤性小葉癌が含まれうる。乳癌には、パジェット病、乳房外パジェット病、管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性乳管癌を伴うパジェット病が含まれうる。乳癌には、組織学的および超微細構造的不均一性(例えば、混合細胞型)を有する乳房新生物が含まれうる。乳癌は基底様、管腔A、管腔B、ERBB2/Her2+または正常乳房様分子サブタイプまたはトリプルネガティブ乳癌(Her2陰性/ER陰性)として分類されうる。幾つかの実施形態においては、乳癌は転移性乳癌である。幾つかの実施形態においては、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、乳癌を治療するために使用されうる。治療される乳癌には、家族性乳癌が含まれうる。治療される乳癌には、散発性乳癌が含まれうる。治療される乳癌は男性対象に生じうる。治療される乳癌は女性対象に生じうる。治療される乳癌は閉経前女性対象または閉経後女性対象に生じうる。治療される乳癌は30歳以上の対象または30歳未満の対象に生じうる。治療対象の乳癌は50歳以上の対象または50歳未満の対象に生じている。治療される乳癌は70歳以上の対象または70歳未満の対象に生じうる。
治療される乳癌は、BRCA1、BRCA2またはp53における家族性突然変異または自然突然変異を特定するために分類(型決定)されうる。治療される乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有するもの、HER2/neuを過剰発現するもの、または低度、中等度または高度なレベルのHER2/neu発現を有するものとして分類されうる。治療される乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮増殖因子受容体2、Ki-67、CA15-3、CA27-29およびc-Metからなる群から選択されるマーカーに関して分類されうる。治療される乳癌はER不明、ER多(rich)またはER少(poor)として分類されうる。治療される乳癌はER陰性またはER陽性として分類されうる。乳癌のER分類は、再現性のある任意の手段により行われうる。乳癌のER分類は、Onkologie 27:175-179(2004)に記載されているとおりに行われうる。治療される乳癌はPR不明、PR多またはPR少として分類されうる。治療される乳癌はPR陰性またはPR陽性として分類されうる。治療される乳癌は受容体陽性または受容体陰性として分類されうる。治療される乳癌は、CA 15-3またはCA 27-29または両方の血中濃度の上昇に関連しているものとして分類されうる。
治療される乳癌には、乳房の局所腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、陰性センチネルリンパ節(SLN)生検に関連した乳房の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、陽性センチネルリンパ節(SLN)生検に関連した乳房の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、1以上の陽性腋窩リンパ節に関連した乳房の腫瘍が含まれることが可能であり、この場合、腋窩リンパ節は任意の適用可能な方法により病期分類されている。治療される乳癌には、リンパ節陰性状態(例えば、リンパ節陰性)またはリンパ節陽性状態(例えば、リンパ節陽性)を有するものとして分類された乳房の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌には、体内の他の位置に転移した乳房の腫瘍が含まれうる。治療される乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される位置に転移したものとして分類されうる。治療される乳癌は、転移性、限局性、局所性、限局局所性、局所性進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たに診断された、再発性および手術不能からなる群から選択される特徴に従い分類されうる。
治療される癌は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)TNM分類系に従い病期分類可能であり、該分類系においては、腫瘍(T)にはTX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4cまたはT4dの病期が割り当てられており、所属リンパ節(N)にはNX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3bまたはN3cの病期が割り当てられており、遠隔転移(M)にはMX、M0またはM1の病期が割り当てられている。治療される癌は、米国癌合同委員会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)分類に従い、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIICまたはステージIVとして分類されうる。治療される癌には、AJCC分類に従い、グレードGX(例えば、評価不能なグレード)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4としてグレードが割り当てられうる。治療される癌は、pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3bまたはpN3cのAJCC病理学的分類(pN)に従い病期分類されうる。
治療される癌には、直径約2センチ以下であると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径約2~約5センチであると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径約3センチ以上であると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌には、直径5センチを超えると決定された腫瘍が含まれうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、高分化型、中分化型、低分化型または未分化型として分類されうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、有糸分裂数(例えば、細胞分裂の量)または核多形性(例えば、細胞の変化)に関して分類されうる。治療される癌は、顕微鏡的外観により、壊死領域(例えば、死亡または変性しつつある細胞の領域)を伴っているものとして分類されうる。治療される癌は、異常な核型を有するもの、異常な数の染色体を有するもの、または外観が異常である1以上の染色体を有するとして分類されうる。治療される癌は、異数体、三倍体、四倍体を有するもの、または変化した倍数性を有するものとして分類されうる。治療される癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するものとして分類されうる。
治療される癌はDNAサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価されうる。治療される癌は、細胞分裂の合成段階(例えば、細胞分裂のS期)における細胞の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%を有するものとして分類されうる。治療される癌は、低いS期画分または高いS期画分を有するものとして分類されうる。
「アンドロゲン受容体に関連する障害」には、アンドロゲン受容体が疾患または障害の発症/開始および/または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態においては、該疾患または障害は、健常細胞におけるレベルと比較して罹患細胞におけるアンドロゲン受容体のレベルの上昇を招くアンドロゲン受容体の過剰発現に起因し、あるいはアンドロゲン受容体の過剰活性または過少活性に起因する。アンドロゲン受容体レベルの上昇はアンドロゲン受容体の過剰発現、アンドロゲン受容体の過剰活性または過少活性、アンドロゲン受容体に対する突然変異、およびアンドロゲンシグナル伝達経路の調節不全(これらに限定されるものではない)に起因しうる。1つの実施形態においては、「アンドロゲン受容体に関連する障害」は、アンドロゲン受容体に関連する癌である。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体に関連する癌は前立腺癌、例えばmCRPCである。
本明細書中で用いる「アンドロゲン受容体アンタゴニスト」は、アンドロゲン受容体の発現を阻害もしくは低減する、アンドロゲン受容体の活性を阻害する、アンドロゲン受容体のアンドロゲン結合部位を遮断する、またはアンドロゲン受容体へのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、アンドロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害の治療または予防において、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、アンドロゲン受容体アンタゴニストと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。アンドロゲン受容体アンタゴニストには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ビカルタミド、(S)-エクオール、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、PF 998425、1,1-ジクロロ-2,2-ビス(4-クロロフェニル)エテン、エンザルタミド、ARN-509(NCT01171898)、AZD-3514(NCT01162395)、EZN-4176(NCT01337518)、ODM-201(NCT01317641およびNCT01429064)、TOK-001(ガレテロン)(NCT00959959)、ONC1-0013B、TRC253、TAS3861、2-ヒドロキシフルタミド、カンレノン、EPI-001、オキセンドロン、プロキサルトアミド、RU-58841、VAL-201、VPC-3033、アビラテロン、酢酸アビラテロンおよび酢酸シプロテロン。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストは、選択的アンドロゲン受容体分解促進物質(例えば、ジメチルクルクミン(ASC-J9)、SARD033、SARD279、UT-155、UT-34および(R)-UT-155)である。
「エストロゲン受容体に関連する障害」には、エストロゲン受容体が疾患または障害の発症/開始および/または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態においては、該疾患または障害は、健常細胞におけるレベルと比較して罹患細胞におけるエストロゲン受容体のレベルの上昇を招くエストロゲン受容体の過剰発現に起因し、あるいはエストロゲン受容体の過剰活性または過少活性に起因する。エストロゲン受容体レベルの上昇はエストロゲン受容体の過剰発現、エストロゲン受容体の過剰活性または過少活性、エストロゲン受容体に対する突然変異、およびエストロゲンシグナル伝達経路の調節不全(これらに限定されるものではない)に起因しうる。1つの実施形態においては、「エストロゲン受容体に関連する障害」は、エストロゲン受容体に関連する癌である。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体に関連する癌は乳癌(例えば、転移性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌)または子宮内膜癌である。
本明細書中で用いる「エストロゲン受容体アンタゴニスト」は、エストロゲン受容体の発現を阻害もしくは低減する、エストロゲン受容体の活性を阻害する、エストロゲン受容体のエストロゲン結合部位を遮断する、およびエストロゲン受容体へのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、エストロゲン受容体に関連する細胞増殖性障害の治療または予防において、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、エストロゲン受容体アンタゴニストと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。エストロゲン受容体アンタゴニストには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、ICI 182,780、MPP二塩酸塩、PHTPP、塩酸ラロキシフェン、バゼドキシフェン、N-デスメチル-4-ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン 4’-グルクロニド、ZK 164015、ラロキシフェン 6-グルクロニド、racクロミフェン-d5シトラート、フルベストラント、RU 58668、タモキシフェン-エチル-d5、アナストロゾール、エンクロミフェンシトラート、アプリコキシブ、2-ヒドロキシエストラジオール、トレミフェン、ラロキシフェン、レトロゾールおよびクロミフェン。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストは選択的エストロゲン受容体分解促進物質(例えば、フルベストラント、ブリラネストラント、エラストラント、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、アモジアキン、SAR439859、GDC-9545、GDC-0927、LSZ102、SRN-927、THIQ-40、ZB716、AZD9833およびAZD9496)である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、化合物のいずれか、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、免疫療法と組合せて、それを要する対象に投与することを含む。1つの実施形態においては、免疫療法はチェックポイントインヒビターを含む。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは抗体を含む。1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターは抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗A2AR抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗ICOS抗体、抗OX-40抗体、抗41BB抗体、抗BITR抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体および抗VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)抗体を含むが、これらに限定されるものではない。
抗CTLA4抗体には、イピリムマブ、トレメリムマブおよびAGEN-1884が含まれうるが、これらに限定されるものではない。抗PD-1抗体には、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001、MK-3475、YW243.55.S70、AMP-514、h409All、h409A16、h409A17およびCT-001が含まれるが、これらに限定されるものではない。抗PD-L1抗体には、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、BMS-936559(MDX-1105)、MPDL3280A(RG7446)、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MSB0010718C、CK-301、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)およびデュルバルマブが含まれうるが、これらに限定されるものではない。抗CD137抗体には、ウレルマブが含まれうるが、これに限定されるものではない。抗B7-H3抗体には、MGA271が含まれうるが、これに限定されるものではない。抗KIR抗体には、リリルマブが含まれうるが、これに限定されるものではない。抗LAG3抗体には、BMS-986016が含まれうるが、これに限定されるものではない。
1つの実施形態においては、チェックポイントインヒビターには、小分子化合物またはペプチド分子が含まれうる。PD-1およびPD1-1の小分子インヒビターには、PD-1/PD-L1インヒビター3、BMS202、AUNP-12およびPD-1/PD-L1インヒビター1が含まれるが、これらに限定されるものではない。1つの実施形態においては、免疫療法はIDO/TDOインヒビターである。1つの実施形態においては、免疫療法には、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブ(YERVOY)、および抗PD-1抗体(オプジーボ/ニボルマブおよびキートルーダ/ペンブロリズマブ)が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の免疫調節物質には、ICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体およびGITR抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「サイクリン依存性キナーゼに関連する障害」には、サイクリン依存性キナーゼが疾患または障害の発症/開始および/または発生において役割を果たしている疾患および障害が含まれる。幾つかの実施形態において、該疾患または障害はサイクリン依存性キナーゼの過剰活性または過少活性、あるいは非機能性サイクリン依存性キナーゼ阻害性タンパク質に起因する。1つの実施形態においては、「サイクリン依存性キナーゼに関連する障害」は、サイクリン依存性キナーゼに関連する癌である
本明細書中で用いる「サイクリン依存性キナーゼインヒビター」は、サイクリン依存性キナーゼの発現を阻害もしくは低減する、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害する、サイクリン依存性キナーゼのサイクリン依存性キナーゼ結合部位を遮断する、サイクリン依存性キナーゼのATP結合部位を遮断する、およびサイクリン依存性キナーゼへのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
本明細書中で用いる「サイクリン依存性キナーゼインヒビター」は、サイクリン依存性キナーゼの発現を阻害もしくは低減する、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害する、サイクリン依存性キナーゼのサイクリン依存性キナーゼ結合部位を遮断する、サイクリン依存性キナーゼのATP結合部位を遮断する、およびサイクリン依存性キナーゼへのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、エストロゲン受容体に関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、サイクリン依存性キナーゼインヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。サイクリン依存性キナーゼインヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない:リボシクリブ、パルボシクリブ、パルボシクリブHCl、パルボシクリブイセチオナート、パルボシクリブ-SMCC、アベマシクリブ、トリラシクリブ、リボシクリブ、リボシクリブHCl、リボシクリブスクシナート、ビロシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、AG-012986、AG-012986、AG-024104、AG-024322、アルスターパウロン、アルボシジブ、アルボシジブHCl、AT-7519、AT-7519 HCl、AT-7519M、AZD5438、AZD-5597、BMI-1026、BMS-265246、ボヘミン、ブルサトール、BS-181 HCl、BS-194、ブチロラクトンI、CDK12-IN-E9、CDKI-73、CDKI-83、CR8、CVT-313、ジナシクリブ、ファドラシクリブ/CYC065、GGTI-2418、イブロシジン、IIIM-290、インジルビン、ケンパウロン、LY83583、NG-52、NU2058、NU6102、NU6140、NVP-LCQ195、オロムーシン、ON-123300、PHA-767491 HCl、PHA-793887、プルバラノールA、プルバラノールB、R547、R547メシラート、RGB-286638、リビシクリブHCl、RKS-262、RO-3306、ロニシクリブ、(S)-CR8、セリシクリブ(ロスコビチン(Roscovitine))、SNS-032、SU-9516、TG02(SB1317)、VMY-1-103、ボルシクリブおよびキシロシジン。
本明細書中で用いる「ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビター」は、ポリ-ADPリボースポリメラーゼの発現を阻害もしくは低減する、ポリ-ADPリボースポリメラーゼの活性を阻害する、ポリ-ADPリボースポリメラーゼの活性部位を遮断する、およびポリ-ADPリボースポリメラーゼへのリガンドの結合を妨げる治療用物質である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、ポリ-ADPリボースポリメラーゼに関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない:ベリパリブ(ABT-888)、ベリパリブHCl、BMN-673、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、オラパリブ(AZD2281)、ルカパリブ(PF-01367338)、ルカパリブカムシラート、リン酸ルカパリブ、CEP 9722、ニラパリブ(MK-4827)、ニラパリブHCl、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ(BMN-673)、タラゾパリブトシラート、パミパリブ(BGB-290)、パミパリブマレアート、イニパリブ(BSI-201、SAR240550)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AIM-100、オラパリブ-TOPARP-A、2X-121、ICR 283、A-966492、ABT-737、セディラニブ、BYK204165、BMS-536924、BGP-15 HCl、AZ9482、AZ0108、CEP-6800、CEP-8983、COH34、シクロヘキシミド、E7449、EF5、GPI-15427、INCB057643、KU-0058684、L-2286、MDK34597、ME0328、NMS-P118、NU1025、NU1064、NU1085、NU6087、PARPi-FL、PD-128763、PJ-34 HCl、SV119およびSW43。
本明細書中で用いる「有糸分裂インヒビター」は、有糸分裂を阻害する、および微小管を破壊する治療用物質である。
1つの実施形態においては、本出願の方法は、有糸分裂阻害に関連する増殖性障害の治療または予防において、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、有糸分裂インヒビターと組合せて、それを要する対象に投与することを含む。有糸分裂インヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない:nab-タキサン(例えば、アブラキサン)、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、エトポシド、テニポシド、イキサベピロン、ノコダゾール、エポチロン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、アムサクリンまたはラメラリンD。
本出願の方法は、前記のとおり、化合物1、化合物2および化合物3の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとに加えて、他の治療用物質を投与することを含みうる。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。1つの実施形態においては、他の治療用物質は、本明細書に記載されている化学療法剤のような追加的な治療用物質である。
「免疫療法」なる語は活性化免疫療法または抑制性免疫療法を意味しうる。当業者に理解されるとおり、活性化免疫療法は、T細胞応答を含む免疫応答を誘導、増強または促進する治療用物質の使用を意味し、一方、抑制性免疫療法は、T細胞応答を含む免疫応答に干渉する又は該免疫応答を抑制もしくは阻害する治療用物質の使用を意味する。活性化免疫療法はチェックポイントインヒビターの使用を含みうる。活性化免疫療法は、刺激性チェックポイント分子を活性化する治療用物質を対象に投与することを含みうる。刺激チェックポイント分子には、CD27、CD28、CD40、CD122、CD137、OX40、GITRおよびICOSが含まれるが、これらに限定されるものではない。刺激性チェックポイント分子を活性化する治療用物質には、MEDI0562、TGN1412、CDX-1127、リポカリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「抗体」なる語は最も広い意味で用いられ、それが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)および抗体フラグメント(これらに限定されるものではない)を包含する種々の抗体構造を含む。標的に結合する抗体は、標的を標的化する際に抗体が診断用物質および/または治療用物質として有用となるように十分なアフィニティで標的に結合しうる抗体を意味する。1つの実施形態においては、無関係な非標的タンパク質への抗標的抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ(RIA)またはビアコアアッセイにより測定された場合、標的への抗体の結合の約10%未満である。特定の実施形態においては、標的に結合する抗体は1μM未満、100nM未満、10nM未満、1nM未満、0.1nM未満、0.01nM未満または0.001nM未満(例えば、10-8M以下、10-8M~10-13M、または10-9M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。特定の実施形態においては、抗標的抗体は、種々の種の間で保存されている標的のエピトープに結合する。
「遮断抗体」または「アンタゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物学的活性を部分的または完全に遮断、阻害、妨害または中和する抗体である。例えば、アンタゴニスト抗体は、抗原刺激に対する機能不全状態から、T細胞による機能的応答(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅)を回復させるために、免疫細胞受容体(例えば、T細胞受容体)を介するシグナル伝達を遮断しうる。
「アゴニスト抗体」または「活性化抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物学的活性を模倣、促進、刺激または増強する抗体である。アゴニスト抗体はまた、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強し、または開始させうる。幾つかの実施形態においては、アゴニスト抗体は天然リガンドの非存在下でシグナル伝達を引き起こし、または活性化する。例えば、アゴニスト抗体は記憶T細胞増殖を増加させ、記憶T細胞によるサイトカイン産生を増加させ、制御性T細胞機能を阻害し、ならびに/またはエフェクターT細胞増殖および/もしくはサイトカイン産生のようなエフェクターT細胞機能の制御性T細胞抑制を阻害しうる。
「抗体フラグメント」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部を含む、無傷抗体以外の分子を意味する。抗体フラグメントの例には、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2;二重特異性抗体(ダイアボディ);直鎖状抗体;一本鎖抗体分子(例えば、scFv);および抗体フラグメントから構成される多重特異性抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類され得ない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発生を招きうる無制御な細胞増殖または異常な細胞増殖またはその両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御メカニズムを有する。
本明細書中で用いる「細胞を接触させる」は、本明細書中で用いる化合物または他の組成物が細胞と直接接触している、または細胞における所望の生物学的効果を誘発するのに十分な程度に接近している状態を意味する。
本明細書中で用いる「候補化合物」は、研究者または臨床家により求められている細胞、組織、系、動物またはヒトにおける所望の生物学的または医学的応答をその化合物が誘発する可能性があるかどうかを決定するために、1以上のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験されている又は試験されることになる本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを意味する。候補化合物は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。生物学的または医学的応答は癌の治療でありうる。生物学的または医学的応答は細胞増殖性障害の治療または予防でありうる。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイおよび本明細書に記載されているアッセイが含まれうるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「単独療法」は、単一の活性化合物または治療用化合物を、それを要する対象に投与することを意味する。好ましくは、単独療法は活性化合物の治療的有効量の投与を含む。例えば、癌の治療を要する対象に対する、本出願の化合物の1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグによる癌の単独療法が含まれる。単独療法は、複数の活性化合物の組合せが(好ましくは、治療的有効量で存在する組合せの各成分と共に)投与される併用療法と対比されうる。1つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグによる単独療法は、所望の生物学的効果の誘導において、併用療法より有効である。
本明細書中で用いる「治療」または「治療する」は、疾患、病態または障害に対処するための患者の管理およびケアを示し、疾患、病態または障害の症状または合併症を緩和するために、あるいは疾患、病態または障害を除去するために、本出願の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、疾患、病態または障害を予防するためにも使用されうる。本明細書中で用いる「予防」または「予防する」は、疾患、病態または障害の症状または合併症の開始を抑制または除去することを示す。
本明細書中で用いる「緩和」なる語は、障害の徴候または症状の重症度が低減する過程を示すと意図される。重要なことに、徴候または症状は、除去されることなく緩和されうる。好ましい実施形態においては、本出願の医薬組成物の投与は徴候または症状の除去をもたらすが、除去は必要とされない。有効投与量は徴候または症状の重症度を低減すると予想される。例えば、複数の位置で生じうる癌のような障害の徴候または症状は、複数の位置の少なくとも1つにおいて癌の重症度が低減した場合に緩和される。
本明細書中で用いる「重症度」なる語は、癌が前癌または良性状態から悪性状態にトランスフォームする可能性を示すと意図される。代替的または追加的に、重症度は、例えば、TNM系(International Union Against Cancer(UICC)およびAmerican Joint Committee on Cancer(AJCC)により承認されたもの)に従う、または当技術分野で認められた他の方法による癌の病期を示すと意図される。癌の病期は、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、リンパ節転移(リンパ節への癌の広がり)のような因子に基づく癌の程度または重症度を意味する。代替的または追加的に、重症度は、当技術分野で認められた方法による腫瘍グレード(腫瘍悪性度)を示すと意図される(National Cancer Institute,www.cancer.govを参照されたい)。腫瘍グレードは、それが顕微鏡下でどのように異常に見えるか、および腫瘍がどの程度迅速に成長し広がりうるかの点で、癌細胞を分類するために使用される系である。細胞の構造および成長パターンを含む多数の要因が、腫瘍グレードを決定する際に考慮される。腫瘍グレードを決定するために使用される具体的な因子は癌の型によって異なる。重症度は、分化とも称される組織学的グレードをも示し、これは、腫瘍細胞が同一組織型の正常細胞にどの程度類似しているかを示す(National Cancer Instituteのウェブサイトを参照されたい)。更に、重症度は核グレードを示し、これは、腫瘍細胞における核のサイズおよび形状、ならびに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する(National Cancer Instituteのウェブサイトを参照されたい)。
本出願のもう1つの態様においては、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌している、または細胞外マトリックスを分解している、または血管新生している、または並置組織への接着を喪失している、または転移している程度を示す。更に、重症度は、原発腫瘍が転移した位置の数を表す。最後に、重症度は、種々の型および位置の腫瘍を治療する困難さを含む。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系に対して、より大きなアクセスを有する癌(血液学的および免疫学的腫瘍)および伝統的な治療に最も耐性である癌は最も重症だと見なされる。これらの状況においては、対象の平均余命の延長および/または疼痛の軽減、癌細胞の割合の減少または1つの系への細胞の限局および癌の病期/腫瘍グレード/組織学的グレード/核グレードの改善は癌の徴候または症状を緩和すると見なされる。
本明細書中で用いる「症状」なる語は、疾患、疾病、損傷の兆候、または身体において何かが健常でないという兆候として定義される。症状は、症状を経験している個体により感じられ、または気付かれるが、他人には容易には気付かれないかもしれない。他人は非医療専門家として定義される。
本明細書中で用いる「徴候」なる語も、身体において何かが健常でないという兆候として定義される。しかし、徴候は、医師、看護師または他の医療専門家により見られうるものとして定義される。
癌は、ほぼ全ての徴候または症状を引き起こしうる疾患の一群である。徴候および症状は、癌がどこに存在するか、癌のサイズ、およびそれが近傍の器官または構造をどの程度冒しているかに左右される。癌が広がる(転移する)と、異なる身体部分に症状が現れうる。
癌が成長するにつれて、それは近傍の器官、血管および神経を圧迫し始める。この圧力は癌の徴候および症状の幾つかを引き起こす。癌が脳の特定の部分のような重要な領域に存在する場合、最小の腫瘍でさえも初期症状を引き起こしうる。
しかし、時には、癌は、非常に大きく成長するまで何ら症状を引き起こさない部位で発生し始める。例えば、膵臓癌は通常、体外から触診されるのに十分なほどに大きくは成長しない。幾つかの膵臓癌は、近傍の神経の周囲へと成長し始める(これは腰痛を引き起こす)まで、症状を引き起こさない。他のものは胆管の周囲へと成長し、これは胆汁の流動を遮断し、黄疸として公知の皮膚黄変を招く。膵臓癌がこれらの徴候または症状を引き起こすまでに、それは通常は既に進行期に達している。
癌は発熱、倦怠感または体重減少のような症状をも引き起こしうる。これは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを消費し、または身体の代謝を変化させる物質を放出するからでありうる。あるいは、癌は、これらの症状を引き起こすように免疫系を反応させうる。
時には、癌細胞は、癌から生じるとは通常は考えられない症状を引き起こす物質を血流中に放出する。例えば、幾つかの膵臓癌は、脚部の静脈に血餅を発生させる物質を放出しうる。幾つかの肺癌は、血中カルシウムレベルに影響を及ぼすホルモン様物質を生成し、これは神経や筋肉に影響を及ぼし、衰弱および眩暈を引き起こす。
癌は、癌細胞の種々の亜型が存在する場合に生じる幾つかの一般的な徴候または症状を示す。癌を有するほとんどの者は、それらの疾患により、いつかは体重減少を示す。10ポンド以上の原因不明の(意図しない)体重減少は、癌、特に膵臓、胃、食道または肺の癌の最初の徴候でありうる。
発熱は癌において非常に一般的であるが、進行した疾患で、より頻繁に見られる。ほとんど全ての癌患者はいつかは発熱を示し、癌またはその治療が免疫系に影響を及ぼし、体が感染と戦うのを難しくする場合に特に、発熱が見られる。それほど頻繁ではないが、発熱は白血病またはリンパ腫のような癌の初期徴候でありうる。
疲労は、癌が進行するにつれて、重要な症状となりうる。しかし、白血病のような癌においては、または幾つかの結腸癌もしくは胃癌の場合のように癌が継続的な失血を引き起こしている場合には、初期に生じうる。
疼痛は骨癌または精巣癌のような幾つかの癌における初期症状でありうる。しかし、ほとんどの場合、疼痛は、進行した疾患の症状である。
皮膚の癌(次節を参照されたい)と共に、幾つかの内部の癌は、視認可能な皮膚徴候を引き起こしうる。これらの変化には、皮膚が暗く見える(色素沈着過剰)、黄色に見える(黄疸)もしくは赤く見える(紅斑);かゆみ;または過剰発毛が含まれる。
代替的または追加的に、癌亜型は特定の徴候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は癌を示しうる。長期の便秘、下痢または便サイズの変化は結腸癌の徴候でありうる。排尿時疼痛、血尿または膀胱機能変化(例えば、頻尿または乏尿)は膀胱癌または前立腺癌に関連付けられうる。
皮膚状態の変化または新たな皮膚状態の出現は癌を示しうる。皮膚癌は出血することがあり、治癒しないただれのように見えることがある。口内の長期にわたるただれは、喫煙患者、噛みタバコを嗜む患者または頻繁にアルコールを飲む患者においては特に、口腔癌でありうる。陰茎または膣のただれは感染または早期癌の徴候でありうる。
異常な出血または分泌は癌を示しうる。異常出血は早期癌または進行癌のいずれでも生じうる。喀痰(痰)における血液は肺癌の徴候でありうる。血便(または暗色もしくは黒色便)は結腸癌または直腸癌の徴候でありうる。子宮頸癌または子宮内膜(子宮の内壁)癌は膣出血を引き起こしうる。血尿は膀胱癌または腎臓癌の徴候でありうる。乳頭からの血性分泌物は乳癌の徴候でありうる。
乳房または他の身体部分における肥厚またはしこりは癌の存在を示しうる。多数の癌は、皮膚を介して、主に乳房、精巣、リンパ節(腺)および体の軟部組織の皮膚を介して触診されうる。しこりまたは肥厚は癌の初期または後期徴候でありうる。しこりまたは肥厚は、形成が新しく又はサイズが増大している場合には特に、癌を示しうる。
消化不良または嚥下困難は癌を示しうる。これらの症状は一般には他の原因によるものであるが、消化不良または嚥下困難は食道、胃または咽頭(喉)の癌の徴候でありうる。
いぼ又はほくろの最近の変化は癌の兆候でありうる。色、サイズもしくは形状が変化している又はその明確な境界が喪失しているいぼ、ほくろ又はそばかすは癌の潜在的発生を示す。例えば、皮膚病変は黒色腫でありうる。
持続的な咳または嗄声は癌の兆候でありうる。治まらない咳は肺癌の徴候でありうる。嗄声は喉頭(発生器)または甲状腺の癌の徴候でありうる。
前記の徴候または症状は、癌で見られる、より一般的なものであるが、それほど一般的ではない本明細書に記載されていない多数の他のものも存在する。しかし、当技術分野で認識されている、癌の全ての徴候および症状が、本出願において想定され包含される。
癌の治療は腫瘍のサイズの減少をもたらしうる。腫瘍のサイズの減少は「腫瘍退縮」とも称されうる。好ましくは、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズと比較して5%以上減少し、より好ましくは、腫瘍サイズは10%以上減少し、より好ましくは、20%以上減少し、より好ましくは、30%以上減少し、より好ましくは、40%以上減少し、更により好ましくは、50%以上減少し、最も好ましくは、75%以上減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある測定手段により測定されうる。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定されうる。
癌の治療は腫瘍体積の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前のそのサイズと比較して5%以上減少し、より好ましくは、腫瘍体積は10%以上減少し、より好ましくは、20%以上減少し、より好ましくは、30%以上減少し、より好ましくは、40%以上減少し、更により好ましくは、50%以上減少し、最も好ましくは、75%以上減少する。腫瘍体積は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。
癌の治療は腫瘍の数の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比較して5%以上減少し、より好ましくは、腫瘍数は10%以上減少し、より好ましくは、20%以上減少し、より好ましくは、30%以上減少し、より好ましくは、40%以上減少し、更により好ましくは、50%以上減少し、最も好ましくは、75%超(すなわち、75%を超えて;以下同様)減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。腫瘍の数は、肉眼または特定の倍率で視認可能な腫瘍を計数することにより測定されうる。好ましくは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
癌の治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病巣の数の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、転移病巣の数は、治療前の数と比較して5%以上減少し、より好ましくは、転移病巣の数は10%以上減少し、より好ましくは、20%以上減少し、より好ましくは、30%以上減少し、より好ましくは、40%以上減少し、更により好ましくは、50%以上減少し、最も好ましくは、75%超減少する。転移病巣の数は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。転移病巣の数は、肉眼または特定の倍率で視認可能な転移病巣を計数することにより測定されうる。好ましくは、特定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
癌の治療は、担体のみの投与を受けた集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は30日超増加し、より好ましくは60日超、より好ましくは90日超、最も好ましくは120日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第1ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、未治療対象の集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は30日超増加し、より好ましくは60日超、より好ましくは90日超、最も好ましくは120日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第1ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグではない薬物での単独療法を受けた集団と比較して、治療対象集団の平均生存期間の増加をもたらしうる。好ましくは、平均生存時間は30日超増加し、より好ましくは60日超、より好ましくは90日超、最も好ましくは120日超増加する。集団の平均生存時間の増加は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第1ラウンドの治療の完了の後の平均生存期間を計算することにより測定されうる。
癌の治療は、担体のみの投与を受けた集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、未治療集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。癌の治療は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグではない薬物での単独療法を受けた集団と比較して、治療対象集団の死亡率の減少をもたらしうる。好ましくは、死亡率は2%超、より好ましくは5%超、より好ましくは10%超、最も好ましくは25%超減少する。治療対象集団の死亡率の減少は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団の死亡率の減少は、例えば、ある集団に関して、活性化合物での治療の開始の後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定されうる。集団の死亡率の減少はまた、例えば、ある集団に関して、活性化合物での第1ラウンドの治療の完了の後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定されうる。
癌の治療は腫瘍成長速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍成長速度は、治療前の数と比較して少なくとも5%減少し、より好ましくは、腫瘍成長速度は少なくとも10%減少し、より好ましくは、少なくとも20%減少し、より好ましくは、少なくとも30%減少し、より好ましくは、少なくとも40%減少し、より好ましくは、少なくとも50%減少し、更により好ましくは、少なくとも50%減少し、最も好ましくは、少なくとも75%減少する。腫瘍成長速度は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。腫瘍成長速度は単位時間当たりの腫瘍直径の変化により測定されうる。
癌の治療は腫瘍再成長の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、腫瘍再成長は5%未満であり、より好ましくは、腫瘍再成長は10%未満、より好ましくは、20%未満、より好ましくは、30%未満、より好ましくは、40%未満、より好ましくは、50%未満、更により好ましくは、50%未満、最も好ましくは、75%未満である。腫瘍再成長は、再現性のある測定手段により測定されうる。腫瘍再成長は、例えば、治療後の以前の腫瘍縮小の後の腫瘍直径の増加を測定することにより測定される。腫瘍再成長の減少は、治療を中止した後に腫瘍が再発しないことにより示される。
細胞増殖性障害の治療または予防は細胞増殖速度の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は少なくとも5%、より好ましくは、少なくとも10%、より好ましくは、少なくとも20%、より好ましくは、少なくとも30%、より好ましくは、少なくとも40%、より好ましくは、少なくとも50%、更により好ましくは、少なくとも50%、最も好ましくは、少なくとも75%減少する。細胞増殖速度は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。細胞増殖速度は、例えば、単位時間当たりの組織サンプルにおける分裂細胞の数を測定することにより測定される。
細胞増殖性障害の治療または予防は増殖細胞の割合の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は少なくとも5%、より好ましくは、少なくとも10%、より好ましくは、少なくとも20%、より好ましくは、少なくとも30%、より好ましくは、少なくとも40%、より好ましくは、少なくとも50%、更により好ましくは、少なくとも50%。最も好ましくは、少なくとも75%減少する。増殖細胞の割合は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織サンプルにおける非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量することにより測定される。増殖細胞の割合は有糸分裂指数と同等でありうる。
細胞増殖性障害の治療または予防は細胞増殖の領域たは帯域のサイズの減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、治療前のそのサイズと比較して少なくとも5%減少し、より好ましくは、少なくとも10%減少し、より好ましくは、少なくとも20%減し、より好ましくは、少なくとも30%減少し、より好ましくは、少なくとも40%減少し、より好ましくは、少なくとも50%減少し、更により好ましくは、少なくとも50%減少し、最も好ましくは、少なくとも75%減少する。細胞増殖の領域または帯域のサイズは、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。細胞増殖の領域または帯域のサイズは細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定されうる。
細胞増殖性障害の治療または予防は、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらしうる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のそのサイズと比較して少なくとも5%減少し、より好ましくは、少なくとも10%減少し、より好ましくは、少なくとも20%減少し、より好ましくは、少なくとも30%減少し、より好ましくは、少なくとも40%減少し、より好ましくは、少なくとも50%減少し、更により好ましくは、少なくとも50%減少し、最も好ましくは、少なくとも75%減少する。異常な細胞外観または形態は、再現性のある任意の測定手段により測定されうる。異常な細胞形態は、例えば倒立組織培養顕微鏡を使用する顕微鏡検査により測定されうる。異常な細胞形態は核の多形性の形態をとりうる。
本明細書中で用いる「選択性」なる語は、1つの集団において、別の集団より高い頻度で発生する傾向を意味する。比較される集団は細胞集団でありうる。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは癌または前癌細胞には選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ある分子標的(例えば、標的キナーゼ)を調節(モジュレーション)するように選択的に作用するが、別の分子標的(例えば、非標的キナーゼ)を有意には調節しない。本出願はまた、キナーゼのような酵素の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象が、集団Bと比較して集団Aにおいて2倍超の頻度で生じる場合、該事象は、集団Bと比較して集団Aにおいて選択的に生じると言える。ある事象が、集団Aにおいて5倍超の頻度で生じる場合、該事象は選択的に生じると言える。ある事象が、集団Bと比較して集団Aにおいて10倍超、より好ましくは100倍超、最も好ましくは1000倍超の頻度で生じる場合、該事象は選択的に生じると言える。例えば、細胞死が、正常細胞と比較して癌細胞において2倍超の頻度で生じる場合、細胞死は癌細胞において選択的に生じると言えるであろう。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは分子標的(例えば、標的キナーゼ)の活性を調節しうる。調節(モジュレーション)は分子標的の活性の刺激または阻害を意味する。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、それが分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して少なくとも2倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節すると言える。より好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、それが分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節すると言える。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段により測定されうる。分子標的の活性はインビトロまたはインビボで測定されうる。例えば、分子標的の活性は酵素活性アッセイまたはDNA結合アッセイによりインビトロで測定可能であり、あるいは、分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現に関してアッセイすることにより、インビボで測定可能である。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、該化合物の添加が分子標的の活性を、該化合物の存在を欠くこと以外は同じ条件下の分子標的の活性に対して10%超刺激または阻害しない場合、分子標的の活性を有意には調節しないと言える。
本明細書中で用いる「アイソザイム選択的」なる語は、酵素の第2アイソフォームと比較した場合の酵素の第1アイソフォームの優先的阻害または刺激(例えば、キナーゼアイソザイムベータと比較した場合のキナーゼアイソザイムアルファの優先的阻害または刺激)を意味する。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、生物学的効果を達成するのに必要な投与量において、少なくとも4倍の差、好ましくは10倍の差、より好ましくは50倍の差を示す。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは阻害の範囲の全体にわたってこの差異を示し、差は、関心のある分子標的に関するIC50、すなわち、50%阻害で例示される。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象または細胞への投与は、関心のあるキナーゼの活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらしうる。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグにより引き起こされる酵素活性の変化は、開示されているアッセイにおいて測定されうる。酵素活性の変化は、特定の基質のリン酸化の程度の変化により特徴付けられうる。本明細書中で用いる「リン酸化」は、タンパク質および有機分子を含む基質へのホスファート基の付加を意味し、タンパク質の生物活性の調節において重要な役割を果たしている。好ましくは、アッセイおよび測定されるリン酸化はチロシン残基へのホスファート基の付加を含む。基質はペプチドまたはタンパク質でありうる。
幾つかのアッセイにおいては、免疫学的試薬、例えば抗体および抗原が使用される。幾つかのアッセイにおける酵素活性の測定においては、蛍光が利用されうる。本明細書中で用いる「蛍光」は、より高いエネルギーの流入光子の、同一分子による吸収の結果として、分子が光子を放出するプロセスを意味する。開示されている化合物の生物活性を評価するための特定の方法が実施例に記載されている。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象または細胞への投与は、細胞内標的(例えば、基質)の活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらす。アダプタータンパク質、例えばGab-1、Grb-2、Shc、FRS2α、SHP2およびc-Cbl、ならびにシグナル伝達物質、例えばRas、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1および2、およびFAK(これらに限定されるものではない)を含む本出願の化合物で、幾つかの細胞内標的が調節されうる。
活性化は、所望の生物学的機能を行うのに適した状態に組成物(例えば、タンパク質または核酸)を配置することを意味する。活性化されうる組成物は非活性化状態をも有する。活性化組成物は抑制性または刺激性または両方の生物学的機能を有しうる。
上昇は組成物(例えば、タンパク質または核酸)の所望の生物活性の増強を意味する。上昇は組成物の濃度の増加により生じうる。
本明細書中で用いる「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を意味する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1以上の機能に、刺激性または抑制性または両方の効果をもたらしうる。細胞周期チェックポイント経路は少なくとも2つの組成物(好ましくはタンパク質)から構成され、それらは共に細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の、1以上のメンバーの活性化によって活性化されうる。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル伝達経路である。
本明細書中で用いる「細胞周期チェックポイント調節因子」は、少なくとも部分的に、細胞周期チェックポイントの調節において機能する組成物を意味する。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む1以上の機能に、刺激性または抑制性または両方の効果をもたらしうる。細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質または非タンパク質でありうる。
癌または細胞増殖性障害の治療は細胞死をもたらすことが可能であり、好ましくは、細胞死は集団内の細胞数における少なくとも10%の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は少なくとも20%の減少、より好ましくは少なくとも30%の減少、より好ましくは少なくとも40%の減少、より好ましくは少なくとも50%の減少、最も好ましくは少なくとも75%の減少を意味する。集団内の細胞数は、再現性のある任意の手段により測定されうる。集団内の細胞数は蛍光活性化セルソーティング(FACS)、免疫蛍光顕微鏡検査および光学顕微鏡検査により測定されうる。細胞死の測定方法はLiら,Proc Natl Acad Sci USA.100(5):2674-8、2003に示されている。1つの態様においては、細胞死はアポトーシスにより生じる。
好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの有効量は正常細胞に対して有意には細胞毒性でない。化合物の治療的有効量は、治療的有効量の化合物の投与が10%超の正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意には細胞毒性でないと言える。化合物の治療的有効量は、治療的有効量の化合物の投与が10%超の正常細胞において細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存性に対して有意には影響を及ぼさないと言える。1つの態様においては、細胞死はアポトーシスにより生じる。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと細胞との接触は癌細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化しうる。本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象への投与は、癌細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化しうる。本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと細胞との接触は、細胞増殖障害に冒された1以上の細胞において選択的に細胞死を誘導しうる。好ましくは、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの、それを要する対象への投与は、細胞増殖障害に冒された1以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。
本出願は、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、癌の治療または予防を要する対象に投与することによる、癌の治療または予防方法に関するものであり、ここで、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの投与は、細胞周期のG1および/またはS期における細胞の蓄積、正常細胞における有意量の細胞死を伴わない癌細胞における細胞死による細胞毒性、少なくとも2の治療指数での動物における抗腫瘍活性、ならびに細胞周期チェックポイントの活性化の1以上をもたらす。本明細書中で用いる「治療指数」は、最大耐量を有効量で割り算したものである。
当業者は、本明細書に記載されている公知技術または同等の技術の詳細な説明に関して、一般的な参考テキストを参照することが可能である。これらのテキストには以下のものが含まれる:Ausubelら,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrookら,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coliganら,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.;Ennaら,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.;Finglら,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。もちろん、これらのテキストは本出願の態様の製造または使用においても参照されうる。
本明細書中で用いる「組合せ療法」または「併用療法」は、本出願の少なくとも2つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、本出願のこれらの少なくとも2つの化合物の相互作用から有益な効果を得ることを意図した特定の治療レジメンにおいて投与することを含む。組合せの有益な効果には、本出願のこれらの少なくとも2つの化合物の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的相互作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。本出願のこれらの少なくとも2つの化合物の組合せ投与は、典型的には、定められた期間(通常は、選択された組合せに応じて、数分、数時間、数日または数週間)にわたって実施される。「併用療法」は、偶発的および恣意的に本出願の組合せをもたらす別個の単独療法レジメンの一部として本出願のこれらの化合物の2以上を投与することを含むと意図されうるが、一般的には意図されない。
「併用療法」は、これらの治療用物質を連続的様態で投与すること(この場合、各治療用物質を異なる時点で投与する)、およびこれらの治療用物質または該治療用物質の少なくとも2つを実質的同時様態で投与することを含むと意図される。本明細書中で用いる実質的同時様態は、少なくとも2つの治療用物質を互いに1時間以内に投与することである。実質的同時投与は、例えば、一定比率の各治療用物質を含有する単一組成物を、または治療用物質のそれぞれに関する別個のカプセルを対象に投与することにより達成されうる。本明細書中で用いる連続的様態は、少なくとも2つの治療用物質の一方を、その少なくとも2つの治療用物質の他方の1時間以上後で投与することである。好ましくは、連続的投与の場合、少なくとも2つの治療用物質の一方は、他方の治療用物質の投与の少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間または少なくとも1週間後に投与される。各治療用物質の連続的または実質的同時投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路および粘膜組織経由直接吸収(これらに限定されるものではない)を含む任意の適切な経路により行われうる。治療用物質は、同じ経路または異なる経路により投与されうる。例えば、選択された組合せの第1の治療用物質を静脈内注射により投与することが可能であり、一方、該組合せの他方の治療用物質を経口投与することが可能である。あるいは、例えば、全ての治療用物質を経口投与することが可能であり、あるいは全ての治療用物質を静脈内注射により投与することが可能である。治療用物質を投与する順序は厳密に決定的なものではない。
「併用療法」はまた、前記のとおりの本出願の少なくとも2つの化合物を、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線治療)と更に組合せて投与することを含む。併用療法が非薬物治療を更に含む場合には、治療用物質と非薬物治療との組合せの相互作用から有益な効果が達成される限り、非薬物治療は任意の適切な時点で実施されうる。例えば、適切な場合には、治療用物質の投与から非薬物治療を一時的に(おそらく数日間または更には数週間)除去した場合でも、有益な効果が尚も達成される。
本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは本出願の少なくとも2つの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの組合せは更に、追加的な化学療法剤と組合せて投与されうる。追加的な化学療法剤(抗腫瘍物質または抗増殖性物質とも称される)は以下のものでありうる:アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、EGFRインヒビター、FGFRインヒビター、HER2インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ホルモン、有糸分裂インヒビター、MTORインヒビター、マルチキナーゼインヒビター、セリン/スレオニンキナーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、VEGF/VEGFRインヒビター、タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素のインヒビター(例えば、キナーゼインヒビター)、シチジン類似薬または任意の化学療法剤、抗腫瘍物質、ステロイドホルモン、またはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに記載されている抗増殖物質。
例示的なアルキル化剤には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:シクロホスファミド(シトキサン、ネオサール)、クロラムブシル(ロイケラン)、メルファラン(アルケラン)、カルムスチン(BiCNU)、ブスルファン(ブスルフェクス)、ロムスチン(CeeNU)、ダカルバジン(DTIC-ドーム)、オキサリプラチン(エロキサチン)、カルムスチン(グリアデル)、イホスファミド(イフェックス)、メクロレタミン(ムスターゲン)、ブスルファン(ミレラン)、カルボプラチン(パラプラチン)、シスプラチン(CDDP、プラチノール)、テモゾロミド(テモダール)、チオテパ(チオプレックス)、ベンダムスチン(トレアンダ)またはストレプトゾシン(ザノサール)。
例示的な抗生物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシンリポソーム(ドキシル)、ミトキサントロン(ノバントロン)、ブレオマイシン(ブレノキサン)、ダウノルビシン(セルビジン)、ダウノルビシンリポソーム(DaunoXome)、ダクチノマイシン(コスメゲン)、エピルビシン(エレンス)、イダルビシン(イダマイシン)、プリカマイシン(ミトラシン)、マイトマイシン(ムタマイシン)、ペントスタチン(ニペント)またはバルルビシン(バルスター)。
例示的な代謝拮抗剤には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:フルオロウラシル(アドルシル)、カペシタビン(ゼローダ)、ヒドロキシ尿素(ハイドレア)、メルカプトプリン(プリネトール)、ペメトレキセド(アリムタ)、フルダラビン(フルダラ)、ネララビン(アラノン)、クラドリビン(クラドリビンノバプラス)、クロファラビン(クロラール)、シタラビン(サイトサール(Cytosar)-U)、デシタビン(ダコゲン)、シタラビンリポソーム(DepoCyt)、ヒドロキシ尿素(ドロキシア)、プララトレキサート(フォロチン)、フロクスウリジン(FUDR)、ゲムシタビン(ゲムザール)、クラドリビン(ロイスタチン)、フルダラビン(オフォルタ)、メトトレキサート(MTX、リウマトレックス)、メトトレキサート(トレキサート)、チオグアニン(タブロイド)、TS-1またはシタラビン(タラビンPFS)。
例示的な解毒剤には、アミホスチン(エチオール)またはメスナ(メスネックス)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なインターフェロンには、インターフェロンアルファ-2b(イントロンA)またはインターフェロンアルファ-2a(ロフェロン-A)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:トラスツズマブ(ハーセプチン)、オファツムマブ(アルゼラ)、ベバシズマブ(アバスチン)、リツキシマブ(リツキサン)、セツキシマブ(エルビタックス)、パニツムマブ(ベクチビックス)、トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ(ベキサール)、アレムツズマブ(カンパス)、イブリツモマブ(ゼバリン、In-111、Y-90ゼバリン)、ゲムツズマブ(マイロターグ)、エクリズマブ(ソリリス)オルデノスマブ、ニボルマブ(オプジーボ)、ペンブロリズマブ(キートルーダ)、イピリムマブ(ヤーボイ)、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、AGEN-1884、セミプリマブ、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001、MK-3475、YW243.55.S70、AMP-514、h409All、h409A16、h409A17、CT-001、アベルマブ、チスレリズマブ、BMS-936559(MDX-1105)、MPDL3280A(RG7446)、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、MSB0010718C、CK-301、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)およびデュルバルマブ。
例示的なEGFRインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ゲフィチニブ(イレッサ)、ラパチニブ(タイカーブ)、セツキシマブ(エルビタックス)、エルロチニブ(タルセバ)、パニツムマブ(ベクチビックス)、PKI-166、カネルチニブ(CI-1033)、マツズマブ(Emd7200)またはEKB-569。
例示的なHER2インヒビターには、トラスツズマブ(ハーセプチン)、ラパチニブ(タイカーブ)またはAC-480が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ヒストンデアセチラーゼインヒビターには、ボリノスタット(ゾリンザ)が含まれるが、これに限定されるものではない。
例示的なホルモンには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:タモキシフェン(ソルタモックス、ノルバデックス)、ラロキシフェン(エビスタ)、メゲストロール(メゲース)、リュープロリド(ルプロン、ルプロンデポ、エリガード、ビアドゥル)、フルベストラント(フェソロデックス)、レトロゾール(フェマラ)、トリプトレリン(トレルスターLA、トレルスターデポ)、エキセメスタン(アロマシン)、ゴセレリン(ゾラデックス)、ビカルタミド(カソデックス)、アナストロゾール(アリミデックス)、フルオキシメステロン(アンドロキシ、ハロテスチン)、メドロキシプロゲステロン(プロベラ、デポプロベラ)、エストラムスチン(Emcyt)、フルタミド(ユーレキシン)、トレミフェン(ファレストン)、デガレリックス(ファーマゴン)、ニルタミド(ニルタミド)、アバレリクス(プレナキシス)またはテストトラクトン(テスラック)。
例示的な有糸分裂インヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:nab-タキサン(例えば、アブラキサン)、パクリタキセル(タキソール、オンキソール、アブラキサン)、ドセタキセル(タキソテール)、ビンクリスチン(オンコビン、ビンカサール(Vincasar)PFS)、ビンブラスチン(ベルバン)、エトポシド(トポサール、エトポフォス、VePesid)、テニポシド(ブモン)、イキサベピロン(イグゼンプラ)、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(ナベルビン)、カンプトテシン(CPT)、イリノテカン(カンプトサール)、トポテカン(ハイカムチン)、アムサクリンまたはラメラリンD(LAM-D)。
例示的なmTORインヒビターには、エベロリムス(アフィニトール)またはテムシロリムス(トリセル)、ラパミューン、リダフォロリムスまたはAP23573が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なマルチキナーゼインヒビターには、ソラフェニブ(ネクサバール)スニチニブ(スーテント)、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、モテサニブまたはAP24534が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なセリン/トレオニンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ルボキシスタウリン、エリル/エアスジル塩酸塩、フラボピリドール、セリシクリブ(CYC202、ロスコビトリン)、SNS-032(BMS-387032)、Pkc412、ブリオスタチン、KAI-9803、SF1126、VX-680、Azd1152、Arry-142886(AZD-6244)、SCIO-469、GW681323、CC-401、CEP-1347またはPD332991。
例示的なチロシンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:エルロチニブ(タルセバ)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イマチニブ(グリベック)、ソラフェニブ(ネクサバール)、スニチニブ(スーテント)、トラスツズマブ(ハーセプチン)、ベバシズマブ(アバスチン)、リツキシマブ(リツキサン)、ラパチニブ(タイカーブ)、セツキシマブ(エルビタックス)、パニツムマブ(ベクチビックス)、エベロリムス(アフィニトール)、アレムツズマブ(カンパス)、ゲムツズマブ(マイロターグ)、テムシロリムス(トリセル)、パゾパニブ(ヴォトリエント)、ダサチニブ(スプリセル)、ニロチニブ(タシグナ)、ヴァタラニブ(Ptk787、ZK222584)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322、Azd0530、BMS-354825、SKI-606 CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P131、AC-220またはAMG888。
例示的なVEGF/VEGFRインヒビターには、ベバシズマブ(アバスチン)ソラフェニブ(ネクサバール)、スニチニブ(スーテント)、ラニビズマブ、ペガプタニブまたはバンデチニブが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的な微小管標的薬には、nab-タキサン(例えば、アブラキサン)、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なトポイソメラーゼ毒薬には、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体には、nab-タキサン(例えば、アブラキサン)、パクリタキセルおよびドセタキセルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例示的な一般的な化学療法抗腫瘍性抗増殖性物質には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:アルトレタミン(ヘキサレン)、イソトレチノイン(アキュテイン、アムネスティーム、クララビス、ソトレット)、トレチノイン(ベサノイド)、アザシチジン(ビダザ)、ボルテゾミブ(ベルケイド)アスパラギナーゼ(エルスパー)、レバミゾール(エルガミゾール)、ミトタン(リソドレン)、プロカルバジン(マチュラン)、ペグアスパラガーゼ(オンキャスパー)、デニロイキン・ディフティトックス(オンタック)、ポルフィマー(フォトフリン)、アルデスロイキン(プロロイキン)、レナリドマイド(レブリミド)、ベキサロテン(ターグレチン)、サリドマイド(サロミド)、テムシロリムス(トリセル)、三酸化ヒ素(トリセノックス)、ベルテポルフィン(ビスダイン)、ミモシン(ロイセノール)、(1M テガフール - 0.4M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン - 1M オキソン酸カリウム)またはロバスタチン。
例示的なポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)インヒビターには以下のものが含まれうるが、それらに限定されるものではない:ベリパリブ(ABT-888)、ベリパリブHCl、BMN-673、4-ヨード-3-ニトロベンズアミド、オラパリブ(AZD2281)、ルカパリブ(PF-01367338)、ルカパリブカンシラート、ルカパリブホスファート、CEP 9722、ニラパリブ(MK-4827)、ニラパリブHCl、ニラパリブトシラート、タラゾパリブ(BMN-673)、タラゾパリブトシラート、パミパリブ(BGB-290)、マレイン酸パミパリブ、イニパリブ(BSI-201、SAR240550)、3-アミノベンズアミド(INO-1001)、ABT-767、E7016/GPI-21016、AZD2461、AIM-100、オラパリブ-TOPARP-A、2X-121、ICR 283、A-966492、ABT-737、セディラニブ、BYK204165、BMS-536924、BGP-15 HCl、AZ9482、AZ0108、CEP-6800、CEP-8983、COH34、シクロヘキシミド、E7449、EF5、GPI-15427、INCB057643、KU-0058684、L-2286、MDK34597、ME0328、NMS-P118、NU1025、NU1064、NU1085、NU6087、PARPi-FL、PD-128763、PJ-34 HCl、SV119およびSW43。
例示的なステロイドホルモンには、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デフラザコートおよびトリアムシノロンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
もう1つの態様においては、追加的な化学療法剤はG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)のようなサイトカインでありうる。もう1つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは放射線療法と組合せて投与されうる。放射線療法はまた、本出願の化合物および本明細書に記載されている別の化学療法剤と組合せて、多剤療法の一部として投与されうる。更にもう1つの態様においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、標準的な化学療法の組合せ、例えばCMF(シクロホスファミド、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシンおよびシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド)、ACTまたはATC(アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル)、リツキシマブ、ゼローダ(カペシタビン)、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、TS-1(1:0.4:1のモル比のテガフル、ギメスタットおよびオタスタットカリウム)、カンプトテシン-11(CPT-11、イリノテカンまたはカンプトサール(商標))またはCMFP(シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシルおよびプレドニゾン)(これらに限定されるものではない)と組合せて投与されうる。
好ましい実施形態においては、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは受容体または非受容体キナーゼのような酵素のインヒビターと共に投与されうる。本出願の受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼである。本出願のキナーゼインヒビターは小分子、ポリ核酸、ポリペプチドまたは抗体である。
例示的なキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:BIBW 2992(EGFRおよびERB2を標的化する)、セツキシマブ/エルビタックス(Erb1を標的化する)、イマチニブ/グリベック(Bcr-Ablを標的化する)、トラスツズマブ(Erb2を標的化する)、ゲフィチニブ/イレッサ(EGFRを標的化する)、ラニビズマブ(VEGFを標的化する)、ペガプタニブ(VEGFを標的化する)、エルロチニブ/タルセバ(Erb1を標的化する)、ニロチニブ(Bcr-Ablを標的化する)、ラパチニブ(Erb1およびErb2/Her2を標的化する)、GW-572016/ラパチニブジトシラート(HER2/Erb2を標的化する)、パニツムマブ/ベクチビックス(EGFRを標的化する)、バンデチニブ(RET/VEGFRを標的化する)、E7080(RETおよびVEGFRを含む複数の標的)、ハーセプチン(HER2/Erb2を標的化する)、PKI-166(EGFRを標的化する)、カネルチニブ/CI-1033(EGFRを標的化する)、スニチニブ/SU-11464/スーテント(EGFRおよびFLT3を標的化する)、マツズマブ/Emd7200(EGFRを標的化する)、EKB-569(EGFRを標的化する)、Zd6474(EGFRおよびVEGFRを標的化する)、PKC-412(VEGRおよびFLT3を標的化する)、バタラニブ/Ptk787/ZK222584(VEGRを標的化する)、CEP-701(FLT3を標的化する)、SU5614(FLT3を標的化する)、MLN518(FLT3を標的化する)、XL999(FLT3を標的化する)、VX-322(FLT3を標的化する)、Azd0530(SRCを標的化する)、BMS-354825(SRCを標的化する)、SKI-606(SRCを標的化する)、CP-690(JAKを標的化)、AG-490(JAKを標的化する)、WHI-P154(JAKを標的化する)、WHI-P131(JAKを標的化する)、ソラフェニブ/ネクサバール(RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3およびRETを標的化する)、ダサチニブ/スプリセル(BCR/ABLおよびSrc)、AC-220(Flt3を標的化する)、AC-480(全てのHERタンパク質(「panHER」)を標的化する)、二リン酸モテサニブ(VEGF1-3、PDGFRおよびc-kitを標的化する)、デノスマブ(RANKLを標的化し、SRCを阻害する)、AMG888(HER3を標的化する)およびAP24534(Flt3を含む複数の標的)。
例示的なセリン/トレオニンキナーゼインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:ラパミューン(mTOR/FRAP1を標的化する)、デフォロリムス(mTORを標的化する)、サーティカン/エベロリムス(mTOR/FRAP1を標的化する)、AP23573(mTOR/FRAP1を標的化する)、エリル(Eril)/ファスジル塩酸塩(RHOを標的化する)、フラボピリドール(CDKを標的化する)、セリシクリブ/CYC202/ロスコビトリン(CDKを標的化する)、SNS-032/BMS-387032(CDKを標的化する)、ルボキシスタウリン(PKCを標的化する)、Pkc412(PKCを標的化する)、ブリオスタチン(PKCを標的化する)、KAI-9803(PKCを標的化する)、SF1126(PI3Kを標的化する)、VX-680(オーロラキナーゼを標的化する)、Azd1152(オーロラキナーゼを標的化する)、Arry-142886/AZD-6244(MAP/MEKを標的化する)、SCIO-469(MAP/MEKを標的化する)、GW681323(MAP/MEKを標的化する)、CC-401(JNKを標的化する)、CEP-1347(JNKを標的化する)およびPD 332991(CDKを標的化する)。
本出願は化合物1、化合物2および化合物3、これらの化合物を製造するための合成方法、これらの化合物の少なくとも1つを含有する医薬組成物ならびに該化合物の種々の用途を提供する。
(3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン)またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-(3-モルホリノフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
N-(1-(3-(3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-(2-アミノピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
本明細書においては、化合物の構造式は、幾つかの場合には、便宜上、ある異性体を表すが、本出願は幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互突然変異性体などのような全ての異性体を含む。
「異性」は、化合物が同一分子式を有するが、それらの原子の結合の配列または空間におけるそれらの原子の配置が異なることを意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時には光学異性体と称される。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態の等量を含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。
4個の非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在しうる。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。考慮対象のキラル中心に結合した置換基はカーン、インゴルドおよびプレログの順位規則(Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog)に従い順位付けされる(Cahnら,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahnら,Angew.Chem.1966,78,413;CahnおよびIngold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahnら,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
「幾何異性体」は、二重結合の回りの回転障害により存在がもたらされるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭辞シス(cis)およびトランス(trans)、またはZおよびEにより、それらの名称において区別され、これらは、Cahn-Ingold-Prelogの規則に従い、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側に存在することを示す。
更に、本出願に記載されている構造および他の化合物はそれらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、2つの異性体の原子が空間内で異なって配置されている立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心結合の回りの大きな基の回転障害により引き起こされる回転制限により、存在がもたらされる。そのようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として、特別な場合には2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し1つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される2以上の構造異性体の1つである。この変換は、隣接共役二重結合の転換を伴う水素原子の形式上の移動をもたらす。互変異性体は、溶液中では、互変異性体の組合せの混合物として存在する。固体形態では、通常、1つの互変異性体が優勢である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒およびpHを含む幾つかの要因に左右される。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は互変異性と称される。
また、本出願の化合物は、例えば該化合物の塩は水和もしくは非水和(無水)形態または他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶固体状態で捕捉して溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1以上の水分子と1分子の物質との組合せにより形成され、この場合、水はH2Oとしてその分子状態を保持する。
「生物学的等価体(バイオアイソスター)」なる語は、原子または原子群が、広く類似した別の原子または原子群と交換することにより生じる化合物を意味する。生物学的等価置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新たな化合物を創製することである。生物学的等価置換は物理化学またはトポロジーに基づきうる。カルボン酸生物学的等価体の例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナートおよびホスホナートが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、PataniおよびLaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996を参照されたい。
本出願は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むと意図される。同位体には、同じ原子番号を有し異なる質量数を有する原子が含まれる。限定的ではない一般的な例としては、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体にはC-13およびC-14が含まれる。
本出願の化合物は、当業者に公知の又は本明細書における教示に照らして当業者に明らかな標準的な合成方法および手順を用いることにより、商業的に入手可能な出発物質、文献公知の化合物または容易に製造される中間体を使用する種々の方法で製造されうる。有機分子の製造ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当分野における標準的な教科書から得られうる。いずれの1以上の情報源にも限定されるものではないが、Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001;およびGreene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999(これらを参照により本明細書に組み入れることとする)は、当業者に公知であり有用で定評のある有機合成参考書である。以下の合成方法の説明は、本出願の化合物の製造のための一般的な手順を例示することを意図したものであり、それらに限定されるものではない。
その説明の全体において、組成物が特定の成分を有する、包含する又は含むと記載されている場合、該組成物はまた、挙げられている成分から実質的になる又は該成分からなると想定される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する又は含むと記載されている場合、該プロセスはまた、挙げられているプロセス工程から実質的になる又は該プロセス工程からなる。更に、工程の順序または特定の行為を実施するための順序は、該適用が尚も実施可能である限り、重要でないと理解されるべきである。更に、2以上の工程または行為は同時に実施されうる。
本出願はまた、本明細書に記載されている少なくとも1つの化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で本出願の化合物を含有する製剤である。1つの実施形態においては、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプまたはバイアルを含む種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の有効成分(例えば、開示されている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関わる個々の治療に応じて変動する。患者の年齢および状態に応じて投薬量に常套的な変更を加えることが時には必要であると当業者は理解するであろう。投与量は投与経路にも左右される。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む種々の経路が想定される。本出願の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。1つの実施形態においては、活性化合物を、薬学的に許容される担体および必要な任意の保存剤、バッファーまたは噴射剤と無菌条件下で混合する。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される」なる句は、合理的な利益/リスク比に釣り合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに、妥当な医学的判断の範囲内で適している化合物、材料、組成物、担体および/または剤形に関するものである。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全であり無毒性であり生物学的にもそれ以外にも望ましくなくはない、医薬組成物を製造するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的用途およびヒト用医薬用途に許容される賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲において用いる「薬学的に許容される賦形剤」は単数および複数の両方のそのような賦形剤を含む。
本出願の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化(処方)される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)および経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は以下の成分を含みうる:無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩;および浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整されうる。非経口製剤はアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアル(ガラスまたはプラスチック製)内に封入されうる。
本出願の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている多数の周知の方法で対象に投与されうる。例えば、癌の治療には、本出願の化合物は腫瘍内に直接注射され、血流または体腔内に注射され、あるいは経口摂取され、あるいはパッチを使用して皮膚を介して適用されうる。選択される用量は、有効な治療をもたらすのに十分なものであるべきであるが、許容できない副作用を引き起こすほどに高いものであるべきではない。病態(例えば、癌、前癌など)の状態および患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の妥当な期間にわたって詳細にモニターされるべきである。
本明細書中で用いる「治療的有効量」なる語は、特定されている疾患または状態を治療、改善または予防するための、あるいは検出可能な治療または予防効果を示すための医薬物質の量を意味する。該効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出されうる。対象に対する厳密な有効量は対象の体重、サイズおよび健康状態;状態の性質および程度;ならびに投与のために選択された治療用物質または治療用物質組合せに左右される。所与の状況に対する治療的有効量は、臨床家の技量および判断の範囲内である常套的な実験により決定されうる。好ましい態様においては、治療される疾患または状態は癌である。もう1つの態様においては、治療される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
任意の化合物に関して、治療的有効量は、まず、例えば腫瘍細胞の細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいて推定されうる。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用されうる。ついで、そのような情報を用いて、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することが可能である。治療的/予防的有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的方法、例えばED50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%に対して致死的な用量)により決定されうる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、それはLD50/ED50の比として表されうる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。
投与量および投与は、活性物質の十分なレベルを得るために、または所望の効果を維持するために調整される。考慮されうる要因には、病態の重症度、対象の全身健康状態、対象の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、ならびに療法に対する耐性/応答が含まれる。長時間作用型医薬組成物は、個々の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3~4日ごと、毎週または2週間に1回投与されうる。
本出願の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に公知の方法により、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスにより製造されうる。医薬組成物は、薬学的に使用されうる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および/または補助剤を含む1以上の薬学的に許容される担体を使用する通常の方法で製剤化(処方)されうる。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
注射用途に適した医薬組成物には、滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性であるべきである。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されている必要がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒でありうる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、および分散の場合における必要粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持されうる。微生物の作用の予防は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成されうる。多くの場合、等張剤、例えば糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含有させることによりもたらされうる。
滅菌注射用溶液は、前記に列挙された成分の1つまたは組合せと共に適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、ついで、必要に応じて濾過滅菌することにより調製されうる。一般に、分散液は、基礎分散媒および前記で列挙されている必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、有効成分と任意の追加的な所望の成分との粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から与える。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または可食性の薬学的に許容される担体を含む。それらはゼラチンカプセル内に封入可能であり、または錠剤に圧縮されうる。経口治療投与の目的には、活性化合物は賦形剤と共に配合され、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用されうる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を使用して製造可能であり、この場合、流体担体中の化合物は経口的に適用され、うがいに付され、吐き出され又は飲み込まれる。薬学的に適合した結合剤および/または補助剤が組成物の一部として配合されうる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などは以下の成分のいずれか、または類似した性質の化合物を含有しうる:結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン;賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチ;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテス;滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばショ糖またはサッカリン;または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー。
吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素のようなガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサーまたはネブライザーから、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与は経粘膜または経皮手段によることも可能である。経粘膜または経皮投与の場合、浸透するバリアに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知であり、例えば、経粘膜投与の場合には界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧器または坐薬を使用して達成されうる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に公知のとおり、軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、身体からの迅速な除去に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を使用して調製されうる。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用されうる。そのような製剤の製造方法は当業者に明らかであろう。該物質はまた、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Incから商業的に入手可能である。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を使用して感染細胞に標的化されるリポソームを含む)も、製薬上許容される担体として使用されうる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載されている当業者に公知の方法に従い製造されうる。
投与および投与量の均一化を容易にするために投与単位形態で経口または非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書中で用いる投与単位形態は、治療される対象に対する単一投与量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は、必要な医薬担体と一緒になって所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本出願の投与単位形態の仕様は活性化合物の固有の特性および達成される個々の治療効果によって決定され、直接的に左右される。
治療用途においては、本出願に従い使用される医薬組成物の投与量は、選択される投与量に影響を及ぼす要因のなかでとりわけ、物質、被投与患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または実施者の経験および判断に応じて変動する。一般に、用量は、腫瘍の成長を遅くするのに、好ましくは退縮させるのに、そしてまた、好ましくは癌の完全な退縮を引き起こすのに十分であるべきである。投薬量は1日当たり約0.01mg/kg~1日当たり約5000mg/kgの範囲でありうる。好ましい態様においては、投与量は1日当たり約1mg/kg~1日当たり約1000mg/kgの範囲でありうる。1つの態様においては、用量は、単一用量、分割用量または連続用量において、約0.1mg/日~約50g/日、約0.1mg/日~約25g/日、約0.1mg/日~約10g/日、約0.1mg~約3g/日、または約0.1mg~約1g/日の範囲である[該用量は患者の体重(kg)、体表面積(m2)および年齢(歳)に合わせて調整されうる]。医薬物質の有効量は、臨床家または他の適任の観察者により認められる客観的に特定可能な改善をもたらす量である。例えば、患者における腫瘍の退縮は腫瘍の直径に関して測定されうる。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮は、治療が停止した後で腫瘍が再発しないことによっても示される。本明細書中で用いる「投与有効様態」なる語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量に関するものである。
医薬組成物は投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサー内に含まれうる。
本出願の化合物は、更に塩を形成しうる。これらの形態の全ても、特許請求している本出願の範囲内で想定される。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩の生成により修飾されている、本出願の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、以下のものから選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない:2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれる。本出願はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置換された場合またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位した場合に形成される塩を含む。
薬学的に許容される塩に対する全ての言及は、同じ塩の、本明細書中で定義されている溶媒付加形態(溶媒和物)を含むと理解されるべきである。
本出願の化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして製造されうる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応エステル、例えばメチル、エチルまたは他のエステルに変換されうる。また、化合物中のアルコール基は、その対応エステル、例えばアセタート、プロピオナートまたは他のエステルに変換されうる。
本出願の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして製造されうる。「プロ-ドラッグ」および「プロドラッグ」なる語は本明細書において交換的に用いられ、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、医薬の多数の望ましい特性(例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など)を向上させることが公知であるため、本出願の化合物はプロドラッグ形態で送達されうる。したがって、本出願は、ここに特許請求している化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれを含有する組成物を包含すると意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された際に本出願の活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むと意図される。本出願におけるプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾して、該修飾が通常の操作またはインビボで親化合物へと切断されるようにすることにより製造される。プロドラッグには、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成しうる任意の基にそれぞれヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が結合している本出願の化合物が含まれる。
プロドラッグの例には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:本出願の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル(例えば、アセタート、ジアルキルアミノアセタート、ホルマート、ホスファート、スルファートおよびベンゾアート誘導体)およびカルバマート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN-アシル誘導体(例えば、N-アセチル) N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル。Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)を参照されたい。
該化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは経口的、経鼻的、経皮的、肺、吸入的、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、鞘内および非経口的に投与される。1つの実施形態においては、該化合物は経口投与される。当業者は特定の投与経路の利点を認識するであろう。
該化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;治療される状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに使用される個々の化合物またはその塩を含む種々の要因に従い選択される。通常の熟練した医師または獣医は、病態の進行の予防、対処または阻止に必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することが可能である。
投与レジメンは本出願の化合物の毎日(例えば、24時間ごと)の投与でありうる。投与レジメンは、連続する日、例えば、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間、少なくとも6日間または少なくとも7日間連続する毎日の投与でありうる。投与は毎日1回超、例えば、毎日(24時間当たり)2回、3回または4回でありうる。投与レジメンは、毎日の投与、およびそれに続く、少なくとも1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間または少なくとも6日間の投与無しでありうる。例えば、本出願の化合物を24時間に少なくとも1回投与し、ついで化合物を少なくとも1日間、少なくとも2日間、少なくとも3日間、少なくとも4日間、少なくとも5日間または少なくとも6日間投与し、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を1日投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を2日間毎日投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を3日間毎日投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を毎日4日間投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、つい化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を5日間毎日投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。例えば、本出願の化合物を6日間毎日投与し、ついで化合物を1日間、2日間、3日間、4日間、5日間または6日間投与せず、ついで化合物を再び投与する。
投与レジメンは週1回の投与、特に、週の期間中の1回の投与を含みうる。より詳細には、化合物を24時間に1回投与し、6日間投与せず、該6日間の後で24時間に1回投与する。投与レジメンは週2回の投与を含みうる。詳細には、1週間に2回投与する。より詳細には、化合物を24時間に1回投与し、2日間または3日間投与せず、該2日間または3日間の後で24時間に1回投与し、3日間または2日間投与せず、該3日間または2日間の後で24時間に1回投与する。あるいは、化合物を48時間に2回(例えば、連続する2日間に1日1回)投与し、6日間投与せず、該6日間の後で48時間に2回(例えば、連続する2日間に1日1回)投与する。
投与レジメンは、毎日約0.25mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.25mg~約10mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg~約10mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg~約10mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg~約10mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg~約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg~約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg~約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約700mg
を投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約1200mgを投与することを含みうる
。投与レジメンは、毎日約150mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約400mgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
を投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg~約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg~約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg~約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg~約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg~約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg~約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約1200mgを投与することを含みうる
。投与レジメンは、毎日約150mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mg~約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mg~約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg~約400mgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約0.25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約125mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約175mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約225mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約250mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約275mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約400mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約500mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約600mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約700mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約800mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約900mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1000mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1100mgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1200mgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.1mg/kg~約0.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kg~約0.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kg~約0.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約60mg/kgを投与することを
含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0
.7mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レ
ジメンは、毎日約1.1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約500mg/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00mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約80mg/kgを投与するこ
とを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約毎日25mg/kg。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約5mg
/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約30mg/kgを投与することを
含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、
毎日約90mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kg~約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kg~約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kg~約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0
.7mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kg~約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kg~約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kg~約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kg~約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レ
ジメンは、毎日約1.1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kg~約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kg~約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kg~約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kg~約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kg~約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約500mg/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00mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kg~約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kg~約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kg~約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kg~約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kg~約2.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約80mg/kgを投与するこ
とを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kg~約2.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約毎日25mg/kg。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kg~約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約5mg
/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kg~約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kg~約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kg~約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kg~約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kg~約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kg~約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約30mg/kgを投与することを
含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kg~約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kg~約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kg~約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kg~約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kg~約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kg~約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約35mg/kg~約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kg~約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kg~約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kg~約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約500mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約90mg/kg~約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、
毎日約90mg/kg~約100mg/kgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
投与レジメンは、毎日約0.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約0.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約1.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約2.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約3.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.1mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.2mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.3mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.4mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約4.9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約5mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約6mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約7mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約8mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約9mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約10mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約15mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約20mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約25mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約30mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約40mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約50mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約60mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約70mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約80mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約100mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約150mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約200mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約300mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約400mg/kgを投与することを含みうる。投与レジメンは、毎日約500mg/kgを投与することを含みうる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与、2回の投与または3回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は1回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は2回の投与により投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている1日量は3回の投与により投与される。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは1日2回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている50mg/kgの投与量(すなわち、毎日50mg/kg)は1日2回の用量として投与されうる(すなわち、50mg/kgが1日2回投与されうる)。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは毎週の用量として投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている50mg/kgの投与量(すなわち、毎日50mg/kg)は毎週の用量として投与されうる(すなわち、50mg/kgが週1回投与されうる)。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは週2回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている50mg/kgの投与量(すなわち、毎日50mg/kg)は週2回投与されうる(すなわち、50mg/kgが週2回投与されうる)。
幾つかの実施形態においては、毎日投与されるものとして前記に記載されている投与量のいずれかは週3回投与されうる。例えば、毎日投与されるものとして前記に記載されている50mg/kgの投与量(すなわち、毎日50mg/kg)は週3回投与されうる(すなわち、50mg/kgが週3回投与されうる)。
幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は50kg~80kg、50kg~75kg、50kg~70kg、50kg~65kg、50kg~60kg、55kg~80kg、55kg~75kg、55kg~70kg、55kg~65kg、55kg~60kg、60kg~80kg、60kg~75kg、60kg~70kg、60kg~65kg、65kg~80kg、65kg~75kg、65kg~70kg、70kg~80kgまたは70kg~75kgである。幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は約50kg、約55kg、約60kg、約65kg、約70kg、約75kgまたは約80kgである。幾つかの実施形態においては、投与量を決定する目的において、ヒトの平均体重は約70kgまたは約75kgである。
幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は、本明細書に記載されている投与レジメンの1つ(例えば、投与量の1つ)に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は、毎日約10mg/kg~約200mg/kg、または本明細書に記載されている毎日約10mg/kg~約200mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は毎日約20mg/kg~約40mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は、毎日約0.8mg/kg~約25mg/kg、または本明細書に記載されている毎日約0.8mg/kg~約25mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は毎日約1.5mg/kg~約4mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、本明細書に記載されている投与レジメンの1つ(例えば、投与量の1つ)に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、毎日約20mg/kg~約300mg/kg、または本明細書に記載されている毎日約20mg/kg~約300mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは毎日約40mg/kg~約60mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは、毎日約1.5mg/kg~約25mg/kg、または本明細書に記載されている毎日約1.5mg/kg~約25mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているサイクリン依存性キナーゼ(CDK)インヒビター、例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブおよびアベマシクリブは毎日約3mg/kg~約5mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセルおよびnab-タキサンは、本明細書に記載されている投与レジメンの1つ(例えば、投与量の1つ)に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセルおよびnab-タキサンは、毎週約5mg/kg~約100mg/kg、または本明細書に記載されている毎週約5mg/kg~約100mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセルおよびnab-タキサンは毎週約5mg/kg~約25mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセルおよびnab-タキサンは、毎週約0.4mg/kg~約8mg/kg、または本明細書に記載されている毎週約0.4mg/kg~約8mg/kgの範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビター、例えばパクリタキセルおよびnab-タキサンは毎週約0.4mg/kg~約2mg/kgで投与され、またはそのような投与のためのものである。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗PD-1抗体は、本明細書に記載されている投与レジメンの1つ(例えば、投与量の1つ)に従い投与され、またはそれに従う投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗PD-1抗体は、約5mg/kg~約100mg/kgで週2回、または本明細書に記載されている約5mg/kg~約100mg/kgで週2回の範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗PD-1抗体は約2mg/kg~約20mg/kgで週2回投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗PD-1抗体は、約0.4mg/kg~約8mg/kgで週2回、または本明細書に記載されている毎日約0.4mg/kg~約8mg/kgで週2回の範囲内の任意の投与量範囲もしくは投与量で投与され、またはそのような投与のためのものである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫療法物質、例えば抗PD-1抗体は約0.2mg/kg~約0.6mg/kgで週2回投与され、またはそのような投与のためのものである。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約80mg~約240mg(例えば、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mg)で投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約160mgで投与されるる。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約80mg~約240mg(例えば、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはエンザルタミドであり、約160mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約250mg~約1200mg(例えば、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mgまたは約1200mg)で投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約1000mgで投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約250mg~約1200mg(例えば、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mgまたは約1200mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、アンドロゲン受容体アンタゴニストはアビラテロンであり、約1000mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mg~約500mgで4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約250mgで4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで2~4週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはフルベストラントであり、約500mgで4週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約2.5mgで投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはレトロゾールであり、約2.5mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているエストロゲン受容体アンタゴニストは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mgで投与されるる。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約7.5mgまたは約10mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、エストロゲン受容体アンタゴニストはアナストロゾールであり、約1mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約75mg~約200mg(例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約125mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約75mg~約200mg(例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mgまたは約200mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはパルボシクリブであり、約125mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約200mg~約600mg(例えば、約200mg、約300mg、約400mg、約500mgまたは約600mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約600mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約200mg~約600mg(例えば、約200mg、約300mg、約400mg、約500mgまたは約600mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはリボシクリブであり、約600mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているCDKインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約150mg~約200mgで投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日2回投与される。1つの実施形態においては、CDKインヒビターはアベマシクリブであり、約150mg~約200mgで1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはオラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはニラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはニラパリブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはルカパリブであり、約300mg~約600mg(例えば、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mgまたは約600mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはルカパリブであり、約300mg~約600mg(例えば、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mgまたは約600mg)で1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されているPARPインヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはタラゾパリブであり、約0.25mg~約1mg(例えば、約0.25mg、約0.5mg、約1mg)で投与される。1つの実施形態においては、PARPインヒビターはタラゾパリブであり、約0.25mg~約1mg(例えば、約0.25mg、約0.5mg、約1mg)で1日1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター、(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA4抗体)は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約200mgで投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約100mg~約300mg(例えば、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mgまたは約300mg)で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はチスレリズマブであり、約200mgで3週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている免疫調節物質、例えば、本明細書に記載されているチェックポイントインヒビター(例えば、本明細書に記載されている抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体または抗CTLA4抗体)は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約500mg~約1000mg(例えば、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mgまたは約1000mg)で投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約840mgで投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約500mg~約1000mg(例えば、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mgまたは約1000mg)で2週間に1回投与される。1つの実施形態においては、免疫調節物質はアテゾリズマブであり、約840mgで2週間に1回投与される。
1つの実施形態においては、プレドニゾンは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mgまたは約10mg)で投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約5mgで投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約1mg~約10mg(例えば、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mgまたは約10mg)で1日2回投与される。1つの実施形態においては、プレドニゾンは約5mgで1日2回投与される。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約60mg/m2~約120mg/m2(例えば、約60mg/m2、約80mg/m2、約100mg/m2または約120mg/m2)で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約80mg/m2で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約60mg/m2~約120mg/m2(例えば、約60mg/m2、約80mg/m2、約100mg/m2または約120mg/m2)で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、パクリタキセルが投与されない週)が設けられる。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはパクリタキセルであり、約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、パクリタキセルが投与されない週)が設けられる。
1つの実施形態においては、本明細書に記載されている有糸分裂インヒビターは、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約260mg/m2で投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2~約300mg/m2(例えば、約100mg/m2、約120mg/m2、約140mg/m2、約160mg/m2、約180mg/m2、約200mg/m2、約220mg/m2、約240mg/m2、約260mg/m2、約280mg/m2または約300mg/m2)で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間(すなわち、アブラキサンが投与されない週)が設けられる。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約260mg/m2で3週間に1回投与される。1つの実施形態においては、有糸分裂インヒビターはアブラキサンであり、約100mg/m2で週1回、3週間投与され、1週間の投与休止期間が設けられる。
1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は、本明細書に記載されている投与レジメンに従い投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約10mg~約150mg(例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mgまたは約150mg)で投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約75mgで投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約10mg~約150mg(例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mgまたは約150mg)で1日1回投与される。1つの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3は約75mgで1日1回投与される。
1つの実施形態においては、化合物3は約10mg~約150mgで1日1回投与され、以下のとおりに、第2の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される:
約80mg~約240mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約75mg~約200mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約200mg~約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるニラパリブ、または
約300mg~約600mgで1日2回投与されるルカパリブ、または
約0.25mg~約1mgで1日1回投与されるタラゾパリブ、または
約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約1mg~約10mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
約80mg~約240mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約75mg~約200mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約200mg~約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるニラパリブ、または
約300mg~約600mgで1日2回投与されるルカパリブ、または
約0.25mg~約1mgで1日1回投与されるタラゾパリブ、または
約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約1mg~約10mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
1つの実施形態においては、化合物3は約75mgで1日1回投与され、以下のとおりに、第2の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される:
約80mg~約240mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約75mg~約200mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約200mg~約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるニラパリブ、または
約300mg~約600mgで1日2回投与されるルカパリブ、または
約0.25mg~約1mgで1日1回投与されるタラゾパリブ、または
約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約1mg~約10mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
約80mg~約240mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mg~約10mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約75mg~約200mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約200mg~約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日2回投与されるオラパリブ、または
約100mg~約300mgで1日1回投与されるニラパリブ、または
約300mg~約600mgで1日2回投与されるルカパリブ、または
約0.25mg~約1mgで1日1回投与されるタラゾパリブ、または
約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約250mg~約1200mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約1mg~約10mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約100mg~約300mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約60mg/m2~約120mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2~約300mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約500mg~約1000mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
1つの実施形態においては、化合物3は約75mgで1日1回投与され、以下のとおりに、第2の治療用物質と組合せて、および所望により、更に他の治療用物質と組合せて投与される:
約160mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約1000mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約2.5mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約125mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約150mg~約200mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約1000mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約5mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
約160mgで1日1回投与されるエンザルタミド、または
約1000mgで1日1回投与されるアビラテロン、または
約250mg~約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約500mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回もしくは4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約250mgで2週間に1回、ついで4週間に1回投与されるフルベストラント、または
約2.5mgで1日1回投与されるレトロゾール、または
約1mgで1日1回投与されるアナストロゾール、または
約125mgで1日1回投与されるパルボシクリブ、または
約600mgで1日1回投与されるリボシクリブ、または
約150mg~約200mgで1日2回投与されるアベマシクリブ、または
約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、
約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、または
約1000mgで1日1回投与されるアビラテロン、および約5mgで1日2回投与されるプレドニゾン、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約200mgで3週間に1回投与されるチスレリズマブ、または
約80mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるパクリタキセル、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約260mg/m2で3週間に1回投与されるアブラキサン、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ、または
約100mg/m2で週1回、3週間投与され、ついで1週間の投与休止期間が設けられるアブラキサン、および約840mgで2週間に1回投与されるアテゾリズマブ。
投与レジメンは、少なくとも1週間毎日投与すること、少なくとも1週間投与を休止すること、およびついで更に少なくとも1週間毎日投与することを含みうる。例えば、本出願の化合物を少なくとも1週間毎日投与し、本出願の化合物のいずれをも第2週には投与せず、ついで本出願の化合物を少なくとも第3週に毎日投与する。
投与レジメンは、例えば、本明細書に開示されている投与レジメンで、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、少なくとも16週間、少なくとも6か月、少なくとも8か月、少なくとも12か月、少なくとも18か月、少なくとも2年間、少なくとも5年間または少なくとも10年間投与することを含みうる。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週1~7回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週2~7回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週2~6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週2~5回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週2~4回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週2~3回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週3~6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週3~5回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週3~4回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週4~6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週4~5回投与する。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を週5~6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも2回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、3化合物、または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも3回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、3化合物、または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも4回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、3化合物、または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも5回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、3化合物、または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週1~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~3回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週3~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週4~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週4~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週5~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を、連続した日に投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週1~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~3回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週3~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週4~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週4~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週5~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週1~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~7回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週2~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週2~3回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週3~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週3~4回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週4~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を週4~5回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を週5~6回投与し、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する例を含む。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも2回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも3回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも4回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも5回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を毎週少なくとも6回投与する例を含む。幾つかの実施形態においては、治療用物質(例えば、化合物1、化合物2、化合物3または少なくとも1つの第2の治療用物質)を、連続した日に投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも2回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも3回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも4回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも5回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも6回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を1日1回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも2回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも3回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも4回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも5回、連続した日に投与する。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、化合物1、化合物2または化合物3を毎週少なくとも6回、連続した日に投与する例を含む。他の実施形態においては、化合物1、化合物2または化合物3を、連続した日に投与する。他の実施形態においては、少なくとも1つの第2の治療用物質を週1回または2回投与する。
本出願の実施形態は、本明細書に記載されている投与レジメンのいずれかに従い他の治療用物質を投与することを含む例を含む。幾つかの実施形態においては、他の治療用物質は第2の治療用物質、例えば本明細書に記載されているものである。幾つかの実施形態においては、他の治療用物質は追加的な治療用物質、例えば、本明細書に記載されている化学療法剤である。
本出願に開示されている化合物の製剤化(処方)および投与のための技術はRemington:the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)において見出されうる。1つの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組合せて医薬製剤において使用される。適切な薬学的に許容される担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載されている範囲の所望の投与量をもたらすのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。本明細書中で用いる全ての百分率および比は、特に示されていない限り、重量に基づく。本出願の他の特徴および利点は種々の例から明らかである。記載されている実施例は、本出願の実施に有用な種々の成分および方法論を例示している。実施例は、特許請求している出願を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本出願を実施するのに有用な他の成分および方法論を特定し、使用することが可能である。
実施例
実施例1:材料および方法
試薬
アナストロゾール、フルベストラントおよびエンザルタミドはSelleckChemから購入した。インビボ研究のために、化合物3を、本明細書に記載されている合成スキームに従い、0.01M リン酸(pH2.25±0.15)または0.5% メチルセルロース400cP中で製造した。抗PD-1抗体をBioXcellから購入し、リン酸緩衝食塩水中で調製した。インビトロ研究のために、化合物3をDMSOに溶解した。
実施例1:材料および方法
試薬
アナストロゾール、フルベストラントおよびエンザルタミドはSelleckChemから購入した。インビボ研究のために、化合物3を、本明細書に記載されている合成スキームに従い、0.01M リン酸(pH2.25±0.15)または0.5% メチルセルロース400cP中で製造した。抗PD-1抗体をBioXcellから購入し、リン酸緩衝食塩水中で調製した。インビトロ研究のために、化合物3をDMSOに溶解した。
有効性試験
化合物3と抗PD-1抗体との組合せに関して、雌BALB/c(BALB/cByJ)マウスにCT-26マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物3(30mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)を、抗PD-1抗体(5日おき)と組合せて、または単一物質として、10日間投与した。
化合物3と抗PD-1抗体との組合せに関して、雌BALB/c(BALB/cByJ)マウスにCT-26マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物3(30mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)を、抗PD-1抗体(5日おき)と組合せて、または単一物質として、10日間投与した。
細胞培養
癌細胞系を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。
癌細胞系を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。
ウエスタンブロット分析
タンパク質を抽出し、SDS-PAGEおよびそれに続く免疫ブロット法を用いて抽出物から分離した。p-AKT(S473)、ARおよび切断されたPARPを評価した。FuJiFilm LAS3000を使用してイメージを取り込んだ。
タンパク質を抽出し、SDS-PAGEおよびそれに続く免疫ブロット法を用いて抽出物から分離した。p-AKT(S473)、ARおよび切断されたPARPを評価した。FuJiFilm LAS3000を使用してイメージを取り込んだ。
MTS増殖アッセイ
細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および組合せ試験のための他の化合物で処置した。
細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および組合せ試験のための他の化合物で処置した。
MTS試薬(18.4mg/mL)とPMS(0.92mg/mL)との20:1の比の混合物の30マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2中で4時間インキュベートした。ビクター(Victor)マイクロプレートリーダーを使用して、490nMで吸光度を測定した。
組合せ指数の決定
チョウ-タラレイ(Chou-Talalay)法を用いて、以下のカットオフを適用して、組合せ指数(CI)を決定した:強力な相乗効果:CI<0.3;相乗的:CI<0.85;相加的:CI>0.85~<1.2;および拮抗的:CI>1.2。
チョウ-タラレイ(Chou-Talalay)法を用いて、以下のカットオフを適用して、組合せ指数(CI)を決定した:強力な相乗効果:CI<0.3;相乗的:CI<0.85;相加的:CI>0.85~<1.2;および拮抗的:CI>1.2。
実施例2:同系マウス腫瘍モデルに対する化合物3と抗PD-1抗体との組合せ治療の効果
化合物3と抗PD-1抗体との組合せに関して、雌BALB/c(BALB/cByJ)マウスにCT-26マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物3(30mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)を、抗PD-1抗体(5日おき)と組合せて、または単一物質として、10日間投与した。
化合物3と抗PD-1抗体との組合せに関して、雌BALB/c(BALB/cByJ)マウスにCT-26マウス結腸腫瘍細胞を皮下接種し、化合物3(30mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)を、抗PD-1抗体(5日おき)と組合せて、または単一物質として、10日間投与した。
化合物3によるAKTの阻害は腫瘍促進性M2マクロファージを抗腫瘍M1マクロファージへと変換して、腫瘍に対するT細胞応答の活性化をもたらす(図1)。CT-26マウス結腸腫瘍を有する同系マウス(BALB/cByJ)に30mg/kgの化合物3(5日間投与および2日間投与休止)または10mg/kgの抗PD-1抗体(週2回)を、単一物質として、または化合物3と抗PD-1抗体との組合せとして、10日間投与した。化合物3と抗PD-1抗体との組合せは、CT-26モデルにおいて、単一物質と比較して増強された抗腫瘍活性を示した(図2)。
実施例3:子宮内膜癌細胞に対するERアンタゴニストと組合された化合物3の治療効果
PIK3CA/R1突然変異体細胞系を伴うER陽性子宮内膜癌を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および追加的な治療用物質で処置した。
PIK3CA/R1突然変異体細胞系を伴うER陽性子宮内膜癌を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および追加的な治療用物質で処置した。
処置後、細胞増殖に対する処置の効果を判定するMTSアッセイのために、細胞を集めた。MTS試薬(18.4mg/mL)とPMS(0.92mg/mL)との20:1の比の混合物の30マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2中で4時間インキュベートした。ビクター(Victor)マイクロプレートリーダーを使用して、490nMで吸光度を測定した。化合物3とアナストロゾールまたはフルベストラントとの組合せは、ER陽性子宮内膜癌細胞において、抗増殖活性の増強を示した(図3A~3D)。
実施例4:前立腺癌細胞に対するエンザルタミドと組合された化合物3の治療効果
LNCaP前立腺癌細胞を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および追加的な治療用物質で処置した。化合物3とエンザルタミドとの組合せ試験をPTEN欠損LNCaP前立腺癌細胞において行った。細胞を、エンザルタミドと組合された化合物3または単一物質で処置した。
LNCaP前立腺癌細胞を、製造業者の推奨に従い、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞を96ウェル組織培養プレート内の130μLの完全増殖培地内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3および追加的な治療用物質で処置した。化合物3とエンザルタミドとの組合せ試験をPTEN欠損LNCaP前立腺癌細胞において行った。細胞を、エンザルタミドと組合された化合物3または単一物質で処置した。
処置後、細胞増殖に対する処置の効果を判定するMTSアッセイのために、細胞を集めた。MTS試薬(18.4mg/mL)とPMS(0.92mg/mL)との20:1の比の混合物の30マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2中で4時間インキュベートした。ビクター(Victor)マイクロプレートリーダーを使用して、490nMで吸光度を測定した。また、アンドロゲン受容体(AR)およびAKT経路阻害を測定するために、ウエスタンブロット法を行った。化合物3とエンザルタミドとの組合せは、LNCaP前立腺癌細胞において、増強された抗増殖活性ならびにアンドロゲン受容体(AR)およびAKT経路阻害を示した(図4および図5)。
実施例5:化合物3とPARPインヒビター、CDK4/6インヒビター、フルベストラントおよびパクリタキセルとの組合せのインビトロおよびインビボ効果
単一物質として、または他の治療用物質と組合せて、MTSまたはCelltiter-Gloを使用して、CELLTITER-グロインビトロ抗増殖試験を行った。チョウ-タラレイ(Chou-Talalay)法に基づいて、組合せ指数を計算した。AKT1-E17K突然変異を有するER+ 乳癌細胞またはPIK3CA突然変異を有する乳癌細胞を含有する患者由来乳癌腫瘍において、インビボ有効性を試験した。逆相タンパク質アレイ(RPPA)を異種移植腫瘍組織において行った。
単一物質として、または他の治療用物質と組合せて、MTSまたはCelltiter-Gloを使用して、CELLTITER-グロインビトロ抗増殖試験を行った。チョウ-タラレイ(Chou-Talalay)法に基づいて、組合せ指数を計算した。AKT1-E17K突然変異を有するER+ 乳癌細胞またはPIK3CA突然変異を有する乳癌細胞を含有する患者由来乳癌腫瘍において、インビボ有効性を試験した。逆相タンパク質アレイ(RPPA)を異種移植腫瘍組織において行った。
PARPインヒビターと組合された化合物3は、MDA-MB-468乳癌細胞において、抗増殖活性の増強を示した。化合物3とオラパリブとの組合せも、MDA-MB-231およびHCC1143細胞において、足場非依存性増殖を抑制した。CDK4/6インヒビターであるリボシクリブと組合された化合物3は、単一物質と比較して優れた細胞増殖阻害を示した。組合せ濃度点の大多数において相乗効果が観察された。HCC-1954乳癌細胞を使用する異種移植モデルでのインビボ有効性試験において、25mg/kgの化合物3と15mg/kgのパクリタキセルとの組合せ治療は、3週間の処置(治療)の後、化合物3単独(46%)またはパクリタキセル単独(44%)と比較して、89%のTGIを示す抗腫瘍活性の増強を示した。更に、AKT1-E17K突然変異を有するエストロゲン受容体陽性患者由来腫瘍異種移植モデルを使用して、フルベストラントもしくはパルボシクリブのいずれか又は両方の物質と組合された化合物3の効果を評価した。25mg/kgの化合物3と2.5mg/kgのフルベストラントまたは50mg/kgのパルボシクリブのいずれかとの組合せは、それぞれ91%または93%の腫瘍増殖阻害をもたらした。これに対して、腫瘍増殖阻害は化合物3では69%、フルベストラントでは68%、およびパルボシクリブでは38%であった。それらの3つの物質を組合せた場合、腫瘍退縮(TGI>100%)が観察された。優れた組合せ効果に関与する分子メカニズムを理解するために、幾つかの重要な経路における変化を評価するために、異種移植腫瘍組織からのRPPA試験を現在実施中である。
非常に強力で選択的な次世代AKTインヒビターである化合物3は、PARPインヒビター、ERアンタゴニスト、CDK4/6インヒビターおよび化学療法剤を含む種々の治療用物質とインビトロおよびインビボで組合されうる。
実施例6:インビボでの化合物3とフルベストラントとの組合せの効果
雌無胸腺ヌード(J:NU(Foxn1nu)マウスに、AKTE17K突然変異を有するSTART ER+ 患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)、フルベストラント(2.5mgの一定用量、QD)を、単一物質として、または化合物3とフルベストラントとの組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに31日間測定し、平均±SEMとして表した(図6)。体重を3日ごとに31日間測定し、平均として表した(図7)。化合物3とフルベストラントとの組合せは、化合物3またはフルベストラントの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
雌無胸腺ヌード(J:NU(Foxn1nu)マウスに、AKTE17K突然変異を有するSTART ER+ 患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)、フルベストラント(2.5mgの一定用量、QD)を、単一物質として、または化合物3とフルベストラントとの組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに31日間測定し、平均±SEMとして表した(図6)。体重を3日ごとに31日間測定し、平均として表した(図7)。化合物3とフルベストラントとの組合せは、化合物3またはフルベストラントの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
実施例7:化合物3とフルベストラントまたは/およびパルボシクリブとのインビボでの組合せの効果
雌無胸腺ヌード(J:NU(Foxn1nu)マウスに、ER+、AKTE17K突然変異を有するSTART患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)、フルベストラント(2.5mgの一定用量、QD)またはパルボシクリブ(50mg/kg、QD)を、単一物質として、または化合物3とフルベストラントおよび/またはパルボシクリブとの組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに31日間測定し、平均±SEMとして表した(図8)。体重を3日ごとに31日間測定し、平均として表した(図9)。化合物3とフルベストラントおよび/またはパルボシクリブとの組合せは、化合物3、フルベストラントまたはパルボシクリブの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示し、化合物3、フルベストラントおよびパルボシクリブの三重組合せは最高の腫瘍増殖抑制を示した。
雌無胸腺ヌード(J:NU(Foxn1nu)マウスに、ER+、AKTE17K突然変異を有するSTART患者由来腫瘍細胞を接種し、化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)、フルベストラント(2.5mgの一定用量、QD)またはパルボシクリブ(50mg/kg、QD)を、単一物質として、または化合物3とフルベストラントおよび/またはパルボシクリブとの組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに31日間測定し、平均±SEMとして表した(図8)。体重を3日ごとに31日間測定し、平均として表した(図9)。化合物3とフルベストラントおよび/またはパルボシクリブとの組合せは、化合物3、フルベストラントまたはパルボシクリブの単独の場合と比較して増強された抗腫瘍活性を示し、化合物3、フルベストラントおよびパルボシクリブの三重組合せは最高の腫瘍増殖抑制を示した。
実施例8:MDA-MB-468細胞における化合物3とPARPインヒビターとの組合せの効果
MDA-MB-468細胞(6000)を5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持し、ついで96ウェル組織培養プレート内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3(1μM)およびオラパリブ(1μM、図10A)、タラゾパリブ(1μM、図10B)またはルカパリブ(1μM、図10C)で処置した。オラパリブもしくはルカパリブと組合された化合物3の5日間のインキュベーション、またはタラゾパリブとの3日間のインキュベーションの後、MTS試薬(18.4mg/mL)とPMS(0.92mg/mL)との20:1の比の混合物の30マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2中で4時間インキュベートした。ビクター(Victor)マイクロプレートリーダーを使用して、490nMで吸光度を測定した。結果は、6回の重複試験における単一物質または両方の物質に関して、相対細胞増殖(%)=OD(処置済み)-OD(ブランク)/OD(未処置)-OD(ブランク)×100として示されている。統計分析(t検定)を行って、組合せからのデータを単一物質と比較した。0.05未満のp値を統計的に有意であるとみなし、0.01未満を統計的に非常に有意であるとみなした。化合物3と各PARPインヒビター(オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ)との組合せは乳癌細胞系において相乗効果を示した。
MDA-MB-468細胞(6000)を5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持し、ついで96ウェル組織培養プレート内でウェル当たりの最適数で播き、一晩インキュベートし、ついで所定濃度の化合物3(1μM)およびオラパリブ(1μM、図10A)、タラゾパリブ(1μM、図10B)またはルカパリブ(1μM、図10C)で処置した。オラパリブもしくはルカパリブと組合された化合物3の5日間のインキュベーション、またはタラゾパリブとの3日間のインキュベーションの後、MTS試薬(18.4mg/mL)とPMS(0.92mg/mL)との20:1の比の混合物の30マイクロリットルを各ウェルに加え、プレートを37℃、5% CO2中で4時間インキュベートした。ビクター(Victor)マイクロプレートリーダーを使用して、490nMで吸光度を測定した。結果は、6回の重複試験における単一物質または両方の物質に関して、相対細胞増殖(%)=OD(処置済み)-OD(ブランク)/OD(未処置)-OD(ブランク)×100として示されている。統計分析(t検定)を行って、組合せからのデータを単一物質と比較した。0.05未満のp値を統計的に有意であるとみなし、0.01未満を統計的に非常に有意であるとみなした。化合物3と各PARPインヒビター(オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ)との組合せは乳癌細胞系において相乗効果を示した。
実施例9:HCC1143およびMDA-MB-231乳癌細胞の足場非依存性増殖における化合物3とオラパリブとの組合せ効果
5,000個の細胞を25μLの適切な培地 + 2% マトリゲルに再懸濁させ、96ウェルプレート内の36個のマトリゲル被覆ウェル内に播いた。細胞を37℃で3日間インキュベートして、3次元構造の形成を可能にした。ヒト腫瘍細胞系の播種の3日後、4つの腫瘍細胞系のそれぞれからのウェルを、ビヒクル、単一物質または組合せのいずれかで3回重複して処置した。処置後、細胞を37℃で7日間インキュベートした。10倍の倍率の位相差顕微鏡を使用して、イメージを二重盲検様態で取り込んだ(図11A~11H)。化合物3とオラパリブとの組合せは、単一物質と比較して増強した足場非依存性増殖阻害を示した。
5,000個の細胞を25μLの適切な培地 + 2% マトリゲルに再懸濁させ、96ウェルプレート内の36個のマトリゲル被覆ウェル内に播いた。細胞を37℃で3日間インキュベートして、3次元構造の形成を可能にした。ヒト腫瘍細胞系の播種の3日後、4つの腫瘍細胞系のそれぞれからのウェルを、ビヒクル、単一物質または組合せのいずれかで3回重複して処置した。処置後、細胞を37℃で7日間インキュベートした。10倍の倍率の位相差顕微鏡を使用して、イメージを二重盲検様態で取り込んだ(図11A~11H)。化合物3とオラパリブとの組合せは、単一物質と比較して増強した足場非依存性増殖阻害を示した。
実施例10:化合物3とフルベストラントまたは/およびパルボシクリブとのインビボ組合せからの腫瘍組織の逆相タンパク質アレイ分析
組織ライセートサンプルを、5つの希釈度(未希釈、1:2、1:4、1:8、1:16)を得るために2倍系列希釈し、11×11フォーマットでニトロセルロース被覆スライド上にアレイ化して、サンプルスポットを得た。ついでサンプルスポットをチラミドベースのシグナル増幅アプローチにより抗体でプローブし、DAB比色反応により可視化して、染色スライドを得た。染色スライドをHuron TissueScopeスキャナーでスキャンして、16ビットのtiffイメージを得た。tiffイメージにおけるサンプルスポットを特定し、それらの密度をArray-Pro Analyzerにより定量した。各抗体の「標準曲線」を使用して、5希釈サンプルスポットの密度から得られた各希釈曲線を内挿することにより、各サンプルの相対タンパク質レベルを決定した。Bioinformaticsにより書かれたRにおけるスクリプトにより、SuperCurveを構築する。全ての相対的なリンタンパク質およびタンパク質レベルのデータポイントをタンパク質ローディングに関して正規化し、線形値に変換した。化合物3とフルベストラント、パルボシクリブまたはその両方との組合せは、エストロゲン受容体および細胞周期に関連する経路阻害の増強を示した(表7)。
組織ライセートサンプルを、5つの希釈度(未希釈、1:2、1:4、1:8、1:16)を得るために2倍系列希釈し、11×11フォーマットでニトロセルロース被覆スライド上にアレイ化して、サンプルスポットを得た。ついでサンプルスポットをチラミドベースのシグナル増幅アプローチにより抗体でプローブし、DAB比色反応により可視化して、染色スライドを得た。染色スライドをHuron TissueScopeスキャナーでスキャンして、16ビットのtiffイメージを得た。tiffイメージにおけるサンプルスポットを特定し、それらの密度をArray-Pro Analyzerにより定量した。各抗体の「標準曲線」を使用して、5希釈サンプルスポットの密度から得られた各希釈曲線を内挿することにより、各サンプルの相対タンパク質レベルを決定した。Bioinformaticsにより書かれたRにおけるスクリプトにより、SuperCurveを構築する。全ての相対的なリンタンパク質およびタンパク質レベルのデータポイントをタンパク質ローディングに関して正規化し、線形値に変換した。化合物3とフルベストラント、パルボシクリブまたはその両方との組合せは、エストロゲン受容体および細胞周期に関連する経路阻害の増強を示した(表7)。
実施例11:PIK3CA細胞におけるCDK4/6インヒビターと化合物3とのインビトロでの組合せ治療の効果
CDK4/6インヒビターであるリボシクリブと化合物3とのインビトロでの組合せ治療の効果を評価した。MCF-7における2,000細胞/ウェルおよびT47Dにおける5000細胞/ウェルを不透明96ウェルプレート内の100μLの適切な培地内で培養した。第2日に、適切な濃度の試験品を、細胞系当たり2個のプレートで、2回重複して加えた。細胞を37℃、5% CO2で5日間インキュベートした。5日間の培養期間の終了時に、Cell titer-Gloを製造業者のプロトコルに従い加え、発光プレートリーダーで読み取って、相対細胞数および生存度を評価した(表8-A、8-B、8-Cおよび8-D)。Compusynソフトウェア(www.combosyn.com)を使用して、組合せ指数を計算した(表8-E)。化合物3とリボシクリブとの組合せは、PIK3CA突然変異を有するER陽性乳癌細胞において抗増殖活性の増強を示し、相乗作用を示した。
CDK4/6インヒビターであるリボシクリブと化合物3とのインビトロでの組合せ治療の効果を評価した。MCF-7における2,000細胞/ウェルおよびT47Dにおける5000細胞/ウェルを不透明96ウェルプレート内の100μLの適切な培地内で培養した。第2日に、適切な濃度の試験品を、細胞系当たり2個のプレートで、2回重複して加えた。細胞を37℃、5% CO2で5日間インキュベートした。5日間の培養期間の終了時に、Cell titer-Gloを製造業者のプロトコルに従い加え、発光プレートリーダーで読み取って、相対細胞数および生存度を評価した(表8-A、8-B、8-Cおよび8-D)。Compusynソフトウェア(www.combosyn.com)を使用して、組合せ指数を計算した(表8-E)。化合物3とリボシクリブとの組合せは、PIK3CA突然変異を有するER陽性乳癌細胞において抗増殖活性の増強を示し、相乗作用を示した。
実施例12:化合物3とパクリタキセルとのインビボでの組合せ
1:1の体積比で混合した0.2mL PBS + マトリゲルに懸濁させた5×106個のHCC1954細胞を、雌BALB/cヌードマウスに1~5% イソフルランによる麻酔下で皮下接種した。腫瘍担持マウスに化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)またはパクリタキセル(15mg/kg、QW)を単一物質または両方の物質の組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに測定し、平均±SEMとして表した(図12)。体重は3日ごとに測定し、平均として表した(図13)。この試験のデータ分析エンドポイントは第21日であった。化合物3とパクリタキセルとの組合せは、単一物質と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
1:1の体積比で混合した0.2mL PBS + マトリゲルに懸濁させた5×106個のHCC1954細胞を、雌BALB/cヌードマウスに1~5% イソフルランによる麻酔下で皮下接種した。腫瘍担持マウスに化合物3(25mg/kg、5日間投与、2日間投与休止)またはパクリタキセル(15mg/kg、QW)を単一物質または両方の物質の組合せとして投与した。腫瘍体積を3日ごとに測定し、平均±SEMとして表した(図12)。体重は3日ごとに測定し、平均として表した(図13)。この試験のデータ分析エンドポイントは第21日であった。化合物3とパクリタキセルとの組合せは、単一物質と比較して増強された抗腫瘍活性を示した。
実施例13:転移性乳癌(ER+、HER2-、PIK3CA突然変異およびPTENヌル)患者における化合物3の効果
転移性乳癌(ER +、HER2-、PIK3CA突然変異およびPTENヌル)患者における化合物3の効果を評価した(表9-A)。疾患制御率[部分的応答(PR)および進行性疾患(PD)を示す患者の数]は全患者に関しては38.2%であり、25mg以上のQDの患者に関しては50%であった。
転移性乳癌(ER +、HER2-、PIK3CA突然変異およびPTENヌル)患者における化合物3の効果を評価した(表9-A)。疾患制御率[部分的応答(PR)および進行性疾患(PD)を示す患者の数]は全患者に関しては38.2%であり、25mg以上のQDの患者に関しては50%であった。
部分的応答または安定疾患を示す第1a相試験患者の腫瘍型、突然変異、用量レベル、事前の療法の数、最良応答、治療時間ならびにエストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびHER2状態を表9-Bに要約する。ER+、PR+およびHER2-のステージIVの乳癌患者において2つの部分的応答が観察された。事前のCDK4/6インヒビター治療に失敗した患者において、両方の部分的応答が観察された。ベースラインからの最良の腫瘍サイズ変化(%)を図14に示す。腫瘍サイズ変化の最大減少は患者0015および0020において観察され、それぞれPTEN C296fs*2およびPIK3CAH 1047R突然変異乳癌であった。
患者15は66歳の白人女性であり、PTEN C296fs*2突然変異を有するステージIVのER+、PR+およびHER2- 乳癌を有しており、ホルモン療法および化学療法を含む8つの事前全身レジメンを受けていた。この患者には25mg QDの化合物3での治療を行った。8週間の治療の後、患者15は、CTスキャンに基づけば、ベースラインから腫瘍サイズにおける32.5%の減少を示した(図15Aおよび15B)。19週間の治験治療の後に部分的応答が確認され、ベースラインから42.5%の更なる腫瘍サイズ減少がもたらされた。24週間の治験治療の後に臨床疾患が進行したため、化合物3での治療は中止された。
化合物3は、転移性乳癌(ER+、HER2-、PIK3CA突然変異およびPTENヌル)患者において、単一物質としての活性を示した。
均等物
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
均等物
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目1]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、
少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、細胞増殖性障害の治療方法。
[項目2]
少なくとも1つの第2の治療用物質が免疫療法を含む、項目1記載の方法。
[項目3]
免疫療法がチェックポイントインヒビターである、項目2記載の方法。
[項目4]
チェックポイントインヒビターが抗体である、項目3記載の方法。
[項目5]
抗体が抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗A2AR抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体および抗VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)抗体である、項目4記載の方法。
[項目6]
抗CTLA4抗体がイピリムマブ、トレメリムマブまたはAGEN-1884である、項目5記載の方法。
[項目7]
抗PD-1抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)またはCT-001である、項目5記載の方法。
[項目8]
抗PD-1抗体がアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブである、項目5記載の方法。
[項目9]
チェックポイントインヒビターが小分子である、項目3記載の方法。
[項目10]
チェックポイントインヒビターが、表3から選択される物質である、項目9記載の方法。
[項目11]
少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目1記載の方法。
[項目12]
アンドロゲン受容体アンタゴニストが表1から選択される、項目1記載の方法。
[項目13]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがエンザルタミドである、項目11記載の方法。
[項目14]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目11記載の方法。
[項目15]
少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目1記載の方法。
[項目16]
エストロゲン受容体アンタゴニストが表2から選択される、項目15記載の方法。
[項目17]
エストロゲン受容体アンタゴニストがアナストロゾールである、項目15記載の方法。
[項目18]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾールである、項目15記載の方法。
[項目19]
エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントである、項目15記載の方法。
[項目20]
少なくとも1つの第2の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目1記載の方法。
[項目21]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターが表4から選択される、項目20記載の方法。
[項目22]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブまたはアベマシクリブである、項目20記載の方法。
[項目23]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブである、項目20記載の方法。
[項目24]
少なくとも1つの第2の治療用物質がポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターである、項目1記載の方法。
[項目25]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターが表5から選択される、項目24記載の方法。
[項目26]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがオラパリブである、項目24記載の方法。
[項目27]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがタラゾパリブである、項目24記載の方法。
[項目28]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがルカパリブである、項目24記載の方法。
[項目29]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがパミパリブ(BGB-290)である、項目24記載の方法。
[項目30]
少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターを含む、項目1記載の方法。
[項目31]
有糸分裂インヒビターが表6から選択される、項目30記載の方法。
[項目32]
有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、項目30記載の方法。
[項目33]
他の治療用物質を投与することを含む、項目1~32のいずれか1項記載の方法。
[項目34]
他の治療用物質が少なくとも1つの第2の治療用物質である、項目33記載の方法。
[項目35]
他の治療用物質が化学療法剤である、項目33記載の方法。
[項目36]
少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストである、項目33記載の方法。
[項目37]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラントである、項目36記載の方法。
[項目38]
他の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目36または37記載の方法。
[項目39]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、ビロシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、項目38記載の方法。
[項目40]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目36~39のいずれか1項記載の方法。
[項目41]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目40記載の方法。
[項目42]
少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、項目33記載の方法。
[項目43]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目42記載の方法。
[項目44]
他の治療用物質がステロイドホルモンである、項目42または43記載の方法。
[項目45]
ステロイドホルモンがプレドニゾンである、項目44記載の方法。
[項目46]
細胞増殖性障害が前立腺癌である、項目42~45のいずれか1項記載の方法。
[項目47]
前立腺癌がmCRPCである、項目46記載の方法。
[項目48]
少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターである、項目33記載の方法。
[項目49]
有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、項目48記載の方法。
[項目50]
他の治療用物質が免疫療法物質である、項目48または49記載の方法。
[項目51]
免疫療法物質が抗PD-1または抗PD-L1抗体である、項目50記載の方法。
[項目52]
抗PD-1抗体がチスレリズマブまたはアテゾリズマブである、項目51記載の方法。
[項目53]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目48~52のいずれか1項記載の方法。
[項目54]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目53記載の方法。
[項目55]
細胞増殖性障害が癌である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目56]
癌が肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫(メラノーマ)、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫(ASPS)、明細胞肉腫(CCS)、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌である、項目55記載の方法。
[項目57]
癌が転移性癌である、項目55記載の方法。
[項目58]
細胞増殖性障害が非癌性障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目59]
非癌性障害が下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、PIK3CA関連異常増殖スペクトル(PROS)、プロテウス症候群、巨指(macrodactyly)症候群、ハーレクイン魚鱗癬、CLOVES症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症1型、線維脂肪過形成、片側過形成-多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫(harmatoma)、カウデン症候群または過成長-高血糖である、項目58記載の方法。
[項目60]
細胞増殖性障害が、アンドロゲン受容体に関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目61]
アンドロゲン受容体に関連する障害がアンドロゲン不感性症候群、脊髄延髄性筋萎縮症、アンドロゲン性脱毛症、脂漏症、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、項目60記載の方法。
[項目62]
障害が前立腺癌である、項目61記載の方法。
[項目63]
前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、項目62記載の方法。
[項目64]
細胞増殖性障害が、エストロゲン受容体に関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目65]
エストロゲン受容体に関連する疾患が癌である、項目64記載の方法。
[項目66]
エストロゲン受容体に関連する障害がエストロゲン依存性癌である、項目64記載の方法。
[項目67]
エストロゲン受容体に関連する疾患が乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または子宮内膜癌である、項目64記載の方法。
[項目68]
エストロゲン受容体に関連する障害が骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症または肥満である、項目64記載の方法。
[項目69]
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼに関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目70]
細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目71]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目72]
細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目73]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目74]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
[項目75]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキット。
[項目76]
治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージ。
当業者は、単なる通常の実験を用いて、本明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認しうるであろう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目1]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、
少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを、細胞増殖性障害の治療を要する対象に投与し、細胞増殖性障害を治療することを含む、細胞増殖性障害の治療方法。
[項目2]
少なくとも1つの第2の治療用物質が免疫療法を含む、項目1記載の方法。
[項目3]
免疫療法がチェックポイントインヒビターである、項目2記載の方法。
[項目4]
チェックポイントインヒビターが抗体である、項目3記載の方法。
[項目5]
抗体が抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗A2AR抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体および抗VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)抗体である、項目4記載の方法。
[項目6]
抗CTLA4抗体がイピリムマブ、トレメリムマブまたはAGEN-1884である、項目5記載の方法。
[項目7]
抗PD-1抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)またはCT-001である、項目5記載の方法。
[項目8]
抗PD-1抗体がアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブである、項目5記載の方法。
[項目9]
チェックポイントインヒビターが小分子である、項目3記載の方法。
[項目10]
チェックポイントインヒビターが、表3から選択される物質である、項目9記載の方法。
[項目11]
少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目1記載の方法。
[項目12]
アンドロゲン受容体アンタゴニストが表1から選択される、項目1記載の方法。
[項目13]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがエンザルタミドである、項目11記載の方法。
[項目14]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目11記載の方法。
[項目15]
少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、項目1記載の方法。
[項目16]
エストロゲン受容体アンタゴニストが表2から選択される、項目15記載の方法。
[項目17]
エストロゲン受容体アンタゴニストがアナストロゾールである、項目15記載の方法。
[項目18]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾールである、項目15記載の方法。
[項目19]
エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントである、項目15記載の方法。
[項目20]
少なくとも1つの第2の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目1記載の方法。
[項目21]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターが表4から選択される、項目20記載の方法。
[項目22]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブまたはアベマシクリブである、項目20記載の方法。
[項目23]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブである、項目20記載の方法。
[項目24]
少なくとも1つの第2の治療用物質がポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターである、項目1記載の方法。
[項目25]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターが表5から選択される、項目24記載の方法。
[項目26]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがオラパリブである、項目24記載の方法。
[項目27]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがタラゾパリブである、項目24記載の方法。
[項目28]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがルカパリブである、項目24記載の方法。
[項目29]
ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがパミパリブ(BGB-290)である、項目24記載の方法。
[項目30]
少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターを含む、項目1記載の方法。
[項目31]
有糸分裂インヒビターが表6から選択される、項目30記載の方法。
[項目32]
有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、項目30記載の方法。
[項目33]
他の治療用物質を投与することを含む、項目1~32のいずれか1項記載の方法。
[項目34]
他の治療用物質が少なくとも1つの第2の治療用物質である、項目33記載の方法。
[項目35]
他の治療用物質が化学療法剤である、項目33記載の方法。
[項目36]
少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストである、項目33記載の方法。
[項目37]
エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラントである、項目36記載の方法。
[項目38]
他の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、項目36または37記載の方法。
[項目39]
サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、ビロシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、項目38記載の方法。
[項目40]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目36~39のいずれか1項記載の方法。
[項目41]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目40記載の方法。
[項目42]
少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、項目33記載の方法。
[項目43]
アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、項目42記載の方法。
[項目44]
他の治療用物質がステロイドホルモンである、項目42または43記載の方法。
[項目45]
ステロイドホルモンがプレドニゾンである、項目44記載の方法。
[項目46]
細胞増殖性障害が前立腺癌である、項目42~45のいずれか1項記載の方法。
[項目47]
前立腺癌がmCRPCである、項目46記載の方法。
[項目48]
少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターである、項目33記載の方法。
[項目49]
有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、項目48記載の方法。
[項目50]
他の治療用物質が免疫療法物質である、項目48または49記載の方法。
[項目51]
免疫療法物質が抗PD-1または抗PD-L1抗体である、項目50記載の方法。
[項目52]
抗PD-1抗体がチスレリズマブまたはアテゾリズマブである、項目51記載の方法。
[項目53]
細胞増殖性障害が乳癌である、項目48~52のいずれか1項記載の方法。
[項目54]
乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、項目53記載の方法。
[項目55]
細胞増殖性障害が癌である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目56]
癌が肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫(メラノーマ)、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫(ASPS)、明細胞肉腫(CCS)、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌である、項目55記載の方法。
[項目57]
癌が転移性癌である、項目55記載の方法。
[項目58]
細胞増殖性障害が非癌性障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目59]
非癌性障害が下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、PIK3CA関連異常増殖スペクトル(PROS)、プロテウス症候群、巨指(macrodactyly)症候群、ハーレクイン魚鱗癬、CLOVES症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症1型、線維脂肪過形成、片側過形成-多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫(harmatoma)、カウデン症候群または過成長-高血糖である、項目58記載の方法。
[項目60]
細胞増殖性障害が、アンドロゲン受容体に関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目61]
アンドロゲン受容体に関連する障害がアンドロゲン不感性症候群、脊髄延髄性筋萎縮症、アンドロゲン性脱毛症、脂漏症、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、項目60記載の方法。
[項目62]
障害が前立腺癌である、項目61記載の方法。
[項目63]
前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、項目62記載の方法。
[項目64]
細胞増殖性障害が、エストロゲン受容体に関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目65]
エストロゲン受容体に関連する疾患が癌である、項目64記載の方法。
[項目66]
エストロゲン受容体に関連する障害がエストロゲン依存性癌である、項目64記載の方法。
[項目67]
エストロゲン受容体に関連する疾患が乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または子宮内膜癌である、項目64記載の方法。
[項目68]
エストロゲン受容体に関連する障害が骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症または肥満である、項目64記載の方法。
[項目69]
増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼに関連する障害である、項目1~33のいずれか1項記載の方法。
[項目70]
細胞増殖性障害の治療または予防における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目71]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[項目72]
細胞増殖性障害の治療または予防における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目73]
細胞増殖性障害の治療または予防に有用な医薬の製造における使用のための、少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと組合される
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。
[項目74]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物。
[項目75]
治療的有効量の
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含むキット。
[項目76]
治療的有効量の化合物1、化合物2および化合物3
の少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと少なくとも1つの第2の治療用物質またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグとを含む医薬パッケージ。
Claims (76)
- 少なくとも1つの第2の治療用物質が免疫療法を含む、請求項1記載の方法。
- 免疫療法がチェックポイントインヒビターである、請求項2記載の方法。
- チェックポイントインヒビターが抗体である、請求項3記載の方法。
- 抗体が抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗A2AR抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗BTLA抗体、抗IDO抗体、抗KIR抗体、抗LAG3抗体、抗TIM3抗体および抗VISTA(T細胞活性化のVドメインIgサプレッサー)抗体である、請求項4記載の方法。
- 抗CTLA4抗体がイピリムマブ、トレメリムマブまたはAGEN-1884である、請求項5記載の方法。
- 抗PD-1抗体がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、REGN2810、AMP-224、MEDI0680、PDR001、JS001(トリパリマブ)、BGB-A317(チスレリズマブ)またはCT-001である、請求項5記載の方法。
- 抗PD-1抗体がアテゾリズマブ、アベルマブまたはデュルバルマブである、請求項5記載の方法。
- チェックポイントインヒビターが小分子である、請求項3記載の方法。
- チェックポイントインヒビターが、表3から選択される物質である、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む、請求項1記載の方法。
- アンドロゲン受容体アンタゴニストが表1から選択される、請求項1記載の方法。
- アンドロゲン受容体アンタゴニストがエンザルタミドである、請求項11記載の方法。
- アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、請求項11記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストを含む、請求項1記載の方法。
- エストロゲン受容体アンタゴニストが表2から選択される、請求項15記載の方法。
- エストロゲン受容体アンタゴニストがアナストロゾールである、請求項15記載の方法。
- エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾールである、請求項15記載の方法。
- エストロゲン受容体アンタゴニストがフルベストラントである、請求項15記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、請求項1記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼインヒビターが表4から選択される、請求項20記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、リボシクリブ、ビロシクリブまたはアベマシクリブである、請求項20記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブである、請求項20記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターである、請求項1記載の方法。
- ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターが表5から選択される、請求項24記載の方法。
- ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがオラパリブである、請求項24記載の方法。
- ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがタラゾパリブである、請求項24記載の方法。
- ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがルカパリブである、請求項24記載の方法。
- ポリ-ADPリボースポリメラーゼインヒビターがパミパリブ(BGB-290)である、請求項24記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターを含む、請求項1記載の方法。
- 有糸分裂インヒビターが表6から選択される、請求項30記載の方法。
- 有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、請求項30記載の方法。
- 他の治療用物質を投与することを含む、請求項1~32のいずれか1項記載の方法。
- 他の治療用物質が少なくとも1つの第2の治療用物質である、請求項33記載の方法。
- 他の治療用物質が化学療法剤である、請求項33記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がエストロゲン受容体アンタゴニストである、請求項33記載の方法。
- エストロゲン受容体アンタゴニストがレトロゾール、アナストロゾールまたはフルベストラントである、請求項36記載の方法。
- 他の治療用物質がサイクリン依存性キナーゼインヒビターである、請求項36または37記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼインヒビターがパルボシクリブ、ビロシクリブ、リボシクリブまたはアベマシクリブである、請求項38記載の方法。
- 細胞増殖性障害が乳癌である、請求項36~39のいずれか1項記載の方法。
- 乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項40記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項33記載の方法。
- アンドロゲン受容体アンタゴニストがアビラテロンである、請求項42記載の方法。
- 他の治療用物質がステロイドホルモンである、請求項42または43記載の方法。
- ステロイドホルモンがプレドニゾンである、請求項44記載の方法。
- 細胞増殖性障害が前立腺癌である、請求項42~45のいずれか1項記載の方法。
- 前立腺癌がmCRPCである、請求項46記載の方法。
- 少なくとも1つの第2の治療用物質が有糸分裂インヒビターである、請求項33記載の方法。
- 有糸分裂インヒビターがパクリタキセルまたはnab-タキサン(ナブタキサン)である、請求項48記載の方法。
- 他の治療用物質が免疫療法物質である、請求項48または49記載の方法。
- 免疫療法物質が抗PD-1または抗PD-L1抗体である、請求項50記載の方法。
- 抗PD-1抗体がチスレリズマブまたはアテゾリズマブである、請求項51記載の方法。
- 細胞増殖性障害が乳癌である、請求項48~52のいずれか1項記載の方法。
- 乳癌が転移性乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項53記載の方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項1~33のいずれか1項記載の方法。
- 癌が肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肛門癌、腎癌、子宮頸癌、脳癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、子宮癌、腸癌、肝癌、白血病、リンパ腫、T細胞リンパ芽球性白血病、原発性滲出液リンパ腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫(メラノーマ)、メルケル細胞癌、卵巣癌、肺巣状軟部肉腫(ASPS)、明細胞肉腫(CCS)、パジェット病、横紋筋肉腫、血管肉腫、胆管癌または肝細胞癌である、請求項55記載の方法。
- 癌が転移性癌である、請求項55記載の方法。
- 細胞増殖性障害が非癌性障害である、請求項1~33のいずれか1項記載の方法。
- 非癌性障害が下垂体腺腫、リーシュマニア症、皮膚関連過剰増殖性障害、乾癬、湿疹、色素沈着過剰障害、眼関連過剰増殖性障害、加齢性黄斑変性症、単純ヘルペスウイルス感染、PIK3CA関連異常増殖スペクトル(PROS)、プロテウス症候群、巨指(macrodactyly)症候群、ハーレクイン魚鱗癬、CLOVES症候群、アトピー性皮膚炎、レオパード症候群、全身性硬化症、脊髄小脳失調症1型、線維脂肪過形成、片側過形成-多発性脂肪腫症症候群、巨頭症、稀少低血糖、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、過誤腫(harmatoma)、カウデン症候群または過成長-高血糖である、請求項58記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、アンドロゲン受容体に関連する障害である、請求項1~33のいずれか1項記載の方法。
- アンドロゲン受容体に関連する障害がアンドロゲン不感性症候群、脊髄延髄性筋萎縮症、アンドロゲン性脱毛症、脂漏症、良性前立腺肥大症または前立腺癌である、請求項60記載の方法。
- 障害が前立腺癌である、請求項61記載の方法。
- 前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項62記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、エストロゲン受容体に関連する障害である、請求項1~33のいずれか1項記載の方法。
- エストロゲン受容体に関連する疾患が癌である、請求項64記載の方法。
- エストロゲン受容体に関連する障害がエストロゲン依存性癌である、請求項64記載の方法。
- エストロゲン受容体に関連する疾患が乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌または子宮内膜癌である、請求項64記載の方法。
- エストロゲン受容体に関連する障害が骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症または肥満である、請求項64記載の方法。
- 増殖性疾患が、サイクリン依存性キナーゼに関連する障害である、請求項1~33のいずれか1項記載の方法。
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